CZ293030B6 - Medicament with protracted activity and process for its preparation - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a medicament with protracted activity comprising a complex of polyanhydroglucoronic acid of the general formula I and a pharmaceutically acceptable active substance. Claimed is also a medicament exhibiting mucolytic activity and comprising a complex of the general formula II, consisting of a pharmaceutically acceptable substance named Ambroxol and a polyanhydroglucuronic acid of the general formula I functioning as a carrier. The invented medicament can be used for preparing pharmaceutical preparations exhibiting protracted activity and being in the form of tablets or capsules.

Description

Léčivo s protrahovaným účinkem a způsob jeho přípravyMedicament with protracted effect and method of its preparation

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká léčiva s protrahovaným účinkem a způsobu jeho přípravy.The invention relates to a delayed-release medicament and to a process for its preparation.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Z hlediska optimalizace léčebného účinku požaduje současná radionální farmakoterapie pro určité farmakologické skupiny léčiv vývoj farmaceutických přípravků s protrahovaným účinkem. Tím se umožní jednak prodloužení dávkovačích intervalů a jednak se dosáhne relativně stabilních hladin léčiva v organizmu (při každém opakovaném podání dochází totiž k tzv. fluktuaci /kolísání/ plazmatických hladin vstřebávaného léčiva, přičemž častějším podáváním je frekventnější tato nežádoucí fluktuace).In order to optimize the therapeutic effect, current radical pharmacotherapy for certain pharmacological groups of drugs requires the development of pharmaceuticals with a protracted effect. This permits both prolonged dosing intervals and relatively stable drug levels in the body (fluctuations / fluctuations / plasma levels of the absorbed drug occur with repeated administration, with more frequent undesirable fluctuations).

Dosavadní stav řešení protrahované účinnosti v případě perorálně podávaných léků je buď v technologické úpravě lékové formy (např. pomocí různě upravených vrstev obdukovaných tablet), nebo v podávání pro-léčiv („pro-drugs“, u nichž z podané látky vzniká léčebně účinný metabolit teprve během její cesty organizmem anebo v syntetickém vytvoření komplexu účinné látky s nosičem (většinou vysokomolekulámím), z něhož se účinná složka v organizmu postupně uvolňuje. Tato třetí cesta byla v ČR využita např. v Ústavu makromolekulámí chemie AV pro vývoj vysokomolekulámích farmakologicky účinných komplexů s protrahovaným efektem „platinových cytostatik“ (F. Rypáček. B. Šrámek, J. Drobník, J. Květa: Retention and biliáry exretion of poly-alfa, beta- /N-2-hydroxyethyl-D,L-aspartamide/and its tyramine derivative by isolated perfused rat liver: the role of molecular weight and chemical struktuře. Biomaterials, 6:203 — 107, 1985; B. Šrámek M. Filipová, J. Květina, I. Závodná. J. Hejl. F. Kiss: Toxity of some platinum cytostatic agents of the second generation, in: S. Exkhardt, S. Kerpel-Fromins: CMEAChemotherapy, s. 243-248, Budapest, 1985; J. Drobník. D. Nosková, J. Květina, V. Ujházy. J. Obrovský, H. Štěpánková: Léčivo s protirakovinným účinkem, obsahující platinu a způsob jeho výroby, CZ Pat 273 503).The present state of the art for the prolonged efficacy in the case of orally administered drugs is either in the technological modification of the dosage form (eg by means of differently modified layers of encapsulated tablets) or in the administration of pro-drugs which produce a therapeutically active metabolite. only during its journey through the organism or in the synthetic formation of a complex of the active substance with a carrier (mostly high-molecular weight) from which the active ingredient is gradually released in the organism. protracted effect of “platinum cytostatics” (F. Rypacek. B. Sramek, J. Drobnik, J. Kveta: Retention and biliary exretion of poly-alpha, beta- / N-2-hydroxyethyl-D, L-aspartamide / and its tyramine derivative by isolated perfused rat liver: the role of molecular weight and chemical structure als, 6: 203 - 107, 1985, B. Sramek M. Filipova, J. Kvetina, I. Zavodna, J. Hejl, F. Kiss: Toxity of some platinum cytostatic agents of the second generation, in: S. Exkhardt, S. Kerpel-Fromins, CMEAChemotherapy, pp. 243-248, Budapest, 1985; J. Drobník. D. Noskova, J. Kvetina, V. Ujhazy. J. Obrovsky, H. Stepankova: Drug with anticancer effect, containing platinum and method of its production, CZ Pat 273 503).

