CZ283182B6 - Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283182B6 CZ283182B6 CS913914A CS391491A CZ283182B6 CZ 283182 B6 CZ283182 B6 CZ 283182B6 CS 913914 A CS913914 A CS 913914A CS 391491 A CS391491 A CS 391491A CZ 283182 B6 CZ283182 B6 CZ 283182B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- guanine
- hydroxy
- group
- solution
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- OCUBTJWUNITBOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethanol Chemical compound CC1(C)OCC(CCO)CO1 OCUBTJWUNITBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QFLUXIUZRCNNHY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)OCC(CCBr)CO1 QFLUXIUZRCNNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZUABVXPGZXKVNA-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-hydroxybutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CCO)COC(C)=O ZUABVXPGZXKVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 claims 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 7
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- -1 acyl radicals Chemical class 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- LCBKOELNAHEPRY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethyl]purin-2-amine Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1CCN1C2=NC(N)=NC(Cl)=C2N=C1 LCBKOELNAHEPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical group 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPTZGUNAYOEVGA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCOCC1=CC=CC=C1 FPTZGUNAYOEVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYNPRNNJJLRHTI-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)butane-1,4-diol Chemical compound OCCC(CO)CO SYNPRNNJJLRHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCC#N NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZTXUTVKXCJGIX-UHFFFAOYSA-N CCC(C(CCOCC1=CC=CC=C1)C(OCC)=O)O Chemical compound CCC(C(CCOCC1=CC=CC=C1)C(OCC)=O)O WZTXUTVKXCJGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1Cl KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAVYTSAUFAJNDC-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-bromobutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CCBr)COC(C)=O AAVYTSAUFAJNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSFLQOQEWLPOPH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CCC(CO)CO JSFLQOQEWLPOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDVRZHHUUZKECX-UHFFFAOYSA-N 6-azido-9-[2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethyl]purin-2-amine Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1CCN1C2=NC(N)=NC(N=[N+]=[N-])=C2N=C1 UDVRZHHUUZKECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBCDFRKYKSLHK-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethyl]purine-2,6-diamine Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1CCN1C2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1 WKBCDFRKYKSLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- WEHQKUAQWVHZQX-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-chloropurin-7-yl)butyl] acetate Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=N1 WEHQKUAQWVHZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLAYUKYLAGRIMQ-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-phenylmethoxybutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(COC(C)=O)CCOCC1=CC=CC=C1 BLAYUKYLAGRIMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XOTXCIYPIYXPBZ-UHFFFAOYSA-N n-[9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]-6-oxo-3h-purin-2-yl]hexanamide Chemical compound O=C1NC(NC(=O)CCCCC)=NC2=C1N=CN2CCC(CO)CO XOTXCIYPIYXPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane Chemical compound [Na].S UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- CTFRGNLAGFUMHR-UHFFFAOYSA-N triethyl ethane-1,1,1-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C(=O)OCC)C(=O)OCC CTFRGNLAGFUMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGQDDDSIYTNMT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,6-diaminopurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(CCC(CO)CO)C2=N1 OAGQDDDSIYTNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVANIACBMALIHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC(Cl)=C2N=CN(CCC(CO)CO)C2=N1 LVANIACBMALIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMHIMHINXFURM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-ethoxypurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound CCOC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CCC(CO)CO NUMHIMHINXFURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKEPTERFAYJVPY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-phenoxypurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound C=12N=CN(CCC(CO)CO)C2=NC(N)=NC=1OC1=CC=CC=C1 SKEPTERFAYJVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZODBPXITDVPTL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-phenylmethoxypurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound C=12N=CN(CCC(CO)CO)C2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 ZZODBPXITDVPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWDQVWJGUYXQLT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-propan-2-yloxypurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound CC(C)OC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CCC(CO)CO TWDQVWJGUYXQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEEKJYVPUWSDBW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;potassium Chemical compound [K].O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 HEEKJYVPUWSDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPOEPJUFXTCNI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(4,5-dihydroxypentan-2-yl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(C(CC(O)CO)C)C=N2 SSPOEPJUFXTCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- HZLHRDBTVSZCBS-UVJJDBRNSA-N 4-[(e)-(4-aminophenyl)-(4-imino-3-methylcyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]-2-methylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(=N)C(C)=C\C1=C(C=1C=C(C)C(N)=CC=1)/C1=CC=C(N)C=C1 HZLHRDBTVSZCBS-UVJJDBRNSA-N 0.000 description 1
- DYFHJKYBRNMJHN-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybutyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCCCCOCC1=CC=CC=C1 DYFHJKYBRNMJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVFVVLSBJSUNB-UHFFFAOYSA-N 7h-purine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CNC2=NC=NC2=C1 DEVFVVLSBJSUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UECWHKCMVQMWMD-UHFFFAOYSA-N 9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]-2-[methoxy(trityl)amino]-3h-purin-6-one Chemical compound N=1C=2N(CCC(CO)CO)C=NC=2C(=O)NC=1N(OC)C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UECWHKCMVQMWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRAATPBSWOKSK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)OC2=NC(=NC3=C2NC=N3)CCC(CO)CO Chemical compound C1=CC=C(C=C1)OC2=NC(=NC3=C2NC=N3)CCC(CO)CO UGRAATPBSWOKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000700321 Herpes simplex virus (type 1 / strain SC16) Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KZNXOBKADWCZQW-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)CCCC(CO)O)OC(C)C Chemical compound NC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)CCCC(CO)O)OC(C)C KZNXOBKADWCZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBJCPSVFLTMLK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)butyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(CCC(COC(=O)C(C)(C)C)COC(=O)C(C)(C)C)C=N2 RCBJCPSVFLTMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAMULWOQHJWTL-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(formyloxymethyl)butyl] formate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(COC=O)COC=O)C=N2 YNAMULWOQHJWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDWUUMREUVPOO-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hexanoyloxymethyl)butyl] hexanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(COC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC)C=N2 CVDWUUMREUVPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRXAKPGLXUYUOJ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)butyl] hexanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)COC(=O)CCCCC)C=N2 JRXAKPGLXUYUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UELAQFYUDVQWOK-UHFFFAOYSA-N n-[9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]-6-oxo-3h-purin-2-yl]acetamide Chemical compound O=C1NC(NC(=O)C)=NC2=C1N=CN2CCC(CO)CO UELAQFYUDVQWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
- C07C31/22—Trihydroxylic alcohols, e.g. glycerol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
Řešení se týká guaninových derivátů s protivirovým účinkem obecného vzorce I, v němž X znamená atom chloru, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo skupinu -SH za předpokladu, že v případě, že X znamená hydroxyskupinu, má sloučenina obecného vzorce I čistotu vyšší než 50 % hmotnostních. Řešení se týká rovněž způsobu výroby těchto látek, jakož i farmaceutických prostředků s jejich obsahem, vhodných pro léčbu virových infekcí, způsobených herpetickými viry.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká guaninových derivátů s protivirovým účinkem, způsobu výroby těchto sloučenin a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Dosavadní stav techniky
Evropské patentové spisy č. 74 306, 85 424 a 72 027 popisují guaninové deriváty s protivirovým účinkem, Evropský patentový spis č. 152 316 popisuje další guaninové deriváty, které mají rovněž proti virový účinek.
V publikaci Syntheric Communications, 2(6), 345 - 351, 1972 se popisuje 9-(4-hydroxy-3hydroxymethylbut-l-yl)guanin vzorce A
HO—CH2—CH—CH2-OH nh2 (A) avšak bez uvedení jakéhokoliv farmaceutického účinku této látky, ani pro jiné látky v ostatních publikacích není uveden farmaceutický účinek. Nyní byla opakována syntéza této látky podle svrchu uvedené publikace, přičemž se ukázalo, že produktem je směs sloučeniny svrchu uvedeného vzorce A, jejího monobenzyletheru a jejího dibenzyletheru, přičemž teplota tání této směsi a UV-spektrum je v souladu s údaji, které byly v uvedené publikaci uváděny pro předpokládanou čistou látku vzorce A. Další analýza produktu svrchu uvedené syntézy ukázala, že produkt obsahoval 45 až 50 % hmotnostních sloučeniny A, 45 až 50 % hmotnostních monobenzyletheru a nejvýše 5 % hmotnostních dibenzyletheru.
Odlišnou cestou pak byla připravena sloučenina vzorce A ve v podstatě čistém stavu a bylo prokázáno, že tato látka má protivirový účinek. Tuto účinnost mají rovněž některé deriváty této látky.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří guaninové deriváty obecného vzorce I
HO—CH2—CH—CH2—OH (I) kde
X znamená atom chloru, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu -SH, za předpokladu, že v případě, že X znamená hydroxyskupinu, má sloučenina obecného vzorce I čistotu vyšší než 50 % hmotnostních, jakož i soli těchto sloučenin, jejich estery s kyselinou fosforečnou nebo jejich acylové deriváty.
Pod pojmem acylový derivát se rozumí jakýkoliv derivát sloučeniny obecného vzorce I, v němž jsou obsaženy jedna nebo větší počet acylovýoh zbytků. Tyto deriváty zahrnují jak biologické prekursory sloučenin obecného vzorce I, tak deriváty, které jsou samy o sobě biologicky účinné.
Acylové deriváty sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž je jeden nebo oba atomy uhlíku v acyklické hydroxyskupině a/nebo v nichž je 1 atom vodíku v aminoskupině nahrazen skupinou obecného vzorce
R-CII o
kde R znamená atom vodíku, alkyl, aryl, aralkyl nebo imidazolyl.
Alkylovými zbytky ve významu R jsou zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 18 atomech uhlíku, s výhodou o až 6 atomech uhlíku. Příkladem může být methyl, athyl, terč, butyl a pentyl.
Arylovou skupinou ve významu R je fenyl.
Aralkylovou skupinou ve významu R je fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, například benzyl.
Příklady esterů sloučenin obecného vzorce I s kyselinou fosforečnou zahrnují látky, v nichž je jedna nebo v nichž jsou obě acyklické hydroxyskupiny nahrazeny skupinou (HO>-P-O II o
dále skupiny nebo jejich soli, v nichž jsou dvě hydroxyskupiny nahrazeny přemostěním
HO z
Soli, estery s kyselinou fosforečnou a acylové deriváty sloučenin obecného vzorce I jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, avšak vynález zahrnuje také sloučeniny, které z farmaceutického hlediska přijatelné nejsou vzhledem k tomu, že tyto látky jsou cennými meziprodukty při výrobě farmaceuticky přijatelných sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují rovněž tautomemí látky obecného vzorce I, v nichž jsou skupiny -OH a -SH nahrazeny atomem kyslíku nebo atomem síry.
Zvláštní skupinu guaninových derivátů podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce II
(Π) kde
X má význam, uvedený v obecném vzorci I a
R1, R2 a R3 znamenají atomy vodíku nebo acylové skupiny obecného vzorce
R4-C-,
O kde R4 znamená alkylový zbytek o 1 až 18 atomech uhlíku nebo imidazolyl, nebo
R1 nebo R2 znamenají zbytek esteru s kyselinou fosforečnou vzorce nebo R1 a R2 společně tvoří skupinu
P
OHZ Ý jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Při zachování svrchu uvedeného předpokladu čistoty pro sloučeniny podle vynálezu je výhodnou sloučeninou podle vynálezu sloučenina vzorce A
HO—CH2—CH—CH2-OH (A) nebo její sůl nebo acylový derivát.
Podstatu vynálezu tvoří také sloučenina vzorce A s čistotou vyšší než 60, s výhodou vyšší než 80 a zvláště vyšší než 90 % hmotnostních, nejvýhodnější je tato látka s čistotou vyšší než 95 % hmotnostních.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž izolovaná, v podstatě úplně čistá sloučenina vzorce A nebo její sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska.
Vhodná je zejména sloučenina vzorce A v krystalické formě s teplotou tání 275 až 277 °C.
Nové guaninové deriváty podle vynálezu mají protivirový účinek a je možno je použít při léčbě infekcí, způsobených herpetickými viiy, například herpes simplex typ 1, herpes simplex typ 2 a viry varicella zoster.
Vynález se tedy rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I, jejich solí, přijatelných z fermaceutického hlediska, jejich esterů s kyselinou fosforečnou nebo jejich acylových derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků proti virovým infekcím, Pro toto použití guaninových derivátů podle vynálezu nepadá v úvahu svrchu uvedený předpoklad čistoty sloučenin obecného vzorce I.
Příkladem solí sloučenin obecného vzorce I, přijatelných z farmaceutického hlediska mohou být soli s organickými bázemi, s výhodou s aminy, například s ethanolaminy nebo diaminy, s alkalickými kovy, například sodíkem a draslíkem a také adiční soli s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, jako jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, orthofosforečnou a sírovou.
Sloučenina vzorce A nebo její sůl může být připravena přeměnou skupiny X ve sloučenině obecného vzorce III
-4 CZ 283182 B6
(III) kde X má s výjimkou hydroxyskupiny význam, uvedený v obecném vzorci I,
Ra aRb, znamenají atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu kyslíku, s výhodou acyl a mohou být stejné nebo různé a
Y znamená atom chloru nebo skupinu -NHRC, kde Rc znamená atom vodíku nebo acyl, na skupinu -OH hydrolýzou, s výhodou v kyselém prostředí v případě, že X má význam, odlišný od aminoskupiny nebo v případě, že X znamená aminoskupinu, pomocí deaminační reakce nebo v případě, že Y znamená atom chloru a X znamená hydroxyskupinu, převedením skupiny ve významu Y na aminoskupinu reakcí s amoniakem za zvýšeného tlaku známým způsobem, s následným případným převedením získané sloučeniny A na sůl působením kyseliny nebo báze. Acylové skupiny ve významu Ra, Rb a Rc mohou být skupiny vzorce
R-CO ve svrchu uvedeném významu.
