CN101910113A - 左旋多巴控释制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供左旋多巴(levodopa)控释口服固体制剂，其包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和羧酸。本发明还提供左旋多巴多颗粒控释口服固体制剂，其包含：i)控释组分，包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和速率控制赋形剂的混合物；ii)羧酸组分；和iii)速释组分，包含左旋多巴和脱羧酶抑制剂的混合物。

Description

左旋多巴控释制剂及其用途
本申请案通篇参考各种公开案。因此，这些公开案的揭示内容以全文引用的方式并入本申请案中以更全面地描述本发明所属的技术现状。
技术领域
本发明涉及左旋多巴(LD)控释医药组合物，左旋多巴与酸和脱羧酶抑制剂一起调配，产生增强的医药药动学属性。这些制剂适用于治疗诸如与多巴胺(dopamine)水平降低或减小相关的神经疾病等病状。
背景技术
医药领域中已知左旋多巴(LD)和脱羧酶抑制剂(通常为卡比多巴(carbidopa，CD))的组合治疗帕金森病(Parkinson′s disease，PD)，且所述组合被许多人认为是PD症状的“金标准(gold standard)”治疗。目前，可在市面上购得数种含有LD和CD的组合的制剂，例如
Figure BPA00001168070200011
和
Figure BPA00001168070200012
尽管如此，仍需要每日给药期间提供更稳定LD血浆浓度及最小“峰谷比”波动且效果的持续时间长于CD/LD现有口服剂型的口服LD制剂。
罹患PD的患者时常具有活动性变得困难且通常导致不能运动的时期。通常认为异常低水平的多巴胺(一种影响骨骼-肌肉***的活动性和控制的神经传递质)是PD患者这些运动症状的原因。然而，投与多巴胺不能有效治疗帕金森病，因为多巴胺不穿过血脑障壁。为解决这一问题，投与PD患者左旋多巴(多巴胺的代谢前体)，但左旋多巴并不是不存在问题。
虽然左旋多巴穿过血脑障壁且快速转化成多巴胺，但LD因其被除脑以外的组织快速脱羧基化而存在问题。因此，当LD单独投与时，需要大剂量，因为仅一小部分无变化地转运到脑中。此外，当左旋多巴经口投与时，其在脑外组织中快速脱羧基化成多巴胺，以致仅一小部分所给剂量无变化地转运到中枢神经***中。卡比多巴抑制周边左旋多巴的脱羧基化且不穿过血脑障壁。因为其脱羧酶抑制活性局限于脑外组织中，所以投与卡比多巴与左旋多巴普遍使左旋多巴更多地转运到脑中。
除这些与LD吸收相关的困难以外，经LD治疗的患者随时间还展现“疗效减退(wearing off)”症状。经LD治疗的PD患者可出现运动波动，所述波动的特征在于停药后治疗失败(end-of-dose failure)、峰值剂量运动障碍(peak dose dyskinesia)和运动不能(akinesia)。运动波动的晚期形式(通常也称为“开-关”现象(′on-off phenomenon))的特征在于在活动性与不动性之间摇摆不定，不可预测。虽然这些运动波动的原因尚不完全明了，但一些患者可通过产生稳定的LD血浆水平的治疗方案来减弱。因此，PD患者的LD治疗中仍留有空白，因为血浆浓度水平仍难以控制。
CD/LD的现有控释制剂打算长时期内连续释放药物以图维持紧密的LD血浆范围。然而，这些控释剂型的使用存在问题，因为许多PD患者因前一天/前一晚服用的剂量的疗效减退而在早晨醒来时几乎无活动性。一旦先前剂量疗效减退，这些患者通常不愿意或甚至不能等待控释剂型传递必要的LD血浆水平所需的较长时间。虽然使用LD速释制剂可减少这一“等待时间”，但使用LD速释制剂需要更频繁给药且会导致血浆LD浓度更加波动。
Figure BPA00001168070200021
一种在美国之外批准的十二指肠内输注疗法，显示显著降低运动并发症且减少“关期”时间。从
Figure BPA00001168070200022
积累的经验和实验性输注研究显示，维持稳定的血浆LD浓度和避免低谷值水平似乎有效减少“关期”时间，从而增加“开期”时间但不抑制运动障碍，且与标准口服制剂相比，降低运动障碍的严重程度。然而，这些输注疗法对患者来说极不方便。
诸如等输注疗法的结果强有力地提出开发提供持久或相对稳定的LD血浆浓度以优化PD症状的缓解和最小化“关期”时间和运动障碍的LD治疗的基本原理。实际上，仍需要更方便(即口服)剂型，所述剂型将通过缩小LD的血浆范围改进PD患者的LD投药，而此又将减少“关期时间”、延长“开期时间”和减少达到“开期”的时间。本发明通过提供新颖的LD控释口服固体剂型填补了这一空白，LD与脱羧酶抑制剂和酸一起调配，产生想要的药动学属性，即长时期内更稳定的LD血浆浓度。
发明内容
本发明提供左旋多巴控释口服固体制剂，其包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和不为左旋多巴也不为脱羧酶抑制剂的羧酸。本发明还提供左旋多巴多颗粒控释口服固体制剂，其包含：i)控释组分，包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和速率控制赋形剂的混合物；ii)羧酸组分；和iii)速释组分，包含左旋多巴和脱羧酶抑制剂的混合物。
本发明另外主张左旋多巴控释口服固体制剂，所述制剂提供长时期内相对稳定的左旋多巴血浆或血清浓度分布；这一左旋多巴控释口服固体制剂的左旋多巴血浆或血清浓度分布包含：a)投药时间；b)第一浓度；和c)第二浓度，其中第一浓度等于所述分布的最大浓度；第二浓度是在晚于所述第一浓度且早于或等于投药时间后约6小时的时间出现的最低浓度；且其中第二浓度大于或等于第一浓度的约50％。
另外，本发明提供制备和使用本发明的医药制剂的方法。本发明提供降低罹患帕金森病的患者的运动波动、减少罹患帕金森病的患者的关期时间(off time)、增加罹患帕金森病的患者的开期时间(on time)、减少罹患帕金森病的患者达到“开期”的时间和增强罹患与多巴胺水平降低或减小相关的疾病的个体的多巴胺水平的方法。
附图说明
图1的图显示IPX066制剂提供超过约6个小时的输注样血浆分布。
图2所示的图说明如下文实例1中所述，IPX066-B-05-07制剂A、B和C与参考物
Figure BPA00001168070200031
相比的活体内血浆浓度分布。
图3所示的图说明如下文实例2中所述，IPX066-B-06-02制剂A、B、D和E与参考物
Figure BPA00001168070200032
相比的活体内血浆浓度分布。
图4所示的图说明如下文实例3中所述，IPX066-B-07-01制剂A、B和C与参考物
Figure BPA00001168070200033
相比的活体内血浆浓度分布。
图5所示的图说明IPX066制剂的活体内血浆浓度分布。
图6的表显示IPX066制剂与
Figure BPA00001168070200034
CR相比稳固且较低的个体内可变性。
具体实施方式
本发明涉及包含LD、脱羧酶抑制剂和羧酸的控释医药制剂，其用于治疗与多巴胺水平降低或减小相关的神经疾病或病状。本发明的医药制剂提供患者更稳定或更持久的LD血浆浓度，从而使PD患者的运动波动减小、“关期”时间减少和“开期”时间增加。
定义
除非另作说明，否则本申请案中所用的所有科技术语都具有所属领域中常用的含义。如本申请案中所用，以下字词或短语具有所说明的含义。
术语“酸”指当溶解于水中时产生pH值小于7的溶液的化合物。“酸”可为有机的。其pKa可在例如2-5范围内。适于本发明的酸的实例包括(但不限于)酒石酸、己二酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、依地酸(edetic acid)、富马酸(fumaricacid)、乳酸、苹果酸、油酸、山梨酸、硬脂酸、棕榈酸和硼酸或其混合物。
术语“有效量”意思是有效产生想要的治疗效果的本发明化合物/组合物的量。
“片剂”或“丸剂”包含压制成某种形式的医药制剂。这一形式可呈任何形状，例如圆形、长椭圆形、三角形或其它形状。
“胶囊”包含医药制剂包裹在硬或软可溶性容器中的医药制剂。容器可呈明胶或其它材料的形式。
术语“改良释放(modified release)”(也称为MR)包括迟释(delayed release)(也称为DR)和控释(controlled release)(也称为CR、缓释(sustained release)(SR)、长效(prolonged release)(PR)或延释(extended release)(ER))。
术语“迟释”(也称为DR)涉及活性成分在延迟一段时间后才释放的医药制剂或组分。
术语“控释”(也称为CR)指长时期内释放或传递一种或一种以上医药剂的医药制剂或其组分，此状况下为超过1小时的时期内。
术语“速释”(也称为即释(instant release)或IR)指在投药后实质上立即释放或传递一种或一种以上医药剂且将使得在约1小时(或不足1小时)内实质上完全溶解的医药制剂或其组分。
术语“释放赋形剂”或“速率控制赋形剂”可互换使用。释放赋形剂或速率控制赋形剂包括投与个体后控制医药剂释放的所有赋形剂和/或聚合物，例如LD、CD和在此状况下为酸。释放赋形剂或速率控制赋形剂的实例包括(但不限于)羟丙甲纤维素(hypromellose)、羟丙基纤维素、乙基纤维素和丙-2-烯酸。迟释聚合物，作为释放赋形剂或速率控制赋形剂的一个子集，用于在投与个体后延迟医药剂释放。迟释聚合物的实例包括(但不限于)肠溶聚合物和/或中性甲基丙烯酸系聚合物，诸如
Figure BPA00001168070200041
L100-55、
Figure BPA00001168070200042
S100或
Figure BPA00001168070200043
FS30D(罗姆(Rohm))。
“USP桨法(USP paddle method)”指第XXII版美国药典(United StatesPharmacopoeia)(1990)中所述的桨和篮法(Paddle and Basket Method)。
术语“峰谷比”指设定的时间内活性剂的峰值(例如线图中的高点)血浆水平与谷值(例如线图中的低点)水平的比较。举例来说，在4小时时期内血浆LD值在400ng/ml(峰值)对比200ng/ml(谷值)范围内的线图中，这一时间的峰谷比为2。图中可说明一个以上峰谷比。
术语“约”当结合百分数使用时意思是+/-1％。
如本文所用的某种物质(例如LD或CD)的“平均血浆浓度”指多个血浆样品中存在的这一物质的平均浓度。平均血浆浓度是通过将血浆样品中存在的物质的浓度相加，然后将总和除以血浆样品的数目而获得。
“小肠上部”指最靠近胃的部分且包括十二指肠和空肠。
术语“外包衣”指施加于医药制剂或其组分的覆盖物或障壁，且可为肠溶包衣。
与多巴胺水平降低或减小相关的疾病包括神经或运动病症，诸如不宁腿综合征、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、肌张力障碍、精神***症、帕金森病和继发性帕金森综合征、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease)、注意缺陷/多动障碍(ADHD)、雪-杜综合征(Shy-Drager syndrome)和由包括一氧化碳或锰中毒在内的脑损伤引起的病状。
术语“治疗”与多巴胺水平降低或减小相关的疾病意思是用本发明的医药制剂管理疾病。治疗可减少疾病症状、降低疾病严重程度、改变疾病进展过程、改善和/或治愈与多巴胺水平降低或减小相关的神经或运动病症的相关疾病。
本发明组合物
本发明的一个重要方面涉及关于羧酸控制LD吸收以致所得制剂提供“更紧密”(即更稳定)LD血浆浓度的效果的意外发现。
