CZ2016240A3 - Salts of lenvatinib - Google Patents
Salts of lenvatinib Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016240A3 CZ2016240A3 CZ2016-240A CZ2016240A CZ2016240A3 CZ 2016240 A3 CZ2016240 A3 CZ 2016240A3 CZ 2016240 A CZ2016240 A CZ 2016240A CZ 2016240 A3 CZ2016240 A3 CZ 2016240A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- lenvatinib
- salt
- ray powder
- melting point
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Description
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká pevných forem 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7metoxy-quinoline-6-karboxamidu (CAS No. 417716-92-8) vzorce I, známého jako lenvatinib, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě.The invention relates to solid forms of 4- [3-chloro-4- (cyclopropylcarbamoylamino) phenoxy] -7-methoxy-quinoline-6-carboxamide (CAS No. 417716-92-8) of the formula I, known as lenvatinib, processes for their preparation and use in pharmaceutical form.
Lékový přípravek s názvem Lenvima, který obsahuje lenvatinib mesylát, byl schválen úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) k léčbě lokálně recidivujícího nebo metastazujícího, progresivního karcinomu štítné žlázy odolného vůči radioaktivnímu jodu.The medicine called Lenvima, which contains lenvatinib mesylate, has been approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of locally recurrent or metastatic, progressive thyroid cancer resistant to radioactive iodine.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Příprava lenvatinibu a jeho izolace byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 0232872 v příkladu 368. V patentové přihlášce WO 2004/101526 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace dvou krystalických forem volné báze lenvatinibu (forma A, B). V patentové přihlášce WO 2005/063713 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace krystalických solí lenvatinibu, konkrétně lenvatinib hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát, sulfát, esylát, tři polymorfní formy lenvatinib mesylátu (forma A, B a C) a několik solvátů mesylátu a esylátu. V patentové přihlášce WO 2006/137474 jsou popsány způsoby přípravy a charakterizace amorfních forem lenvatinib esylátu a lenvatinib mesylátu. V patentové přihlášce WO 2014/098176 jsou popsány způsoby přípravy a charakterizace amorfní formy volné báze lenvatinibu. Farmaceutické kompozice obsahující lenvatinib nebo jeho soli jsou uvedeny v patentových přihláškách WO 2006/030826 a WO 2011/021597.The preparation of lenvatinib and its isolation was first described in patent application WO 0232872 in Example 368. In patent application WO 2004/101526, methods for the preparation and characterization of two crystalline forms of lenvatinib free base (form A, B) were described. WO 2005/063713 describes processes for the preparation and characterization of crystalline lenvatinib salts, namely lenvatinib hydrochloride, hydrobromide, p-toluenesulfonate, sulfate, esylate, three polymorphic forms of lenvatinib mesylate (forms A, B and C) and several solvates of mesylate and esylate . WO 2006/137474 describes methods for preparing and characterizing amorphous forms of lenvatinib esylate and lenvatinib mesylate. WO 2014/098176 describes methods for preparing and characterizing the amorphous form of lenvatinib free base. Pharmaceutical compositions containing lenvatinib or salts thereof are disclosed in WO 2006/030826 and WO 2011/021597.
Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou s vhodnými protionty tvořit soli nebo kokrystaly a existovat tak v různých krystalických formách, které mají rozdílné krystalové . . ........ : :Many pharmaceutical solid compounds can form salts or co-crystals with suitable counterions and exist in different crystalline forms having different crystal forms. . ........::
• ; *··* ί ··· ·· jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakcí, NMR v pevném stavu, Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody.•; And therefore different physicochemical properties such as melting point, solubility, dissolution rate and also bioavailability. Several solid-state analytical methods can be used to distinguish individual solid phases of a compound, for example by X-ray powder diffraction, solid-state NMR, Raman spectroscopy, as well as thermoanalytical methods.
Objevování nových pevných fází (solí a kokrystalů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (solí a kokrystalů) lenvatinibu.The discovery of new solid phases (salts and co-crystals) of a pharmaceutically active compound offers the opportunity to choose a suitable modification with desirable physicochemical properties and processability and to improve the characteristics of the pharmaceutical product. Therefore, there is a clear need for new solid forms (salts and co-crystals) of lenvatinib.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné soli lenvatinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy lenvatinibu jsou připravovány reakcí volné báze lenvatinibu s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel.The present invention provides pharmaceutically acceptable salts of lenvatinib and processes for their preparation. These solid forms of lenvatinib are prepared by reacting lenvatinib free base with suitable inorganic or organic acids in a suitable solvent or solvent mixtures.
Připravené pevné formy mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.The solid forms prepared have suitable physicochemical properties for use in pharmacy and formulation of new dosage forms.
Předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou fosforečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou kafrsulfonovou, kyselinou isethionovou a kyselinou naftalendisulfonovou.The present invention provides a salt of lenvatinib with phosphoric acid, tartaric acid, citric acid, camphorsulfonic acid, isethionic acid, and naphthalenedisulfonic acid.
Dalším předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou fosforečnou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,1; 11,3; 20,3;Another object of the invention is a salt of lenvatinib with phosphoric acid, showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 8.1; 11.3; 20.3;
21,5 a 25,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl lenvatinibu s kyselinou fosforečnou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 178 °C.21.5 and 25.8 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the phosphoric acid salt of lenvatinib is further characterized by a differential scanning calorimetric curve having a melting point at 178 ° C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy soli lenvatinibu s kyselinou fosforečnou, při němž je volná báze lenvatinibu rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidána kyselina fosforečná. Vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsí, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, vody nebo z jejich směsi.Another object of the present invention is to provide a process for preparing a salt of lenvatinib with phosphoric acid, wherein the free base of lenvatinib is dissolved in a suitable solvent followed by the addition of phosphoric acid. A suitable solvent is a solvent selected from the group consisting of aliphatic C 1 -C 4 alcohols, ketones, esters, nitriles, water or mixtures thereof, preferably acetone, ethyl acetate, acetonitrile, methanol, ethanol, water or a mixture thereof.
Dalším předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou vinnou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,0; 11,1; 15,2; 20,2 a 22,4 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl lenvatinibu s kyselinou vinnou dále • » charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 169 °C.Another object of the invention is a tartaric acid salt of lenvatinib, exhibiting characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 4.0; 11.1; 15.2; 20.2 and 22.4 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the tartaric acid salt of lenvatinib is further characterized by a differential scanning calorimetric curve having a melting point of 169 ° C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou citrónovou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,0; 12,0; 13,9; 20,0 a 24,3 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl lenvatinibu s kyselinou citrónovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 148 °C.A further object of the invention is a salt of lenvatinib with citric acid showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 8.0; 12.0; 13.9; 20.0 and 24.3 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the citric acid lenvatinib salt is further characterized by a differential scanning calorimetric curve having a melting point at 148 ° C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou kafrsulfonovou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,6; 12,8; 14,4; 16,4; 18,1; 18,5; 20,1 a 25,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl lenvatinibu s kyselinou kafrsulfonovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 211 °C.Another object of the invention is a salt of lenvatinib with camphorsulfonic acid showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 4.6; 12.8; 14.4; 16.4; 18.1; 18.5; 20.1 and 25.8 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the camphorsulfonic acid salt of lenvatinib is further characterized by a differential scanning calorimetric curve having a melting point of 211 ° C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou isethionovou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,1; 9,4; 14,6; 17,3; 20,1 a 25,4 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl lenvatinibu s kyselinou isethionovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 144 °C.Another object of the invention is a salt of lenvatinib with isethionic acid, showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 5.1; 9.4; 14.6; 17.3; 20.1 and 25.4 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the isethionic acid lenvatinib salt is further characterized by a differential scanning calorimetric curve having a melting point of 144 ° C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou nafitalendisulfonovou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,8; 10,2; 13,5; 15,6; 19,9 a 23,3 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl lenvatinibu s kyselinou nafitalendisulfonovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 155 °C.Another object of the invention is a salt of lenvatinib with naphthalenedisulfonic acid, showing characteristic reflections in an X-ray powder record using CuKα radiation: 5.8; 10.2; 13.5; 15.6; 19.9 and 23.3 ± 0.2 ° 2-theta. In some embodiments, the lenvatinib salt of naphthalenedisulfonic acid is further characterized by a differential scanning calorimetric curve having a melting point at 155 ° C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy soli lenvatinibu s kyselinou podle předloženého vynálezu, při němž je volná báze lenvatinibu rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle spolu s kyselinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny isethionové a kyseliny nafitalendisulfonovou. Vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsi, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, vody nebo z jejich směsi.A further object of the invention is a process for the preparation of the acid salt of lenvatinib according to the present invention, wherein the free base of lenvatinib is dissolved in a suitable solvent together with an acid selected from the group consisting of tartaric acid, citric acid, camphorsulfonic acid, isethionic acid and naphthalenedisulfonic acid. A suitable solvent is a solvent selected from the group consisting of aliphatic C 1 -C 4 alcohols, ketones, esters, nitriles, water or a mixture thereof, preferably acetone, ethyl acetate, acetonitrile, methanol, ethanol, water or a mixture thereof.
Dalším předmětem vynálezu je použití pevné formy soli lenvatinibu s kyselinou podle předloženého vynálezu pro přípravu farmaceutické kompozice.Another object of the invention is the use of the solid form of the acid salt of lenvatinib of the present invention for the preparation of a pharmaceutical composition.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující pevnou formu soli lenvatinibu s kyselinou podle předloženého vynálezu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.A further object of the invention is a pharmaceutical composition comprising a solid form of the acid salt of lenvatinib of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
• «• «
Popis obrázkůDescription of the picture
Obrázek 1: RTG práškový záznam lenvatinib fosfátuFigure 1: X-ray powder record of lenvatinib phosphate
Obrázek 2: RTG práškový záznam lenvatinib tartrátuFigure 2: X-ray powder record of lenvatinib tartrate
Obrázek 3: RTG práškový záznam lenvatinib citrátuFigure 3: X-ray powder record of lenvatinib citrate
Obrázek 4: RTG práškový záznam lenvatinib kafrsulfonátuFigure 4: X-ray powder record of lenvatinib camphorsulfonate
Obrázek 5: RTG práškový záznam lenvatinib isethionátuFigure 5: X-ray powder record of lenvatinib isethionate
Obrázek 6: RTG práškový záznam lenvatinib naftalendisulfonátuFigure 6: X-ray powder record of lenvatinib naphthalene disulfonate
Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Řešením mohou být krystalické formy farmaceuticky aktivních látek s nižší teplotou tání, kdy takovéto upořádání krystalu zaručuje vyšší rozpustnost krystalické formy, nebo použití amorfní formy farmaceuticky aktivní látky.Although the preparation of the salt by the reaction of the acid and the base is known, it is always a problem to obtain said salts in a solid state and in a purity corresponding to the requirements for their pharmaceutical use. Bioavailability is highly dependent on whether the product is crystalline or amorphous. The amorphous product tends to dissolve more rapidly, often it cannot be obtained in an adequate quality and is also unstable. In contrast, the crystalline product is often stable compared to the amorphous form with easier purity and slower dissolution. The solution may be crystalline forms of lower melting point pharmaceutically active substances, where such a crystal arrangement guarantees higher solubility of the crystalline form, or the use of an amorphous form of the pharmaceutically active substance.
Tento vynález poskytuje několik krystalických solí lenvatinibu, kdy získané krystalické formy vykazují nižší teplotu tání než v případě krystalického lenvatinib mesylátu použitého v lékovém přípravku Lenvima. V řešení jsou upřednostňovány krystalické formy solí lenvatinibu s protionty kyselin jejichž soli jsou fyziologicky běžné, nebo se jedná o intermediáty metabolitů v biochemických procesech. Mezi tyto látky patří kyselina fosforečná, kyselina citrónová a kyselina vinná.The present invention provides several crystalline salts of lenvatinib wherein the crystalline forms obtained exhibit a lower melting point than the crystalline lenvatinib mesylate used in the Lenvima formulation. Preferred are crystalline forms of salts of lenvatinib with acid counterions whose salts are physiologically common, or are intermediates of metabolites in biochemical processes. These include phosphoric acid, citric acid and tartaric acid.
Předmětem vynálezu jsou pevné formy lenvatinibu s kyselinou fosforečnou, kyselinou vinnou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou kafrsulfonovou a kyselinou isethionovou v různém molámím poměru. V řešení jsou upřednostňovány molámí poměry 1:1.The present invention provides solid forms of lenvatinib with phosphoric acid, tartaric acid, naphthalenedisulfonic acid, citric acid, camphorsulfonic acid, and isethionic acid in varying molar ratios. Molar ratios of 1: 1 are preferred.
Pevné formy lenvatinibu s těmito kyselinami mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické nebo amorfní formě.Solid forms of lenvatinib with these acids can be prepared in appropriate proportions and yields with high chemical purity in crystalline or amorphous form.
« ·«·
Tyto pevné formy mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel.These solid forms may be both anhydrous and / or unsolvated as well as hydrates / solvates of the respective solvents.
Připravené pevné formy lenvatinibu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k jednotlivým krystalům nebo jejich směsím v libovolném poměru.The prepared solid forms of lenvatinib may have different internal arrangements (polymorphisms) with different physicochemical properties depending on the conditions of their preparation. For this reason, the invention relates to individual crystals or mixtures thereof in any ratio.
Tyto pevné formy jsou vhodné k přípravě lenvatinibu o vysoké chemické čistotě.These solid forms are suitable for the preparation of lenvatinib of high chemical purity.
Příprava pevných forem lenvatinibu podle předloženého vynálezu je provedena reakcí báze lenvatinibu s kyselinou fosforečnou, kyselinou vinnou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou kafrsulfonovou a kyselinou isethionovou. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, ketony, estery, nitrily nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou aceton, ethylacetát, acetonitril, methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi.The preparation of the solid forms of lenvatinib of the present invention is accomplished by reacting lenvatinib base with phosphoric acid, tartaric acid, naphthalenedisulfonic acid, citric acid, camphorsulfonic acid, and isethionic acid. The reaction is carried out in a suitable solvent which may be ketones, esters, ethers, amides, nitriles or organic acids, alcohols, aliphatic and aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, water or mixtures thereof. Preferred are aliphatic C 1 -C 4 alcohols, ketones, esters, nitriles or mixtures thereof. The most commonly used solvents are acetone, ethyl acetate, acetonitrile, methanol, ethanol, water or mixtures thereof.
Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla.The resulting product is precipitated or crystallized typically at temperatures ranging from -30 ° C to the boiling point of the solvent.
Volná báze lenvatinibu (forma B) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2004/101526. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy B volné báze lenvatinibu 204 °C. Podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2005/063713 byla připravena krystalická sůl lenvatinib s methansulfonovou kyselinou (forma C). Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické soli lenvatinibu s methansulfonovou kyselinou (forma C) 238 °C.Lenvatinib free base (Form B) was prepared according to the procedure disclosed in patent application WO 2004/101526. The melting point of crystalline form B of the free base of lenvatinib was 204 ° C by differential scanning calorimetry (DSC). According to the process disclosed in patent application WO 2005/063713, a crystalline salt of lenvatinib with methanesulfonic acid (Form C) was prepared. The melting point of crystalline lenvatinib methanesulfonic acid salt (Form C) was 238 ° C by differential scanning calorimetry (DSC).
Krystalická forma lenvatinib fosfátu (připraveného podle příkladu 1) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy lenvatinib fosfátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,1; 11,3; 20,3; 21,5 a 25,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.The crystalline form of lenvatinib phosphate (prepared according to Example 1) is characterized by the reflections listed in Table 1. Table 1 includes reflections whose relative intensity value is greater than 1%. Characteristic diffraction peaks of the crystalline form of lenvatinib phosphate of the present invention using CuKα radiation are: 8.1; 11.3; 20.3; 21.5 and 25.8 ± 0.2 ° 2-theta. The X-ray powder record is shown in Figure 1.
Tabulka 1Table 1
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lenvatinib fosfátu 178 °C.The melting point of the crystalline form of lenvatinib phosphate was 178 ° C by differential scanning calorimetry (DSC).
Krystalická forma lenvatinib tartrátu (připraveného podle příkladu 2) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní • · · · · · . .The crystalline form of lenvatinib tartrate (prepared according to Example 2) is characterized by the reflections listed in Table 2. Table 2 includes reflections whose relative value. .
• · ·· ······ · • · * · I ··· ···· · ·· intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické formy lenvatinib tartrátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 4,0; 11,1; 15,2; 20,2 a• Intensity is greater than 1%. Characteristic diffraction peaks of the crystalline form of lenvatinib tartrate of the present invention using CuKα radiation are: 4.0; 11.1; 15.2; 20,2 a
22,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.22.4 ± 0.2 ° 2-theta. The X-ray powder record is shown in Figure 2.
Tabulka 2Table 2
• «• «
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lenvatinib tartrátu 169 °C.The melting point of the crystalline form of lenvatinib tartrate was 169 ° C by differential scanning calorimetry (DSC).
Krystalická forma lenvatinib citrátu (připraveného podle příkladu 3) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické formy lenvatinib citrátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,0; 12,0; 13,9; 20,0 a 24,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3.The crystalline form of lenvatinib citrate (prepared according to Example 3) is characterized by the reflections listed in Table 3. Table 3 includes reflections whose relative intensity value is greater than 1%. Characteristic diffraction peaks of the crystalline form of lenvatinib citrate of the present invention using CuKα radiation are: 8.0; 12.0; 13.9; 20.0 and 24.3 ± 0.2 ° 2-theta. The X-ray powder record is shown in Figure 3.
Tabulka 3Table 3
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lenvatinib citrátu 148 °C.The melting point of the crystalline form of lenvatinib citrate was 148 ° C by differential scanning calorimetry (DSC).
Krystalická forma lenvatinib kafrsulfonátu (připraveného podle příkladu 4) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy lenvatinib kafrsulfonátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 4,6; 12,8; 14,4; 16,4; 18,1; 18,5; 20,1 a 25,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.The crystalline form of lenvatinib camphorsulfonate (prepared according to Example 4) is characterized by the reflections listed in Table 4. Table 4 includes reflections whose relative intensity value is greater than 1%. Characteristic diffraction peaks of the crystalline form of lenvatinib camphorsulfonate of the present invention using CuKα radiation are: 4.6; 12.8; 14.4; 16.4; 18.1; 18.5; 20.1 and 25.8 ± 0.2 ° 2-theta. The X-ray powder record is shown in Figure 4.
Tabulka 4Table 4
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lenvatinib kafrsulfonátu 211 °C.The melting point of the crystalline form of lenvatinib camphorsulfonate 211 ° C was measured by differential scanning calorimetry (DSC).
Krystalická forma lenvatinib isethionátu (připraveného podle příkladu 5) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy lenvatinib isethionátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5,1; 9,4; 14,6; 17,3;The crystalline form of lenvatinib isethionate (prepared according to Example 5) is characterized by the reflections listed in Table 5. Table 5 includes reflections whose relative intensity value is greater than 1%. Characteristic diffraction peaks of the crystalline form of lenvatinib isethionate of the present invention using CuKα radiation are: 5.1; 9.4; 14.6; 17.3;
20,1 a 25,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 5.20.1 and 25.4 ± 0.2 ° 2-theta. The X-ray powder record is shown in Figure 5.
Tabulka 5Table 5
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lenvatinib isethionátu 144 °C.The melting point of the crystalline form of lenvatinib isethionate 144 ° C was measured by differential scanning calorimetry (DSC).
Krystalická forma lenvatinib naftalendisulfátu (připraveného podle příkladu 6) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy lenvatinib naftalendisulfátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5,8; 10,2; 13,5; 15,6; 19,9 a 23,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.The crystalline form of lenvatinib naphthalene disulfate (prepared according to Example 6) is characterized by the reflections listed in Table 6. Table 6 includes reflections whose relative intensity value is greater than 1%. Characteristic diffraction peaks of the crystalline form of lenvatinib naphthalene disulfate of the present invention using CuKα radiation are: 5.8; 10.2; 13.5; 15.6; 19.9 and 23.3 ± 0.2 ° 2-theta. The X-ray powder record is shown in Figure 6.
Tabulka 6Table 6
• «• «
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lenvatinib naftalendisulfátu 155 °C.The melting point of the crystalline form of lenvatinib naphthalene disulfate was 155 ° C by differential scanning calorimetry (DSC).
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem lenvatinibu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.The invention is illustrated by the following examples. These examples, which illustrate the preparation of solid forms of lenvatinib, are merely illustrative and do not limit the scope of the invention in any way.
Připravené pevné formy solí lenvatinibu podle předloženého vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze • · ·· ···· ' ’ ; * · ‘ /· .·* .:The prepared solid salt forms of lenvatinib of the present invention can be used in the preparation of pharmaceutical compositions, in particular solid dosage forms, e.g. tablets or capsules. Such pharmaceutical compositions may comprise at least one excipient of; * · ‘/ ·. ·
skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Sůl lenvatinibu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být ztabletována nebo naplněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.filler groups (eg, lactose), binders (eg, microcrystalline cellulose), disintegrants (eg, croscarmellose sodium), lubricants (eg, magnesium stearate), surfactants, etc. The lenvatinib salt may be mixed with said excipients, sieved through a sieve and the resulting mixture can be tableted or filled into capsules. The tablets may further be coated with conventional coatings, e.g., polyvinyl alcohol or polyethylene glycol.
Experimentální částExperimental part
RTG prášková difrakceX-ray powder diffraction
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=01542ηιη (1,542 A)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.Diffractograms were obtained on X'PERT PRO MPD PANalytical powder diffractometer, CuKa radiation (λ = 01542ηιη (1.542 A)), excitation voltage: 45 kV, anode current: 40 mA, measuring range: 2 - 40 ° 20, step size: 0.01 ° 20 at a reflection time of 0.5 s, measured on a flat sample with an area / thickness of 10 / 0.5 mm. For the primary beam correction, 0.02 rows of the Soller orifice plate, a 10 mm mask and a 1/4 ° fixed anti-dispersion orifice plate were used. The irradiated area of the sample is 10 mm, programmable divergence screens were used. For the correction of the secondary beam, 0.02 rows of Soller or 5.0 mm anti-scattering were used.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)Differential Scanning Calorimetry (DSC)
Záznamy pevných krystalických solí lenvatinibu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 2,5-3 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.The solid crystalline salt records of lenvatinib were measured on a DSC Pyris 1 instrument from Perkin Elmer. The sample weighed into a standard Al crucible was between 2.5-3 mg and a heating rate of 10 ° C / min. The temperature program that was used consists of 1 stabilization minute at 0 ° C and then heating to 300 ° C at a heating rate of 10 ° C / min. 4.0 N2 at a flow rate of 20 ml / min was used as the carrier gas.
Ultra účinná kapalinová chromatografie (UHPLC)Ultra efficient liquid chromatography (UHPLC)
Separace nečistot připravených solí lenvatinibu byla provedena na koloně Ascentis Express Cl8, 2,7 pm, 4,6 x 100 mm použití gradientu mobilní fáze:Separation of impurities of the prepared lenvatinib salts was performed on an Ascentis Express Cl8 column, 2.7 µm, 4.6 x 100 mm using a mobile phase gradient:
mobilní fáze:mobile phase:
A: fosfátový pufr Ο,ΟΙΟΜ (1,32 g) (NH4)2HPO4 se rozpustí v 1 1 MQ vody, pH roztoku se upraví na hodnotu 7,5 ± 0,05 pomocí 50% kyseliny fosforečné.A: Dissolve phosphate buffer Ο, ΟΙΟΜ (1.32 g) (NH4) 2HPO4 in 1 l MQ water, adjust the pH of the solution to 7.5 ± 0.05 with 50% phosphoric acid.
B: acetonitril rozpouštědlo vzorku: 100% MeOH detekce: spektrofotometrická 251 nm nástřik: 0.5 μΐ teplota autosampleru: 18°C teplota kolony: 35°C doba analýzy: 12 min příprava vzorku:B: acetonitrile sample solvent: 100% MeOH detection: spectrophotometric 251 nm injection: 0.5 μΐ autosampler temperature: 18 ° C column temperature: 35 ° C analysis time: 12 min sample preparation:
10,0 mg zkoušené látky se rozpustí ve 100% Methanolu. Vloží se na 5 min do ultrazvukové lázně a po ochlazení na lab. teplotu se zředí stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.Dissolve 10.0 mg of the substance to be examined in 100% methanol. Place in an ultrasonic bath for 5 min and cool to room temperature. Dilute to 10.0 ml with the same solvent.
PříkladyExamples
Krystalická volná báze lenvatinibu (forma B) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2004/101526.The crystalline lenvatinib free base (Form B) was prepared according to the procedure disclosed in patent application WO 2004/101526.
Příklad 1Example 1
Příprava krystalického lenvatinib fosfátuPreparation of crystalline lenvatinib phosphate
Krystalická volná báze 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7-metoxyquinoline-6-karboxamidu (forma B) v množství 203 mg (4,76· 10-4 mol) byla rozpuštěna ve 3,86 ml methanolu za tepla. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo k tomuto roztoku za stálého míchání přidáno 35,78 μΐ (5,23-10-4 mol) kyseliny fosforečné (85 %). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,9 %. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota tání podle DSC 178 °C.The crystalline 4- [3-chloro-4- (cyclopropylcarbamoylamino) phenoxy] -7-methoxyquinoline-6-carboxamide (Form B) crystalline free base (203 mg, 4.76 · 10 -4 mol) was dissolved in 3.86 mL of hot methanol. After cooling to room temperature, 35.78 μΐ (5.23-10 -4 mol) of phosphoric acid (85%) was added to this solution with stirring. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The solvent was then evaporated in a vacuum oven at room temperature. UHPLC purity 99.9%. The X-ray powder pattern of Figure 1. DSC melting point 178 ° C.
Příklad 2Example 2
Příprava krystalického lenvatinib tartrátuPreparation of crystalline lenvatinib tartrate
Krystalická volná báze 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7-metoxyquinoline-6-karboxamidu (forma B) v množství 198 mg (4,64-10-4 mol) spolu se 73,84 mg (4,87-10-4 mol) Z-(+)-vinné kyseliny byla rozpuštěna ve • · • · • · · · * • ! .· · ··· • · · · * ·4- [3-Chloro-4- (cyclopropylcarbamoylamino) phenoxy] -7-methoxyquinoline-6-carboxamide crystalline free base (Form B) in an amount of 198 mg (4.64-10 -4 mol) together with 73.84 mg ( 4.87-10 -4 mol) of Z - (+) - tartaric acid was dissolved in! . · · ···
3,76 ml methanolu za tepla. Roztok byl za stálého míchání ochlazen na pokojovou teplotu a směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,9 %. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota tání podle DSC 169 °C.3.76 ml methanol hot. The solution was cooled to room temperature with stirring and the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The solvent was then evaporated in a vacuum oven at room temperature. UHPLC purity 99.9%. The X-ray powder pattern of Figure 2. DSC melting point 169 ° C.
Příklad 3Example 3
Příprava krystalického lenvatinib citrátuPreparation of crystalline lenvatinib citrate
Krystalická volná báze 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7-metoxyquinoline-6-karboxamidu (forma B) v množství 210 mg (4,92· 1 O*4 mol) spolu s 99,25 mg (5,17-104 mol) citrónové kyseliny byla rozpuštěna ve 20 ml ethylacetátu za tepla. Roztok byl za stálého míchání ochlazen na pokojovou teplotu a směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,9 %. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota tání podle DSC 148 °C.Crystalline 4- [3-chloro-4- (cyclopropylcarbamoylamino) phenoxy] -7-methoxyquinoline-6-carboxamide (Form B) crystalline 210 mg (4.92 · 10 * 4 mol) together with 99.25 mg (5.17-10 4 mol) of citric acid was dissolved in 20 ml of ethyl acetate while warm. The solution was cooled to room temperature with stirring and the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The solvent was then evaporated in a vacuum oven at room temperature. UHPLC purity 99.9%. The X-ray powder pattern of Figure 3. DSC melting point 148 ° C.
Příklad 4Example 4
Příprava krystalického lenvatinib kafrsulfonátuPreparation of crystalline lenvatinib camphorsulfonate
Krystalická volná báze 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7-metoxyquinoline-6-karboxamidu (forma B) v množství 250 mg (5,86-104 mol) spolu s 138,83 mg (5,86-104 mol) kafrsulfonové kyseliny (98 %) byla rozpuštěna ve 4,75 ml methanolu za tepla. Roztok byl za stálého míchání ochlazen na pokojovou teplotu a směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,9 %. RTG práškový záznam na obr. 4. Teplota tání podle DSC 211 °C.Crystalline 4- [3-chloro-4- (cyclopropylcarbamoylamino) phenoxy] -7-methoxyquinoline-6-carboxamide (Form B) crystalline free base in an amount of 250 mg (5.86-10 4 mol) together with 138.83 mg (5 , 86-10 4 mol) of camphorsulfonic acid (98%) was dissolved in 4.75 ml of methanol while warm. The solution was cooled to room temperature with stirring and the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The solvent was then evaporated in a vacuum oven at room temperature. UHPLC purity 99.9%. The X-ray powder pattern of Figure 4. DSC melting point 211 ° C.
Příklad 5Example 5
Příprava krystalického lenvatinib isethionátuPreparation of crystalline lenvatinib isethionate
Krystalická volná báze 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7-metoxyquinoline-6-karboxamidu (forma B) v množství 220 mg (5,15-104 mol) spolu s 68,26 mg (5,41-104 mol) isethionové kyseliny byla rozpuštěna veCrystalline 4- [3-chloro-4- (cyclopropylcarbamoylamino) phenoxy] -7-methoxyquinoline-6-carboxamide (form B) crystalline 220 mg (5.15-10 4 mol) together with 68.26 mg (5 (41-10 4 mol) of isethionic acid was dissolved in
4,18 ml methanolu za tepla. Roztok byl za stálého míchání ochlazen na pokojovou teplotu a směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové • · · · . · · · * · :4.18 ml of hot methanol. The solution was cooled to room temperature with stirring and the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The solvent was then evaporated in a vacuum. · · ·
_ · · sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,4 %. RTG práškový záznam na obr. 5. Teplota tání podle DSC 144 °C.Drying oven at room temperature. UHPLC purity 99.4%. The X-ray powder pattern of Figure 5. DSC melting point 144 ° C.
Příklad 6Example 6
Příprava krystalického lenvatinib naftalendisulfátuPreparation of crystalline lenvatinib naphthalenedisulphate
Krystalická volná báze 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7-metoxyquinoline-6-karboxamidu (forma B) v množství 220 mg (5,15-10-4 mol) spolu s 68,26 mg (5,41-10-4 mol) isethionové kyseliny byla rozpuštěna veCrystalline 4- [3-chloro-4- (cyclopropylcarbamoylamino) phenoxy] -7-methoxyquinoline-6-carboxamide (Form B) crystalline 220 mg (5.15-10 -4 mol) together with 68.26 mg ( 5.41-10 -4 mol) of isethionic acid was dissolved in
4,18 ml methanolu za tepla. Roztok byl za stálého míchání ochlazen na pokojovou teplotu a směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,4 %. RTG práškový záznam na obr. 5. Teplota tání podle DSC 155 °C.4.18 ml of hot methanol. The solution was cooled to room temperature with stirring and the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The solvent was then evaporated in a vacuum oven at room temperature. UHPLC purity 99.4%. The X-ray powder pattern in Figure 5. DSC melting point 155 ° C.
Claims (19)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-240A CZ2016240A3 (en) | 2016-04-27 | 2016-04-27 | Salts of lenvatinib |
| PCT/CZ2017/000030 WO2017186197A1 (en) | 2016-04-27 | 2017-04-27 | Salts of lenvatinib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-240A CZ2016240A3 (en) | 2016-04-27 | 2016-04-27 | Salts of lenvatinib |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016240A3 true CZ2016240A3 (en) | 2017-11-08 |
Family
ID=58794020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-240A CZ2016240A3 (en) | 2016-04-27 | 2016-04-27 | Salts of lenvatinib |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2016240A3 (en) |
| WO (1) | WO2017186197A1 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110229103A (en) * | 2019-06-27 | 2019-09-13 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | A kind of pleasure is cut down for the preparation method of Buddhist nun's Mesylate Form B |
| CN113831283B (en) * | 2021-11-04 | 2024-04-19 | 南京科默生物医药有限公司 | Preparation method of lenvatinib salt amorphous substance |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2318649T3 (en) | 2000-10-20 | 2009-05-01 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | PROCEDURE FOR PREPARATION OF DERIVATIVES OF 4-FENOXI QUINOLINAS. |
| US20070117842A1 (en) * | 2003-04-22 | 2007-05-24 | Itaru Arimoto | Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same |
| ME02184B (en) | 2003-12-25 | 2016-02-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Crystal of salt of 4 - (3-chlor0-4- (cyclopropylaminocarbonyl)amino-phenoxy)-7-methoxy-6-quinounecarboxamide or of solvate thereof and processes for producing these |
| US8969379B2 (en) | 2004-09-17 | 2015-03-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide |
| AU2006260148B9 (en) | 2005-06-23 | 2009-09-17 | Eisai R&D Managment Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)- 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same |
| RU2548673C3 (en) | 2009-08-19 | 2018-07-20 | ЭЙСАЙ Ар ЗНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО.,ЛТД. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING QUINOLINE DERIVATIVE |
| CN104755463A (en) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | 卫材R&D管理有限公司 | Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same |
-
2016
- 2016-04-27 CZ CZ2016-240A patent/CZ2016240A3/en unknown
-
2017
- 2017-04-27 WO PCT/CZ2017/000030 patent/WO2017186197A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017186197A1 (en) | 2017-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190225616A1 (en) | Methods of preparing co-crystals of ibrutinib with carboxylic acids | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| CZ2015504A3 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| AU2014336929B2 (en) | Salt and crystal forms of PLK-4 inhibitor | |
| CZ201682A3 (en) | Solvated crystalline forms of olaparib, their preparation and use | |
| US11427571B2 (en) | Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production | |
| CZ201584A3 (en) | Ibrutinib sulfate salt | |
| CZ2016548A3 (en) | Solid state forms of eluxadoline | |
| CZ201589A3 (en) | Palbociclib salt solid forms | |
| US11124517B2 (en) | Crystal form of Baricitinib and preparation method thereof | |
| CZ2016240A3 (en) | Salts of lenvatinib | |
| CZ201769A3 (en) | Solid forms of Venetoclax | |
| CZ2014708A3 (en) | Bedaqujiline salts | |
| US11236066B2 (en) | Crystalline forms of niraparib tosylate | |
| CZ2016222A3 (en) | Solid forms of the salts of the obeticholic acid | |
| EP3328848A1 (en) | Solid forms of ceritinib free base | |
| CZ2015442A3 (en) | Ibrutinib hemisulfate | |
| US20220098206A1 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| US11787819B2 (en) | Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof | |
| CZ2017646A3 (en) | Benzoic acid co-crystal (3α, 5ß, 6α, 7α) -6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-acid | |
| CZ2019357A3 (en) | Solid forms of bictegravirus | |
| CZ2015522A3 (en) | Solid forms of the free base of ceritinib | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
| CZ2015250A3 (en) | Vemurafenib amorphous forms | |
| CZ2015641A3 (en) | Ceritinib salts |