CZ293030B6 - Léčivo s protrahovaným účinkem a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Předmětem řešení je léčivo s protrahovaným účinkem, které sestává z komplexu polyanhydroglukuronové kyseliny obecného vzorce I a farmakologicky účinné látky. Dále je předmětem řešení léčivo s mukolytickým účinkem sestávající z komplexu obecného vzorce II, tvořeného farmakologicky účinnou látkou ambroxol a polyanhydroglukuronovou kyselinou obecného vzorce I, jako nosiče. Léčivo lze použít k přípravě farmaceutických přípravků s protrahovanými účinky ve formě tablet nebo kapslí.ŕ

Description

Léčivo s protrahovaným účinkem a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká léčiva s protrahovaným účinkem a způsobu jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky

Z hlediska optimalizace léčebného účinku požaduje současná radionální farmakoterapie pro určité farmakologické skupiny léčiv vývoj farmaceutických přípravků s protrahovaným účinkem. Tím se umožní jednak prodloužení dávkovačích intervalů a jednak se dosáhne relativně stabilních hladin léčiva v organizmu (při každém opakovaném podání dochází totiž k tzv. fluktuaci /kolísání/ plazmatických hladin vstřebávaného léčiva, přičemž častějším podáváním je frekventnější tato nežádoucí fluktuace).

Dosavadní stav řešení protrahované účinnosti v případě perorálně podávaných léků je buď v technologické úpravě lékové formy (např. pomocí různě upravených vrstev obdukovaných tablet), nebo v podávání pro-léčiv („pro-drugs“, u nichž z podané látky vzniká léčebně účinný metabolit teprve během její cesty organizmem anebo v syntetickém vytvoření komplexu účinné látky s nosičem (většinou vysokomolekulámím), z něhož se účinná složka v organizmu postupně uvolňuje. Tato třetí cesta byla v ČR využita např. v Ústavu makromolekulámí chemie AV pro vývoj vysokomolekulámích farmakologicky účinných komplexů s protrahovaným efektem „platinových cytostatik“ (F. Rypáček. B. Šrámek, J. Drobník, J. Květa: Retention and biliáry exretion of poly-alfa, beta- /N-2-hydroxyethyl-D,L-aspartamide/and its tyramine derivative by isolated perfused rat liver: the role of molecular weight and chemical struktuře. Biomaterials, 6:203 — 107, 1985; B. Šrámek M. Filipová, J. Květina, I. Závodná. J. Hejl. F. Kiss: Toxity of some platinum cytostatic agents of the second generation, in: S. Exkhardt, S. Kerpel-Fromins: CMEAChemotherapy, s. 243-248, Budapest, 1985; J. Drobník. D. Nosková, J. Květina, V. Ujházy. J. Obrovský, H. Štěpánková: Léčivo s protirakovinným účinkem, obsahující platinu a způsob jeho výroby, CZ Pat 273 503).

Rozhodujícím kritériem pro praktickou léčebnou použitelnost takových komplexů je biologická inertnost nosičů obsažených v komplexu, míra a rychlost jejich biodegradovatelnosti a lokalizace jejich biodegradovatelnosti.

Potřeba vývoje protrahovaně účinkujícího léku vznikla například při léčbě chronických onemocnění horních cest dýchacích spojených s poruchou vylučování bronchiálního sekretu. Vhodnými léčivy jsou „mukolytika“ ovlivňující sekretolytický a sekretomotorický charakter bronchiálního hlenu. Například jde o léčivo ambroxol zařazované chemicky do skupiny „benzylaminů“ a farmakodynamicky do skupiny „expektorancií s mukolytickým účinkem“. Nevýhodou dostupné substance hydrochloridu ambroxolu a z ní připravených perorálních lékových forem ambroxolu je relativně rychlý pokles plastických hladin farmakodynamicky účinné látky, tím nutnost častého dávkování léku a tím i kolísání hladin účinného agens po opakovaném podání.

Dosud neexistuje protrahovaně účinná forma ambroxolu.

-1 CZ 293030 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je léčivo s protrahovaným účinkem, které sestává z komplexu polyanhydroglukuronové kyseliny obecného vzorce I,

(I).

kden = 10⁵ až 10⁶, a farmakologicky účinné látky, s výjimkou látek obsahujících neproteinovou kationtovou složku obsahující oligomer nebo polymer nebo polymer s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Léčivo to s protrahovaným mukolytickým účinkem podle vynálezu sestává z komplexu obecného vzorce Π,

kden = 10⁵až 10⁶, sestávajícího z farmakologicky účinné látky ambroxolu s polyanhydroglukuronovou kyselinou 15 obecného vzorce I jako nosiče.

Způsob přípravy léčiva spočívá v tom, že se na farmakologicky účinnou látku působí koloidně disperzním vodným systémem polyanhydroglukuronové kyseliny.

Způsob přípravy mukolytického léčiva spočívá v tom, že se na vodný roztok ambroxoliachloridu působí koloidně disperzním vodným systémem polyanhydroglukuronové kyseliny, po úpravě pH systému na 4,7 až 5,2 se systém rozdělí na odstředivce, sediment se přečistí v ethanolu a suší.

Léčivo je vhodné k přípravě farmaceutických přípravků s protrahovanými účinky ve formě tablet 25 nebo kapslí.

Polyanhydroglukuronová kyselina obecného vzorce I, kde η = 10⁵ až 10⁶, je zřetězená látka polysacharidového charakteru (biodegradovatelný polymer), která díky své chemické povaze snadno vytváří vazebné komplexy (pomocí vazby vodíkovými můstky s látkami bazického 30 charakteru. Je výhodné, že se během přípravy komplexu neporuší identita obou složek. Takto připravené komplexy se během transportu z trávícího traktu do krevní cirkulace rozštěpují, a tím dochází k postupnému uvolňování účinné látky do krevního oběhu. Jsou tedy vhodné pro perorál

-2CZ 293030 B6 ní podání ve formě kapslí nebo tablet. Tímto syntetizovaným komplexem je například navázání mukolyticky účinné látky ambroxolu na polyanhydroglukurovanou kyselinu, čímž vzniklo léčivo pracovně nazvané VOKV-Amb. Výsledkem je protrahovanost účinku účinné složky komplexu. Biodegradace komplexu a uvolňování ambroxolu se zřejmě uskutečňuje především během transintensinálního transportu, jak bylo prokázáno v předklinickém pokuse na dvou skupinách experimentálních potkanů (jednak na skupině se zachovanou jatemí a ledvinovou funkcí a jednak na skupině s eliminovanou jatemí a ledvinovou funkcí).

Ambroxolový komplex umožní dávkování v mnohem delších časových intervalech než je tomu doposud při požití lékových forem, obsahujících hydrochlorid ambroxolu.

Příklady provedení

Způsob přípravy mukolytického komplexu

Suroviny: Ambroxolin-chlorid (ChHjsB^XO.HCI)

Polyanhydroglukuronová kyselina (PAGA) - připravená z C6-oxidované celulózy (C6OXY)intemího předpisu firmy Alltracel spol. sr.o., 666 01 Tišnov, Za mlýnem 5

Voda CAS 7732-18-5 dle ČSL 1997 str. 1053

Hydroxid sodný p.a.

Ethanol CAS 64-17-5, ČSL 1997 str. 446

Postup:

A. Do zábrusové baňky o objemu 500 ml se předloží voda v množství odpovídajícím poměru 9,3 g H₂O na 1 g PAGA. Do předložené vody se zanese odvážené množství PAGA. Baňka se uzavře zpětným chladičem a obsah se zahřívá na teplotu 96 až 98 °C, zpětný chladič se odstaví a koloidně dispersní systém PAGA se 5 minut míchá dispergačním míchadlem Ultraturax. Po zamíchání musí být systém homogenní.

B. Do zábrusové baňky 500 ml se předloží voda v množství odpovídajícím poměru 18,0 g vody na 1 g Ambroxolium-chloridu. Do předložené vody se zanese vypočtené množství Ambroxolium-chloridu (při výpočtu se dávka chloridu, odpovídající teoretickému množství ve vztahu k volné karboxylové skupině PAGA násobí koeficientem 0,35). Toto množství se odváží do reakce. Baňka se uzavře zpětným chladičem a obsah se zahřívá na teplotu 50 °C do rozpuštění substance. Poté se obsah ochladí na 20 °C.

C. V baňce A se uvede do chodu míchadlo Ultraturax a obsah baňky B se zamícháním během 10 minut převede do baňky A. Vznikne bílá až šedobílá disperze. Hodnota pH systému se postupně upraví na hodnotu 5,0 přídavkem 2N NaOH. Systém se převede do sedimentační odstředivky, kde se nechá dokonale rozdělit. Supematant se oddělí a sediment se pomoci Ultraturaxu disperguje do 50% (obj.) ethanolu. Disperze se ponechá 30 minut v klidu. Pak se převede do zkumavek sedimentační odstředivky a dokonale se rozdělí. Supematant se odstraní a sediment se opět disperguje do koncentrovaného ethanolu v množství 6,0 g ethanolu na 1,0 g komplexu. Disperze se ponechá minimálně 10 hodin v klidu. Po dosažení rovnováhy se supematant oddělí na sedimentační odstředivce. Sediment se převede na porézní podložku a suší se za vakua-0,90-0,95 kPa při teplotě 50 °C. Usušený produkt se desintegruje na malý Alpíne vhodného typu.

-3CZ 293030 B6

I 10

Získá se protrahované, mukolyticky účinné léčivo, komplex ambroxolu s polyanhydroglukuronovou kyselinou, amorfní látka hnědé barvy, částečně rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v dimethylsulfoxidu (DMSO).

Účinnou látkou je ambroxol, který se po perorálním podání ambroxolového komplexu (VOKVAmb) v průběhu absorpce a biotransformace uvolňuje do krevního oběhu. Z dosud provedených farmakokinetických pokusů je zřejmé, že účinek aktivního jádra komplexu (ambroxolu) je totožný s účinkem abroxolu hydrochlorid, který je obsažen v komerčně dostupných léčivých přípravcích. Kompletnější farmakodynamické a toxikologické studie ambroxolového komplexu (VOKV-Amb) nebyly však doposud provedeny.

Farmakokinetické výsledky:

a) po perorálním podání ambroxolu hydrochloridu byly zjištěny ve studii na experimentálních miniprasatech maximální plazmatické koncentrace ambroxolu mezi 90 až 150 min (se zprůměrovaným bioeliminačním poločasem 6,1 hodin) a v klinické studii na lidských zdravých dobrovolnících bylo dosaženo maximálních plazmatických koncentrací abroxolu mezi 60 až 150 min (s bioeliminačním poločasem 5,7 hodin),

b) po perorálním podání ambroxolového komplexu VOKV-Amb) v ekvivalentní dávce vzhledem k hydrochloridu ambroxolu byly nalezeny u experimentálních miniprasat maximální plazmatické koncentrace ambroxolu okolo 480 min a udržovaly se v nezměněné výše po dobu téměř 3 dnů, podobně v předpilotní studii na dvou dobrovolnících se ukázalo že, po perorálním podání VOKV-Amb se terapeutická plazmatická hladina ambroxolu udržovala po dobu delší než 3 dny (z hlediska mezidruhového srovnání nelze zřejmě očekávat výrazné rozdíly v biodegradaci VOKV-Amb mezi člověkem a pokusným miniprasetem). Je tedy možno se domnívat, že použitím ambroxolového komplexu (VOKV-Amb) se dosáhne výrazně prodloužených dávkovačích intervalů ambroxolu, čímž se zlepší complience pacientů a zefektivní průběh léčby.

Průmyslová využitelnost

Léčivo podle vynálezu umožní výrobu perorálních lékových forem s protrahovaným účinkem.

Základní schéma přípravku léčiva je možno aplikovat na řadu účinných látek bazického charakteru, které svou strukturou dovolí vytvoření vazby mezi hlavní molekulovou a polyanhydroglukuronovou kyselinou. Tím se vytváří možnost dalších syntéz po řadu léčiv s cílem prodloužit její účinek v organismu.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Léčivo s protrahovaným účinkem, v y z n a č u j í c í se tím, že sestává z komplexu polyanhydroglukuronové kyseliny obecného vzorce I, kde η = 10⁵ až 10⁶, a farmakologicky účinné látky, s výjimkou látek obsahujících neproteinovou kationtovou složku obsahující oligomer nebo polymer s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.
2. 2. Léčivo sprotrahovaným mukolytickým účinkem podle nároku I, vyznačující se t í m , že sestává z komplexu obecného vzorce Π, kde η = 10⁵ až 10⁶, sestávajícího z farmakologicky účinné látky ambroxolu a polyanhydroglukuronové kyseliny obecného vzorce I jako nosiče.
3. 3. Způsob přípravy léčiva podle nároku 1,vyznačující se tím, že se na farmakologicky účinnou látku působí koloidně disperzním vodným systémem polyanhydroglukuronové kyseliny.
4. 4. Způsob podle nároku 3 pro přípravu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se na vodný roztok ambroxolia-chloridu působí koloidně disperzním vodným systémem polyanhydroglukuronové kyseliny, po úpravě pH systému na 4,7 až 5,2 se systém rozdělí na odstředivce, sediment se pročistí v ethanolu a suší.
5. 5. Použití léčiva podle nároků 1 a 2 k přípravě farmaceutických přípravků s protrahovanými účinky ve formě tablet nebo kapslí.