本发明提供左旋多巴控释口服固体制剂，其包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和羧酸。在本发明的一个实施例中，羧酸既不是左旋多巴，也不是脱羧酶抑制剂。根据本发明的实践，羧酸可在实体上与左旋多巴和脱羧酶抑制剂分离。医药制剂可包括单一酸或酸混合物。
在一个实施例中，羧酸可为多羧酸。在另一个实施例中，羧酸可为二羧酸。适合的羧酸实例包括(但不限于)酒石酸、己二酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、依地酸、富马酸、乳酸、苹果酸、油酸、山梨酸、硬脂酸、棕榈酸和硼酸或其混合物。在一个特定实施例中，二羧酸是酒石酸。
适合的脱羧酶抑制剂实例包括(但不限于)卡比多巴。
根据本发明的实践，制剂可为片剂或囊片。片剂或囊片可为单层的或多层的。片剂或囊片可为骨架片剂或囊片。
根据本发明的实践，制剂还可为多颗粒制剂。在本发明的一个实施例中，多颗粒剂是囊封的。在另一个实施例中，多颗粒剂未囊封。多颗粒剂可压制成片剂。或者，多颗粒剂可呈可直接喷撒在食品或液体上以易于摄食的喷撒形式。
在本发明的一个实施例中，制剂降低左旋多巴吸收的个体内可变性。个体内可变性可以将在投与个别个体单次剂量的制剂后约0.5小时至投与后约6小时范围内确定且针对至少12位个体求取平均值的左旋多巴浓度的标准偏差除以平均左旋多巴浓度计算；其小于或等于约0.40。
本发明的控释口服固体制剂可包含卡比多巴和左旋多巴，其比率为约1∶1至约1∶10。在一个实施例中，卡比多巴与左旋多巴的比率为约1∶4。
本发明的控释口服固体制剂的二羧酸与左旋多巴的摩尔比可小于4∶1。在一个实施例中，二羧酸与左旋多巴的摩尔比大于1∶4且小于3∶2。在另一个实施例中，二羧酸与左旋多巴的摩尔比大于1∶2且小于4∶3。在另一个实施例中，二羧酸与左旋多巴的摩尔比大于2∶3且小于5∶4。在另一个实施例中，二羧酸与左旋多巴的摩尔比大于1∶1且小于4∶3。
本发明的控释口服固体制剂可包含约25mg至约2000mg左旋多巴。在一个实施例中，制剂包含约50mg至600mg左旋多巴。
本发明的控释口服固体制剂可包含约10mg至约300mg卡比多巴。在本发明的一个实施例中，控释口服固体制剂包含约10mg至80mg卡比多巴。
本发明还提供左旋多巴多颗粒控释口服固体制剂。本发明的多颗粒控释口服固体制剂包含1)控释组分，包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和速率控制赋形剂的混合物；2)羧酸组分；和3)速释组分，包含左旋多巴和脱羧酶抑制剂的混合物。在本发明的一个实施例中，脱羧酶抑制剂是卡比多巴。本发明的多颗粒控释口服固体制剂可降低左旋多巴吸收的个体内可变性。
根据本发明的实践，控释组分可为各别的组分(例如与羧酸和速释组分分离)。在本发明的一个实施例中，羧酸组分是各别的组分(例如与控释和速释组分分离)。在另一个实施例中，速释组分是各别的组分(例如与控释和羧酸组分分离)。在本发明的另一个实施例中，控释组分、速释组分和羧酸组分各制造成各别的可分离的珠粒。
在本发明的一个实施例中，多颗粒控释口服固体制剂的所有组分(即控释、羧酸和速释组分)共调配成单一组分。
本发明的多颗粒控释口服固体制剂可另外包含一种或一种以上包含羧酸和速率控制赋形剂的控释羧酸组分。适合的羧酸实例包括(但不限于)酒石酸、己二酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、依地酸、富马酸、乳酸、苹果酸、油酸、山梨酸、硬脂酸、棕榈酸和硼酸或其混合物。在一个特定实施例中，羧酸是酒石酸。另外，控释羧酸组分可包含由一种或一种以上肠溶聚合物包覆的羧酸核心。在一个特定实施例中，多颗粒控释口服固体制剂具有至少两种以不同速率释放羧酸的控释羧酸组分。
根据本发明的实践，多颗粒控释口服固体制剂的速率控制赋形剂可为肠溶聚合物、或一种以上类型肠溶聚合物的混合物。在一个实施例中，速率控制赋形剂是中性甲基丙烯酸系聚合物。
在本发明的多颗粒控释口服固体制剂的一个实施例中，控释组分另外包含羧酸。羧酸可为二羧酸。
在本发明的多颗粒控释口服固体制剂的一个实施例中，控释组分包含由一种或一种以上肠溶聚合物包覆的左旋多巴和脱羧酶抑制剂核心。
多颗粒控释口服固体制剂提供卡比多巴和左旋多巴以约1∶1至约1∶10的比率存在的实施例。在一个实施例中，卡比多巴与左旋多巴的比率为1∶4。
本发明的多颗粒控释口服固体制剂提供羧酸与左旋多巴的摩尔比小于4∶1的实施例。在一个实施例中，多颗粒控释口服固体制剂的羧酸与左旋多巴的摩尔比大于1∶4且小于3∶2。在另一个实施例中，多颗粒控释口服固体制剂的羧酸与左旋多巴的摩尔比大于1∶2且小于4∶3。在另一个实施例中，多颗粒控释口服固体制剂的羧酸与左旋多巴的摩尔比大于2∶3且小于4∶3。在另一个实施例中，多颗粒控释口服固体制剂的二羧酸与左旋多巴的摩尔比大于1∶1且小于4∶3。
本发明的多颗粒控释口服固体制剂提供包含约25mg至约1200mg左旋多巴的实施例。在一个实施例中，多颗粒控释口服固体制剂包含约50mg至约600mg左旋多巴。
本发明的多颗粒控释口服固体制剂提供包含约10mg至约300mg卡比多巴的实施例。在一个实施例中，多颗粒控释口服固体制剂包含20mg至约80mg卡比多巴。
本发明的医药制剂可另外包含赋形剂，包括(但不限于)表面活性剂(离子型和非离子型)、亲脂性媒剂和亲水性媒剂。
根据本发明的实践，速率控制赋形剂的实例包括(但不限于)羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素和丙-2-烯酸。丙-2-烯酸的一个适合的实例是卡波普
Figure BPA00001168070200071
Figure BPA00001168070200072
(诺誉(Noveon)或陶氏化学公司(Dow Chemical Co.)。迟释聚合物的实例包括中性甲基丙烯酸系聚合物(诸如
Figure BPA00001168070200073
FS30D、S100、
Figure BPA00001168070200075
L100-55)和/或其任何混合物或组合(罗姆(Rohm))。
Figure BPA00001168070200076
L100-55是可用于包衣剂型中以靶向pH值高于5.5的小肠上部中的药物释放的肠溶聚合物。S100可用于实现pH值高于7的小肠下部至结肠中的靶向药物释放。本发明制剂的改良释放组分可与任何上述聚合物和/或其混合物一起调配以实现想要的LD血浆浓度分布。可用于本发明的聚合物的选择包括(但不限于)
Figure BPA00001168070200078
邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯LF、乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯HF和其它聚合物。
本发明的医药制剂可另外包含所属领域的技术人员通常已知和使用的其它赋形剂，包括增塑剂(例如柠檬酸三乙酯)、润滑剂(诸如滑石和硬脂酸镁)和崩解剂(诸如交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮)或其任何组合。
本发明提供左旋多巴控释口服固体制剂，其具有或展现左旋多巴血浆或血清浓度分布，这一分布包含投药时间、第一浓度和第二浓度。左旋多巴控释口服固体制剂可另外包含至少一种羧酸，例如酒石酸。
根据本发明的实践，第一浓度可等于所述分布的最大左旋多巴血浆或血清浓度，第二浓度可为晚于所述第一浓度且早于或等于投药时间后约6小时的时间出现的最低浓度。第二浓度可大于或等于所述第一浓度的约50％。
在制剂的一个实施例中，左旋多巴血浆或血清浓度分布是中值左旋多巴血浆或血清浓度分布。在另一个实施例中，左旋多巴浓度分布是平均左旋多巴血浆或血清浓度分布。
在另一个实施例中，左旋多巴血浆或血清浓度分布另外包含第三浓度。这第三浓度的左旋多巴分布可大于或等于第一浓度的50％。另外，第三浓度可在早于所述第一浓度且在投药时间的约90分钟内的时间出现。在一个具体实施例中，第三浓度的左旋多巴可大于或等于第一浓度的60％，且第二浓度可大于或等于第一浓度的60％。
根据本发明的实践，第二浓度可为所述投药时间后1小时与第二时间之间出现的最低浓度。在一个实施例中，380mg剂量的左旋多巴的第一浓度在825ng/mL与1505ng/mL之间。
左旋多巴血浆或血清浓度分布的平均AUC(以ng h/mL为单位计量)与制剂中左旋多巴的质量(其中所述质量以mg计量)的比率在11∶1与25∶1之间。在一个实施例中，这一比率在14∶1与19∶1之间。另外，左旋多巴血浆或血清浓度分布的平均AUC(以ngh/mL为单位计量)与所述第一浓度(其中所述浓度以ng/mL为单位计量)的比率在9∶2与6∶1之间。
380mg剂量的左旋多巴的左旋多巴血浆或血清浓度分布的平均AUC可在4330ngh/mL与8000ng h/mL之间。在一个实施例中，380mg剂量的左旋多巴的平均AUC在5000ng h/mL与7000ng h/mL之间。
左旋多巴血浆或血清浓度分布的第一浓度(以ng/mL为单位计量)与制剂中左旋多巴的质量(其中所述质量以mg计量)的比率在3∶1与5∶1之间。在一个实施例中，这一比率在5∶2与7∶2之间。在另一个实施例中，这一比率大于或等于约3∶1。
在一个实施例中，左旋多巴血浆或血清浓度分布包含投药时间；第一时间的第一浓度，在投药时间的1小时内出现；第二时间的第二浓度，在所述第一时间后出现；和第三时间的第三浓度，在所述第二时间后至少4小时出现。第二浓度可等于所述分布中左旋多巴的最大浓度；第一浓度可等于第二浓度的约50％；所述第三浓度可等于第二浓度的约50％。
在另一个实施例中，对于380mg剂量的左旋多巴，控释口服固体制剂具有与图1中左旋多巴制剂IPX066实质上相同的左旋多巴血浆或血清浓度分布，或对于除380mg以外的剂量，具有与图1中的所述制剂实质上成比例的左旋多巴血浆或血清浓度分布。
在另一个实施例中，控释口服固体制剂的左旋多巴血浆或血清浓度分布使得所述分布的最大浓度与投与制剂后1小时与7小时之间任何时间的浓度的比率小于或等于4∶1。
在另一个实施例中，左旋多巴控释口服固体制剂具有中值左旋多巴血浆或血清浓度分布，所述分布包含：第一时间的第一浓度；第二时间的第二浓度，在所述第一时间后约1小时内出现；第三时间的第三浓度，在所述第二时间后至少4小时出现；和最大浓度。第二浓度可等于所述分布的最大浓度；第一浓度等于所述第二浓度的50％；第三浓度等于第二浓度的50％。
医药制剂的包衣
本发明的另一方面涉及含有酸(例如酒石酸)的制剂的肠溶包衣的制备方法。所述酸使得药物释放速率缓慢且可变。所述延长且缓慢的药物释放速率可能归因于肠溶包衣的溶解受到干扰，所述溶解受核心中存在的酸影响。这一干扰可通过部分中和包衣的肠溶聚合物而显著降低，例如在包衣制剂中加入碱(例如NH3或NH4OH)以增加包衣的pH值。中和技术对包括(但不限于)L100、S100和FS100的不同肠溶聚合物可同样有效。
本发明方法
本发明提供一种增强罹患与多巴胺水平降低或减小相关的病状的个体的多巴胺水平的方法，其包含投与个体有效量的本发明医药制剂，由此增强罹患与多巴胺水平降低或减小相关的病状的个体的多巴胺水平。
本发明还提供增强或维持罹患与多巴胺水平降低或减小相关的病状的个体的多巴胺水平的方法，其包含投与个体有效量的本发明医药制剂，由此维持罹患与多巴胺水平降低或减小相关的病状的个体的多巴胺水平。
增强或维持个体的多巴胺水平可治疗罹患与多巴胺水平降低或减小相关的病状的个体。与多巴胺水平降低或减小相关的病状的实例包括(但不限于)阿尔茨海默病、肌张力障碍、精神***症和帕金森病。
