BG61325B2 - Антивирусни гуанинови производни - Google Patents
Антивирусни гуанинови производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG61325B2 BG61325B2 BG98210A BG9821093A BG61325B2 BG 61325 B2 BG61325 B2 BG 61325B2 BG 98210 A BG98210 A BG 98210A BG 9821093 A BG9821093 A BG 9821093A BG 61325 B2 BG61325 B2 BG 61325B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxy
- group
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 146
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims abstract description 5
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 phosphate ester Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- OCUBTJWUNITBOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethanol Chemical compound CC1(C)OCC(CCO)CO1 OCUBTJWUNITBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 8
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- OAGQDDDSIYTNMT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,6-diaminopurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(CCC(CO)CO)C2=N1 OAGQDDDSIYTNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCC#N NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AAVYTSAUFAJNDC-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-bromobutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CCBr)COC(C)=O AAVYTSAUFAJNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZUABVXPGZXKVNA-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-hydroxybutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CCO)COC(C)=O ZUABVXPGZXKVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims 3
- FSJCDRZLIWVLEH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CN(CCC(CO)CO)C2=N1 FSJCDRZLIWVLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000005181 Varicella Zoster Virus Infection Diseases 0.000 claims 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUIPXIWZMYWDKB-UHFFFAOYSA-M sodium 2-[2-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O.NC1=NC(Cl)=C2N=CN(CCC(CO)CO)C2=N1 YUIPXIWZMYWDKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KYUPHSFPRFAUNG-UHFFFAOYSA-M sodium 2-amino-1,7-dihydropurin-6-one dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)([O-])(O)O.[Na+].N1C(N)=NC=2N=CNC2C1=O KYUPHSFPRFAUNG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000010531 varicella zoster infection Diseases 0.000 claims 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 abstract 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 abstract 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LCBKOELNAHEPRY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethyl]purin-2-amine Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1CCN1C2=NC(N)=NC(Cl)=C2N=C1 LCBKOELNAHEPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 4
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPTZGUNAYOEVGA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CCOCC1=CC=CC=C1 FPTZGUNAYOEVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYNPRNNJJLRHTI-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)butane-1,4-diol Chemical compound OCCC(CO)CO SYNPRNNJJLRHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFLUXIUZRCNNHY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)OCC(CCBr)CO1 QFLUXIUZRCNNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1Cl KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLAYUKYLAGRIMQ-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-phenylmethoxybutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(COC(C)=O)CCOCC1=CC=CC=C1 BLAYUKYLAGRIMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- LVANIACBMALIHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC(Cl)=C2N=CN(CCC(CO)CO)C2=N1 LVANIACBMALIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUMHIMHINXFURM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-ethoxypurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound CCOC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CCC(CO)CO NUMHIMHINXFURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSFLQOQEWLPOPH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CCC(CO)CO JSFLQOQEWLPOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKEPTERFAYJVPY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-phenoxypurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound C=12N=CN(CCC(CO)CO)C2=NC(N)=NC=1OC1=CC=CC=C1 SKEPTERFAYJVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWDQVWJGUYXQLT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-propan-2-yloxypurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound CC(C)OC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CCC(CO)CO TWDQVWJGUYXQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDVRZHHUUZKECX-UHFFFAOYSA-N 6-azido-9-[2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethyl]purin-2-amine Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1CCN1C2=NC(N)=NC(N=[N+]=[N-])=C2N=C1 UDVRZHHUUZKECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBCDFRKYKSLHK-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)ethyl]purine-2,6-diamine Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1CCN1C2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1 WKBCDFRKYKSLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- WEHQKUAQWVHZQX-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-chloropurin-7-yl)butyl] acetate Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=N1 WEHQKUAQWVHZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCBJCPSVFLTMLK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)butyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(CCC(COC(=O)C(C)(C)C)COC(=O)C(C)(C)C)C=N2 RCBJCPSVFLTMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAMULWOQHJWTL-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(formyloxymethyl)butyl] formate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(COC=O)COC=O)C=N2 YNAMULWOQHJWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVDWUUMREUVPOO-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hexanoyloxymethyl)butyl] hexanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(COC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC)C=N2 CVDWUUMREUVPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- FFBDKROYDQHPHC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-phenylmethoxyethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCOCC1=CC=CC=C1 FFBDKROYDQHPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZUOKDVTBMCMX-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(C)C=N1 LCZUOKDVTBMCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZODBPXITDVPTL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-6-phenylmethoxypurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound C=12N=CN(CCC(CO)CO)C2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 ZZODBPXITDVPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- HZLHRDBTVSZCBS-UVJJDBRNSA-N 4-[(e)-(4-aminophenyl)-(4-imino-3-methylcyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]-2-methylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(=N)C(C)=C\C1=C(C=1C=C(C)C(N)=CC=1)/C1=CC=C(N)C=C1 HZLHRDBTVSZCBS-UVJJDBRNSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 101000741014 Homo sapiens Caspase-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000669528 Homo sapiens Tachykinin-4 Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100039365 Tachykinin-4 Human genes 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- VWOQSIOHOUWUAL-UHFFFAOYSA-N chloroform methane Chemical compound [H]C[H].ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl VWOQSIOHOUWUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVGLBXWFOSHCCP-UHFFFAOYSA-N chloroform;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)(Cl)Cl MVGLBXWFOSHCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- XOTXCIYPIYXPBZ-UHFFFAOYSA-N n-[9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]-6-oxo-3h-purin-2-yl]hexanamide Chemical compound O=C1NC(NC(=O)CCCCC)=NC2=C1N=CN2CCC(CO)CO XOTXCIYPIYXPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
- C07C31/22—Trihydroxylic alcohols, e.g. glycerol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
1. Съединение с формулаили негова сол, фосфатен естер или ацилно производно (дефинирано по-долу), вкоято Х означава хлор, правоверижна или с разклонена верига С1-6 алкокси група, фенокси, фенил С1-6алкокси, -NH2, -ОН или -SH група, ацилно производно, при което един или двата водорода в ацикличните-ОН групи и/или един от водородните атоми в -NH2 групата са заменени с R-C-групи, в които R означава водород, С1-6 алкил, фенил, С1-6 алкил или имидазолил при условие, че когато Х означава -ОН, съединението с формула I има чистота, по-висока от 50% по тегло на чистото съединение по отношение на неговите моно- и дибензилови етери, и съединението с формула I е различно от съединение, избрано от групата, състояща се от: 9-[4'-хидрокси-3'-(хидроксиметил)бутил]гуанин цикличен фосфат; 9-[4'-хидрокси-3'-(хидроксиметил)бутил]гуанин цикличен пирофосфат; 9-[4'-хидрокси-3'-(хидроксиметил)бутил]-2,6-диаминопурин; 9-[4'-хидрокси-3'-(хидроксиметил)бутил]-2,6-диаминопурин цикличен фосфат; 9-[4'-хидрокси-3'-(хидроксиметил)бутил]-2,6-диаминопурин цикличенпирофосфат; 9-[4'-хидрокси-3'-(хидроксиметил)бутил]-2-амино-6-хлорпурин; 9-[4'-хидрокси-3'-(хидроксиметил)бутил]-2-амино-6-хлорпурин цикличен фосфат; 9-[4'-хидрокси-3'-(хидроксиметил)бутил]-2-амино-6-хлорпурин цикличен пирофосфат; 9-[4'-хидрокси-3'-(хидроксиметил)бутил]гуанин монофосфат мононатриева сол; 9-[4'-хидрокси-3'-(хидроксиметил)бутил]-2,6-диаминопурин монофосфат мононатриева сол и 9-[4'-хидрокси-3'-(хидроксиметил)бутил]-2-авит
Description
Изобретението се отнася до съединения, притежаващи антивирусна активност, метод за получаването им и до фармацевтични състави, които ги съдържат.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
ЕР-А-74306, ЕР-А-85424 и ЕР-А-72027 описват гаунинови производни, които притежават антивирусна активност. В ЕР-А-152316 са описани други гаунинови производни с антивирусна активност.
Съединението 9- (4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил) гуанин с формула (А)
О
НО—СН^—СН— СН2— он е описано в Synthetic Communication, 2(6), 345-351 (1972), но там не е споменато за фармацевтичната му активност. Съгласно изобретението се повтаря синтезът на съединението така, както е описан в горната публикация и се оказва, че продуктът е смес от съединението с формула (А), неговия монобензилов етер и неговия дибензилов етер. Тази смес има точка на топене и ултравиолетов спектър, отговарящи на описаните в публикацията за предполаганото “чисто” съединение с формула (А). Анализът на получения продукт по горния синтез показва, че той съдържа 45-50% тегл. от съединението с формула (А), 45-50% тегл. от монобензиловия етер и и 5% тегл. или по-малко от дибензиловия етер.
По различни пътища на синтез се получава съединението с формула (А) в значително чиста форма и се открива, че то притежава антивирусна активност. Тази активност се проявява и при някои производни на съединението с формула (А).
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съгласно настоящото изобретение е разработено съединение с формула (I)
(сн2)2
НО—CHj-CH— сн2— ОН или негова сол, фосфатен естер или ацилно производно (както е дефинирано по-долу) в която X означава хлор, Ct 6алкоксигрупа с права или разклонена верига, за предпочитане метокси, фенокси, фенил С16алкокси, -NH2, ОН или -SH при условие, че когато X означава -ОН, съединението с формула (I) има чистота по-висока от 50% тегл.чисто съединение.
Терминът “ацилно производно”, използван тук, включва всяко производно на съединенията с формула (I), в което има една или повече ацилни групи. Такива производни включват биологически източници на съединенията с формула (I) в допълнение на тези производни, които поначало са биологически активни.
Ацилни производни на съединенията с формула (I) са тези, при които един или двата водорода в ацикличните ОН групи и/или един от водородните атоми в -NH2 групата са заместени от
R - С II о
групи, в която R означава водород или алкилова, арилова, аралкилова или имидазолилова група.
Алкиловите групи R са правоверижни или с разклонена верига, съдържащи до 18 въглеродни атома, за предпочитане до 6 въглеродни атома. Предпочитани заместители са метил, етил, терц.-бутил и пентил.
Арилова група за R означава фенил.
Аралкилова група за R представлява фенил-С( 6алкилова група, като бензил.
Примери на фосфатни естери на съединенията с формула (I) включват такива, при които една или двете ациклични -ОН групи са заместени от (НО)о-Р-ОII 0 групи или техни соли, или където двете -ОН групи са заместени от образуваща мост група
/ \ НО 0—
Солите, фосфатните естери и ацилните производни на съединенията с формула (I) се предпочита да са фармацевтично приемливи, като фармацевтично неприемливите съединения също са включени в обхвата на изобретението, тъй като те са полезни като междинни продукти при приготвянето на фармацевтично приемливи съединения.
Съединенията с формула (I), дефинирани тук, включват и тавтомерите на формула (I), при които -ОН и -SH заместителите са заместени с =0 и =S заместители.
Особена група съединения съгласно изобретението са тези с формула (II) х
(СН,1 ,
I
R1OCH2 -СН- CHjOR2 или техни фармацевтично приемливи соли, в която X има значенията, посочени във формула (I), и всеки от R1, R2 и R3 означава водород или ацилна група с формула r4-cII 0 в която R4 означава С(18алкил или имидазолил или R1 и R2 означават фосфат естерна група с формула или R1 и R2 заедно представляват образуващата мост група
Във връзка с по-горе посоченото условие за чистота на съединенията от изобретението, предпочитано съединение на настоящото изобретение е това с формула (А)
(СН2)2
НО—СН^—СН— СН2— ОН (А) или негова сол или ацилно производно.
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, осигурено е съединение с формула (А) с чистота по-голяма от 60%, за предпочитане по-голяма от 80% и най-добре над 90% и особено над 95% тегл. чисто съединение.
Съгласно друг аспект на изобретението, осигурено е изолирано, практически напълно чисто съединение с формула (А), или негова фармацевтично приемлива сол.
Изобретението също така осигурява съединение с формула (А) в кристална форма, притежаващо тока на топене 275-277°С .
Съединенията от настоящото изобретение имат антивирусна активност и са приложими при лечението на инфекции, предизвикани от херпесни вируси, като например херпес симпликс тип I, херпес симплекс тип 2 и варицела зостер вируси.
Съгласно настоящото изобретение, разработени са съединения с формула (I) или техни фармацевтично приемливи соли, фосфатни естери или ацилни производни, за използването им като активни лечебни вещества и поспециално за използването им при лечението на вирусни инфекции. В този аспект на изобретението, съединенията с формула (I) не е необходимо да отговарят на гореспоменатите условия на чистота.
Примери на фармацевтично приемливи соли на съединенията с формула (I) са тези, образувани с органични бази, за предпочитане амини, като етаноламини или диамини; и алкални метали, като натрий или калий, и кисе-
линии присъединителни соли образувани с фармацевтично приемлива киселина като хлороводородна, ортофосфорна и сярна киселина.
Съединенията с формула (А) или тяхна сол може да се получи чрез превръщане на групата X в съединение с формула (III),
в която X, с изключение на -ОН, има значенията описани във формула (I); R и Rb могат да са еднакви или различни и всеки от тях означава водород или 0- защитни групи, за предпочитане ацилни групи и Y означава хлор или -NHRC, в която Rc означава водород или ацилна група в -ОН група чрез хидролиза, за предпочитане киселинна, когато X е различен от NH2, или когато X означава -NH2, чрез диеаминазна реакция, или когато Y е хлор и X означава -ОН, превръщане на Υ -NH2 група чрез реагиране с амоняк под налягане при използване на познати методи, и след това, при желание, превръщане на съединението с формула (А) в негова сол чрез въздействие с киселина или база.
Ацилните групи Ra,Rb и Rc могат да бъдат с формула
R - С О както бе посочено по-горе.
Примери на групите R* и Rb във формула (III) са ацетилни и циклични ацетални като изопропилидин. Rc е за предпочитане ацетил или водород.
Предпочитаният метод за получаване на съединението с формула (А) включва взаимодействие на съединение с формула (III), в която X означава хлор, Y означава -NH2 и Ra, Rb всеки от тях означава ацетил, с водна минерална киселина, за предпочитане хлороводородна киселина.
