ES2248230T3 - Piperazinilcarbonil-quinolinas e isoquinolinas. - Google Patents
Piperazinilcarbonil-quinolinas e isoquinolinas.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula I en donde R1 es un radical fenilo o naftilo que está insustituido o sustituido por R3 y/o R4, o es Het1, R2 es un radical quinolinilo o isoquinolinilo que está insustituido o sustituido por R5 y/o R6, R3 y R4 son cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, A, OA, OH o CN, R5 y R6 son cada uno, independientemente entre sí, H, CN, acilo, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA o CONA2, Het1 es un sistema de anillo heterocíclico insaturado, monocíclico o bicíclico que está insustituido o monosustituido o disustituido por Hal, A, OA o OH y que contiene uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, A es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alk es alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Hal es F, Cl, Br o I, y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
Description
Piperazinilcarbonil-quinolinas e
-isoquinolinas.
La invención se refiere a compuestos de fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es un radical fenilo o naftilo que está insustituido o sustituido por R^{3} y/o R^{4}, o es Het^{1},
- R^{2}
- es un radical quinolinilo o isoquinolinilo que está insustituido o sustituido por R^{5} y/o R^{6},
R^{3} y R^{4} son cada uno,
independientemente entre sí, H, Hal, A, OA, OH o
CN,
R^{5} y R^{6} son cada uno,
independientemente entre sí, H, CN, acilo, Hal, A, OA, OH,
CONH_{2}, CONHA o
CONA_{2},
- Het^{1}
- es un sistema de anillo heterocíclico insaturado, monocíclico o bicíclico que está insustituido o monosustituido o disustituido por Hal, A, OA o OH y que contiene uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre,
- A
- es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- alk
- es alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
- Hal
- es F, Cl, Br o I,
y sales y solvatos fisiológicamente
aceptables de los
mismos.
La invención tiene por objeto encontrar nuevos
compuestos que presentan propiedades valiosas, en particular
aquellos que pueden ser empleados para la preparación de
medicamentos.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de
fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables son
bien tolerados y presentan propiedades farmacológicas valiosas
puesto que tienen actividad sobre el sistema nervioso central. De
manera sorprendente, los compuestos tienen una afinidad selectiva a
receptores 5-HT_{2A}. En particular, son
antagonistas selectivos de 5-HT_{2A}.
Las sustancias especificadas en esta invención
son antagonistas selectivos de 5-HT_{2A}. Los
antagonistas de 5-HT_{2A} exhiben una actividad
clínicamente antipsicótica con efectos secundarios nulos o mínimos.
Por tanto, las sustancias de esta invención han de ser consideradas
como antipsicóticos que presentan pocos efectos secundarios. Además,
se pueden emplear en el tratamiento de enfermedades neurológicas
atribuibles a perturbaciones en la transmisión serotonérgica, tales
como depresión, estados de ansiedad, ataques de pánico, trastornos
obsesivo-compulsivos, dolor, perturbaciones del
sueño, insomnio, trastornos en el comer, tales como anorexia
nerviosa, bulimia, comportamiento adictivo, dependencia de ciertas
sustancias causantes de adicción, tales como LSD y MDMA, trastornos
cardiovasculares, tales como diversas enfermedades de angina,
síndrome de Reynaud, claudicación intermitente, espasmos vasculares
cardiacos o periféricos, fibromialgia, arritmia cardiaca y
enfermedades trombóticas, dado que las sustancias inhiben la
agregación de las plaquetas sanguíneas. En combinación con
neurolépticos clásicos o atípicos, los efectos secundarios pueden
ser suprimidos. Debido a la reducción de la presión ocular, las
sustancias también se pueden emplear en la terapia de glaucoma.
Empleando las sustancias se pueden suprimir síntomas tóxicos
causados por envenenamiento, por ejemplo, con ergovalina.
Para la detección in vitro de la afinidad
a receptores 5-HT_{2A}, se puede emplear el
siguiente ensayo (ejemplo A1), por ejemplo. Los receptores
5-HT_{2A} son expuestos tanto a
[^{3}H]cetanserina (una sustancia conocida por su afinidad
al receptor) como también al compuesto del ensayo. La disminución de
la afinidad de [^{3}H]cetanserina al receptor es una
indicación de la afinidad de la sustancia del ensayo al receptor
5-HT_{2A}. la detección se efectúa de forma
análoga a lo descrito por J.E. Leysen et al., Molecular
Pharmacology, 1982, 21: 301-314, o también como se
describe, por ejemplo, en EP 0320983.
La eficacia de los compuestos según la invención
como antagonistas de los receptores 5-HT_{2A} se
puede medir in vitro de forma análoga a la descrita por W.
Feniuk et al., Mechanisms of
5-hydroxytryptamine-induced
vasoconstriction, en: The Peripheral Actions of
5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard J.R., Oxford
University Press, New York, 1989, p. 110. Así, la capacidad de
contracción de la arteria del rabo de la rata causada por
5-hidroxitriptamina es mediada por receptores
5-HT_{2A}. Para el sistema de ensayo, se someten
anillos de vasos preparados a partir de la arteria ventral del rabo
de la rata a perfusión en un baño de órganos que contiene una
solución saturada con oxígeno. Mediante la introducción de
concentraciones cada vez mayores de
5-hidroxitriptamina en la solución, se obtiene una
respuesta a la concentración acumulativa de 5-HT. Se
añade entonces el compuesto del ensayo al baño de órganos en
concentraciones adecuadas y se mide una segunda curva de
concentración para 5-HT. La concentración del
compuesto del ensayo en el cambio de la curva de concentración
inducida por 5-HT a concentraciones mayores de
5-HT es una medida de la propiedad antagonista in
vitro de receptores 5-HT_{2A}.
La propiedad antagonista de
5-HT_{2A} se puede determinar in vivo de
forma análoga a la descrita por M.D. Serdar et al.,
Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.
Otros compuestos que exhiben similarmente
acciones antagonistas de 5-HT_{2} se describen,
por ejemplo, en EP 0320983. Derivados de piperazina similares que
presentan propiedades antiarrítmicas se describen, por ejemplo, en
EP 0431944 y EP 0431945.
Otros derivados diamínicos que tienen propiedades
antihistamínicas y antileucotriénicas se describen en EP
0957100.
0957100.
Derivados de piperazina similares para el
tratamiento de psicosis se describen en S. Younes et al. EUR,
J. MED, CHEM, Vol. 35, Enero 2000, páginas
107-121.
A. Morikawa et al. in Chem. Pharm. Bull.
1992, 40, 770-3 o la EP 61673 describen
5-isoquinolinsulfonamidas como vasodilatadores. M.
Ohashi et al. en JP 631761177 describen derivados de
piperazinilsulfonilo como agentes decolorantes.
Los antagonistas selectivos en el receptor
5-HT_{2A} se pueden emplear preferentemente contra
antagonistas del receptor 5-HT_{2}. Esto es debido
a que los antagonistas del receptor 5-HT_{2} se
unen también a otros sub-tipos de receptores del
grupo 5-HT_{2}, tal como, por ejemplo al receptor
5-HT_{2C}. Se está discutiendo ahora que un
antagonismo del receptor 5-HT_{2C} puede causar
una ganancia de peso indeseada (E. Richelson y T. Souder, Life Sci.
2000, 68, 29-39). Los antagonistas selectivos del
receptor 5-HT_{2A} no inducen este efecto.
Los compuestos de fórmula I son adecuados tanto
en medicina veterinaria como en medicina humana para el tratamiento
de perturbaciones de la función del sistema nervioso central y de
estados inflamatorios. Se pueden emplear en la profilaxis y combate
de las consecuencias de fenómenos de infartos cerebrales (apoplexia
cerebro), tales como embolias e isquemia cerebral, y para el
tratamiento de efectos secundarios extrapiramidales tanto motores
como psíquicos de los neurolépticos y de la enfermedad de Parkinson,
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en general, para
la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer y para
el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica. Similarmente,
resultan adecuados como agentes terapéuticos para el tratamiento de
traumas cerebrales y espinales. En particular, sin embargo, son
adecuados como ingredientes activos en medicamentos ansiolíticos,
antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o
para influenciar de forma positiva el trastorno obsesivo/compulsivo
(OCD), estados de ansiedad y cambios fisiológicos asociados con
estados de ansiedad, tales como, por ejemplo, taquicardia, temblor o
sudoración, ataques de pánico, psicosis, esquizofrenia, trastornos
de la personalidad esquizotípica inclusiva, para la prevención de
esquizofrenia en familiares de primer grado y esquizofrenia
resistente al tratamiento, anorexia, obsesiones delusivas,
agorafobia, migrañas, defectos cognitivos, enfermedad de Alzheimer y
otras formas de demencia, por ejemplo demencia vascular, demencia
con cuerpos de Lewy y demencia en la enfermedad de Parkinson,
perturbaciones del comportamiento en demencia, en particular en
ancianos, perturbaciones del sueño, incluyen apnea del sueño,
disquinesia tardía y de psicosis en disquinesia tardía, trastornos
de aprendizaje, trastornos de la memoria dependientes de la edad,
trastornos de déficit de atención con hiperactividad y trastornos
del comportamiento, trastornos en el comer, tal como bulimia, abuso
de drogas, tales como, por ejemplo, de alcohol, opiáceos, nicotina,
psicoestimulantes, tales como, por ejemplo, cocaína o anfetaminas,
perturbaciones de la función sexual, trastornos de agresión en
jóvenes y adultos, estados de dolor de todo tipo y fibromialgia.
Los compuestos de fórmula I son adecuados para el
tratamiento de efectos secundarios extrapiramidales (EPS) de
neurolépticos. Los EPS se caracterizan por síndromes similares al
Parkinson, acatisia y reacciones distónicas (por ejemplo como se
describe en EP 337 136 para antagonistas de
5-HT_{2}). Además, son adecuados para el
tratamiento de anorexia nerviosa, angina, fenómeno de Reynaud,
vasoespasmos coronarios, en la profilaxis de migrañas (por ejemplo,
como se describe en EP 208235 para antagonistas de
5-HT_{2}), dolor y neuralgia (por ejemplo, como se
describe en EP 320983 para antagonistas de
5-HT_{2}), para el tratamiento del síndrome de
Rett con rasgos autísticos, del síndrome de Asperger, de autismo y
trastornos autísticos, en estados de déficit de concentración,
trastornos del desarrollo, estados de hiperactividad con
subdesarrollo mental y estados del comportamiento estereotípico (por
ejemplo, como se describe en WO 9524194 para antagonistas de
5-HT_{2}).
Los compuestos según la invención son
particularmente adecuados para el tratamiento de esquizofrenia.
\newpage
Además, son adecuados para el tratamiento de
enfermedades endocrinas, tal como hiperprolactinemia, también en
vasoespasmos, enfermedades trombolíticas (por ejemplo, como se
describe en WO9946245 para antagonistas de
5-HT_{2}), hipertensión y enfermedades
gastrointestinales. Por otro lado, son adecuados para el tratamiento
de enfermedades cardiovasculares y síntomas extrapiramidales, como
se describe en WO 99/11641, en la página 2, líneas
24-30, para antagonistas de
5-HT_{2}.
Además, se pueden emplear como compuestos
intermedios en la preparación de otros ingredientes activos
medicamentosos.
La invención se refiere a las
piperazinilcarbonil-quinolinas e -isoquinolinas de
fórmula I y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente
aceptables. La invención se refiere también a los solvatos, por
ejemplo hidratos o alcoholatos, de dichos compuestos.
El término solvatos de los compuestos de fórmula
I ha de entenderse aquí como representando aducciones de moléculas
de disolventes inertes sobre los compuestos de fórmula I y que se
forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por
ejemplo, mono- o dihidratos o compuestos de adición con alcoholes,
tal como, por ejemplo, con metanol o etanol.
La invención se refiere a los compuestos de
fórmula I y sus sales y solvatos según la reivindicación 1 y a un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I y sus
sales y solvatos, caracterizado porque:
a) un compuesto de fórmula II
en donde L es Cl, Br, I o un grupo
OH libre o modificado de un modo funcionalmente reactivo, y R^{2}
se define como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula
III
en donde R^{1} y alk se definen
como en la reivindicación 1,
o
b) un compuesto de fórmula IV
en donde R^{2} se define como en
la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
V
VL-alk-R^{1}
en donde L es Cl, Br, I o un grupo
OH libre o modificado de un modo funcionalmente reactivo, y R^{1}
y alk se definen como en la reivindicación 1,
o
c) si se desea, uno de los radicales R^{2},
R^{3}, R^{4} y/o R^{5} se convierte en otro radical R^{2},
R^{3}, R^{4} y/o R^{5} mediante, por ejemplo, escisión de un
grupo OA para formar un grupo OH y/o conversión de un grupo CHO a un
grupo CN, y/o
una base resultante de fórmula I se
convierte en una de sus sales por tratamiento con un
ácido.
La invención se refiere también a los compuestos
de fórmula I según la reivindicación 1 y a sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables como ingredientes activos
medicamentosos.
La invención se refiere además a los compuestos
de fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales o solvatos
fisiológicamente aceptables como inhibidores del receptor
5-HT_{2A}.
La invención se refiere también a los compuestos
de fórmula I y sus enantiómeros y diastereómeros y a sus sales.
Para todos los radicales que aparecen más de una
vez, tal como, por ejemplo, A o Hal, sus significados son
independientes entre sí.
El radical A es alquilo y tiene de 1 a 6,
preferentemente 1, 2, 3 o 4, en particular 1 o 2, átomos de carbono.
Alquilo es por tanto, en particular, por ejemplo, metilo y también
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo o
terc-butilo, y también pentilo, 1-, 2- o
3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-,
1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o
2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, y también
trifluormetilo o pentafluoretilo.
Acilo tiene preferentemente 1-6
átomos de carbono y es, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo,
butirilo, y también trifluoracetilo o pentafluorpropionilo; acilo es
en particular preferentemente acetilo.
alk es alquileno que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos
de carbono, sin ramificar o ramificado, y preferentemente es
etileno, propileno, butileno o pentileno; alk de manera muy
particular es preferentemente etileno.
OA es preferentemente metoxi, trifluormetoxi, y
también etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o
terc-butoxi.
Het^{1} es un sistema de anillo heterocíclico,
insaturado, monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10 miembros en
el anillo y que está insustituido o monosustituido o disustituido
por Hal, A, OA u OH y que contiene uno, dos o tres heteroátomos
idénticos o diferentes, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre.
Het^{1} es preferentemente 2- o
3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o
3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5- tiazolilo, 3-,
4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2-, 4-, 5- o
6-pirimidinilo, y también preferentemente
1,2,3-triazol-1-, -4- o
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o
5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
-5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o
6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o
4-4H-tiopiranilo, 3- o
5-piridazinilo, pirazinilo, 2,-, 3-, 4-, 5- 6- o
7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-indolilo, 1-, 2-, 4- o
5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o
7-benz-2,1,3-oxadiazolilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-cinolilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-quinazolinilo.
Hal es fluor, cloro, bromo o yodo, en particular
fluor o cloro. Hal de un modo muy particular es preferentemente
fluor.
R^{1} es un radical fenilo o naftilo, cada uno
de los cuales está insustituido o sustituido por R^{3} y/o
R^{4}, o Het^{1}, en donde Het^{1} tiene uno de los
significados indicados anteriormente, y R^{3} y R^{4} tiene uno
de los significados mencionados a continuación.
R^{1} es preferentemente fenilo o naftilo
insustituido o monosustituido, en particular preferentemente fenilo,
o-, m- o p-tolilo, o-, m- o
p-etilfenilo, o-, m- o
p-propilfenilo, o-, m- o
p-isopropilfenilo, o-, m- o
p-tert-butilfenilo, o-, m- o
p-trifluormetilfenilo, o-, m- o
p-hidroxifenilo, o-, m- o
p-nitrofenilo, o-, m- o
p-(trifluormetoxi)fenilo, o-, m- o
p-cianofenilo, o-, m- o
p-metoxifenilo, o-, m- o
p-etoxifenilo, o-, m- o
p-fluorfenilo, o-, m- o
p-bromofenilo, o-, m- o
p-clorofenilo, o-, m- o
p-(difluormetoxi)fenilo, o-, m- o p-
(fluormetoxi)fenilo, y también preferentemente 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorfenilo, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo,
2-cloro-3-metil-,
2-cloro-4-metil-,
2-cloro-5-metil-,
2-cloro-6-metil-,
2-metil-3-cloro-,
2-metil-4-cloro-,
2-metil-5-cloro-,
2-metil-6-cloro-,
3-cloro-4-metil-,
3-cloro-5-metil- o
3-metil-4-clorofenilo,
2-bromo-3-metil-,
2-bromo-4-metil-,
2-bromo-5-metil-,
2-bromo-6-metil-,
2-metil-3-bromo-,
2-metil-4-bromo-,
2-metil-5-bromo-,
2-metil-6-bromo-,
3-bromo-4-metil-,
3-bromo-5-metil-or
3-metil-4-bromofenilo,
2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,4- o
3,4-dimetoxifenilo,
3-nitro-4-clorofenilo,
2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o
3,4,5-triclorofenilo,
2,4,6-tri-tert-butilfenilo,
y también preferentemente
2-nitro-4-(trifluormetil)-fenilo,
3,5-di(trifluormetil)fenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2-hidroxi-3,5-diclorofenilo,
2-fluor-5- o
4-fluor-3-(trifluormetil)fenilo,
4-cloro-2- o
4-cloro-3-(trifluormetil)-,
2-cloro-4- o
2-cloro-5-(trifluormetil)-fenilo,
4-bromo-2- o
4-bromo-3-(trifluormetil)fenilo,
p-yodofenilo,
2-nitro-4-metoxifenilo,
2,5-dimetoxi-4-nitrofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2,4-dimetil-3-nitrofenilo,
4-fluor-3-clorofenilo,
4-fluor-3,5-dimetilfenilo,
2-fluor-4-bromofenilo,
2,5-difluor-4-bromofenilo,
2,4-dicloro-5-metilfenilo,
3-bromo-6-metoxifenilo,
3-cloro-6-metoxifenilo,
2-metoxi-5-metilfenil
o 2,4,6-triisopropilfenilo. R^{1} de un modo muy
particular es preferentemente 4-fluorfenilo.
R^{2} es un radical quinolinilo o
isoquinolinilo que está insustituido o sustituido por R^{5} y/o
R^{6}, en donde R^{5} y R^{6} pueden tener uno de los
significados antes mencionados, y el enlace del radical quinolinilo
puede tener lugar en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 y el enlace
del radical isoquinolinilo puede tener lugar en la posición 1, 3, 4,
5, 6, 7 u 8. R^{2} de un modo muy particular es preferentemente
isoquinolin-1-ilo,
isoquinolin-3-ilo,
quinolin-2-ilo o
quinolin-8-ilo.
R^{3} y R^{4} son cada uno,
independientemente entre sí, con preferencia H, Hal, alquilo que
tiene 1-6 átomos de carbono, alcoxi que tiene
1-6 átomos de carbono o hidroxilo, y también ciano o
acilo.
\newpage
R^{3} es preferentemente H, Hal, A, OA, OH, CN
o acilo. R^{4} es preferentemente H. R^{3} de un modo muy
particular es preferentemente Hal.
R^{5} y R^{6} son cada uno,
independientemente entre sí, preferentemente H, CN, acilo, Hal, A,
OA, OH, CONH_{2}, CONHA o CONA_{2}, en donde A y acilo tienen
uno de los significados indicados anteriormente. R^{5} es
preferentemente H. R^{6} es preferentemente H.
En consecuencia, la invención se refiere en
particular a los compuestos de fórmula I en donde al menos uno de
dichos radicales tiene uno de los significados preferidos indicados
anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden ser
expresados por las siguientes sub-fórmulas Ia a Ie
que corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no
indicados de forma más precisa son como los definidos para la
fórmula I, pero en donde:
| en Ia | R^{1} | es un radical fenilo que está insustituido o sustituido por R^{3} y/o R^{4}, |
| en Ib | alk | es etileno; |
| en Ic | R^{1} | es un radical fenilo que está insustituido o sustituido por R^{3} y/o R^{4}, y |
| alk | es etileno; | |
| en Id | R^{3} | es Hal y |
| R^{4} | es H; | |
| en Ie | R^{1} | es un radical fenilo que está insustituido o sustituido por R^{3} y/o R^{4}, |
| alk | es etileno, | |
| R^{3} | es Hal y | |
| R^{4} | es H |
Los compuestos de fórmula I y también los
materiales de partida para su preparación son, además, preparados
por métodos conocidos per se, tal como se describe en la
bibliografía al respecto (por ejemplo en trabajos estándar tales
como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie
[Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart;
Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), a ser
preciso bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas
para dichas reacciones. También se puede hacer uso aquí de variantes
que son conocidas per se, pero que no se mencionan aquí con
mayor detalle.
Si se desea, los materiales de partida para el
procedimiento reivindicado pueden formarse también in situ
mediante el no aislamiento de los mismos de la mezcla de reacción,
sino en su lugar convirtiéndolos de forma inmediata a los compuestos
de fórmula I. Por otro lado, es posible efectuar la reacción de
manera escalonada.
En los compuestos de fórmulas II y V, el radical
L es preferentemente Cl o Br; sin embargo, también puede ser I, OH o
también preferentemente un grupo OH modificado de un modo
funcionalmente reactivo, en particular alquilsulfoniloxi que tiene
1-6 átomos de carbono (por ejemplo,
metanosulfoniloxi) o arilsulfoniloxi que tienen 6-10
átomos de carbono (por ejemplo, bencenosulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi, 1- o 2- naftalensulfoniloxi) o
alternativamente triclorometoxi, alcoxi tal como, por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi o butoxi, y también fenoxi.
Los compuestos de fórmula I se pueden obtener
preferentemente por reacción de compuestos de fórmula II con
compuestos de fórmula III.
Los materiales de partida de fórmulas II y III
son en general conocidos; los compuestos de fórmulas II y III que no
son conocidos se pueden preparar fácilmente de manera análoga a los
compuestos conocidos.
La reacción de los compuestos II y III procede
por métodos como los conocidos en la bibliografía para la
alquilación o acilación de aminas. Sin embargo, también es posible
reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente inerte.
Ejemplos de disolventes adecuados son hidrocarburos, tales como
benceno, tolueno o xileno; cetonas, tal como acetona o butanona;
alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o
n-butanol; éteres, tal como tetrahidrofurano (THF) o
dioxano; amidas, tal como dimetilformamida (DMF) o
N-metilpirrolidona; nitrilos, tal como acetonitrilo,
y si se desea también mezclas de estos disolventes entre sí o
mezclas con agua. Puede ser favorable la adición de un agente
aceptor de ácido, por ejemplo un hidróxido, carbonato o bicarbonato
de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un
ácido débil de los metales alcalinos o metales alcalinotérreos,
preferentemente de potasio, sodio o calcio, o la adición de una base
orgánica, tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina o
quinolina, o de un exceso de un derivado de piperazina de fórmula
II. En función de las condiciones utilizadas, el tiempo de reacción
está comprendido entre unos cuantos minutos y 14 días, y la
temperatura de reacción está comprendida entre 0 y 150º
aproximadamente, en general entre 20 y 130º.
Además, los compuestos de fórmula I se pueden
preparar por reacción de aminas de fórmula IV con un componente de
fórmula V que contiene el radical R^{1}. Los respectivos
componentes son generalmente conocidos o bien se pueden preparar por
procedimientos conocidos como ya han sido descritos.
Una base resultante de fórmula I se puede
convertir en la sal de adición de ácido asociada empleando un ácido.
Ácidos adecuados para esta reacción son aquellos que proporcionan
sales fisiológicamente aceptables. De este modo, es posible utilizar
ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácidos
hidrohálicos, tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos
fosfóricos, tal como ácido ortofosfórico, ácido nítrico o ácido
sulfámico, y también ácidos orgánicos, en particular ácidos
carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos,
aralifáticos, aromáticos o monobásicos o polibásicos heterocíclicos,
tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico,
ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido
2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico,
ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido
metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenmono- y
-disulfónicos y ácido laurilsulfúrico.
Si se desea, las bases libres de fórmula I pueden
ser liberadas de sus sales por tratamiento con bases fuertes, tales
como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o
carbonato potásico, en tanto en cuanto que la molécula no contenga
otros grupos ácidos. En aquellos casos en donde los compuestos de
fórmula I tienen grupos ácido libres, la formación de sales se puede
conseguir de manera similar por tratamiento con bases. Bases
adecuadas son hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales
alcalinotérreos o bases orgánicas en forma de aminas primarias,
secundarias o terciarias.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a medicamentos de
acuerdo con la invención que tienen una acción antagonista del
receptor 5-HT_{2A} para el tratamiento de
psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos,
trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Huntington, trastornos en el comer, tal como bulimia, anorexia
nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el trastorno
obsesivo-compulsivo de influencia positiva
(OCD).
La invención se refiere además a preparados
farmacéuticos obtenidos, en particular, mediante métodos no químicos
que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus
sales o solvatos fisiológicamente aceptables y al menos un auxiliar
farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula I se pueden
convertir aquí a una forma de dosificación adecuada junto con al
menos un excipiente o auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, si
se desea, en combinación con uno o más ingredientes activos
adicionales.
Estos preparados se pueden emplear como
medicamentos en medicina humana y veterinaria. Excipientes adecuados
son sustancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para
aplicación enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica y que no
reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo, agua, aceites
vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, triacetato de
glicerol, gelatina, carbohidratos, tal como lactosa o almidón,
estearato de magnesio, talco o vaselina. Para administración oral
son adecuados, en particular, los comprimidos, píldoras, comprimidos
revestidos, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, zumos o gotas; para
administración rectal resultan adecuados los supositorios; para
aplicación parenteral resultan adecuadas las soluciones,
preferentemente soluciones oleosas o acuosas, y también
suspensiones, emulsiones o implantes; y para aplicación tópica
resultan adecuados los ungüentos, cremas o polvos. Los nuevos
compuestos pueden también ser liofilizados y los liofilizados
resultantes empleados, por ejemplo, en la producción de preparados
inyectables. Los preparados indicados pueden ser esterilizados y/o
comprender auxiliares, tales como lubricantes, conservantes,
estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para
modificar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes,
aromatizantes y/o una pluralidad de otros ingredientes activos, por
ejemplo una o más vitaminas.
Las sustancias de acuerdo con la invención se
administran en general de forma análoga a los preparados conocidos,
preferentemente en dosis comprendidas entre 0,1 y 500 mg
aproximadamente, en particular entre 5 y 300 mg, por unidad de
dosificación. La dosis diaria está comprendida preferentemente entre
0,01 y 250 mg/kg aproximadamente, en particular entre 0,02 y 100
mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada
paciente particular depende de una diversidad extremadamente amplia
de factores, por ejemplo de la eficacia del compuesto específico
empleado, de la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo,
de la dieta, del momento y método de administración, de la velocidad
de excreción, combinación de medicamentos y severidad de la
enfermedad particular a la cual se aplica la terapia. Se prefiere la
administración oral.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos según la invención y/o de sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables en la preparación de un medicamento, en
particular un medicamento que tiene una acción antagonista del
receptor 5-HT_{2A}.
La invención se refiere también al uso de los
compuestos según la invención y/o sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables en la preparación de un medicamento que
tiene una actividad antagonista del receptor
5-HT_{2A} para el tratamiento de
esquizofrenia.
La invención se refiere también al uso de los
compuestos según la invención y/o de sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables en la preparación de un medicamento que
tiene una acción antagonista del receptor
5-HT_{2A} para el tratamiento de psicosis,
depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal
como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el
trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva
(OCD).
La invención se refiere además a antagonistas
selectivos del receptor 5-HT_{2A} de acuerdo con
los compuestos de fórmula I para el tratamiento de psicosis,
esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la
memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el
comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual
y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de
influencia positiva (OCD).
La invención se refiere además a antagonistas
selectivos del receptor 5-HT_{2A} de acuerdo con
los compuestos de fórmula I para el tratamiento de psicosis,
esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la
memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el
comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual
y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de
influencia positiva (OCD), caracterizado porque los antagonistas no
se unen a otros receptores relevantes. Mientras que el valor
IC_{50} en el receptor 5-HT_{2A} es de 1 nM, por
ejemplo, para la sustancia descrita en el ejemplo 1, dicho valor es
mayor de 1 \muM para el receptor 5-HT_{2C}, el
receptor 5-HT_{1A}, el receptor
5-HT_{1B}, el receptor 5-HT_{1D}
y el receptor D_{2}, es decir, las afinidades difieren en un
factor mayor de 1.000. En la clase de sustancias así descrita, se
comprueban selectividades con respecto a otros receptores acoplados
a proteína G del orden de 10 a más de 1.000.
La invención se refiere también al uso de un
antagonista selectivo de 5-HT_{2A} de acuerdo con
los compuestos de fórmula I, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de esquizofrenia.
La invención se refiere también al uso de un
antagonista selectivo de 5-HT_{2A} en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis,
depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal
como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el
trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva
(OCD).
Con anterioridad y de aquí en adelante, todas las
temperaturas se ofrecen en grados centígrados. En los siguientes
ejemplos, la expresión "elaboración convencional" significa que
el disolvente se separa si es necesario, se añade agua si es
necesario, se ajusta la mezcla, si es necesario a un pH comprendido
entre 2 y 10, dependiendo de la constitución del producto final, se
extrae la mezcla con acetato de etilo o diclorometano, se separan
las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico y se
evapora, y el producto se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice y/o por cristalización. Si se desea, los compuestos
purificados son liofilizados.
Ejemplo
A1
Se homogeniza corteza frontal de rata en tampón
enfriado con hielo. El homogenado se centrifuga a 4ºC y 50.000 x
durante 10 minutos. El pellet se resuspende en 2,5 ml de tampón tris
enfriado con hielo, se completa con 10 ml de tampón adicional y se
centrifuga como será descrito. El pellet se resuspende entonces en
tampón y se diluye para proporcionar un homogenado que comprende 60
mg de material/ml. En los tubos de incubación se introducen 0,1 ml
de la suspensión, 100 \mul de una solución 5 nM de
[^{3}H]cetanserina, 100 \mul de una solución del
compuesto del ensayo (concentración del orden de
10-5 a 10-10 moles por litro), y se
completa a 1 ml con tampón. Los tubos se incuban a 37ºC durante 15
minutos. Una vez interrumpida la incubación por inmersión de los
tubos en un baño de hielo, la suspensión enfriada se filtra a través
de un filtro de vidrio bajo presión reducida. Los filtros se lavan
tres veces con 5 ml de tampón frío y luego se transfieren a tubos de
centelleo. Los filtros son analizados por espectrometría de
centelleo líquido en 8 ml de centelleador líquido
Triton-X.
Se añaden 0,9 g de
1,1'-carbonildiimidazol a una solución de 1 g de
ácido isoquinolin-1-carboxílico en
100 ml de tetrahidrofurano (THF) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 2 horas. A esta mezcla se añaden 1,6 g de
1-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazina y
2,4 ml de trietilamina y se agita entonces durante 80 horas más. La
elaboración convencional proporciona
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-1-ilmetanona.
Para la formación de la sal, se añade ácido
clorhídrico 1 N a una solución de
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-1-ilmetanona
en 60 ml de acetona y 50 ml de éter hasta que se forman cristales.
Finalizada la cristalización, el licor madre se separa por
filtración y el precipitado se lava con éter y se seca, para obtener
hidrocloruro de
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-1-ilmetanona,
p.f. 238-240º.
De forma análoga al ejemplo 1, se hace reaccionar
ácido quináldico con
1-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazina
para proporcionar
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}quinolin-2-ilmetanona.
La cristalización empleando ácido clorhídrico 1 N de forma análoga
al ejemplo 1, proporciona hidrocloruro de
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}quinolin-2-ilmetanona,
p.f. 221-222º.
Se añaden 0,34 ml de cloruro de tionilo a una
suspensión de 0,4 g de ácido
quinolin-8-carboxílico en THF y la
mezcla se refluye durante 1 hora. La mezcla se libera luego del
disolvente y el residuo (cloruro de
quinolin-8-carbonilo) se recibe en
50 ml de diclorometano. A esta solución se añaden 2,1 g de DMAP
polimérico (Aldrich, Artículo No. 35.998-2), 0,6 ml
de trietilamina y 0,6 g de
1-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazina y
la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 días.
La elaboración convencional proporciona
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}quinolin-8-ilmetanona.
La formación de la sal por reacción de una
solución de
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}quinolin-8-ilmetanona
en 30 ml de acetona con 0,2 ml de ácido clorhídrico etanólico
proporciona hidrocloruro de
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}quinolin-8-ilmetanona,
p.f. 219-220,5º.
De forma análoga al ejemplo 3, se hace reaccionar
primeramente ácido
isoquinolin-3-carboxílico con
cloruro de tionilo y el cloruro de
isoquinolin-3-carbonilo resultante
se hace reaccionar con
1-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazina,
para proporcionar
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-3-ilmetanona.
La formación de la sal de forma análoga al
ejemplo 3 proporciona hidrocloruro de
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-3-ilmetanona,
p.f. 163-170º.
Los siguientes ejemplos se refieren a preparados
farmacéuticos:
Ejemplo
A
Una solución de 100 g de un ingrediente activo de
fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua
bidestilada se ajusta a pH 6,5 empleando ácido clorhídrico 2 N, se
filtra en condiciones estériles, se transfiere a viales para
inyección, se liofiliza y se sella bajo condiciones estériles. Cada
vial para inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo
B
Una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de
fórmula I se funde con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de
manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada
supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo
C
Se prepara una solución a partir de 1 g de un
ingrediente activo de fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} x 2
H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O y 0,1 g de
cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se
ajusta a 6,8 y la solución se completa a 1 litro y se esteriliza por
irradiación. Esta solución se puede emplear en forma de gotas para
los ojos.
Ejemplo
D
Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de
fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
\newpage
Ejemplo
E
Una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de
fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de
talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se prensa para formar
comprimidos de manera convencional, de tal modo que cada comprimido
contiene 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo
F
Se prensan comprimidos de manera análoga al
ejemplo E y posteriormente se revisten de manera convencional con un
revestimiento de sucrosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
Ejemplo
G
Se introducen 2 kg de ingrediente activo de
fórmula I en cápsulas de gelatina dura de manera convencional, de
tal modo que cada cápsula contiene 2 mg del ingrediente activo.
Ejemplo
H
Una solución de 1 kg de ingrediente activo de
fórmula I en 60 litros de agua bidestilada se transfiere al interior
de ampollas, se liofiliza bajo condiciones asépticas y se sella bajo
condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente
activo.
Claims (18)
1. Compuestos de fórmula I
en
donde
- R^{1}
- es un radical fenilo o naftilo que está insustituido o sustituido por R^{3} y/o R^{4}, o es Het^{1},
- R^{2}
- es un radical quinolinilo o isoquinolinilo que está insustituido o sustituido por R^{5} y/o R^{6},
R^{3} y R^{4} son cada uno,
independientemente entre sí, H, Hal, A, OA, OH o
CN,
R^{5} y R^{6} son cada uno,
independientemente entre sí, H, CN, acilo, Hal, A, OA, OH,
CONH_{2}, CONHA o
CONA_{2},
- Het^{1}
- es un sistema de anillo heterocíclico insaturado, monocíclico o bicíclico que está insustituido o monosustituido o disustituido por Hal, A, OA o OH y que contiene uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre,
- A
- es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- alk
- es alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
- Hal
- es F, Cl, Br o I,
y sales y solvatos fisiológicamente
aceptables de los
mismos.
2. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} es un radical
fenilo que está insustituido o sustituido por R^{3} y/o
R^{4}.
3. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1 o 2, caracterizados porque alk es
etileno.
4. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, 2 o 3, caracterizados porque R^{3} es
halógeno y R^{4} es hidrógeno.
5. Compuestos según la reivindicación 1:
a)
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-1-ilmetanona,
b)
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-2-ilmetanona,
c)
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}quinolin-8-ilmetanona,
d)
{4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-3-ilmetanona,
y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de
los mismos.
6. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I según la reivindicación 1,
caracterizado porque:
a) un compuesto de fórmula II
en donde L es Cl, Br, I o un grupo
OH libre o modificado de un modo funcionalmente reactivo, y R^{2}
se define como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y alk se definen
como en la reivindicación 1,
o
b) un compuesto de fórmula IV
en donde R^{2} se define como en
la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
V
VL-alk-R^{1}
en donde L es Cl, Br, I o un grupo
OH libre o modificado de un modo funcionalmente reactivo, y R^{1}
y alk se definen como en la reivindicación 1,
o
c) si se desea, uno de los radicales R^{2},
R^{3}, R^{4} y/o R^{5} se convierte en otro radical R^{2},
R^{3}, R^{4} y/o R^{5} mediante, por ejemplo, escisión de un
grupo OA para formar un grupo OH y/o conversión de un grupo CHO a un
grupo CN, y/o
una base resultante de fórmula I se
convierte en una de sus sales por tratamiento con un
ácido.
7. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1 y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables
como ingredientes activos medicamentosos.
8. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1 y sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables
como inhibidores del receptor 5-HT_{2A}.
9. Ingrediente activo medicamentoso según la
reivindicación 7 para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia,
depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal
como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el
trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva
(OCD).
10. Preparado farmacéutico, caracterizado
por tener al menos un compuesto de fórmula I según la reivindicación
1 y/o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables y al
menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente
aceptables en la preparación de un medicamento.
12. Uso de compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente
aceptables en la preparación de un medicamento que tiene una acción
antagonista del receptor 5-HT_{2A}.
13. Uso según la reivindicación 11 en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de
esquizofrenia.
14. Uso según la reivindicación 11 en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis,
depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal
como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el
trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva
(OCD).
15. Antagonistas selectivos del receptor
5-HT_{2A} de acuerdo con los compuestos de fórmula
I definidos en la reivindicación 1 para el tratamiento de psicosis,
esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la
memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el
comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual
y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de
influencia positiva (OCD).
16. Antagonistas selectivos del receptor
5-HT_{2A} de acuerdo con los compuestos de fórmula
I definidos en la reivindicación 1 para el tratamiento de psicosis,
esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la
memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el
comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual
y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de
influencia positiva (OCD), caracterizado porque los
antagonistas no se unen a los receptores
5-HT_{2C}, 5-HT_{1A},
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
17. Uso de un antagonista selectivo de
5-HT_{2A} de acuerdo con los compuestos de fórmula
I definidos en la reivindicación 1 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de esquizofrenia.
18. Uso de un antagonista selectivo de
5-HT_{2A} de acuerdo con los compuestos de fórmula
I definidos en la reivindicación 1 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de psicosis, depresión, trastornos
neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Huntington, trastornos en el comer, tal como bulimia, anorexia
nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el trastorno
obsesivo-compulsivo de influencia positiva
(OCD).
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