Rozhodujícím kritériem pro praktickou léčebnou použitelnost takových komplexů je biologická inertnost nosičů obsažených v komplexu, míra a rychlost jejich biodegradovatelnosti a lokalizace jejich biodegradovatelnosti.The decisive criteria for the practical therapeutic applicability of such complexes is the biological inertness of the carriers contained in the complex, the rate and rate of their biodegradability, and the location of their biodegradability.

Potřeba vývoje protrahovaně účinkujícího léku vznikla například při léčbě chronických onemocnění horních cest dýchacích spojených s poruchou vylučování bronchiálního sekretu. Vhodnými léčivy jsou „mukolytika“ ovlivňující sekretolytický a sekretomotorický charakter bronchiálního hlenu. Například jde o léčivo ambroxol zařazované chemicky do skupiny „benzylaminů“ a farmakodynamicky do skupiny „expektorancií s mukolytickým účinkem“. Nevýhodou dostupné substance hydrochloridu ambroxolu a z ní připravených perorálních lékových forem ambroxolu je relativně rychlý pokles plastických hladin farmakodynamicky účinné látky, tím nutnost častého dávkování léku a tím i kolísání hladin účinného agens po opakovaném podání.The need for the development of a delayed acting drug has arisen, for example, in the treatment of chronic upper respiratory diseases associated with impaired secretion of bronchial secretion. Suitable drugs are "mucolytics" affecting the secretolytic and secretomotor character of bronchial mucus. For example, the drug ambroxol is classified chemically in the group 'benzylamines' and pharmacodynamically in the group 'expectorants with a mucolytic effect'. A disadvantage of the available ambroxol hydrochloride substance and the oral formulations of ambroxol prepared therefrom is the relatively rapid decrease of the plastic levels of the pharmacodynamically active substance, the necessity of frequent dosing of the drug and thus the fluctuation of the active agent levels after repeated administration.

Dosud neexistuje protrahovaně účinná forma ambroxolu.There is still no protracted effective form of ambroxol.

-1 CZ 293030 B6-1 CZ 293030 B6

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem vynálezu je léčivo s protrahovaným účinkem, které sestává z komplexu polyanhydroglukuronové kyseliny obecného vzorce I,The subject of the invention is a protracted drug which consists of a polyanhydroglucuronic acid complex of the formula I,

(I).(AND).

kden = 10⁵ až 10⁶, a farmakologicky účinné látky, s výjimkou látek obsahujících neproteinovou kationtovou složku obsahující oligomer nebo polymer nebo polymer s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Léčivo to s protrahovaným mukolytickým účinkem podle vynálezu sestává z komplexu obecného vzorce Π,kden = 10 ⁵ to 10 ⁶ , and pharmacologically active substances, with the exception of substances containing a non-protein cationic component containing an oligomer or a polymer or a straight or branched chain polymer. The medicament having a protracted mucolytic effect according to the invention consists of a complex of the general formula Π,

kden = 10⁵až 10⁶, sestávajícího z farmakologicky účinné látky ambroxolu s polyanhydroglukuronovou kyselinou 15 obecného vzorce I jako nosiče.kden = 10 ⁵ to 10 ⁶ consisting of the pharmacologically active substance ambroxol with polyanhydroglucuronic acid 15 of the general formula I as carrier.

Způsob přípravy léčiva spočívá v tom, že se na farmakologicky účinnou látku působí koloidně disperzním vodným systémem polyanhydroglukuronové kyseliny.A method for preparing a medicament is to treat the pharmacologically active substance with a colloidal dispersed aqueous system of polyanhydroglucuronic acid.

Způsob přípravy mukolytického léčiva spočívá v tom, že se na vodný roztok ambroxoliachloridu působí koloidně disperzním vodným systémem polyanhydroglukuronové kyseliny, po úpravě pH systému na 4,7 až 5,2 se systém rozdělí na odstředivce, sediment se přečistí v ethanolu a suší.A method for preparing a mucolytic drug is to treat an aqueous solution of ambroxol hydrochloride with a colloidal dispersed aqueous system of polyanhydroglucuronic acid. After adjusting the pH of the system to 4.7-5.2, the system is separated on a centrifuge, the sediment is purified in ethanol and dried.

Léčivo je vhodné k přípravě farmaceutických přípravků s protrahovanými účinky ve formě tablet 25 nebo kapslí.The medicament is suitable for the preparation of sustained-release pharmaceutical preparations in the form of tablets or capsules.

Polyanhydroglukuronová kyselina obecného vzorce I, kde η = 10⁵ až 10⁶, je zřetězená látka polysacharidového charakteru (biodegradovatelný polymer), která díky své chemické povaze snadno vytváří vazebné komplexy (pomocí vazby vodíkovými můstky s látkami bazického 30 charakteru. Je výhodné, že se během přípravy komplexu neporuší identita obou složek. Takto připravené komplexy se během transportu z trávícího traktu do krevní cirkulace rozštěpují, a tím dochází k postupnému uvolňování účinné látky do krevního oběhu. Jsou tedy vhodné pro perorálThe polyanhydroglucuronic acid of the formula I, where η = 10 ⁵ to 10 ⁶ , is a chained polysaccharide substance (biodegradable polymer) which, due to its chemical nature, easily forms binding complexes (by hydrogen bonding with basic substances). During preparation of the complex, the identity of the two components does not compromise.This complexes prepared during transport from the gastrointestinal tract to the blood circulation split and thus the active substance is gradually released into the bloodstream.

-2CZ 293030 B6 ní podání ve formě kapslí nebo tablet. Tímto syntetizovaným komplexem je například navázání mukolyticky účinné látky ambroxolu na polyanhydroglukurovanou kyselinu, čímž vzniklo léčivo pracovně nazvané VOKV-Amb. Výsledkem je protrahovanost účinku účinné složky komplexu. Biodegradace komplexu a uvolňování ambroxolu se zřejmě uskutečňuje především během transintensinálního transportu, jak bylo prokázáno v předklinickém pokuse na dvou skupinách experimentálních potkanů (jednak na skupině se zachovanou jatemí a ledvinovou funkcí a jednak na skupině s eliminovanou jatemí a ledvinovou funkcí).Administration in the form of capsules or tablets. This synthesized complex is, for example, the binding of the mucolytically active substance ambroxol to a polyanhydroglucuric acid, thereby forming a drug called VOKV-Amb. The result is a prolonged action of the active component of the complex. The biodegradation of the complex and the release of ambroxol appears to take place primarily during transintensinal transport, as demonstrated in a preclinical experiment in two groups of experimental rats (one with preserved liver and renal function and one with eliminated liver and renal function).

Ambroxolový komplex umožní dávkování v mnohem delších časových intervalech než je tomu doposud při požití lékových forem, obsahujících hydrochlorid ambroxolu.The ambroxol complex will allow dosing at much longer time intervals than is currently the case with the use of dosage forms containing ambroxol hydrochloride.

Příklady provedeníExamples

Způsob přípravy mukolytického komplexuProcess for the preparation of a mucolytic complex

Suroviny: Ambroxolin-chlorid (ChHjsB^XO.HCI)Raw materials: Ambroxoline chloride (ChHjsB ^ XO.HCI)

Polyanhydroglukuronová kyselina (PAGA) - připravená z C6-oxidované celulózy (C6OXY)intemího předpisu firmy Alltracel spol. sr.o., 666 01 Tišnov, Za mlýnem 5Polyanhydroglucuronic acid (PAGA) - prepared from C6-oxidized cellulose (C6OXY) by the internal regulation of Alltracel spol. sr.o., 666 01 Tisnov, Za mlynem 5

Voda CAS 7732-18-5 dle ČSL 1997 str. 1053Water CAS 7732-18-5 according to CSL 1997 page 1053

Hydroxid sodný p.a.Sodium hydroxide p.a.

Ethanol CAS 64-17-5, ČSL 1997 str. 446Ethanol CAS 64-17-5, CSL 1997 page 446

Postup:Method:

A. Do zábrusové baňky o objemu 500 ml se předloží voda v množství odpovídajícím poměru 9,3 g H₂O na 1 g PAGA. Do předložené vody se zanese odvážené množství PAGA. Baňka se uzavře zpětným chladičem a obsah se zahřívá na teplotu 96 až 98 °C, zpětný chladič se odstaví a koloidně dispersní systém PAGA se 5 minut míchá dispergačním míchadlem Ultraturax. Po zamíchání musí být systém homogenní.A. To a ground-glass flask was charged with 500 ml water in a quantity corresponding to a ratio of 9.3 g H ₂ O per 1 g of PAGA. A weighed amount of PAGA is introduced into the present water. The flask is sealed with a reflux condenser and heated to 96-98 ° C, the reflux condenser is removed and the PAGA colloidal dispersion system is agitated with an Ultraturax dispersing mixer for 5 minutes. After mixing, the system must be homogeneous.

B. Do zábrusové baňky 500 ml se předloží voda v množství odpovídajícím poměru 18,0 g vody na 1 g Ambroxolium-chloridu. Do předložené vody se zanese vypočtené množství Ambroxolium-chloridu (při výpočtu se dávka chloridu, odpovídající teoretickému množství ve vztahu k volné karboxylové skupině PAGA násobí koeficientem 0,35). Toto množství se odváží do reakce. Baňka se uzavře zpětným chladičem a obsah se zahřívá na teplotu 50 °C do rozpuštění substance. Poté se obsah ochladí na 20 °C.B. In a 500 ml ground-glass flask, add water equivalent to 18.0 g water per 1 g Ambroxolium chloride. The calculated amount of Ambroxolium Chloride is introduced into the present water (when calculating the dose of chloride corresponding to the theoretical amount relative to the free carboxyl group of PAGA is multiplied by a factor of 0.35). This amount is weighed into the reaction. The flask is sealed with a reflux condenser and heated to 50 ° C until the substance is dissolved. The contents were then cooled to 20 ° C.

C. V baňce A se uvede do chodu míchadlo Ultraturax a obsah baňky B se zamícháním během 10 minut převede do baňky A. Vznikne bílá až šedobílá disperze. Hodnota pH systému se postupně upraví na hodnotu 5,0 přídavkem 2N NaOH. Systém se převede do sedimentační odstředivky, kde se nechá dokonale rozdělit. Supematant se oddělí a sediment se pomoci Ultraturaxu disperguje do 50% (obj.) ethanolu. Disperze se ponechá 30 minut v klidu. Pak se převede do zkumavek sedimentační odstředivky a dokonale se rozdělí. Supematant se odstraní a sediment se opět disperguje do koncentrovaného ethanolu v množství 6,0 g ethanolu na 1,0 g komplexu. Disperze se ponechá minimálně 10 hodin v klidu. Po dosažení rovnováhy se supematant oddělí na sedimentační odstředivce. Sediment se převede na porézní podložku a suší se za vakua-0,90-0,95 kPa při teplotě 50 °C. Usušený produkt se desintegruje na malý Alpíne vhodného typu.C. In flask A, activate the Ultraturax stirrer and transfer the contents of flask B to flask A with stirring for 10 minutes. A white to off-white dispersion is formed. The pH of the system was gradually adjusted to 5.0 by addition of 2N NaOH. The system is transferred to a sedimentation centrifuge, where it can be perfectly separated. The supernatant was separated and the sediment was dispersed into 50% (v / v) ethanol with Ultraturax. The dispersion is allowed to stand for 30 minutes. Then transfer to a sedimentation centrifuge tube and distribute perfectly. The supernatant is removed and the sediment is again dispersed in concentrated ethanol at 6.0 g ethanol per 1.0 g complex. Allow the dispersion to stand for at least 10 hours. After equilibrium is reached, the supernatant is separated on a sedimentation centrifuge. The sediment is transferred to a porous pad and dried under vacuum at 50 ° C. The dried product is disintegrated into a small Alpine of suitable type.

-3CZ 293030 B6-3GB 293030 B6

I 10I 10

Získá se protrahované, mukolyticky účinné léčivo, komplex ambroxolu s polyanhydroglukuronovou kyselinou, amorfní látka hnědé barvy, částečně rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v dimethylsulfoxidu (DMSO).Extracted, mucolytically active drug, ambroxol-polyanhydroglucuronic acid complex, amorphous brown color, partially soluble in water, well soluble in dimethyl sulfoxide (DMSO), is obtained.

Účinnou látkou je ambroxol, který se po perorálním podání ambroxolového komplexu (VOKVAmb) v průběhu absorpce a biotransformace uvolňuje do krevního oběhu. Z dosud provedených farmakokinetických pokusů je zřejmé, že účinek aktivního jádra komplexu (ambroxolu) je totožný s účinkem abroxolu hydrochlorid, který je obsažen v komerčně dostupných léčivých přípravcích. Kompletnější farmakodynamické a toxikologické studie ambroxolového komplexu (VOKV-Amb) nebyly však doposud provedeny.The active substance is ambroxol, which is released into the blood stream after oral administration of the ambroxol complex (VOKVAmb) during absorption and biotransformation. From the pharmacokinetic experiments performed so far it is clear that the effect of the active core complex (ambroxol) is identical to that of abroxol hydrochloride, which is contained in commercially available medicinal products. However, more complete pharmacodynamic and toxicological studies of the ambroxol complex (VOKV-Amb) have not been conducted.

Farmakokinetické výsledky:Pharmacokinetic results:

a) po perorálním podání ambroxolu hydrochloridu byly zjištěny ve studii na experimentálních miniprasatech maximální plazmatické koncentrace ambroxolu mezi 90 až 150 min (se zprůměrovaným bioeliminačním poločasem 6,1 hodin) a v klinické studii na lidských zdravých dobrovolnících bylo dosaženo maximálních plazmatických koncentrací abroxolu mezi 60 až 150 min (s bioeliminačním poločasem 5,7 hodin),(a) after oral administration of ambroxol hydrochloride, peak plasma concentrations of ambroxol between 90 and 150 min (with a mean bioelimination half-life of 6.1 hours) were found in experimental mini-pigs and peak plasma concentrations of abroxol between 60 and 60 were achieved in a clinical study in human healthy volunteers 150 min (with a half-life of 5.7 hours),

b) po perorálním podání ambroxolového komplexu VOKV-Amb) v ekvivalentní dávce vzhledem k hydrochloridu ambroxolu byly nalezeny u experimentálních miniprasat maximální plazmatické koncentrace ambroxolu okolo 480 min a udržovaly se v nezměněné výše po dobu téměř 3 dnů, podobně v předpilotní studii na dvou dobrovolnících se ukázalo že, po perorálním podání VOKV-Amb se terapeutická plazmatická hladina ambroxolu udržovala po dobu delší než 3 dny (z hlediska mezidruhového srovnání nelze zřejmě očekávat výrazné rozdíly v biodegradaci VOKV-Amb mezi člověkem a pokusným miniprasetem). Je tedy možno se domnívat, že použitím ambroxolového komplexu (VOKV-Amb) se dosáhne výrazně prodloužených dávkovačích intervalů ambroxolu, čímž se zlepší complience pacientů a zefektivní průběh léčby.b) after oral administration of ambroxol complex VOKV-Amb) at equivalent dose to ambroxol hydrochloride, maximum plasma concentrations of ambroxol of about 480 min were found in experimental minipigs and were maintained unchanged for nearly 3 days, similarly in a pre-pilot study in two volunteers. showed that after oral administration of VOKV-Amb, therapeutic plasma levels of ambroxol were maintained for more than 3 days (significant differences in VOKV-Amb biodegradation between human and experimental minipigs cannot be expected from an interspecific comparison). Thus, it is believed that the use of the ambroxol complex (VOKV-Amb) results in significantly prolonged dosing intervals of ambroxol, thereby improving patient compliance and streamlining treatment.

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

Léčivo podle vynálezu umožní výrobu perorálních lékových forem s protrahovaným účinkem.The medicament according to the invention makes it possible to produce oral dosage forms with a delayed action.

Základní schéma přípravku léčiva je možno aplikovat na řadu účinných látek bazického charakteru, které svou strukturou dovolí vytvoření vazby mezi hlavní molekulovou a polyanhydroglukuronovou kyselinou. Tím se vytváří možnost dalších syntéz po řadu léčiv s cílem prodloužit její účinek v organismu.The basic scheme of the drug preparation can be applied to a number of active substances of basic nature which by their structure allow the formation of a bond between the main molecular and polyanhydroglucuronic acid. This creates the possibility of further synthesis for a number of drugs in order to prolong its effect in the body.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Léčivo s protrahovaným účinkem, v y z n a č u j í c í se tím, že sestává z komplexu polyanhydroglukuronové kyseliny obecného vzorce I, kde η = 10⁵ až 10⁶, a farmakologicky účinné látky, s výjimkou látek obsahujících neproteinovou kationtovou složku obsahující oligomer nebo polymer s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.A medicament with a protracted action, characterized in that it consists of a polyanhydroglucuronic acid complex of the general formula I, where η = 10 ⁵ to 10 ⁶ , and pharmacologically active substances, with the exception of substances containing a non-protein cationic component containing an oligomer, or a straight or branched chain polymer. 2. Léčivo sprotrahovaným mukolytickým účinkem podle nároku I, vyznačující se t í m , že sestává z komplexu obecného vzorce Π, kde η = 10⁵ až 10⁶, sestávajícího z farmakologicky účinné látky ambroxolu a polyanhydroglukuronové kyseliny obecného vzorce I jako nosiče.Medicinal product by mucolytic activity according to claim 1, characterized in that it consists of a complex of the general formula Π, where η = 10 ⁵ to 10 ⁶ , consisting of the pharmacologically active substance ambroxol and the polyanhydroglucuronic acid of the general formula I as carrier. 3. Způsob přípravy léčiva podle nároku 1,vyznačující se tím, že se na farmakologicky účinnou látku působí koloidně disperzním vodným systémem polyanhydroglukuronové kyseliny.3. A method according to claim 1, wherein the pharmacologically active substance is treated with a colloidal dispersed aqueous system of polyanhydroglucuronic acid. 4. Způsob podle nároku 3 pro přípravu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se na vodný roztok ambroxolia-chloridu působí koloidně disperzním vodným systémem polyanhydroglukuronové kyseliny, po úpravě pH systému na 4,7 až 5,2 se systém rozdělí na odstředivce, sediment se pročistí v ethanolu a suší.Process according to claim 3 for the preparation according to claim 2, characterized in that the aqueous solution of ambroxol chloride is treated with a colloidal dispersed aqueous system of polyanhydroglucuronic acid, after adjusting the pH of the system to 4.7 to 5.2, the system is separated on a centrifuge. the sediment is purified in ethanol and dried. 5. Použití léčiva podle nároků 1 a 2 k přípravě farmaceutických přípravků s protrahovanými účinky ve formě tablet nebo kapslí.Use of a medicament according to claims 1 and 2 for the preparation of pharmaceutical preparations with prolonged action in the form of tablets or capsules.