Съединенията с формула (III), в която всеки от Ra,Rb и Rc означава водород или ацилна група, са обект на изобретението, тъй като имат и допълнително приложение като междинни продукти при получаване на съединението с формула (А).
В друг аспект на изобретението, съединенията с формула (I) или техни ацилни производни, заедно със съединения с формула (III), могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула (IV), х
I Ϊ (IV) н
в която X има значенията, посочени за формула (I), и Y има значенията, посочени за формула (III), със съединение с формула (V)
К*ОСН2
J^CH-(CH2)2-2 (у)
RbOCH2 в която Ra и Rb имат значенията, дадени за формула (III) и Z означава отцепваща се група хлор, бром или йод, за предпочитане бром.
Съединенията с формула (IV) са или известни съединения или могат да се получат от известни съединения по познати методи.
Съединенията с формула (V), в която Z означава бром, могат да се получат чрез бромиране на съединение с формула (VI)
RaOCH^ СН-(СН2)2НЗН
Rb0C<
за предпочитане чрез третиране с тетрабромметан и трифенилфосфин в органичен, апротонен разтворител, като диметилформамид.
Съединенията с формула (V), при които Z означава хлор или йод, могат да се получат по аналогичен начин.
Съединенията с формула (VI), при които Ra и Rb са еднакви, могат да се получат съгласно следния схематично даден метод.
CgH5CH2Br +
ο
L1A1H4 + CgH5CH2OCH2CH2Br (C2H5OC)2CH2
NaOC2H5 (HOCH2)2CH(СН2)2ОСН2СбН5^ (C2H5ot)2CHCH2CH2OCH2CgH5
RaCl/pyridine (RaOCH2)2CH(CH2)2OCH2CgH5
H2
-------> (RaOCH_),CH(CH,),OH
Pd/C 44 42
Ацилните производни на съединенията с формула (I) могат също така да се получат чрез ацилиране на евентуално защитно съединение с формула (I) в съответствие с обичайните методи аз ацилиране, известни на специалистите от областта, и ако е необходимо, премахване на защитната група в получения продукт.
Реакцията на ацилиране може да се проведе при използване на ацилиращо средство, съдържащо групата
R - С II о
в която R има значенията, описани погоре.
В по-особен аспект на този метод, ацилиращото средство съдържаща групата R4-irо в която R4 означава Ct 18алкил или Ν,Ν’карбонилдиимидазол.
Примери на ацилиращи средства, подходящи за провеждане на горния процес, са карбонови киселини, киселинни халогениди или киселинни анхидриди, за предпочитане анхидриди или киселини.
Когато ацилиращото средство е карбонова киселина, необходимо е използването на купелуващо средство като дициклохексилкарбодиимид, нещо което не е нужно, когато ацилиращото средство е киселинен анхидрид.
При ацилирането може да се получи едно единствено ацилно производно на съединение с формула (I), или смес от производни, в зависимост от няколко фактора като относителните количества и химическата природа на реактивите, физическите условия на реакцията и системата от разтворители. Всяка смес, получена така, може да се раздели на чистите компоненти, като се използва стандартна хроматографска техника.
По-горе описаният процес на ацилиране съгласно изобретението може да даде моно-, ди-или триацилирани производни на съединенията с формула (I) в зависимост от използваната форма на защита/премахване на защитата. Следват примери на продукти, получени по различните методи:
(а) Ди-ацилирани производни на двете ациклични-ОН групи могат да се получат чрез директно ацилиране на незащитени съединения с формула (I) или при ацилиране на защитени междинни съединения с формула (I), при които -ΝΗ2 групата е защитена чрез примерно една монометокситритилна група и след това премахване на защитата чрез третиране с киселина.
(б) Моноацилирани производни на едва от ацикличните -ОН групи могат да се получат чрез ацилиране на защитени междинни продукти на съединения с формула (I), в които -NH2 групата и другата ациклична -ОН група и двете са защитени с, например, монометокситритилни групи и след това премахване на защитата чрез въздействие с киселина.
(с) Моноацилирани производни на NH2 групата могат да се получат при ацилиране на защитени междинни продукти на съединенията с формула (I), в които двете -ОН групи са защитени с, например триметилсилилни групи, и след това защитата се премахва.
Различните защитени междинни продукти на съединенията с формула (I) могат да се получат съгласно познати методи, например третиране на съединенията с монометокситри тил хлорид (за методите (а) и (б)) или с хлортриметилсилан (за метод (с)).
Защитените междинни продукти на съединенията с формула (I) могат ад се използват също така за получаване на фосфатните 5 естери на съединенията.
Съгласно друг метод на изобретението, се получава фосфатен естер на съединение с формула (I). Методът се състои в третиране на защитен междинен продукт на съединение 10 с формула (I), в който една от ацикличните ОН групи и -NH2 групата са защитени, за предпочитане с монометокситритилни групи, с циано етил фосфорна киселина и след това полученият продукт се третира с киселина, за пред- 15 почитане с оцетна киселина, за да се премахнат защитните групи.
При желание, към реакционния продукт след третирането с циано етил фосфорна киселина се прибавя воден амоняк, при което се 20 получава амониева сол на фосфатния естер на крайния продукт.
Съединенията с формула (I) или техните соли, могат също така да се получат чрез хидролизиране на 1,3-диоксановия пръстен на 25 съединение с формула (VII)
(|Н2^
СН|2 (jH2 θΧθ
СН3 СН3 (VII) в която X има значенията, посочени за формула (I) и Rc има значенията, дадени при 40 формула (III), при условие, че Rc не означава ацил, когато X е различен от ОН, и последващо, при желание, превръщане на съединението с формула (I) в сол чрез третиране с киселина или база. 45
Когато Rc означава ацилна група, за да се получи съединението (А) е необходимо алкално премахване на N-защитната група. Това може да се извърши преди или след хидролизата чрез третиране на пример (I) с разтвор 50 на натриев метилат в метанол или (II) с разт вор на амоняк в метанол.
Предпочита се хидролизата на съединенията с формула (VII) да се проведе в кисела среда. Съединенията с формула (VII), при които X означава алкокси, фенокси, фенилалкокси или -SH, се получават лесно на място чрез взаимодействие на съединение с формула (VII), в която X означава хлор, с допълнителен реактив, съдържащ един X1 заместител, където X1 означава алкокси, фенокси, фенилалкокси или сяра. Тези междинни продукти могат след това да се хидролизират до съединения с формула (I), без при това да се изолират от реакционната смес.
Допълнителен реактив съдържащ X1 радикал, може да бъде натриев алкоксид, феноксид или фенилалкоксид или натриев хидросулфид (когато X1 представлява сяра).
Киселинна хидролиза на съединение с формула (VII), в която X означава хлор, ще даде съединение с формула (I), в която X означава хлор, или съединение с формула (А), в зависимост от силата на киселината и условията на реакцията.
Така например, при третиране на съединение с формула (VII), в която X означава хлор с разредена хлороводородна киселина (1.0 М) при 60°С в продължение на 24 h или с 2 М хлороводородна киселина при кипене в продължение на 1.5 h, ще даде съединението с формула (А). При третиране на същото съединение с формула (VII) с 2 М хлороводородна киселина при стайна температура ще даде съединение с формула (I), при което X означава хлор.
При желание, съединението с формула (VII), в която X означава хлор, може да се превърне в съединение с формула (VII), в която X означава аминогрупа, преди да се хидролизира с киселина.
Превръщането може да се постигне чрез третиране с натриев азид в диметилформамид, за да се получи азидно междинно съединение, в което X е заменен с азидна група, последвано от редуциране на междинното съединение с амониев формиат/паладий върху въглен в метанол.
Междиното съединение с формула (VII), в която X означава хлор и Rc е водород, може да се получи чрез третиране на съединение с формула (VIII)
СЯ - (СН2)2
- Вг (VIII) със съединение с формула (IX)
CI
ин2 (IX)
Реакцията може да се проведе в инертен органичен разтворител, за предпочитане диметилформамид, в присъствието на неорганична база, за предпочитане калиев карбонат.
Съединението с формула (VIII) може да се получи чрез бромиране на съединение с формула (X)
Реакцията се провежда, като съединение с формула (X) се третира с тетрабромметан и трифенилфосфин в органичен, апротонен разтворител като диметилформамид.
Съединението с формула (X) може да се получи при третиране на съединение с формула (XI) но-сн2
3?СН - (СН2)2 -ОН но-сн2 (XI) с 2,2-диметоксипропан и р-толуолсулфонова киселина в присъствие на ацетон или тетрахидрофуран.
Съединенията с формули (IX) и (XI) са известни и могат да се получат от известни съединения по познати методи.
Съединенията с формули (VII), (VIII) и (X) са нови междинни продукти и като такива са също обект на настоящото изобретение.
Съединението с формула (I) или неговата фармацевтично приемлива сол, фосфатен естер или ацилно производно могат да се формулират, за да се прилагат като фармацевтични препарати. Съгласно друг аспект на изобретението, разработен е фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, фосфатен естер или негово ацилно производно, заедно с фармацевтично приемлив носител или пълнител.
Състав, който ще се прилага перорално при хора, може да се формулира като сироп, таблетки или капсули. Когато съставът е под формата на таблетки, могат да се използват при формулирането всякакви фармацевтично подходящи носители, например магнезиев стеа10 рат, нишесте, лактоза, глюкоза, ориз, брашно и тебешир. Съставите могат да са също така под формата на капсули, например от желатин, които съдържат съединението, или да са под формата на сироп, разтвор или суспензия.
Подходящи течни фармацевтични носители са етилов алкохол, глицерин, разтвор на натриев хлорид и вода, към който може да се прибавят ароматизиращи и оцветяващи вещества, за да се образува сироп. Съединенията могат също 20 така да бъдат в стерилен течен носител за инжектиране.
Съставите могат да бъдат също така формулирани за външно приложение върху кожата или очите.
За външно приложение върху кожата, съставите могат да бъдат под формата на крем, лосион или мазило. Тези формулировки са добре известни в областта, например както е описано в стандартните книги за фармацевтични 30 и козметични средства (виж Британската фармакопеа и Harry’s Cosmeticology, публикувана от Leonard Hill Books).
Съставите за прилагане върху очите могат да бъдат обичайни капки за очи, добре из35 вестни на специалистите, или под формата на мазило.
Предпочита се съставите от настоящото изобретение да съдържат отделни единични дози, удобни за приложение. Подходяща дози40 раща форма може да съдържа от 50 mg до 1 g от активното вещество, например 100 до 500 mg. Такива дози могат да се прилагат от веднъж до 4 пъти на ден или по-често 2 до 3 пъти на ден. Ефективната доза от съединението ще 45 бъде най-общо от порядъка на 1.0 до 20 mg/kg телесно тегло дневно или по-често 2,0 до 10 mg/kg дневно.
В друг аспект на изобретението, осигурено е съединение с формула (I) или негова 50 фармацевтично приемлива сол, фосфатен естер или ацилно производно на същото съединение за прилагане като активна лечебна суб станция, по-специално при лечението на вирусни инфекции при хора и животни.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО 5
Получаването на съединенията съгласно изобретението е илюстрирано със следващите примери. Примерите 4,10 - 18, 21 - 27, 30-39 се отнасят до съединения с формула (I) или Ц) техни соли, фосфатни естери или ацилни производни. Останалите примери се отнасят до получаването на междинни продукти.
Пример 1. 5-(2-хидроксиетил)-2,2-диметил-1,3-диоксан 15
Към суспензия от литиево-алуминиев хидрид (2,87 g, 76 mMol) в тетрахидрофуран (125 ml) се прибавя на капки при бъркане в продължение на 2 h разтвор на триетил 1,1,2етантрикарбоксилат (9.2 ml, 9.85 g, 40 mol) в 20 тетрахидрофуран (25 ml). Излишният реактив се поема във воден тетрахидрофуран (1:2). Неорганичните соли се отфилтрират и се промиват с етанол (100 ml). Филтратът и промивните количества се събират и разтворителят се 25 изпарява под намалено налягане, за да се получи безцветно масло (4.85 g). Към суспензия на това масло в ацетон (100 ml) се прибавят
2,2-диметоксипропан (25 ml) и р-толуолсулфонова киселина монохидрат (2.3 g, 12 mmol) 30 и сместа се бърка един час. Полученият разтвор се неутрализира с Амберлит ИР 45 (търговска марка) (ОН_ форма, промит с метанол), филтрира се и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства 35 чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от хлороформ-метанол (40:1 и 25:1) до получаването на 5-(2-хидроксиетил)-2,2-диметил-1,3-диоксан под формата на безцветна течност (3.01 g, 47%); v max 40 (филм) 3420, 2940, 1375, 1200 и 1080 cm·'; δΗ (CDC13) 1.34 - 1.70 (8H, m, C(CH3)3 CH2CH2OH), 1.7 - 2.1 (1Н, m, CH), 2,15 (lH,br, D20 обменяем, OH) и 3.5 - 4.0 (6H, m, 3 x CH20); (Намерено: C 58.33; H 10.11 %. C8H1603 45 0.25 H2O изчислено C 58.34; H 10.10% /МCH3/+ намерено 145.0864; C?H1303 изчислено 145.0865).
Алтернативен начин за получаване на 5(2-хидроксиетил) -2,2-диметил-1,3-диоксан(при- 50 мер 1)
А. 1,4-дихидрокси-2-хидроксиметилбутан
Към кипящ разтвор на триетил 1,1,2етанкарбоксилат (46 ml, 200 mmol) и натриев борохидрид (20 g, 530 mmol) в терц.-бутанол (400 ml), се прибавя метанол в три равни части в продължение на 30 min (общо 25 ml). Разтворът се кипи допълнително още 30 min и се оставя да се охлади. За неутрализиране на разтвора, внимателно се прибавя хлороводородна киселина (5М). Разтворът се филтрира и неорганичният остатък се екстрахира с етанол (2 х 100 ml) и се филтрира. Органичните разтвори се събират и разтворителят се отстранява. Остатъкът се екстрахира с етанол (120 ml) и разтворът се филтрира. Разтворителят се отстранява, при което се получава 1,4-дихидрокси-2-хидроксиметилбутан (24 g, 100%); δΗ (D20) 1.53 (2H,q, J 6Hz, 3-H), 1.75 (1H, m, 2-H), 3.57 (4H,d, J 6Hz, 1-H и Г-Н), и 3.64 (2H, t, J 6Hz, 4-H).