Příkladem skupin Ra a Rb v obecném vzorci III mohou být acetylová skupina a cyklické acetalové skupiny, například isopropylidenová skupina. Výhodným významem pro Rc je acetyl nebo atom vodíku.
Výhodný postup pro výrobu sloučeniny vzorce A spočívá v tom, že se na sloučeniny obecného vzorce III, v němž X znamená atom chloru. Y znamená aminoskupinu aRa aRb znamenají acetylové zbytky, vodným roztokem anorganické kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové.
Sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, v němž Ra , Rb aR' znamenají atomy vodíku nebo acylové skupiny, jsou rovněž sloučeninami podle vynálezu a mimoto jsou cennými meziprodukty pro výrobu sloučeniny vzorce A.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich acylové deriváty včetně sloučenin obecného vzorce III tak, že se působí na sloučeninu obecného vzorce IV
- 5 CZ 283182 B6
(IV) kde
X má význam, uvedený ve vzorci I a Y má význam, uvedený ve vzorci III, sloučeninou obecného vzorce V
RaOCH2 \
CH-(CH2)2-Z (V) /
RbOCH2 kde Raa Rbmají význam, uvedený ve vzorci III a
Z znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu, s výhodou bromu.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé látky neboje možno je získat ze známých sloučenin známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce V, v němž Z znamená atom bromu, je možno připravit bromací sloučeniny obecného vzorce VI
RaOCH2 \
CH - (CH2)2 - OH (VI) /
RbOCH2 kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam, s výhodou působením tetrabrommethanu a trifenylfosfinu v organickém aprotickém rozpouštědle, například dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce V, v němž Z znamená atom chloru nebo jodu je možno připravit analogicky.
Sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Ra a Rb jsou totožné je možno připravit podle následujícího reakčního schématu:
-6CZ 283182 B6
O (HOCH2)2CH(CH2)2OCH2C6H5
LiAIH4 <-------*· C6H5CH2OCH2CH2Br
O
II (C2H5OC)2CH2
NaOC2H5 * O
II ((^H5OC)2CHCH2CH2OCH2C6H5
RaCI/pyridin
V (RaOCH2)2CH(CH2)2OCH2C6H5
H2 (RaOCH2)2CH(CH2)2OH
Acylové deriváty sloučenin obecného vzorce I je možno připravit také tak, že se acyluje sloučenina obecného vzorce I, případně chráněná, známými acylačními postupy a v případě 5 potřeby se z výsledného produktu opět odstraní zavedené ochranné skupiny.
Acylační reakci je možno uskutečnit při použití acylačního činidla, které obsahuje skupinu vzorce
R-C10 II o
kde R má svrchu uvedený význam.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se užije acylační činidlo, které obsahuje skupinu 15 obecného vzorce
R4-CII o
kde R4 znamená alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku nebo N, N'-karbonyldiimidazolový zbytek.
Příkladem vhodných acylačních činidel pro toto použití jsou karboxylové kyseliny, halogenidy nebo anhydridy kyselin, s výhodou anhydridy kyselin nebo kyseliny.
V případě, že acylačním činidlem je karboxylová kyselina, je vhodné užít činidlo, které 25 napomáhá uskutečnění vazby, jako dicyklohexylkarbodiimid, to však není nutné v případě, že se užije anhydrid kyseliny.
Výsledkem acylační reakce může mít vznik jediného acylovaného derivátu sloučeniny obecného vzorce I nebo směsi takových derivátů v závislosti na různých faktorech, jako je relativní množství a chemická povaha reakčních složek, reakční podmínky a užité rozpouštědlo. Jakou30 koliv směs, získanou tímto způsobem je možno rozdělit na jednotlivé čisté složky při použití běžných chromatografických postupů.
Při svrchu uvedené acylaci mohou vzniknout monoacylované, diacylované nebo triacylované deriváty sloučenin obecného vzorce I podle typu použitých ochranných skupin a také v závislosti na způsobu jejich odstranění. Dále budou uvedeny příklady produktů, získaných různými 35 postupy:
- 7 CZ 283182 B6
a) Diacylované deriváty na dvou acyklických skupinách -OH je možno získat přímou acylací nechráněných sloučenin obecného vzorce I nebo acylací chráněných meziproduktů těchto látek, v nichž je aminoskupina chráněna například monomethoxytritylovou skupinou s následným odstraněním této skupiny působením kyseliny.
b) Monoacylované deriváty na jedné z acyklických hydroxyskupin je možno získat acylací chráněných meziproduktů sloučenin obecného vzorce I, v němž je aminoskupina a druhá acyklická hydroxyskupina chráněna například monomethoxytritylovou skupinou s následným odstraněním této skupiny působením kyseliny.
c) Monoacylované deriváty na aminoskupině je možno získat acylací chráněných meziproduktů sloučenin obecného vzorce I, v němž jsou obě acyklické hydroxyskupiny chráněny například trimethylsilylovými skupinami, s následným odstraněním ochranných skupin.
Různé chráněné meziprodukty sloučenin obecného vzorce I je možno připravit běžnými postupy, například tak, že se na tyto látky působí monomethoxytritylchloridem k získání derivátů podle postupu a) nebo b) nebo působením chlortrimethylsilanu podle postupu c).
Chráněné meziprodukty sloučenin obecného vzorce I je možno také užít pro přípravu esterů těchto látek s kyselinou fosforečnou.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby monofosfátových esterů sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se působí na chráněný meziprodukt sloučeniny obecného vzorce I, v němž je jedna z acyklických hydroxyskupin nebo aminoskupina chráněna, s výhodou monomethoxytrity lovou ochrannou skupinou, kyselinou kyanoethylfosforečnou a pak se odstraní z výsledného produktu ochranné skupiny působením kyseliny, s výhodou kyseliny octové.
V případě potřeby je možno na reakční produkt po působení kyseliny kyanoethylfosforečné působit ještě vodným roztokem amoniaku, čímž se získá jako výsledný produkt amonná sůl uvedeného esteru.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli je možno připravit také hydrolýzou 1,3dioxanového kruhu ve sloučenině obecného vzorce VII
X
ch/ ^ch2
kde
X má význam, uvedený ve vzorci I a Rc má význam, uvedený ve vzorci III, (VII)
- 8 CZ 283182 B6 za předpokladu, že Rc má význam, odlišný od acvlové skupiny v případě, že X má odlišný význam od hydroxyskupiny, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede ne sůl působením kyseliny nebo báze.
V případě, že Rc znamená acylovou skupinu, je nutno provést ještě základní N-deprotekční stupeň k získání sloučeniny vzorce A. Tento stupeň je možno provést před hydrolýzou nebo po ní například působením roztoku NaOMe v methanolu nebo roztokem amoniaku v methanolu.
Hydrolýza sloučenin obecného vzorce VII se s výhodou provádí v kyselém prostředí. Sloučeniny obecného vzorce VII, v němž X znamená alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkoxy skupinu nebo skupinu -SH, je možno snadno připravit in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, v němž X znamená atom chloru s dalším reakčním činidlem, které obsahuje substituent X1 ve významu alkoxyskupina, fenoxyskupina, fenylalkoxyskupin nebo atom síry. Tyto meziprodukty je pak možno hydrolyzovat na sloučeniny obecného vzorce I, aniž by bylo nutno je izolovat z reakční směsi.
Dalším reakčním činidlem s obsahem skupiny X1 může být alkoxid, fenoxid nebo fenylalkoxid sodíku nebo také hydrogensulfid sodíku v případě, že X1 znamená atom síry.
Při hydrolýze sloučeniny obecného vzorce VII, v němž X znamená atom chloru v kyselém prostředí se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž X znamená atom chloru nebo sloučenina vzorce A v závislosti na síle použité kyseliny a na reakčních podmínkách.
Například v případě, že se na sloučeninu obecného vzorce VII, v němž X znamená atom chloru, působí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, například s koncentrací 1,0 M při teplotě 60 °C po dobu 24 hodin nebo 2 M kyselinou chlorovodíkovou 1,5 hodin za varu pod zpětným chladičem, získá se sloučenina vzorce A. V případě, že se na tutéž sloučeninu obecného vzorce VII působí 2 M kyselinou chlorovodíkovou v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, získá se sloučenina obecného vzorce I, v němž X znamená atom chloru.
V případě potřeby je možno převést sloučeninu obecného vzorce VII, v němž X znamená atom chloru na sloučeninu obecného vzorce VII, v němž X znamená aminoskupinu, před hydrolýzou v kyselém prostředí.
Přeměnu je možno uskutečnit působením azidu sodíku v dimethylformamidu, čímž vznikne jako meziprodukt azidosloučenina, v níž je X nahrazeno azidovou skupinou, pak se tento meziprodukt redukuje působením mravenčanu amonného za přítomnosti paladia na aktivním uhlí v methanolu.
Meziprodukt obecného vzorce VII, v němž X znamená atom chloru a Rc znamená atom vodíku, je možno získat tak, že se na sloučeninu vzorce VIII
(VIII) působí sloučeninou vzorce IX
- 9 CZ 283182 B6
(ix)
Reakci je možno provádět v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou dimethylformamidu za přítomnosti anorganické báze, s výhodou uhličitanu draselného.
Sloučeninu vzorce VIII je možno připravit bromací sloučeniny vzorce X
CH3 o-ch2
V CH—(CH2)2—OH ch/ o-ch2 (X)
Reakce se s výhodou provádí tak, že se na sloučeninu vzorce X působí tetrabrommethanem a trifenylfosfinem v aprotickém organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu.
Sloučeninu vzorce X je možno připravit tak, že se působí na sloučeninu vzorce XI
HO—CH2 XCH—(CH2)2—OH
HO—CH2 Z (XI)
2,2-dimethoxypropanem a kyselinou p-toluensulfonovou za přítomnosti acetonu nebo tetrahydrofuranu.
Sloučeniny vzorců IX a XI jsou známé látky, které je možno připravit ze známých sloučenin známým způsobem.
Sloučeniny vzorců VII, VIII a X jsou nové meziprodukty a tvoří rovněž podstatu vynálezu.
Sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska, ester s kyselinou fosforečnou nebo acylový derivát je možno zpracovat na farmaceutický prostředek. Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska, ester s kyselinou fosforečnou nebo acylový derivát spolu s nosičem nebo jinými pomocnými látkami, přijatelnými z farmaceutického hlediska.
Prostředky, určené pro perorální podání mohou mít formu sirupu, tablety nebo kapsle. V případě, že prostředek má formu tablety, je možno užít jakýkoliv farmaceutický nosič, vhodný pro přípravu těchto pevných prostředků, například stearan hořečnatý, škrob, laktosu, glukosu, rýžový škrob, mouku nebo křídu. Prostředky mohou také mít formu kapsle, například želatinové kapsle
- 10 CZ 283182 B6 nebo formu sirupu, roztoku nebo suspenze. Vhodné kapalné farmaceutické nosiče jsou například ethylalkohol, glycerol. roztok chloridu sodného a voda, je možno přidat také chuťové látky nebo barviva. Pro injekční podání může být nosičem sterilní kapalina.
Farmaceutický prostředek může být určen také pro místní podání na kůži nebo do očí.
Pro místní podání na kůži může mít prostředek formu krému, suspenze nebo mazání. Jde o typy prostředků, které jsou v oboru dobře známy a byly popsány v běžných učebnicích farmacie a kosmetiky, například v publikaci Harry's Cosmeticology. Leonard Hill Books a v britském lékopisu.
Prostředky, určené pro aplikaci do oka mohou mít formu běžných očních kapek nebo mazání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se s výhodou zpracovávají do lékových forem, určených pro jednotlivé podání, tak, aby nemocný mohl snadno odebrat jednotlivou dávku. Vhodná léková forma může obsahovat 50 mg až 1 g, například 100 až 500 mg účinné složky. Tuto dávku je možno podat jeden až čtyřikrát denně nebo ještě častěji, obvykle dvakrát nebo třikrát denně. Účinná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje v rozmezí 1,0 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně, s výhodou 2,0 až 10 mg/kg denně.
Podstatu vynálezu tedy tvoří rovněž použití sloučenin obecného vzorce I, jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, jejich esterů s kyselinou fosforečnou nebo jejich acylových derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků, vhodných zejména pro léčbu virových onemocnění u člověka i u jiných živočichů.
V následujících příkladech bude osvětleno praktické provedení vynálezu. Příklady 4, 10 až 18, 21 až 27 a 30 až 39 se týkají způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, jejich solí, esterů s kyselinou fosforečnou nebo acylový derivát, Zbývající příklady se týkají způsobu výroby příslušných meziproduktů.
Příklady provedení wnálezu
Příklad 1
5-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan
K. suspenzi 2,87 g, 76 mmol lithiumaluminiumhydridu ve 125 ml tetrahydrofuranu se po kapkách za míchání v průběhu 2 hodin přidá roztok 9,2 ml, 9,85 g, 90 mmol triethyl-l,l,2-ethantrikarboxylátu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Přebytek reakčního činidla se pak odstraní přidáním směsi vody a tetrahydrofuranu v poměru 1:2. Anorganické soli se odfiltrují a promyjí 100 ml ethanolu. Filtrát a ethanol, užitý k promytí se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 4,85 g bezbarvého oleje. K suspenzi tohoto oleje ve 100 ml acetonu se přidá 25 ml 2,2-dimethoxypropanu a2,3g, 12 mmol monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a směs se 1 hodinu míchá. Výsledný roztok se neutralizuje přes pryskyřici Amberlit IR 45 v OH-formě, k promytí se užije methanol, pak se roztok zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, k eluci se užije směs chloroformu a methanolu nejprve v poměru 40:1 a pak 25:1, čímž se ve výtěžku 47% získá 3,01 g 5-(2hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu jako bezbarvá kapalina.
IR-spektrum má maxima při (film) 3420, 2940, 1375, 1200 a 1080 cm4.
‘H NMR (CDCIj): 1,34 - 1,70 (8H, m, C(CH3)2 a CH2CH20H), 1,7-2,1 (IH, m, CH), 2,15 (1H, br, D2O výměnný, OH), 3,5 - 4,0 (6H, m, 3 x CH2O),
Analýza pro CsH16O3.0,25H2O vypočteno C 58.34, H 10,10 % nalezeno C 58,33, H 10,11 %.
-11CZ 283182 B6
Hmotové spektrum /M-CH3/* pro C7H13O3 vypočteno nalezeno
145,0865,
145,0864.
Další možný způsob výroby 5-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu (příklad 1)
A. 1,4-dihydroxy-2-hydroxymethylbutan
K roztoku 46 ml, 200 mmol triethyl-l,l,2-ethantrikarboxylátu a20g, 530 mmol borohydridu sodíku ve 400 ml terč, butanolu se za varu pod zpětným chladičem přidá v průběhu 30 minut ve 3 podílech celkem 25 ml methanolu. Pak se roztok vaří ještě 30 minut pod zpětným chladičem a nechá se zchladnout, K neutralizaci roztoku se opatrně přidá 5M kyselina chlorovodíková. Roztok se zfiltruje a anorganický zbytek se extrahuje 2 x 100 ml ethanolu a roztok se zfiltruje. Organické roztoky se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se extrahuje 120 ml ethanolu a roztok se zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 100% získá 24 g 1,4dihydroxy-2-hydroxymethylbutanu.
'H-NMR (D2O), 1,53 (2H, q, J 6Hz, 3-H), 1,75 (1H, m, 2-H), 3,57 (4H, d, J = 6Hz, 1-H a Γ-Η) a 3,64 (2H, t, J = 6 Hz, 4-H).
B. 5-(2-hydroxyethyl).2,2-dimethyl-l ,3-dioxan
K roztoku 12 g, 100 mmol l,4-dihydroxy-2-hydroxymethylbutanu ve 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 13,5 g, 110 mmol 2,2-dimethoxypropanu a 0,57 g, 3 mmol monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové. Roztok se míchá 1/2 hodiny při teplotě místnosti a pak se neutralizuje přidáním triethylaminu. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, sloupec se vymývá směsí chloroformu a methanolu, čímž se získá 5-(2-hydroxyethyl)-2,2dimethyl-l,3-dioxan v množství 6,5 g při výtěžku 41 % jako bezbarvá kapalina.
Příklad 2
5-(2-bromethy l)-2,2-dimethy 1-1,3-dioxan
K roztoku 1,92 g, 12 mmol 5-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu a 7,96 g, 24 mmol tetrabrommethanu ve 100 ml dimethylformamidu se za chlazení ledem přidá 6,30 g, 24 mmol trifenylfosfinu a roztok se nechá stát přes noc při teplotě 4 °C. Pak se k roztoku přidá 20 ml methanolu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, sloupec se vymývá směsí hexanu a acetonu v poměru 12:1, čímž se ve výtěžku 40 % získá 0,89 g, 5-(2-bromethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu ve formě čiré bezbarvé kapaliny. IR-spektrum (film) má maxima při: 2940, 1370, 1270, 1260, 1200 a 1070 cm’1.
'H NMR (CDCfi): 1,42 (6H, s, C(CH3)2) , 1,94 (3H, m, CHCH2CH2Br), 3,43 (2H, t, J = 7Hz, CH2 Br) a 3,5 - 4,1 (4H, m, 2 x CH2O).
Analýza pro C8Hi5BrO2 vypočteno C 43,07, H 6,78 % nalezeno C 42,84, H 6,93 %.
Hmotové spektrum pro C7Hi2BrO2 /M-CH3C vypočteno 207,0021, nalezeno 207,0024.
Další možný způsob výroby 5-(2-bromethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu (příklad 2)
- 12 CZ 283182 B6
K roztoku 6,08 g, 38 mmol 5-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu a 18,90 g, 57 mmol tetrabrommethanu ve 110 ml N.N-dimethylformamidu se za chlazení ledem přidá 14,95 g, 57 mmol trifenylfosfinu. Pak se roztok míchá ještě 1/5 hodiny při teplotě 0 °C. Roztok se zředí 55 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pak se přidá ještě 55 ml vody a směs se extrahuje 2 x 150 ml hexanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se uloží na 2 hodiny do vysokého vakua k odstranění bromoformu. Odparek se rozpustí v malém množství hexanu, roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 87 % získá 7,40 g 5-(2-bromethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu ve formě bezbarvého oleje, který po zchlazení krystalizuje, teplota tání je přibližně 18 °C.
Příklad 3
2-amino-6-chlor-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purin
K roztoku 0,75 g, 3,7 mmol 5-(2-bromethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu ve 12 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,68 g, 4,0 mmol 2-amino-6-chlorpurinu a pak 0,83 g, 6,0 mmol bezvodého uhličitanu draselného. Roztok se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se nechá stát přes noc při teplotě 4 °C. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, sloupec se promývá směsí chloroformu a methanolu v poměru 80:1 a 60:1 čímž se získá ve výtěžku 64 % celkem 0,74 g 2-amino-6-chlor-9-/2-(2,2dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purinu jako bílá krystalická látka s teplotou tání 125 až 126 °C. IR-spektrum (KBr) má maxima při:3450, 3340, 1635, 1615, 1565, 1470, 1410 a 1375 cm'1.
UV-spekrum (voda) má maxima při: 223 (e = 28.900), 247 (e = 5700), a 310 (e = 7.700) nm.
*H NMR (CO3)2SO: 1,26 (3H, s, CH3), 1,32 (3H, s, CH3), 1,45 - 1,85 (3H, m, CHCH2CH2N), 3,51 (2H, dd, J = 11 Hz a J = 7 Hz, 2 x Ha), 3,78 (2, dd, J = 11 Hz a J = 4 Hz, 2 x Heq), 4,05 (2H, t, J = 7 Hz, CH2N), 6,89 (2H, s, D2O výměnný, 2-NH2) a 8,38 (1H, s, 8-H).
Analýza pro Ci3Hi8CIN5O2 vypočteno C 50,08, H 5,82, N 22,46 % nalezeno C 50,37, H 5,68, N 22,22 %.
Hmotové spektrum M’: vypočteno 311,1149, nalezeno 311,1136.
Příklad 4
9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1 -yl)guanin
0,59 g, 1,9 mmol 2-amino-6-chlor-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purinu v 1,0 M kyselině chlorovodíkové (4 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 60 °C. Pak se roztok zředí vodou a neutralizuje přidáním pryskyřice Amberlit IR 45 v OH-formě. Směs se zfiltruje, pryskyřice se promyje vodou a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se nechá překrystalovat z vody, čímž se ve výtěžku 49% získá 238 mg 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-lyl)guaninu s teplotou tání 275 až 277 °C.
UV-spektrum (voda) má maxima při: 253 (e = 11.500) a 270 (hrb, e = 8.630) nm.
IR-spektrum (KBr) má maxima při 3420, 3140, 1690, 1645 a 1605 cm'1.
‘H NMR (CD3)2SO: 1,3 - 1,5 (3H, m, CHCH2CH2), 3,42 (4H, d, J = 5 Hz, 2 x CH2O), 3,99 (2H, t, J = 7 Hz, CH2N), 4,41 (2H, br, D2O výměnný, 2 x OH), 6,44 (2H, s, D2O výměnný, 2-NH2), 7,71 (1H. s, 8-H), a 10,55 (1H, br, D2O výměnný, 1-H).
Hmotové spektrum pro C|oH|5N503 Mr vypočteno 253,1175 nalezeno 253,1176.
- 13 CZ 283182 B6
Další možný způsob výroby 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu (příklad 4)
Roztok 3,74 g, 12 mmol 2-amino-6-chlor-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purinu ve 12 ml 2,0 M kyselině chlorovodíkové se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, Pak se roztok neutralizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a nechá se zchladnout, Roztok se zfiltruje a pevný podíl se promyje vodou, čímž se ve výtěžku 72 % získá 2,18 g 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 276 až 277 °C.
Analýza pro C10H15N5O3 vypočteno C 47,43, H 5,97, N 27,65 % nalezeno C 47,31, H 6,02, N 27,81 %.
Příklad 5
Ethyl 4-benzyloxy-2-ethoxykarbonylbutoxid g, 3,13 mmol kovového sodíku se rozpustí v 1,2 litru bezvodého ethanolu za míchání, pak se přidá 477 ml, 3,13 mmol diethylmalonátu a 249,5 g, 1,5 mmol jodidu draselného. Pak se za míchání ke směsi přidá olej, obsahující 278,5 g, 1,3 mmol benzyl-2-bromethyletheru, kontaminovaného 198 g ethylenkarbonátu. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se vlije do 7,5 litrů směsi vody a ledu a extrahuje se 3 x 1,6 litry etheru. Etherové frakce se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfíltrují a odpaří na 550 g oleje. Tento olej se destiluje ve vakuu, čímž se ve výtěžku 82 % získá 313 g ethyl—4-benzyloxy-2-ethoxykarbonylbutoxidu ve formě čirého oleje s teplotou varu 165 až 180 °C při tlaku 0,27 kPa.
’H NMR (CDCI3): 1,22 (6H, t, 2 x CH3), 2,18 (2H, q, CHCH2), 3,48 (2H, t, CHCH2O), 3,55 (IH, t, CH), 4,12 (4H, q, 2 x CO2CH2), 4,38 (2H, s, OCH2Ph), 7,21 (5H, s, Ar).
Příklad 6
4-benzyloxy-2-hydroxymethylbutan-1 -ol
K suspenzi 103 g, 2,7 molu lithiumaluminiumhydridu ve 2,5 litrů bezvodého etheru se za chlazení a míchání pod dusíkem v průběhu 3 hodin přidá 362 g, 1,23 molu ethyl-4-benzyloxy2-ethoxykarbonylbutoxidu. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti, pak se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, znovu se zchladí a přebytek lithiumaluminiumhydridu se rozruší tak, že se po kapkách přidá 100 ml vody, 100 ml 2M hydroxidu sodného a pak ještě 300 ml vody. Reakční směs se zfiltruje a filtrační koláč se důkladně promyje chloroformem, Filtrát se vysuší síranem hořečnatým, znovu zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 87 % získá 226 g, 4-benzyloxy-2-hydroxymethylbutan-l-olu ve formě čirého oleje.
*H NMR (CDCI3) 1,35 - 2,05 (3H, m, CHCH2CH2), 3,30 - 3,80 (8H, m, 3 x CH2O, 2 x OH), 4,42 (2H, s, OCH2Ph), 7,26 (5H, s, Ar).
Příklad 7
2-acetoxymethy M-benzy loxybut-1 -y 1 acetát
K chlazenému roztoku 4-benzyloxy-2-hydroxymethylbutan-l-olu v 1,1 litru bezvodého pyridinu se přidá 230 ml, 3,24 molu acetylchloridu v průběhu 2 hodin, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 8 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě 5 °C, pak se vlije do 4 litrů vody a směs se extrahuje nejprve 3 litry a pak 2 litry ethylacetátu. Organické extrakty se spojí a promyjí se 2 x 1 litrem 2M kyseliny chlorovodíkové, 1 litrem vody a 1 litrem nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfíltrují a odpaří, čímž se získá 300 g žlutého oleje.
- 14 CZ 283182 B6
Tento olej se destiluje ve vakuu, čímž se ve výtěžku 70 % získá 220 g 2-acetoxymethyl^lbenzyloxybut-l-yl acetátu jako bezbarvý olej s teplotou varu 160 až 165 °C při tlaku 0,67 kPa.
g frakce s teplotou varu 122 až 160 °C při tlaku 0,67 kPa se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs etheru a hexanu v poměru 2:3, čímž se ve výtěžku 8 % získá ještě 27 g 2-acetoxymethyl-4-benzyloxybut-l-yl acetátu.
*H NMR (CDCI3): 1,68 (2H, q, CHCH2CH2), 2,01 (6H, s, 2 x OCOCHj), 2,19 (1H, m, CH), 3,50 (2H, t, CH2OCH2Ph), 4,03 (4H, d, CH2OCOCH3), 4,43 (2H, s, OCH2Ph), 7,24 (5H, s, Ar).
Příklad 8
2-acetoxymethyl—4-hydroxybut-l-yl acetát
K roztoku 55 g, 0,1087 molu 2-acetoxymethyI-4-benzyloxybut-l-ylacetátu ve 250 ml ethanolu se přidá 2,5 g 10 % paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti. Po 18 hodinách se dosáhne teoretického příjmu vodíku, reakce se zastaví a směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu. Odpařením filtrátu se získá 35 g bezbarvého oleje, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije 2 % methanol chloroformu, čímž se ve výtěžku 86 % získá 32,9 g 2-acetoxymethyM—hydroxybut-l-yl acetát ve formě čirého oleje.
'H NMR (CDCI3): 1,61 (2H, q, CHCH2CH2), 2,04 (6H, s, 2 x OCOCH3) 2,20 (1H, m, CH), 2,61 (1H, br s, D2O výměnný, OH), 3,68 (2H, t, CH2OH), 4,04 (4H, d, 2 x CH2OCOCH3).
Příklad 9
2-acetoxymethy 1-4-brombut-1 -y 1 acetát
Směs lOg, 49 mmol 2-acetoxymethyl-4-hydroxybut-l-yl acetátu, 19,25 g, 73 mmol trifenylfosfinu a 24,4 g, 73 mmol tetrabrommethanu se míchá 18 hodin při teplotě 4 °C ve 150 ml dimethylformamidu. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs etheru a lehkého petroletheru v poměru 2:3, čímž se ve výtěžku 99% získá 130 g 2-acetoxymethyl-4-brombut-l-yl acetátu ve formě světle zbarveného oleje.
’H NMR (CDCI3): 1,73 - 2,56 (3H, m, CHCH2CH2), 2,04 (6H, s, 2 x OCOCH3), 3,44 (2H, t, CH2Br), 4,04 (4H, d, 2 x CH2OCOCH3).
Příklady 11 a 10
9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-chlorpurin a 7-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-y l)-2-amino-6-chlorpurin
Směs 13,0 g, 48,7 mmol 2-acetoxymethyl-4-brombut-l-ylacetátu, 8,25 g, 48,7 mmol 2-amino6-chlorpurinu alOg, 72,5 mmol bezvodého uhličitanu draselného se míchá ve 100 ml bezvodého dimethylformamidu 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci 500 g silikagelu. K eluci se užije 3 % methanol v chloroformu, čímž se ve výtěžku 80 % získá 13,8 g 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-chlorpurinu jako bílá pevná látka s teplotou tání 135 až 137 °C.
UV-spektrum (voda) má maxima při: 222 (e = 28.500), 245 (e = 4.800), 307 (e = 7.700) nm.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3485, 3310, 3200, 1750, 1730 1625, 1560, 1525, 1475, 1245 cm'1.
'H NMR (CD3)2SO, 270 MHz: 1,85 - 2,05 (3H, m, CHCH2CH2), 2,01 (6H, s, 2 x OCOCH3), 4,03 (4H, d, 2 x CH2OCOCH3), 4,16 (2H, t, CH2N), 6,88 (2H, br s, D2O výměnný, NH2), 8,17 (1H, s, 8-H).
- 15 CZ 283182 B6
Analýza pro C14H18N5O4CI vypočteno C 47,26, H 5,10, N 19,68 % nalezeno C 47,27, H 4,94, N 19,56 %.
Při následné eluci 5% methanolem v chloroformu se ve výtěžku 17% získá 2,9 g, 7-(4— acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-chlorpurinu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 174 až 175 °C za rozkladu.
UV-spektrum má maxima při (voda): 222 (e = 25.000), 255 (e = 3.900), 318 (e = 5.600) nm.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3390, 3310, 3205, 1745, 1735, 1635, 1550, 1505, 1380, 1365, 1310, 1250, 1240 cm’1.
‘H NMR (CD3)2SO, 270 MHz): 1,86 (2H, q, CHCH2CH2), 1,99 (6H, s, 2 x OCOCH3), 1,95 - 2,05 (1H, m, CH), 4,03 (4H, d, 2 x CH2OCOCH3), 4,38 (2H, t, CH2N), 6,60 (2H, br s, D2O výměnný, NH2), 8,39 (1H, s, 8-H),
Analýza pro CuHigNsCLCl vypočteno C 47,26, H 5,10 N 19,68 % nalezeno C 47,48, H 5,11, N 19,52 %.
Další způsob výroby 9-{4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu (příklad 4)
Roztok 15,5 g, 43,6 mmol 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-amino-6-chlorpurinu ve 150 ml 2 M kyselině chlorovodíkové se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, Pak se roztok zchladí na teplotu místnosti, neutralizuje se 10 % roztokem hydroxidu sodného, nechá se stát při teplotě 4 °C a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se chladnou vodou a nechá se překrystalovat z vody, čímž se ve výtěžku 85 % získá 9,4 g, 9-(4-hydroxy-3hydroxymethylbut-l-yl)guaninu jako bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 275 až 277 °C.
Příklad 12
Sodná sůl 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu
K suspenzi 0,30 g, 1,2 mmol 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu v 8 ml vody se přidá 1,2 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozetře se směsí methanolu a ethanolu, čímž se ve výtěžku 97 % získá 0,32 g sodné soli 9-(4-hydroxy-3hydroxymethylbut-l-yl)guaninu jako bílá pevná látka.
UV-spektrum (voda) pH 7,8 má maximum při 252 (e = 11.300) nm.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3400, 1590 a 1570 cm'1.
*H NMR (CD3)2SO, 1,47 (1H, m, 3'-H), 1,70 (2H, q, J = 7 Hz, 2'-H), 3,3 - 3,5 94H, AB část ABX, 2 x 4'-H), 3,96 (2H, t, J = 7 Hz, l'-H), 4,7 (2H, br, D2O výměnný, 2 x OH), 5,58 (2H, br s, D2O výměnný, 2-NH2) a 7,43 (1H, s, 8-H).
Příklad 13
Draselná sůl 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu
K suspenzi 0,30 g, 1,2 mmol 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu v 8 ml vody se přidá 1,2 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu draselného. Rozpouštědlo se ze vzniklého čirého roztoku odpaří a odparek se rozetře se směsí methanolu a ethanolu, čímž se ve výtěžku 97 % získá 0,34 g draselné soli 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu ve formě práškovité bílé pevné látky.
UV spektrum (voda) pH 7,4 má maximum při 252 (e = 12.400) nm.
IR spektrum (KBr) má maxima při: 3360, 3180, 1690, 1650, 1585, 1570 a 1480 cm1.
- 16CZ 283182 B6 'H NMR (CD3)2SO: 1.47 (1H, m, 3'-H), 1,69 (2H. q. J = 7.1 Hz. 2'-H), 3.3 - 3.5 (4H. AB část ABX, 2 x 4'-H), 3,94 (2H, t, J = 7,3 Hz, Γ-Η), 4,7 (2H, br. D:O výměnný, 2 x OH), 5,69 (2H, br s, D2O výměnný, 2-NH2) a 7,38 (1H, s, 8-H).
Analýza pro C10H14N5O3K.
vypočteno C 41,22, H 4,84, N 24,04 % nalezeno C 41,11, H 4,91, N 23,82 %.
Příklad 14
2-amino-6-chlor-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin hydrochlorid
K roztoku 0,46 g, 1,5 mmol 2-amino-6-chlor-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purinu ve 4,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,5 ml, 2,0 M kyseliny chlorovodíkové. Vytvoří se bílá sraženina, po 1/2 hodině se roztok zředí dalším podílem tetrahydrofuranu a zfiltruje se, čímž se ve výtěžku 63 % získá 290 mg 2-amino-6-chlor-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-lyl)purin hydrochloridu s teplotou tání vyšší než 165 °C za rozkladu.
UV spektrum (voda) pH 5,5 má maxima při: 223 (e = 28.400), 245 (e = 4.620), 307 (e = 7.620) nm.
IR-spektrum (KBr) má maxima při 3370, 3330, 3200, 2500, 1650, 1630, 1595 a 1505 cm-1.
*H NMR (CD3)2SO: 1,53 (1H, m, CHCH2CH2), 1,83 (2H, q, J = 7 H CHCH2CH2), 3,35 (4H, d, J = 6 Hz, 2 x CH2O), 4,19 (2H, t, J = 7 Hz, CH2N). 5,85 (9H, s, D2O výměnný, 2 x OH, NH2, HCI a H2O), 8,57 (1H, s, 8-H).
Analýza pro C10H14CIN5O4. HCI vypočteno C 38,98, H 4,91, N 22,73 % nalezeno C 39,04, H 4,85, N 22,36 %.
Příklad 15
2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)-6-methoxypurin
K roztoku 0,28 g, 0,9 mmol 2-amino-6-chlor-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purinu ve 2,5 ml methanolu se přidá 1,0 ml 1 M roztoku methoxidu sodíku v methanolu a roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě 50 °C. Pak se roztok nechá zchladnout a přidá se 0,2 ml 5 M kyseliny chlorovodíkové a 0,4 ml vody. Po 15 minutách se roztok neutralizuje přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Přidá se silikagel a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografie na sloupci silikagelu při použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla poskytuje ve výtěžku 77% celkem 185 mg 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)-6methoxypurinu s teplotou tání 117 až 119 °C.
UV-spektrum (voda) má maxima při: 213 (e = 22.100), 249 (e = 6.860) a 280 (e = 8.410) nm. IR-spektrum (KBr) má maxima při 3400, 3240, 3210, 1640, 1610, 1590, 1410 a 1395 cm1.
‘H NMR (CD3)2SO: 1,47 (1H, m, CHCH2CH2), 1,74 (2H, q, J = 7 Hz, CHCH2CH2), 3,40 (4H, d, J = 6 Hz, 2 x CH2O), 3,95 (3H, s, OCH3), 4,06 (2H, t, J = 7 Hz, CH2N), 4,4 (2H, br, D2O výměnný, 2 x OH), 6,33 (2H, s, D2O výměnný, 2-NH2) a 7,46 (1H, s, 8-H).
Hmotové spektrum pro ChHi7N5O3 M+ vypočteno 267,1331 nalezeno 267,1340.
- 17 CZ 283182 B6
Příklad 16
2-amino-6-ethoxy-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin
K suspenzi 0,31 g, 1,0 mmol 2-amino-6-chlor-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)-ethyl/purinu v 1,5 ml ethanolu se přidá 1,5 ml 1 M roztoku ethoxidu sodíku v ethanolu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 60 °C. Výsledný roztok se nechá zchladnout, přidá se 0,3 ml 5 M kyseliny chlorovodíkové a 0,7 ml vody a roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se roztok neutralizuje přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Pak se rozpouštědlo extrahuje směsí chloroformu a ethanolu v poměru 2:1, roztok se zfíltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 6:1 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 85 % získá 0,24 g 2-amino-6-ethoxy-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purinu s teplotou tání 150 až 152 °C.
UV-spektrum (voda) má maxima při: 213 (e = 24.300), 249 (e = 7.360) a 280 (e = 9.270) nm. IR-spektrum (KBr): 3330, 3210, 2900, 1650, 1610, 1580 cm’1.
'H NMR (CD3)2SO: 1,3-1,6 (4H, m, 3’-H a CH3), 1,73 (2H, q, J = 7 Hz, 2’-H), 3,2 - 3,6 (4H, AB část ABX, 2 x 4'-H), 4,04 (2H, t, J = 7 Hz, Γ-Η), 4,3 - 4,55 (4H, m, 2H D2O výměnný, 2 x OH, D2O výměnný, po výměně zbývají 2H, q, J = 7 Hz, 6-OCH2), 6,30 (2H, s, D2O výměnný, 2NH2), 7,84 (1H, s, 8-H).
Analýza pro C]2Hi9N5O3 vypočteno C 51,23, H 6,81, N 24,90 % nalezeno C 50,91, H 7,00, N 24,89 %.
Příklad 17
2-amino-6-benzyloxy-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin
Suspenze 0,31 g, 1,0 mmol 2-amino-6-chlor-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purinu ve 2 ml 1 M roztoku benzoxidu sodíku v benzolalkoholu se 1 hodinu míchá při teplotě 70 °C. Výsledný roztok se nechá zchladnout, přidá se 1,4 ml, 5 M kyseliny chlorovodíkové a 0,6 ml vody a roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se roztok dělí mezi chloroform a vodu. Vodná vrstva se neutralizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se chloroformem, Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 10:1 a pak 5:1, čímž se ve výtěžku 50 % získá 0,17 g 2-amino-6-benzyloxy-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purinu ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 146 až 147,5 °C.
UV-spektrum (ethanol)má maxima při: 212 (32.300), 250 (8.380), 283 (10.100) nm. IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3340, 3220, 1655, 1605 a 1580 cm-1.
’H NMR (CDj^SO: 1,3 - 1,6 (1H, m, 3'-H), 1,72 (2H, q, J % 7 Hz 2'-H), 3,38 94H, AB část ABX, 2 x 4'-H), 4,03 (2H, t, J = 7 Hz, Γ-Η), 4,36 (2H, t, J = 5,5 Hz, D2O výměnný, 2 x OH), 5,47 (2H, s, PhCH2), 6,37 (2H, s, D2O výměnný, 2-NH2), 7,3 - 7,6 (5H, m, C6H5), 7,84 (1H, s, 8-H).
Analýza pro C17H2iN5O3 vypočteno C 59,46, H 6,16, N 20,40 % nalezeno C 58,89, H 6,12, N 18,97 %.
- 18 CZ 283182 B6
Příklad 18
2-am ino-9-(4-hydroxY-3-hydroxymethylbut-1 -y 1>—6—th iopuri n
Roztok 0,31 g, 1,0 mmol 2-amino-6-chlor-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purinu ve 3,0 ml 2 M vodného roztoku hydrogensulfidu sodného a 1,5 ml ethanolu se 1 hodinu míchá při teplotě 70 °C. Pak se k tomuto roztoku přidá 2,5 ml ledové kyseliny octové a směs se ještě hodinu míchá při teplotě 70 °C. Pak se roztok nechá zchladnout, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se nechá překrystalovat z vody, čímž se ve výtěžku 48 % získá 0,13 g, 2-amino9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)6-thiopurinu s teplotou tání 260 °C za rozkladu.
'H NMR (CD3)2SO: 1,45 (IH, m, CHCH2CH2), 1,72 (2H, q, J = 7 Hz, CHCH2CH2), 3,3 - 3,5 (4H, ABX Jab 10,7 Hz, 5,5 Hz, a JAX 5,8 Hz, 2 x CH20), 4,02 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2N), 4,45 (2H, br, D2O výměnný, 2 x OH), 6,77 (2H, s, D2O výměnný, 2'-NH2), 7,87 (IH, s, 8-H) a 11,9 (IH, br, D2O výměnný, 1-H).
UV-spektrum (voda) má maxima při: 230 (16.900), 263 (7.210), 341 (25.200) nm.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3310, 3130, 1650, 1610 a 1580 cm“1.
Analýza pro CioH15N502S vypočteno C 44,60, H 5,61, N 26,00 % nalezeno C 44,86, H 5,60, N 25,44 %.
Příklad 19
2-amino-6-azido-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purin
K roztoku 0,47 g, 1,5 mmol 2-amino-6-chlor-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purínu v 5 ml bezvodého N.N-dimethylformamidu se přidá 0,20 g, 3,0 mmol azidu sodíku a směs se míchá 4 hodiny při teplotě 100 až 110 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se promyje vodou, čímž se ve výtěžku 75 % získá 0,36 g 2-amino-6-azido-9-/2-(2,2-dimethyl1,3-dioxan—5-yl)ethyl/purinu ve formě krystalické pevné látky s teplotou tání 200 °C za rozkladu.
UV-spektrum (methanol) má maxima při: 272 (8.210), 301 (10.100) nm.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 1670, 1625 a 1560 cm“1.
‘H NMR (CDCI3-CD3OD): 1,44 (6H, s, C(CH3)2), 1,6 - 2,2 (3H, m, CHCH2CH2), 3,5 - 3,8 (2H, dd (ABX), J = 7 Hz a J = 11 Hz, 2 x Hax), 3,85 - 4,15 (2H, dd (ABX), J = 4 Hz a J = 11 Hz, x Heq), 4,29 (2H, t, J = 7 Hz, CH2N), 7,93 (IH, s, 8-H).
Analýza pro Ci3Hi8NgO2 vypočteno C 49,05, H 5,70, N 35,20 % nalezeno C 48,96, H 5,66, N 35,15 %.
Hmotové spektrum M+ vypočteno 318,1546, nalezeno 318,1553.
Příklad 20
2,6-diamino-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purin
Směs 318 mg, 1,0 mmol 2-amino-6-azido-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purinu, 0,15 ml, 4,0 mmol kyseliny mravenčí, 0,22 ml, 4,0 mmol koncentrovaného amoniaku, 30 mg, 10% paladia na aktivním uhlí a 10 ml methanolu se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, Pak se roztok nechá zchladnout, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs
- 19 CZ 283182 B6 chloroformu a methanolu v poměru 20:1 a pak 15:1, čímž se ve výtěžku 65 % získá 190 mg 2.6diamino -9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purinu s teplotou tání 202 až 204 °C.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 1670, 1640, 1595 a 1410 cm'1.
'H NMR (CDCI3- CD3OD): 1,42 (6H, s, C(CH3)2, 1,6 - 2,0 (3H, m, CHCH2CH2), 3,5 - 4,2 (6H, m, 2 x CH2O a CH2N) a 7,68 (IH, s, 8-H).
Analýza pro CuH^NéCh vypočteno C 53,41, H 6,90, N 28,75 % nalezeno C 52,88, H 6,78, N 28,36 %.
Hmotové spektrum M+ vypočteno 292,1648, nalezeno 292,1652.
Příklad 21
2,6-diamino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purin
Roztok 180 mg, 0,6 mmol 2,6-diamino-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purinu v 10 ml 70 % kyseliny octové se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se uvede do suspenze v methanolu a k neutralizaci se přidá methoxid sodíku. Směs se chromatografuje na sloupci silikagelu při použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 6:1,4:1 a 3:1 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 63 % získá 95 mg 2,6-diamino-9-(4hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)purinu s teplotou tání 187 až 190 °C.
UV-spektrum (voda) pH 6,5 má maxima při: 215 (25.500), 255 (7.290) a 280 (9.170) nm. IR-spektrum má maxima při: 3150, 1680, 1650, 1605, 1590, a 1410 cm“1.
‘H NMR (CD3)2SO: 1,46 (IH, m, CHCH2CH2), 1,73 (2H, q, J = 7,1 Hz, CHCH2CH2), 3,3 - 3,5 (4H, ddd (ABX), Jab 10,6 Hz, Jax = 5,5 Hz a JBX = 5,9 Hz, 2 x CH2O). 4,01 (2H, t, J = 3,7 Hz, CH2N), 4,41 (2H, br, D2O výměnný, 2 x OH), 5,70 (2H, s, D2O výměnný, NH2), 6,56 (2H, s, D2O výměnný, NH2), a 7,69 (1H, s, 8-H).
Analýza pro CioHi6N6O2.0,1 CHCI3 vypočteno C 45,91, H 6,14, N 31,81 % nalezeno C 46,09, H 6,32, N 31,69 %.
Příklad 22
9-(4-acetoxy-3-acetomethylbut-l-yl)guanin
Směs 253 mg, 1,0 mmol 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu, 25 mg, 4-dimethylaminopyridinu a 8,5 ml anhydridu kyseliny octové se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Anhydrid kyseliny octové se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 20:1 a 10:1, čímž se ve výtěžku 47 % získá 160 mg 9-(4-acetoxy—3-acetoxymethylbut-l-yl)guaninu, který má po překiystalování z methanolu teplotu tání 202 až 205 °C.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 1737, 1690, 1628, 1600 a 1240 cm'1.
'H NMR (CD3)2SO: 1,72 (2H, q, J = 6,7 Hz, CHCH2CH2), 1,91 (IH, m. CHCH2CH2), 3,00 (6H, s, 2 x CH3), 4,00 (6H, m, 2 x CH2O a CH2N), 6,42 (2H, s, D2O výměnný. 2-NH3), 7,71 (IH, s, 8H) a 10,54 (IH, s, D2O výměnný, 1—H).
14C NMR (CD3)2SO: 20,71 (2 x CH3), 28,29 (C-2’), 34,54 (C-3') 40,59 (C-Γ), 63,58 (2 x C^T), 116,64 (C-5), 137,58 (C-8), 151,24 (C^l), 153,38 (C-2), 156,87 (C-6) a 170,57 (2 x COO).
-20CZ 283182 B6
Analýza pro C14H19N5O5 vypočteno C 49.85, H 5,68, N 20,76 % nalezeno C 49,62, H 5,70, N 20,51 %.
Hmotové spektrum M* vypočteno 337,1386 nalezeno 337,1392.
Příklady 23 a 24
9-(4-propionyloxy-3-propionyloxymethylbut-l-yl)guanin (příklad 23) a N2-propionyl-9-(4-propionyloxy-3-propionyloxymethylbut-l-yl)guanin (příklad 24)
Směs 253 mg, 1,0 mmol 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu, 30 mg 4-dimethylaminopyridinu, 8 ml anhydridu kyseliny propionové a 15 ml N.N-dimethylformamidu se míchá 66 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 30:1, 20:1, a 10:1. Nejprve se ve výtěžku 47% získá 200 mg N2-propionyl-9-(4-propionyloxy-315 propionyloxymethylbut-l-yl)guaninu, který se nechá překrystalovat ze směsi etheru a methanolu a má pak teplotu tání 152 až 154 °C.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 1740, 1675, 1610, 1560 a 1185 cm-1.
'H NMR (CDCI3): 1,14 (6H, t, J = 7,5 Hz, 2 x OCOCH2CH3), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz, NCOCH2CH3), 1,88 (2H, q, J = 6,9 Hz, CHCH2CH2), 2,01 (1H, m, CHCH2CH2), 2,35 (2H, q, 20 J = 7,5 Hz, 2 x OCOCH2CH3), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz, NCOCH2CH3), 4,1 - 4,3 (6H, m, x CH2O a CH2N), 7,65 (1H, s, 8-H), 9,14 (1H, s, N-H) a 11,95 (1H, s, N-H).
Analýza pro C19H27N5O6 vypočteno C 54,15, H 6,46, N 16,62 % nalezeno C 54,13, H 6,44, N 16,19 %.
Hmotové spektrum M’ vypočteno 421,1961 nalezeno 421,1958.
Jako druhá složka se ve výtěžku 41% získá 150 mg 9-(4-propionyloxy-3-propionyloxymethylbut-l-yl)guaninu, který má po překrystalování z methanolu teplotu tání 204 až 206 °C.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3310, 3150, 1740, 1690 a 1190 cm“1.
’H NMR (CD3)2SO: 1,01 (6H, t, J = 7,4 Hz, 2 x CH2CH3), 1,80 (2H, q, J = 8,0 Hz, CHCH2CH2), 1,91 (1H, m, CHCH2CH2), 2,29 (4H, q, J = 7,5 Hz, 2 x CH2CH3), 4,01 (6H, m, 2 x CH2O a CH2N), 6,37 (2H, s, D2O výměnný, 2-NH2), 7,69 (1H, s, 8-H) a 10,50 (1H, s, D2O výměnný, 1-H).
Analýza pro Ci6H23N5O5 vypočteno C 52,59, H 6,35, N 19,17 % nalezeno C 52,28, H 6,20, N 18,95 %.
Příklad 25
9-(4-hexanoyloxy-3-hexanoyloxymethylbut-l-yl)guanin
Směs 253 mg, 1,0 mmol 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu, 0,83 g, 4,0 mmol dicyklohexylkarbodiimidu, 0,38 ml, 0,35 g, 3,0 mmol hexanové kyseliny, 20 mg 4dimethylaminopyridinu a 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 64 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou a dvakrát se extrahuje chloroformem, Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se
-21 CZ 283182 B6 odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci při použití směsi chloroformu a methanolu. čímž se ve výtěžku 45 % získá 200 mg 9-(4-hexanoyloxy-3-hexanoyloxymethylbut-lyl)guaninu, který má po překrystalování z methanolu teplotu tání 198,5 až 201 °C.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3340, 3160, 2960, 2930, 1740, 1690, 1650, 1605 a 1170 cm1.
‘H NMR (CDCI3): 0,87 (6H, t, J = 6,9 Hz, 2 x CH3), 1,28 (8H, m, 2 x CH2CH2CH3), 1,60 (4H, q, J = 7,4 Hz, 2 x COCH2CH2), 1,90 (2H, q, J % 6,9 Hz, CHCH2CH2Ň), 2,02 (IH, m, CHCH2CH2N), 2,30 (3H, t, J = 7,6 Hz, 2 x COCH2CH2), 4,13 (6H, m, 2 x CH2O a CH2N), 6,42 (2H, s, D2O výměnný, 2-NH2), 7,70 (IH, s, 8-H), a 12,16 (IH, s, D2O výměnný, 1-H).
Analýza pro C22H35N5O5 vypočteno C 58,78, H 7,85, N 15,58 % nalezeho C 58,97, H 7,92, N 15,45 %.
Příklad 26
9-(4-formyloxy-3-formyloxymethylbut-l-yl)guanin
Směs 0,23 g, 0,9 mmol 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu, 0,92 g, 4,5 mmol dicyklohexylkarbodiimidu, 0,17 ml, 4,5 mmol kyseliny mravenčí, 20 mg 4-dimethylaminopyridinu a 5 ml N.N-dimethylformamidu se míchá 40 minut při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví přidáním 1 ml methanolu. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 7:1 a 4:1, čímž se získá ve výtěžku 43 % celkem 0,12 g 9-(4-formyloxy3-formyloxymethylbut-l-yl)guaninu, který má po krystalizaci z methanolu teplotu tání 195 až 198 °C.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 1720, 1680, 1630, 1600 a 1570 cm-1.
*HNMR (CD3)2SO: 1,83 (2H, q, J = 7,1 Hz, 2’-H), 2,01 (IH, m, 3'-H), 4,04 (2H, t, J = 7,1 Hz, ΓΗ), 4,13 (4H, d, J = 5,5 Hz, 2 x 4'-H), 6,39 (2H, s, D2O výměnný, 2-NH2), 7,70 (IH, s, 8-H), 8,23 (2H, s, 2 x HCOO) a 10,52 (IH, s, D2O výměnný, 1-H).
Analýza pro C^H^NsOí vypočteno C 46,60, H 4,89, N 22,64 % nalezeno C 45,40, H 4,68, N 21,70 %.
Příklad 27
9-/4-(N-imidazolylkarbonyloxy)-3-(N-imidazolylkarbonyloxymethyl)but-l-yl/guanin
Směs 253 mg, 1,0 mmol 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu, 187 mg, 1,15 mmol N, N'-karbonyldiimidazolu, 20 mg 4-dimethylaminopyridinu a 5 ml N.N-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se přidá ještě 10 mg N, N'-karbonyldiimidazolu a směs se ještě 2 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se promyje vodou, ethylacetátem a horkým methanolem, čímž se ve výtěžku 82 % získá 360 mg 9-/4-(N-imidazolylkarbonyloxy)-3-(N-imidazolylkarbonyloxymethyl)but-l-yl/guaninu s teplotou tání vyšší než 300 °C.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3320, 3140, 1760, 1695, 1630 a 1600 cm“1.
’H NMR (CD3)2SO: 2.0 (2H, q, J = 7 Hz, CHCH2CH2), 2,15 - 2,40 (IH, m, CHCH2CH2), 4,10 (2H, t, J = 7 Hz, CH2N), 4,48 (4H, d, J = 5 Hz, 2 x CH2O), 6,32 (IH, s, D2O výměnný, 2-NH2), 7.05 (2H, s, imid-H), 7,57 (2H, s, imid-H), 7,75 (IH, s, 8-H), 8,28 (2H, s, imid-H), a 10,53 (IH, s. D2O výměnný 1-H).
M/Z 68 (100, imidazof), 44 (70, CO2 +), 41 (72, NCHN’).
- 22 CZ 283182 B6
Příklady 28 a 29
N2-monomethoxytrityl-9-(4-monomethoxytrityloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin a N2-monomethoxytrity 1-9-( 4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin
Roztok 4,05 g, 16 mmol 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu, 10,9 g, 35 mmol monomethoxytritylchloridu, 6,7 ml triethylaminu a 40 mg 4-dimethylaminopyridinu v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 2 hodiny míchá. Pak se reakce zastaví přidáním methanolu a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Pak se roztok vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užijí směsi chloroformu a methanolu. První hlavní hlavní složka se získá ve výtěžku 34 %, jde o 4,4 g N2-monomethoxytrityl-9-(4-monomethoxytritlyoxy-3-hydroxymethylbut-lyl)guaninu s teplotou tání 142 až 145 °C.
UV-spektrum (Ethanol) má maxima při: 230 (hrb, 29.900), 262 (16.000) nm.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3400, 1680, 1605, 1570, a 1510 cm“1.
*H NMR (CDj)2SO: 1,24 (2H, m, 2'-H), 1,43 (1H, m, 3'-H), 2,7 - 2,9 (2H, AB část ABX, CH2OC), 3,1 - 3,4 (2H, AB část ABX, CH2OH), 3,42 (2H, t, J = 6,7 Hz, Γ-Η), 3,66 (3H, s, CH3O), 3,74 (3H, s, CH3O), 4,35 (1H, t, J = 4,8 Hz, D2O výměnný, OH), 6,7 - 7,4 (28H, m, ArH), 7,44 (1H, s, 8-H), 7,55 (1H, s, D2O výměnný, 2-NH) a 10,50 (1H, s, D2O výměnný 1-H).
Analýza pro C50H47N5O5 vypočteno C 75,26, H 5,94, N 8,78 % nalezeno C 74,28, H 5,86, N 8,64 %.
Jako druhý hlavní produkt se ve výtěžku 17% získá 1,4 g N2-monomethoxytrityl-9-(4hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu s teplotou tání 205 až 207 °C.
UV-spektrum (ethanol) má maximum při 261 (14.500) nm.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3380, 1705, 1680, 1610, 1570 a 1515 cm“1.
'H NMR (CD3)2SO: 1,25 (3H, m, 2'-H a 3'-H), 3,1 - 3,3 (4H, m, 2 x 4'-H), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz, Γ-Η), 3,72 (3H, s, CH3O), 4,28 (2H, t, J = 5,2 Hz, D2O výměnný, 2 x OH), 6,85 - 7,35 (14H, m, Ar-H), 7,54 (1H, s, 8-H), 7,56 (1H, s, D2O výměnný, 2-NH), a 10,49 (1H, s, D?O výměnný, 1-H).
Analýza C3oH31N504 vypočteno C 68,55, H 5,95, N 13,32 % nalezeno C 67,93, H 6,05, N 12,90 %.
Příklad 30
9-(4-pivalyloxy-3-pivalyloxymethylbut-l-yl)guanin
K roztoku 0,47 g, 0,9 mmol 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-but-l-yl)guaninu ve 4,5 ml pyridinu se přidá 0,55 ml, 4,5 mmol pivalylchloridu a roztok se míchá 45 minut. Pak se směs vysráží 45 ml vody a výsledná sraženina se rozpustí v 10 ml 80% kyseliny octové, v níž se zahřívá 20 minut na 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 10:1, čímž se ve výtěžku 58 % získá 0,22 g 9-(4-pivalyloxy-3-pivalyloxymethylbut-l-yl)guaninu s teplotou tání 225 až237 °C.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3430, 2980, 1730, 1690 a 1620 cm’1.
-23 CZ 283182 B6 *H NMR (CD3)2SO: 1.11 (18H, s, 2 x C(CH3)3), 1,81 (2H. q, J = 6.8 Hz. 2’-H). 1.93 (IH. m, 3'H), 4,0 - 4,1 (6H, m. Γ-H a 2 x 4'-H), 6,38 (2H, s, 2-NH,), 7,69 (1H. s, 8-H), 10,58 (1H, br. s. 1-H).
Analýza pro C2oH3iN505 vypočteno C 56,99, H 7,41, N 16,62 % nalezeno C 56,58, H 7,26, N 16,14 %.
Příklad 31
9-(4-acetoxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin
K roztoku 0,72 g, 0,9 mmol N2-monomethoxytrityl-9-(4-monomethoxytrityloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu ve 3 ml pyridinu se přidá 0,21 ml, 3,0 mmol acetylchloridu a pak se roztok 30 minut míchá. Směs se vysráží přidáním 30 ml vody a sraženina se smísí s 10 ml 80 % kyseliny octové a směs se zahřívá 30 minut na teplotu 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 7:1 a 3:1, čímž se ve výtěžku 64% získá 0,17 g, 9-(4-acetoxy-3hydroxymethylbut-l-yl)guaninu s teplotou tání 194 až 200 °C.
IR-spektrum (KBr) má maxima při 3330, 3170, 2930, 1730, 1690, 1660, 1610 a 1565 cm-1.
'H NMR (CD3)2SO: 1,6 - 1,8 (3H, m, 2'-H a3'-H), 1,98 (3H, s, CH3), 3,39 (2H, br, D2O, po výměně vznikne d, J = 5 Hz, CH2OH) 3,9 - 4,1 (4H, m, Γ-H a CH2OCO), 4,61 (1H, br t, D2O výměnný, OH), 6,44 (2H, s, D2O výměnný, 2-NH2), 7,68 (1H, s, 8-H), a 10,59 (1H, s, D2O výměnný, 1-H).
Analýza pro Ci2H17N5O4 vypočteno C 48,81, H 5,80, N 23,72 % nalezeno C 47,91, H 5,63, N 21,71 %.
Příklad 32
9—(4—benzoy loxy-3-hy droxymethy lbut-1 -y l)guan in
K roztoku 0,72 g, 0,9 mmol N2-monomethoxytrityl-9-(4-monomethoxytrityloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu ve 4 ml pyridinu se přidá 0,31 ml, 2,7 mmol benzoylchloridu a roztok se 30 minut míchá. Pak se přidá 40 ml vody a vzniklá sraženina se míchá 45 minut při teplotě 80 °C v 10 ml 80 % kyseliny octové. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 6:1 a 3:1, čímž se ve výtěžku 25 % získá 80 mg 9-(4-benzoyloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu s teplotou tání 156 až 168 °C.
Uv-spektrum (methanol) má maxima při: 231 (15.100) a 254 (13.100) nm.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 1715, 1690, 1625 a 1600 cm'1.
*H NMR (CD3)2SO: 1,75 - 1,90 (3H, m, 2'-H a3'-H), 3,50 (2H, t, J = 5 Hz, D2O, po výměně vznikne d, CH2OH), 4,07 (2H, t, J = 6,9 Hz, Γ-Η), 4,2 - 4,35 (2H, AB část ABX, CH2OCO), 4,68 (1H, t, J = 5,1 Hz, D2O výměnný, OH), 6,39 (2H, s, D2O výměnný 2-NH2), 7,5 - 8,0 (6H, m, ΟήΗ5 a 8-H) a 10,53 (1H, s, D2O výměnný, 1-H).
Analýza pro C17H19N5O4.0,25 CHCI3 vypočteno C 53,51, H 5,01, N 18,09 % nalezeno C 53.57, H 5,28, N 17,95 %.
-24 CZ 283182 B6
Příklad 33
9-(4-hexanoyloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin
K roztoku 0,72 g, 0,9 mmol N2-monomethoxytrityl-9-(4-monometroxytrityloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu ve 4 ml pyridinu se přidá 0,38 ml, 2,7 mmol hexanoylchloridu a roztok 5 se 20 minut míchá. Pak se přidá 40 ml vody, čímž vznikne sraženina, která se v 10 ml 80% kyseliny octové míchá 45 minut při teplotě 80 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 7:1 a 5:1, čímž se ve výtěžku 38% získá 0,12 g 9-(4-hexanoyloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu s teplotou tání 179 až 181 °C.
IR-spektrum má maxima při: 2060, 2930, 1730, 1690, 1630 a 1600 cm'1.
*H NMr (CD3)2SO: 0,84 (3H, t, J = 6,9 Hz, CH3), 1,24 (4H, m, CH3(CH2)2), 1,50 (2H, q, J = 7,3 Hz, CH2CH2CO), 1,6-1,8 (3H, m, 2’-H a 3'-H), 2,26 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2CO) , 3,40 (2H, t, J = 5 Hz, D2O, po výměně vznikne d, CH2OH), 3,9 - 4,1 (4H, m, Γ-H a CH2OCO), 4,60 (1H, t, J = 5,1 Hz, D2O výměnný, 2-NH2), 7,67 (1H, s, 8-H) a 10,49 (1H, s, D2O výměnný, 1-H).
Analýza pro C^H^NsCA vypočteno C 54,69, H 7,17, N 19,93 % nalezeno C 52,63, H 6,91, N 18,75 %.
Příklad 34
9-(4-hexadekanoy loxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanin
K roztoku 0,72 g, 0,9 mmol N2-monomethoxytrityl-9-(4-monomethoxytrityloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu ve 4 ml pyridinu se přidá 0,82 ml, 2,7 mmol hexadekanoylchloridu a roztok se 30 minut míchá. Pak se přidá 40 ml vody a výsledná sraženina se míchá v 8 ml 80 % kyseliny octové 2 hodiny při teplotě 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 10:1 a 8:1, čímž se ve výtěžku 52% získá 0,23 g 9-(4-hexadekanoyloxy-3hydroxymethylbut-l-yl)guanin s teplotou tání 183 až 191 °C.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3340, 3160, 2920, 2850, 1740, 1690 a 1605 cm'1.
'H NMR (CD3)2SO: 0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz, CH3), 1,23 (24H, m, CH3(CH2)12), 1,49 (2H, m, CH2CH2CO), 1,6-1,8 (3H, m, 2' -H a 3'-H), 2,26 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2CO), 3,39 (2H, t, J = 30 5 Hz, D2O, po výměně vznikne d, CH2OH), 3,9 - 4,1 (4H, m, Γ-H a CH2OCO), 4,60 (1H, t, J =
5,2 Hz, D2O výměnný, OH), 6,38 (2H, s, D2O výměnný, 2-NH2), 7,67 (1H, s, 8-H) a 10,50 (1H, s, D2O výměnný, 1-H).
Analýza pro C76H45N5O4 vypočteno C 63,51, H 9,23, N 14,24 % nalezeno C 63,83, H 9,44, N 14,05 %.
Příklad 35
Diamonná sůl 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin-4-fosfátu
K roztoku 4,8 mmol kyseliny kyanoethylfosforečné v 6 ml pyridinu se přidá 1,28 g, 1,6 mmol N2-monomethoxytrityl-9-(4-monomethoxytrityloxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu a 40 1,98 g, 9,6 mmol dicyklohexylkarbodiimidu a roztok se 2 hodiny míchá. Pak se reakce zastaví přidáním 1 ml vody a rozpouštědlo se odpaří. K odparku se přidá koncentrovaný vodný amoniak a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá 15 ml 80 % kyseliny octové. Směs se míchá 45 minut při teplotě 80 °C a pak se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozpustí ve 25 ml vody a roztok se extrahuje 4 x 30 ml chloroformu. Vodná vrstva se
-25 CZ 283182 B6 zfíltruje, odpaří a nechá projít sloupcem pryskyřice XAD-4, pryskyřice se vymývá vodným methanolem, Frakce s obsahem produktu se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v malém množství vody a roztok se nechá projít sloupcem Ci8-Sep-pak. Frakce s obsahem produktu se spojí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 53 % získá 0,31 g 9-(4-hydroxy3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin-4'-fosfátu ve formě diamonné soli jako bílá pevná látka. IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3150 (široký pás), 1690 a 1610 cm*1.
’H NMR (CD3)2SO/D2O: 1,57 (1H, m, 3’-H), 1,70 (2H, m, 2’-H), 3,37 (2H, d, J = 4,7 Hz, CH2OH), 3,72 (2H, m, CH2OP), 3,99 (2H, t, J = 6,9 Hz, Γ-Η), 7,68 (1H, s, 8-H).
Příklad 36
N2-acety 1-9-( 4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin
K suspenzi 0,23 g, 0,9 mmol 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu ve 3 ml pyridinu se přidá 0,25 ml, 2,0 mmol chlortrimethylsilanu a směs se 15 minut míchá. Ke směsi se pak přidá 0,085 ml, 1,2 mmol acetylchloridu a směs se míchá ještě 30 minut, Pak se přidají 2 ml methanolu a směs se míchá ještě 30 minut, Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 4:1 a pak 5:2, čímž se získá výsledný produkt ve formě hydrochloridu. Tato látka se rozpustí v methanolu a míchá se s uhličitanem drasným, Roztok se zfíltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a nechá se projít sloupcem Cis-Sep-pak. Frakce s obsahem produktu se spojí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 41 % získá 0,11 g N2-acetyl-9-(4-hydroxy-3hydroxymethylbut-l-yl)guaninu s teplotou tání 143 až 146 °C.
UV-spektrum (voda) má maximum při: 260 (15,100) nm.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3420, 3200, 2940, 1685, 1615 a 1560 cm*1.
Ή NMR (CD3)2SO: 1,46 (1H, m, 3’-H), 1,77 (2H, q, J = 7,1 Hz, 2’-H) ,2,18 (3H, s, CH3), 3,3 3,5 (4H, m, 2 x 4’ -H), 4,13 (2H, t, J = 7,4 Hz, Γ-Η), 4,42 (2H, br, t, J = 5 Hz, D2O výměnný, 2 x OH), 7,98 (1H, s, 8-H) a 11,83 (2H, br, D2O výměnný, 1-H a 2-NH).
Příklad 37
N2-hexanoyl-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin
K suspenzi 0,25 g, 1,0 mmol 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu v 5 ml pyridinu se přidá 0,32 ml, 2,5 mmol chlortrimethylsilanu a směs se 15 minut míchá. Ke směsi se přidá 0,18 ml, 1,3 mmol hexanoylchloridu a směs se 20 minut míchá. Přidají se 2 ml methanolu a směs se míchá ještě 20 minut. Pak se přidá ještě 0,57 ml, 3,8 mmol l,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7enu a 0,5 ml vody a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 4:1. Frakce s obsahem produktu se spoj í a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a nechá se projít sloupcem Cis-Sep-pak, čímž se ve výtěžku 14 % získá 50 mg N2-hexanoyl-9-(4hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu s teplotou tání 86 až 88 °C.
IR-spektrum (KBr) má maxima při: 3400, 2960, 2940, 1675, 1610 a 1560 cm*1.
’H (CD3)2SO: 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz, CH3), 1,29 (4H, m, CH3(CH2)2), 1,46 (1H, m, 3'-H), 1,60 (2H, m, CH2CH2CO), 1,77 (2H, q, J = 7,1 Hz, 2'-H), 2,46 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2CO), 3,3 - 3,5 (4H, m, 2 x 4'-H), 4,13 (2H, t, J = 7,4 Hz, Γ-Η), 4,41 (2H, t, J = 4,7 Hz, D2O výměnný, 2 x OH), 7,98 (1H, s, 8-H), 11,65 (1H, br, D2O výměnný, NH) a 12,01 (1H, br, D2O výměnný NH).
Analýza pro C^H^N^O.:. 0,5 H2O vypočteno C 53,32, H 7,27, N 19,43 % nalezeno C 53,64, H 7,56, N 18,95 %.
-26CZ 283182 B6
Příklad 38
2-amino-9-(4-hydroxy-4—hydroxymethylbut-l-yl)-6-isopropoxypurin
Roztok 0,25 g, 0,8 mmol 2-amino-6-chlor-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purinu ve 2,5 ml isopropanolu s obsahem 0,5 M isopropoxidu sodíku se míchá 25 minut při teplotě 60 °C. Po zchlazení se přidá 0,3 ml, 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 0,7 ml vody a roztok se míchá ještě 15 minut při teplotě místnosti. Pak se roztok neutralizuje přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo odpaří. Odparek se extrahuje směsí chloroformu a ethanolu v poměru 2:1 a roztok se nanese na sloupec silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 7:1, čímž se ve výtěžku 76% získá 0,18 g 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)-6-isopropoxypurinu, který má po krystalizaci ze směsi chloroformu a tetrachlormethanu teplotu tání 111,5 až 113,5 °C.
‘H NMR (CD3)2SO: 1,34 (6H, d, J = 6,3 Hz, C(CH3)2), 1,45 (1H, m, 3'-H), 1,74 (2H, q, J = 7,2 Hz, 2'-H), 3,3 - 3,5 (4H, AB část ABX, 2 x 4'-H), 4,06 (2H, t, J = 7,3 Hz, Γ-Η), 4,40 (2H, br, 2 x OH), 5,49 (1H, septet, J = 6,3 Hz, CH(CH3)2), 6,27 (2H, s, 2-NH2) a 7,83 (1H, s, 8-H).
Příklad 39
2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)-6-fenoxypurin
K roztoku 113 mg, 1,2 mmol fenolu ve 2,5 ml bezvodého dioxanu se přidá 48 mg, 1,2 mmol hydridu sodíku ve formě 60 % disperze v oleji. Jakmile se přestane vyvíjet vodík, přidá se 0,25 g, 0,8 mmol 2-amino-6-chlor-9-/2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)ethyl/purinu a směs se míchá 3,5 hodin při teplotě 75 °C. Po zchlazení se přidá 0,8 ml vody a 0,2 ml 5 M kyseliny chlorovodíkové a roztok se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se roztok neutralizuje přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se extrahuje směsí chloroformu a ethanolu v poměru 2:1 a roztok se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1, čímž se ve výtěžku 55 % získá 145 mg 2-amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)-6-fenoxypurinu s teplotou tání 173 až 175 °C.
‘H NMR (CDyhSO: 1,48 (1H, m, 3'-H), 1,78 (2H, q, J = 7,1 Hz, 2'-H), 3,3 - 3,5 (4H, m, 2 x 4’-H), 4,12 (2H, t, J = 7,4 Hz, Γ-Η), 4,42 (2H, t, J = 5,1 Hz, D2O výměnný, 2 x OH), 6,35 (2H, s, D2O výměnný, 2-NH2), 7,2 - 7,5 (5H, m, C6HS) a 7,98 (1H, s, 8-H).
Zkoušky na farmaceutickou účinnost
Postup 1
Buňky Věro (ledvinné buňky afrických opic) se pěstují až do vzniku spojité vrstvy buněk na plotnách, obsahujících 24 vyhloubení, každé vyhloubení má průměr 1,6 cm, Pak se buňky infikují virem Herpes simplex typ 1, kmen HFEM a převrství se 0,5 ml agarosy s obsahem 0,9 g agarosy/100 ml udržovacího prostředí. Zkoumaná látka, připravená v tomtéž prostředí v koncentracích 100 až 0,3 mikrogramů/ml v semilogaritmickém ředění se přidá v objemech 0,5 ml. Kultury, infikované virem se pak inkubují 4 dny při teplotě 37 °C a pak se fixují 4 % roztokem formaldehydu a barví se karbolfuchsinem, Pak se plotny odečítají a zjistí se, jaká koncentrace zkoumané látky způsobí 50 % snížení počtu vytvořených plaků viru, tj. hodnota PDD50, dále se uvádí minimální koncentrace zkoumané látky, která je cytotoxická (MTD).
Postup 2
Buňky MRC-5 se v suspenzi infikují virem Herpes simplex typ 1, kmen SC16. Infikovaná suspenze buněk se po množství 0,1 ml rozdělí do mikrotitračních ploten, obsahujících 96 vyhloubení s obsahem zkoumaných látek v udržovacím prostředí v koncentracích 100 až 0,3 mikrogramů/ml v semilogaritmickém ředění, užije se 0,1 ml roztoku na vyhloubení. Plotny se pak inkubují 3 dny při teplotě 37 °C, po této době dosáhne cytopathický účinek viru CPE v kontrolních vyhloubeních hodnoty 100 %. Plotny se fixují 4 % roztokem formaldehydu a pak
- 27 CZ 283182 B6 se barví karbolfuchsinem, Pak se plotny hodnotí, aby bylo možno zjistit koncentraci účinné látky, která na 50% sníží CPE, způsobený virem, tj. IC5o- Současně se sledují neinfikované plotny, tak, aby bylo možno zjistit minimální koncentraci zkoumané látky, která způsobí cytotoxicitu MTD.
Sloučeniny byl zkoušeny také proti viru Herpes simplex typ 2, kmen MS na buňkách Věro při použití postupu 1 a na buňkách MRC-5 při použití postupu 2. Při této druhé zkoušce byla doba inkubace zkrácena na 24 hodin.
Výsledky zkoušek jsou uvedeny v následující tabulce. Žádná ze sloučenin, které byly k těmto zkouškám užity, nevykazovala žádné známky cytotoxického účinku až do koncentrace 100 mikrogramů/ml.
Tabulka sloučenina PDD5ogg/ml z příkl. Herpes simplex typ 1_________________Herpes simplex typ 2__________ kmen HFEM kmen SC16 kmen MS kmen MS buňky Věro buňky MRC-5 buňky Věro buňky MRC-5
| 4 | 1,3 | 0,9 | 2,3 | 0,6 |
| 12 | 2,2 | 0,7 | ||
| 13 | 1,7 | 0,7 | ||
| 15 | >100 | >100 | 63 | 49 |
| 22 | >100 | >100 | >100 | 83 |
| 23 | >100 | 25 | >100 | 85 |
| 24 | >100 | >100 | >100 | 65 |
| 25 | 1,9 | 1,0 | 1,6 | 0,9 |
| 27 | 13 | 1,5 | 2,8 | 5,7 |
| 31 | 24 | 10 | ||
| 32 | 95 | 3 | ||
| 34 | 16 | 2 |
Postup 3
Sloučeniny byly podány žaludeční sondou v množství 0,2 mmol/kg v 0,1 ml 1% karboxymethylcelulosy myším samicím kmene Balb/C s hmotností 20 g, myši byly chovány na lačno 18 hodin před pokusem, Po 15 minutách byla odebrána krev třem myším srdeční punkcí při použití heparinisovaných injekčních stříkaček. Stejné podíly byly spojeny a byl přidán stejný objem 16% kyseliny trichloroctové. Po odstředění při 8500 g.k odstranění vysrážených bílkovin byla výsledná směs analyzována vysokotlakou kapalinovou chromatografií při použití sloupce CigNova-Pak a při použití pufru A: 50 mM dihydrogenfosforečnanu sodného o pH 4,6 a pufru B: 10 % pufru A, 10 % vody a 80 % methanolu s gradientem 1 až 95 % pufru B. Při použití detektoru ultrafialového záření (Pye-Unicam PU4021), nastaveného na 254 nm bylo možno prokázat 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin.
Výsledky
Koncentrace 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guaninu, tj. sloučeniny z příkladu 4 v krvi myší po perorálním podání derivátů
-28 CZ 283182 B6
| podaná látka z příkladu | koncentrace sloučeniny z př. 4 v krvi v gg/ml |
| 15 16 17 22 23 30 35 | 0,2 2,3 4,8 2,0 2,5 0,3 1,1 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Guaninové deriváty obecného vzorce IHO—CH2—CH—CH2-OH (I) kdeX znamená atom chloru, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, skupinu -NH2, -OH nebo -SH, jakož i soli těchto sloučenin, estery s kyselinou fosforečnou nebo acylové deriváty, přičemž acylovým derivátem se rozumí sloučenina, v níž je jeden nebo jsou oba atomy vodíku v acyklické hydroxyskupině a/nebo atom vodíku v aminoskupině nahrazeny skupinou obecného vzorceR-CII o-29CZ 283182 B6 kdeR znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, fenyl, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo imidazolyl, za předpokladu, že v případě, že X znamená hydroxyskupinu, má sloučenina obecného vzorce I čistotu vyšší než 50 % hmotnostních, vztaženo na její mono- a dibenzylestery.
- 2. Guaninové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl.
- 3. Guaninové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž X znamená hydroxyskupinu, nebo jejich tautomery.
- 4. Guaninový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, vzorce AHO—CH2—CH—CH2-OH (A) s čistotou vyšší než 60 % hmotnostních čisté látky, nebo soli této sloučeniny, přijatelné z farmaceutického hlediska.
- 5. Guaninový derivát podle nároku 4, vzorce A, s čistotou vyšší než 95 % hmotnostních, nebo jeho sůl, přijatelný z farmaceutického hlediska.
- 6. Guaninový derivát podle nároku 4, vzorce A, v krystalické formě s teplotou tání 275 až 277 °C.
- 7. Guaninový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je sodná sůl 9-(4-hydroxy-3hydroxymethylbut-l-yl)guaninu.
- 8. Guaninový derivát podle některého z nároků 1 až 7, bez předpokladu z nároku 1 pro použití jako účinná látka k výrobě farmaceutických prostředků.
- 9. Guaninový derivát vzorce A podle nároku 7 pro použití jako účinná složka farmaceutického prostředku k léčbě virových infekcí.
- 10. Guaninový derivát vzorce A podle nároku 7, pro použití k léčení virových infekcí.-30CZ 283182 B6
- 11. Farmaceutický prostředek pro léčbu virových infekcí, vyznačující se tím. že jako svou účinnou složku obsahuje guaninový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 bez předpokladu z nároku 1, spolu s nosičem nebo s pomocnou látkou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje guaninový derivát vzorce A podle nároku 7.
- 13. Guaninový derivát obecného vzorce VII (VII) kdeX má význam, uvedený v nároku I aRc znamená atom vodíku nebo acyl, jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
- 14. Dioxanový derivát obecného vzorceRa' O-CH2 \CH-(CH2)2 -Z’ /Rbl O-CH2 kdeZ' znamená hydroxyskupinu nebo atom chloru, bromu nebo jodu, Ra' a R1” znamenají skupinuR-CII o-31 CZ 283182 B6 ve významu, uvedeném v nároku 1 neboRa' a Rb' společně tvoří skupinu \C(CH3)2, /jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
- 15. Dioxanový derivát podle nároku 14 ze skupiny5-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan,5-(2-bromethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan,2-acetoxymethyl-4-hydroxybut-l-ylacetát a2-acetoxymethyl^L-brombut-l-ylacetát.
- 16. Použití guaninového derivátu vzorce A podle nároku 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu virových infekcí, způsobených viry Herpes simplex typ 1 nebo typ 2.
- 17. Použití guaninového derivátu vzorce A podle nároku 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu virových infekcí, způsobených viry varicella-zoster.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838322199A GB8322199D0 (en) | 1983-08-18 | 1983-08-18 | Pharmaceutical composition |
| GB838325271A GB8325271D0 (en) | 1983-09-21 | 1983-09-21 | Compounds |
| GB848408322A GB8408322D0 (en) | 1984-03-30 | 1984-03-30 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ391491A3 CZ391491A3 (en) | 1993-01-13 |
| CZ283182B6 true CZ283182B6 (cs) | 1998-01-14 |
Family
ID=27262187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913914A CZ283182B6 (cs) | 1983-08-18 | 1991-12-19 | Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5075445A (cs) |
| EP (1) | EP0141927B1 (cs) |
| JP (2) | JP2519882B2 (cs) |
| BG (1) | BG61325B2 (cs) |
| CA (1) | CA1339818C (cs) |
| CY (1) | CY1746A (cs) |
| CZ (1) | CZ283182B6 (cs) |
| DE (1) | DE3485225D1 (cs) |
| ES (3) | ES8602791A1 (cs) |
| GR (1) | GR80121B (cs) |
| HK (1) | HK126093A (cs) |
| IE (1) | IE58334B1 (cs) |
| MX (1) | MX160431A (cs) |
| NZ (1) | NZ209248A (cs) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| US5684153A (en) | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| EP0152316B1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-26 | Merck & Co. Inc. | Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions |
| DE3582399D1 (de) * | 1984-09-20 | 1991-05-08 | Beecham Group Plc | Purin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung. |
| GB8507606D0 (en) | 1985-03-23 | 1985-05-01 | Beecham Group Plc | Process |
| EP0216459B1 (en) * | 1985-07-27 | 1990-05-16 | Beecham Group Plc | 9-substituted guanine monohydrates |
| GB8628826D0 (en) * | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical products |
| US5175288A (en) * | 1987-08-01 | 1992-12-29 | Beecham Group P.L.C. | Process for preparing purine derivatives and intermediates thereof |
| EP0302644B1 (en) * | 1987-08-01 | 1997-01-29 | Beecham Group Plc | Purine compounds and their preparation |
| US5284837A (en) * | 1988-05-06 | 1994-02-08 | Medivir Ab | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
| GB8817607D0 (en) * | 1988-07-23 | 1988-09-01 | Beecham Group Plc | Novel process |
| CA2009109A1 (en) * | 1989-02-02 | 1990-08-02 | John Hannah | Antiviral acyclonucleosides and acyclonucleotides |
| US4966895A (en) * | 1989-02-02 | 1990-10-30 | Merck & Co. Inc. | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents |
| GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| GB8917959D0 (en) * | 1989-08-05 | 1989-09-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9001886D0 (en) * | 1990-01-26 | 1990-03-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| US6469015B1 (en) | 1990-01-26 | 2002-10-22 | Novartis International Pharmaceutical Ltd | Pharmaceutical formulation |
| GB9004647D0 (en) * | 1990-03-01 | 1990-04-25 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| GB9015051D0 (en) * | 1990-07-07 | 1990-08-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| US5674869A (en) * | 1990-07-07 | 1997-10-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| GB9102127D0 (en) * | 1991-01-31 | 1991-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| CA2076886C (en) * | 1991-11-22 | 2002-06-11 | Masami Igi | Method for production of 2-amino-6-halogenopurine and synthesis intermediate therefor |
| GB9201961D0 (en) | 1992-01-30 | 1992-03-18 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9326177D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6124304A (en) * | 1993-10-05 | 2000-09-26 | Smithkline Beecham Plc | Penciclovir for the treatment of zoster associated pain |
| IL111138A (en) * | 1993-10-05 | 1997-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions comprising penciclovir and/or its bioprecursor and/or its derivatives for the treatment and prophylaxis of post-herpetic neuralgia |
| US6683084B1 (en) | 1993-11-12 | 2004-01-27 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections |
| GB9323404D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9323403D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| GB9407698D0 (en) * | 1994-04-19 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5525606A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
| US5840763A (en) * | 1994-12-12 | 1998-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
| KR100382707B1 (ko) * | 1994-12-12 | 2003-08-19 | 노파르티스 인터내셔널 파마슈티칼 리미티드 | 잠재적허피스바이러스감염의치료및예방을위한아미노퓨린항바이러스제의용도 |
| US5559114A (en) * | 1994-12-16 | 1996-09-24 | Exley; Ray W. | Treatment of autoimmune disease using 2-amino purine derivatives |
| GB9504497D0 (en) * | 1995-03-07 | 1995-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| CA2249598A1 (en) * | 1996-03-26 | 1997-10-02 | Paul Joseph Gilligan | Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615275D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| PT102030B (pt) * | 1996-07-20 | 1999-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Processo para a apreparacao dos compostos penciclovir ou famciclovir que sao utesi como agentes antivirais |
| KR19980028023A (ko) * | 1996-10-19 | 1998-07-15 | 김준웅 | Ο-아실-ο-아미노산 9-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸부트-1-일구아닌 에스테르 유도체 |
| US6060458A (en) * | 1998-02-13 | 2000-05-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Oligodeoxyribonucleotides comprising O6 -benzylguanine and their use |
| GB9807116D0 (en) * | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CN1666742A (zh) * | 1998-11-02 | 2005-09-14 | 三角药物公司 | 对乙型肝炎病毒的联合治疗 |
| US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
| US6107303A (en) * | 1999-03-15 | 2000-08-22 | Demarco; Charlene C. | Treatment of Epstein Barr infection |
| AUPQ806700A0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-07-06 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
| CN102911166B (zh) | 2001-03-01 | 2016-08-17 | 基利得科学公司 | 顺-ftc的多晶型物及其它晶型 |
| ITMI20021533A1 (it) * | 2002-07-12 | 2004-01-12 | Recordati Chem Pharm | Processo per la preparazione di 2-acetossimetil-4-alo-but-1-il acetati |
| ES2308136T3 (es) * | 2003-01-14 | 2008-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral. |
| EP1824829B1 (en) * | 2004-12-03 | 2010-05-05 | F. Hoffmann-Roche AG | 3-substituted pyridine derivatives as h3 antagonists |
| ATE412636T1 (de) * | 2004-12-16 | 2008-11-15 | Hoffmann La Roche | Piperazinylpyridinderivate als mittel gegen adipositas |
| AU2006230269A1 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Novartis Ag | Penciclovir or famciclovir for the treatment of recurrent genital herpes with a one-day application |
| GB2426247A (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
| TWI375560B (en) * | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| EP2170840A1 (en) * | 2007-06-21 | 2010-04-07 | Aurobindo Pharma Ltd | An improved process for preparing purine derivative |
| CN101951911A (zh) | 2007-11-21 | 2011-01-19 | 雷·W·埃克斯利 | 2-氨基嘌呤衍生物和其作为抗疱疹剂的用途 |
| US20110059921A1 (en) * | 2008-03-27 | 2011-03-10 | Ektar Therapeutics | Oligomer-Nitrogenous Base Conjugates |
| WO2009129385A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Abbott Laboratories | Cationic lipids and uses thereof |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| US8551973B2 (en) * | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| EP2376088B1 (en) | 2008-12-23 | 2017-02-22 | Gilead Pharmasset LLC | 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates |
| EA019295B1 (ru) | 2008-12-23 | 2014-02-28 | Джилид Фармассет, Ллс. | Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения |
| WO2011035120A2 (en) * | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Gk Ventures, L.L.C. | Therapeutic composition to treat lesions caused by herpes simplex virus |
| JP2013527145A (ja) | 2010-03-31 | 2013-06-27 | ギリード・ファーマセット・エルエルシー | リン含有活性化剤の立体選択的合成 |
| AU2013257951A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-01-22 | Akron Molecules Ag | Use of compounds for the treatment of pain |
| US10342372B2 (en) | 2012-07-27 | 2019-07-09 | Anthony C. Farris | Combination bracket and garment hanger system and assembly mountable to an overhead trim piece associated with a doorway such as for rotatably supporting a garment during steam cleaning |
| US9474400B2 (en) | 2012-07-27 | 2016-10-25 | Anthony C. Farris | Combination bracket and garment hanger system and assembly mountable to an overhead trim piece associated with a doorway such as for rotatably supporting a garment during steam cleaning |
| CA2889903C (en) | 2012-10-29 | 2021-03-09 | Manjinder Singh Phull | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| CN104086552B (zh) * | 2014-07-31 | 2016-01-13 | 济南兆康医药科技有限公司 | 一种喷昔洛韦的精制方法 |
| IL293475B1 (en) * | 2016-08-29 | 2024-06-01 | Hoffmann La Roche | 7-substituted sulfonimidylpurinone compounds for the treatment and prevention of viral infection |
| CN108314685B (zh) * | 2018-03-16 | 2020-08-25 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3624251A (en) * | 1970-01-16 | 1971-11-30 | Diagnostic Data Inc | Orgotein purification process by heating above 65{20 {0 c. |
| US3706181A (en) * | 1970-11-20 | 1972-12-19 | Tenneco Chem | Process for the safe handling of c{11 {11 and c{11 {11 acetylenic hydrocarbons |
| US3688438A (en) * | 1970-12-28 | 1972-09-05 | Texaco Development Corp | Production of a methane-rich synthesis gas |
| US3790365A (en) * | 1971-06-21 | 1974-02-05 | Ethyl Corp | Method of making metal foams by sequential expansion |
| US4146715A (en) * | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
| IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
| US4507305A (en) * | 1981-05-21 | 1985-03-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| NO158539C (no) * | 1981-08-11 | 1988-09-28 | Wellcome Found | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2,6-diaminopurinforbindelse. |
| US4451478A (en) * | 1982-03-12 | 1984-05-29 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Imidazole compounds |
| US4461757A (en) * | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| US4565867A (en) * | 1984-01-05 | 1986-01-21 | Melamine Chemicals, Inc. | Anhydrous high-pressure melamine synthesis |
| US4845084A (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them |
| EP0152316B1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-26 | Merck & Co. Inc. | Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions |
| US4689129A (en) * | 1985-07-16 | 1987-08-25 | The Dow Chemical Company | Process for the preparation of submicron-sized titanium diboride |
| EP0216459B1 (en) * | 1985-07-27 | 1990-05-16 | Beecham Group Plc | 9-substituted guanine monohydrates |
| US4714787A (en) * | 1985-09-03 | 1987-12-22 | Mobil Oil Corporation | Production of ethers from linear olefins |
| US4910035A (en) * | 1989-03-08 | 1990-03-20 | Consolidated Flavor Corporation | Process and product for making flavored milk |
| US5401861A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
| US5185365A (en) * | 1992-06-24 | 1993-02-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | Insect deterrent azamcrolides |
| US5670668A (en) * | 1996-07-03 | 1997-09-23 | Eastman Chemical Company | Crystalline tocotrienol esters |
-
1984
- 1984-08-10 DE DE8484109539T patent/DE3485225D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-10 EP EP84109539A patent/EP0141927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-16 MX MX6893A patent/MX160431A/es unknown
- 1984-08-16 IE IE212384A patent/IE58334B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 CA CA000461212A patent/CA1339818C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-16 NZ NZ209248A patent/NZ209248A/en unknown
- 1984-08-16 GR GR80121A patent/GR80121B/el unknown
- 1984-08-17 ES ES535283A patent/ES8602791A1/es not_active Expired
- 1984-08-17 JP JP59171381A patent/JP2519882B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-05-16 ES ES543214A patent/ES8603888A1/es not_active Expired
- 1985-05-16 ES ES543213A patent/ES8603887A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-08-12 US US07/085,216 patent/US5075445A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-19 CZ CS913914A patent/CZ283182B6/cs unknown
-
1993
- 1993-09-08 JP JP5246065A patent/JP2543822B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-10 BG BG98210A patent/BG61325B2/bg unknown
- 1993-11-11 HK HK1260/93A patent/HK126093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-03 CY CY174694A patent/CY1746A/xx unknown
- 1994-09-23 US US08/311,291 patent/US6579981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 US US08/357,363 patent/US6573378B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX160431A (es) | 1990-02-22 |
| JPH06293764A (ja) | 1994-10-21 |
| DE3485225D1 (de) | 1991-12-05 |
| ES543213A0 (es) | 1986-01-01 |
| HK126093A (en) | 1993-11-19 |
| US5075445A (en) | 1991-12-24 |
| EP0141927A2 (en) | 1985-05-22 |
| IE842123L (en) | 1985-02-18 |
| IE58334B1 (en) | 1993-09-08 |
| JP2519882B2 (ja) | 1996-07-31 |
| CZ391491A3 (en) | 1993-01-13 |
| NZ209248A (en) | 1988-01-08 |
| ES543214A0 (es) | 1986-01-01 |
| ES8603887A1 (es) | 1986-01-01 |
| EP0141927B1 (en) | 1991-10-30 |
| GR80121B (en) | 1984-12-17 |
| US6573378B1 (en) | 2003-06-03 |
| CA1339818C (en) | 1998-04-14 |
| ES535283A0 (es) | 1985-12-01 |
| JP2543822B2 (ja) | 1996-10-16 |
| ES8603888A1 (es) | 1986-01-01 |
| CY1746A (en) | 1994-06-03 |
| ES8602791A1 (es) | 1985-12-01 |
| JPS6058982A (ja) | 1985-04-05 |
| US6579981B1 (en) | 2003-06-17 |
| BG61325B2 (bg) | 1997-05-30 |
| EP0141927A3 (en) | 1986-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283182B6 (cs) | Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| KR880002276B1 (ko) | 항비루스성 화합물의 제조방법 | |
| FI60709C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-substituerade puriner anvaendbara saosom antivirala medel | |
| WO1987005604A1 (en) | 2-aminopurine derivatives and process for their preparation | |
| HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPS5877881A (ja) | 抗ウイルス性化合物 | |
| JPS6140289A (ja) | 抗ウイルス性化合物 | |
| JP2923933B2 (ja) | 新規シクロプロパン誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗ウィルス剤組成物 | |
| JPS63297381A (ja) | ９−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕グアニン類 | |
| KR940010033B1 (ko) | 항비루스 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| JPS59501112A (ja) | グアニンの新規誘導体１ | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| EP0294069A2 (en) | Purine compounds, process for their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions | |
| JP3072600B2 (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US5644043A (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates | |
| US5250688A (en) | Purine derivatives | |
| JPH05178746A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| JPH013185A (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| CS203095B2 (cs) | Způsob přípravy substituovaných purinů | |
| JPH06206880A (ja) | 新規シクロペンテン誘導体 | |
| CS199666B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů |