CN110317203B - 一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物及其制备方法，所述依鲁替尼和羧酸的共无定型物为依鲁替尼和羧酸的共无定型形式，由依鲁替尼与羧酸按物质的量比为1：0.5~1：1结合形成。本发明的依鲁替尼和羧酸的共无定型物，在水或磷酸二氢钠缓冲液中有较高的溶解度，且本发明所述的依鲁替尼和羧酸的共无定型物在40℃、相对湿度为75±5%的条件下放置3个月，依鲁替尼未发生任何转晶，说明其稳定性良好，适合药物的生产和贮存，具有较大的开发成药物制剂的潜力。

Description

一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物及其制备方法。
背景技术
依鲁替尼（Ibrutinib，化学名1-（(3R)-3-（4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-1-哌啶基）-2-丙烯-1-酮，商品名为Imbruvica），化学结构式如下：
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依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）、B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）。依鲁替尼由Johnson Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发，2013年11月13日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，2017年8月24日获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市。
依鲁替尼是生物药剂学***（BCS）II类药物，溶解度是限制药物吸收的关键。目前，依鲁替尼的药用晶型是热力学稳定的晶型A，溶解度低，口服生物利用度低，导致患者每日服用剂量大。开发具有溶解度优势的稳定性好的依鲁替尼固体形式有望解决目前面临的问题。
依鲁替尼存在多种晶型，原研公司申请的国际专利WO2013184572A1中，报道了依鲁替尼的六种多晶型，分别命名为晶型A、晶型B、晶型C、甲基异丁酮溶剂化物晶型D、甲苯溶剂化物晶型E和甲醇溶剂化物晶型F。晶型A热力学稳定是依鲁替尼的药用晶型，其在pH=8时溶解度仅为13.0 μg/mL，晶型B在pH=7.42时溶解度仅为9.6 μg/mL。晶型C的稳定性和溶解性数据该专利中并未提及。三种溶剂化物所用溶剂均具有毒性，不适于用作药用晶型。专利US2017226114A1中报道了另外三种依鲁替尼溶剂化物以及制备方法，乙酸乙酯溶剂化物G，苯甲醚溶剂化物J以及甲基叔丁基醚溶剂化物K；US20180153895A1中也报道了三种溶剂化物三氟乙醇溶剂化物APO-I、苯甲酸甲酯APO-II、水杨酸甲酯APO-IV，但均未对其溶解度进行测定。
Ratiopharm公司申请的专利WO2016156127中公开了依鲁替尼与苯甲酸、富马酸和琥珀酸的共晶形式及其制备方法。具体通过高温溶解依鲁替尼和羧酸，随后冷却结晶得到依鲁替尼羧酸的共晶体。这些共晶具有较好的稳定性，但未见其溶解度显著提高的相关报道。专利WO2016160604 A1中通过研磨法、溶液冷却结晶和反溶剂法制备了依鲁替尼与苹果酸、水杨酸、水杨酰胺、琥珀酸、苯甲酸和尼克酰胺等18种羧酸和酰胺类结合试剂形成的共晶形式。其中依鲁替尼-苹果酸共晶、依鲁替尼-水杨酸共晶的溶解度比晶型A更低，仅依鲁替尼-琥珀酸共晶的溶解度显著提高到晶型A的2倍左右。
上述文献中报道的依鲁替尼的固体形式仍然是晶型状态，药物溶解过程首先需要破坏晶格能，因而对药物溶解度的提高有限。同时溶剂化物具有一定毒性，并不是理想的药用形式。与晶型药物相比，无定型药物处于无序状态，表面自由能较大，粒子表面易水化，可有效改善难溶药物的溶解度，从而提高药物生物利用度。
专利US20180282339A1、专利IN201641006035、专利US20190040070A1、专利CN105622614等对依鲁替尼无定型的制备方法进行了介绍，如旋蒸蒸发法、反溶剂沉淀法等，但未见相关溶解度和稳定性报道。另外，专利WO2015071432、IN201621020494、WO2016022942、WO2016088074A1等以添加辅料制成固体分散体的方式，使依鲁替尼保持无定型状态。常用的辅料有糖、糖醇以及羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、Soluplus、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮PVPVA等高分子聚合物。专利WO2016022942中报道，相较晶型A，由依鲁替尼无定型制备的片剂的生物利用度提高了2-9倍。
单纯的无定型药物由于具有较高的自由能，在贮存、运输等过程存在转晶的问题，稳定性相对较差。利用固体分散技术，将药物分散在一种或多种亲水性高分子辅料中，相较单纯的无定型药物稳定性得到提高。然而，高分子辅料分子量大，用量大，增加了制剂体积。同时，吸湿性较强，长时间储存药物存在转晶和降解的风险。与高分子聚合物辅料相比，小分子辅料分子量小，吸湿性较弱，与药物相互作用形成的共无定型可有效提高药物的稳定性，减小制剂体积，同时成本低，操作方便，更具有优势。因此，本领域需要开发一种安全低毒、溶解度高且稳定性好的依鲁替尼新晶型。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物及其制备方法，以提高药物的溶解度和稳定性。
所述的一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于为依鲁替尼和羧酸的共无定型形式，由依鲁替尼与羧酸按物质的量比为1：0.5~1：1结合形成。
所述的一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于所述羧酸为酒石酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸中的至少一种。
所述的一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于依鲁替尼和羧酸的共无定型物的粉末X射线衍射图谱没有尖锐的衍射峰存在，显示缺乏结晶性。
所述的一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于依鲁替尼和羧酸的共无定型物的差示扫描量热曲线显示没有特征吸热峰和放热峰。
所述的一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于依鲁替尼和羧酸的共无定型物的热重分析曲线显示在100～500℃，失重84±3%。
所述的一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于所述羧酸为酒石酸、柠檬酸、苹果酸中的至少一种，依鲁替尼和羧酸的共无定型物的傅里叶红外图谱显示特征峰位置在3330~3338 cm-1，2941~2942 cm-1，1726~1727 cm-1，1638~1640 cm-1，1588~1614 cm-1，1488 cm-1，1235~1236 cm-1处。
所述的一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于所述羧酸为琥珀酸，依鲁替尼和羧酸的共无定型物的傅里叶红外图谱显示特征峰位置在3177 cm-1，1727 cm-1，1639cm-1，1588 cm-1，1488 cm-1，1236 cm-1处。
所述的依鲁替尼和羧酸的共无定型物的制备方法，其特征在于采用溶液旋蒸法或冷冻干燥法。
所述的依鲁替尼和羧酸的共无定型物的制备方法，其特征在于溶液旋蒸法包括以下步骤：
1）将依鲁替尼和羧酸原料溶解于溶剂中得到澄清透明溶液；
2）利用旋转蒸发仪，在减压加热条件下快速除去步骤1)的澄清透明溶液中的溶剂，得固体；
3）将步骤2）的固体进一步真空干燥，得到依鲁替尼和羧酸的共无定型物；
步骤1）中的溶剂为甲醇、乙醇或二氧六环，所述依鲁替尼晶型A、晶型C或无定型。
步骤2）中的减压加热条件为：温度30～60℃，优选为35～50℃，压力为10-100mbar。
步骤3）中的真空干燥条件为20～60℃温度、10～100 mbar压力下干燥24～48小时。
所述的依鲁替尼和羧酸的共无定型物的制备方法，其特征在于冷冻干燥法包括以下步骤：
S1：将依鲁替尼和羧酸原料溶解于适量冻干溶剂中得到澄清透明溶液；
S2：利用冷冻干燥机，在减压低温条件下通过冷冻干燥的方法除去步骤1)的澄清透明溶液中的溶剂，得到固定即为依鲁替尼和羧酸的共无定型物；
步骤S1中，所述依鲁替尼晶型A、晶型C或无定型，所述适合冻干的溶剂为叔丁醇或二氧六环；
步骤S2中，冷冻干燥条件为0.1～10 mbar、-40～0℃下干燥24～48小时，优选为0.1～1 mbar、-40～-20℃下干燥24～36小时。
本发明提供的依鲁替尼羧酸共无定型形式及其制备方法，与已知的依鲁替尼晶型相比具有如下显著效果：
（1）本发明所述的依鲁替尼羧酸共无定型形式，相较于依鲁替尼药用晶型A和其他已知晶型，其溶解度具有显著的提高。在0.05 M磷酸二氢钠缓冲液（pH=6.8）的条件下，溶解度最高为13.52 μg/mL，约为晶型A的4倍；在超纯水的条件下，溶解度最高为37.30 μg/mL，约为晶型A的17倍。其中对依鲁替尼的增溶能力为：酒石酸>柠檬酸>苹果酸>琥珀酸。
（2）本发明所述的依鲁替尼羧酸共无定型形式，相较于依鲁替尼药用晶型A和其他已知晶型，其溶出速率具有显著的提高。在pH=6.8的0.05 M磷酸二氢钠缓冲溶液介质下的2小时的溶出实验中，依鲁替尼晶型A累积溶出度不足5%，单纯的依鲁替尼无定型累积溶出度提高到25%，而本发明依鲁替尼羧酸共无定型累积溶出提高更显著，最高达到了55%。
（3）本发明所述的依鲁替尼羧酸共无定型形式不含有机溶剂，与已报道的依鲁替尼甲基异丁酮、甲苯、甲醇等溶剂化物相比，安全低毒，是适宜的制剂晶型；与已报道的依鲁替尼固体分散体相比，本发明使用辅料用量更少，成本低廉。同时，制备工艺简单，容易控制，重复性好，收率高，对生产设备没有特殊要求，具有工业应用的潜力；
（4）本发明所述的依鲁替尼羧酸共无定型形式在40℃，相对湿度为75±5%的条件下放置3个月，依鲁替尼未发生任何转晶，说明其稳定性良好，适合药物的生产和贮存，具有较大的开发成药物制剂的潜力。
附图说明
图1A为依鲁替尼与不同的羧酸以1:1的摩尔比结合形成共无定型物的PXRD谱图对比图；
图1B为依鲁替尼与不同的羧酸以2:1的摩尔比结合形成共无定型物的PXRD谱图对比图；
图2A为依鲁替尼与不同的羧酸以1:1的摩尔比结合形成共无定型物的DSC谱图对比图；
图2B为依鲁替尼与不同的羧酸以2:1的摩尔比结合形成共无定型物的DSC谱图对比图；
图3A为依鲁替尼与不同的羧酸以1:1的摩尔比结合形成共无定型物的FTIR谱图对比图；
图3B为依鲁替尼与不同的羧酸以2:1的摩尔比结合形成共无定型物的FTIR谱图对比图；
图4a为实施例1制备的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=1 : 1）的TGA曲线图；
图4b为实施例3制备的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=1 : 1）的TGA曲线图；
图4c为实施例5制备的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=1 : 1）的TGA曲线图；
图4d为实施例7制备的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=1 : 1）的TGA曲线图；
图4e为实施例2制备的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=2: 1）的TGA曲线图；
图4f为实施例4制备的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=2 : 1）的TGA曲线图；
图4g为实施例6制备的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=2 : 1）的TGA曲线图；
图4h为实施例8制备的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=2 : 1）的TGA曲线图；
图5为依鲁替尼晶型A、依鲁替尼无定型以及依鲁替尼和羧酸的共无定型物在0.05M磷酸二氢钠缓冲溶液中的溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本发明采集数据所使用的仪器及方法：
X射线粉末衍射图谱所使用的仪器为Bruker D42 Advance衍射仪。样品在室温条件下测试，检测条件为：2θ角度范围3～40 °；步长0.02 °/步；速度0.2 s/步。
差示扫描量热分析数据采集于TA DSC 250。检测过程为：取1～10 mg样品以0℃为平衡温度，10℃/min的升温速率在200 mL/min干燥氮气氛围的保护下从0℃加热样品至250℃。
热重分析数据采集于TGAQ200。检测过程为：仪器去皮，取1-10 mg样品置于样品盘中，以25℃为平衡温度，20℃/min的升温速率在干燥氮气氛围的保护下从25℃加热样品至500℃。
红外光谱图来自于Burker Tensor 27 FT-IR。测试方法为：制备样品压片和KBr空白压片，进行检测，得到红外光谱图。
溶出数据通过SOTAX-AT溶出仪和岛津UV-2550紫外分光光度计检测获得。
吸光度数据利用岛津UV-2550紫外分光光度计检测获得。检测过程为，取3-4 mL待测样品，以空白介质为对照，测取260 nm处的吸光度，根据标准曲线计算溶解度。
实施例1：依鲁替尼酒石酸共无定型（摩尔比1：1）的制备
实验1：
称取440 mg依鲁替尼晶型A（标记为IBT材料）和150 mg酒石酸原料（标记为TA材料）加入到100 mL的单口瓶，再量取40 mL甲醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在35℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼酒石酸共无定型（标记为IBT-TA共无定型，摩尔比IBT : TA=1 : 1）。
实验2：
称取440 mg依鲁替尼晶型C和150 mg酒石酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取60 mL乙醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在45℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥36小时，得到白色固体依鲁替尼酒石酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=1 : 1）类似的PXRD图谱。
实验3：
称取440 mg依鲁替尼晶型无定型和150 mg酒石酸原料加入到250 mL的单口瓶，再量取80 mL二氧六环加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在60℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼酒石酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=1 : 1）类似的PXRD图谱。
实验4：
称取88 mg依鲁替尼晶型A和30 mg酒石酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取10mL二氧六环加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在10 mbar、-40℃条件下冻干48小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼酒石酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=1 : 1）类似的PXRD图谱。
实验5：
称取88 mg依鲁替尼晶型C和30 mg酒石酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取8 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在1 mbar、-40℃条件下冻干28小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼酒石酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=1 : 1）类似的PXRD图谱。
实验6：
称取88 mg依鲁替尼晶型无定型和30 mg酒石酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在0.1mbar、-20℃条件下冻干24小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼酒石酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=1 :1）类似的PXRD图谱。
实施例2：依鲁替尼酒石酸共无定型（摩尔比2：1）的制备
实验1：
称取440 mg依鲁替尼晶型A（标记为IBT材料）和75 mg酒石酸原料（标记为TA材料）加入到100 mL的单口瓶，再量取40 mL甲醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在35℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼酒石酸共无定型（标记为IBT-TA共无定型，摩尔比IBT : TA=2 : 1）。
实验2：
称取440 mg依鲁替尼晶型C和75 mg酒石酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取50mL乙醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在45℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼酒石酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=2 : 1）类似的PXRD图谱。
实验3：
称取440 mg依鲁替尼晶型无定型和75 mg酒石酸原料加入到250 mL的单口瓶，再量取60 mL二氧六环加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在60℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼酒石酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=2 : 1）类似的PXRD图谱。
实验4：
称取88 mg依鲁替尼晶型A和15 mg酒石酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取10mL二氧六环加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在10 mbar、-40℃条件下冻干48小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼酒石酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=2 : 1）类似的PXRD图谱。
实验5：
称取88 mg依鲁替尼晶型C和15 mg酒石酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取6 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在1 mbar、-40℃条件下冻干28小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼酒石酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=2 : 1）类似的PXRD图谱。
实验6：
称取88 mg依鲁替尼晶型无定型和15 mg酒石酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在0.1mbar、-20℃条件下冻干24小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼酒石酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=2 :1）类似的PXRD图谱。
实施例3：依鲁替尼柠檬酸共无定型（摩尔比1：1）的制备
实验1：
称取440 mg依鲁替尼晶型A（标记为IBT材料）和192 mg柠檬酸原料（标记为CA材料）加入到100 mL的单口瓶，再量取40 mL甲醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在35℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼柠檬酸共无定型（标记为IBT-CA共无定型，摩尔比IBT : CA=1 : 1）。
实验2：
称取440 mg依鲁替尼晶型C和192 mg柠檬酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取50 mL乙醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在45℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼柠檬酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=1 : 1）类似的PXRD图谱。
实验3：
称取440 mg依鲁替尼晶型无定型和192 mg柠檬酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取50 mL二氧六环加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在60℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼柠檬酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=1 : 1）类似的PXRD图谱。
实验4：
称取88 mg依鲁替尼晶型A和38 mg柠檬酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL二氧六环加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在10 mbar、-40℃条件下冻干48小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼柠檬酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=1 : 1）类似的PXRD图谱。
实验5：
称取88 mg依鲁替尼晶型C和38 mg柠檬酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取6 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在1 mbar、-40℃条件下冻干36小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼柠檬酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=1 : 1）类似的PXRD图谱。
实验6：
称取88 mg依鲁替尼晶型无定型和38 mg柠檬酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在0.1mbar、-20℃条件下冻干28小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼柠檬酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=1 :1）类似的PXRD图谱。
实施例4：依鲁替尼柠檬酸共无定型（摩尔比2：1）的制备
实验1：
称取440 mg依鲁替尼晶型A（标记为IBT材料）和96 mg柠檬酸原料（标记为CA材料）加入到100 mL的单口瓶，再量取40 mL甲醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在35℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼柠檬酸共无定型（标记为IBT-CA共无定型，摩尔比IBT : CA=2 : 1）。
实验2：
称取440 mg依鲁替尼晶型C和96 mg柠檬酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取50mL乙醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在45℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼柠檬酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=2 : 1）所示类似的PXRD图谱。
实验3：
称取440 mg依鲁替尼晶型无定型和96 mg柠檬酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取45 mL二氧六环加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在60℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼柠檬酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=2 : 1）所示类似的PXRD图谱。
实验4：
称取88 mg依鲁替尼晶型A和19 mg柠檬酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL二氧六环加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在10 mbar、-40℃条件下冻干48小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼柠檬酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=2 : 1）所示类似的PXRD图谱。
实验5：
称取88 mg依鲁替尼晶型C和19 mg柠檬酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在1 mbar、-40℃条件下冻干36小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼柠檬酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=2 : 1）所示类似的PXRD图谱。
实验6：
称取88 mg依鲁替尼晶型无定型和19 mg柠檬酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取4 mL二氧六环加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在0.1mbar、-20℃条件下冻干24小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼柠檬酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=2 :1）所示类似的PXRD图谱。
实施例5：依鲁替尼苹果酸共无定型（摩尔比1：1）的制备
实验1：
称取440 mg依鲁替尼晶型A（标记为IBT材料）和134 mg苹果酸原料（标记为MA材料）加入到100 mL的单口瓶，再量取40 mL甲醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在35℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼苹果酸共无定型（标记为IBT-MA共无定型，摩尔比IBT : MA=1 : 1）。
实验2：
称取440 mg依鲁替尼晶型C和134 mg苹果酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取50 mL乙醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在45℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼苹果酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=1 : 1）所示类似的PXRD图谱。
实验3：
称取440 mg依鲁替尼晶型无定型和134 mg苹果酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取50 mL二氧六环加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在60℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼苹果酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=1 : 1）所示类似的PXRD图谱。
实验4：
称取88 mg依鲁替尼晶型A和27 mg苹果酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL二氧六环加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在10 mbar、-40℃条件下冻干48小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼苹果酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=1 : 1）所示类似的PXRD图谱。
实验5：
称取88 mg依鲁替尼晶型C和27 mg苹果酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取4 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在1 mbar、-40℃条件下冻干28小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼苹果酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=1 : 1）所示类似的PXRD图谱。
实验6：
称取88 mg依鲁替尼晶型无定型和27 mg苹果酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL二氧六环加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在0.1mbar、-20℃条件下冻干24小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼苹果酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=1 :1）所示类似的PXRD图谱。
实施例6：依鲁替尼苹果酸共无定型（摩尔比2：1）的制备
实验1：
称取440 mg依鲁替尼晶型A（标记为IBT材料）和67 mg苹果酸原料（标记为MA材料）加入到100 mL的单口瓶，再量取40 mL甲醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在35℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼苹果酸共无定型（标记为IBT-MA共无定型，摩尔比IBT : MA=2 : 1）。
实验2：
称取440 mg依鲁替尼晶型C和67 mg苹果酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取50mL乙醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在45℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼苹果酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=2 : 1）所示类似的PXRD图谱。
实验3：
称取440 mg依鲁替尼晶型无定型和67 mg苹果酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取40 mL二氧六环加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在60℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼苹果酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=2 : 1）所示类似的PXRD图谱。
实验4：
称取88 mg依鲁替尼晶型A和13 mg苹果酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL二氧六环加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在10 mbar、-40℃条件下冻干48小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼苹果酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=2 : 1）所示类似的PXRD图谱。
实验5：
称取88 mg依鲁替尼晶型C和13 mg苹果酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取4 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在1 mbar、-40℃条件下冻干36小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼苹果酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=2 : 1）所示类似的PXRD图谱。
实验6：
称取88 mg依鲁替尼晶型无定型和13 mg苹果酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL二氧六环加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在0.1mbar、-40℃条件下冻干24小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼苹果酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=2 :1）所示类似的PXRD图谱。
实施例7：依鲁替尼琥珀酸共无定型（摩尔比1：1）的制备
实验1：
称取440 mg依鲁替尼晶型A（标记为IBT材料）和118 mg琥珀酸原料（标记为SA材料）加入到100 mL的单口瓶，再量取40 mL甲醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在35℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼琥珀酸共无定型（标记为IBT-SA共无定型，摩尔比IBT : SA=1 : 1）。
实验2：
称取440 mg依鲁替尼晶型C和118 mg琥珀酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取45 mL乙醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在45℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼琥珀酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=1 : 1）类似的PXRD图谱。
实验3：
称取440 mg依鲁替尼晶型无定型和118 mg琥珀酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取50 mL二氧六环加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在60℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼琥珀酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=1 : 1）类似的PXRD图谱。
实验4：
称取88 mg依鲁替尼晶型A和24 mg琥珀酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL二氧六环加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在2 mbar、-40℃条件下冻干48小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼琥珀酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=1 : 1）类似的PXRD图谱。
实验5：
称取88 mg依鲁替尼晶型C和24 mg琥珀酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取4 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在1 mbar、-40℃条件下冻干36小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼琥珀酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=1 : 1）类似的PXRD图谱。
实验6：
称取88 mg依鲁替尼晶型无定型和24 mg琥珀酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取4 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在0.5mbar、-30℃条件下冻干24小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼琥珀酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1A中的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=1 :1）类似的PXRD图谱。
实施例8：依鲁替尼琥珀酸共无定型（摩尔比2：1）的制备
实验1：
称取440 mg依鲁替尼晶型A（标记为IBT材料）和59 mg琥珀酸原料（标记为SA材料）加入到100 mL的单口瓶，再量取40 mL甲醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在35℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼琥珀酸共无定型（标记为IBT-SA共无定型，摩尔比IBT : SA=2 : 1）。
实验2：
称取440 mg依鲁替尼晶型C和59 mg琥珀酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取45mL乙醇加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在45℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼琥珀酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=2 : 1）类似的PXRD图谱。
实验3：
称取440 mg依鲁替尼晶型无定型和59 mg琥珀酸原料加入到100 mL的单口瓶，再量取40 mL二氧六环加入该单口瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在60℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100 mbar、25℃环境中真空干燥24小时，得到白色固体依鲁替尼琥珀酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=2 : 1）类似的PXRD图谱。
实验4：
称取88 mg依鲁替尼晶型A和12 mg琥珀酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL二氧六环加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在2 mbar、-20℃条件下冻干48小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼琥珀酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=2 : 1）类似的PXRD图谱。
实验5：
称取88 mg依鲁替尼晶型C和12 mg琥珀酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在1 mbar、-40℃条件下冻干36小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼琥珀酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=2 : 1）类似的PXRD图谱。
实验6：
称取88 mg依鲁替尼晶型A和12 mg琥珀酸原料加入到20 mL的西林瓶，再量取5 mL叔丁醇加入该西林瓶中，超声溶解制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在0.1 mbar、-20℃条件下冻干24小时后，恢复至室温取出得到白色固体依鲁替尼琥珀酸共无定型。经PXRD图谱检测，为无定型，其具有与图1B中的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=2 : 1）类似的PXRD图谱。
利用差示扫描量热仪、红外光谱仪以及热失重分析仪对上述制备样品进行表征。
实施例1制备的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=1 : 1）、实施例3制备的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=1 : 1）、实施例5制备的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=1 :1）和实施例7制备的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=1 : 1），上述实施例制备样品的PXRD谱图见图1A所示，DSC谱图见图2A所示，FT-IR谱图见图3A所示。上述制备样品的TGA曲线分别如图4a、图4b、图4c和图4d所示。
实施例2制备的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=2: 1）、实施例4制备的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=2 : 1）、实施例6制备的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=2 :1）和实施例8制备的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=2 : 1），上述实施例制备样品的PXRD谱图见图1B所示，DSC谱图见图2B所示，FT-IR谱图见图3B所示。上述制备样品的TGA曲线分别如图4e、图4f、图4g和图4h所示。
其中图3A和图3B中，还给出了原料依鲁替尼晶型A（标记为IBT材料）的FT-IR谱图表征分析结果。
实施例9：对依鲁替尼羧酸共无定型进行溶解度、溶出实验和稳定性实验
溶解度实验：取研磨过筛后的待测样品（60目，粒径约为300 μm）10 mg置于20 mL西林瓶中，加入溶解介质18mL，在37℃、500 rpm/min的转速下搅拌5小时后，离心过滤，滤液进行紫外检测，检测结果如表1所示。
在表1中，待测样品分别为依鲁替尼晶型A、实施例1制备的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=1 : 1）、实施例2制备的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT : TA=2: 1）、实施例3制备的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=1 : 1）、实施例4制备的IBT-CA共无定型（摩尔比IBT : CA=2 : 1）、实施例5制备的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=1 : 1）、实施例6制备的IBT-MA共无定型（摩尔比IBT : MA=2 : 1）、实施例7制备的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT: SA=1 : 1）和实施例8制备的IBT-SA共无定型（摩尔比IBT : SA=2 : 1）。
在表1中，溶解介质分别为超纯水和0.05 M磷酸二氢钠缓冲溶液（pH=6.8）。
从表1可以看出，在以磷酸二氢钠缓冲溶液（pH=6.8）为溶解介质的条件下，实施例1~8制备的依鲁替尼和的共无定型物的溶解度，是依鲁替尼晶型A溶解度的3~4倍。在超纯水为溶解介质的条件下，实施例1~8制备的依鲁替尼和的共无定型物的溶解度，是依鲁替尼晶型A溶解度的9~17倍。
表1待测样品在溶解介质中的溶解度
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溶出实验：取研磨过筛后含20 mg依鲁替尼的待测样品（60目，粒径约为300 μm），加入到200mL pH=6.8的0.05 M磷酸二氢钠缓冲溶液中。在37℃、200 rpm转速条件下，分别于5 min、15 min、30 min、45 min、60 min、90 min和120 min取10 mL溶出液，同时向待测样品与磷酸二氢钠缓冲溶液的混合液中补加10 mL新鲜的pH=6.8的0.05 M磷酸二氢钠缓冲溶液。溶出液通过0.22 μm水膜，进行紫外吸光度检测，检测结果如图5所示。
其中，进行溶出实验采用的待测样品分别为依鲁替尼晶型A、依鲁替尼无定型以及表1中的8种依鲁替尼和羧酸的共无定型物。当待测样品为依鲁替尼晶型A或依鲁替尼无定型时，进行溶出实验加入的含20 mg依鲁替尼的待测样品，是指加入20mg依鲁替尼晶型A或依鲁替尼无定型。当待测样品为表1中的8种依鲁替尼和羧酸的共无定型物时，进行溶出实验加入的含20 mg依鲁替尼的待测样品，是指加入的依鲁替尼和羧酸的共无定型物中，依鲁替尼的质量为20mg。
从图5可以看出：在2小时的溶出实验中，依鲁替尼晶型A累积溶出度不足5%，依鲁替尼无定型累积溶出度提高到25%，表1中的8种依鲁替尼和羧酸的共无定型物作为待测样品时，对依鲁替尼的溶出提高更明显。其中，实施例1制备的IBT-TA共无定型（摩尔比IBT :TA=1 : 1）累积溶出度最高达到了55%。
稳定性实验：取研磨过筛（60目）后的表1中的8种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，均匀分摊在敞口的培养皿中，分别放置在40℃，相对湿度为75±5%的条件下，并于第30天，第60天和第90天进行PXRD检测，未检测出依鲁替尼和羧酸的特征衍射峰，说明在40℃，75±5%相对湿度的条件下，依鲁替尼羧酸共无定型能够稳定存在至少3个月而不发生转晶。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (10)

1.一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于为依鲁替尼和羧酸的共无定型形式，由依鲁替尼与羧酸按物质的量比为1：0.5~1：1结合形成；
所述羧酸为酒石酸、柠檬酸、苹果酸或琥珀酸。
2.如权利要求1所述的一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于依鲁替尼和羧酸的共无定型物的粉末X射线衍射图谱没有尖锐的衍射峰存在，显示缺乏结晶性。
3.如权利要求1所述的一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于依鲁替尼和羧酸的共无定型物的差示扫描量热曲线显示没有特征吸热峰和放热峰。
4.如权利要求1所述的一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于依鲁替尼和羧酸的共无定型物的热重分析曲线显示在100～500℃，失重84±3%。
5.如权利要求1所述的一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于所述羧酸为酒石酸、柠檬酸、苹果酸中的至少一种，依鲁替尼和羧酸的共无定型物的傅里叶红外图谱显示特征峰位置在3330~3338 cm-1，2941~2942 cm-1，1726~1727 cm-1，1638~1640 cm-1，1588~1614 cm-1，1488 cm-1，1235~1236 cm-1处。
6.如权利要求1所述的一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物，其特征在于所述羧酸为琥珀酸，依鲁替尼和羧酸的共无定型物的傅里叶红外图谱显示特征峰位置在3177 cm-1，1727cm-1，1639 cm-1，1588 cm-1，1488 cm-1，1236 cm-1处。
7.一种如权利要求1所述的依鲁替尼和羧酸的共无定型物的制备方法，其特征在于采用溶液旋蒸法，包括以下步骤：
1）将依鲁替尼和羧酸原料溶解于溶剂中得到澄清透明溶液；
2）利用旋转蒸发仪，在减压加热条件下快速除去步骤1)的澄清透明溶液中的溶剂，得固体；
3）将步骤2）的固体真空干燥，得到依鲁替尼和羧酸的共无定型物；
步骤1）中的溶剂为甲醇、乙醇或二氧六环，所述依鲁替尼为依鲁替尼晶型A、依鲁替尼晶型C或依鲁替尼无定型；
步骤2）中的减压加热条件为：温度30～60℃，压力为10-100 mbar；
步骤3）中的真空干燥条件为20～60℃温度、10～100 mbar压力下干燥24～48小时。
8.如权利要求7所述的依鲁替尼和羧酸的共无定型物的制备方法，其特征在于步骤2）中的减压加热条件为：温度35～50℃。
9.一种如权利要求1所述的依鲁替尼和羧酸的共无定型物的制备方法，其特征在于采用冷冻干燥法，包括以下步骤：
S1：将依鲁替尼和羧酸原料溶解于适量冻干溶剂中得到澄清透明溶液；
S2：利用冷冻干燥机，在减压低温条件下通过冷冻干燥的方法除去步骤S1的澄清透明溶液中的溶剂，得到固定即为依鲁替尼和羧酸的共无定型物；
步骤S1中，所述依鲁替尼为依鲁替尼晶型A、依鲁替尼晶型C或依鲁替尼无定型，所述冻干溶剂为叔丁醇或二氧六环；
步骤S2中，冷冻干燥条件为0.1～10 mbar、-40～0℃下干燥24～48小时。
10.如权利要求9所述的依鲁替尼和羧酸的共无定型物的制备方法，其特征在于步骤S2中，冷冻干燥条件为0.1～1 mbar、-40～-20℃下干燥24～36小时。
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