CZ240096A3 - Derivative of acetic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Derivative of acetic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ240096A3
CZ240096A3 CZ962400A CZ240096A CZ240096A3 CZ 240096 A3 CZ240096 A3 CZ 240096A3 CZ 962400 A CZ962400 A CZ 962400A CZ 240096 A CZ240096 A CZ 240096A CZ 240096 A3 CZ240096 A3 CZ 240096A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acetic acid
formula
dihydro
benzodioxol
group
Prior art date
Application number
CZ962400A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dr Dorsch
Mathias Dr Oswald
Werner Dr Mederski
Claudia Dr Wilm
Claus Dr Schmitges
Maria Christadler
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ240096A3 publication Critical patent/CZ240096A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Derivát kyseliny octové, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techu i ky
Vynález se týká derivátu kyseliny octové, způsobu jeho pres' . do th s 1 in řece pt o r;
vlastnosti a pro > k o u afinitu k endothelinovým subreceptorůa Ε Ta a Ε Τ b k o ! u v 1 3 s j · c i. c n . i v i t a m i endothelinu. Derivát kyseliny octové podle vynálezu je tedy vhodnou účinnou látkou farmaceutických prostředků pro humánní a veterinární medicínu, zvláště k profylaxi a k ošetřování onemocnění srdce, krevního oběhu a cév a především k ošetřování vysokého krevního tlaku a nedost a tečnoPodobné sloučeniny jako podle vynálezu s indanovým a indenovým základním skeletem jsou známy ze světového patentového spisu WO 93/08799, podobné sloučeniny jako podle vynálezu s indolovým systémem jsou známy ze světového patentového spisu WO 94/ 14434, deriváty pyrimidinu z evropského spisu číslo EP 0 526 708 Al a fenylové a naftylové sloučeniny z evropského spisu číslo EP 0 617 001 Al.
Úkolem vynálezu je vvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, vhodnými zvláště pro výrobu farmaceutických prostředků .
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát kyseliny octové obecného vzorce I ?
(I)
kde znamená
Rl
R2
R3
R4 a R4
Ar nasycený nebo částečně nenasycený tří až čtyřčlenný alkyienovv řetězec, jehož 1 až 3 atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomy dusíku a/nebo 1 až 2 atomy u li líkli jedním až dvěma atomy kyslíku a/nebo jedním až dvěma atomy síry, přičemž jsou však nahrazeny nej'výše 3 atomy uhlíku a přičemž a 1k y1e n o v ý řetězec má přídavně jeden, dva nebo tři substituenty a/nebo je jeden z atomů dusíku substituován skupinou A, R8 a/nebo NR4R4> a dále jedna skupina CH2 alkylenového řetězce je popřípadě nahrazena skupinou 0=0-, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR4=CR4 a 1 až 7 atomu vodíku atomy fluoru atom vodíku nebo skupinu A, skupinu COOR4, CN, lH-tetrazol-5-y1 nebo CONHSO2R8,
Ar , na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, fenylovou nebo naftylovou skupinu popřípadě s jedním až třemi substituenty ze souboru R5, R6 a R7 nebo skupinu obecného vzorce c
popřípadě substituovanou na fenylovém dvěma substituenty ze souboru R5 a R6, jádru jedním nebo
R8 kde znamená
R5 , R6 a R7 na sobě nezávisle skupinu R4, OR4, Hal, CF3, OCFs, OCHF2, OCH2F, N02, NR4R4', NHCOR4, CN, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R8, O(CH2)nR2, OPh, O(CH2)nOR4 nebo S(O)mR4, fenylovou nebo naf byl o vou skupinu popřípadě s .jedním až třemi substituenty ze souboru A, OR1, NS4R4' a Hal,
CH2 nebo 0,
S í\ Li p L ÍHi Γί či D O 3 k U p I íl:
C Η i O Γ li · b Γ* O ΠΊ ί! Π Θ D O arbonyiovcu . t o m f 1 u o r u ,
L '> \ κ, ; - -i •J -t Li , nebo 2 jeho soli.
S překvapením se zjistilo, ž a jejicn soli mají pri sloučeniny obecného vzorce I dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické .astnosti. Obzvláště vykazují endothelinreceptorové antagonistické mocí, jak o n o v á , m.
.nosti a můž '30’ 1 V V S O x V se .jich proto použít k oset ní tlak. ne d o s'a t c o n o s t s rd o v ani ne· o 1 aH v i a y o κ a r ci 1 a i n 1 íscnemie, nedostatečnost i e a v 1 η , mozkový infarkt, subarachnoidální heraorrhagie, arterioskleróza, pulmonární vysoký tlak, záněty,, asthma, hyperplasie prostaty, endotoxický šok a komplikací po podání látek, .jako jsou. cyclosporin a k ošetřování jiných nemocí, souvisejících s aktivitami e n dothelinu .
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují také výškou afinitu k endothe1 i novým subreceptorům ETa a ETb. Toto působení se může zjišťovat o sobě známými způsoby in vitro nebo
in vivo (P.D. Stein a kol. . , J. Med. Chem. 3 7, str. 329 až 331 a
E . Ohlstein a kol., Proč . Nati . Acad. Sci. USA 91, str. 8052 až
8056 .
Vhodné z p ů s 0 b y stanovení krevní tlak snižujícího působení
pop sa 1 např í klad M. K . Bažil a kol. (J. Cardiovasc. Pharmacol.
22, str. 897 až 905, 19 9 3 ) a J . Lange a kol . (Lab Animal 20, Appl
Notě 1016 , 1991) .
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se může používat jakožto účinných látek farmaceutických prostředku pro humánní a veterinární medicínu, zvláště k profylaxi a k ošetřování onemocnění srdce, krevního oběhu a cév a především k ošetřování vysokého krevního tlaku a nedostatečnosti srdce.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se
a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R1 a X mají shora uvedený význam, přímo nebo po předchozí anionizaci hydroxylové skupiny se sloučeninou obecného vzorce
R3
(III)
R2 kde znamená
Q atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivně obměněnou skupinu hydroxylovou a R2 a R3 mají shora uvedený význam, a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik skupin symbolu R1, R2 a/nebo R3 převádí na jedenu nebo několik jiných skupin symbolů R1, R2 a/nebo R3 tím, že se příkladně
i) redukuje nitroskupina na aminoskupinu, ii) hydrolyzuje esterová skupina na karboxylovou skupinu, iii) převádí aminoskupina redukční aminací na alkylovanou aminoskupinu, iv) převádí karboxyskupina na su1fonamidokarbony1 ovou skupinu, a/nebo se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
Jednotlivé symboly například R4 a R8 mají vždy shora uvedený význam.
Symbol A znamená skupinu s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropvlovou, butylovou, isobuty1ovou, sek.-butylovou nebo terc .-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methy1buty1 ovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4 -me thylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl-l-methylpropylovou, 1 ethy1-2-methylpropylovou , 1,1,2- nebo 1,2,2-1rimethy1propy 1 ovou.
Symbol E znamená s výhodou atom kyslíku, dále také s výhodou methylenovou skupinu.
Symbol D znamená s výhodou methylenovou skupinu nebo rovněž s výhodou karbonylovou skupinu.
Symbol D znamená s výhodou
-CO-NH-CO, -CO-NH-CH2-, -NH-CH=CH-,
-O-CH=CH-, -N=CH-O-, -N=CH-NH-, -NH-NH-CO-, -NH-N=N-, -NH-CO-CH2-, -NH-CO-O-, -N=CH-S-, -NH-CO-S-, -NH-CO-NH-, -O-NH-CO-, -NH-O-CO-, -N=CH-CH=CH-, -CH=:N-CH=CH-, “N=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-1 -N=CH-CH=N-, -N=N-N=CH-,
-NH-CO-CH=CH-, -NH-CH=CH-CO-, -NH-CO-CH2-CH2-,
-NH-CH2-CH2-CO-, -NH-CO-N=CH-, -N=CH-NH-CO-, -NH-CO-NH-CO-, -NH-CO-NH-CH2-, -CH=N-N=CH-, ÁáU -CH=N-NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-, -N=N-NH-CO-, -O-CO-NH-CH2' -O-CO-NH-CO-.
Index m znamená zvláště nulu, dále s výhodou také 1 nebo 2. Index n znamená s výhodou 1, dále s výhodou také 2.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Ar znamená s výhodou nesubstituovanou dále - jak uvedenomonosubstituovanou fenylovou skupinu, s výhodou skupinu fenylovou, 0-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethy1feny1ovou, 0-, m- nebo p-propy1feny1 ονou, o-, m- nebo p-isopropy1feny1ovou, o-, m- nebo p-terč .-buty 1 f eny lovou , p-trifluormethylfenylovou, o-, πιnebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-aminofenylovou , o-, m- nebo p-(N-methylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-acetamidofenylovou, o-, m- nebo p-(trifluormethoxy)fenylovou, o-, m- nebo p-kyanfenylovou o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-karboxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxykarbony1fenylovou, o-, m- nebo p-ethoxykarbonylfenylovou, o-, m- nebo p-benzyloxykarbony1fenylovou, o -, m- nebo p-(karboxylmethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-(methoxykarbonylmethyloxy)fenylovou, o-, m- nebo p-(methoxykarbonylethyloxy)fenylovou, o-, m- nebo ρ-(Ν,N-dimethylamino)fenylovou, o-, mnebo p-(N-ethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-(N,N-diethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-(difluormethoxy)fenylovou, o-, m- nebo p-(fluormethoxy)fenylovou, o-, m- nebo p-formylfenylovou, o-, m- nebo p-acetylfenylovou, o-, m- nebo ppropionylfenylovou, o-, m - nebo p-butyrylfenylovou, o-, m- nebo p-pentanoylfenylovou, o-, m- nebo p-(fenylsulfonamidokarbonyl)fenylovou, o-, m- nebo p-fenoxyfenylovou, o-, m- nebo p-methylthiofenylovou, o-, m- nebo p-methylsulfinylfenylovou, o-, m- nebo pmethylsulfony1feny1ovou , o-, m- nebo p-benzyloxyfenylovou, o-, mnebo p-kyanmetyloxyfenylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-methylendioxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 2,3-ethylendioxyfenylovou, 3,4-ethylendioxyfenylovou, 2,3-(2-oxomethylendioxy)fenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-(difluormethoxy)(karboxymethyloxy)fenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo
3.5- methoxy(karboxymethyloxy)fenylovou nebo 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2.6- , 3,4 nebo 3,5-hydroxy-(karboxymethyloxy)fenylovou skupinu.
Ar znamená dále s výhodou skupinu 2,3-dihydrobenzofuranylovou, 2,3-dihydro-2-oxofuranylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5 —difluorfenylovou, 2,3, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3, 2,4-, 2,5-,
2.6- , 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methylfenylovou,
2-chior-4-methyl fenylovou, 2-chlor-5-methylfenylovou, 2-chlor-67 methylfenylovou, 2-methyl-3-chlorfenylovou, 2-methyl-4-chlorfenylovou, 2-methyl-5-chlorfenylovou, 2-methyl-6-chlorfenylovou, 3chlor-4-methy1feny1ovou, 3-chlor-5-methylfenylovou, 3-methyl-4chlorfenylovou, 2-brom-3-methyl fenylovou, 2-brom-4-methyl fenylovou, 2-brom-5-methylfeny1ovou, 2-brom-6-methylfenylovou, 2-raethyl-3-bromfenylovou, 2-methyl-4-bromfenylovou, 2-methyl-5-bromfenylovou, 2-methy1-6-bromfeny1ovou, 3-brom-4-metbylfenylovou, 3brora-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-bromfenylovou, 2,4— nebo 2,5dinitrofenylovou, 2,5 nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 3-nitro-4chlorfenylovou, 2-araino-3-chlorfenylovou, 2-amino-4-chlorfenylovou, 2-amino-5-chlorfenylovou nebo 2-amino-6-cnlorfenylovou, 2nitro-4-N,N-dimethylaminofenylovou nebo 3-nitro-4-N,N-dimethylaminofenylovou, 3-karboxy-2-methoxyf enylovou, 3-karboxy-4-methoxyfenylovou, 3-karboxy-5-methoxyfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-,
2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-tri-terč.-buty1fenylovou, dále s výhodou 2-nitro-4-(trifluormethy1)fenylovou, 3,5-di(trifluormethyl)fenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 2-hydroxy-3,5dichlorfenylovou, 2-fluor-5- (trifluormethyl)fenylovou nebo 4fluor-3-(trifluoraethyl)fenylovou, 4-chlor-2-(trifluormethyl)fenylovou nebo 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylovou, 2-chlor-4-(trifluormethy1)fenylovou nebo 2-chlor-5-(trifluormethyl)fenylovou, 4-brom-2-(trifluormethy1)feny1 ovou nebo 4-brom-3- (trifluormethy 1) f eny lovou , p-jodfenylovou, 2-nitro-4-methoxyfenylovou, 2,3— dimethoxy-4-nitrofenylovou, 3,5-dikarboxyfenylovou, 2-chlor-3nitro-5-karboxyfenylovou, 4-chior-3-karboxyfenylovou, 2-methyl-4nitrofenylovou, 2,4-dimethyl-3-nitrofenylovou, 3,6-dichlor-4-aminofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4-fluor-3,5-dimethylfenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 2,4di chlor-5-methyl fenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6methoxyfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou, 4-hydroxy-3-karboxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou, 2,4,6-triisopropylfenylovou nebo naftylovou skupinu.
Obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde má alespoň jeden ze symbolů shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin podle vynálezu je možno označit dílčími obecnými vzorci I a až Ig, které spadají pod obecný vzorec I a zvlášť necharakterizované symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž znamená v dílčím obecném vzorci la X -CO-NH-COIb X -O-CH=N-.
Ic X -N=CH-CH=CHId X -NH-CO-S-
le X -N=C(A)-N(R4)If X -N=C(A)-N(R4)-.
Ig X -CO-NH-CO-
Slouceniny obecného vzorce T a meziprodukty pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben9
Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag,Stuttgart; a zvláště v evropském patentovém spise číslo EP 0 617001 Al), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in sítu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, s výhodou hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo v přítomnosti jiné soli slabé kyseliny a alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia. Příznivá může být také přísada organické zásady, jako například triethylaminu, dimethylanilinu, pyridinu nebo chinolinu nebo nadbytek fenolové složky obecného vzorce II popřípadě alkylačního derivátu obecného vzorce III. Reakční doba je podle použitých podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota přibližně 0 až 150 *C, zpravidla 20 až 130 'C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroetber, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako tri chlorethalen, 1,2-dichiorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát. Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou zpravidla známé, za10 tímco sloučeniny obecného vzorce III jsou zpravidla nové.
Sloučeniny obecného vzorce III se však mohou připravovat o sobě známými způsoby. Tak se například methylester kyseliny benzo [ 1 , 3 ] d i oxol-5-y lbromoctové může získat reakcí methylesterů kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-ylhydroxyoctové s bromidem fosforitým. Tato reakce se účelně provádí při teplotě O až přibližně 200 ,‘C, s výhodou 30 až 80 ’ C .
Kromě toho je možné sloučeniny obecného vzorce I převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I tak, že se jedna nebo několik skupin symbolu R1 , R2 a/nebo R3 převádí na jedenu nebo několik jiných skupin symbolů R1, R2 a/nebo R3 například tím, že se hydrogenuje na Raneyově niklu nebo na palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle (například v methanolu nebo v ethanolu) nitroskupina na aminoskupinu a/nebo se hydrolyzuje esterová skupina na karboxylovou skupinu a/nebo se převádí aminoskupina redukční aminací na alkylovanou aminoskupinu a/nebo se převádí karboxyskupina na sulfonamidokarbonylovou skupinu.
Kromě toho se volné aminoskupiny o sobě známým způsobem chloridem nebo anhydridem kyseliny acylují nebo se alkylují nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem, účelně v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu nebo v tetrahydrofuranu a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo pyridin při teplotách -60 až +30 *C.
Popřípadě se ve sloučenině obecného vzorce I funkčně obměněná aminoskupina a/nebo hydroxyskupina solvolýzou nebo hydrogenolýzou o sobě známým způsobem uvolňuje. Tak se například může převádět sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu obecného vzorce NHCOR4- nebo COOR4-, kde R4 má shora uvedený význam, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, které obsahuje skupinu NHo- nebo HOOC-. Skupiny obecného vzorce COOR4-, kde R4 má shora uvedený význam, se mohou například zmýdelňovat hydroxidem sodným nebo draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo v systému voda-dioxan při teplotě 0 až 100 ’C.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, nepříklůad reakcí s ekvivalentním množstvím zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, například ethanolu a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, e t handisu1fonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I působením zásad (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného) mohou převádět na odpovídající soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo na odpovídající amoniové soli.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami, například s vitaminy.
Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přichá12 zejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vase.lina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, ganuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou Iyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro boj proti nemocem, zvláště pro ošetřování vysokého krevního tlaku a nedostatečnosti srdce.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení, kde se teploty vždy uvádějí ve ’C, znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce koneč13 ného produktu se hodnota pH upravuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografíí na křemelině a/nebo krystalizací. Hodnoty Rf jsou na křemelině; jako elučního prostředku používáno systému ethylacetát/methanol 9:1.
Hmotová spektrometrie (MS): El (náraz elektronů - ionizace) M+
FAB (bombardování rychlými atomy) (M+H)+
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku 1,7 g 5-hydroxy-l,3-dihydroisoindol-l,3-dionu a 4,52 g 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-brom-N-(4-terc.-butylfenylsulfonyl)acetamidu ve 100 ml dimethy1formamidu se přidá 3,3 g uhličitanu česného. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se získá 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(1,3- dihydro-1,3- dioxoisoindol-5-yloxy)-N-(4-terc.buty1feny1 sulfony1)acetamid o teplotě tání 215 ’C. Sodná sůl této sloučeniny má FAB 575 a teplotu tání 171 ’C.
Obdobně se získají reakcí methylesteru benzo[1,3]dioxol-5 ylbromoctové kyseliny a
5-hydroxy-l,3-dihydroisoindol-l,3-dionu,
5-hydroxy-N-methyl-l,3-dihydroisoindol-l,3-dionu,
5-hydroxy-N-amino-l,3-dihydroisoindol-l,3-dionu,
5-hydroxy-6-propyl-l,3-dihydroisoindol-l,3-dionu,
5-hydroxy-l,3-dihydro-l-isoindolonu,
5- hydroxyindolu,
6- hydroxy-2-methylbenzoxazolu,
6-hydroxybenzimidazolu,
6-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indazol-3-onu,
6-hydroxy-lH-benzotriazolu,
5-hydroxy-l-methyl-2-propylbenzimidazolu,
7- hydroxy-6-propylindolu,
8- hydroxychinolinu,
8-hydroxy-7-methylchinolinu,
8-hydroxy-7-propylchinolinu,
5-hydroxybenzofuranu,
4- hydroxy-2-methylindolu,
5- hydroxy-l,3-benzodioxolu následující methylestery kyseliny 2-(1,3-benzodioxo1-5-yl)-2-(Tyloxy)octové, kde znamená T
1,3-di hydro-1,3-dioxoisoindol-5, El 355 N-methyl-1,3-dihydro-l ,3-dioxoisoindol-5,
N-amino-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
6- propyl-l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5, , 3-dihydro-l-isoindolon-5, indol-5, El 325
2-methylbenzoxazol-6, El 342, benzimidazol-6, , 3-dihydro-lH-indazol-3-on-6, lH-benzotriazol-6,
1- methyl-2-propylbenzimidazol-5,
6- propylindol-7 chinolin-8, El 337,
7- methylchinolin-8,
7-propylchinolin-8, benzofuran-5,
2- methylindol-4, ,3-benzodioxol-5.
Příklad 2
Roztok 1 g 2-(4-nitrofeny1)-2-(1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindol-5-yloxy)-N-(4-terc.-buty1fenylsu1fony1)acetamidu ve 25 ml methanolu se za tlaku okolí a při teplotě 20 *C hydrogenuje v přítomnosti 1 g Raneyova niklu až do ukončení reakce. Reakční směs se zfiltruje a získá se 2-(4-aminofenyl)-2-(1,3-dihydro-l,3dioxoisondol-5-yloxy)-N-(4-terc.-butylfenylsulfonyl)acetamid.
Příklad 3
Roztok methylesteru 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(1 , 3-dihycLro1.3- dioxoisoindo1-5-yloxy)octové kyseliny v 300 ml methanolu se smíchá se 30 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a míchá se po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 2-(1,3-benzod ioxo1-5-y1)-2-(1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindol-5-yloxy)octová kyselina, amorfní (teplota měknutí 87 ’C) , FAB 342.
Obdobně se získají hydrolýzou následujících methylesterů kyseliny 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(T-yloxy)octové, kde znamená T N-methyl-l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
N-amino-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
6-propyl-l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
1.3- dihydro-l-isoindolon-5, indol-5 ,
2-methylbenzoxazol-6, benzimidazol-6,
2.3- dihydro-lH-indazol-3-on-6, lH-benzotriazol-6 ,
1- methyl-2-propylbenzimidazo1-5,
6- propylindol-7 chinolin-8,
7- methylchinolin-8,
7-propylchinolin-8, benzofuran-5,
2- raethylindol-4,
1.3- benzodioxol-5 tyto kyseliny 2-(1,3-benzodioxol-5-y1)-2-(T-yloxy)octové, kde znamená T
N-methyl-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
N-amino-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5, FAB 357, teplota tání
148 'C,
6-propyl-l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
1,3-dihydro-l-isoindolon-5, teplota tání 201 ’C, indol-5, amorfní, FAB 312, teplota tání 120 ’C,
2-methylbenzoxazol-6, teplota tání 174 ’C, benz imidazol-6, , 3-dihydro-lH-indazol-3-on-6, lH-benzotriazol-6,
1- methyl-2-propylbenzimidazol-5,
6- propylindol-7, chinolin-8, sodná sůl, teplota tání >300 ’C, FAB 346
7- methylchinolin-8,
7-propylchinolin-8, sodná sůl, teplota tání >300 *C, benzofuran-5,
2- raethylindol-4, teplota tání 193 'C, , 3-benzodioxol-5, FAB 317, teplota tání 184 ’C.
Příklad 4
Roztok 6 g 2-(4-aminofenyl)-2-(l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol5-yloxy)-N-(4-terc.-butylfenylsulfonyl)acetamidu a 0,5 g chloridu titaničitého ve 100 ml methanolu se smíchá s 1 ml čerstvě destilovaného acetaldehydu. Posléze se přidají 4 g natriumkyanborhydridu a míchá se po dobu 30 hodin. Přidá se polokoncentrovaná kyselina chlorovodíková a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 2-(4-ethylaminofenyl)-2-(l,3- dihydro-l,3-dioxoisoindol-5yloxy)-N-(4-terc.-butylfenylsulfonyl)acetamid.
Příklad 5
Roztok 2 — (1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindo1-5-yloxy)octové kyseliny a 0,71 g karbonyldiimidazolu ve
100 ml tetrahydrofuranu se po dobu dvou hodin udržuje zahříváním na teplotě 60 ’C. Přidá se 0,93 g amidu 4-terc.-butylbenzensulfonové kyseliny a 0,67 g 1 , 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při této teplotě. Zpracuje se ob vyklým způsobem čímž se získá 2-(1,3-benzodioxol-5-y1)-2-(1,3-di hydro-l,3-dioxoisoindol-5-yloxy)-N-(4-terc.-butylfenylsulfonyl)a cetamid o teplotě tání 215 ‘C.
Obdobně se získají reakcí amidu 4-terc.-butylbenzensulfono vé kyseliny s následujícími 2-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-2-(T-y1oxy) octovými kyselinami, kde znamená T
N-methyl-l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
N-amino-1,3-dibydro-l,3-dioxoisoindol-5,
6-propyl-l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5, , 3-dihydro-l-isoindolon-5, indol-5 ,
2-methylbenzoxazol-6 , benz imidazol-6 ,
2.3- dihydro-lH-indazol-3-on-6, lH-benzotriazol-6 ,
1- methyl-2-propylbenzimidazol-5,
6- propylindol-7 chinolin-8 ,
7- methylchinolin-8,
7-propylchinolin-8, benzofuran-5 , následující 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(T-yloxy)-N-(4-terc.-buty1fenylsulfony1)acetamidy, kde znamená T N-methyl-l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
N-amino-1,3-dihydro-l ,3-dioxoisoindol-5,
6-propyl-l,3-dihydro-l ,3-dioxoisoindol-5,
1.3- dihydro-l-isoindolon-5, indol-5,
2- methylbenzoxazol-6, benzimidazol-6 ,
2.3- dihydro-lH-indazol-3-on-6 lH-benzotriazol-6 , l-methyl-2-propylbenzimidazol-5,
6-propylindol-7 chinolin-8,
7-methylchinolin-8,
7-propylchinolin-8, benzofuran-5.
Obdobně se získají reakcí amidu 4-isopropylbenzensulfonové kyseliny s následujícími 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(T-yloxy/octovými kyselinami, kde znamená T , 3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
N-methyl-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
N-amino-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
6-propyl-l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
1.3- dihydro-l-isoindolon-5, .
indol-5,
2-methylbenzoxazol-6, benz imidazol-6, , 3-dihydro-lH-indazol-3-on-6 , lH-benzotriazol-6,
1- methyl-2-propylbenzimidazol-5,
6- propylindol-7, chinolin-8,
7- methylchinolin-8,
7-propylchinolin-8, benzofuran-5,
1.3- benzodioxol-5 , následující 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(T-yloxy)-N-(4-isopropylfeny1 sulfony1)acetamidy, kde znamená T
1.3- dihydro-l,3-dioxoisoindol-5, teplota tání 159 ’C,
N-methyl-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
N-amino-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5,
6-propyl-l,3-dihydro-l, 3-dioxoisoindol-5,
1.3- dihydro-l-isoindolon-5, FAB 509, teplota tání >300 *C, indol-5,
2- methylbenzoxazol-6 , FAB 509, benz imidazol-6,
2.3- dihydro-lH-indazol-3-on-6 lH-benzotriazol-6,
1- methyl-2-propylbenzimidazol-5,
6- propylindol-7 chinolin-8,
7- raethylchinolin-8,
7-propyleh ino 1in-8, b e n z o f uran-5,
1.3- benzodioxol-5, FAB 520.
Příklad 6
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 5-hydroxy-l,3dihydroisoindol-1,3-dionu s odpovídajícími methylestery M-bromoctové kyseliny, kde znamená M fenyl,
1.4- benzodioxan-5-yl,
1.3- benzodioxol-4-yl,
2- methoxyfenyl ,
3- methoxyf enyl,
4- methoxyfenyl,
2.3- dimethoxyf enyl,
2.4- dimethoxyfenyl, , 5-dimethoxyf enyl, , 4-dimethoxyfenyl,
3, 5-dimethoxyfenyl,
2- karboxymethyloxyfenyl,
3- karboxymethyloxyfenyl,
4- karboxymethyloxyfenyl,
2- difluormethoxyfenyl,
3- difluormethoxyfenyl,
4- difluormethoxyfenyl,
2-methoxy-3-karboxymethyloxyfenyl,
2-methoxy-4-karboxymethyloxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-3-methoxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-4-methoxyfenyl,
2-difluormethoxy-3-karboxymethyloxyfenyl,
2-difluormethoxy-4-karboxymethyloxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-3-difluormethoxyfenyl,
2- karboxymethyloxy-4-difluořmethoxyfenyl, následující methylestery 2-(M)-2-(1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol5-yloxy)octové kyseliny, kde znamená M fenyl,
1,4-benzodioxan-5-yl , , 3 - b e n z o d i o χ o 1 - 4 - y i ,
- m e t ’η o x y f e n y 1 ,
3- methoxyfenyl,
4- methoxyfenyl, FAB 342,
2.3- dimethoxyfenyl, , 4-dimethoxyfenyl , , 5-dimethoxyfenyl,
3.4- dimethoxyfenyl , , 5-dimethoxyfenyl,
2- karboxymethyloxyfenyl,
3- karboxymethyloxyfenyl,
4- karboxymethyloxyfenyl,
2- difluormethoxyfenyl,
3- difluormethoxyfenyl,
4- difluormethoxyfenyl,
2-methoxy-3-karboxymethyloxyfenyl,
2-methoxy-4-karboxymethyloxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-3-methoxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-4-methoxyfenyl,
2-di fluormethoxy-3-karboxymethyloxyf enyl,
2-difluormethoxy-4-karboxymethyloxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-3-difluormethoxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-4-difluormethoxyfenyl.
Podobně jako podle příkladu 3 se získají hydrolýzou těchto sloučenin následující 2-(M)-2-(l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5yloxy)octové kyseliny, kde znamená M fenyl,
1,4-benzodioxan-5-yl,
1.3- benzodioxol-4-yl ,
2- methoxyfenyl ,
3- methoxyfenyl,
4- methoxyf enyl,
2.3- dimethoxyfeny1,
2.4- dimethoxyfenyl,
2.5- dimethoxyfenyl ,
3.4- dimethoxyfenyl,
3.5- dimethoxyfenyl,
2- karboxymethyloxyfenyl,
3- karboxymethyloxyfenyl,
4- karboxymethyloxyfenyl,
2- difluormethoxyfenyl,
3- difluormethoxyfenyl,
4- difluormethoxyfenyl,
2-methoxy-3-karboxymethyloxyfenyl,
2-methoxy-4-karboxymethyloxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-3-methoxyf enyl,
2-karboxymethyloxy-4-methoxyfenyl,
2-difluormethoxy-3-karboxymethyloxyfenyl,
2-difluormethoxy-4-karboxymethyloxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-3-difluormethoxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-4-difluormethoxyfenyl.
Reakcí těchto derivátů kyseliny octové s amidem kyseliny 4terc.-butylbenzensufonové způsobem pdole příkladu 5 se získají následující 2-(M)-2-(l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5-yloxy)-N-(4terc .-buty1fenylsu1fony1)acetamidy, kde znamená M f enyl, l,4-benzodioxan-5-yl, ,3-benzodioxol-4-yl,
2- methoxyf enyl,
3- methoxyfenyl,
4- methoxyfenyl, teplota tání 154 *C,
2,3-dimethoxyfenyl,
2,4-dimethoxyfenyl, , 5-dimethoxyfenyl, , 4-dimethoxyfenyl, , 5-dimethoxyfenyl,
2- karboxymethyloxyfenyl,
3- karboxymethyloxyfenyl,
4- karboxymethyloxyfenyl,
2- difluormethoxyfenyl,
3- difluormethoxyfenyl,
4- difluormethoxyfenyl,
2-methoxy-3-karboxymethyloxyfenyl,
2-methoxy-4-karboxymethyloxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-3-methoxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-4-methoxyfenyl,
2-difluormethoxy-3-karboxymethyloxyfenyl,
2-di fluormethoxy-4-karboxymethyloxyf enyl,
2-karboxymethyloxy-3-difluormethoxyfenyl,
2-karboxymethyloxy-4-difluormethoxyfenyl.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A:
I njekční fioly
Roztok 100 g účinné sloučeniny obecného vzorce I a 5 g d i natriumhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fioly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se 20 g účinné sloučeniny obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky .
Př íklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Roztoku se používá jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I s 99,5 g vaselíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné sloučeniny obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se posléze o sobě známým způsobem opatří povlakem ze sacharosy, bramborového škromu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kaps1e
Plní se o sobě známým způsobem 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.
Příklad Η:
Ampulky
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizujue a za sterilnmích podmínek se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát kyseli ny oct ové je vhodný pro endo the1 i nr eceptor ové antagonistické vlastnosti a pro výškou afinitu k endothe1 i novým subreceptorům ΕTft a ΕTs pr° výrobu farmaceutických prostředků pro humánní a veterinární medicínu, k ošetřování nemocí souvisejících s aktivitami endothelinu, zvláště k profylaxi a k ošetřování onemocnění srdce, krevního oběhu a cév a především k ošetřování vysokého krevního tlaku a nedostatečnosti srdce.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Derivát kyseliny octové obecného vzorce I (I) kde
    X
    R1
    R2
    R3
    R4 a R4'
    Ar znamena nasycený nebo částečně nenasycený tří až čtyřčlenný alkylenový řetězec, jehož 1 až 3 atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomy dusíku a/nebo 1 až 2 atomy uhlíku jedním až dvěma atomy kyslíku a/nebo jedním až dvěma atomy síry, přičemž jsou však nahrazeny nejvýše 3 atomy uhlíku a přičemž alkylenový řetězec má přídavně jeden, dva nebo tři substituenty a/nebo je jeden z atomů dusíku substituován skupinou A, R8 a/nebo NR4R4 a dále jedna skupina CH2 alkyienového řetězce je popřípadě nahrazena skupinou C=0-, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR4=CR4' a 1 až 7 atomú vodíku atomy fluoru, atom vodíku nebo skupinu A, skupinu C00R4, CN, lH-tetrazol-5-yl nebo CONHSO2R8,
    Ar , na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, fenylovou nebo naftylovou skupinu popřípadě s jedním až třemi substituenty ze souboru R5, R6 a R7 nebo skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém .jádru jedním nebo dvěma substituenty ze souboru R5 a R6, kde znamená
    R5, R6 a R7 na sobě nezávisle skupinu R3 4 , OR4, Hal, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, NO2, NR4R4', NHCOR4, CN, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R8, O(CH2)nR2, OPh, OÍCH2)nOR4 nebo S(O)n,R4,
    R8 fenylovou nebo naftylovou skupinu popřípadě s jedním až třemi substituenty ze souboru A, OR1, NR4R4 a Hal,
    E CH 2 nebo 0,
    D karbony 1ovou skupinu nebo skupinu [C(R4R4')]n,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0, 1 nebo 2, η 1 n e b o 2 a jeho soli.
  2. 2. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I , kterým je
    a) 2 - (1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5y 1 o x y)o c t o v á kyselina,
    b) 2 -(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5yloxy)-N-(4-terc.-butylfenylsulfonyl)acetamid,
    c) 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-5yloxy)-N-(4-ísopropylfenylsulfonyl)acetamid,
    d) 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(7-propylchinolin-8-yloxy)octová kyselina,
    e) 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(7-propylchinolin-8-yloxy)-N-(4terc.-butylfenylsulfonyl)acetamid,
    f) 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-propylindol-7-yloxy)octová kyselina,
    g) 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(l-methyl-2-propylbenzimidazol-4yloxy)octová kyselina.
  3. 3. Zpiisob přípravy derivátu kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam,vyznačující se tím,žese
    a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kde R1 a X mají shora uvedený význam, přímo nebo po předchozí anionizaci hydroxylove skupiny se sloučeninou obecného vzorce III (III) kdeznamená
    Q atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivně obměněnou skupinu hydroxylovou a R2 a R3 mají shora uvedený význam, a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik skupin symbolu R1, R2 a/nebo R3 převádí na jedenu nebo několik jiných skupin symbolů R1, R2 a/nebo R3 tím, že se příkladně
    i) redukuje nitroskupina na aminoskupinu, ii) hydrolyzuje esterová skupina na karboxylovou skupinu, iii) převádí aminoskupina redukční aminací na alkylovanou aminoskupinu , iv) převádí karboxyskupina na sulfonam i dokařbonylovou skupinu, a/nebo se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svoji sůl. 4
  4. 4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 u- * vedený význam, nebo jeho fysiologicky vhodná sůl zpracovává na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho fysiologicky vhodnou sůl.
  6. 6. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho fysiologicky vhodná sůl k boji proti nemocem.
  7. 7. Léčivo obecného vzorce I a jeho fysiologicky vhodná sůl jakožto endothel1 nový receptorový antagonist.
  8. 8. Použití derivátu kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho fysiologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických pros tředků.
CZ962400A 1995-08-16 1996-08-14 Derivative of acetic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ240096A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19530032A DE19530032A1 (de) 1995-08-16 1995-08-16 Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ240096A3 true CZ240096A3 (en) 1997-03-12

Family

ID=7769557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962400A CZ240096A3 (en) 1995-08-16 1996-08-14 Derivative of acetic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5821256A (cs)
EP (1) EP0758650A1 (cs)
JP (1) JPH0959273A (cs)
KR (1) KR970010756A (cs)
CN (1) CN1149583A (cs)
AR (1) AR003286A1 (cs)
AU (1) AU6200296A (cs)
BR (1) BR9603432A (cs)
CA (1) CA2183307A1 (cs)
CZ (1) CZ240096A3 (cs)
DE (1) DE19530032A1 (cs)
HU (1) HUP9602253A3 (cs)
MX (1) MX9603343A (cs)
NO (1) NO963411L (cs)
PL (1) PL315707A1 (cs)
SK (1) SK100096A3 (cs)
ZA (1) ZA966933B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9602029D0 (en) * 1996-02-01 1996-04-03 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
DE19710831A1 (de) * 1997-03-15 1998-09-17 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JP2004521124A (ja) * 2001-02-09 2004-07-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病および脂質障害用の２−アリールオキシ−２−アリールアルカン酸類
DE10155076A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
CA2618130A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Uop Llc Method and apparatus for expediting analysis of samples

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07110833B2 (ja) * 1986-12-02 1995-11-29 株式会社トクヤマ α−置換フエニル酢酸誘導体
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
GB9115153D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Patel Bipin C M Sol-gel composition for producing glassy coatings
RU2125980C1 (ru) * 1991-11-05 1999-02-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Антагонисты эндотелиновых рецепторов, фармкомпозиция, способ их получения, способ подавления эндотелиновых рецепторов
ZA939516B (en) * 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
ATE189217T1 (de) * 1993-03-19 2000-02-15 Merck & Co Inc Phenoxyphenylessigsäurederivate
WO1996009818A1 (en) * 1994-09-27 1996-04-04 Merck & Co., Inc. Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis

Also Published As

Publication number Publication date
MX9603343A (es) 1997-03-29
AU6200296A (en) 1997-02-20
NO963411L (no) 1997-02-17
KR970010756A (ko) 1997-03-27
PL315707A1 (en) 1997-02-17
HUP9602253A3 (en) 1999-06-28
CA2183307A1 (en) 1997-02-17
EP0758650A1 (de) 1997-02-19
AR003286A1 (es) 1998-07-08
CN1149583A (zh) 1997-05-14
DE19530032A1 (de) 1997-02-20
US5821256A (en) 1998-10-13
NO963411D0 (no) 1996-08-15
HUP9602253A2 (en) 1997-12-29
JPH0959273A (ja) 1997-03-04
BR9603432A (pt) 1998-05-12
SK100096A3 (en) 1997-03-05
HU9602253D0 (en) 1996-10-28
ZA966933B (en) 1997-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100424045B1 (ko) 엔도델린수용체길항제
CZ291851B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
DE19543639A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
CZ294697B6 (cs) Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
NO20130663L (no) Metode for fremstilling av aminokrotonylforbindelser
CZ20004632A3 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ291868B6 (cs) Derivát arylalkylpyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ20011551A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
WO2004054972A1 (de) N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen
CZ240096A3 (en) Derivative of acetic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CZ286635B6 (cs) Derivát arylalkylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HUT64759A (en) Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines
SK100296A3 (en) Oxoquinoline carboxylic acid derivative, preparation method therof and pharmaceutical composition containing its
CZ176897A3 (en) Endothelin receptor antagonists, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US4482559A (en) 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridines, compositions and use
ES2248230T3 (es) Piperazinilcarbonil-quinolinas e isoquinolinas.
CZ200212A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JPH0215547B2 (cs)
DE19612101A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
SK512000A3 (en) Benzothia(oxa)diazol derivatives and their use as endothelin-receptor antagonists
HU211665A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik.
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
CZ2000102A3 (cs) Derivát benzothia(oxa)diazolu a jeho použití jako endothelinových receptorových antagonistů