B.5- (2-хидроксиетил) -2,2-диметил-1,3диоксан
Към разтвор на 1,4-дихидрокси-2-хидроксиметилбутан (12 g, 100 mmol) в тетрахидрофуран (25 ml), се прибавят 2,2-диметоксипропан (13,5 g, 110 mmol) и р-толуолсулфонова киселина монохидрат (0,57 g, 3 mmol). Разтворът се бърка 0.5 h при стайна температура и след това се неутрализира чрез прибавяне на триетиламин. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанолна смес до получаването на 5- (2-хидроксиетил)-2,2-диметил-1,3-диоксан като бистра безцветна течност (6.5 g, 41 %).
Пример 2. 5-(2-брометил)-2,2-диметил-
1,3-диоксан
Към охладен с лед разтвор на 5-(2-хидроксиетил)-2,-диметил-1,3-диоксан (1.92 g 12 mmol) и тетрабромметан (7.96 g, 24 mmol) в диметилформамид (100 ml),се прибавя трифенил-фосфин (6.30 g, 24 mmol) и разтворът се оставя една нощ при 4°С. Към този разтвор се прибавя метанол (20 ml) и след това разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва хексан-ацетон (12:1) за да се получи 5- (2-брометил) -2,2-диметил-1,3-диоксан под формата на бистра безцветна течност (0.89 g, 40%);v max (филм) 2940, 1370, 1270, 1260, 1200 и 1070 cm1; δΗ (CDC13) 1.42 (6H,s, C(CH3)2),1.94 (3H,m,CHCH2CH2Br), 3.43 (2H, t, J, 7Hz, CH2Br) u 3.5 - 4.1 (4H, m, 2 x CH,O); (Намерено: C 42.84; H 6.93%, С,Н„ВгО2 изчислено: C 43.07; H 6.78%. /М-СН3Л намерено 207.0024; C,H[2BrO2 изчислено 207.0021).
Алтернативен метод за получаване на
5- (2-брометил) -2,2-диметил-1,3-диоксан (пример 2).
Към охладен с лед разтвор на 5(2-хидроксиетил)-2,2-диметил-1,3-диоксан (6.08,38 mmol) и тетрабромметан (18.90 g, 57 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (110 ml) се прибавя трифенил-фосфин (14.95 g, 57 mmol). Разтворът се бърка половин час при 0°С, след което се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (55 ml), последвано от вода (55 ml) и се екстрахира хексан (2 х 150 ml). Събраните органични екстракти се сушат с магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се поставя под висок вакуум в продължение на 2 h, за да се отстрани бромоформът. Остатакът се поема в малко количество хексан, филтрира се и разтворителят се отстранява, за да се получи 5-(2-брометил)-2,2-диметил-1,3-диоксан (7.40 g, 87%) под формата на безцветно масло, което при охлаждане изкристализира с т.т. около 18°С.
Пример 3. 2-амино-6-хлор-9-[2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил) етил] -пурин
Към разтвор на 5-(2-бромметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан (0.75 g, 3.7 mmol) в сух диметилформамид (12 ml) се прибавят 2-амино-
6- хлорпурин (0.68 g, 4.0 mmol) и след това безводен калиев карбонат (0.83 g, 6.0 mmol). Разтворът се бърка при стайна температура 5 h и се оставя една нощ при 4°С. След това се филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанолна смес (80:1 и 60:1), за да се получи 2-амино-6-хлор-9-/2-(2,2-диметил-1,3диоксан-5-ил/пурин като бяла кристална маса (0.74 g, 64%), т.т. 125-126°С; λ max (Н20) 223 (ε 28,900), 247 (ε 5.700) и 310 (ε 7,700) nm;vmax (КВг) 3450, 3340, 1635, 1615, 1565, 1470, 1410 и 1375 cm ', δΗ [CD3)2S] 1.26 (ЗН, s, СН3), 1.32 (3H,s,CH3), 1.45 - 1.85 (ЗН, m, CHCH2CH2N), 3.51 (2H,dd, J 11Hz, J 7Hz, 2 x HJ, 3.78 (2H,dd, J 11 Hz, J 4Hz, 2 x Heq), 4.05 (2H, t, J.7Hz, CH2N), 6.89 (2H, s, D2O обменяем, 2-NH2), 8.38 (1H, s, 8-H);
(Намерено: C 50.37; H 5.68; N 22.22%; M+ 311.1136.C13H„CI
N502 изчислено C 50.08; H 5.82; N 22.46% M+ 311.1149).
Пример 4. 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил) гуанидин
2-амино-6-хлор-9- [2- (2,2-диметил-1,3диоксан-5-ил)-етил]-пурин (0.59 g, 1.9 mmol) и хлороводородна киселина (1.0 М, 4 ml) се бърка при 60°С 24 h. Разтворът се разрежда с вода и се неутрализира с Амберлит ИР 45 (ОН форма). Сместа се филатрира и смолата се промива с вода, след което разтворителят се отстранява под намалено налягане. Остатъкът се прекристализира от вода, за да се получи 9-(4хидрокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил) гуанидин (238 mg, 49%) с т.т. 275-277°С; λ max (Н20) 253 (ε 11,500) и 270 (рамо, ε 8,630) nm; v max (КВг) 3420, 3140, 1690, 1645 и 1605 cm1; δΗ [CD3)2SO] 1.3 - 1.5 (ЗН, m, СНСН2СН2), 3.42 (4Н, d, J 5Hz, 2 x CH20), 3.99 (2H, t, J 7Hz, CH2N), 4.41 (2H, br, D20 обменяем, 2 x OH), 6.44 (2H,s, D20 обменяем, 2-NH2), 7.71 (IH, s,
8- H), и 10.55 (1H, br, D20 обменяем, 1-H); (M+ намерено 253.1176.C10H15N503 изчислено M+ 253.1175).
Алтернативен начин за получаване на
9- (4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 -ил) гуанидин (пример 4).
2-амино-6-хлор-9- [2- (2,2-диметил-1,3диоксан-5-ил)етил] пурин (3.74 g, 12 mmol) в хлороводородна киселина (2.0 М, 12 ml) се нагрява при кипене 1.5 h. Разтворът се неутрализира с воден разтвор на натриев хидроокис (10%), оставя се да се охлади и се филтрира. Твърдата фаза се промива с вода, за да се получи 9- (4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 ил) гуанидин като твърди кристали (2.18 g 72%); т.т. 275-277°С; (Намерено С 47.31; Н 6.02; N 27.81%; CloH15N503 изчислено С 47.43; Н 5.97; N 27.65%).
Пример 5.
Етил 4-бензилокси-2-етоксикарбонилбутаноат
Метален натрий (72 g, 3.13 mmol) се разтваря в сух етанол (1.21) при бъркане, след това се прибавят диетил малонат (477 ml, 3.13 mmol) и калиев йодид (249.5 g, 1.5 mmol). Към бъркания разтвор след това се прибавя масло, съдържащо бензил-2-брометил етер (278.5 g,
1.3 mmol), замърсено с етилен карбонат (198 g). След като приключи прибавянето, реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник 18 h, излива се в лед-вода (7.51) и се екстрахира е етер ( Зх 1.61). Етерните фракции се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват, при което се получава масло (550 g). То се дестилира под вакуум за да даде етил 4-бензилокси-2-етоксикарбонилбутаноат (313 g, 82%) като бистро масло с т.к. 165-180V0.27 kPa (2 mm).8H (CDCL,)
1.22 (6Н, t, 2 х СН3), 2.18 (2Н, q, СНСН2), 3.48 (2H,t, СНСН20), 3.55 (1Н, t, СН), 4.12 (4Н, q, 2 х СО2СН2), 4.38 (2Н, s, OCH2Ph), 7.21 (5H,s, Ar).
Пример 6. 4-бензилокси-2-хидроксиметилбутан-1-ол
Към охладена суспензия от литиевоалуминев хидрид (103 g, 2.7 mol) в сух етер (2.51) при бъркане и в среда на азот се прибавя етил
4-бензилокси-2-етоксикарбонил-бутаноат (362 g,
1.23 mol) продължение на 3 h. След като приключи прибавянето, реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се нагрява при кипене 1 h. Отново се охлажда и излишъкът от литиево алуминиев хидрид се разрушава чрез прибавяне на капки вода (100 ml), 2 М натриева основа (100 ml) и вода (300 ml). Реакционната смес се филтрира и утайката се пробива добре с хлороформ. Филтратът се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява, за да се получи 4-бензилокси-2-хидроксиметилбутан-1-ол като бистро масло (226 g, 87%).δΗ (CDC13) 1.35 - 2.05 (3H,m, CHCH2CH2), 3.30 - 3.80 (8H, m, 3 х CH20, 2 х ОН), 4.42 (2H,s, ОСН2 Ph), 7.26 (5H,s, Ar).
Пример 7. 2-Ацетоксиметила-4-бензилоксибут-1-ил ацетат
Към охладен разтвор на 4-бензилокси2-хидроксиметилбутан-1-ол в сух пирвдин (1.1 1) се прибавя ацетилхлорид (230 ml, 3.24 mol) в продължение на 2 h като при това температурата се поддържа под 8°С. След като приключи прибавянето, реакционната смес се бърка при 5°С още един час, след това се излива във вода (4 1) и се екстрахира с етилацетат (1 х 31,1 х 21). Органичните екстракти се събират и промиват с 2 М хлороводородна киселина (2x11), вода (1 1) и наситен разтвор на сол (11), сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват, при което се получава жълто масло (300 g).
След вакуумна дестилация се добавя 2ацетоксиметил-4-бензилоксибут-1 -ил ацетат като безцветно масло (220 g, 70%) с т.к. 160165° /0.067 kPa (0.05 mm).
Фракцията, кипяща при 122-160°/0.05 mm (42 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с етер-хексан 2:3, при което се добавят още 27 g (8 %) 2-ацетоксиметил-4-бензилоксибут-1 -ил ацетат. δΗ (CDC13) 1.68 (2Н, q, СНСН2СН2), 2.01 (6Н, s, 2 х ОСОСН3), 2.19 (1Н, ш, СН), 3.50 (2Н, t, CH2OCH2Ph), 4.03 (4Н, d, СН2ОСОСН3), 4.43 (2Н, s, OCH2Ph), 7.24 (5H,s,Ar).
Пример 8. 2-ацетоксиметил-4-хидроксибут-1-ил ацетат
Към разтвор на 2-ацетоксиметил-4-бензилокси-бут-1-ил ацетат (55 g, 0.187 mol) в етанол (250 ml) се прибавя 10%-ен паладий върху въглен (2.5 g) и сместа се хидрира при атмосферно налягане и стайна температура. След като се погълне теоретично изчисленото количество водород (18 h), реакцията се прекъсва и се филтрира през Целит (търговска марка). След изпаряване на филтрата се получава безцветно масло (35 g). То се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с 2% метанол в хлороформ, за да се получи 2-ацетоксиметил-4-хидроксибут1-ил ацетат като бистро масло (32.9,86%). δΗ (CDC13) 1.61 (2Н, q, СНСН2СН2), 2.04 (6Н, s, 2х ОСОСН3), 2.20 (1Н,т,СН), 2.61 (1Н, br s, D20 обменяем, ОН), 3.68 (2H,t,CH2OH),4.04 (4H,d,2xCH2OCOCH3).
Пример 9. 2-ацетоксиметил-4-бромбутил-1-ил ацетат
Смес от 2-ацетоксиметил-4-хидроксибут-1-ил ацетат (10 g, 49 mmol), трифенил фосфин (19.25 g, 73 mmol) и въглероден тетрабромид (24.4 g, 73 mmol) се бърка 18 h при 4°С в диметилформамид (150 ml). Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с етер-петролев етер 2:3, за да се получи 2-ацетоксиметил-4-бромбут-1-ил ацетат като бледо масло (130 g, 99%) .δΗ (CDCL,) 1.73 - 2.56 (ЗН, m, СНСН2СН2), 2.04 (6H,s, 2 х ОСОСН3), 3.44 (2H, t, CH2Br), 4.04 (4H, d, 2 x CH2OCOCH3).
Примери 10 и 11. 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут- 1-ил) -2-амино-6-хлорпурин и
7-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2амино-6-хлорпурин
Смес от 2-ацетоксиметил-4-бромбут-1ил-ацетат (13.0 g, 48.7 mmol),2-амино-6-хлорпурин (8.25 g, 48.7 mmol) и безводен калиев карбонат (10.0 g, 72.5 mmol) се бърка в сух диметилформамид (100 ml) в продължение на 18 h при стайна температура.
Реакционната смес се филтрира и филтратът се изпарява, като остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (500 g). Елуира се с 3% метанол в хлороформ, при което се получава 9-(4-ацетокси-3ацетоксиметилбут-1 -ил) -2-амино-6-хлорпурин като бяла твърда маса (13.8 g, 80%) с т.т. 135-137°.Хтах(Н20) 222 (ε 28,500), 245 (ε4,800) 307 (ε 7,700) nm; vmax (KBr) 3485, 3310, 3200, 1750, 1730, 1625, 1560, 1525, 1475, 1245 cm1.
5H[(CD3)2SO] (270 MHz) 1.85 - 2.05 (3H, m, CHCH2CH2), 2.01 (6H, s, 2 x OCOCH3), 4.03 (4H, d, 2x CH2OCOCH3), 4.16 (2H, t, CH2N), 6.88 (2H,br s, D20 обменяем, NH2), 8.17 (lH,s, 8-H).
Намерено C 47.27; H 4.94; N 19.56%. C|4H18N5O4C1 изчислено C 47.26; H 5.10 N 19.68%.
