CN112156096B - 叶酸缓释组合物、缓释制剂及其应用 - Google Patents

叶酸缓释组合物、缓释制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物领域，特别涉及叶酸缓释组合物、缓释制剂及其应用。本发明提供了一种叶酸的缓释制剂，采用了一种胃滞留技术，能将叶酸制剂在胃中的滞留时间延长到6小时以上。本缓释制剂不但较常释制剂有更少的给药频率，由一日2～3次降到一日一次，令人意想不到的是本制剂较之常见的叶酸常释制剂有更快的5‑甲基四氢叶酸水平提升速率，在大鼠动物模型上显示达到相同的机体5‑甲基四氢叶酸水平较之常释制剂用药量可以降低50％左右。本发明的缓释制剂可用于需要长期服用叶酸的患者，如叶酸缺乏的巨幼细胞贫血；叶酸缺乏的高同型半胱氨酸血症；以及由高同型半胱氨酸引发的脑卒中预防、心肌梗死；叶酸缺乏所诱发的抑郁症及焦虑症等。

Description

叶酸缓释组合物、缓释制剂及其应用
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及叶酸缓释组合物、缓释制剂及其应用。
背景技术
天然叶酸属于低分子量的B族水溶性维生素，它被发现后曾被命名为：维生素M、维生素B9、R因子等，又称蝶酰谷氨酸，人体不能合成和转化，几乎参与体内所有的甲基化的生化代谢过程。它存在于很多植物和动物组织中，主要以多聚谷氨酸盐形式存在，要经过由谷氨酸羧肽酶Ⅱ基因编码的谷氨基羧肽酶水解成单谷氨酸盐，才能被小肠绒毛上皮细胞吸收。由于天然叶酸的摄入不足，上世纪50年代人工合成了具有喋啶类结构的化合物(N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-喋啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)，是天然叶酸的前体叶酸(以下简称叶酸，结构如式I所示)，叶酸缺乏可致临床多种疾病，如常见的叶酸缺乏巨幼细胞贫血，新生儿神经管畸形，以及近年研究较多的高同型半胱氨酸等。
Figure BDA0002734092120000011
叶酸口服后在空肠上部吸收，由于叶酸结构存在较多极性基团，其吸收较慢，且吸收不完全，这给预提高叶酸的给药剂量的治疗带来很大挑战(MARTIN A.H，etal.Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms:Folicacid,).J Pharm Sci.2017)；叶酸口服吸收后在小肠上皮细胞及肝细胞内先后通过二氢叶酸还原酶，四氢叶酸还原酶，5，10-亚甲基叶酸还原酶，将叶酸转化为有生理功能的5-甲基四氢叶酸，未经生物转换的叶酸进入循环***通过肾脏快速排出。由于叶酸系列转换酶存在基因多态性，酶的生物转化具有易饱和的特征，导致部分患者生物转换能力差，当临床需要大剂量给药后导致大量未经转换的叶酸进入循环***经肾脏排出。这样大量的叶酸经肾脏排出一方面会增加肾脏负担，导致肾功能的损伤，特别是那些肾功能本身就存在缺陷的患者更甚，大量未经转化的叶酸经肾排出也会导致体内具有生理功能的5-甲基四氢叶酸明显不足，这可能是近20年虽然在临床广泛使用叶酸预防新生儿神经管畸形中仍有部分患者无效的原因之一(Apolline I et al.Neural Tube Defects,Folic Acid andMethyllation.Int J.Environ.2013,10:4352-4389)，特别是现代医学研究表明新生儿神经管畸形高发生率家族，高同型半胱氨酸患者，脑卒中患者，心肌梗死患者等都是和叶酸低酶代谢活性相关。临床上一般都希望增加叶酸的摄入量，但临床疗效并不理想。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了叶酸缓释组合物、缓释制剂及其应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了叶酸缓释组合物，以重量份计，包括如下组分：
叶酸 0.75～6.67重量份
缓释材料 60～92重量份
起漂剂 3～30重量份；
所述缓释材料包括羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、卡波姆、壳聚糖中的一种或两者以上的混合物；
所述起漂剂包括碳酸盐、高分子材料、十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的一些具体实施方案中，所述碳酸盐包括碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸镁，碳酸钙中的一种或两者以上的混合物；所述高分子材料包括交联聚维酮。
在本发明的一些具体实施方案中，以重量份计，包括如下组分：
叶酸 3.33重量份
缓释材料 85.17重量份
起漂剂 10重量份。
基于上述研究，本发明还提供了所述的叶酸缓释组合物在制备叶酸缓释制剂中的应用。
本发明还提供了叶酸缓释制剂，包括所述的叶酸缓释组合物以及药学上可接受的辅料。
在本发明的一些具体实施方案中，所述辅料包括滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的一些具体实施方案中，以重量份计，包括如下组分：
Figure BDA0002734092120000031
在本发明的一些具体实施方案中，以重量份计，包括如下组分：
Figure BDA0002734092120000032
在本发明的一些具体实施方案中，其剂型包括叶酸缓释骨架片、叶酸缓释微丸、叶酸缓释胶囊或叶酸缓释微片中的一种或多种；
在一些实施例中，所述叶酸缓释骨架片的制备方法包括：取叶酸，与所述缓释材料、起漂剂和抗粘剂混合，通过粉末直接压片工艺或者加入粘合剂进行湿法制粒后再压片，制得叶酸缓释骨架片；高分子材料的粘度越大，药物释放越缓慢。起漂剂的品种和数量，影响制剂在胃中的起漂时间。本发明通过控制高分子材料的粘度大小，并控制起漂剂的品种和数量，使药物的释放控制6小时以上，达到缓释效果。
具体的，所述叶酸缓释骨架片的制备方法为：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90控制5～20μm(最佳10μm)，称取各原辅料；
(2)将叶酸、HPMC K1500和碳酸氢钠依次加入高速搅拌混合制粒机内，搅拌100～200rpm(最佳120rpm)，切刀1000～2200rpm(最佳1400rpm)，时间4～10min(最佳5min)；
(3)将混合后物料移入三维混合机，加入处方量的硬脂酸镁，转速：13rpm，时间4～10min(最佳5min)；
(4)压片：采用浅凹
Figure BDA0002734092120000041
冲压片，硬度控制为2.5～5.0kg(最佳4.0kg)。
在一些实施例中，所述叶酸缓释微丸的制备方法包括：取叶酸，与所述缓释材料混合，加入润湿剂制软材，制备微丸，干燥；制得叶酸缓释微丸。
在一些实施例中，所述叶酸缓释微丸的制备方法包括：取叶酸，与所述缓释材料、起漂剂混合，再与润湿剂混合，制备软材，制备微丸，干燥，得到叶酸缓释微丸。
在一些实施例中，所述叶酸缓释胶囊的制备方法包括：取叶酸，与所述缓释材料、起漂剂混合，再与润湿剂混合，制备软材，制备微丸，干燥，得到叶酸缓释微丸，装填胶囊即得叶酸缓释微丸胶囊。
在一些实施例中，所述叶酸缓释胶囊的制备方法包括：取叶酸，加入高分子材料，混合均匀，加入润湿剂，如水或乙醇水溶液，制软材，通过挤出滚圆机挤出并滚圆制备微丸，将微丸干燥；取干燥微丸在无孔包衣机中，用粉末包覆的方法包上一层带有起漂剂的高分子材料。再将不同释药速度的叶酸缓释微丸装填于胶囊，即得到具有漂浮缓释作用的叶酸缓释微丸胶囊。也可以取叶酸，加入高分子材料和起漂剂，混合均匀，加入适量润湿剂，如水或乙醇水溶液，制备软材，通过挤出滚圆机挤出并滚圆制备微丸，将微丸干燥，得到具有胃漂浮作用叶酸缓释微丸，再将不同释药速度的微丸装填胶囊即得叶酸缓释微丸胶囊。
具体的，所述叶酸缓释胶囊的制备方法为：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90控制5～20μm(最佳10μm)，按处方量称取各原辅料。
(2)将叶酸、HPMC K200M、HPMC K100、碳酸钙依次加入湿法混合制粒机内，搅拌100～200rpm(最佳130rpm)，切刀1000～2200rpm(最佳1500rpm)，时间4～10min(最佳5min)。
(3)加入适量水，搅拌150～250rpm(最佳180rpmn)，切刀1800～2800rpm(最佳2000rpm)，制软材。
(4)将制备好的软材，加入到WL350挤出滚圆机中，筛孔直径0.8mm，挤出速度：30～60rpm(最佳40rpm)，挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度。
(5)挤出的条状物移入滚圆机，先用50～140Hz(最佳100Hz)的转速下切断挤出物，再在30～100Hz(最佳50Hz)转速下滚圆10～20min(最佳15min)，制得直径为约1.0mm的微丸。
(6)干燥：移入干燥间进行干燥，干燥温度为40～50℃(最佳50℃)，分别过14目筛和20目筛。
(7)充填：采用3#胶囊壳进行充填，装量100mg。
在一些实施例中，所述叶酸缓释微片的制备方法包括：取叶酸，与所述缓释材料、起漂剂和硬脂酸镁混合，压片，制得微片。
在一些实施例中，所述叶酸缓释微片胶囊的制备方法包括：取叶酸，加入高分子材料、起漂剂和硬脂酸镁，通过微片压片机制备小于4mm微片，再将微片装填胶囊，即得叶酸缓释制剂胶囊。
具体的，所述叶酸缓释微片胶囊的制备方法为：(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90控制5～20μm(最佳10μm)，按处方量称取各原辅料。
(2)将叶酸、HPMC K100M和碳酸氢钠依次加入V型搅拌混合机内，搅拌40～100rpm(最佳80rpm)，时间10～30min(最佳20min)。
(3)将混合后物料移入三维混合机，加入处方量的硬脂酸镁，转速：13rpm，时间4～10min(最佳5min)。
(4)压片：采用微片压片机压制4.0mm微片，硬度控制为2.0～5.0kg(最佳3.0kg)。
(5)充填：采用3#胶囊壳进行充填。
本发明还提供了所述的叶酸缓释组合物或如所述的叶酸缓释制剂在制备预防和/或治疗巨幼细胞贫血，新生儿神经管畸形，叶酸缺乏或者叶酸相对不足导致的其它疾病；所述其他疾病包括高同型半胱氨酸血症，脑卒中，认知功能障碍中的一种或多种。
由于叶酸吸收部位位于空肠前端，存在明显的吸收窗口，普通的膜控型，以及骨架型的叶酸缓释制剂显然不能达到本发明目的。本发明提供了一种可较长时间滞留于胃的高生物转化的叶酸缓释制剂，这种制剂能控制叶酸在胃中缓慢长时间释放，释放后的叶酸通过十二指肠和空肠前端吸收，在经过小肠上皮细胞、肝细胞的过程中被相应酶更高效率的转化为具有生物功能的5-甲基四氢叶酸。这对提高叶酸的生物疗效，降低其肾脏副作用具有重要意义。
本发明的有益效果包括但不限于：
(1)叶酸是存在一定吸收窗口的药物，叶酸主要在小肠前端吸收，按缓释制剂设计理念有吸收窗口的药物一般不适合设计为缓释制剂，但本发明利用设计的缓释制剂具有胃滞留能力，达到了缓释的目的。本发明提供的叶酸的缓释制剂，这种缓释制剂主要由叶酸释放阻滞剂以及阻止制剂快速由胃向肠转运的阻滞剂，主要是一些适宜粘度的高分子材料，如羟丙甲纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，卡波姆，壳聚糖等；以及一些在胃中遇液体能膨胀，降低制剂本身的密度，能使制剂单元短暂漂浮于胃，简称起漂剂，这类辅料主要包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙等碳酸盐，以及具有高空隙率的高分子材料，如高空隙率的交联聚维酮等高分子材料，较低密度特征的辅料如十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等；由于众所周知的原因，一般制剂所需要的其它辅料，如抗粘作用的滑石粉、微粉硅胶，起润滑作用的硬脂酸镁等。叶酸的缓释制剂从外观上可以叶酸的骨架片、叶酸的骨架微丸，再装填胶囊、或者微片，再装填胶囊等形式。
(2)本发明的关键是达到了意想不到的效果，缓释制剂一般生物利用度低于或者等效于常释制剂，但本发明以5-甲基四氢叶酸为考察指标，其生物利用度大于常释制剂，在叶酸代谢障碍模型小鼠生物利用度提高1倍左右。
(3)本发明的叶酸缓释制剂在临床上可以替代现有的叶酸治疗临床适应证，如治疗巨幼细胞贫血，预防新生儿神经管畸形，也可用于叶酸缺乏或者叶酸相对不足导致得其它疾病，如高同型半胱氨酸血症，脑卒中，认知功能障碍等。和目前现有叶酸剂型的主要特征是叶酸缓释制剂使用剂量较目前的常用剂量更低。叶酸缓制剂和常释制剂相比，相同的临床用途，提升同样的5-甲基四氢叶酸水平，叶酸缓释制剂使用剂量更低，或者提升速度更快，可避免大量叶酸的肾***增加的肾功能负担。同时和叶酸的常释制剂比较也有给药次数更少，可减少患者漏服药物的概率。
具体实施方式
本发明公开了叶酸缓释组合物、缓释制剂及其应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
合成叶酸在体内可以转化为5-甲基四氢叶酸，参与体内多种甲基化的生化代谢，目前国内上市的合成叶酸规格有0.4mg叶酸片和5mg的叶酸片。0.4mg叶酸主要用于新生儿神经管畸形，以及孕妇孕期叶酸补充，一般一日一片；5mg规格主要用于叶酸缺乏引起的巨幼细胞贫血，用法为5mg/次，3次/日，由于巨幼细胞贫血治疗周期较长，一般需要4月以上，每日多次给药常导致药物漏服现象，所以能一日给药一次的缓释制剂在降低药物漏服，提高患者顺应性方面具有显著优势，所以本发明就是基于现有市场产品的应用缺陷而发明。同时叶酸口服在体内吸收具有吸收窗口现象存在，所以一般常用的缓释技术手段，如膜控型缓释释药技术，骨架型缓释释药技术均难于满足叶酸缓释需要，而本发明的胃滞留技术的叶酸缓释制剂可以保持叶酸制剂在胃较长时间滞留，使药物达到充分吸收的目的。
本发明的组成是由叶酸，叶酸释放的阻滞剂及胃向小肠快速转运的滞留剂，以及协助阻滞剂停留于胃的起泡剂，以及由于公知的原因一般制剂所需要的润滑剂等。
叶酸释放阻滞剂以及阻止制剂快速由胃向肠转运的阻滞剂主要是一些适宜粘度的高分子材料，如羟丙甲纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，卡波姆，壳聚糖等；以及一些在胃中遇液体能膨胀，降低制剂本身的密度，使制剂单元能短暂漂浮于胃，简称起漂剂，这类辅料主要包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙等碳酸盐，以及具有高空隙率的高分子材料，如高空隙率的交联聚维酮等高分子材料，较低密度特征的辅料如十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等；由于众所周知的原因，一般制剂所需要的其它辅料，如抗粘作用的滑石粉、微粉硅胶，起润滑作用的硬脂酸镁等。
表1
Figure BDA0002734092120000081
本发明的叶酸缓释制剂可通过骨架片，骨架微丸，或者微片等方式来实现。
叶酸不同的缓释制剂形式有不同的制备方法：
叶酸缓释制剂的骨架片。取叶酸，与高分子材料、起漂剂和抗粘剂混合均匀后，通过粉末直接压片工艺或者加入粘合剂进行湿法制粒后再压片，制得叶酸缓释骨架片。高分子材料的粘度越大，药物释放越缓慢。起漂剂的品种和数量，影响制剂在胃中的起漂时间。本发明通过控制高分子材料的粘度大小，并控制起漂剂的品种和数量，使药物的释放控制6小时以上，达到缓释效果。
制备方法：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90控制5～20μm(最佳10μm)，称取各原辅料。
(2)将叶酸、HPMC K1500和碳酸氢钠依次加入高速搅拌混合制粒机内，搅拌100～200rpm(最佳120rpm)，切刀1000～2200rpm(最佳1400rpm)，时间4～10min(最佳5min)。
(3)将混合后物料移入三维混合机，加入处方量的硬脂酸镁，转速：13rpm，时间4～10min(最佳5min)。
(4)压片：采用浅凹
Figure BDA0002734092120000082
冲压片，硬度控制为2.5～5.0kg(最佳4.0kg)。
叶酸缓释骨架微丸。取叶酸，加入高分子材料，混合均匀，加入润湿剂，如水或乙醇水溶液，制软材，通过挤出滚圆机挤出并滚圆制备微丸，将微丸干燥；取干燥微丸在无孔包衣机中，用粉末包覆的方法包上一层带有起漂剂的高分子材料。再将不同释药速度的叶酸缓释微丸装填于胶囊，即得到具有漂浮缓释作用的叶酸缓释微丸胶囊。也可以取叶酸，加入高分子材料和起漂剂，混合均匀，加入适量润湿剂，如水或乙醇水溶液，制备软材，通过挤出滚圆机挤出并滚圆制备微丸，将微丸干燥，得到具有胃漂浮作用叶酸缓释微丸，再将不同释药速度的微丸装填胶囊即得叶酸缓释微丸胶囊。
制备方法：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90控制5～20μm(最佳10μm)，按处方量称取各原辅料。
(2)将叶酸、HPMC K200M、HPMC K100、碳酸钙依次加入湿法混合制粒机内，搅拌100～200rpm(最佳130rpm)，切刀1000～2200rpm(最佳1500rpm)，时间4～10min(最佳5min)。
(3)加入适量水，搅拌150～250rpm(最佳180rpm)，切刀1800～2800rpm(最佳2000rpm)，制软材。
(4)将制备好的软材，加入到WL350挤出滚圆机中，筛孔直径0.8mm，挤出速度：30～60rpm(最佳40rpm)，挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度。
(5)挤出的条状物移入滚圆机，先用50～140Hz(最佳100Hz)的转速下切断挤出物，再在30～100Hz(最佳50Hz)转速下滚圆10～20min(最佳15min)，制得直径为约1.0mm的微丸。
(6)干燥：移入干燥间进行干燥，干燥温度为40～50℃(最佳50℃)，分别过14目筛和20目筛。
(7)充填：采用3#胶囊壳进行充填，装量100mg。
叶酸缓释制剂的微片。取叶酸，加入高分子材料、起漂剂和硬脂酸镁，通过微片压片机制备小于4.0mm微片，再将微片装填胶囊，即得叶酸缓释制剂胶囊。
制备方法：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90控制5～20μm(最佳10μm)，按处方量称取各原辅料。
(2)将叶酸、HPMC K100M和碳酸氢钠依次加入V型搅拌混合机内，搅拌40～100rpm(最佳80rpm)，时间10～30min(最佳20min)。
(3)将混合后物料移入三维混合机，加入处方量的硬脂酸镁，转速：13rpm，时间4～10min(最佳5min)。
(4)压片：采用微片压片机压制4.0mm微片，硬度控制为2.0～5.0kg(最佳3.0kg)。
(5)充填：采用3#胶囊壳进行充填。
本发明提供了一种叶酸的缓释制剂，本缓释制剂不但较常释制剂有更少的给药频率，由一日2～3次降到一日一次，令人意想不到的是本制剂较之常见的叶酸常释制剂有更快的5-甲基四氢叶酸水平提升速率，在大鼠动物模型上显示达到相同的机体5-甲基四氢叶酸水平较之常释制剂用药量可以降低50％左右。
由于叶酸其主要吸收部位在空肠的前端，具有明显吸收窗口。按照常规的缓释制剂设计方案，药物均要错失最佳吸收窗口，如常见的膜控型、凝胶型缓释制剂，药物释放时间达到6小时以上，而叶酸通过最佳吸收窗口的时间一般不超过3小时。本缓释制剂设计采用了一种胃滞留技术，能将叶酸制剂在胃中的滞留时间延长到6小时以上。
本发明的叶酸缓释制剂是一个利用群体释药特征的微丸，或者微片的缓释制剂，这样可以避免常见缓释制剂，如缓释片因设计的微小缺陷带来的安全隐患。
本发明的缓释制剂可用于需要长期服用叶酸的患者，如叶酸缺乏的巨幼细胞贫血；叶酸缺乏的高同型半胱氨酸血症；以及由高同型半胱氨酸引发的脑卒中预防、心肌梗死；叶酸缺乏所诱发的抑郁症及焦虑症等。
本发明提供的叶酸缓释组合物、缓释制剂及其应用中，所用原料及制剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：
取叶酸10g，HPMC K1500255.5g，碳酸氢钠30g，硬脂酸镁4.5g，混合均匀，控制硬度为2.5～5.0kg，压制成片重150mg的叶酸片，得到每片含叶酸5mg。用0.1mol/LHCl介质900ml避光，测定其溶出速率，同时测定其起漂时间，结果见表2。
表2
Figure BDA0002734092120000111
制备方法：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90≤20μm，按处方量称取各原辅料。
(2)将叶酸、HPMC K1500和碳酸氢钠依次加入高速搅拌混合制粒机内，搅拌120rpm，切刀1000rpm，时间5min。
(3)将硬脂酸镁加入三维混合机内，转速：13rpm，时间4min。
(4)压片：采用浅凹
Figure BDA0002734092120000113
冲压片，硬度控制为2.5～5.0kg。
实施例2：
取叶酸20g，羟丙基纤维素(HPC)245.5g，碳酸氢钠30g，硬脂酸镁4.5g，混合均匀，控制硬度为2.5～5.0kg，压制成片重150mg的叶酸片，得到每片含叶酸10mg。用0.1mol/LHCl介质900ml避光，测定其溶出速率，同时测定其起漂时间，结果见表3。
表3
Figure BDA0002734092120000112
制备方法：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90≤20μm，按处方量称取各原辅料。
(2)将叶酸、羟丙基纤维素(HPC)和碳酸氢钠依次加入V型搅拌混合机内，搅拌50rpm，时间10min。
(3)将硬脂酸镁加入三维混合机内，转速：13rpm，时间4min。
(4)采用浅凹
Figure BDA0002734092120000122
冲压片，硬度控制为2.5～5.0kg。
实施例3：
取叶酸10g，HPMC K750 194g，碳酸钙90g，混合均匀，加入适量水，制软材，加入到WL350挤出滚圆机中，控制筛孔的大小，以及滚圆的条件，得到直径为约2mm的微丸，40～50℃干燥，分别过10目筛和14目筛，得到大小在1.4～2mm的具有缓释作用的微丸，加入硬脂酸镁，按每粒胶囊150mg微丸，装填胶囊，得到每粒胶囊含叶酸5mg。用0.1mol/LHCl介质900ml避光，测定其溶出速率，同时测定其起漂时间，结果见表4。
表4
Figure BDA0002734092120000121
制备方法：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90≤20μm，按处方量称取各原辅料。
(2)将叶酸、HPMC K750、碳酸钙依次加入湿法混合制粒机内，搅拌120rpm，切刀1500rpm，时间5min。
(3)加入适量水，搅拌180rpm，切刀2000rpm，制软材。
(4)将制备好的软材，加入到WL350挤出滚圆机中，筛孔直径1.5mm，挤出速度：40rpm，挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度。
(5)挤出的条状物移入滚圆机，先用80Hz的转速下切断挤出物，再在40Hz转速下滚圆15min，制得直径为约2.0mm的微丸。
(6)移入干燥间进行干燥，干燥温度为50℃，分别过10目筛和14目筛。
(7)加入硬脂酸镁混合后，采用3#胶囊壳进行充填，装量150mg。
实施例4：
取叶酸4g，HPMC K100M 270g，碳酸钙20g，混合均匀，加入适量水，制软材，加入到WL350挤出滚圆机中，控制筛孔的大小，以及滚圆的条件，得到直径为约1.5mm的微丸，40～50℃干燥，分别过12目筛和18目筛，得到大小在1.0～1.7mm的具有缓释作用的微丸，加入硬脂酸镁和二氧化硅。按每粒胶囊150mg微丸，装填胶囊，得到每粒胶囊含叶酸2mg。用0.1mol/LHCl介质900ml避光，测定其溶出速率，同时测定其起漂时间，结果见表5。
表5
Figure BDA0002734092120000131
制备方法：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90≤20μm，按处方量称取各原辅料。
(2)将叶酸、HPMC K100M、碳酸钙依次加入湿法混合制粒机内，搅拌130rpm/min，切刀1400rpm/min，时间5min。
(3)加入适量水，搅拌160rpm，切刀1800rpm，制软材。
(4)将制备好的软材，加入到WL350挤出滚圆机中，筛孔直径1.0mm，挤出速度：40rpm，挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度。
(5)挤出的条状物移入滚圆机，先用90Hz的转速下切断挤出物，再在50Hz转速下滚圆15min，制得直径为约1.5mm的微丸。
(6)移入干燥间进行干燥，干燥温度为50℃，分别过12目筛和18目筛。
(7)加入二氧化硅和硬脂酸镁混合后，采用3#胶囊壳进行充填，装量150mg。
实施例5：
将实施例3，实施例4，得到的叶酸缓释制剂微丸按1：1(w/w)比例，总重150mg装填胶囊。用0.1mol/LHCl介质900ml避光，测定其溶出速率，同时测定其起漂时间。
制备方法：
(1)混合：将实施例3和实施例4制得的叶酸缓释制剂微丸按1：1(w/w)比例加入三维混合机混合，转速：13rpm，时间4～10min(最佳5min)。
(2)充填：采用3#胶囊壳进行充填，装量150mg。
实施例6：
取叶酸4g，HPMC K200M 736g，HPMC K100 100g，碳酸钙150g，混合均匀，加适量水，制软才，加入到WL350挤出滚圆机中，控制筛孔的大小，以及滚圆的条件，得到直径为约1.0mm的微丸，40～50℃干燥，分别过14目筛和20目筛，得到大小在0.84～1.4mm的具有缓释作用的微丸，加入硬脂酸镁。按每粒胶囊100mg微丸，装填胶囊，得到每粒胶囊含叶酸0.4mg，用0.1mol/LHCl介质900ml避光，测定其溶出速率，同时测定其起漂时间，结果见表6。
表6
Figure BDA0002734092120000141
制备方法：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90≤20μm，按处方量称取各原辅料。
(2)将叶酸、HPMC K200M、HPMC K100、碳酸钙依次加入湿法混合制粒机内，搅拌130rpm，切刀1400rpm，时间5min。
(3)加入适量水，搅拌180rpm，切刀2000rpm，制软材。
(4)将制备好的软材，加入到WL350挤出滚圆机中，筛孔直径0.8mm，挤出速度：40rpm，挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度。
(5)挤出的条状物移入滚圆机，先用100Hz的转速下切断挤出物，再在50Hz转速下滚圆15min，制得直径为约1.0mm的微丸。
(6)移入干燥间进行干燥，干燥温度为50℃，分别过14目筛和20目筛。。
(7)加入硬脂酸镁混合后，采用3#胶囊壳进行充填，装量100mg。
实施例7：
取叶酸10g，HPMC K35M 525g，HPMC K1500 300g，碳酸钙150g，混合均匀，加适量水，制软才，加入到WL350挤出滚圆机中，控制筛孔的大小，以及滚圆的条件，得到直径为约1.2mm的微丸，40～50℃干燥，分别过14目筛和20目筛，得到大小在0.84～1.4mm的具有缓释作用的微丸，按每粒胶囊100mg微丸，装填胶囊，得到每粒胶囊含叶酸1.0mg,用0.1mol/LHCl介质900ml避光，测定其溶出速率，同时测定其起漂时间，结果见表7。
表7
Figure BDA0002734092120000151
制备方法：
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90≤20μm，按处方量称取各原辅料。
(2)将叶酸、HPMC K35M、HPMC K1500、碳酸钙依次加入湿法混合制粒机内，搅拌120rpm，切刀1500rpm，时间5min。
(3)加入适量水，搅拌180rpm，切刀2000rpm，制软材。
(4)将制备好的软材，加入到WL350挤出滚圆机中，筛孔直径1.2mm，挤出速度：40rpm，挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度。
(5)挤出的条状物移入滚圆机，先用100Hz的转速下切断挤出物，再在50Hz转速下滚圆15min，制得直径为约1.2mm的微丸。
(6)移入干燥间进行干燥，干燥温度为50℃，分别过14目筛和20目筛。
(7)加入硬脂酸镁混合后，采用3#胶囊壳进行充填，装量100mg。
实施例8
取叶酸10g，HPMC K100M 275g，碳酸氢钠9g，硬脂酸镁6g，混合均匀，控制硬度为2.0～5.0kg，微片压片机压制成4.0mm的叶酸微片，再将微片装填胶囊，按每粒胶囊150mg微片，得到每粒胶囊含叶酸5.0mg。用0.1mol/LHCl介质900ml避光，测定其溶出速率，同时测定其起漂时间，结果见表8。
表8
Figure BDA0002734092120000161
(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度D90控制5～20μm，按处方量称取各原辅料。
(2)将叶酸、HPMC K100M和碳酸氢钠依次加入V型搅拌混合机内，搅拌80rpm，时间20min；
(3)将混合后物料移入三维混合机，加入处方量的硬脂酸镁，转速：13rpm，时间5min。
(4)压片：采用微片压片机压制4.0mm微片，硬度控制为2.0～5.0kg。
(5)充填：采用3#胶囊壳进行充填。
对比例1：
取叶酸10g，HPMC K1500 262g，碳酸氢钠25g，二氧化硅3g，混合均匀，控制硬度为2.5～5.0kg，压制成片重150mg的叶酸片，得到每片含叶酸5.0mg。用0.1mol/LHCl介质900ml避光，测定其溶出速率，同时测定其起漂时间，结果见表9。
表9
Figure BDA0002734092120000171
对比例2：
取叶酸20g，羟丙基纤维素(HPC)235.5g，交联聚维酮(pvpp)25g，碳酸钙15g，硬脂酸镁4.5g，混合均匀，控制硬度为2.5～5.0kg，压制成片重150mg的叶酸片，得到每片含叶酸10mg。用0.1mol/LHCl介质900ml避光，测定其溶出速率，同时测定其起漂时间，结果见表10。
表10
Figure BDA0002734092120000172
对比例3：
取叶酸10g，HPMC K150 273.5g，碳酸钙15g，混合均匀，加入适量水，制软材，加入到WL350挤出滚圆机中，控制筛孔的大小，以及滚圆的条件，得到直径为约2.0mm的微丸，40～50℃干燥，分别过10目筛和14目筛，得到大小在1.4～2mm的具有缓释作用的微丸，加入硬脂酸镁。按每粒胶囊150mg微丸，装填胶囊，得到每粒胶囊含叶酸5.0mg。用0.1mol/LHCl介质900ml避光，测定其溶出速率，同时测定其起漂时间，结果见表11。
表11
Figure BDA0002734092120000181
效果例1
表12 缓释制剂体外释放时间
Figure BDA0002734092120000182
实验结果数据分析：
实施例1～8的缓释制剂的药物释放时间达到了设计的6小时释放时间，对比例的药物释放时间未达设计要求，具备显著性差异(P<0.05)。实施例的起漂时间明显优于对比例1～3所提供的药物，具备良好的起漂作用和持续的漂浮时间，与对比例具备显著差异(P<0.05)。
结论：
根据实验数据分析表明，在胃液中的起漂时间明显小于对比例，且能持续长时间漂浮，且具有良好的缓释性能，可以显著延长药物在胃内的滞留时间。本发明所提供的的缓释制剂比普通的制剂药理作用更持久，作用效果更显著。
同时本发明的骨架片制备工艺和微丸制备工艺，颗粒或微丸丸芯具有密度小、粒径可调等优点，因而能够很容易的制备起漂时间短，漂浮时间长的制剂。本发明的制备方法简单，能够实现工业化生产。
效果例2
对一般缓释制剂来说由于释放通常较慢，但药物吸收的最好位置一般位于十二指肠及小肠前端，所以一般的缓释制剂会降低药物的生物利用度，或生物利用度相等，不可能较普通常释制剂有更高的生物利用度。叶酸口服后需要经生物转化为5-甲基四氢叶酸方才有效，但本发明的叶酸缓释制剂较常释制剂有更快的5-甲基四氢叶酸水平的提升，以大大超出叶酸缓释制剂设计的初衷，但这种超预期的结果会带来超额的临床收益，即达到相同的临床疗效需要更少剂量的药物，或者相同剂量的药物有更好的临床收益。
为了验证本发明的临床意义，我们设计了动物模型验证本发明的创造性，具体如下：取SD大鼠40只，分成2组，分为对照组和实验组，每组20只，尾静脉取血1ml(可取两只以上大鼠血浆混合)，酶联免疫法测定血清5-甲基四氢叶酸、酶法测定同型半胱氨酸水平(共5份样品)，均标记为0周水平；喂养叶酸含量0mg/kg、琥珀酰磺胺噻唑含量为1％的饲料，喂养6周后测定血中血清叶酸浓度同型半胱氨酸水平，标记为6周；从第7周开始每周灌胃给入一次甲胺蝶呤3.6mg/kg，对照组每天灌胃一次给入0.2mg/kg叶酸混悬剂(斯利安0.4mg叶酸片1片(125mg/片)，研细，取约为62.5mg/kg粉末，用水混悬到1ml)，实验组每天灌胃一次给入实施例7缓释微丸20mg/kg后(含叶酸0.2mg/kg)再用水冲洗入胃，然后每周测定一次大鼠血清5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)及同型半胱氨酸水平，分别标记为7、8、9……14周，结果见表13。
表13.不同阶段大鼠血浆叶酸及同型半胱氨酸水平(n＝5)
Figure BDA0002734092120000201
Figure BDA0002734092120000211
从上表可见开始的0周，两组试验大鼠的血清5-甲基四氢叶酸水平、同型半胱氨酸水平无显著差异；在开始喂养无叶酸，且含有肠道细菌叶酸合成抑制剂的饲料喂养6周后，血浆5-甲基四氢叶酸水平显著降低，同时形成高同型半胱氨酸血症模型，且预试验的两组大鼠的血清5-甲基四氢叶酸水平、同型半胱水平无显著差异；当两组大鼠继续每周一次给入甲胺蝶呤造成类似人的叶酸代谢障碍模型后，对照组大鼠每天给入叶酸的普通制剂混悬剂，相当于0.2mg/kg叶酸，实验组给入本发明的缓释制剂，相当于0.2mg/kg叶酸，即两组给药剂量一致；通过每周测定大鼠血清5-甲基四氢叶酸水平，以及同型半胱氨酸水平，从上表可见从第一周开始缓释制剂组的血清5-甲基四氢叶酸水平较叶酸的普通制剂混悬剂更快的速度上升，且两组大鼠具有统计学的显著性差异，直到第12周(即给药后的第6周)，两组大鼠血清水平趋于一致；同时对应的大鼠同型半胱氨酸水平，在缓释制剂组从给药开始呈现更快速的下降，直到第11周(即给药的第5周)两周水平才趋于一致，由此可见缓释制剂组具有更好的疗效。
取实施例1～6、实施例8制得的叶酸缓释制剂在相同条件下进行上述实验，实验结果与实施7制得的缓释制剂的效果数据没有显著差异(P＞0.05)。表明本发明提供的缓释制剂与普通叶酸混悬液组相比，具有更好的疗效。
另取取SD大鼠40只，分成2组，仍按上述方法造模，得到低叶酸高同型半胱氨酸大鼠模型。从第7周开始每周灌胃给入一次甲胺蝶呤3.6mg/kg，对照组每天灌胃一次给入0.2mg/kg叶酸混悬剂(斯利安0.4mg叶酸片1片(125mg/片)，研细，取约为62.5mg/kg粉末，用水混悬到1ml)，实验组每天灌胃一次给入实施例6缓释微丸25mg/kg后(含叶酸0.1mg/kg)再用水冲洗入胃，然后每周测定一次大鼠血清5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)及同型半胱氨酸水平，分别标记为7、8、9……14周，结果见表14。
表14.不同阶段大鼠血浆叶酸及同型半胱氨酸水平(n＝5)
Figure BDA0002734092120000221
Figure BDA0002734092120000231
从上表可见缓释微丸组的给药剂量为对照组(斯利安叶酸片)的50％，其提升5-甲基四氢叶酸水平以及降低高同型半胱氨酸能力一致。
取实施例1～5、实施例7～8制得的叶酸缓释制剂在相同条件下进行上述实验，实验结果与实施6制得的缓释制剂的效果数据没有显著差异(P＞0.05)。表明叶酸缓释制剂组在低叶酸的大鼠模型中疗效提高一倍，这进一步说明了叶酸缓释制剂的创造性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.叶酸缓释制剂，其特征在于，以重量份计，包括如下组分：
叶酸 10重量份 HPMC K1500 255.5重量份 碳酸氢钠 30重量份 硬脂酸镁 4.5重量份
或者，包括如下组分：
叶酸 4重量份 HPMC K200M 736重量份 HPMC K100 100重量份 碳酸钙 150重量份 硬脂酸镁 10重量份
或者，包括如下组分：
叶酸 10重量份 HPMC K35M 525重量份 HPMC K1500 300重量份 碳酸钙 150重量份 硬脂酸镁 15重量份
或者，包括质量比为1:1的制剂A和制剂B，所述制剂A包括如下组分：
叶酸 10重量份 HPMC K750 194重量份 碳酸钙 90重量份 硬脂酸镁 6重量份
所述制剂B包括如下组分：
叶酸 4重量份 HPMC K100M 270重量份 碳酸钙 20重量份 二氧化硅 3重量份 硬脂酸镁 3重量份
。
2.如权利要求1所述的叶酸缓释制剂在制备预防和/或治疗巨幼细胞贫血、胎儿神经管畸形、叶酸缺乏或者叶酸相对不足导致的其它疾病的药物中的应用；所述其他疾病包括高同型半胱氨酸血症、脑卒中、认知功能障碍中的一种或多种。
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