本发明另外提供降低罹患帕金森病的患者的运动波动的方法，其包含投与患者有效量的任何本发明制剂，由此提供有效降低患者的运动波动的血浆浓度的左旋多巴。在本发明的一个实施例中，制剂以6小时的时间间隔投与。
另外提供减少罹患帕金森病的患者的关期时间的方法，其包含投与患者有效量的任何本发明制剂，由此提供有效减少患者的关期时间的血浆或血清浓度的左旋多巴。
另外，本发明提供增加罹患帕金森病的患者的“开期”时间的方法，其包含投与患者有效量的任何本发明制剂，由此提供有效增加患者的开期时间的血浆或血清浓度的左旋多巴。
还提供减少罹患帕金森病的患者达到“开期”的时间(例如使左旋多巴功效加速)的方法，其包含投与患者有效量的任何本发明制剂，由此提供有效减少患者达到开期的时间的血浆或血清浓度的左旋多巴。
确定“开期”和“关期”时间可基于测量常规参数，诸如统一帕金森病等级量表(Uniform Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS)运动检查、步行时间和/或敲击数目(tapping number)。对于每一个这些参数，“开期”的定义可基于自给药前测量的变化，且以标准方式分析结果。举例来说，对于敲击数目的量度，自给药前测量平均值发生约10％的变化可定义达到“开期”的时间。对于步行时间，可使用约15％的变化。
根据本发明的实践，所述血浆或血清浓度的左旋多巴包含左旋多巴控释口服固体制剂，所述制剂的左旋多巴血浆或血清浓度分布包含：投药时间、第一浓度和第二浓度。在所述方法的一个实施例中，所述第一浓度等于所述分布的最大浓度；所述第二浓度是晚于所述第一浓度且早于或等于投药时间后约6小时的时间出现的最低浓度；且其中第二浓度大于或等于所述第一浓度的约50％。在另一个实施例中，第二浓度是所述投药时间后1小时与所述第二时间之间出现的最低浓度。
在本发明方法中，浓度分布可为中值血浆或血清浓度分布。另外，浓度分布可为平均血浆或血清浓度分布。
在一个实施例中，浓度分布另外包含第三浓度，其中所述第三浓度大于或等于所述第一浓度的50％，且所述第三浓度在早于所述第一浓度且在所述投药时间的约90分钟内的时间出现。在另一个实施例中，第三浓度大于或等于所述第一浓度的60％，且所述第二浓度大于或等于所述第一浓度的60％。
根据本发明的实践，疾病包括(但不限于)阿尔茨海默病、肌张力障碍、精神***症和帕金森病。
本发明另外提供提供个体治疗上有效且稳定的中值和/或平均左旋多巴血浆水平的方法，其包含投与个体治疗有效量的任何本发明制剂。在一个实施例中，血浆水平在投药后0.5小时与投药后6小时之间的波动不超过40％。
本发明的优点
最优地，本发明医药制剂在投与罹患与多巴胺水平降低或减小相关的病状的患者后以稳定或近似恒定的水平向患者血浆中释放LD，即LD血浆浓度的峰谷比低，长时期内无任何明显的降低或波动，例如模拟输注投药；由此降低与由现有CD/LD口服剂型引起的血浆LD水平波动相关的运动波动或“开-关”效应。
本发明医药制剂向患者提供优于现有口服医药制剂的血浆LD分布。本发明制剂能够以例如Q6h给药提供明显较小的峰谷LD血浆浓度比(即缩小初始峰值后的LD血浆范围)。另外，本发明医药制剂的一些实施例通过增加LD血浆水平提供改进。本发明医药制剂还提供窄血浆LD水平范围，由此最小化一些患者的“开-关”效应。预期本发明的持续稳定的LD血浆分布提供优越且一致的疾病控制。
提供以下实例以说明本发明且辅助所属领域的一般技术人员制备和使用本发明。这些实例无论如何不打算限制本发明的范围。
实例1：含酒石酸的卡比多巴和左旋多巴的片剂
比较使用50-200mg CD-LD和215mg酒石酸的本发明片剂制剂与控释型
Figure BPA00001168070200111
的生物可用性/药动学结果。
制备含酒石酸的CD-LD片剂(IPX066-B05-07)
将CD、LD和羟丙基装入掺合机中并均匀混合。然后，将这一粉末混合物装入高剪切造粒机中并用纯水造粒。在烘箱中在60±10℃下干燥颗粒过夜。使干燥过的颗粒穿过25目筛，然后装入掺合机中并与硬脂酸镁一起掺合。
为制备酒石酸最终掺合物，使颗粒状酒石酸穿过20目筛。将酒石酸、微晶纤维素和羟丙甲纤维素装入高剪切混合机中并掺合，且用乙醇造粒。在流化床处理器中在55±10℃下干燥所得颗粒。使干燥颗粒穿过25目筛，然后装入掺合机中并与硬脂酸镁一起掺合。
将最终CD/LD与酒石酸的掺合物压制成片剂。
酒石酸对卡比多巴-左旋多巴50-200mg制剂在人类个体中的药动学所产生的影响
表1
Figure BPA00001168070200112
a默克公司(Merck&Co.，Inc.)，失效日期：2007年8月
研究药物的活体外溶解分布如下所列。IPX066-B05-07 A、B和C的配方表展示于这一实例的最后。
表2
Figure BPA00001168070200113
结果和讨论：图2所示的图说明三种CD、LD和酒石酸的制剂(本文中称为IPX066-B05-07制剂A、B和C)在经口投药后与
Figure BPA00001168070200122
相比的活体内血浆浓度分布。
IPX066测试B和
Figure BPA00001168070200123
CR的药动学
投与一片IPX066测试B片剂后，LD血浆分布中出现多个峰值，其中最高血浆浓度(Cmax)出现在给药后约2.5小时(图2)。相比之下，CD吸收缓慢，其中中值Cmax出现在给药后约4小时。与溶解速率为3小时的参考
Figure BPA00001168070200124
CR相反，溶解速率为6小时的IPX066测试B因长溶解速率而使LD的Cmax减小46％和AUC减小44％，且使CD的Cmax减小38％和AUC减小41％。
IPX066测试C和IPX066测试B的药动学
投与一片IPX066测试C片剂后，LD血浆分布中也出现多个峰值，其中Cmax出现在给药后约3小时(图2)。相比之下，CD吸收缓慢，其中中值Cmax出现在给药后约4.5小时。添加有215mg酒石酸的IPX066测试C即使溶解速率延长，与未添加酒石酸的IPX066测试B相比仍使LD的Cmax增加50％，AUC增加41％，C6h增加119％和C8h增加65％，且使CD的Cmax增加32％和AUC增加35％。
IPX066测试C和IPX066测试A的药动学
投与一片IPX066测试A片剂后，LD血浆分布中也出现多个峰值，其中Cmax出现在给药后约2小时(图2)。相比之下，CD吸收缓慢，其中中值Cmax出现在给药后约4.5小时。与IPX066测试A相比，含等量酒石酸的IPX066测试C的溶解速率仍慢了2小时。结果，LD Cmax、LD AUC、LD C6h、LD C8h、CD Cmax和CD AUC分别减小约20％、14％、26％、4％、22％和18％。
IPX066测试A和CR的药动学
投与一片IPX066测试A片剂后，LD血浆分布中也出现多个峰值，其中Cmax出现在给药后约2小时(图2)。相比之下，CD吸收缓慢，其中中值Cmax出现在给药后约4.5小时。BE评估显示溶解速率为4小时且制剂中包括酒石酸的IPX066测试A与溶解速率为3小时的参考CR在LD和CD的Cmax和AUC值方面生物等效。另外，IPX066测试A的LD的C6h和C8h分别比参考CR的这些参数低约25％和4％。
本文的数据显示降低溶解速率会降低LD和CD的暴露，且添加酒石酸会增加LD和CD的Cmax和AUC。
IPX066-B05-07制剂A
注解：53.09mg CD USP等于50.0mg CD酸酐
IPX066-B05-07制剂B
Figure BPA00001168070200134
IPX066-B05-07制剂C
Figure BPA00001168070200135
Figure BPA00001168070200141
注解：53.09mg CD USP等于50.0mg CD酸酐
实例2
制备IPX066-B06-02制剂A和B
执行以下步骤以制备含CD和LD的肠溶包衣微丸。
装填CD、LD和微晶纤维素(Avicel PH-101)并均匀混合。将这一粉末混合物装入高剪切造粒机中并用纯水造粒。在具有1.0mm孔径筛的挤压机中挤压经过造粒的湿团块。将挤出物装入配备有3mm网纹圆盘(cross-hatch disc)的滚圆机(spheronizer)中并滚圆化。在流化床处理器中在60±10℃下干燥CD/LD微丸。使CD/LD微丸穿过不同尺寸的筛。所收集的微丸保留在18和25目筛上。
执行以下步骤以制备用于CD-LD微丸的肠溶包衣溶液。
对于制剂IPX066-B06-02A，将
Figure BPA00001168070200142
S100和
Figure BPA00001168070200143
L100(重量比为2∶1)和柠檬酸三乙酯溶解于异丙醇和丙酮溶液中。混合这一混合物直到溶解。将滑石分散于聚合物溶液中并在整个包覆包衣的过程中持续混合。
对于制剂IPX066-B06-02 B，将
Figure BPA00001168070200144
S100和柠檬酸三乙酯溶解于异丙醇和丙酮溶液中。混合这一混合物直到溶解。将滑石分散于聚合物溶液中并在整个包覆包衣的过程中持续混合。
对于这两种制剂，使用在Glatt GPCG-1包衣机(coater)中制备的包衣分散液喷洒包覆CD/LD微丸。干燥包衣微丸。使干燥过的包衣CD/LD微丸在16目筛中过筛。将已过筛的CD/LD微丸装入掺合机中并与滑石掺合。
执行以下步骤以制备含酒石酸(TA)的肠溶包衣微丸。
使TA穿过20目筛。将已过筛的TA和微晶纤维素(Avicel PH101)装入高剪切混合机中并用纯水造粒。在具有1.0mm孔径筛的挤压机中挤压颗粒。将挤出物装入配备有3mm网纹圆盘的滚圆机中并滚圆化。在烘箱中在60±10℃下干燥种子过夜。使干燥过的微丸穿过16、18和25目筛。在18和25目筛上收集保留的微丸。通过在醇溶液中装入羟丙甲纤维素(Pharmacoat 606)和乙基纤维素制备密封包衣溶液。混合这一混合物直到溶解。将干燥过的TA微丸装入包衣机中，且用所制备的密封包衣溶液喷洒包覆。干燥密封包衣CD/LD微丸，且使其穿过14目筛。
执行以下步骤以制备用于TA微丸的肠溶包衣溶液。
对于制剂IPX066-B06-02A，将
Figure BPA00001168070200151
S100和L100(重量比为2∶1)和柠檬酸三乙酯溶解于异丙醇和丙酮溶液中。混合这一混合物直到溶解。将滑石分散于聚合物溶液中并在整个包覆包衣的过程中持续混合。
对于制剂IPX066-B06-02B，将S100和柠檬酸三乙酯溶解于异丙醇和丙酮溶液中。混合这一混合物直到溶解。将滑石分散于聚合物溶液中并在整个包覆包衣的过程中持续混合。
对于这两种制剂，将密封包衣TA微丸装入Glatt GPCG-1包衣机中，且用所制备的肠溶包衣溶液喷洒包覆。干燥包衣TA微丸。使干燥过的包衣TA微丸穿过12目筛。将包衣TA微丸装入掺合机中并与滑石掺合。
执行以下步骤以囊封肠溶包衣药物微丸和肠溶包衣TA微丸。
将如上所述制备的包衣CD/LD微丸和如上所述制备的包衣TA微丸囊封于硬明胶胶囊中。填充的胶囊含有50mg卡比多巴酸酐、200mg LD和215mg TA。
制备IPX066-B06-02制剂D和E
执行以下步骤以制备卡比多巴(CD)和左旋多巴(LD)最终掺合物。
将CD、LD、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠装入掺合机中并均匀混合成粉末。将玉米淀粉分散于纯水中并搅拌15分钟，转移到沸水中，且继续搅拌直到其变成淀粉糊。使用淀粉糊验证蠕动泵的喷洒速率。将以上制备的粉末混合物装入高剪切造粒机中，且用淀粉糊以50～1000g/min的流动速率造粒。在烘箱中在60±10℃下干燥颗粒直到LOD低于3.0％。使干燥过的颗粒穿过25目筛。将已过筛的CD/LD颗粒、交联聚维酮和硬脂酸镁装入掺合机中并掺合。
为制备TA最终掺合物，使颗粒状TA穿过20目筛。将TA和微晶纤维素装入高剪切混合机中并掺合，且用纯水造粒。在烘箱中在60±10℃下干燥所得颗粒直到湿度分析器所测量的L.O.D.低于2.0％。使干燥颗粒穿过配备有24目筛的Fitzmill。将干燥过的TA颗粒和硬脂酸镁装入掺合机中并掺合。
如下将最终掺合物压制成核心片剂。
称量CD/LD最终掺合物和TA最终掺合物，混合并压制成片剂。片剂含有50mg卡比多巴酸酐、200mg LD和215mg TA。
在盘式包衣机(Pan Coater)中，通过用溶解于异丙醇和纯水混合物中的羟丙甲纤维素溶液喷洒包覆核心片剂，在核心片剂上施加密封包衣。在包衣盘中在60±10℃下干燥片剂直到L.O.D.低于3.0％。
如下制备肠溶包衣溶液。
对于IPX066-B06-02制剂D，将
Figure BPA00001168070200161
S100和L100(重量比为0.25∶1)和柠檬酸三乙酯溶解于异丙醇和丙酮溶液中。混合这一混合物直到溶解。将滑石分散于聚合物溶液中并在整个包覆包衣的过程中持续混合。
对于IPX066-B06-02制剂E，将
Figure BPA00001168070200163
L100和柠檬酸三乙酯溶解于异丙醇和丙酮溶液中。混合这一混合物直到溶解。将滑石分散于聚合物溶液中并在整个包覆包衣的过程中持续混合。
将密封包衣片剂装入盘式包衣机中，且用所制备的肠溶包衣溶液喷洒包覆。在包衣盘中在40±10℃下干燥包衣片剂至少30分钟。
酒石酸和肠溶包衣pH值对卡比多巴-左旋多巴50-200mg制剂在人类个体中的药动学所产生的影响
这一研究显示向卡比多巴(CD)/左旋多巴(LD)50-200mg制剂中添加酸和各种pH值的肠溶包衣对CD和LD的PK的影响。
表3
Figure BPA00001168070200164
a默克公司(Merck&Co.，Inc.)，失效日期：2007年8月
研究药物的制剂信息如下所列。IPX066-B06-02A、B、D和E的配方表展示于这一实例的最后。
表4
Figure BPA00001168070200165
结果和讨论：图3所示的图说明四种CD、LD和TA的制剂(本文中称为IPX066-B06-02制剂A、B、D和E)在经口投药后与
Figure BPA00001168070200171
相比的活体内血浆浓度分布。
IPX066测试A和CR的药动学
投与一粒IPX066测试A胶囊后，LD中值血浆分布中出现一个峰值，其中最高血浆浓度(Cmax)出现在给药后约5.0小时(图3)。相比之下，CD吸收缓慢，其中中值Cmax出现在给药后约6.0小时。归因于延迟的溶解速率(肠溶包衣的pH值为6.5)，IPX066测试A在1小时之前未观察到LD浓度，且基于中值分布，IPX066测试A在5小时与8小时之间的LD浓度高于参考
Figure BPA00001168070200173
CR，表明添加TA(215mg)会增加LD在肠的后半部分中的吸收。IPX066测试A的LD AUC仅为参考
Figure BPA00001168070200174
CR的LD AUC的58％。
IPX066测试B和
Figure BPA00001168070200175
CR的药动学
投与一粒IPX066测试B胶囊后，LD中值血浆分布中也出现一个峰值，其中延迟和较低的Cmax出现在给药后约4.0小时(图3)。相比之下，CD吸收缓慢，其中中值Cmax出现在给药后约4.75小时。IPX066测试B在2小时之前未观察到LD浓度。即使IPX066测试B添加有TA(215mg)，其在5小时与8小时之间的LD浓度仍不比
Figure BPA00001168070200176
CR高。这可能归因于TA的溶解速率慢于LD。IPX066测试B的LD AUC仅为参考CR的LD AUC的23％。
IPX066测试D和
Figure BPA00001168070200178
CR的药动学
投与一片IPX066测试D片剂后，LD中值血浆分布中也出现一个峰值，其中延迟和较低的Cmax出现在给药后约4.25小时(图3)。相比之下，CD吸收缓慢，其中中值Cmax出现在给药后约6.0小时。IPX066测试D在2小时之前未观察到LD浓度。即使IPX066测试D添加有TA(215mg)，其LD AUC也仅为参考
Figure BPA00001168070200179
CR的LD AUC的24％，且5小时与8小时之间的LD浓度低于
Figure BPA000011680702001710
CR的这一LD浓度。这归因于高度可变的活体外溶解分布和TA比LD快的释放速率。
IPX066测试E和
Figure BPA000011680702001711
CR的药动学
投与一片IPX066测试E片剂后，LD中值血浆分布中也出现一个峰值，其中延迟和较低的Cmax出现在给药后约4.0小时(图3)。相比之下，CD吸收缓慢，其中中值Cmax出现在给药后约5.0小时。IPX066测试E在2小时之前未观察到LD浓度。即使IPX066测试E添加有酒石酸(215mg)，其LD AUC也仅为参考CR的LD AUC的20％，且5小时与8小时之间的LD浓度低于
Figure BPA000011680702001713
CR的这一LD浓度。这也是归因于高度可变的活体外溶解分布和TA比LD快的释放速率。
本文中的数据显示延迟的溶解速率会降低LD和CD的暴露，且向LD和CD中添加具有类似溶解速率的TA后，5小时与8小时之间的LD浓度比
Figure BPA00001168070200181
CR高。
IPX066-B06-02制剂A
Figure BPA00001168070200182
Figure BPA00001168070200183
IPX066-B06-02制剂B
Figure BPA00001168070200191
IPX066-B06-02制剂D
Figure BPA00001168070200192
IPX066-B06-02制剂E
Figure BPA00001168070200193
实例3
制备IPX066-B07-01制剂A、B和C
执行以下步骤以制备含卡比多巴-左旋多巴(CD-LD)的肠溶包衣微丸。
将CD、LD和微晶纤维素(Avicel PH-101)掺合在一起。将这一混合物装入高剪切造粒机中并用纯水造粒。在具有1.0mm孔径筛的挤压机中挤压经过造粒的湿团块。将挤出物装入配备有3mm网纹圆盘的滚圆机中并滚圆化。在Glatt GCPG-1包衣机中在60±10℃下干燥从滚圆机获得的球状物。在Glatt GPCG-1中干燥微丸使得微丸裉色，而且降低降解产物DHP的量。用16、18和25目筛使负载药物的微丸过筛，且所收集的微丸保留在18和25目筛上。然后在Glatt GCPG-1包衣机中用羟丙甲纤维素(Pharmacoat606)水溶液包覆核心微丸。在GPCG-1中干燥包衣微丸后，用18目筛使其过筛。
如下制备肠溶包衣溶液。对于制剂IPX066-B07-01A，将重量比为5∶1的
Figure BPA00001168070200201
S100和
Figure BPA00001168070200202
L100分别分散于纯水中且混合直到形成均匀的分散液。然后向这两种溶液中逐滴添加1N NH4OH溶液直到pH值达到5.5。将这两种溶液组合在一起并充分混合。通过将滑石分散于柠檬酸三乙酯纯水溶液中制备滑石悬浮液，然后搅拌1小时。然后使L100和S100的上述混合物与滑石分散液组合并充分混合。使分散液在140目筛中过筛，之后开始包覆包衣的过程。对于IPX066-B07-01制剂B，遵循与制剂A相同的程序，只是仅使用
Figure BPA00001168070200203
S100聚合物。对于IPX066-B07-01制剂C，遵循与制剂A相同的程序，只是仅使用
Figure BPA00001168070200204
FS30D聚合物。
用肠溶包衣分散制剂喷洒包覆羟丙甲纤维素包覆的种子。在烘箱中干燥包衣CD/LD微丸。使干燥过的CD/LD微丸穿过14目筛。通过掺合已过筛的CD/LD微丸与滑石制备最终掺合物。
执行以下步骤以制备含TA的肠溶包衣微丸。
使TA穿过20目筛。将已过筛的TA和微晶纤维素(Avicel PH101)装入高剪切混合机中并用纯水造粒。在具有1.0mm孔径筛的挤压机中挤压湿团块。将挤出物装入配备有3mm网纹圆盘的滚圆机中并滚圆化。在烘箱中在60±10℃下干燥所获得的微丸过夜。使干燥过的微丸穿过16、18和25目筛，且所收集的微丸保留在18和25目筛上。通过在醇溶液中溶解羟丙甲纤维素(Pharmacoat 606)和乙基纤维素制备密封包衣溶液。在Glatt GCPG-1包衣机中在TA微丸上施加密封包衣溶液。在GCPG-1中干燥微丸且使其穿过14目筛。
如下制备肠溶包衣溶液。对于IPX066-B07-01制剂A，将重量比为5∶1的
Figure BPA00001168070200205
S100和
Figure BPA00001168070200206
L100分别分散于纯水中且混合直到形成均匀的分散液。然后向这两种溶液中逐滴添加1N NH4OH溶液直到pH值达到5.5。将这两种溶液组合在一起并充分混合。通过将滑石分散于柠檬酸三乙酯纯水溶液中制备滑石悬浮液，然后搅拌1小时。然后使L100和S100的上述混合物与滑石分散液组合并充分混合。使分散液在140目筛中过筛，之后开始包覆包衣的过程。对于IPX066-B07-01制剂B，遵循与制剂A相同的程序，只是仅使用
Figure BPA00001168070200207
S100聚合物。对于IPX066-B07-01制剂C，遵循与制剂A相同的程序，只是仅使用
Figure BPA00001168070200211
FS30D聚合物。将已过筛的酒石酸微丸装入GlattGPCG-1包衣机中，且用肠溶包衣分散液喷洒包覆。在烘箱中干燥包衣种子。使干燥过的包衣微丸在14目筛中过筛。通过掺合已过筛的微丸和滑石制备最终掺合物。
将包衣CD/LD微丸和包衣TA微丸囊封于硬明胶胶囊中。填充的胶囊含有50mg卡比多巴酸酐、200mg LD和215mg TA。
酒石酸和肠溶包衣pH值对卡比多巴-左旋多巴50-200mg制剂在人类个体中的药动学所产生的影响
目的：
这一研究测试向卡比多巴(CD)/左旋多巴(LD)50-200mg制剂中添加酸和各种pH值的肠溶包衣(
Figure BPA00001168070200212
S100/L100＝5，
Figure BPA00001168070200213
S100和
Figure BPA00001168070200214
FS 30D)对CD和LD的PK的影响。
表5
Figure BPA00001168070200215
a默克公司(Merck&Co.，Inc.)，失效日期02/2009
研究药物的制剂信息和活体外溶解分布如下所列。IPX066-B07-01A、B和C的配方表展示于这一实例的最后。
表6
结果和讨论：图4所示的图说明三种CD、LD和TA的制剂(称为IPX066-B07-01制剂A、B和C)在经口投药后与
Figure BPA00001168070200217
相比的活体内血浆浓度分布。
IPX066测试A和
Figure BPA00001168070200218
CR的药动学
投与一粒IPX066测试A胶囊后，LD中值血浆分布中出现一个峰值，其中最高血浆浓度(Cmax)出现在给药后约2.75小时(图4)，且LD浓度在2.0小时到3.5小时保持在同一水平。相比之下，CD吸收缓慢，其中中值Cmax出现在给药后约4.0小时。归因于延迟的溶解速率(用
Figure BPA00001168070200221
S100/L100＝5包覆肠溶包衣)，IPX066测试A的LD吸收(血浆分布的上升期)与
Figure BPA00001168070200222
CR相比较慢，且基于中值分布，IPX066测试A在5小时与10小时之间的LD浓度高于参考
Figure BPA00001168070200223
CR，表明添加TA(215mg)会增加LD在肠的下半部分中的吸收。IPX066测试A的LD AUC仅为参考
Figure BPA00001168070200224
CR的LD AUC的87.72％。
IPX066测试B和
Figure BPA00001168070200225
CR的药动学
投与一粒IPX066测试B胶囊后，LD中值血浆分布中也出现一个峰值，其中延迟和较低的Cmax出现在给药后约5.0小时(图4)。相比之下，CD吸收缓慢，其中中值Cmax出现在给药后约4.5小时。IPX066测试B在0.75小时之前未观察到LD浓度。因为IPX066测试B中有酒石酸(215mg)，所以所述制剂在5小时与8小时之间的LD浓度也比
Figure BPA00001168070200226
CR高。然而，IPX066测试B的LD AUC仅为参考CR的LD AUC的56.5％。
IPX066测试C和CR的药动学
投与一片IPX066测试C片剂后，仅4位个体具有可检测的LD浓度(图4)。这归因于CD/LD核心种子的缓慢活体外释放分布。
本文中的数据显示延迟的溶解速率会降低LD和CD的暴露，且向LD和CD制剂中添加TA后，5小时与8小时之间的LD浓度比
Figure BPA00001168070200229
CR高。
IPX066-B07-01制剂A
Figure BPA000011680702002210
Figure BPA00001168070200231
IPX066-B07-01制剂B
Figure BPA00001168070200232
Figure BPA00001168070200233
IPX066-B07-01制剂C
Figure BPA00001168070200234
Figure BPA00001168070200241
Figure BPA00001168070200242
实例4
本文中的数据展示使用50-200mg CD-LD和0-430mg酒石酸的肠溶包衣片剂CD/LD制剂与控释型
Figure BPA00001168070200243
相比的生物可用性/药动学结果。
评估IPX-066-AH1的四种制剂的PK参数。研究药物的信息列于下表7中。
制剂A是含有展现快速溶解分布的IR珠粒的胶囊。
制剂B是含有ER CD/LD珠粒和ER TA珠粒的胶囊。通过用
Figure BPA00001168070200244
聚合物(S100∶L100比为2∶1)包覆IR珠粒调配ER CD/LD珠粒。用密封包衣和展现与CD/LD珠粒类似的溶解分布的
Figure BPA00001168070200245
包衣(S100∶L100比为2∶1)包覆ER TA珠粒。
制剂C是含有ER CD/LD珠粒和ER TA珠粒的胶囊。通过用
Figure BPA00001168070200246
聚合物(S100∶L100比为5∶1)包覆IR珠粒调配ER CD/LD珠粒。用密封包衣和展现与CD/LD珠粒类似的溶解分布的
Figure BPA00001168070200247
包衣(S100∶L100比为5∶1)包覆ER TA珠粒。
制剂D与制剂B类似，只是TA珠粒的数量是制剂B中的量的两倍。
制剂E是参考产品，即
Figure BPA00001168070200248
CR 200mg片剂。
表7.IPX066-AH1(A-D)
Figure BPA00001168070200249
a默克公司(Merck&Co.，Inc.)；b：SL2：
Figure BPA000011680702002410
S100/L100为2∶1；SL5：
Figure BPA000011680702002411
S100/L100为5∶1。
这些制剂的定性和定量组成概述于下表8中。
表8.制剂的定性和定量组成
Figure BPA00001168070200251
Figure BPA00001168070200261
*在干燥过程中蒸发
制造IPX066-AH1制剂
IPX066-AH1的四种制剂
制造组分1-CD-LD快速释放珠粒
掺合卡比多巴、左旋多巴和微晶纤维素、乳糖单水合物、羟基乙酸淀粉钠、月桂基硫酸钠和聚维酮，且装入高剪切造粒机中并用纯水造粒。在具有1.0mm孔径筛的挤压机中挤压经过造粒的湿团块。将挤出物装入配备有3mm网纹圆盘的滚圆机中并滚圆化。干燥从滚圆机获得的球状物，且用16、18和25目筛使负载药物的微丸过筛。收集保留在18和25目筛上的微丸。通过掺合已过筛的CD/LD微丸与滑石制备最终掺合物。
制造组分Ⅱ-由
Figure BPA00001168070200262
S100∶L100(2∶1)包覆的CD-LD快速释放珠粒
如组分Ⅰ种子般制备CD/LD核心种子(也称为微丸)，只是无与滑石的最终掺合。通过在异丙醇和丙酮溶液中溶解
Figure BPA00001168070200263
S100和L100(重量比为2∶1)和柠檬酸三乙酯制备肠溶包衣溶液。然后，将滑石分散于聚合物溶液中并在整个包覆包衣的过程中持续混合。在包衣机中使用包衣分散液喷洒包覆CD/LD微丸。干燥包衣微丸，然后在16目筛中过筛。通过掺合已过筛的CD/LD微丸与滑石制备最终掺合物。
制造组分Ⅲ-由
Figure BPA00001168070200265
S100∶L100(2∶1)包覆的酒石酸快速释放珠粒
使酒石酸穿过20目筛。将已过筛的酒石酸和微晶纤维素装入高剪切混合机中并用纯水造粒。在具有1.0mm孔径筛的挤压机中挤压湿团块。将挤出物装入配备有3mm网纹圆盘的滚圆机中并滚圆化，且在烘箱中在60±10℃下干燥所得微丸过夜。使干燥过的微丸穿过16、18和25目筛，且收集保留在18和25目筛上的微丸。
通过在醇溶液中溶解羟丙甲纤维素(Pharmacoat 606)和乙基纤维素制备密封包衣溶液。在包衣机中在酒石酸微丸上施加密封包衣溶液。干燥微丸，且使干燥过的微丸穿过14目筛。
通过在醇溶液中溶解羟丙甲纤维素(Pharmacoat 606)产生另一密封包衣。在酒石酸微丸上施加密封包衣溶液，然后在GPCG-1包衣机中干燥微丸。使干燥过的微丸穿过14目筛。
通过在异丙醇和丙酮溶液中溶解S100和
Figure BPA00001168070200267
L100(重量比为2∶1)和柠檬酸三乙酯制备肠溶包衣溶液。混合直到溶解。将滑石分散于聚合物溶液中并在整个包覆包衣的过程中持续混合。将已过筛的酒石酸微丸装入包衣机中，且用肠溶包衣分散液喷洒包覆。干燥包衣种子，且使干燥过的包衣微丸在14目筛中过筛。通过掺合已过筛的微丸和滑石制备最终掺合物。
制造组分Ⅳ-由
Figure BPA00001168070200271
S100∶L100(5∶1)包覆的CD-LD快速释放珠粒
这一组分的制造方法与组分Ⅱ珠粒相同，只是肠溶包衣分散液的制备有所变化。具体来说，如下制备肠溶包衣分散液：在不锈钢容器中装入所需量的第一部分纯水，且边搅拌边向其中装入甲基丙烯酸共聚物(A型，NF)并分散，由此制得分散液。向分散液中逐滴添加所需量的1N NH4OH溶液。
在另一不锈钢容器中装入所需量的第二部分纯水。边搅拌边装入甲基丙烯酸共聚物(B型，NF)并分散。然后，向分散液中逐滴添加所需量的1N NH4OH溶液。
在另一不锈钢容器中装入所需量的第三部分纯水。装入柠檬酸三乙酯并溶解，且向这一溶液中添加滑石。
向第二分散液中添加上述第一分散液并混合，然后向其中添加上述第三分散液。使经过混合的溶液在140目筛中过筛。
制造组分Ⅴ-由
Figure BPA00001168070200272
S100∶L100(5∶1)包覆的TA快速释放珠粒
组分Ⅴ珠粒的制造方法与组分Ⅲ珠粒相同，只是肠溶包衣分散液的制备有所变化。具体来说，如下制备肠溶包衣分散液：在不锈钢容器中装入所需量的第一部分纯水，且边搅拌边向其中装入甲基丙烯酸共聚物(A型和NF)并分散，得到分散液；然后向上述分散液中逐滴添加所需量的1N NH4OH溶液。
在另一不锈钢容器中装入所需量的第二部分纯水，且边搅拌边装入甲基丙烯酸共聚物(B型和NF)并分散，得到分散液；然后向上述分散液中添加所需量的1N NH4OH溶液。
在另一不锈钢容器中，装入所需量的第三部分纯水且向其中添加和装入柠檬酸三乙酯；然后向上述溶液中添加滑石。
向第二分散液中添加上述第一分散液并混合，然后向其中添加上述第三分散液。使经过混合的溶液在140目筛中过筛。
制造IPX066胶囊
根据下表9中指定的填充重量，向硬明胶胶囊中填充所需量的组分珠粒。加工过程中的填充重量是控制在根据表9的目标重量的目标值±10％。
表9.IPX066胶囊测试制剂的目标填充重量
IPX066-AH1生物研究的药动学结果
四种测试制剂经口投药后与
Figure BPA00001168070200282
CR相比的CD和LD药动学参数概述于表10中。
表10.左旋多巴和卡比多巴的经Ln转换的Cmax、AUC的平均比率
  参数   测试/参考   比率(％)
  LD   Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(AUC)Ln(AUC)Ln(AUC)Ln(AUC)   A/EB/EC/ED/EA/EB/EC/ED/E   192.54127.05123.22111.99126.53115.03127.15108.74
  CD   Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(AUC)Ln(AUC)Ln(AUC)Ln(AUC)   A/EB/EC/ED/EA/EB/EC/ED/E   144.7388.97124.3581.06161.7391.24139.7988.03
结果和讨论：
本文中的数据显示，包括诸如乳糖等水溶性填充剂和诸如月桂基硫酸钠等表面活性剂的制剂A展现快速LD吸附，其中tmax为30分钟。制剂B和D的PK分布是合乎需要的。这两种制剂展现给药后6小时的LD血浆浓度明显比
Figure BPA00001168070200283
CR片剂高。如由相对AUC分别为115％和109％所示，制剂B和D的LD吸收也类似。因为制剂B和D的PK分布类似，所以具有双倍量的TA珠粒的制剂D不提供任何优于制剂B的额外益处。具有由5∶1比率的
Figure BPA00001168070200284
S100∶L100组成的包衣的制剂C展现的PK分布表明，其活体内释放相对于制剂C和D较快。此由AUC相对于
Figure BPA00001168070200291
CR片剂为127％，表明LD在GI道上部迅速释放并吸收进一步证实。
实例5
本文中的数据显示使用50-300mg CD-LD和0-270mg酒石酸的肠溶包衣片剂CD/LD制剂与控释型
Figure BPA00001168070200292
相比的生物可用性/药动学结果。研究药物的信息列于下表11中。
IPX066-AH2制剂A(IPX066-AH2(A))是含有5种不同组分珠粒的胶囊。组分Ⅰ是速释CD/LD珠粒类型。组分Ⅱ是具有快速ER释放分布的ER CD/LD珠粒类型。组分Ⅲ是具有缓慢ER释放分布的ER CD/LD珠粒类型。组分Ⅳ是具有类似于组分Ⅱ的释放分布的TA珠粒类型。组分Ⅴ是具有类似于组分Ⅲ的释放分布的TA珠粒类型。
IPX066-AH2制剂B(IPX066-AH2(B))是含有ER CD/LD珠粒与聚氧乙烯氢化蓖麻油40(Cremophor RH40)和泊洛沙姆188(Poloxamer 188)一起调配的胶囊。所述制剂中不包括TA。
IPX066-AH2制剂C(IPX066-AH2(C))是含有ER CD/LD珠粒与聚氧乙烯氢化蓖麻油40和泊洛沙姆188、和TA一起调配的胶囊。
IPX066-AH2制剂D(IPX066-AH2(D))是含有ER CD/LD珠粒与TA一起调配的胶囊。这一胶囊不含聚氧乙烯氢化蓖麻油40，也不含泊洛沙姆188。
参考产品是CR 200mg片剂。
表11.IPX066-AH2
a默克公司(Merck&Co.，Inc.)
这些制剂的定性和定量组成概述于下表12和表13中。
表12.制剂A(IPX066-AH2(A))
Figure BPA00001168070200301
Figure BPA00001168070200311
*在干燥过程中蒸发
表13.制剂B、C和D(IPX066-AH2(B)、IPX066-AH2(C)、IPX066-AH2(D))
Figure BPA00001168070200312
*在干燥过程中蒸发
制造制剂A(IPX066-AH2(A))
制造组分珠粒Ⅰ-CD/LD快速释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法与以上实例4中论述的IPX066-AH1中的组分Ⅰ珠粒相同。
制造组分Ⅱ-由
Figure BPA00001168070200322
S100∶L100(2∶1)包覆的CD-LD快速释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法与以上实例4中论述的IPX066-AH1中的组分Ⅱ珠粒相同。
制造组分Ⅲ-由
Figure BPA00001168070200323
S100∶L100(2∶1)包覆的CD-LD缓慢释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法与以上实例2中论述的IPX066-B06-02中测试的制剂A中的肠溶包衣CD-LD珠粒相同。
制造组分Ⅳ-由
Figure BPA00001168070200324
S100∶L100(2∶1)包覆的TA快速释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法与以上实例4中论述的IPX066-AH1生物研究中的组分Ⅲ珠粒相同。
制造组分Ⅴ-由
Figure BPA00001168070200325
S100∶L100(2∶1)包覆的TA缓慢释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法与以上实例2中论述的IPX066-B06-02中测试的制剂A中的肠溶包衣酒石酸珠粒相同。
制造制剂A的IPX066胶囊
根据指定的目标填充重量±10％，向硬明胶胶囊中填充所需量的组分珠粒。
表14.IPX066胶囊测试制剂的目标填充重量
组分  IPX066-AH2(A)毫克/胶囊
  组分Ⅰ珠粒   46.2
  组分Ⅱ珠粒   48.7
  组分Ⅲ珠粒   191.9
  组分Ⅳ珠粒   52.1
  组分Ⅴ珠粒   187.7
  总胶囊填充重量   526.6
制造测试制剂B(IPX066-AH2(B))
为制备制剂B，混合适量乙醇和纯水，且向其中装入聚氧乙烯氢化蓖麻油40并溶解，得到第一溶液；然后在这一溶液中装入聚维酮并混合。通过在所需量的纯水中溶解所需量的聚维酮制备另一造粒流体。
将适量卡比多巴、左旋多巴、微晶纤维素、乳糖单水合物和泊洛沙姆装入适合的造粒机中并混合直到形成均匀的粉末。
通过添加上述第一溶液对经过混合的粉末造粒，接着通过添加上述另一造粒流体继续造粒，由此得到湿团块。挤压湿团块穿过配备有孔径为1.0mm的筛的适合挤压机。在滚圆机中在适当速度下滚圆化挤出物，且在流化床干燥器中干燥湿的挤出珠粒。然后使干燥过的珠粒穿过US 16目筛、US 18目筛、US 25目筛和盘。仅收集穿过18目筛但保留在25目筛上的珠粒。
如下制备肠溶包衣分散液：分配适量丙酮和异丙醇并混合，且当混合这一溶液时，在溶液中装入柠檬酸三乙酯并溶解。继续混合直到物质完全溶解。在混合下，在溶液中装入甲基丙烯酸共聚物(A型，NF)。混合溶液直到物质完全溶解，然后在混合下，在溶液中装入甲基丙烯酸共聚物(B型，NF)。继续混合直到物质完全溶解。在混合下，在溶液中装入滑石并分散。在整个包覆包衣的过程中持续混合。
将以上所收集的珠粒装入配备有Wurster***物的适合的流化床包衣机中，且使用上述肠溶包衣分散液喷洒包覆。干燥包衣珠粒，且使干燥过的珠粒穿过US 14目筛。在适合的掺合机中装入所得已过筛物质，且向其中添加适量滑石并混合直到均匀。
制造测试制剂C(IPX066-AH2(C))
在不锈钢容器中分配适量乙醇和纯水并混合，向其中装入适量聚氧乙烯氢化蓖麻油40并溶解，得到造粒溶液。
将适量卡比多巴、左旋多巴、酒石酸、微晶纤维素和泊洛沙姆装入适合的造粒机中并混合直到均匀。用上述造粒溶液对经过混合的粉末造粒，由此产生湿团块。挤压湿团块穿过配备有孔径为1.0mm的筛的适合挤压机，且在适合的滚圆机中在适当的速度下滚圆化挤出物。
在流化床干燥器中干燥湿的挤出珠粒。使用湿度分析器测量LOD，且当LOD值不超过目标值3％时，终止干燥过程。然后使干燥过的珠粒穿过US 16目筛、US 18目筛、US 25目筛和盘。仅收集保留在18目筛和25目筛上的珠粒并掺合。
如下制备密封包衣溶液。通过在不锈钢容器中混合所需量的乙醇(USP)和纯水制备乙醇溶液。在乙醇溶液中装入适量羟丙甲纤维素并溶解。
将所收集的保留在18目筛和25目筛上的珠粒装入配备有Wurster***物的流化床包衣机中，且使用上文所制备的密封包衣溶液喷洒包覆。在流化床中干燥包衣珠粒，且使干燥过的珠粒穿过US 14目筛。收集穿过筛的珠粒。
如下制备肠溶包衣分散液。分配适量甲基丙烯酸共聚物(A型，NF)、甲基丙烯酸共聚物(B型，NF)、柠檬酸三乙酯和滑石。充分混合适量丙酮和异丙醇，且在混合期间，在溶液中装入柠檬酸三乙酯并混合。在溶液中另外装入甲基丙烯酸共聚物(A型，NF)。继续混合直到物质完全溶解。在溶液中另外装入甲基丙烯酸共聚物(B型，NF)。继续混合直到物质完全溶解。然后在溶液中装入滑石并分散。整个过程中一直混合。
如下用肠溶包衣分散液包覆所收集的珠粒。将所收集的珠粒装入配备有Wurster***物的适合的流化床包衣机中，且用上述肠溶包衣分散液喷洒包覆。然后干燥包衣珠粒，且使干燥过的珠粒穿过US 14目筛。将已过筛物质与适量滑石一起装入掺合机中并混合。
制造测试制剂D(IPX066-AH2(D))
通过在乙醇和纯水溶液中溶解聚烃氧(polyoxyl)制备造粒溶液。
将适量卡比多巴、左旋多巴、过筛的酒石酸、微晶纤维素、乳糖单水合物和泊洛沙姆装入造粒机中并混合。用造粒溶液对经过混合的物质造粒，由此产生湿团块。挤压湿团块穿过配备有孔径为1.0mm的筛的适合挤压机。在适合的滚圆机中滚圆化所得挤出物。在流化床干燥器中干燥湿的挤出珠粒，且使用湿度分析器测量LOD。当LOD值不超过目标值3％时，终止干燥过程。
使干燥过的珠粒穿过US 16目筛、US 18目筛、US 25目筛和盘。仅收集保留在18目筛和25目筛上的珠粒并保留。
用密封包衣包覆干燥过的珠粒。可如下制备密封包衣。通过在不锈钢容器中混合所需量的乙醇(USP)和纯水制备乙醇溶液，向其中装入适量羟丙甲纤维素。将干燥过的珠粒装入配备有Wurster***物的流化床包衣机中，且使用密封包衣溶液喷洒包覆。然后在流化床中干燥包衣珠粒，且使干燥过的包衣珠粒穿过US 14目筛。收集穿过筛的珠粒。
用肠溶包衣分散液包覆所收集的珠粒。如下制备肠溶包衣分散液。分散适量甲基丙烯酸共聚物(A型，NF)、甲基丙烯酸共聚物(B型，NF)、柠檬酸三乙酯和滑石。充分混合适量丙酮和异丙醇。在混合期间，在丙酮和异丙醇溶液中装入柠檬酸三乙酯并溶解。然后，在混合下，向溶液中装入甲基丙烯酸共聚物(A型和NF)。继续混合直到物质完全溶解。在混合期间，向溶液中装入甲基丙烯酸共聚物(B型和NF)。继续混合直到物质完全溶解。然后在溶液中装入滑石并溶解。在整个包覆包衣的过程中持续混合。
将密封包衣珠粒装入配备有Wurster***物的适合的流化床包衣机中，且使用肠溶包衣分散液喷洒包覆。干燥所得包衣珠粒，且使干燥过的珠粒穿过US 14目筛。将已过筛物质与适量滑石一起装入掺合机中并混合直到均匀。
IPX066-AH2生物研究的药动学结果
四种测试制剂经口投药后与CR相比的CD和LD药动学参数概述于表15中。
表15.左旋多巴和卡比多巴的经Ln转换的Cmax、AUC的平均比率
  参数   测试/参考   比率(％)
  LD   Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(AUC)Ln(AUC)Ln(AUC)Ln(AUC)   A/EB/EC/ED/EA/EB/EC/ED/E   80.7316.1918.1516.55108.6510.5415.0815.79
  CD   Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(AUC)Ln(AUC)Ln(AUC)Ln(AUC)   A/EB/EC/ED/EA/EB/EC/ED/E   80.127.0313.8514.4194.932.6912.5411.06
结果和讨论
本文中的数据显示，制剂A实现合乎需要的活体内血浆浓度分布。通过组合两种酒石酸珠粒组分(快速释放或缓慢释放核心上具有肠溶包衣)和三种CD/LD药物种子/珠粒组分(即释部分，和快速释放或缓慢释放核心上具有包衣的肠溶包衣部分)，制剂A显示明显平坦的血浆浓度分布，相对于参考药物
Figure BPA00001168070200352
CR，具有较低的Cmax(80.7％)和可比的AUC(109％)。
执行PK模拟研究以计算峰谷血浆浓度(PT)比，假定使用每日三次(每6小时一次)的给药方案。这一PT比是基于给药后18小时稳态血浆浓度定义。模拟结果概述于表16中，显示制剂A的PT比(1.7)相对于CR(3.4)明显较低。
在制剂中添加表面活性剂会明显降低LD生物可用性。此外，更宜在制剂中具有各别的药物和酒石酸种子，且在相同药物种子中并入酒石酸会明显降低LD生物可用性。
表16.稳态血浆浓度、AUC和峰谷浓度比的模拟
  制剂  CD-LD剂量(mg) Css，max  Css，18小时   峰谷血浆浓度比
  A(IPX066-AH2(A))   75-300   1030   591   1.7
  E(参考)   50-200   1212   349   3.4
实例6
评估IPX-066的具有各别含有表面活性剂种子和酒石酸种子的CD/LD的制剂的PK参数。
IPX066-AH3
研究药物的信息列于下表17中。制剂A(IPX066-AH3(A))是含有ER CD/LD珠粒与聚氧乙烯氢化蓖麻油40和泊洛沙姆188、和具有类似溶解分布的ER TA珠粒一起调配的胶囊。
表17.IPX066-AH3
Figure BPA00001168070200361
a默克公司(Merck&Co.，Inc.)
这些制剂的定性和定量组成概述于下表18中。
表18.测试制剂的定性和定量组成
Figure BPA00001168070200362
Figure BPA00001168070200371
*在干燥过程中蒸发
制造测试制剂
制造组分珠粒Ⅰ-CD/LD珠粒
这一组分珠粒的制造方法与以上实例5中论述的IPX066-AH2的制剂B相同。
制造组分珠粒Ⅱ-TA珠粒
这一组分珠粒的制造方法与以上实例4中论述的IPX066-AH1中的组分Ⅲ珠粒相同，只是制剂中肠溶包衣的含量更高。
IPX066-AH3的药动学结果
测试制剂经口投药后与
Figure BPA00001168070200372
CR相比的CD和LD药动学参数概述于表19中。
表19.左旋多巴和卡比多巴的经Ln转换的Cmax、AUC的平均比率
  参数   测试/参考   比率(％)
  LD   Ln(Cmax)Ln(AUC)   A/BA/B   14.899.88
  CD   Ln(Cmax)Ln(AUC)   A/BA/B   4.877.11
结果和讨论
即使当制剂含有各别药物和酒石酸种子时，在制剂中添加表面活性剂也会明显降低LD生物可用性。
实例7
IPX066-AH4的制剂
评估IPX-066的四种制剂的PK参数。研究药物的信息列于下表20中。
表20.IPX066-AH4
Figure BPA00001168070200381
a默克公司(Merck&Co.，Inc.)
这些制剂含有具有不同释放特征的CD/LD珠粒和LD珠粒。类似于IPX066-AH2的制剂A，用比率为1∶2的
Figure BPA00001168070200382
L100和S100聚合物包覆这些珠粒。各珠粒类型中的CD/LD和TA的量展示于表20中。
组分Ⅰ是展现速释溶解分布的CD/LD珠粒类型。
组分Ⅱ是展现较快的延释溶解分布的CD/LD珠粒类型。
组分Ⅲ是展现较慢的延释溶解分布的CD/LD珠粒类型。
组分Ⅳ是展现模拟组分Ⅱ的溶解分布的TA珠粒类型。
组分Ⅴ是展现模拟组分Ⅲ的溶解分布的TA珠粒类型。
组分Ⅵ是展现介于组分Ⅱ与组分Ⅲ之间的中间溶解分布的TA珠粒类型。
这些制剂的定性和定量组成概述于下表21中。
表21.制剂的定性和定量组成
Figure BPA00001168070200383
Figure BPA00001168070200391
Figure BPA00001168070200401
Figure BPA00001168070200411
*在干燥过程中蒸发
制造测试制剂
制造组分Ⅰ-CD-LD快速释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法与以上实例5中论述的IPX066-AH2中的制剂A的组分Ⅰ珠粒相同。
制造组分Ⅱ-由
Figure BPA00001168070200412
S100∶L100(2∶1)包覆的CD-LD快速释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法与以上实例5中论述的IPX066-AH2中的制剂A的组分Ⅱ珠粒相同。
制造组分Ⅲ-由
Figure BPA00001168070200413
S100∶L100(2∶1)包覆的CD-LD缓慢释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法与以上实例5中论述的IPX066-AH2中的制剂A的组分Ⅲ珠粒相同。
制造组分Ⅳ-由
Figure BPA00001168070200414
S100∶L100(2∶1)包覆的TA快速释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法与以上实例5中论述的IPX066-AH2中的制剂A的组分Ⅳ珠粒相同，只是密封包衣层与肠溶包衣层之间不引入额外的密封包衣。
制造组分Ⅴ-由S100∶L100(2∶1)包覆的TA缓慢释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法与以上实例5中论述的IPX066-AH2中的制剂A的组分Ⅴ珠粒相同。
制造组分Ⅵ-由
Figure BPA00001168070200416
S100∶L100(2∶1)包覆的TA中等释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法与组分Ⅴ珠粒相同，只是密封包衣中的乙基纤维素/羟丙甲纤维素含量比是4/1，而不是5/1。
制造IPX066胶囊
根据下表22中指定的填充重量，向硬明胶胶囊中填充所需量的组分珠粒。加工过程中的填充重量是控制在根据表22的目标重量的目标值±10％。
表22.IPX066胶囊测试制剂的目标填充重量
Figure BPA00001168070200417
Figure BPA00001168070200421
IPX066-AH4的药动学结果
四种测试制剂在经口投药后与
Figure BPA00001168070200422
CR相比的CD和LD药动学参数概述于表23中。
表23.左旋多巴和卡比多巴的经Ln转换的Cmax、AUC的平均比率
  参数   测试/参考   比率(％)
  LD   Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(AUC)Ln(AUC)Ln(AUC)Ln(AUC)   A/EB/EC/ED/EA/EB/EC/ED/E   92.29119.02132.54133.78105.14136.15143.73154.34
  CD   Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(Cmax)Ln(AUC)Ln(AUC)Ln(AUC)Ln(AUC)   A/EB/EC/ED/EA/EB/EC/ED/E   92.76116.37126.66135.66111.12149.98145.70164.13
结果和讨论
测试制剂A(IPX066-AH4(A))显示与IPX066-AH2中的制剂A(IPX066-AH2(A))一致的活体内血浆浓度分布。制剂IPX066-AH2(A)和IPX066-AH4(A)的不同之处仅在于所使用的填充剂，即IPX066-AH2(A)中是乳糖，而IPX066-AH4(A)中是甘露醇。制剂IPX066-AH2(A)和IPX066-AH4(A)的相对AUC(相对于
Figure BPA00001168070200423
CR片剂)分别是109％和105％。制剂IPX066-AH2(A)和IPX066-AH4(A)的相对Cmax(相对于
Figure BPA00001168070200424
CR片剂)分别是80.7％和92.3％。因此，制剂的活体内性能和生物可用性是可重现的且是一致的。
基于模拟研究，假定每日三次(每6小时一次)给药，计算稳态峰谷血浆浓度(PT)比。模拟PT比是定义为Cmax与Css，18小时的比，概述于表24中。结果显示，制剂A(IPX066-AH4(A))、B(IPX066-AH4(B))、C(IPX066-AH4(C))和D(IPX066-AH4(D))的PT比分别为1.8、2.3、2.8和2.0。
Figure BPA00001168070200431
CR片剂的PT比为3.9。因此，所有IPX066测试制剂相对于参考
Figure BPA00001168070200432
CR片剂都具有较低的PT比。
本文中的数据还显示，当比较制剂B、C和D的PT比时，TA∶LD的最佳摩尔比是0.75。
PK结果还表明，如PT比所显示，在制剂中用具有中等释放分布的TA珠粒代替具有快速释放和缓慢释放分布的TA珠粒不会显著改变总的活体内LD血浆分布。
表24.稳态血浆浓度、AUC和峰谷浓度比的模拟
测试制剂  CD-LD剂量(mg)   TA；LD摩尔比 Css，max Css，18小时 AUCss，24 峰谷血浆浓度比
  A   75-300   1.4   920   511   13215   1.8
  B   90-360   1.4   1238   549   17048   2.3
  C   90-360   0.5   1337   477   18204   2.8
  D   90-360   0.75   1384   679   19848   2.0
  E(参考)   50-200   0   984   254   12348   3.9
实例8
在三方面交叉PK研究中，使用
Figure BPA00001168070200433
CR(200mg)作为参考评估IPX066-AH5(A)(47.5mg CD/190mg LD)的PK参数。这一制剂的定性和定量组成概述于下文中。
表25.制剂IPX066-AH5(A)的定量组成
Figure BPA00001168070200434
Figure BPA00001168070200441
*卡比多巴以单水合物形式提供；所述量相应等于47.50mg无水卡比多巴。
**在干燥过程期间蒸发。
制造制剂
制造制剂IPX066-AH5(A)的四种不同组分珠粒。各组分种子的定性和定量组成概述于表26中。
表26.IPX066胶囊测试制剂中4种组分珠粒的定性和定量组成
Figure BPA00001168070200451
*卡比多巴以单水合物形式提供；组分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中的量分别等于8.75mg、6.88mg、31.87mg无水卡比多巴。
**在干燥过程中蒸发
制造组分珠粒Ⅰ-CD/LD超快速释放颗粒
将所需量的卡比多巴、左旋多巴、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮装入高剪切造粒机中并混合直到均匀。通过添加纯水对经过混合的粉末造粒。排出颗粒且在烘箱中在60±10℃下干燥。使用湿度分析器测量LOD，且当LOD值不超过目标值时，终止干燥过程。使用研钵和研杵破碎颗粒。使破碎的颗粒穿过US 18目筛，且收集穿过18目筛的颗粒。掺合所收集的颗粒与硬脂酸镁。
制造组分Ⅱ-由
Figure BPA00001168070200452
S100∶L100(2∶1)包覆的CD-LD快速释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法和工艺流程图与IPX066-AH4中的制剂A的组分2珠粒相同，只是用乳糖代替甘露醇。
制造组分Ⅲ-由
Figure BPA00001168070200461
S100∶L100(2∶1)包覆的CD-LD缓慢释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法和工艺流程图与IPX066-AH4中的制剂A的组分3珠粒相同。
制造组分Ⅳ-由
Figure BPA00001168070200462
S100∶L100(2∶1)包覆的TA缓慢释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法和工艺流程图与IPX066-AH4中的制剂A的组分5珠粒相同。
制造IPX066-AH5(A)的IPX066胶囊
根据指定的目标填充重量±10％，向硬明胶胶囊中填充所需量的组分珠粒。
表27.IPX066胶囊测试制剂的目标填充重量
  组分  IPX066-AH5(A)毫克/胶囊
  组分Ⅰ珠粒   49.39
  组分Ⅱ珠粒   53.56
  组分HI珠粒   244.70
  组分Ⅳ珠粒   154.48
  总胶囊填充重量   502.13
实例9
这一实例描述制剂IPX066-AH6(A)和IPX066-AH6(B)及其制备方法。
表28
Figure BPA00001168070200463
Figure BPA00001168070200471
*卡比多巴以单水合物形式提供；所述量相应等于61.25mg、48.75mg无水卡比多巴。
**在干燥过程期间蒸发。
制造测试制剂
制造测试制剂IPX066-AH6(A)和AH6(B)的四种不同组分珠粒。各组分种子的定性和定量组成概述于表29中。
表29.IPX066胶囊制剂中4种组分珠粒的定性和定量组成
Figure BPA00001168070200472
Figure BPA00001168070200481
*卡比多巴以单水合物形式提供。
**在干燥过程中蒸发
制造组分珠粒Ⅰ-CD/LD超快速释放颗粒
这一组分珠粒的制造方法和工艺流程图与IPX066-AH5中的制剂A的组分1珠粒相同，只是用GPCG-1代替烘箱干燥颗粒，且用Fitzmill研磨颗粒，代替用研钵和研杵破碎颗粒。
制造组分Ⅱ-由
Figure BPA00001168070200491
S100∶L100(2∶1)包覆的CD-LD快速释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法和工艺流程图与IPX066-AH5中的制剂A的组分2珠粒相同。
制造组分Ⅲ-由
Figure BPA00001168070200492
S100∶L100(2∶1)包覆的CD-LD缓慢释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法和工艺流程图与IPX066-AH5中的制剂A的组分3珠粒相同。
制造组分Ⅳ-由
Figure BPA00001168070200493
S100∶L100(2∶1)包覆的TA缓慢释放珠粒
这一组分珠粒的制造方法和工艺流程图与IPX066-AH5中的制剂A的组分4珠粒相同。
制造IPX066-AH6(A)和(B)的IPX066胶囊
根据指定的目标填充重量±10％，向硬明胶胶囊中填充所需量的组分珠粒。
表30.IPX066胶囊测试制剂的目标填充重量
组分  IPX066-AH6(A)毫克/胶囊  IPX066-AH6(B)毫克/胶囊
  组分Ⅰ珠粒   75.79   60.32
  组分Ⅱ珠粒   67.91   54.05
  组分Ⅲ珠粒   300.21   238.94
  组分Ⅳ珠粒   231.28   184.08
  总胶囊填充重量   675.19   537.39

Claims (92)

1.一种左旋多巴(levodopa)控释口服固体制剂，其包含：
a.左旋多巴，
b.脱羧酶抑制剂，和
c.不为(a)或(b)的羧酸。
2.根据权利要求1所述的控释口服固体制剂，其中所述羧酸是选自由以下组成的群组：酒石酸、己二酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、依地酸(edeticacid)、富马酸(fumaric acid)、乳酸、苹果酸、油酸、山梨酸、硬脂酸、棕榈酸和硼酸或其混合物。
3.根据权利要求1所述的控释口服固体制剂，其中所述羧酸是多羧酸。
4.根据权利要求1所述的控释口服固体制剂，其中所述羧酸是二羧酸。
5.根据权利要求4所述的控释口服固体制剂，其中所述二羧酸是酒石酸。
6.根据权利要求1所述的控释口服固体制剂，其中所述脱羧酶抑制剂是卡比多巴(carbidopa)。
7.根据权利要求1所述的控释口服固体制剂，其中所述制剂是片剂或囊片。
8.根据权利要求7所述的控释口服固体制剂，其中所述片剂或囊片是多层的。
9.根据权利要求7所述的控释口服固体制剂，其中所述片剂或囊片是骨架片剂或囊片。
10.根据权利要求1所述的控释口服固体制剂，其中所述制剂是多颗粒制剂。
11.根据权利要求10所述的控释口服固体制剂，其中所述多颗粒剂是囊封的。
12.根据权利要求10所述的控释口服固体制剂，其中所述多颗粒剂压制成片剂。
13.根据权利要求1所述的控释口服固体制剂，其中所述制剂降低左旋多巴吸收的个体内可变性。
14.根据权利要求13所述的控释口服固体制剂，其中所述个体内可变性是以将在投与个别个体单次剂量的所述制剂后0.5小时至投与后6小时范围内确定且对至少12位个体求取平均值的左旋多巴浓度的标准偏差除以平均左旋多巴浓度计算；小于或等于0.40。
15.根据权利要求4所述的控释口服固体制剂，其中所述卡比多巴和所述左旋多巴以约1∶1至约1∶10的比率存在于所述制剂中。
16.根据权利要求15所述的控释口服固体制剂，其中卡比多巴与左旋多巴的所述比率为约1∶4。
17.根据权利要求4所述的控释口服固体制剂，其二羧酸与左旋多巴的摩尔比小于4∶1。
18.根据权利要求4所述的控释口服固体制剂，其二羧酸与左旋多巴的摩尔比大于1∶4且小于3∶2。
19.根据权利要求4所述的控释口服固体制剂，其二羧酸与左旋多巴的摩尔比大于1∶2且小于4∶3。
20.根据权利要求4所述的控释口服固体制剂，其二羧酸与左旋多巴的摩尔比大于2∶3且小于5∶4。
21.根据权利要求4所述的控释口服固体制剂，其二羧酸与左旋多巴的摩尔比大于1∶1且小于4∶3。
22.根据权利要求1所述的控释口服固体制剂，其包含约25mg至约2000mg左旋多巴。
23.根据权利要求22所述的控释口服固体制剂，其包含50mg至600mg左旋多巴。
24.根据权利要求6所述的控释口服固体制剂，其包含约10mg至约300mg卡比多巴。
25.根据权利要求24所述的控释口服固体制剂，其包含10mg至80mg卡比多巴。
26.根据权利要求4所述的控释口服固体制剂，其中所述二羧酸实体上与所述左旋多巴和所述脱羧酶抑制剂分离。
27.一种左旋多巴多颗粒控释口服固体制剂，其包含：
a.控释组分，包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和速率控制赋形剂的混合物；
b.羧酸组分；和
c.速释组分，包含左旋多巴和脱羧酶抑制剂的混合物。
28.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述控释组分是各别的组分。
29.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述羧酸组分是各别的组分。
30.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述速释组分是各别的组分。
31.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所有所述组分共调配成单一组分。
32.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其另外包含一种或一种以上包含羧酸和速率控制赋形剂的控释羧酸组分。
33.根据权利要求27或32所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述羧酸组分包含选自由以下组成的群组的羧酸：酒石酸、己二酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、依地酸、富马酸、乳酸、苹果酸、油酸、山梨酸、硬脂酸、棕榈酸和硼酸或其混合物。
34.根据权利要求33所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述羧酸是酒石酸。
35.根据权利要求27或32所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述速率控制赋形剂是肠溶聚合物、或一种以上类型肠溶聚合物的混合物。
36.根据权利要求27或32所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述速率控制赋形剂是中性甲基丙烯酸系聚合物。
37.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述脱羧酶抑制剂是卡比多巴。
38.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述控释组分另外包含羧酸。
39.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述控释组分另外包含二羧酸。
40.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述控释组分包含由一种或一种以上肠溶聚合物包覆的左旋多巴和脱羧酶抑制剂核心。
41.根据权利要求32所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述一种或一种以上控释羧酸组分包含由一种或一种以上肠溶聚合物包覆的羧酸核心。
42.根据权利要求32所述的多颗粒控释口服固体制剂，其具有至少两种以不同速率释放羧酸的控释羧酸组分。
43.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述制剂降低左旋多巴吸收的个体内可变性。
44.根据权利要求37所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中所述卡比多巴和所述左旋多巴以约1∶1至约1∶10的比率存在于所述制剂中。
45.根据权利要求44所述的多颗粒控释口服固体制剂，其中卡比多巴与左旋多巴的所述比率为约1∶4。
46.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其羧酸与左旋多巴的摩尔比小于4∶1。
47.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其羧酸与左旋多巴的摩尔比大于1∶4且小于3∶2。
48.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其羧酸与左旋多巴的摩尔比大于1∶2且小于4∶3。
49.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其羧酸与左旋多巴的摩尔比大于2∶3且小于4∶3。
50.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其二羧酸与左旋多巴的摩尔比大于1∶1且小于4∶3。
51.根据权利要求27所述的多颗粒控释口服固体制剂，其包含约25mg至约1000mg左旋多巴。
52.根据权利要求51所述的多颗粒控释口服固体制剂，其包含约50mg至约600mg左旋多巴。
53.根据权利要求37所述的多颗粒控释口服固体制剂，其包含约10mg至约300mg卡比多巴。
54.根据权利要求53所述的多颗粒控释口服固体制剂，其包含20mg至约80mg卡比多巴。
55.一种左旋多巴控释口服固体制剂，其左旋多巴血浆或血清浓度分布包含：
a.投药时间，
b.第一浓度，和
c.第二浓度，
其中，所述第一浓度等于所述分布的最大浓度；所述第二浓度是晚于所述第一浓度且早于或等于所述投药时间后约6小时的时间出现的最低浓度；且其中所述第二浓度大于或等于所述第一浓度的约50％。
56.根据权利要求55所述的制剂，其中所述浓度分布是中值血浆或血清浓度分布。
57.根据权利要求55所述的制剂，其中所述浓度分布是平均血浆或血清浓度分布。
58.根据权利要求55所述的制剂，其中所述浓度分布另外包含第三浓度，其中所述第三浓度大于或等于所述第一浓度的50％，且所述第三浓度在早于所述第一浓度且在所述投药时间的约90分钟内的时间出现。
59.根据权利要求58所述的制剂，其中所述第三浓度大于或等于所述第一浓度的60％，且所述第二浓度大于或等于所述第一浓度的60％。
60.根据权利要求55所述的制剂，其中所述第二浓度是所述投药时间后1小时与所述第二时间之间出现的最低浓度。
61.根据权利要求55所述的制剂，其所述分布的平均AUC与所述制剂中左旋多巴的质量的比率在11∶1与25∶1之间，其中所述AUC以ng h/mL为单位计量，且所述质量以mg计量。
62.根据权利要求61所述的制剂，其中所述比率在14∶1与19∶1之间。
63.根据权利要求55所述的制剂，其380mg剂量的左旋多巴的所述分布的平均AUC在4330ng h/mL与8000ng h/mL之间。
64.根据权利要求63所述的制剂，其中380mg剂量的左旋多巴的所述分布的所述平均AUC在5000ng h/mL与7000ng h/mL之间。
65.根据权利要求55所述的制剂，其所述第一浓度与所述制剂中左旋多巴的质量的比率在3∶1与5∶1之间，其中所述浓度以ng/mL为单位计量，且所述质量以mg计量。
66.根据权利要求65所述的制剂，其中所述比率在5∶2与7∶2之间。
67.根据权利要求65所述的制剂，其中所述比率大于或等于约3∶1。
68.根据权利要求55所述的制剂，其中380mg剂量的左旋多巴的所述第一浓度在825ng/mL与1505ng/mL之间。
69.根据权利要求55所述的制剂，其所述分布的平均AUC与所述第一浓度的比率在9∶2与6∶1之间，其中所述AUC以ng h/mL为单位计量，且所述浓度以ng/mL为单位计量。
70.根据权利要求55所述的制剂，其另外包含至少一种羧酸。
71.根据权利要求70所述的控释口服固体制剂，其中所述至少一种羧酸之一是酒石酸。
72.一种左旋多巴控释口服固体制剂，其中值左旋多巴血浆或血清浓度分布包含：
a.投药时间；
b.第一时间的第一浓度，在所述投药时间的1小时内出现；
c.第二时间的第二浓度，在所述第一时间后出现；
d.第三时间的第三浓度，在所述第二时间后至少4小时出现；
其中，所述第二浓度等于所述分布的最大浓度；所述第一浓度等于所述第二浓度的约50％；所述第三浓度等于所述第二浓度的约50％。
73.一种控释口服固体制剂，对于380mg剂量的左旋多巴，其具有与图1中左旋多巴制剂IPX066实质上相同的左旋多巴血浆或血清浓度分布，或对于除380mg以外的剂量，其具有与图1中的所述制剂实质上成比例的左旋多巴血浆或血清浓度分布。
74.一种控释口服固体制剂，其左旋多巴血浆或血清浓度分布使得所述分布的最大浓度与投与所述制剂后1小时与7小时之间任何时间的浓度的比率小于或等于4∶1。
75.一种左旋多巴控释口服固体制剂，其中值左旋多巴血浆或血清浓度分布包含：
a.第一时间的第一浓度；
b.第二时间的第二浓度，在所述第一时间后约1小时内出现；
c.第三时间的第三浓度，在所述第二时间后至少4小时出现；和
d.最大浓度，
其中，所述第二浓度等于所述分布的最大浓度；所述第一浓度等于所述第二浓度的50％；所述第三浓度等于所述第二浓度的50％。
76.一种左旋多巴稳定控释口服固体制剂，其包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和二羧酸，其中在40℃和75％相对湿度下贮藏3个月后，存在不超过1重量％的左旋多巴降解产物。
77.一种降低罹患帕金森病(Parkinson′s disease)的患者的运动波动的方法，其包含投与所述患者有效量的任何根据权利要求1、27、55、72、73、74、75或76所述的制剂，从而提供有效降低所述患者的运动波动的血浆浓度的左旋多巴。
78.一种减少罹患帕金森病的患者的关期时间的方法，其包含投与所述患者有效量的任何根据权利要求1、27、55、72、73、74、75或76所述的制剂，从而提供有效减少所述患者的关期时间的血浆或血清浓度的左旋多巴。
79.一种增加罹患帕金森病的患者的开期时间的方法，其包含投与所述患者有效量的任何根据权利要求1、27、55、72、73、74、75或76所述的制剂，从而提供有效增加所述患者的开期时间的血浆或血清浓度的左旋多巴。
80.一种减少罹患帕金森病的患者达到“开期”的时间的方法，其包含投与所述患者有效量的任何根据权利要求1、27、55、72、73、74、75或76所述的制剂，从而提供有效减少所述患者达到开期的时间的血浆或血清浓度的左旋多巴。
81.一种增强罹患与多巴胺水平降低或减小相关的疾病的个体的多巴胺水平的方法，其包含投与个体有效量的任何根据权利要求1、27、55、72、73、74、75或76所述的制剂，从而提供有效增强所述罹患与多巴胺水平降低或减小相关的疾病的个体的多巴胺水平的血浆或血清浓度的左旋多巴。
82.根据权利要求77所述的方法，其中所述血浆或血清浓度的左旋多巴包含左旋多巴控释口服固体制剂，所述制剂的左旋多巴血浆或血清浓度分布包含：
a.投药时间，
b.第一浓度，和
c.第二浓度，
其中，所述第一浓度等于所述分布的最大浓度；所述第二浓度是晚于所述第一浓度且早于或等于所述投药时间后约6小时的时间出现的最低浓度；且其中所述第二浓度大于或等于所述第一浓度的约50％。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述浓度分布是中值血浆或血清浓度分布。
84.根据权利要求82所述的方法，其中所述浓度分布是平均血浆或血清浓度分布。
85.根据权利要求82所述的方法，其中所述浓度分布另外包含第三浓度，其中所述第三浓度大于或等于所述第一浓度的50％，且所述第三浓度在早于所述第一浓度且在所述投药时间的约90分钟内的时间出现。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述第三浓度大于或等于所述第一浓度的60％，且所述第二浓度大于或等于所述第一浓度的60％。
87.根据权利要求82所述的方法，其中所述第二浓度是所述投药时间后1小时与所述第二时间之间出现的最低浓度。
88.根据权利要求81所述的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、肌张力障碍、精神***症或帕金森病。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病是帕金森病。
90.根据权利要求77、78、79、80或81所述的方法，其中所述制剂以6小时的时间间隔投与。
91.一种提供个体治疗上有效且稳定的中值左旋多巴血浆水平的方法，其包含投与所述个体治疗有效量的任何根据权利要求1、27、55、72、73、74、75或76所述的制剂。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述血浆水平在投药后0.5小时与投药后6小时之间的波动不超过40％。
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