Последващо елуиране c 5% метанол в хлороформ дава 7-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-амино-6-хлорпурин като бяла твърда маса (2.9 g, 17%) с т.т. 174-175°С (с разлагане). Хтах (Н20) 222 (ε 25,000) 255 (ε 3,900), 318 (ε 5,600) nm;vmax (KBr) 3390, 3310, 3205, 1745, 1735, 1635, 1550, 1505,1380,1365, 1310, 1250, 1240 cm1. 5H[CD3)2SO] (270 MHz) 1.86 (2H, q, CHCH2CH2), 1.99 (6H, s, 2 x OCOCH3), 1.95 - 2.05 (lH,m,CH),4.03 (4H,d,2xCH2OCOCH3),
4.38 (2H, t, CH2N), 6.60 (2H, br s, D20) обменяем, NH2), 8.39 (1H, s, 8-H).
Намерено C 47.48; H 5.11 N 19.52% Cl4HltNs04Cl изчислено C 47.26; H 5.10; N 19.68%.
Алтернативен начин за получаване на 9- (4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 -ил) гуанин (пример 4)
Разтвор на 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметил-бут-1-ил)-2-амино-6-хлорпурин (15.5 g,
43.6 mmol) в 2 М хлороводородна киселина (150 ml) се нагрява при кипене в продължение на 2 h. Разтворът след това се охлажда до стайна температура и се неутрализира с 10%-ен разтвор на натриев хидроокис. Оставя се да престои при 4°С и получената утайка се отфилтрира, промива се със студена вода и се прекристализира от вода, за да се получи 9- (4-хидрокси-Зхидроксиметилбут-1-ил)гаунидин като бяла кристална маса (9.4 g, 85%) т.т.- 275-277°С.
Пример 12. 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин, натриева сол
Към суспензия от 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)-гуанин (3.30 g, 1,2 mmol) във вода (8 ml) се прибавя воден натриев хидроокис (1 М, 1.2 ml). Разтворителят се отстранява от получения бистър разтвор и при стриване с метанол-етанол се получава 9-(4-хидрокси-З-хидроксиметилбут- 1-ил)гуанин натриева сол, под формата на бяла твърда маса (0.32 g, 97%) Xmax(H20, pH 7.8) 252 (11,300) nm; vmax (KBr) 3400, 1590 и 1570 cm1; δΗ [(CD3)2S0] 1.47 (lH,m,3'-H), 1.70 (2H, q J.7Hz, 2'-H), 3.3 - 3.5 (4H, AB част от ABX, 2 x 4'H), 3.96 (2H,t, J 7Hz, Г-Н), 4.7 (2H, br.D20 обменяем, 2 x OH), 5.58 (2H,br s, D20 обненяем, 2-NH2), 7.43 (1H, s, 8-H).
Пример 13. 9-(4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил) гуанин, калиева сол
Към суспензия на 9- (4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил) гуанин (0.30 g, 1.2 mmol) във вода (8 ml) се прибавя воден разтвор на калиев хидрокис (1М, 1.2 ml). Разтворителят се отстранява от получения бистър разтвор и при стриване с метанол-етанол се получава 9(4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 ил) гуанин калиева сол като бяла прахообразна маса (0.34 g, 97%); Η20,ρΗ 7.4) 252 (12,400); (KBr) 3360, 3180, 1690, 1650, 1585, 1570, и 1480“δΗ[ (CD3)2S0] 1.47 (lH,m, 3’-H), 1.69 (2H, q, J 7.1Hz, 2'-H), 3.3-3.5 (4H, AB част, от ABX, 2 x 4'-H), 3.94 (2H,t, J 7.3Hz, Г-Н),
4.7 (2H,br, D2O обменяем, 2 x OH) ,5.69 (2H, br s, D20 обменяем, 2-NH2), 7.38 (lH,s, 8-H);
Намерено: C 41.11; H 4.91; N 23.82%; Ο10Η]4Ν503Κ изчислено: C 41.22; H 4.84; N 24.04%).
Пример 14. 2-амино-6-хлор-9- (4-хидрокси-З-хидроксиметилбут- 1-ил) пурин хидрохлорид
Към разтвор на 2-амино-6-хлор-9- [2-(2,2диметил-1,3-диоксан-5-ил) етил] пурин (0.46 g,
1.5 mmol) в тетрахидрофуран (4.5 ml) се прибавя хлороводородна киселина (2.0 М, 0.5 ml). Образуваната бяла утайка се оставя да престои в разтвора 0.5 h и разтворът се разрежда с допълнително количество тетрахидрофуран. Филтрира се, при което се получава 2-амино-6-хлор9-(4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 -ил) пурин хидрохлорид (290 mg, 63%).
Разлага се при температура над 165°С; (Н20, pH 5.5) 223 (ε 28,400), 245 (ε 4,620) и 307 (ε 7,620 nm; (KBr) 3370, 3330, 3200,
2500, 1650, 1630, 1595 и 1505-cm δΗ [ (CD3) 2SO] 1.53 (lH,m, CHCH2CH2), 1.83 (2H, q, J. 7Hz, CHCH2CH2), 3.35 (4H, d, J 6Hz, 2 x CH20), 4.19 (2H, t, J 7 Hz, CH2N), 5.85 (9H, s, D20 обменяем, 2 x OH, NH2, HC1 u H20), 8.57 (1H, s, 8-H).
Намерено: C 39.04; H 4.85; N 22.36%; С10Н|4С1МД.НС1 изчислено C 38.98; H 4.91; N 22.73%.
Пример 15. 2-амино-9-(4-хидрокси-3хидроксиметилбут-1 -ил) -6-метоксипурин
Към разтвор на 2-амино-6-хлор-9-[2(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил) етил] пурин (0.28 g, 0.9 mmol) в метанол (2.5 ml) се прибавя метанолен разтвор на натриев метоксид (1 М, 1.0 ml) и разтворът се бърка при 50°С в продължение на 1.5 h. Разтворът се оставя да се охлади и се прибавят хлороводородна киселина (5 М, 0,2 ml) и вода (0.4 ml). След 15 min разтворът се неутрализира с 10%-ен воден разтвор на натриева основа. Прибавя се силикагел и разтворителят се отстранява. След колонна хроматография и елуиране с хлороформметанолна смес се получава 2-амино-9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил) -6-метоксипурин (185 mg, 77%) т.т. 117-119°С; (Н20)
213 (ε 22,100), 249 (ε 6,860) и 280 (ε 8,410) nm; (KBr) 3400, 3240, 3210, 1640, 1610, 1590, Г410и 1395“ δΗ [(CD3)2SO] 1.47 (lH,m, CHCH2CH2), 1.74 (2H, q, J 7Hz, CHCH2CH2), 3.40 (4H, J 6Hz, 2 x CH2O), 3.95 (3H, s, OCH3), 4.06 (2H, t, J 7Hz, CH2N), 4.4 (2H, br. D20 обменяем, 1 x OH), 6.33 (2H,s, D20 обменяем, 2-NH2), и 7.46 (1H, s, 8-H) намерено: M+ 267.1340; CnH17N503 изчислено M+ 267.1331.
Пример 16. 2-Амино-6-етокси-9-(4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил) пурин
Към суспензия от 2-амино-6-хлор-9- [2(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)етил] пурин (0,31 g, 1.0 mmol в етанол (1.5 ml) се прибавя натриев етоксид (1 М в етанол), 1.5 ml) и сместа се бърка при 60°С един час. Полученият разтвор се оставя да се охлади, прибавят се хлороводородна киселина (5 М, 0.3 ml) и вода (0.7 ml) и разтворът се бърка при стайна температура един час. Разтворът се неутрализира чрез прибавяне на воден разтвор на натриев бикарбонат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се екстрахира с хлороформ-етанол (2:1), разтворът се филтрира и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформметанол (6:1), за да се получи 2амино-6-етокси-9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)-пурин (0.24 g, 85%), т.т. 150152°С λ (Н,0) 213 (24,300), 249 (7,360) и 280 (9,270) nm; vmax (KBr) 3330, 3210, 2900, 1650, 1610, 1580 “6H[(CD3)2S)] 1.3 - 1.6 (4H,m, 3' -H, CH3), 1.73 (2H,g,J7 Hz, 2'-H), 3.2 -3.6 (4H, AB част от ABX, 2 x 4'-H), 4.04 (2H, t, J 7Hz, Г-Н), 4.3 - 4.55 (4H, m, 2H, D20 обменяем, 2 x OH; D20 обменени листове 2H, q, J 7Hz, 6-OCH2), 6.30 (2H, s, D20 обменяем, 2-NH2), 7.84 (1H, s,8-H);
Намерено C 50.91; H 7.00; N 24.89%; C12H]9N503 изчислено C 51.23;H 6.81; N 24.90%.
Пример 17. 2-Амино-6-бензилокси-9-(4хидрокси-3-хидриксиметилбут-1 -ил) пурин
Суспензия от 2-амино-6-хлор-9- [2-(2,2диметил-1,3-диоксан-5-ил) етил] пурин (0.31 g, 1.0 mmol) в разтвор на натриев бензоксид (1 М в бензилов алкохол, 2 ml) се бърка при 70° един час. Полученият разтвор се оставя да се охлади, прибавят се хлороводородна киселина (5 М, 0.4 ml) и вода (0.6 ml) и разтворът се бърка един час при стайна температура. След това се разделя между хлороформ и вода. Водният слой се неутрализира с воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с хлороформ. Събраните органични слоеве се промиват с воден разтвор на натриев бикарбонат, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанолна смес (10:1,5:1), за да се получи 2-амино-6-бензилокси-9- (хидрокси-3-хидроксиметилбут-1 ил) пурин като бяла кристална маса (0.17 g, 50%) с т.т. 146-147.5°С Хим (етанол) 212 (32,300), 250 (8,380) и 283 (10,100)nm;
(KBr) 3340, 3220, 1655, 1605 и 1580 “δ^ [(CD3)2SO] 1.3 - 1.6 (1Н,т, З -Н), 1.72 (2Н, q, J 7Hz, 2*-Н), 3.38 (4Н, АВ част от АВХ, 2 х 4'-Н), 4.03 (2H,t J 7Hz, Г-Н), 4.36 (2Н, t, J 5.5Hz, DjO обменяем, 2 χ OH), 5.47 (2H,s, PhCH2), 6.37 (2H,s,D20 обменяем, 2-NH2), 7.3-
7.6 (5H, m, C6H5), 7.84 (lH,s,8-H);
Намерено C 58,89; H 6.12; N 19.87% C17H2]NJ03 изчислено C 59.46; H 6.16; N 20.40%.
Пример 18. 2-амино-9-(4-хидрокси-Зхидроксиметилбут-1 -ил) -6- тиопурин
Разтвор на 2-амино-6-хлор-9-[2-(2,2диметил-1,3-диоксан-5-ил) етил] пурин (0.31 g, 1.0 mmol) във воден разтвор на натриев хид росулфит (2 Μ, 3.0 ml) и етанол (1.5 ml) се бъркат при 70°С един час. Към разтвора се прибавя ледена оцетна киселина (2.5 ml) и сместа се бърка още един час при 70°С. Разтворът се оставя да се охлади, филтрира се и разтворителят се отстранява. Остатъкът се прекристализира от вода, за да се получи 2-амино-9-(4хидрокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил) -6-тиопурин (0.13 g, 48%) с т.т. 260°С с разлагане; δΗ [(CD3)2S0)] 1.45 (1Н,т, СНСН2СН2), 1.72 (2Н, q, J 7Hz, CHCH2CH2), 3.3 - 3.5 (4H, АВХ JAB 10.7Hz, JAX 5.5Hz, JBX 5.8Hz, 2 x CH20), 4.02 (2H,t, J 7.4Hz, CH2N), 4.45 (2H, br, D20 обменяем, 2 x OH), 6.77 (2H,s, D2O обменяем, 2NH2), 7.87 (lH,s, 8-H), 11.9 (lH,br, D20 обменяем, 1-H);
λΜχ(Η20) 230 (ε 16,900), 263 (ε 7,210) и 341 (ε 25,200) nm; νΜχ(ΚΒτ) 3310, 3130, 1650, 1610 и 1580 Намерено С 44.86; Н 5.60 N 25.44%; ΟιοΗ15Ν5028 изчислено С 44.60; Н 5.61; N 26.00%.
Пример 19. 2-амино-6-азидо-9-[2-(2,2диметил-1,3-диоксан-5-ил)етил] пурин
Към разтвор на 2-амино-6-хлор-9- [2(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)етил] пурин (0.47 g, 1.5 mmol) в сух Ν,Ν-диметилформамид (5 ml)се прибавя натриев азид (0.20 g, 3.0 mmol) и сместа се бърка при 100-110°С с четири часа. Разтворителят се отстранява и остатъкът се промива с вода, за да се получи 2амино-6-азидо-9- [2- (2,2-диметил-1,3-диоксан-
5-ил)етил] пурин като кристална маса (0.36 g, 75%), т.т. разлага се при 200°С; (метанол) 272 (ε 8,210) и 301 (ε 10,100) ηπϊΓν^ (KBr) 1670, 1625, 1560 δΗ (CDC13CD3OD) 1.44 (6H,s, C(CH3)2), 1.6-2.2 (3H,m, CHCH2CH2),
3.5-3.8 (2H,dd, (ABX), J 7Hz, J 11Ηζ,2χΗο), 3.85-4.15 (2H,dd, (ABX), J 4 Hz, J 11 Hz, 2xH*’),
4.29 (2H,t,J 7Hz,CH2N), 7,93 (lH,s,8-H).
Намерено: C 48.96; H 5.66; N 35.15%; M+318.1553. C13H]gN80;
Изчислено C 49.05; H 5.70; N 35.20%; M+ 318,1546.
Пример 20. 2,6-диамино-9-[2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил) -етил] пурин
Смес от 2-амино-6-азидо-9- [2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил) -етил] пурин (318 mg, 1.0 mmol), мравчена киселина (0.15 ml, 4.0 mmol), концентриран амоняк (0.22 ml, 4.0 mmol); 10% паладий върху въглен (30 mg) и метанол (10 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на един час. Разтворът се ос тавя да се охлади, филтрира се и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанолна смес (20:1 и 15:1), за да се получи 2, 6-диамино-9-[2-(2,
2- диметил-9-1,3-диоксан-5-ил) етил] пурин (190 mg, 65%) с т.т. 202-204°С) vmax(KBr) 1670, 1640, 1595 и 1410 cm'; 6H(CDC13-CD3OD) 1.42 (6Н, s, С(СН3)2), 1.6 - 2.0 (ЗН, т, СНСН2СН2),
3.5-4.2 (6Н,т,2хСН20, CH2N), 7.68 (lH,s,8H).
Намерено: С 52.88; Н 6.78; N 28.36%, М+ 292.1652. C13H2ON602
Изчислено: С 53.41; Н 6.90; N 28.75%; М+ 292.1648.
Пример 21. 2,6-диамино-9-(4-хидрокси-
3- хидроксиметилбут-1 -ил) пурин
Разтвор на 2,6-диамино-9-[2-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-етил] пурин (180 mg, 0.6 mmol) в 70% оцетна киселина (10 ml) се бърка един час при стайна температура. Разтворителят се отстранява, остатъкът се суспендира в метанол и се прибавя натриев метоксид до неутрално. След колонно хроматографиране върху силикагел и елуиране с хлороформ-метанолна смес (6:1, 4:1 и 3:1) се получава 2,6диамино-9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут1-ил)пурин (95 mg, 63%) с т.т.187-190°С (Н20, pH 6.5) 215 (ε 25,500) 255 (ε 7.290) 280 (ε 9,170) ппцу^З^О, 1680, 1650, 1605, 1590, ШО-^биКСадО] 1.46 (lH,m,CHCH2CH2), 1.73 (2H, q, J 7.1Hz, CHCH2H2), 3.3 - 3.5 (4H, ddd (ABX), JAB 10.6Hz, J 5.5Hz, JBX 5.9Hz, 2 x CH20), 4.01 (2H, t, J 7.3Hz, CH2N), 4.41 (2H, br, D20 обменяем, 2 x OH), 5.70 (2H,s, D20 обменяем, NH2), 6.56 (2H,s,D20 обменяем, NH2), 7.69 (lH,s, 8-H).
Намерено: C 46.09; H 6.32; N 31.69%; c10hI6n6o2.o.i CHC13 изчислено C 45.91; H 6.14; N 31.81%.
Пример 22. 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1 -ил) гуанин
Смес от 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (253 mg, 1.0mmol), 4-диметиламинопиридин (25 mg) и оцетен анхидрид (8.5 ml) се бърка 4 дни при стайна температура. Оцетният анхидрид се отстранява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанолна смес (20:1 и 10:1), за да се получи 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)гуанин (160 mg, 47%), който се прекристализира от метанол, т.т. 20213
205°C; v (КВг) 1737, 1690, 1628, 1600, 1240 с δΗ [<CD3)2SO] 1.79 (2H,q, J 6.7Hz, CHCH2CH2), 1.91 (lH,m, CHCH2CH2), 2.00 (6H,s,2 x CH3), 4.00 (6H,m, 2 x CH20, CH2N), 6.42 (2H, s, D20 обменяем, 2-NH2), 7.71-HH, 5 s, 8-H), 10.54 (lH,s, D20 обменяем, 1-H); 8C/ (CD3)2SO/20.71 (2x CH3), 28.29 (C-21), 34.54 (C-31), 40.59 (С-Г), 63.58 (2 x C-4'), 116.64 (C-5), 137.58 (C-8), 151.24 (C-4), 153.38 (C2), 156.87 (C-6), 170.57 (2x COO). 10
Намерено: C 49.62, H 5.70; N 20.51%;
M+ 337.1392; C14H19N505 изчислено C 49.85; H 5.68; N 20.76%; M+ 337.1386)
Пример 23 и 24. 9-(4-пропионилокси-3пропионилоксиметил бут-1 -ил) гуанин (пример 15 23) и №-пропионил-9-(4-пропионилокси-3-пропионилоксиметилбут-1-ил) гуанин (пример 24)
Смес от 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (253 mg 1.0 mmol), 4-диметиламинопиридин (30 mg), пропионов анхидрид 20 (8 ml) и Ν,Ν-диметилформамид (15 ml) се бърка при стайна температура 66 h. Разтворителят се отстранява и остатъкът се подлага на колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанова смес (30: 1,20:1 и 25 10:1). Първото съединение, което се елуира, е №-пропионил-9-(4-пропионилокси-3-пропионилоксиметилбут-1-ил)гуанин (200 mg, 47%), което се прекристализира от етер-метанол. Т.т. 152-154°С; (КВг) 1740, 1675, 1610, 1560 и 30 1185 “-1; 5H(CDC13), 1.14 (6Н, t, J 7.5Hz, 2 χ ОСОСН2СН3), 1.27 (ЗН, t, J 7.5Hz, NCOCH2CH3), 1.88 (2H, q, J 6.9Hz, CHCH2CH2), 2.01 (1H, m, CHCH2 CH2), 2.35 (2H, q, J 7.5Hz, 2 x OCOCH2 CH3), 2.56 (2H, q, J 7.5Hz, NCOCH2CH3), 4.1- 35
4.3 (6H,m,2xCH20,CH2N), 7.65 (lH,s,8-H),9.14 (lH,s,N-H) 11.95(1 H,s,NH).
Намерено: C 54.13; H 6.44; N 16.19%; M+ 421.1958; C19H27N506 изчислено C 54.15; H 6.46; N 16.62; M+ 421.1961). 40
Второто съединение, което се елуира е 9-(4-пропионилокси-3-пропионилоксиметилбут-1-ил) гуанин (150 mg, 41%), което се прекристализира от метанол. Т.т. 204-206°С (КВг) 3310, 3150, 1740, 1690 и 1190 спг‘ 45 8h[(CD3)2SO] 1.01 (6H,t,J 7.4Hz, 2 х CH2CH3), 1.80 (2Η, q, J 7.0Hz, CHCH2CH2), 1.91 (lH,m, CHCH2CH2), 2.29 (4H, q, J 7.5Hz, 2 x CH2CH3), 4.01 (6H,m, 2 x CH20, CH2N), 6.37 (2H,s,D20 обменяем, 2-NH2), 7.69 (1H, s, 8-H), 10.50 (1H, 50 s, DjO обменяем, 1-H).
Намерено: C 52.28; H 6.20; N 18.95%;
C,.H..NA изчислено: C 52.59; H 6.35; N 19.17%. jo Zi j j
Пример 25. 9-(4-хексаноилокси-3-хексаноилоксиметилбут-1 -ил) гуанин
Смес от 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (253 mg, 1.0 mmol), дициклохексилкарбодиимид (0.83 mg, 4.0 mmol), хексанкарбонова киселина (0.38 ml, 0.35 mg, 3.0 mmol), 4-диметиламинопиридин (20 mg) и Ν,Ν-диметилформамид (5 ml) се бърка 64 h при стайна температура. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с хлороформ (х 2). Събраните органични слоеве се промиват с воден разтвор на натриев бикарбонат, сушат се над магнезиев сулфат и се отстранява разтворителят. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, като се елуира с хлороформметанолна смес, за да се получи 9 (4-хексаноилокси-3-хексаноилоксиметилбут-1 -ил) гуанин (200 mg, 45%), който се прекристализира от метанол, т.т.198.5 - 210°С; (КВг) 3340, 3160, 2960, 2930, 1740, 1690, 1650,1605 и 1170 cm1; 8H(CDC13) 0.87 (6Н, t, J 6.9Hz, 2 x CH3), 1.28 (8,m, 2 х CH2CH2CH3), 1.60 (4Η, квинтет, J 7.4Hz, 2 х СОСН2СН2), 1.90 (2Н, q, J 6.9Hz, CHCH2CH2N), 2.02 (lH,m,CHCH2CH2N), 2.30 (4H, t, J 7.6Hz, 2 x COCH2CH2), 4.13 (6H, m, 2 x CH20, CH2N), 6.42 (2H, s, D20 обменяем,2NH2), 7.70 (lH,s,8 -H), 12.16 (lH,s, D20 обменяем, 1-H).
Намерено: C 58.97; H 7.92; N 15.45%; С22Н3^505 изчислено: C 58.78; H 7.85; N 15.58%.
Пример 26. 9-(4-формилокси-3-формилоксиметилбут-1 -ил) гуанин
Смес от 9-(4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (0.23 g, 0.9 mmol), дициклохексилкарбодиимид (0.92 g, 4.5 mmol), мравчена киселина (0.17 ml, 4.5 mmol),4-диметиламинопиридин (20 mg) и Ν,Ν-диметилформамид (5 ml) се бърка 40 min при стайна температура и след това се прибавя метанол (1 ml). Разтворът се филтрира и разтворителят се отстранява. Остатакът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанолова смес (7:1,4:1), за да се получи 9-(4-формилокси-3-формилоксиметилбут-1-ил) гуанин, който се прекристализира от метанол (0.12 g, 43%), т.т.195-198°С. v^/KBr) 1720, 1680, 1630, 1600 и 1570™ ‘; 8™[(CD3)2SO] 1.83 (2H,q, J 7.1 Hz, 2'-H), 2.01 (lH,m,3'-H), 4.04 (2H,t, J 7.1Hz,Г-Н), 4.13 (4H,d, J 5.5Hz, 2 x 4'-H), 6.39 (2H,s,D20 обме HaeM,2-NH2), 7.70 (lH,s,8-H),8.23(2H,s,2 x HCOO),10.52 (IH,s,D20 обменясм, 1-H);
Намерено: C 45.40; H 4.68; N 21.70%; Ο12Η15Ν505 изчислено C 46.60; H 4.89; N 22.64%.
Пример 27. 9-/4-п-Имидазолилкарбонилокси)-3-(М-имидазолилкарбонилоксиметил) бут-1 -ил) гуанин
Смес от 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (253 mg, 1.0 mmol), Ν,Ν’карбонилдиимидазол (187 mg, 1.15 mmol), 4диметиламинопиридин (20 mg и Ν,Ν-диметилформамид (15 ml) се бърка при стайна температура. След два часа се прибавя допълнително количество, М,М’карбонилдиимидазол (180 mg) и бъркането продължава отново два часа. Разтворителят се отстранява и остатъкът се промива с вода, с етилацетат и с горещ метанол, при което като остатъкът се получава 9-4-(Nимидазолилкарбонилокси) -3- (N-имидазолилкарбонилоксиметил)бут-1-ил/гуанин (360 mg, 82%) с т.т. над 300°С; vimx (КВг) 3320, 3140, 1760, 1695, 1630 и 1600 5H[(CD3)3S0] 2.0 (2Н, q, J 7Hz, СНСН2СН2), 2.15-2.40 (1Н,т, СНСН2СН2), 4.10 (2Н, t, J 7Hz, CH2N), 4.48 (4H,d, J 5Hz, 2 x CH2O), 6.32 (1H, s, D20 обменяем, 2-NH2), 7.05 (2H, s, imid-H), 7.57 (2H, s, imid-H), 7.75 (1H, s, 8-H), 8.28 (2H,s, imid-H) 10.53(1H,s,D20 обменяем, 1-H); M/Z 68 (100 imidazole), 44(70,CO2) 41 (72, NCHN+)
Примери 28 и 29. №-Монометокситритил-9-(4-монометокситритилокси-3-хидроксиметилбут-1-ил) гуанин и №-монометокситритил-9- (4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 -ил) гуанин
Разтвор на 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (4.05 g, 16 mmol), монометокситритил хлорид (10.9 g, 35 mmol), триетиламин (6.7 ml) и 4-диметиламинопириди (40 mg) в Ν,Ν-диметилформамид (50 ml) се бърка 2 h. Към реакционната смес се прибавя метанол и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разтваря в етилацетат и разтворът се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с вода. Разтворът се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформметанолни смеси. Първият главен продукт, който се елуира в №-монометокситритил-9- (4-монометокситритилокси-3-хидроксиметилбут-1 ил)гуанин (4.4 g, 34%) с т.т. 142-145°С; Хшах (етанол) 230 (sh, 29,900) и 262 (16,000) nm; vmix(KBr) 3400, 1680,1605, 1570, 1510 cm ’; 8J(CD3)2SO] 1.24 (2H,m, 2'-H), 1.43 (1 H.m, 3 H), 2.7 - 2.9 (2H, AB част ABX, CH2OC), 3.1 - 3.4 (2H, AB част от ABX, CH2OH) 3.42 (2H, t, J 6.7Hz, Г-Н), 3.66 (3H, s, CH30), 3.74 (3H, s, CH30), 4.35 (1H, t, J 4.8Hz, D20 обменяем, OH), 6.7 - 7.4 (28H, m, Ar-H), 7.44 (1H, s,8H), 7.55 (lH,s, D20 обменяем, 2-NH), 10,50 (1H, s, D20 обменяем, 1-H);
Намерено: C 74.28; H 5.86; N 8.64%; Ο50Η47Ν503 изчислено: C 75.26; H 5.94; N 8.78%.
Вторият главен продукт, който се елуира, е №-монометокситритил-9- (4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (1.4 g, 17%) с т.т. 205-207°С; (етанол) 261 (14,500) nm; vmax (КВг) 3380, 1705, 1680, 1610,1570 и 1515 cm l; 5H[(CD3)2SO] 1.25 (3H,m, 2-Н, 3’-Н), 3.1 - 3.3 (4Н, т, 2 х 4'-Н), 3.52 (2H,t, J 6.6Hz, Г-Н), 3.72 (3H,s, CH30), 4.28 (2Н, t, J 5.2Hz, D20 обменяем, 2 х ОН),6.85 - 7.35 (14Н, т, Аг-Н), 7.54 (lH,s, 8-Н), 7.56 (1Н, s, D20 обменяем, 2NH), 10.49 (lH,s, D2O обменяем, 1-Н); Намерено: С 67.93; Н 6.05; N 12.90%; C3OH3,N504 изчислено: С 68.55; Н 5.95; N 13.32%.
Пример 30. 9- (4-пивалилокси-З-пивалилоксиметилбут-1 -ил) гуанин
Към разтвор от №-монометокситритил9- (4-хидрокси-З-хидроксибут-1 -ил) гуанин (0.47 g, 0.9 mmol) в пиридин (4.5 ml) се прибавя пивалил хлорид (0.55 ml, 4.5 mmol) и разтворът се бърка 45 min. Сместа се излива във вода (45 ml) и получената утайка се бърка в 80% оцетна киселина (10 ml) при 80° в продължение на 20 min. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанол (10:1), за да се получи 9- (4-пивалилокси-З-пивалилоксиметилбут-1-ил)гуанин (0.22 g, 58%) ст.т. 225-237°С; v^JKBr) 3430, 2980, 1730, 1690 и 1620 6h[(CD3)2SO] 1.11 (18H,s,2xC(CH3)3), 1.81 (2H,q,J 6.8Hz, 2'-H), 1.93 (lH,m, З -Н), 4.04.1 (6H,m, Г-Н, 2x4’-H), 6,38 (2H,s, 2-NH2), 7.69 (lH,s, 8-H), 10,58 (lH,br.s, 1-H);
Намерено C 56.58; H 7.26; N 16.14%; C2oH31N50j изчислено: C 56.99; H 7.41; N 16.62%.
Пример 31. 9-(4-ацетокси-3-хидроксиметил бут- 1-ил) гуанин
Към разтвор на №-монометокситритил9-(4-монометокситритилокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (0.72 g, 0.9 mmol) в пири дин (3 ml) се прибавя ацетилхлорид (0,21 ml, 3.0 mmol) и разтворът се бърка 30 min. Сместа се излива във вода (30 ml) и получената утайка се разбърква в 80%-на оцетна киселина (10 ml) при 80°С в продължение на 30 min. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанолни смеси (7:1, 3:1), за да се добие 9-(4-ацетокси-3хидроксибут-1-ил)гуанин (0.17 g, 64%) с т.т. 194 - 200°С; v^/KBr) 3330, 3170, 2930, 1730, 1690, 1660, 1610 и 1565“·5H[CD3)2SO] 1.6 -
1.8 (3H,m,2'-H, 3Ή), 1.98 (ЗН, s, СН3), 3.39 (2Н, br.D20 сменен дава d,J 5Hz, СН2ОН), 3.9 - 4-1 (4H,m, Г-Н, СН2ОСО), 4.61 (lH,br.t.D20 сменяем, ОН), 6.44 (2H,s,D20сменяем, 2-NH2), 7.68 (lH,s, 8-Н),10,59 (1H,S, D20 сменяем 1-Н);
Намерено: С 47.91; Н 5.63; N 21,71%; Cl2H17N504 изчислено:С 48.81; Н 5.80; N 23.72%.
Пример 32. 9-(4-бензоилокси-З-хидроксиметилбут-1 -ил) гуанин
Към разтвор на №-монометокситритил9-(4-монометокситритилокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (0.72 g, 0,9 mmol) в пиридин (4 ml) се прибавя бензилхлорид (0.31 ml, 2.7 mmol) и разтворът се бърка 30 min. Сместа се утаява във вода (40 ml) и получената утайка се бърка в 80%-на оцетна киселина (10 ml) при 80°С в продължение на 45 min. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанолни смеси (6:1, 3:1), за да се получи 9-(4-беноилокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (80 ml, 25%) с т.т. 156-168°С; (метанол) 231 (15,100) и 254 (13, 100) nm; v^/KBr) 1715, 1690, 1625 и 1600° ‘; 5H[(CD3)2SO] 1.75 - 1.90 (ЗН,ш, 2'-Н,3'-Н), 3.50 (2Н, t, J 5Hz, DjO сменен остава d, СН2ОН), 4.07 (2H,t,J 6.9Hz, Г-Н),4.2- 4.35 (2Н,АВ част от АВХ, СН2ОСО), 4.68 (1Н, t, J 5.1Hz, D20 сменяем, OH), 6.39 (2Н, s, D20 сменяем, 2NH2), 7.5 - 8.0 (6H, m, С6Н3, 8-H2, 10.53 (lH,s, DjO сменяем, 1-Н);
Намерено: С 53.57; Н 5.28; N 17.95%; C17H19N504.0.25 СНС13
Изчислено: С 53.51; Н 5.01; N 18.09%.
Пример 33. 9-(4-хексаноилокси-З-хидроксиметибут-1 -ил) гуанин
Към разтвор на №-монометокситритил9-(4-монометокситритилокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (0.72 g, 0.9 mmol) в пиридин (4 ml) се прибавя хексаноилхлорид (0.38 ml,
2.7 mmol) и разтворът се бърка 20 min. Сместа се утаява във вода (40 ml) и получената утайка се бърка в 80%-та оцетна киселина (10 ml) при 80°С в продължение на 45 min. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанолна смес (7:1, 5:1), за да се получи 9-(4-хексаноилокси-3-хидроксиметилбут-1-ил) гуанин (0.12 g, 38%) с т.т. 179-181°С vmx2960, 2930, 1730, 1690, 1630 и 1600 cm1; 6H[(CD3)2SO]0.84 (ЗН, t, J 6.9Hz, CH3), 1.24 (4H,m, CH3(CH2)2), 1.50 (2H, квинтет, J 7.3Hz, СН2СН2СО), 1.6 - 1.8 (3H,m, 2'-Н, 3'-Н), 2.26 (2Н, t, J 7.3Hz, СН2СО), 3.40 (2Н, t, J 5Hz, D20 сменяем, оставя d, CH2OH), 3.9 - 4.1 (4H,m, l'-H,CH2-OCO), 4.60 (1H, t, J 5.1Hz, D20 сменяем, 2-NH2), 7.67 (1H, s, 8-H), 10.49 (1H, s, D20 сменяем,1-H);
Намерено: C 52.63; H 6.91; N 18.75%; С16НИМД изчислено:С 54.69; Η 7.17; N 19.93%.
Пример 34. 9-(4-хексадеканоилокси-3хидроксиметилбут-1 -ил) гуанин
Към разтвор на №-монометокситритил9-(4-монометокситритилокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (0.72 g, 0.9 mmol) в пиридин (4 ml) се прибавя хексадеканоилхлорид (0.82 ml, 2.7 mmol) и разтворът се бърка 30 min. Сместа се излива във вода (40 ml), за да се утаи и получената утайка се бърка в 80%-на оцетна киселина (8 ml) при 80°С в продължение на два часа. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанолни смеси (10:1, 8:1), за да се получи 9-(4-хексадеканоилокси-З-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (0.23 g, 52%) с т.т. 183-19РС v^KBr) 3340, 3160, 2920, 2850, 1740, 1690 и 1605си1; δΗ [(CD3)2SO]0.85 (ЗН, t, J 6.6Hz, CH3), 1.23 (24H, m, CH3(CH2)12), 1.49 (2H,m, CH2CH2CO),
1.6 - 1.8 (ЗН, m, 2'-Н, З-Н), 2.26 (2Н, t, J 7.3Hz, СН2СО), 3.39 (2Н, t, J 5Hz, D20 сменен остава d, СН2ОН), 3.9 - 4.1 (4Н, т, Г-Н, СН2ОСО), 4.60 (1Н, t, J 5.2Hz, D20 сменяем, OH), 6.38 (2Н, s, D20 сменяем, 2-NH2), 7,67 (lH,s, 8-H), 10.50 (1H, s, D20 сменяем, 1-H);
Намерено: C 63.83; H 9.44; N 14.05%; C26H45N50< изчислено:С 63.51; H 9.23; N 14.24%.
Пример 35.9- (4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил) гуанин 4'-фосфат диамониава сол
Към разтвор на цианоетил фосфорна ки16 селина (4.8 mmol) в пиридин (6 ml) се прибавя N2-MOHOMCTokcHTpnTH.n-9-(4-MOHOMCTokcMTpHTHлокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил) гуанин (1.28 g,
1.6 mmol) и дициклохексилкарбодиимид (1.98 g, 9.6 mmol) и разтворът се бърка 2 h. Към 5 реакционната смес прибавя вода ( 1 ml) и разтворителят се отстранява. Към остатъка се добавя концентриран воден амоняк и сместа се бърка 3 h при 60°С. Разтворителят се отстранява и остатъкът, след като му се прибави 80 %на оцетна киселина (15 ml), се бърка при 80°С в продължение на 45 min. Разтворителят се отстранява. Остатъкът се разтваря във вода (25 ml) и се екстрахира с хлороформ (4 х 30 ml). Водният слой се филтрира, концентрира се и се пропуска през колона с ХАД-4, смола, като се елуира с водно-метанолни смеси. Фракциите, съдържащи продукта, се събират и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разтваря в малко количество вода и разтворът се пропус- 20 ка през C18-Sep-pak патрони. Фракциите, съдържащи продукта, се събират и разтворителят се отстранява, при което се получава 9(4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 -ил) гуанин 4'-фосфат, диамониева сол като бяла твърда маса (0.31 g, 53%); vmx (KBr) 3150 (широк), 1690 и 1610—6H[(CD3)2SO]D20/1.57 (1Н,т, 3·-Η), 1.70 (2H,m,2'-H), 2.37 (3H,d, J 4.7Hz, CH2OH), 3.72 (2H, m, CH2OP), 3.99 (2H,t, J
6.9Hz, Γ-Η), 7.68 (lH,s, 8-H). 30
Пример 36. №-ацетил-9-(4-хидрокси-3хидроксиметилбут-1 -ил) гуанин
Към суспензия от 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (0.23 g, 0.9 mmol) в пиридин (3 ml) се прибавя хлортриметилсилан (0.25 ml, 2.0 mmol) и сместа се бърка 15 min. Към сместа се прибавя ацетилхлорид (0.085 ml, 1.2 mmol) и сместа отново се бърка 30 min. Прибавя се метанол (2 ml) и бъркането продължава още 30 min. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с хлороформ-метанолни смеси (4:1, 5:1), за да се получи съединението от заглавието като хидрохлоридна сол. Тя се разтваря в метанол и се разбърква с калиев карбонат. Разтворът се филтрира и разтворителят се отстранява, за да се добие №-ацетил-9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил) гуанин (0.11 g, 41%) с т.т. 143-146°С; Хмх(вода) 260, 50 (15,100)nm; v^/KBr) 3420, 3200, 2940, 1680 и 1560OT1;5H/(CD3)2SO/1.46 (1Н,т, 3'-Н), 1.77 (2H,q, J 7.1Hz, 2'-H), 2.18 (3H,s, CH3), 3.3 3.5 (4H,m, 2 x 4'-H), 4.13 (2H,t,J 7.4Hz, Г-Н), 4.42 (2H, br.t, J 5Hz, D20 сменяем, 2x OH), 7.98 (lH,s, 8-H), 11.83 (2H,br.D20 сменяем, 1-H, 2-NH).
Остатъкът се разтваря във вода и се пропуска през C18-Sep-pak патрони. Фракциите, съдържащи продукта, се събират и разтворителят се отстранява
Пример 37. 1Ч2-хексаноил-9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1 -ил) гуанин
Към суспензия от 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (0.25 , 1.0 mmol) в пиридин (5 ml) се прибавя хлор-триметилси15 лан (0.32 ml, 2.5 mmol) и сместа се бърка 15 min. Прибавят се хексаноилхлорид (0.18 ml,
l. 3 mmol) и сместа се бърка 20 min. След това се прибавя метанол (2 ml) и бъркането продължава нови 20 min. Прибавят се 1,8-диазабицикло-/5.4.0/ундек-7-ен (0.57 ml, 3,8 mmol) и вода (0.5 ml) и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанол (4:1). Съдържащите про- дукта фракции се събират и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разтваря във вода и се пропуска през CI8 Sep-pak патрони, за да се добие №-хексаноил-9- (4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (50 mg, 14%) с т.т. 86 - 88°С. vmx (KBr) 3400, 2960, 2940, 1675, 1610 и 1560™*”. 6h[(CD3)2SO] 0.88 (3H,t, J 6.7Hz, CH3), 1.29 (4H, m, СН3(СН2)2, 1.46 (1Н, m, З -Н), 1.60 (2H, m, СН2 СН2 CO), 1.77 (2Н, q, J 7.1Hz, 2'-H), 2.46 (2H,t, J 7.4Hz, CH2CO),
3.3 - 3.5 (4H,m, 2 x 4'-H), 4.13 (2H,t, J 7.4Hz, Г-Н), 4.41 (2H, t, J 4.7Hz, D20 сменяем, 2 x OH), 7.98 (1H, s, 8-H), 11.65 (lH,br. D20 сменяем, NH), 12.01 (lH,br, D20 сменяем, NH);
Намерено: C 53.64; H 7.56; N 18.95%; 40 C,6HmN,04. 0.5H20 изчислено: C 53.32; H 7.27; N 19.43%.
Пример 38. 2-амино-9-(4-хидрокси-3хидроксиметил бут-1 -ил) -6-изопропоксипурин
Разтвор на 2-амино-6-хлор-9- [2-(2,2-ди45 метил-1,3-диоксан-5-ил)етил]пурин (0.025 g, 0.8 mmol) в изопропанол (2.5 ml) съдържащ натриев изопропоксид (0.5 М) се бърка при 60°С 25 min. След охлаждане се прибавят хлороводородна киселина (5М, 0.3 ml) и вода (0.7 ml) и разтворът се бърка 15 min при стайна температура. Разтворът се неутрализира чрез прибавяне на воден разтвор на натриев би17 карбонат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се екстрахира с хлороформ-етанол (2:1) и разтворът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанол (7:1), за да се добие 2амино-9- (4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 ил)-6-изопропоксипурин, който се прекристализира от хлороформ-тетрахлорметан (0.18 g, 76%) с.т.т.111.5-113.5°С; 8H[(CD3)2SO] 1.34 (6H,d, J 6.3Hz, C(CH3)2), 1.45 (lH,m, 3'-H), 1.74 (2H, q, J, 7.2Hz, 2'-H), 3.3-3.5 (4H,AB част от ABX, 2 x 4'-H), 4.06 (2H, t, J 7.3Hz, ΓΗ), 4.40 (2H, br. 2 x OH), 5.49 (1H, септет, J 6.3Hz, CH(CH3)2), 6.27 (2H,s,2-NH2), 7.83 (lH,s,8-H).
Пример 39. 2-амино-9-(4-хидрокси-Зхидроксиметилбут- 1 -ил) -6-феноксипурин
Към разтвор на фенол (113 mg, 1.2 mmol) в сух диоксан (2.5 ml) се прибавя натриев хидрид (60%-на дисперсия в масло; 48 mg, 1.2 mmol). След като спре отделянето на водород, прибавя се 2-амино-6-хлор-9-[2-(2,2-диметил-
1,3-диоксан-5-ил)етил]пурин (0.25 g, 0.8 mmol) и сместа се бърка при 75°С в продължение на
3.5 h. След охлаждане се прибавят вода (0.8 ml) и хлороводородна киселина (5 М, 0.2 ml) и разтворът се бърка 30 min при стайна температура, след което се неутрализира чрез прибавяне на воден разтвор на натриев бикарбонат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се екстрахира с хлороформ-етанол (2:1) и разтворът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с хлороформ-метанол (9:1), за да се получи 2-амино9- (4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1 -ил) -6феноксипурин (145 mg, 55%) с т.т. 173-175°С; 8H[(CD3)2SO2] 1.48 (1Н,т, 3'-Н), 1.78 (2Н, q, J 7.1Hz, 2-Н), 3.3 - 3.5 (4H,m, 2 х 4'-Н), 4.12 (2Н, t, J 7.4 Hz, Г-Н), 4.42 (2H,t, J 5.1Hz, D20 сменяем, 2 x OH), 6.35 (2H,,s, D20 сменяем, 2NH2), 7.2 - 7.5 (5H,m, C6HS), 7.98 (lH,s, 8-H).
Примери за фармацевтична активност Метод 1
Клетки от Веро (Арикански зелени маймуни - бъбреци) се отглеждат до нарастване със сливане в плочки с 24 кладенчета, като всяко кладенче има 1.6 cm диаметър. Клетките се инфектират с Херпес симплекс тип 1 вирус (HFEM щам) и се покриват с 0.5 ml 0.9%-на агарозна (т/о) поддържаща среда. Изпитваните съединения, приготвени в поддържаща среда в концентрация в границите на 100 до 0.3 pg/ml в полулогаритмични степени на разреждане, се прибавят в обем 0.5 ml. Заразените с вирус култури след това се инкубират при 37°С в продължение на 4 дни преди да бъдат фиксирани с 4%-ен разтвор на формалдехид и преди оцветяването им с карбол-фуксин. След това плочките се изследват, за да се установи каква концентрация от изпитваното съединение предизвиква 50%-но намаляване на броя на вирус плаките, които се образуват (РДД50 стойност) и минималната концентрация на изпитваното съединение, което предизвиква цитотоксичност (МТД).
Метод 2
MR.C-5 клетки се заразяват в суспензия с Херпес симплекс тип 1 вирус, щам SC16. Заразената суспензия се разпределя (0.1 ml) в микротитърни плочки с 96 кладенчета, съдържащи изпитваните съединения и поддържаща среда в концентрации от порядъка на 100 до 0.03 pg/ml в полулогаритмични степени на разреждане (0.1 ml в кладенче). След това плочките се инкубират при 37°С в продължение на 3 дни, при което вирусният цитопатичен ефект (СРЕ) в контролните кладенчета достига 100%. Плочките се фиксират в 4%-ен формалдехиден разтвор и се оцветяват с карбол-фуксин, след което се проверяват, за да се намери каква концентрация от изпитваното съединение намалява вирус СРЕ с 50% (ICJ0). Успоредно се изследват плочки с незаразени клетки, за да се определи минималната концентрация от изпитваното съединение причиняваща цитотоксичност (МТД).
Съединения са изследвани също така и срещу Херпес симплекс тип 2 вирус, (MS щам) във Веро клетки, като се използва метод 1 и в МРС-5 клетки, като се използва метод 2. При последния опит, инкубационното време се намалява на 24 h.
Резултати
| РДД30 (pg/ml) | ||||
| Херпес симплекс | тип 1 вирус | Херпес симплекс тип 2 вирус | ||
| Пример | НРЕМ щам във | SC16 щам в | MS щам във | MS щам в |
| № | Веро клетки | MRC-бклетки | Веро клетки | MRC-5 клетки |
| 4 | 1.3 | 0.9 | 2.3 | 0.6 |
| 12 | 2.2 | 0.7 | ||
| 13 | 1.7 | 0.7 | ||
| 15 | над 100 | над 100 | 63 | 49 |
| 22 | над 100 | над 100 | над 100 | 83 |
| 23 | над 100 | 25 | над 100 | 85 |
| 24 | над 100 | над 100 | над 100 | 65 |
| 25 | 1.9 | 1.0 | 1.6 | 0.9 |
| 27 | 13 | 1.5 | 2.8 | 5.7 |
| 31 | 24 | 10 | ||
| 32 | 95 | 3 | ||
| 34 | 16 | 2 |
Никое от съединенията не показва цитотоксичност в концентрации до lOOgg/ml при никой от опитите.
Метод 3
Съединенията се прилагат перорално (0.2 mmol/kg в 0.1 ml 1% карбоксиметил целулоза) на 20 грамови женски Балб/С мишки, които предварително са държани гладни в продължение на 18 h. След 15 min се взима кръвна проба чрез кардиална пункция от три мишки, като се използват промити с хепарин спринцовки. Взимат се еднакви обеми и към тях се прибавя еднакъв 16%-на трихлороцетна киселина. Следва центрофугиране (8,500 g), за да се отстрани утаеният протеин. Получената смес се анализира чрез високоефективна течна хроматография, като се използва Clg Nova-Pak патрон и се елуира с Буфер А (50 mM NaH2PO4, pH 4.6) и Буфер В (10% Буфер А, 10% вода, 80% метанол) в градиент от 1 % до 95% Буфер В. Количеството на 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин се определя с Пай-Уникам PU 4021 у.в. детекторен комплект при 254 nm.
Резултати
Концентрация на 9-(4-хидрокси-3-хидроксиметилбут-1-ил)гуанин (пример 4) в кръвта на мишки след орално приложеие на производните
| Приложно съединение | Концентрация на съединението от пример 4 в кръвта (pg/ml) |
| пример 15 | 0.2 |
| пример 16 | 2.3 |
| пример 17 | 4.8 |
| пример 22 | 2.0 |
| пример 23 | 2.5 |
| пример 30 | 0.3 |
| пример 35 | 1.1 |
Claims (23)
1. Съединение с формула (I)
НО—СНрСН—сн2—ОН или негова сол, фосфатен естер или ацилно производно (дефинирано по-долу) в която X означава хлор, правоверижна или с разклонена верига С, 6алкоксигрупа, фенокси, фенил С| ^алкокси, -NH2,-OH или -SH група, ацилно производно, при което един или двата водорода в ацикличните -ОН групи и/или един от водородните атоми в -NH2 групата са заменени с
R - С II о
групи, в които R означава водород,
С1„ алкил, фенил, фенил Сг 6алкил или имидазолил;
при условие, че: 1) когато X означава ОН, съединението с формула (I) има чистота по-висока от 50% тегл.на чистото съединение по отношение на неговите моно- и ди-бензилови етери; и 2) съединението с формула (1) е различно от съединение, подбрано от групата, състояща се от:
9- [4'-хидрокси-3'- (хидроксиметил) бутил] гуанин цикличен фосфат;
9- [4'-хидрокси-3 - (хидроксиметил) бутил] гуанин цикличен пирофосфат;
9- [4'-хидрокси-3'- (хидроксиметил) бутил] -
2.6- диаминопурин;
9- [4'-хидрокси 3'-(хидроксиметил) бутил] -
2.6- диаминопурин цикличен фосфосфат;
9- [4'-хидрокси-3 - (хидроксиметил) бутил] -
2,6-диаминопурин цикличен пирофосфат;
9- [4'-хидрокси-3-(хидроксиметил) бутил] 2-амино-6-хлорпурин;
9- [4'-хидрокси-3'- (хидроксиметил) бутил] 2Лшно-6-хлорпурин цикличен фосфат;
9- [4-хидрокси-З'- (хидроксиметил) бутил] 2-амино-6-хлорпурин цикличен пирофосфат;
9- [4'-хидрокси-3'- (хидроксиметил) бутил] гуанин монофосфат мононатриева сол;
9- [4'-хидрокси-3 - (хидроксиметил) бутил] -
2,6-диаминопорин монофосфат мононатриева сол и
9- [4'-хидрокси-3'- (хидроксиметил) бутил] 2-амино-6-хлорпурин монофосфат мононатриева сол.
2. Ацилно производно съгласно претенция 1, при което R означава С, 6 алкил, фенил или бензил.
3. Съединение съгласно претенция 1 с формула (II)
X
R1OCH2 -СН- CHjOR2 или негова фармацевтично приемлива сол, при което X има значенията, посочени при формула (I) и всеки от R1, R2 и R3 означава водород или ацилна група с формула
К4-Г
В която R4 означава С)18 алкил или имидазолил или R1 или R2 означават фосфат естерна група с формула (НО^или R1 и R2 заедно означават образуваща мост група / \ НО 0—
4. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, в което X означава - ОН, или негов тавтомер.
5. Съединение съгласно претенция 1 с формула (А)
НО—СН^—СН—СН2—он с чистота по-голяма от 60% тегл. от чистото съединение или негова фармацевтично приемлива сол.
6. Съединение съгласно претенция 5 с формула (А) с чистота по-висока от 95% тегл. или негова фармацевтично приемлива сол.
7. Съединение съгласно претенция 5 с формула А под формата на изолирано, практически напълно чисто съединение с формула (А) или негова фармацевтично приемлива сол.
8. Съединение съгласно претенция 5 с формула (А) в кристална форма с т.т. 275277°С.
9. 9-(4-хидрокси-З-хидроксиметилбут-1ил)гуанин, натриева сол.
10. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, без условието 1) на претенция 1, намиращо приложение като активна лечебна субстанция.
11. Съединение съгласно претенция 10, намиращо приложение за лечение на вирусни инфекции.
12. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, без условието 1) на претенция 1, заедно с фармацевтично приемлив носител или пълнител.
13. Метод за получаване на съединение с формула (А), както е дефинирано в претенция 6, или негова сол, характеризиращ се с това, че се състои в превръщане на групата X в съединение с формула (III) х
<сн2)2 ь I а <Ш)
R°OCH J—СН—СН 2ОЯ в която X, с изключение на -ОН, има значенията, посочени в претенция 1; Ra и Rb могат да са еднакви или различни и всеки от тях да означава водород или 0-защитна група и Y означава хлор или -NHRC, в която Rc представлява водород или ацил, в -ОН група чрез хидролиза, когато X е различен от NH2, или когато X означава -NH2, чрез деаминазна реакция или когато Y е хлор и X представлява ОН, превръщане на Y в -NH2 група чрез взаимодействие с амоняк под налягане и след това, при желание, превръщане на съединението с формула (А) в негова сол чрез третиране с киселина или база.
14. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формула (IV) х
в която X има значенията, посочени при формула (I), и Y има значенията, посочени при формула (III) в претенция 13, със съединение с формула (V)
R*OCH2 ^?CH-(CH2)2_Z W Rb0CH2 в която R* и Rb имат значенията, посочени във формула (III) в претенция 13 и Z означава отцепваща се група.
15. Метод за получаване на ацилни производни на съединение с формула (I) със значенията, посочени в претенция 1, характеризиращ се с това, че включва ацилиране на евентуално защитено съединение с формула (I) и, ако е необходимо, премахване на защитните групи от получения продукт.
16. Метод за получаване на фосфатен естер на съединение с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на защитено междинно съединение на съединението с формула (I), в която една от ацикличните -ОН групи и -NHj групата са защитени, с цианоетил фосфорна киселина и след това полученото съединение се освобождава от защитните групи при третиране с киселина.
17. Метод за получаване на съединение с формула (I) със значенията, посочени в претенция 1 или негова сол, характеризиращ се с това, че 1,3-диоксановият пръстен се хидролизира в съединение с формула (VII) х
Н.2 °'Х'° СН3 CHj в която X има значенията, посочени при формула (I), и Rc има значенията, посочени при формула (III), при условие, че Rc не е ацил когато X е различен от ОН, и последващо, при желание, превръщане на съединението с фор- 5 мула (I) в сол чрез третиране с киселина или база.
18. Съединение с формула (VII) в която X има значенията, описани в пре- 20 тенция 1, и Rc означава водород или ацилна група.
19. Съединение с формула:
в която Z’ означава хидрокси, хлор, бром или йод; 30
R* и Rb означават групи, както са определени в претенция 1, или
Ra и Rb заедно представляват
З^С(СН3)2.
20. 5- (2-хидроксиетил) -2,2-диметил-
1,3-диоксан,
5- (2- (брометил) -2,2-диметил-1,3-диоксан,
2-ацетоксиметил-4-хидроксибут-1-ил ацетат или
2-ацетоксиметил-4-бромбут-1 -ил ацетат.
21. Приложение на съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, без условието 1) на претенция 1, характеризиращо се с това, че се използват за производството на лекарствени средства за лечение на вирусни инфекции.
22. Приложение на съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, без условието 1) и условието 2) на претенция 1, характеризиращо се с това, че се използва за производство на лекарствени средства за лечение на херпес симплекс тип 1 или херпес симплекс тип 2 вирусни инфекции.
23. Приложение на съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, без условията 1) и 2) на претенция 1, характеризиращо се с това, че се използва при производството на лекарствено средство за лечение на варицела- зостерни вирусни инфекции.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838322199A GB8322199D0 (en) | 1983-08-18 | 1983-08-18 | Pharmaceutical composition |
| GB838325271A GB8325271D0 (en) | 1983-09-21 | 1983-09-21 | Compounds |
| GB848408322A GB8408322D0 (en) | 1984-03-30 | 1984-03-30 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61325B2 true BG61325B2 (bg) | 1997-05-30 |
Family
ID=27262187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98210A BG61325B2 (bg) | 1983-08-18 | 1993-11-10 | Антивирусни гуанинови производни |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5075445A (bg) |
| EP (1) | EP0141927B1 (bg) |
| JP (2) | JP2519882B2 (bg) |
| BG (1) | BG61325B2 (bg) |
| CA (1) | CA1339818C (bg) |
| CY (1) | CY1746A (bg) |
| CZ (1) | CZ283182B6 (bg) |
| DE (1) | DE3485225D1 (bg) |
| ES (3) | ES8602791A1 (bg) |
| GR (1) | GR80121B (bg) |
| HK (1) | HK126093A (bg) |
| IE (1) | IE58334B1 (bg) |
| MX (1) | MX160431A (bg) |
| NZ (1) | NZ209248A (bg) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| US5684153A (en) | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| EP0152316B1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-26 | Merck & Co. Inc. | Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions |
| DE3582399D1 (de) * | 1984-09-20 | 1991-05-08 | Beecham Group Plc | Purin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung. |
| GB8507606D0 (en) | 1985-03-23 | 1985-05-01 | Beecham Group Plc | Process |
| EP0216459B1 (en) * | 1985-07-27 | 1990-05-16 | Beecham Group Plc | 9-substituted guanine monohydrates |
| GB8628826D0 (en) * | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical products |
| US5175288A (en) * | 1987-08-01 | 1992-12-29 | Beecham Group P.L.C. | Process for preparing purine derivatives and intermediates thereof |
| EP0302644B1 (en) * | 1987-08-01 | 1997-01-29 | Beecham Group Plc | Purine compounds and their preparation |
| US5284837A (en) * | 1988-05-06 | 1994-02-08 | Medivir Ab | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
| GB8817607D0 (en) * | 1988-07-23 | 1988-09-01 | Beecham Group Plc | Novel process |
| CA2009109A1 (en) * | 1989-02-02 | 1990-08-02 | John Hannah | Antiviral acyclonucleosides and acyclonucleotides |
| US4966895A (en) * | 1989-02-02 | 1990-10-30 | Merck & Co. Inc. | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents |
| GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| GB8917959D0 (en) * | 1989-08-05 | 1989-09-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9001886D0 (en) * | 1990-01-26 | 1990-03-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| US6469015B1 (en) | 1990-01-26 | 2002-10-22 | Novartis International Pharmaceutical Ltd | Pharmaceutical formulation |
| GB9004647D0 (en) * | 1990-03-01 | 1990-04-25 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| GB9015051D0 (en) * | 1990-07-07 | 1990-08-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| US5674869A (en) * | 1990-07-07 | 1997-10-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| GB9102127D0 (en) * | 1991-01-31 | 1991-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| CA2076886C (en) * | 1991-11-22 | 2002-06-11 | Masami Igi | Method for production of 2-amino-6-halogenopurine and synthesis intermediate therefor |
| GB9201961D0 (en) | 1992-01-30 | 1992-03-18 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9326177D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6124304A (en) * | 1993-10-05 | 2000-09-26 | Smithkline Beecham Plc | Penciclovir for the treatment of zoster associated pain |
| IL111138A (en) * | 1993-10-05 | 1997-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions comprising penciclovir and/or its bioprecursor and/or its derivatives for the treatment and prophylaxis of post-herpetic neuralgia |
| US6683084B1 (en) | 1993-11-12 | 2004-01-27 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections |
| GB9323404D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9323403D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| GB9407698D0 (en) * | 1994-04-19 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5525606A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
| US5840763A (en) * | 1994-12-12 | 1998-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
| KR100382707B1 (ko) * | 1994-12-12 | 2003-08-19 | 노파르티스 인터내셔널 파마슈티칼 리미티드 | 잠재적허피스바이러스감염의치료및예방을위한아미노퓨린항바이러스제의용도 |
| US5559114A (en) * | 1994-12-16 | 1996-09-24 | Exley; Ray W. | Treatment of autoimmune disease using 2-amino purine derivatives |
| GB9504497D0 (en) * | 1995-03-07 | 1995-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| CA2249598A1 (en) * | 1996-03-26 | 1997-10-02 | Paul Joseph Gilligan | Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615275D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| PT102030B (pt) * | 1996-07-20 | 1999-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Processo para a apreparacao dos compostos penciclovir ou famciclovir que sao utesi como agentes antivirais |
| KR19980028023A (ko) * | 1996-10-19 | 1998-07-15 | 김준웅 | Ο-아실-ο-아미노산 9-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸부트-1-일구아닌 에스테르 유도체 |
| US6060458A (en) * | 1998-02-13 | 2000-05-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Oligodeoxyribonucleotides comprising O6 -benzylguanine and their use |
| GB9807116D0 (en) * | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CN1666742A (zh) * | 1998-11-02 | 2005-09-14 | 三角药物公司 | 对乙型肝炎病毒的联合治疗 |
| US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
| US6107303A (en) * | 1999-03-15 | 2000-08-22 | Demarco; Charlene C. | Treatment of Epstein Barr infection |
| AUPQ806700A0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-07-06 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
| CN102911166B (zh) | 2001-03-01 | 2016-08-17 | 基利得科学公司 | 顺-ftc的多晶型物及其它晶型 |
| ITMI20021533A1 (it) * | 2002-07-12 | 2004-01-12 | Recordati Chem Pharm | Processo per la preparazione di 2-acetossimetil-4-alo-but-1-il acetati |
| ES2308136T3 (es) * | 2003-01-14 | 2008-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral. |
| EP1824829B1 (en) * | 2004-12-03 | 2010-05-05 | F. Hoffmann-Roche AG | 3-substituted pyridine derivatives as h3 antagonists |
| ATE412636T1 (de) * | 2004-12-16 | 2008-11-15 | Hoffmann La Roche | Piperazinylpyridinderivate als mittel gegen adipositas |
| AU2006230269A1 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Novartis Ag | Penciclovir or famciclovir for the treatment of recurrent genital herpes with a one-day application |
| GB2426247A (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
| TWI375560B (en) * | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| EP2170840A1 (en) * | 2007-06-21 | 2010-04-07 | Aurobindo Pharma Ltd | An improved process for preparing purine derivative |
| CN101951911A (zh) | 2007-11-21 | 2011-01-19 | 雷·W·埃克斯利 | 2-氨基嘌呤衍生物和其作为抗疱疹剂的用途 |
| US20110059921A1 (en) * | 2008-03-27 | 2011-03-10 | Ektar Therapeutics | Oligomer-Nitrogenous Base Conjugates |
| WO2009129385A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Abbott Laboratories | Cationic lipids and uses thereof |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| US8551973B2 (en) * | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| EP2376088B1 (en) | 2008-12-23 | 2017-02-22 | Gilead Pharmasset LLC | 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates |
| EA019295B1 (ru) | 2008-12-23 | 2014-02-28 | Джилид Фармассет, Ллс. | Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения |
| WO2011035120A2 (en) * | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Gk Ventures, L.L.C. | Therapeutic composition to treat lesions caused by herpes simplex virus |
| JP2013527145A (ja) | 2010-03-31 | 2013-06-27 | ギリード・ファーマセット・エルエルシー | リン含有活性化剤の立体選択的合成 |
| AU2013257951A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-01-22 | Akron Molecules Ag | Use of compounds for the treatment of pain |
| US10342372B2 (en) | 2012-07-27 | 2019-07-09 | Anthony C. Farris | Combination bracket and garment hanger system and assembly mountable to an overhead trim piece associated with a doorway such as for rotatably supporting a garment during steam cleaning |
| US9474400B2 (en) | 2012-07-27 | 2016-10-25 | Anthony C. Farris | Combination bracket and garment hanger system and assembly mountable to an overhead trim piece associated with a doorway such as for rotatably supporting a garment during steam cleaning |
| CA2889903C (en) | 2012-10-29 | 2021-03-09 | Manjinder Singh Phull | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| CN104086552B (zh) * | 2014-07-31 | 2016-01-13 | 济南兆康医药科技有限公司 | 一种喷昔洛韦的精制方法 |
| IL293475B1 (en) * | 2016-08-29 | 2024-06-01 | Hoffmann La Roche | 7-substituted sulfonimidylpurinone compounds for the treatment and prevention of viral infection |
| CN108314685B (zh) * | 2018-03-16 | 2020-08-25 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3624251A (en) * | 1970-01-16 | 1971-11-30 | Diagnostic Data Inc | Orgotein purification process by heating above 65{20 {0 c. |
| US3706181A (en) * | 1970-11-20 | 1972-12-19 | Tenneco Chem | Process for the safe handling of c{11 {11 and c{11 {11 acetylenic hydrocarbons |
| US3688438A (en) * | 1970-12-28 | 1972-09-05 | Texaco Development Corp | Production of a methane-rich synthesis gas |
| US3790365A (en) * | 1971-06-21 | 1974-02-05 | Ethyl Corp | Method of making metal foams by sequential expansion |
| US4146715A (en) * | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
| IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
| US4507305A (en) * | 1981-05-21 | 1985-03-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| NO158539C (no) * | 1981-08-11 | 1988-09-28 | Wellcome Found | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2,6-diaminopurinforbindelse. |
| US4451478A (en) * | 1982-03-12 | 1984-05-29 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Imidazole compounds |
| US4461757A (en) * | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| US4565867A (en) * | 1984-01-05 | 1986-01-21 | Melamine Chemicals, Inc. | Anhydrous high-pressure melamine synthesis |
| US4845084A (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them |
| EP0152316B1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-26 | Merck & Co. Inc. | Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions |
| US4689129A (en) * | 1985-07-16 | 1987-08-25 | The Dow Chemical Company | Process for the preparation of submicron-sized titanium diboride |
| EP0216459B1 (en) * | 1985-07-27 | 1990-05-16 | Beecham Group Plc | 9-substituted guanine monohydrates |
| US4714787A (en) * | 1985-09-03 | 1987-12-22 | Mobil Oil Corporation | Production of ethers from linear olefins |
| US4910035A (en) * | 1989-03-08 | 1990-03-20 | Consolidated Flavor Corporation | Process and product for making flavored milk |
| US5401861A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
| US5185365A (en) * | 1992-06-24 | 1993-02-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | Insect deterrent azamcrolides |
| US5670668A (en) * | 1996-07-03 | 1997-09-23 | Eastman Chemical Company | Crystalline tocotrienol esters |
-
1984
- 1984-08-10 DE DE8484109539T patent/DE3485225D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-10 EP EP84109539A patent/EP0141927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-16 MX MX6893A patent/MX160431A/es unknown
- 1984-08-16 IE IE212384A patent/IE58334B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 CA CA000461212A patent/CA1339818C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-16 NZ NZ209248A patent/NZ209248A/en unknown
- 1984-08-16 GR GR80121A patent/GR80121B/el unknown
- 1984-08-17 ES ES535283A patent/ES8602791A1/es not_active Expired
- 1984-08-17 JP JP59171381A patent/JP2519882B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-05-16 ES ES543214A patent/ES8603888A1/es not_active Expired
- 1985-05-16 ES ES543213A patent/ES8603887A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-08-12 US US07/085,216 patent/US5075445A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-19 CZ CS913914A patent/CZ283182B6/cs unknown
-
1993
- 1993-09-08 JP JP5246065A patent/JP2543822B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-10 BG BG98210A patent/BG61325B2/bg unknown
- 1993-11-11 HK HK1260/93A patent/HK126093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-03 CY CY174694A patent/CY1746A/xx unknown
- 1994-09-23 US US08/311,291 patent/US6579981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 US US08/357,363 patent/US6573378B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX160431A (es) | 1990-02-22 |
| JPH06293764A (ja) | 1994-10-21 |
| DE3485225D1 (de) | 1991-12-05 |
| ES543213A0 (es) | 1986-01-01 |
| HK126093A (en) | 1993-11-19 |
| US5075445A (en) | 1991-12-24 |
| EP0141927A2 (en) | 1985-05-22 |
| IE842123L (en) | 1985-02-18 |
| IE58334B1 (en) | 1993-09-08 |
| JP2519882B2 (ja) | 1996-07-31 |
| CZ391491A3 (en) | 1993-01-13 |
| NZ209248A (en) | 1988-01-08 |
| ES543214A0 (es) | 1986-01-01 |
| ES8603887A1 (es) | 1986-01-01 |
| EP0141927B1 (en) | 1991-10-30 |
| CZ283182B6 (cs) | 1998-01-14 |
| GR80121B (en) | 1984-12-17 |
| US6573378B1 (en) | 2003-06-03 |
| CA1339818C (en) | 1998-04-14 |
| ES535283A0 (es) | 1985-12-01 |
| JP2543822B2 (ja) | 1996-10-16 |
| ES8603888A1 (es) | 1986-01-01 |
| CY1746A (en) | 1994-06-03 |
| ES8602791A1 (es) | 1985-12-01 |
| JPS6058982A (ja) | 1985-04-05 |
| US6579981B1 (en) | 2003-06-17 |
| EP0141927A3 (en) | 1986-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61325B2 (bg) | Антивирусни гуанинови производни | |
| FI76086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala purinderivat. | |
| EP0074306B1 (en) | Anti-viral guanine derivatives | |
| EP0182024B1 (en) | Purine derivatives and their pharmaceutical use | |
| JP2923933B2 (ja) | 新規シクロプロパン誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗ウィルス剤組成物 | |
| DE69218968T2 (de) | Antivirale acyclische phosphonomethoxyalkyl substituierte, alkenyl und alkynyl purin und pyrimidin-derivate | |
| KR940010033B1 (ko) | 항비루스 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| EP0152316B1 (en) | Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions | |
| US5247085A (en) | Antiviral purine compounds | |
| US4845084A (en) | Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them | |
| DE3852008T2 (de) | Verbindungen. | |
| DE69110528T2 (de) | Chirale 2-(Phosphonomethoxy)propyl-Guanine als antivirale Agentien. | |
| EP0294069A2 (en) | Purine compounds, process for their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions | |
| CA1287832C (en) | Anti-viral compounds | |
| JPH013185A (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPH03218392A (ja) | オキセタノシン類のリン酸エステル、その用途およびその製造法 | |
| CS199666B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů |