CZ2003481A3 - Fenylalaninové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití - Google Patents

Fenylalaninové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2003481A3
CZ2003481A3 CZ2003481A CZ2003481A CZ2003481A3 CZ 2003481 A3 CZ2003481 A3 CZ 2003481A3 CZ 2003481 A CZ2003481 A CZ 2003481A CZ 2003481 A CZ2003481 A CZ 2003481A CZ 2003481 A3 CZ2003481 A3 CZ 2003481A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
lower alkyl
formula
cycloalkyl
Prior art date
Application number
CZ2003481A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302653B6 (cs
Inventor
Shingo Makino
Tatsuya Okuzumi
Toshihiko Yoshimura
Yuko Satake
Nobuyasu Suzuki
Hiroyuki Izawa
Kazuyuki Sagi
Akira Chiba
Eiji Nakanishi
Masahiro Murata
Takashi Tsuji
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co., Inc. filed Critical Ajinomoto Co., Inc.
Publication of CZ2003481A3 publication Critical patent/CZ2003481A3/cs
Publication of CZ302653B6 publication Critical patent/CZ302653B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Fenylalaninové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových fenylalaninových derivátů a použití těchto fenylalaninových derivátů jako účinných léčiv. Předmětný vynález se rovněž týká sloučenin, které jsou využitelné jako terapeutická činidla nebo jako preventivní činidla v případě zánětových onemocnění, v jejichž případě se na patologickém průběhu onemocnění podílí proces adheze α-4-integrinů. Z dosavadního stavu techniky je známo, že α-4-integriny se podílí na takových onemocněních, jakými jsou revmatoidní artritida, zánětová střevní onemocnění, systemický lupus erythematosus, roztroušená skleróza, Sjógrenův syndrom, astma, psoriáza, alergie, diabetes, kardiovaskulární onemocnění, arteriální skleróza, restenóza, proliferace nádorů, rakovinové metastázy a odmítnutí transplantátu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které projevují antagonistický účinek ve vztahu k a-4-integrinům jsou použitelné jako terapeutická činidla nebo preventivní činidla působící při výše uvedených onemocněních.
Dosavadní stav techniky
V případě zánětových onemocněních je všeobecně známo, že v případě, že mikroorganizmy napadnou tkáň nebo v případech, kdy je tkáň poškozena, hrají leukocyty velmi důležitou roli projevující se exkluzí mikroorganizmu nebo zahoj ením poškozené tkáně. Rovněž j e všeobecně známo, že v těchto případech, kdy leukocyty cirkulují v krevním oběhu, • · · · · ·· ···· ♦· · · · « · Φ a • · * · · φ φ φ ♦ · ··· φ · · φ · * φ φ φ φ φ φ · φ » ·
ΦΦ* ·* ·· ·· ·· ,ě ··· · musí procházet vaskulárními stěnami a musí být opětovně dodávány do poškozené tkáně. V této souvislosti bylo zjištěno, že infiltrace leukocytů z krevních cév do tkáně se provádí integrinovými molekulami, což je skupina heterodimerních proteinů exprimovaných na leukocytech. Tyto integrinové molekuly jsou klasifikovány do přinejmenším 8 podskupin (podskupiny βΐ až β8) podle jejich β-řetězců. Mezi běžně známé typické podskupiny patří podskupiny βΐ a β3 , které se podílí na adhezi buněčných ingredient na extracelulární matrici, jako je kolagen a fibronektin, dále podskupina β2, která se podílí na vzájemné adhezi buňky na buňku v imunitním systému, a podskupina β7, která je hlavně zúčastněna na infiltraci leukocytů do mukózní tkáně (viz publikace Shimizu a kol., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999). Pokud se týče výše uvedených α-4-integrinů, jsou známy jejich dva druhy molekul. Prvním typem je VLA-4 typ molekuly (velmi pozdní antigen-4) náležící do podskupiny βΐ a obsahující 4-β-1 řetězec a druhým typem je LPAM-1 molekula (lymfocytová molekula-1 HEV adheze Peyer’s patch), což je molekula náleží do do podskupiny β7 a obsahující 4-β-7 řetězec. Obvykle má většina leukocytů cirkulujících v krvi pouze malou adhezní afinitu na buněčnou výstelku cév a nemohou se pohybovat mimo krevní cévy. Ovšem lymfocyty hlavně obsahují T-buňky a B-buňky jsou schopné dostat se mimo krevní cévy pomocí tak zvaného lymfocytového homingového (naváděcího) efektu, přičemž se pohybují z krevního oběhu do lymfoidní tkáně přes stěnu krevní cévy a potom zpět do krevního oběhu prostřednictvím lymfatických cév za fyziologických podmínek. Z dosavadního stavu techniky je známo, že LPAM-1 molekuly se podílí na tomto lymfocytovém homingovém efektu do lymfoidní tkáně intestinálního traktu, jako je například Peyer’s patch (viz Butcher a kol., Adv. Immunol. 72: 209-253, 1999). Na druhé straně, v případě, že dojde k zánětovému onemocnění, buňky vaskulárního endotelu jsou aktivovány cytokinem a chemokinem uvolňujícím se ze zanícené tkáně, způsobí se exprimování skupiny antigenů povrchu buněk (adhezní molekuly) participující na adhezi leukocytů na buňky vaskulárního endotelu, načež se infiltruje mnoho leukocytů'z krevních cév do zanícené tkáně prostřednictvím adhezních molekul.
V souvislosti s tím jak antigeny buněčného povrchu na buňkách vaskulárního endotelu participují na adhezi leukocytů, je znám tak zvaný E-selektin (adhezní molekula hlavně se podílející na adhezi neutrofilů), ICAM-1 a VCAM-1 hlavně se podílející na adhezi lymfocytů, a MAdCAM-1 hlavně se podílející na adhezi lymfocytů v lymfoidní tkáni intestinálního traktu, jako je například Peyer’s patch (viz publikace Shimizu a kol., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999).
N publikacích podle dosavadního stavu techniky bylo uvedeno, že v těchto adhezních molekulách VCAM-1 působí jako ligand jednak VLA-4 a jednak LPAM-1 a dále, že MAdCAM-1 působí jako ligand LPAM-1. Jako ligand obou VLA-4 a LPAM-1 je znám rovněž druh extracelulární matrice (viz publikace Shimizu a kol., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999). Podskupina β-1 integrinů, ke které náleží VLA-4, obsahuje přinejmenším 6 integrinů (VLA-1 až VLA-6) využívajících extracelulární matrice, jako je například fibronektin, kolagen a laminin jako ligandy. Mnoho z integrinů využívajících extracelulární matrice jako ligandů, jako je například VLA-5, podskupina β-3 a β-5, rozeznává sekvenci arginin-glycin-kyselina asparagová (RGD) ve fibronektinu, vitronektinu, tenascinu a osteopontinu. Na druhé straně při interakci VLA-4 a fibronektinu se RGD sekvence nepodílí, ovšem podílí se na ní CS-1 peptidový segment obsahující leucin-kyselinu asparagovou-valin (LDV) jako středovou sekvenci (viz • ΦΦΦ * < φφφ • · φ φ • φφφφ • φ φ φ φ •ΦΦΦΦ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ • φ publikace Pulido a kol., J. Biol. Chem. 266: 10241-10245, 1991). Clements a kol. nalezli sekvenci podobnou LDV v aminokyselinových sekvencích VCAM-1 a MAdCAM-1. Rovněž bylo zjištěno, že varianta získaná parciální modifikací CS-1 podobné sekvence VCAM-1 a MAdCAM-1 molekul nemůže vstupovat do vzájemné interakce s VLA-4 nebo LPAM-1 (viz publikace Clements a kol., J. Cell. Sci. 107:2127-2135, 1994), Vonderheide a kol., J. Cell. Biol. 125: 215-222,
1994, Renz a kol., J. Cell. Biol. 125: 1395-1406, 1994, a Kilger a kol., Int. Immunol. 9: 219-226, 1997). Tímto bylo zjištěno, že sekvence podobní CS-1 je důležitá pro vzájemnou interakci VLA-4/LPAM-1 a VCAM-1/MAdCAM-1.
Rovněž bylo podle dosavadního stavu techniky zjištěno, že cyklický peptid, který má strukturu podobnou CA-1, představuje antagonist jak interakce VLA-4 nebo LPAM-1 s VCAM-1, MAdCAM-1 tak CS-1 peptidem (viz publikace Vanderslice a kol., J. Immunol. 158:1710-1718, 1997). Výše uvedené skutečnosti naznačuj i, že všechny interakce a-4-integrinu a VCAM-1, MAdCAM-1 nebo fibronektinu mohou být blokovány za použití vhodného antagonisty α-4-integrinu (tímto termínem antagonist α-4-integrinu se v popisu předmětného vynálezu míní látka antagonisticky působící na α-4-β-Ι a/nebo α-4-β-7 integrin).
Rovněž je z dosavadního stavu techniky známo, že exprese VCAM-1 v buňkách vaskulárního endotelu je způsobena zánětovými faktory, jako je například LPS, TNF-α nebo IL-1, a dále to, že v případě výskytu zanícení s infiltrace leukocytů z krevních cév do tkáně uskutečňuje VLA-4/VCAM-1 adhezním mechanizmem (viz publikace Elices, Cell 60:
577-584, 1990, Osbor a kol., Cell 59: 1203-1211, 1989 a Issekutz a kol., J. Eex. Med. 183: 2175-2184, 1996).
• · · · · · «· · * · · · · • · « · · • · « « « ·
Vzhledem k tomu, že VLA-4 molekula je exprimována na povrchy aktivovaných lymfocytů, monocytů, eosinofilů, žírných buněk a neutrofilů, hraje VLA-4/VCAM-1 adhezní mechanizmus důležitou roli při infiltraci těchto buněk do zanícené tkáně. V publikacích podle dosavadního stavu techniky bylo uvedeno, že VLA-4 je exprimován na různé buňky sarkomu, jako jsou například buňky melanomu, a rovněž bylo vysvětleno, že adhezní mechanizmus VLA-4/VCAM-1 se podílí na metastázách těchto tumorů. Ze studií exprese VCAM-1 na různé patologické tkáně vyplynulo, že VLA-4/VCAM-1 adhezní mechanizmus se podílí na různých patologických stádiích. Konkrétně je z dosavadního stavu techniky známo, že kromě aktivovaných buněk vaskulárního endotelu se exprese VCAM-1 zvýší v zanícených tkáních pacientů s autoimunním onemocněním, jako je revmatoidní synoviální membrána (viz. publikace Van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147: 4207-4210, 1991 a Morales-Ducret a kol., J. Immunol. 149: 1424-1431, 1992), v plicích a epitelu respiračního traktu při astma (viz ten Hacken a kol., Clin. Exp. Allergy 12: 1518-1525, 1998) a při alergických onemocněních (viz publikace Randolph a kol., J. Clin. Invest. 104:1021-1029, 1999), systemický lupus erythematosus (viz publikace Takeuchi a kol., J. Clin.
Invest. 92:3008-3016, 1993), Sjógrenův syndrom (viz publikace Edwards a kol., Ann. Rheum. Dis. 52: 806-811,
1993), roztroušená skleróza (viz publikace Steffen a kol., Am. J. Pathol. 145: 189-201, 1994) a psoriáza (viz publikace Groves a kol., J. Am. Acad. Dermatol. 29: 67-72, 1993), aterosklerotické plaky (viz publikace 0'Brien a kol., J. Clin. Invest. 92·. 945-951, 1993), intestinální tkáně pacientů se zánětlivými střevními onemocněními, jako je například Crohnova nemoc a ulcerativní kolitida (viz publikace Koizumu a kol., Gastroenterol. 103: 840-847, 1992 a Nakamura a kol., Lab. Invest. 69: 77-85, 1993) zanícená • ···· *· ···· toto · « · · • to to to to • · · · · « • · · to · > · toto· ·· ·· «· • to tkáň pacientů s diabetes z Lagerhansova ostrova (viz. publikace Martin a kol., J. Autoimmun. 9: 637-643, 1996) a implantáty při odmítnutí transplantace srdce nebo ledviny (viz publikace Herskowitz a kol., Am. J. Pathol. 145: 1082-1094, 1994 a Hill a kol., Kidney Int. 47: 1383_1391, 1995). Adhezní mechanizmus VLA-4/VCAM-1 se podílí na těchto různých onemocněních.
V publikacích podle dosavadního stavu techniky existuje mnoho článků uvádějících, že in vivo podávání VLA-4 nebo VCAM-1 protilátek je účinné při léčení nemocí na zvířecích modelech trpících těmito zánětovými onemocněními. Konkrétně je možno uvést, že v publikacích Yednock a kol. a Baron a kol. se uvádí, že in vivo podávání protilátek působících proti α-4-integrinům je účinné při kontrolování množství výskytu nebo kontrolování encefalomyelitidy u experimentálních autoimunitních encefalomyelitických modelů, to znamená u modelů s roztroušenou sklerózou (viz publikace Yednock a kol., Nátuře 356: 63-66, 1992 a Baron a kol., J. Exp. Med. 177: 57-68, 1993). Zeidler a kol. uvádí ve své zprávě, že in vivo podávání protilátek působících proti α-4-integrinu bylo účinné při kontrolování množství výskytu kolagenní artritidy u myší (revmatoidní modely) (viz publikace Zeidler a kol., Autoimmuníty 21: 245-252, 1995). Terapeutický účinek protilátky proti a-4-integrinu v případě modelů trpících astma je uváděn v publikaci Abrahama a kol., a Sagara a kol. (viz. Abraham a kol., J. Clin. Invest. 93: 776-787, 1994 a Sagara a kol., Int. Arch. Allergy Immunol. 112: 287-294, 1997) . Účinek protilátky proti ce-4-integrinu v případě modelů trpících zánětovým střevním onemocněním je uváděn v publikaci Podolskyho a kol. (viz Podolsky a kol.,
J. Clin. Invest. 92: 373- 380, 1993). Účinek protilátky proti a-4-integrinu a VCAM protilátky v případě modelů • · trpících diabetes závislých na inzulínu je uváděn v publikaci Barona a kol. (viz. Baron a kol., J. Clžn. Invest. 93: 1700-1708, 1994). Podle dosavadního stavu techniky bylo rovněž zjištěno, že v případě modelů s paviány restenóza krevních cév po angioplastice provedená z důvodu arteriosklerózy může být inhibována podáním protilátky α-4-integrinu (viz publikace Lumsden a kol., J. Vasc. Surg. 26: 87-93, 1997). V publikacích podle dosavadního stavu techniky je rovněž uváděno, že protilátky α-4-integrinu nebo VCAM jsou účinné při inhibování odmítnutí implantátu nebo inhibování metastáz nádorových onemocnění (viz. publikace Isobe a kol., J. Immunol. 153: 5810-5818, 1994 a Okahara a kol., Cancer Res. 54: 3233-3236, 1994).
Jak již bylo uvedeno výše, na rozdíl od VCAM-1, MAdCAM-1, což je ligand LPAM-1, je konstitučně (vrozeně) exprimován na vysokých endotelových venulách (HEV) v intestinální mukóze, mesenterických lymfatických uzlinách, Peyer’s patch a slezině a podílí se na homingu mukózních lymfocytů. Rovněž je známo, že LPAM-1/MAdCAM-1 adhezní mechanizmus má nejenom fyziologickou roli v tomto homingu lymfocytů, ale rovněž se podílí na určitých patologických procesech. V publikaci Briskina a kol. se popisuje zvýšení exprese MAdCAM-1 v zanícených oblastech intestinálních traktů pacientů se zánětovým střevním onemocněním, jako je například Crohnova nemoc a ulcerativní kolitida (Brlskin a kol., am. J. Pathol. 151: 97-110, 1997). V publikaci Hanninena a kol. se uvádí, že je možno pozorovat vyvolání exprese u zanícených tkání NOD myší z Langerhansova ostrova, což je model diabetes závislý na inzulinu (viz publikace Hanntnen a kol., J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998). Skutečnost, že se LPAM-1/MAdCAM-1 adhezní mechanizmus podílí na postupu onemocnění je zjevný z faktu, že stav myších • · · »
modelů se zánětovým střevním onemocněním (viz publikace Picarella a kol., J. Immunol. 158: 2099-2106, 1997) a u výše popsaných NOD modelů myší se zlepšil při in vivo podávání protilátky MAdCAM nebo protilátky β-7-integrinu (viz publikace Hanninen a kol., J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998 a Yang a kol., Diabetes 46; 1542-1547, 1997).
Z výše uvedených skutečností je naznačena možnost, že blokováním LVA-4/VCAM-1, LPAM-l/VCAM-1 a LPAM-1/MAdCAM-1 adhezního mechanizmu vhodným antagonistem se dosáhne účinného léčení chronických zánětových onemocnění, citovaných výše. Použití protilátky proti VLA-4 jako VLA-4 antagonisty je popisováno v publikovaných mezinárodních patentových přihláškách VO 93/13798, VO 93/15764,
VO 94/16094 a VO 95/19790. Peptidové sloučeniny jako VLA-4 antagonisty jsou popisovány v publikovaných mezinárodních patentových přihláškách VO 94/15958, VO 95/15973,
VO 96/00581 a VO 96/06108. Aminokyselinové deriváty použitelné jako VLA-4 antagonisty jsou popisovány v publikovaných mezinárodních patentových přihláškách VO 99/10312, VO 99/10313, VO 99/36393, VO 99/37618 a VO 99/43642. Ovšem až do současné doby nebyla použita žádná z těchto látek pro praktické terapeutické léčení z důvodu nedostatku orální biologické použitelnosti a z důvodu imunogenních vlastností během jejich použití po dlouhé časové intervaly.
• ·· · ·· · ·
Podstata vynálezu
Cílem předmětného vynálezu je vyvinout nové sloučeniny, které projevují a-4-integrinový antagonistický účinek.
Dalším cílem předmětného vynálezu je poskytnout sloučeniny, které projevují a-4-integrinový antagonistický účinek, přičemž by bylo možno tyto sloučeniny podávat perorálně.
Dalším cílem předmětného vynálezu je vyvinout α-4-integrinové antagonisty.
Dalším cílem předmětného vynálezu je vyvinout farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny.
Dalším cílem předmětného vynálezu je vyvinout terapeutická činidla nebo preventivní činidla, účinná vůči onemocněním, u kterých se na α-4-integrinu závislý adhezní proces podílí na patologických projevech, jako jsou například zánětová onemocnění, revmatoidní artritida, zánětová střevní onemocnění, systemický lupus erythematosus, roztroušená skleróza, Sjógrenův syndrom, astma, psoriáza, alergie, diabetes, kardiovaskulární onemocnění, arteriální skleróza, restenóza, proliferace nádoru, metastáze nádoru a odmítnutí trasplantátu.
Vyřešení výše uvedených cílů bylo podle předmětného vynálezu dosaženo syntetizováním nových různých fenylalaninových derivátů a vyhodnocením jejich a-4-integrinových antagonistických účinků, přičemž podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že tyto nové ··«· • 9 9 9 fenylalaninové deriváty projevují vynikající α-4-integrinovou antagonistickou účinnost. Na základě těchto zjištění je možno konstatovat, že tímto byly splněny cíle předmětného vynálezu.
Konkrétně j e možno uvést, že se předmětný vynález týká fenylalaninových derivátů následujícího obecného vzorce 1 a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto derivátů:
ve kterém:
A znamená jeden nebo více následujících obecných vzorců (2), (3) , (3-1) nebo (3-
(3-2) (2) ve kterých:
Arm znamená cyklickou alkylovou skupinu nebo aromatický kruh obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku, • ·9 · • · ····
·· · ·· · a společné spojení tvořené plnou čárou a přerušovanou čárou v obecného vzorci (3-2) znamená buďto jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu,
U, V a X znamenají C(=0), S(=0)2- C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=0), P(=0)(-0H) nebo P(-H)(=0),
V znamená skupinu C(-R7) nebo dusíkový atom,
Rl, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižši alkylovou skupinu, nižši alkenylovou skupinu, substituovanou nižši alkenylovou skupinu, nižši alkinylovou skupinu, substituovanou nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře této skupiny, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může (nebo mohou) obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře těchto skupin, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, které mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, cykloalkyloxyskupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižší hydroxyalkylovou • ·φ · ·* ···· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · skupinu, nižší hydroxyalkenylovou skupinu, nižší hydroxyalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkyiovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nižší halogenalkenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu nebo amonnou skupinu, přičemž R5 a R6 mohou být navzájem spolu spojeny za vzniku kruhové struktury, která může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry,
B znamená hydroxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu nebo hydroxylaminovou skupinu,
C představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami,
D znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo ··«· ·· ···· ·· ··<* • · ·»· ··
• · · • · · • · · · • · · ·· ·· arylovými skupinami, nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, cykloalkyloxyskupinu která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší hydroxyalkenylovou skupinu, nižší hydroxyalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu,
C a D mohou být společně spojeny a tvořit kruh, který může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry,
T znamená vazbu mezi atomy, C(=0), C(=S), S(=0), S(=0)2, N(H)-C(=O) nebo N(H)-C(=S),
J a J’ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkyloxyskupinu nebo nitroskupinu, s tou podmínkou, že fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1 nezahrnují sloučeniny, které mají následující obecné vzorce (A-l) a (A-2) v případě, že A znamená skupinu
0000 •0 ··»♦ « *··
• · · · · • « 0 0
0· 00 obecného vzorce (3-2):
ο
(A-l) (Α-2)
Předmětný vynález se rovněž týká α-4-integrinových antagonistů obsahujících výše popisovaný fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od tohoto derivátů jako účinnou složku.
Předmětný vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku obsahujícího výše popisovaný fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od tohoto derivátu.
Předmětný vynález se rovněž týká terapeutického činidla nebo preventivního činidla obsahujícího fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od tohoto derivátu jako účinnou složku, účinného pro onemocnění, ve kterých se adhezní proces závislý na a-4-integrinu podílí na patologickém procesu, jako jsou například zánětová onemocnění, revmatoidní artritida, zánětová střevní onemocnění, systemický lupus erythematosus, roztroušená skleróza, Sjógrenův syndrom, astma, psoriáza, alergie, diabetes, kardiovaskulární onemocnění, arteriální skleróza, restenóza, proliferace nádoru, metastáze nádoru a odmítnutí trasplantátu.
• ···· ·· ···· ·· ···· • · φ · · · · φ · · φ · φ φ φ · · φφφφ φ · φ φ φ · φ φ · φφ ··
Výše uvedeným termínem nižší, který je uváděn v souvislosti s například nižší alkylovou skupinou, se v popisu předmětného vynálezu míní skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a ve výhodném provedení 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny v alkylových skupinách, alkenylových skupinách, alkinylových skupinách, alkoxylových skupinách, alkylthioskupinách, alkanoylových skupinách, alkylaminových skupinách a podobných j iných skupinách mohou být buďto lineární nebo rozvětvené. Jako příklad těchto alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, terciární butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto alkylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení obsahují tyto skupiny 1 až 4 atomy uhlíku. Alkenylovými skupinami jsou například vinylová skupina, propenylová skupina, butenylová skupina a pentenylová skupina. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto alkenylové skupiny obsahují 2 až 6 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení obsahují tyto skupiny 2 až 4 atomy uhlíku. Mezi alkinylové skupiny je možno zařadit ethinylovou skupinu, propinylovou skupinu a butinylovou skupinu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto alkenylové skupiny obsahují 2 až 8 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení obsahují tyto skupiny 2 až 4 atomy uhlíku. Mezi cykloalkylové skupiny patří substituované cykloalkylové skupiny a nesubstituované cykloalkylové skupiny, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, norbornylová skupina, adamantylová skupina • « · · a cyklohexenylová skupina. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto cykloalkylové skupiny obsahuj i 3 až 8 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení obsahují tyto skupiny 3 až 5 atomů uhlíku. Mezi alkoxylové skupiny je možno zařadit methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu, isopropyloxyskupinu, atd. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto alkoxylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení obsahují tyto skupiny 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi heteroatomy je možno zařadit atom dusíku, kyslíku, síry, atd. Halogenovými atomy jsou fluor, chlor, brom a jód. Do souboru halogenalkylových skupin je možno zařadit chlormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluormethylovou skupinu, atd. Do souboru halogenalkoxylových skupin patří trichlormethoxylová skupina, trifluormethoxylová skupina, atd. Mezi hydroxyalkylové skupiny patří hydroxymethylová skupina, hydroxyethylová skupina, atd. Cykloalkylovými skupinami, které mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, mohou být buďto substituované skupiny nebo nesubstituované skupiny. Jako příklad těchto skupin je možno uvést cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu a uracilovou skupinu, které mají čtyřčlennou až osmičlennou cyklickou skupinu, ve výhodném provedení pětičlennou až sedmičlennou cyklickou skupinu.
V případě předmětného vynálezu mohou být arylové skupiny jak substituovanými arylovými skupinami tak nesubstituovanými arylovými skupinami, jako je například fenylová skupina, 1-naftylová skupina a 2-naftylová skupina.
···· ·· ···· ·· ···· • · · · · φ · « φ · • φ · ···· · φ · φ φ φ φ ·Φ · · φ · φ φ φφ
Ve výhodném provedení podle vynálezu se jedná o fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž případnými substituenty jsou podle zejména výhodného provedení atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylová skupina, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny. Heteroarylovými skupinami mohou být jako substituované heteroarylové skupiny tak nesubstituované heteroarylové skupiny, jako je například pyridylová skupina, pyrazylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrrolylová skupina, triazylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina a benzimidazolylová skupina. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu j sou těmito heteroarylovými skupinami pyridylová skupina, pyrazylová skupina, pyrimidinylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a substituovaná pyridylová skupina, substituovaná furylová skupina a substituovaná thienylová skupina, zejména výhodnými substituenty jsou v tomto případě atomy halogenů, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylová skupina, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny. Mezi nižší alkylové skupiny, které jsou substituované arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, je možno zařadit například substituované nebo nesubstituované benzylové skupiny a substituované nebo nesubstituované fenethylové skupiny. Zejména výhodnými substituenty jsou v tomto případě atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylová skupina, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny. Mezi nižší alkylové skupiny substituované heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami je možno zařadit například pyridylmethylovou skupinu, a zejména výhodnými substituenty jsou například
4·· 4 • 4 · 4 4 » · 4 4 4 atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylová skupina, halogenalkylove skupiny a halogenalkoxylové skupiny. Mezi alkanoylové skupiny je možno zařadit například formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propanoylovou skupinu, butanoylovou skupinu a pivaloylovou skupinu. Mezi aroylové skupiny je možno zařadit například substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu a pyridylkarbonylovou skupinu, přičemž zejména výhodnými substituenty jsou například atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylová skupina, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny. Mezi halogenalkanoylové skupiny náleží například trichloracetylová skupina a trifluoracetylová skupina. Mezi alkylsulfonylové skupiny patří například methansulfonylová skupina, ethansulfonylová skupina, atd. Mezi arylsulfonylové skupiny patří například benzensulfonylová skupina a p-toluensulfonylová skupina. Mezi heteroarylsulfonylové skupiny patří například pyridylsulfonylová skupina. Mezi halogenalkylsulfonylové skupiny patří například trifluormethansulfonylová skupina. Mezi alkyloxykarbonylové skupiny patří například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina a terc-butoxykarbonylová skupina. Mezi aryl-substituované alkoxykarbonylové skupiny patří například benzyloxykarbonylová skupina a 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina. Mezi substituované karbamoylové skupiny patří například methylkarbamoylová skupina, fenylkarbamoylová skupina a substituovaná fenylkarbamoylová skupina, přičemž zejména výhodnými substituenty jsou v této souvislosti například atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylová skupina, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny. Mezi substituované thiokarbamoylové skupiny je možno zařadit například methylthiokarbamoylovou skupinu, ···· ♦ · «··· 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · • · · · · 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99 fenylthiokarbamoylovou skupinu a substituovanou fenylthiokarbamoylovou skupinu, přičemž zejména výhodnými substituenty jsou v této souvislosti například atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylová skupina, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny. Termín substituované aminoskupiny v popisu předmětného vynálezu znamená mono-substituované nebo di-substituované aminové skupiny, přičemž výhodnými substituenty jsou v této souvislosti například nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované arylovou skupinou, nižší alkylové skupiny substituované heteroarylovou skupinou, nižší alkanoylové skupiny, aroylové skupiny, nižší halogenalkanoylové skupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, heteroarylsulfonylové skupiny, halogenalkylsulfonylové skupiny, nižší alkyloxykarbonylové skupiny, aryl-substituované nižší alkyloxykarbonylové skupiny, substituované nebo nesubstituované karbamoylové skupiny a substituované nebo nesubstituované thiokarbamoylové skupiny. Mezi amonné skupiny patří například trialkylamonné skupiny.
Vzhledem k tomu, že fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu obsahují asymetrické uhlíkové atomy, je třeba vzít v úvahu to, že tyto fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu představují optické isomery, přičemž do rozsahu sloučenin podle předmětného vynálezu náleží rovněž tyto optické isomery. Ve výhodném provedení podle vynálezu je ovšem výhodná L-forma.
Pokud se týče sloučenin, u kterých existuje diastereomerní forma, potom je třeba uvést , že do rozsahu • · · ·
fenylalaninových derivátů podle předmětného vynálezu rovněž náloži jak tento diastereomer tak diastereomerní směs. Vzhledem k tomu, že fenylalaninové deriváty výše uvedeného obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu obsahuj 1 pohyblivý vodíkový atom, je třeba vžit v úvahu to, že do rozsahu těchto fenylalaninových derivátů obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu náleží rovněž řada různých tautomerních forem těchto sloučenin uváděných v popisu předmětného vynálezu a sloučeniny zde uvedené zahrnuj 1 tyto tautomerní formy. Dále je třeba uvést, že karboxylové skupiny sloučenin podle předmětného vynálezu mohou být substituované vhodnými substituenty, přičemž tyto mohou být převedeny zpět na karboxylovou skupinu in vivo. Jako příklad těchto substituentů je možno uvést nižší alkoxykarbonylovou skupinu.
Pokud se týče sloučenin výše uvedeného obecného vzorce 1, potom jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých skupiny označované jako skupiny A jsou jak obecného vzorce 2 tak obecného vzorce 3, Arm v obecných vzorcích 2 a 3 ve výhodném provedení podle vynálezu znamená aromatický kruh a zejména výhodný je benzenový kruh a substituované benzenový kruh. Substituent Rl v obecném vzorci 2 ve výhodném provedení znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu a substituovanou nižší alkylovou skupinu.
Substituenty této skupiny jsou ve výhodném provedení podle vynálezu fenylová skupina, kyanoskupina a karboxylová skupiny. Ve výhodném provedení podle vynálezu R2 a R4 v obecných vzorcích 2 a 3 znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu a amonnou skupinu.
• · • ··*· 9· ΦΦΦΦ Φ· Φ ·· · · · Φ Φ ·
Φ Φ · Φ · Φ · φ φ · · · φφφΦ
ΦΦ Φ Φ ΦΦ Φ · ·· ••••Φ · Φ ΦΦ · ·
Skupinou reprezentovanou symbolem Β je ve výhodném provedení podle vynálezu hydroxylová skupina. Rovněž je výhodná nižší alkoxyskupina.
Skupinou reprezentovanou symbolem C je ve výhodném provedení podle vynálezu nižší alkylová skupina nebo vodíkový atom, přičemž ještě výhodnější je vodíkový atom.
Jako skupiny reprezentované symbolem D jsou výhodné cykloalkylové skupiny, které mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, přičemž výhodné jsou arylové skupiny a heteroarylové skupiny. Tyto cykloalkylové skupiny, které mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, arylovými skupinami a heteroarylovými skupinami j sou buďto nesubstituované nebo substituované skupiny, přičemž těmito substituenty jsou stejné substituenty jako byly uvedeny výše v souvislosti s R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7. Z těchto skupin reprezentovaných symbolem D jsou zejména výhodné substituované nebo nesubstituované cyklohexylové skupiny nebo fenylové skupiny. Substituenty těchto skupin jsou ve výhodném provedení 1 až 3 substituenty, podle ještě výhodnějšího provedení 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny nebo nižší alkoxylové skupiny nebo atomy halogenu.
Skupinami reprezentovanými symboly J a J’ j sou ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu atomy vodíku.
Skupinou reprezentovanou symbolem T je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu skupina C(=0).
• · · · • · φφφφ • · φ • φ φ φ · · φφ φ φ φ φ
Ve výhodném provedení podle vynálezu U, V a X znamenají skupinu C(=0) a C(=S), přičemž podle ještě výhodnějšího provedení znamenají skupinu C(=0). Symbol V ve výhodném provedení podle vynálezu znamená skupinu C(-R7), přičemž R7 znamená výhodně nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu.
Pokud se týče výše sloučenin podle předmětného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce 1, potom je výhodné jestliže A znamená jednu ze skupin znázorněných obecným vzorcem 2 nebo 3, přičemž Rl, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mohou být navzájem stejné nebo rozdílné a každý z nich jednotlivě znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího:
atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, substituovanou nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může (nebo mohou) obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která obsahuje nebo obsahují heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší
- 23 99 9999
alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, cykloalkyloxyskupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší hydroxyalkenylovou skupinu, nižší hydroxyalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nižší halogenalkenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu, přičemž R5 a R6 mohou být navzájem spolu spojeny za vzniku kruhové struktury, která může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry.
Podle předmětného vynálezu je výhodné, jestliže ve výše uvedeném obecném vzorci 1 podle předmětného vynálezu :
B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
C znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
J a J’ znamenají atom vodíku, a ve výše uvedených obecných vzorcích 2 a 3 znamenaj í V a X libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C=(0), S(=0)2 nebo C(-R5)(-R6),
U znamená libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C(=0), S(=0)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), Š(=0), P(=O)(-OH) nebo P(-H)(=O).
Dále jsou podle předmětného vynálezu výhodné ····
9999 ···· sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém:
B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
C znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
J a J’ znamenají atom vodíku, a ve výše uvedených obecných vzorcích 2 a 3 znamená Arm benzenový kruh nebo aromatický kruh obsahuj ící 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnuj ícího atomy kyslíku, síry a dusíku.
Dále jsou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém:
B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
C znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
J a J’ znamenají atom vodíku, a ve výše uvedených obecných vzorcích 2 a 3 znamená Arm benzenový kruh nebo aromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnuj ícího atomy kyslíku, síry a dusíku,
V a X znamenají libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C(=0), S(=0)2 a C(-R5)(-R6),
U znamená libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C(=0), S(=0)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=0), P(=O)(-OH) nebo P(-H)(=O).
Podle předmětného vynálezu j sou rovněž výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém C znamená atom vodíku a T znamená skupinu C(=0).
Podle předmětného vynálezu j sou rovněž výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu následujícího obecného vzorce (3-3):
• ··· ·· ··· · ·· ·· to · ··· · · · · toto·· ···· · ·· ···· ·«·· • toto ·· ·· ·· ··
(3-3) ve kterém:
Arm, U a R1 až R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Ve výše uvedeném obecném vzorci (3-3) Arm ve výhodném provedení znamená aromatický kruh, a zejména výhodný je benzenový kruh nebo substituovaný benzenový kruh.
Substituent R1 v obecném vzorci (3-3) ve výhodném provedení podle vynálezu znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou fenylovou skupinou, kyanoskupinu nebo karboxylovou skupinu. Substituenty R1 až R4 v obecném vzorci (3-3) ve výhodném provedení znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, nesubstituovanou aminovou skupinu nebo aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami.
Ve výše uvedeném obecném vzorci 1 znamená A ve výhodném provedení zbytky obecného vzorce (3-4) nebo (3-5):
(3-4)
3-5)
• 0000 0» 0*0 0 00 0000
0 0 · 0 * 0 0 0 0
• 0 0 • 0 0 0 0
• 0 0 0 • 0 0 0 0 0
00 0 00 0 0 0 0 00 00
ve kterém:
Arm a R1 až R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a společná vazba tvořená plnou čárou a přerušovanou čárou v obecném vzorci (3-5) znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu.
Ve výše uvedeném obecném vzorci 1 znamená D ve výhodném provedení zbytky obecného vzorce (4-1), (4-2),
R13
(4-1) (4-2) (4-3) (4-4) ve kterých:
R13 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu,
R8 znamená atom halogenu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom vodíku, R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou
• · ·♦· »·· · ·· •
• · • · • V •
• · 9 · • • •
• · · • » • • · •
·» ·* ·· *· «·
skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovýmí skupinami, trialkylamonnou skupinu, methansulfonylaminovou skupinu a tetrazolylovou skupinu.
Pokud se týče výše uvedených zbytků je třeba uvést, že je výhodný podle předmětného vynálezu zbytek obecného vzorce (4-1). Zejména výhodné je provedení, kdy ve výše uvedeném zbytku obecného vzorce (4-1) R13 a R8 znamenají atom chloru a R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovýmí skupinami nebo trialkylamonnou skupinu.
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce (3-4), Arm znamená benzenový kruh, pyridinový kruh, pyrazolový kruh nebo cyklohexanový kruh, R1 znamená nižší alkylovou skupinu, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý z nich jednotlivě znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy Ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, • ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · ··· · • · ·«· · « · * ·<.»·· ···» · ·· · · ·» · · · · · ··· ·· ·· 99 « ii 99 nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce (3-4) nebo (3-5), D znamená zbytky obecného vzorce (4-1), (4-2), (4-3) nebo (4-4),
B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu, C znamená atom vodíku, každý ze symbolů J a J’ znamená atom vodíku a T znamená skupinu C(=0).
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce (3-4), Arm znamená benzenový kruh, pyridinový kruh, pyrazolový kruh nebo cyklohexanový kruh, R1 znamená nižší alkylovou skupinu, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý z nich jednotlivě znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu, D znamená zbytek obecného vzorce (4-1), ve kterém R13 a R8 znamenají atom chloru, a R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, • · • · · · • · · · nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu, B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
C znamená atom vodíku, každý ze symbolů J a J’ znamená atom vodíku a T znamená skupinu C(=0).
Podle předmětného vynálezu j sou rovněž výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce (3-3), přičemž v tomto obecném vzorci (3-3) znamená U skupinu C(=0) nebo C(=S), Rl znamená nižší alkylovou skupinu, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý z nich jednotlivě znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu, C znamená atom vodíku, D znamená zbytky obecného vzorce (4-1), (4-2), (4-3) nebo (4-4), a T znamená skupinu C(=0).
• · · · β ·
Podle předmětného vynálezu j sou rovněž výhodné sloučeniny, ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce (3-3), přičemž v tomto obecném vzorci (3-3) znamená U skupinu C(=0) nebo C(=S), R1 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý z nich jednotlivě znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu, B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, C znamená atom vodíku, D znamená zbytek obecného vzorce (4-1), ve kterém R13 a R8 znamenají atom chloru, a R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu, T znamená skupinu C(=0), a každý ze symbolů J a J’ znamená atom vodíku.
Podle předmětného vynálezu jsou výhodné fenylalaninové deriváty následujícího obecného vzorce a farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů:
• · v · • 99 * · · · » ·
• * ij
9 · 9 ' ';V
Λ ''Z' '-R8
Λ ve kterém:
R1 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R8 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu,
R10 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
Rll a R12 jsou stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž jednotlivě znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, přičemž Rll a R12 mohou být navzájem spojeny a tvořit kruhovou strukturu, přičemž v tomto případě R11-R12 představují trimethylenovou skupinu tetramethylenovou skupinu nebo pentamethylenovou skupinu.
Zejména je výhodné jestliže R10 znamená nižší alkylovou skupinu.
Zejména výhodné jsou podle předmětného vynálezu sloučeniny následujících vzorců a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
O * ···· ** ···· ·· ···· • · · * · · · · · * · · · · ··· • · * · · · · · » · • · · · ·· · · · · · * · · * » ·· · · $ · · ·
Cl
I
o
• · ·
- 35 předmětného vynálezu možno připravit
Fenylalaninové deriváty podle výše uvedeného obecného vzorce 1 je například metodami popsanými v dalším textu, přičemž v těchto postupech B znamená hydroxylovou skupinu.
Podle tohoto postupu se vhodně chráněné karboxylová kyseliny obecného vzorce 4 spojí s pryskyřicí obvyklými metodami. Substituent P v této karboxylové kyselině obecného vzorce 4 má strukturu C, popsanou výše v souvislosti s obecným vzorcem 1, přičemž se jedná o substituent, který je možno převést na C v libovolném stupni tohoto syntézního postupu nebo se jedná o vhodně chráněnou formu těchto substituentů. Substituent Q uvedený v obecném vzorci 4 této karboxylové kyseliny má strukturu D-T uvedenou výše v souvislosti s obecným vzorcem 1, přičemž se jedná o substituent, který může být převeden na D-T v libovolném stupni tohoto syntézního postupu nebo se jedná o vhodně chráněnou formu těchto substituentů. Dále substituent R uvedený v obecném vzorci 4 této karboxylové kyseliny má strukturu substituentů, který je možno převést na NH2 nebo se jedná o vhodně chráněnou formu této skupiny NH^.
Pokud se týče reakčních podmínek pro toto spojení, potom je třeba uvést, že tuto reakci je možno provést za použití, v případě potřeby, vhodného aditiva, jako je • »· · ·· · · • · · · například HOAt (l-hydroxy-7-azabenzotriazolu), ΗΟΒΐ (l-hydroxybenzotriazol) nebo DMAP (dimethylaminopyridin), a kondenzačního činidla, jako je například DIC (diisopropylkarbodiimid), DCC (dicyklohexylkarbodiimid) nebo EDC (l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid) v organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan, DMF (N,N-dimethylformamid) nebo NMP (N-methyl-2-pyrrolidon). Například, jestliže se použije Vangova pryskyřice, potom se tato reakce provádí v přítomnosti pyridinu a 2,6-dichlorbenzoylchloridu v DMF, přičemž se získá ester obecného vzorce 5. Tento ester obecného vzorce 5 se potom převede na amin obecného vzorce 6, přičemž se použije vhodných podmínek, které závisí na substituentu R. Například v případě, kdy je tímto substituentem R nitroskupinu, se ester obecného vzorce 5 převede na amin obecného vzorce 6 v přítomnosti redukčního činidla, jako je například chlorid cínatý SnCl2 nebo jeho hydráty, v rozpouštědle, jako je například NMP, DMF nebo ethanol. V případě, že je aminová skupina chráněna skupinou Fmoc (9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina) (FmocNH), potom se tato chránící skupina odstraní za pomoci bazické látky, jako je například piperidin, v rozpouštědle, jako je například DMF, přičemž se získá aminová sloučenina obecného vzorce 6.
Chinazolindion obecného vzorce 9, ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce 2 a U a V oba znamenají skupinu C(=0) v obecném vzorci 1, je možno připravit následující metodou. Nejprve se připraví močovinová sloučenina obecného vzorce 7, která se získá reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s isokyanátem, která má esterovou skupinu v karboxylové skupině na orto-poloze. Potom se reakcí, při které se uzavře řetězec do kruhové struktury, za účasti bazické látky, jako je například piperidin, v rozpouštědle,
• ·· · jako je například DMF nebo TMG (tetramethylguanidin) , připraví chinazolindion obecného vzorce 8. V dalším postupu se použijí takové reakční látky jako alkylhalogenid a arylhalogenid, které reagují s touto látkou za vzniku chinazolindionu obecného vzorce 9, nebo je možno rovněž tuto sloučeninu připravit Mitsunobuho reakcí za použití alkoholu.
(9)
Chinazolindion obecného vzorce 9, ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce 2 a U a V znamenaj í oba skupinu C(=0) v obecném vzorci 1, je možno rovněž připravit následující metodou. Nejprve se připraví amid obecného vzorce 10 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s acylchloridem, který má nitroskupinu v orto-poloze, za • ♦ · · · ·
- 38 přítomnosti 2,6-lutidinu jako bazického činidla a v rozpouštědle, jako je například NMP, nebo reakcí této látky s karboxylovou kyselinou obsahuj ící nitroskupinu v orto-poloze a aktivovanou za použití kondenzačního činidla, jako je například DIC, a v případě potřeby v přítomnosti vhodného aditiva, jako je například HOAt nebo HOBt v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethan. V dalším postupu se připraví aminová sloučenina obecného vzorce 11 redukcí nitroskupiny s chloridem cínatým SnC^ nebo s hydráty této látky a získaný produkt se cyklizuje za použití reakčních činidel, jako je například CDI (karbonyldiimidazol), trifosgen nebo p-nitrofenylchlormravenčan, a tímto způsobem se získá chinazolidindion obecného vzorce 8.
Stejně jako u ostatních syntézních metod i chinazolindion obecného vzorce 8 je možno rovněž připravit následující metodou. Nejprve se připraví amidová sloučenina obecného vzorce 11 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s karboxylovou kyselinou obsahující aminoskupinu v orto-poloze a aktivovanou za použití kondenzačního činidla, jako je například DIC, přičemž v případě potřeby se použije vhodné aditivum, jako je například HOAt nebo HOBt, v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethan. V dalším postupu se amidová sloučenina obecného vzorce 11 cyklizuje za použití takových reakčních činidel, jako je CDI, trifosgen nebo p-nitrofenylchlormravenčan, a tímto způsobem se získá chinazolindion obecného vzorce 8. Tato metoda se aplikuje na jednu ze syntetických metod v případě, že ve sloučenině obecného vzorce 1 znamená A zbytek obecného vzorce (3-1) a U a V znamenají oba skupinu C(=0), v případě, že se použijí různé salicylové kyseliny místo výše uvedené • ··· • · karboxylové kyseliny a v případě, že výsledná amidová sloučenina obecného vzorce 11 se cyklizuje za použití takových reakčních činidel jako je CDI, trifosgen nebo p-nitrofenylchlormravenčan po přídavku bazické látky, jako je například ethanolamin.
Chinazolindion obecného vzorce 9, ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce (2), U a V znamenají oba skupinu C(=0) a substituenty R2, R3 nebo R4 znamenají substituent vázající elektron, jako je například nitroskupina v obecném vzorci 1, je možno rovněž syntetizovat následující metodou. Nejprve se získá amidová sloučenina obecného vzorce 42 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s karboxylovou kyselinou, která má fluorovou skupinu v orto-poloze a aktivované za použití kondenzačního činidla, jako je například DIC a v případě potřeby za použití vhodného aditiva, jako je například HOAt nebo HOBt, v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethan Potom co se získá aminová sloučenina obecného vzorce 43 se fluorová skupina vymění za aminovou skupinu, přičemž se získaná aminová sloučenina obecného vzorce 43 cyklizuje za použití takových reakčních činidel, jako je CDI, trifosgen nebo p-nitrofenylchlormravenčan, a tímto způsobem se získá chinazolidindion obecného vzorce 9.
• · ···· ····
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 12, kde A znamená zbytek obecného vzorce (2), U znamená skupinu C(=S) a V znamená skupinu C(=0) v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s isothiokyanátem, který má karboxylátovou skupinu v orto-poloze.
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 44, kde A znamená zbytek obecného vzorce (2), U znamená skupinu C(=S) a V znamená skupinu C(=0) v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se • ··· ·· ···· ·· ···· tento ester získá reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 43 s thiokarbonyldiimidazolem v rozpouštědle, jako je například dekahydronaftalen a toluen.
(43)
Ze skupiny esterů obecného vzorce 13, kde A znamená zbytek obecného vzorce (3) a V znamená skupinu C(-R7) v obecném vzorci 1, je možno konkrétně sloučeniny, ve kterých R7 znamená nižší alkylthioskupinu, nižší alkylthioskupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylthioskupinu substituovanou arylovou skupinou nebo nižší alkylthioskupinu substituovanou heteroarylovou skupinou, získat reakcí esteru obecného vzorce 12 s takovými reakčními činidly, jako je alkylhalogenid nebo arylhalogenid.
(13) φφφφ φφ φφφφ φφφφ
Dále, ze skupiny esterů obecného vzorce 14, kde A znamená zbytek obecného vzorce (3) a V znamená skupinu C(-R7) v obecném vzorci 1, je možno konkrétně sloučeniny, ve kterých R7 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, cykloalkyloxyskupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší hydroxyalkenylovou skupinu, nižší hydroxyalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkyiovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu, ,ϊ ···· »· ····
Σ · · · · • * · · « ϊ a ϊ * * · · • · · · ·· ··· ·» ·· ..
»· »··· • · I • · · < ·· »· připravit reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 11 s různými ortomravenčany nebo jejich ekvivalenty. Uvedený ester je možno rovněž získat oxidací po reakci s aldehydem nebo acetalem.
Dále, ze skupiny esterů obecného vzorce 14, kde A znamená zbytek obecného vzorce (3) a V znamená skupinu C(-R7) v obecném vzorci 1, je možno konkrétně sloučeniny, ve kterých R7 znamená substituovanou aminoskupinu, připravit následujícím způsobem. Nejprve se Y v esterové sloučenině obecného vzorce 15, který představuje takový substituent jako je azidová skupina nebo aminová skupina, převede na « iminofosfinovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce 16 reakcí s trifenylfosfinem nebo trifenylfosfinem
- v přítomnosti diisopropylazodikarboxylové kyseliny. Potom se připraví karbodiimidová sloučenina obecného vzorce 17 (ve které n je 0 až 4), přičemž se provede Aza-Vittigova reakce iminofosfinu obecného vzorce 16 s isokyanátem, který obsahuje karboxylátovou skupinu v orto-poloze. Po nukleofilním zásahu na aminovou skupinu v této karbodiimidové sloučenině a uzavření řetězce se potom získá esterová sloučenina obecného vzorce 18.
• ••0
0···
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 45, kde A znamená zbytek obecného vzorce (3), V je N a X znamená skupinu C(=0) v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 11 s dusitanem sodným v rozpouštědle, jako je například kyselina octová.
(45) • · ·
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 46, kde A znamená zbytek obecného vzorce (2), U znamená skupinu S(=0) a V znamená skupinu C(=0) v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá reakcí amino sloučeniny obecného vzorce 43 například s thionylchloridem v rozpouštědle, jako je například dichlormethan.
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 50, kde A znamená zbytek obecného vzorce (2), U znamená skupinu C(=0) a V znamená skupinu S(=0) v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá následujícím postupem. Nejdříve se připraví sulfonamidová sloučenina obecného vzorce 47 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 se sulfonylchloridem obsahujícím nitroskupinu v orto-poloze v přítomnosti bazické látky, jako je například 2,6-lutidin a v rozpouštědle, jako je například NMP a dichlormethan. Potom se získá aminová sloučenina obecného vzorce 48 redukcí nitroskupiny chloridem cínatým SnCl2 nebo se použijí jeho hydráty, načež potom následuje cyklizace za použití takových reakčních činidel jako je CDI, trifosgen nebo p-nítrofenylchlormravenčan, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 49. V dalším postupu se uvede do reakce tato sloučenina s alkylhalogenidem, přičemž • · · · • · · · · ·
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 54, kde A znamená zbytek obecného vzorce (2), U a V znamenají oba skupinu C(=0) a R2, R3 nebo R4 znamenají amínoskupinu v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá následujícím postupem. Nejdříve se připraví amidová sloučenina obecného vzorce 51 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s karboxylovou kyselinou obsahující jako substituent nebo substituenty nitroskupinu v orto-poloze a aktivovanou za použití kondenzačního činidla, jako je DIC, přičemž postup se provede v případě potřeby v přítomnosti vhodného aditiva, jako je například HOAt nebo HOBt v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethan. Potom se připraví sloučenina obecného vzorce 52 cyklizací za použití takových reakčních činidel, jako je například CDI, trifosgen nebo p-nitrofenylchlormravenčan. Po provedení reakce s alkylhalogenidem je možno připravit sloučeninu obecného vzorce 54 redukcí nitroskupiny za použití chloridu cínatého SnCl2 nebo hydrátů této sloučeniny nebo za použití podobného jiného činidla.
nitroskupina nitroskupina
(53) (54)
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 54, kde A znamená zbytek obecného vzorce (2), U a V znamenají oba skupinu C(=0) a R2, R3 nebo R4 znamenají acylaminovou skupinu v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá reakcí sloučeniny obecného vzorce 54 s acylhalogenidem v přítomnosti bazické látky, jako je například pyridin v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP a dichlormethan.
R1
(55) * · • · · ·
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 60, kde A znamená zbytek obecného vzorce (2), U a V znamenají oba skupinu C(=0) a R2, R3 nebo R4 znamenají substituovanou aminoskupinu v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá následujícím postupem. Nejdříve se připraví amidová sloučenina obecného vzorce 56 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s karboxylovou kyselinou obsahující jako substituent nebo substituenty fluorovou skupinu a nitroskupinu v orto-poloze, která je aktivovaná za použití kondenzačního činidla, jako je například DIC, a v případě potřeby za použití vhodného aditiva, jako je například HOAt nebo HOBt, a reakce probíhá v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethan. Potom se připraví aminová sloučenina obecného vzorce 57 reakcí amidové sloučeniny obecného vzorce 56 se substituovanou aminovou sloučeninou a v rozpouštědle, jako je například NMP nebo DMSO, přičemž sloučenina obecného vzorce 58 se získá redukcí nitroskupiny chloridem cínatým nebo hydráty této sloučeniny nebo použitím jiného činidla. V dalším postupu se získá sloučenina obecného vzorce 60 cyklizací sloučeniny obecného vzorce 58 za použití takových reakčních činidel, jako například CDI, trifosgen nebo p-nitrofenylchlormravenčan, načež se sloučenina obecného vzorce 61 získá Mitsunobuho reakcí za použití alkoholu, diisopropylazodikarboxylové kyseliny a podobně.
• · · · •toto· ·· ···· · to • * to to · · · • · to · · · · • to · to to · · « to substituováná
(61)
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 62, kde A znamená zbytek obecného vzorce (2), U a V znamenají oba skupinu C(=0) a R2, R3 nebo R4 znamenají amonnou skupinu v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá reakcí sloučeniny obecného vzorce 61 s alkylhalogenidem v přítomnosti bazické látky, jako je například diisopropylethylamin, v organickém rozpouštědle, jako je například DMF a NMP.
amonná skupina (61)
Q>
o
R3 (62)
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 68, kde A znamená zbytek obecného vzorce (3-2) v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá následujícím způsobem, nejdříve se připraví aminová sloučenina obecného vzorce 63 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s karboxylovou kyselinou obsahující aminovou skupinu chráněnou
Fmoc-chránící skupinou v β-poloze a aktivovanou za použití kondenzačního činidla, jako je například DIC, přičemž v případě potřeby se použije vhodné aditivum, jako je například HOAt nebo HOBt, a reakce se provede v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethanu. Potom je možno připravit aminovou sloučeninu obecného vzorce 64 odstraněním chránící skupiny Fmoc, načež se připraví sulfonamidová sloučenina obecného vzorce 65 reakcí sloučeniny obecného vzorce 64 se sulfonylchloridem obsahujícím nitroskupinu jako substituent nebo substituenty, přičemž tato reakce se provede v přítomnosti bazické látky, jako je například 2,6-lutidin a v rozpouštědle, jako je například NMP a dichlormethan. V dalším postupu se připraví sloučenina obecného vzorce 66 reakcí sloučeniny obecného vzorce 65 s alkylhalogenidem v přítomnosti bazické látky, jako je například diisopropylethylamin, a potom následuje příprava aminové sloučeniny obecného vzorce 67 reakcí sloučeniny obecného vzorce 66 s merkaptoethanolem, diazabicykloundecem, atd. Získaná sloučenina se potom cyklizuje za použití takových reakčních činidel, jako je
CDI, trifosgen a p-nitrofenylchlormravenčan, čímž se získá požadovaný ester obecného vzorce 68.
(67) (63) ···· ·· ···· • · · ♦ · ·
V případě, že ve výše znázorněném fenylalaninovém derivátu obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu A znamená zbytek obecného vzorce (3-3) a Arm znamená benzenový kruh, potom je možno ester připravit následujícím způsobem. Stejnou metodou je možno aplikovat i na případy, kdy Arm má jiný význam než benzenový kruh.
(71) (72)
Nejdříve se aminová sloučenina obecného vzorce 6 uvede do reakce s halogenovaným methylbenzenem obsahuj ícím nitroskupinu v orto-poloze, přičemž se získá benzylaminová sloučenina obecného vzorce 69. Poté, co se tato benzylaminová sloučenina redukuje chloridem cínatým, nebo podobným jiným činidlem, na aminovou sloučeninu obecného vzorce 70 je možno v dalším získat aminovou sloučeninu obecného vzorce 71 převedením aminové skupiny v benzenovém
« ···· kruhu v zavedené benzylové části na mono-Rl substituovanou skupinu různými metodami. Požadovaná esterová sloučenina obecného vzorce 72 se připraví závěrečnou cyklizací za použití takových reakčních činidel, jako CDI, trifosgen a p-nitrofenylchlormravenčan.
D-T část ve sloučenině výše specifikovaného obecného vzorce 1 je možno připravit následujícím způsobem. Například v případě, kdy T znamená skupinu C(=0) a B znamená hydroxylovou skupinu v obecném vzorci 1, a jestliže v esterové sloučenině obecného vzorce 19 substituent G má strukturu C, substituent nebo substituenty, které mohou být převedeny na C v určité fázi tohoto syntézního postupu nebo substituent nebo substituenty, které mají vhodně chráněnou strukturu, potom substituent Z má strukturu znázorněnou obecnými vzorci (2), (3), (3-1), (3-2) nebo substituentu nebo substituentů, které je možno převést na A v určité fázi syntézního postupu nebo substituent nebo substituenty, které mají vhodně chráněnou strukturu, je možno ester obecného vzorce 19 převést na aminovou sloučeninu obecného vzorce 20 odstraněním chránící skupiny nebo chránících skupin za vhodných podmínek závisejících na chránící skupině E. Například v případě, kdy je použita skupina Fmoc (9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina) jako E, potom je možno chránící skupiny odstranit bazickou látkou, jako je například piperidin, v rozpouštědle, jako je například DMF. Aminovou sloučeninu obecného vzorce 20 je možno převést na amidovou sloučeninu 21 kondenzací karboxylové kyseliny za použití kondenzačního činidla, jako je například DIC, a v případě potřeby vhodného aditiva, jako je například HOAt nebo HOBt, přičemž se postup provede ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethan.
t· 99 9999 99 9999
9 9 9 9 9 «
Π«)
(20)
9 9 9 9 9 9 9 9 · · · · ···» • · 9 · · · · ·
Dále je možno aminovou sloučeninu obecného vzorce 20 uvést do reakce s acylhalogenidem, anhydridem karboxylové kyseliny, sulfonylhalogenidem a sulfonylanhydridem v přítomnosti organické bazické látky, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin a Ν,Ν-dimethylaminopyridin nebo anorganické bazické látky, jako je například uhličitan draselný a uhličitan sodný, v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP a dichlormethan, a tímto způsobem připravit odpovídající amidovou strukturu a strukturu sulfonamidové kyseliny.
Dále je možno aminovou sloučeninu obecného vzorce 20 uvést do reakce s libovolným isokyanátem a isothiokyanátem a v případě potřeby v přítomnosti organické bazické látky, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin a Ν,Ν-dimethylaminopyridin v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, toluen a dichlormethan, a tímto způsobem připravit odpovídající močovinovou strukturu a thiomočovinovou strukturu.
Estery připravené výše popsanými metodami, jako například estery obecných vzorců 9, 12, 13, 14, 18, 21, 44, 45, 46, 50, 54, 55, 61, 62, 68 a 72 se odštěpí od pryskyřice za vhodných podmínek, přičemž se získá karboxylová kyselina ·*·· ♦· ···· obecného vzorce 87. Například v případe, že se použije Vangova pryskyřice a jestliže v esteru obecného vzorce 22 každý ze symbolů Al, Cl a Dl představuje A, C a D nebo skupinu, kterou je možno převést na A, C a D za podmínek štěpeni, zpracuje se esterová sloučenina obecného vzorce 22 acidickým roztokem obsahujícím například TFA (trifluoroctovou kyselinu), přičemž se získá roztok karboxylové kyseliny obecného vzorce 87. Dále je třeba uvést, že se čistá karboxylová kyselina obecného vzorce 87 získá aplikací všeobecně známých a používaných oddělovacích a čistících metod, jako je například koncentrování, extrakce, krystalizace, chromatografické zpracování v koloně, HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) a rekrystalizace takto získané karboxylové kyseliny obecného vzorce 87.
Sloučenina, ve které B představuje nižší alkoxylovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce 1 se získá kondenzací karboxylové kyseliny obecného vzorce 87 se vhodným nižším alkoholem za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla nebo acidického katalyzátoru.
Sloučenina, ve které B představuje hydroxylaminovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce 1 se získá kondenzací karboxylové kyseliny obecného vzorce 87 s hydroxylaminem za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla.
Fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1 je možno připravit aplikací metod prováděných v pevné fázi, které jsou popsány výše, na metody prováděné v roztoku, přičemž se zvolí vhodné chránící skupiny a použije se běžně známých oddělovacích a čistících metod.
V případech, kdy sloučeniny obecného vzorce 1 mohou tvořit soli, je vhodné aby tyto solí byly farmaceuticky přijatelnými solemi. V případě, že tato sloučenina má acidickou skupinu, jako je například karboxylová skupina, potom těmito solemi mohou být amonné soli nebo soli s alkalickými kovy, jako například sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako například vápenaté nebo hořečnaté soli, dále soli s hliníkem a zinkem, soli s organickými aminy, jako například soli s triethylaminem, ethanolaminem, morfolinem, piperidinem a dicyklohexylaminem, a dále soli s bazickými aminokyselinami, jako například soli s argininem a lysinem. V případě, že tyto sloučeniny obsahují bazickou skupinu, potom těmito solemi mohou být soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou nebo s kyselinou fosforečnou, dále soli s organickými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou a s kyselinou jantarovou, a s organosulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou ···· «
<
• · 9 • ·
methansulfonovou a s kyselinou p-toluensulfonovou. Tyto soli je možno připravit smícháním sloučeniny obecného vzorce 1 s uvažovanou kyselinou nebo bazickou látkou ve vhodném poměru a v rozpouštědle nebo v dispergačním médiu nebo je možno tyto soli připravit kationtovýměnnou reakcí nebo aniontovýměnnou reakcí s jinou solí.
Mezi tyto sloučeniny obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu rovněž náleží solváty těchto sloučenin, jako jsou například hydráty, a alkoholové adukty.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu a soli odvozené od těchto sloučenin je možno podávat pacientům ve formě v jaké jsou připraveny nebo ve formě různých farmaceutických prostředků. Těmito dávkovacími formami uvedených farmaceutických prostředků jsou například tablety, prášky, pilulky, granule, kapsle, čípky, roztoky, tablety potažené cukrem, depotní prostředky a sirupy. Tyto dávkovači formy je možno připravit obvyklými metodami běžně známými odborníkům pracujícím v daném oboru.
Například tablety je možno připravit smícháním fenylalaninového derivátu, aktivní látky podle předmětného vynálezu, s libovolným běžně známým a používaným adjuvans, jako jsou například inertní ředidla, například laktóza, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, dále pojívá, jako například akácie, kukuřičný škrob a želatina, nastavovací plniva, jako je například kyselina alginová, kukuřičný škrob a předem želatinovaný škrob, sladidla, jako je například sacharóza, laktóza a sacharin, aromatizační činidla, jako je například peprmint, Akamono olej (Gaultherža aderothrix) a třešňová tresf, maziva, jako je například stearát horečnatý, mastek a karboxymethvlcelulóza, excipienty pro
• ··»· ·«· <···» »9 ··*·
« • * · • · ·
• « » » · • 9 «
• · · • · · • · · «
*♦· ·· ·· «* ·· ··
měkké želatinové kapsle a čípky, jako jsou například tuky, vosky, polopevné nebo kapalné polyoly, přírodní oleje a ztužené oleje, a excipienty pro roztoky, jako je například voda, alkoholy, glyceroly, polyoly, sacharóza, invertní cukry, glukóza a přírodní oleje.
Antagonist obsahující sloučeninu nebo sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu nebo sůl nebo soli těchto sloučenin jako účinné složky je vhodný jako terapeutické činidlo nebo preventivní činidlo nemocí, při kterých se na patologickém průběhu nemocí podílí adhezní proces závislý na a-4-integrinu, jako například zánětová onemocnění, revmatoidní artritida, zánětová střevní onemocnění, systemický lupus erythematosus, roztroušená skleróza, Sjógrenův syndrom, astma, psoriáza, alergie, diabetes, kardiovaskulární onemocnění, arteriální skleróza, restenóza, proliferace nádoru, metastázy nádoru, odmítnutí trasplantátu, atd.
Dávka sloučenin obecného vzorce 1 nebo soli této sloučeniny podle předmětného vynálezu, která se používá pro výše uvedené účely, se liší podle uvažovaného terapeutického účinku, metody podávání, periody léčení a stáří a tělesné hmotnosti pacienta. Všeobecně je možno uvést, že se tato dávka pohybuje v rozmezí od 1 gg do 5 gramů za den pro dospělého pacienta při perorálním podávání, a v rozmezí od 0,01 gg do 1 gramu za den pro dospělého pacienta při parenterálním podávání.
toto · · to to * to to to to « ·· · • ·· to • · ··
Příklady provedení vynálezu
Fenylalaninové deriváty podle předmětného vynálezu, jejich postup přípravy a farmakologické účinky budou v dalším blíže objasněny s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 23, která obsahuje substituent, resp. substituenty uvedené v Tabulce č. 1.
Postup 1 : Příprava pryskyřice
Podle tohoto postupu byly Fmoc-Phe(4-nitro)-OH (v množství 2,5 gramu), 2,6-dichlorbenzoylchlorid (0,745 mililitru) a pyridin (1,5 mililitru) v roztoku NMP (25 mililitrů) přidány k Vangově pryskyřici (0,76 mmol/gram použito 2,3 gramu) a tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Po odstranění přebytku rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta třikrát DMF, třikrát dichlormethanem a dvakrát NMP. K tomu, aby byly nezreagované hydroxylové skupiny zachyceny na pryskyřici byla tato pryskyřice zpracována anhydridem kyseliny octové (20 mililitrů), pyridinem (20 mililitrů) a NMP (20 mililitrů), přičemž toto zpracovávání probíhalo po dobu 2 hodin. Po odstranění přebytku rozpouštědla byla získaná pryskyřice promyta třikrát DMF a třikrát dichlormethanem a potom byla sušena za sníženého tlaku.
• · · · • «
Postup 2 : Odstranění Fmoc-skupiny
K pryskyřici získané postupem podle Postupu 2 byl přidán 20% roztok piperidinu v DMF (25 mililitrů) a tato směs byla ponechána reagovat po dobu 15 minut. Po odstranění rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, s každou látkou třikrát, načež byla usušena za sníženého tlaku.
Postup 3 : Acylační reakce
Podle tohoto postupu byl ke 2,0 gramům pryskyřice připravené postupem podle Postupu 2 přidán
2,6-dichlorbenzoylchlorid (1,1 mililitru), 2,6-lutidin (1,6 mililitru) a NMP (26 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla ponechána reagovat po dobu 6 hodin. Po odstranění přebytku rozpouštědla byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormetanem, s každou látkou třikrát, načež byla usušena za sníženého tlaku.
Postup 4 : Redukce nitroskupiny
Podle tohoto postupu byl k 1,5 gramu pryskyřice získané postupem podle Postupu 3 přidán roztok NMP (30 mililitrů) . EtOH (1,5 mililitru) SnC^ · 2H2O (15,0 gramů), přičemž tato reakční směs byla ponechána reagovat po dobu 16 hodin. Po odstranění reakčního rozpouštědla byla získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, pokaždé třikrát.
Postup 5 : Vytvoření chinazolin-2,4-dionového kruhu
Podle tohoto postupu byly použity 2 gramy pryskyřice připravené postupem podle Postupu 4, přičemž tato pryskyřice • · · ·
• · · · byla uvedena do reakce s methylesterem kyseliny
2-isokyanátbenzoové (1,92 gramu) v NMP roztoku (32 mililitrů), přičemž tato reakce probíhala po dobu 16 hodin. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, pokaždé třikrát. K této pryskyřici byl přidáván v intervalu 1 hodiny DMF roztok piperidinu o koncentraci 20%. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, pokaždé třikrát, načež byla usušena za sníženého tlaku.
Postup 6 : Alkylace
Podle tohoto postupu byly použity methy ljodid (0,75 mmol), 18-koruna-6 (30 miligramů), NMP (1 mililitr) a uhličitan draselný K2CO2, které byly přidány ke 20 miligramům pryskyřice připravené postupem podle Postupu 5, načež byly tyto složky ponechány reagovat po dobu 3 dní. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla takto připravená pryskyřice promyta DMF, vodou, DMF a dichlormethanem, s každou látkou bylo promytí provedeno třikrát, načež byla usušena za sníženého tlaku.
Postup 7 : Odštěpení od pryskyřice
Pryskyřice získané postupem podle Postupu 6 byla potom zpracovávána kyselinou trifluoroctovou obsahující 5% vody po dobu 1 hodiny. Po zfiltrování byl použitý filtrát zkoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn metodou vysokotlaké kapalinové chromatografíe (voda/acetonitril), přičemž bylo získáno 8 miligramů požadované sloučeniny.
·· ····
MS (ESI MH+): 512
CHNO: C25H19C12N3O5
Příklady 2 až 7
Podle těchto příkladů byly připraveny dále specifikované sloučeniny, přičemž bylo použito stejného postupu jako je postup popisovaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že byla použita odpovídající odlišná alkylační reakční činidla v Postupu 6 (viz příklad 1). V dále uvedené tabulce č. 1 znamená R substituent nebo substituenty uvedené v následující sloučenině obecného vzorce (23), přičemž k příkladu 2 je třeba poznamenat, že postup přípravy byl stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl vynechán Postup 6.
• · · · ·· · · • · · · ··
Tabulka 1
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
1 Me- 512
2 H- 498
3 Et- 526
4 2,6-difluorbenzy1 624
5 4-(1-pyrrolidin)benzenkarbonylmethyl 685
6 ncch2- 537
7 H0C(=0)CH2- 556
Příklad 8
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (24), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 2.
Postup 1 : Vytvoření chínazolín-2, 4-dionového kruhu a odstranění Fmoc-skupiny
Podle tohoto postupu byla nitroskupina v pryskyřici získané stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 1 v příkladu 1 (1 gram) redukována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 4 v příkladu 1, přičemž byl vytvořen chinazolin-2,4-dionový kruh a Fmoc-skupina byla odstraněna stejným způsobem jako je popsáno v Postupu 5 v příkladu 1.
Postup 2 : Acylace, alkylace a odštěpeni od pryskyřice
Acylace byla provedena za použití pryskyřice získané postupem podle Postupu 1 v tomto příkladu 8 (použito 25 miligramů), 2,6-dimethylbenzoové kyseliny (0,4 mmol), DIC (0,4 mmol), HOAt (0,4 mmol) a NMP (2 mililitry). Potom byla provedena alkylace stejným způsobem jako je popsáno v Postupu 6 v příkladu 1, načež bylo provedeno odštěpení od pryskyřice a vyčištění produktu, které bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (9 miligramů).
MS (ESI MH+): 472
CHNO: C27H25N305
Příklady 9 až 13
Sloučeniny popsané dále byly připraveny stejným způsobem jako je postup popsaný v příkladu 8 s tím rozdílem, že v Postupu 2 podle příkladu 8 byly použito odpovídající karboxylové kyseliny. V následující tabulce č. 2 uvedené substituenty odpovídají sloučenině obecného vzorce (24).
Dále je třeba poznamenat, že k získání požadované sloučeniny (7 miligramů) v příkladu 13 bylo použito dvojnásobného množství DIC a HOAt uvedené v Postupu 2 v příkladu 8.
(24) • · ·· ·· « · > · · <
·· ·«
Tabulka 2
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
8 2,6-dimethylbenzoyl 472
9 2,6-dimethoxybenzoyl 504
10 2-ethoxybenzoyl 488
11 3,4-dimethoxycinnamyl 530
12 cyklohexylkarbonyl 450
13 trans-4-karboxycyklohexankarbony1 494
Příklad 14
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (25), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 3
Postup 1 : Vytvoření chinazolin-2-ťhioxo-4-onového kruhu
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná stejným způsobem jako v Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 2,00 gramy) uvedena do reakce s methylesterem kyseliny 2-isothiokyanatobenzoové (1,40 gramu) v NMP roztoku (25 mililitrů), přičemž tato reakce probíhala po dobu 16 hodin. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, pokaždé třikrát, a potom byla usušena za sníženého tlaku.
Postup 2 : Odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná podle Postupu 1 (v množství 25 miligramů) zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž • ·· · 1 * · 1 ♦ · ·♦ byla připravena požadovaná sloučenina (10 miligramů).
MS (ESI MH+): 513 CHNO: C24H17C12N3O4S
Příklad 15
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (25), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 3
Postup 1 : Acylace
Acylace podle tohoto provedení byla provedena za použití pryskyřice získané v Postupu 2 v příkladu 1 (v množství 25 miligramů), 2,6-dimethylbenzoové kyseliny (0,4 mmol), DIC (0,4 mmol), HOAt (0,4 mmol) a NMP (2 mililitry).
Postup 2 : Vytvoření chinazolin-2-thioxo-4-onového kruhu
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná v Postupu 1 (v množství 2,00 gramy) uvedena do reakce s methylesterem kyseliny 2-isothiokyanatobenzoové (1,40 gramu) v NMP roztoku (25 mililitrů), přičemž tato reakce probíhala po dobu 16 hodin. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, s každou látkou bylo promytí provedeno třikrát, a potom byla usušena za sníženého tlaku.
Postup 3 : Odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná podle Postupu 1 (v množství 25 miligramů) zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž • ·· * ···· byla připravena požadovaná sloučenina (8 miligramů). MS (ESI MH+): 474 CHNO: C26H23N3O4S.
Tabulka 3
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
14 2,6-dichlorbenzoy1 513
15 2,6-dimethylbenzoyl 474
Příklad 16
Postup přípravy sloučeniny následuj ícího obecného vzorce (26), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 4.
Postup 1 : Alkylace
Podle tohoto postupu byly allylbromid (0,5 mmol), diisopropylethylamin (1,0 mmol) a NMP (2 mililitry) přidány k pryskyřici (25 miligramů) získané stejným způsobem jako v Postupu 1 v příkladu 14, přičemž tyto složky byly ponechány reagovat po dobu 16 hodin. Po odstranění použitého ·· ···· •«
reakčního rozpouštědla byla pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, s každou látkou bylo promytí provedení třikrát, načež byla pryskyřice usušena za sníženého tlaku.
Postup 2 : Odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná podle Postupu 1 zpracována ste j ným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž byla připravena požadovaná sloučenina (8 miligramů).
MS (ESI MH+): 554
CHNO: C27H21C12N3O4S
Příklady 17 až 30
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 4 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 16 s tím rozdílem, že byla použita pryskyřice získaná v Postupu 1 v příkladu 14 nebo v Postupu 2 v příkladu 15, přičemž bylo rovněž použito odpovídajícího halogenidu v Postupu 1 v příkladu 16. Kromě toho je třeba uvést, že R1 a R2 uvedené v tabulce č. 4 jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce (26):
R2 *
s» (26)
·· ···« ► · 4 • ·
Tabulka 4
Příkl. Rl- R2- MS: nalezeno (MH+)
16 2,6-dichlorbenzoyl allyl 554
17 2,6-dichlorbenzoyl ethyl 542
18 2,6-dichlorbenzoyl methyl 528
19 2,6-dichlorbenzoyl isoamyl 584
20 2,6-dichlorbenzoyl 2,6-difluorbenzyl 640
21 2,6-dichlorbenzoyl 2-methylbenzyl 618
22 2,6-dichlorbenzoyl 1-fenylethy1 618
23 2,6-dichlorbenzoyl 4-methoxyfenacyl 662
24 2,6-dimethylbenzoyl methyl 488
25 2,6-dimethylbenzoyl ethyl 502
26 2,6-dimethylbenzoyl allyl 514
27 2,6-dimethylbenzoyl isoamyl 544
28 2,6-dimethylbenzoyl 2,6-difluorbenzyl 600
29 2,6-dimethylbenzoyl 2-methylbenzyl 578
30 2,6-dimethylbenzoyl l-fenylethyl 578
^H-NMR data sloučeniny podle příkladu 18:
(CDC1 3> 5 = 2,53 (3H, , s) , 3,40 (2H, t, J = 5, 3 Hz) ,
5,20 (1H, t, , J = 5,3 Hz) , 7,21 - 7,35 (6H, m) >
7,41 (1H, t, , J = 7,5 Hz) , 7,50 (2H, d, J = 8, 7 Hz) ,
7,65 (1H, d, . J = 8,4 Hz) , 7,76 (1H, t, J = 6, 9 Hz) ,
8,19 (1H, d, J = 7,5 Hz) .
Příklad 31
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (27), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 5.
• φφ φ • φ φφ · · ♦» Φ··I • φ 1 • φ · ♦ · φ « • · · · • Φ ·«
Postup 1 : Acylace
Podle tohoto provedení byla acylace provedena tak, že k pryskyřici získané v Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 1,00 gram) byly přidány 2-nitrobenzoylchlorid (4 mmol), 2,6-lutidin (8 mmol) a NMP, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 16 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2 : Redukce nitroskupiny
Pryskyřice získaná podle Postupu 1 (v množství 25 miligramů) byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 4 v příkladu 1, čímž byla získána požadovaná pryskyřice.
Postup 3 : Cyklizace orto-esteru a odštěpení od pryskyřice
K pryskyřici (v množství 25 miligramů) získané podle Postupu 2 byly přidány trimethylortoacetát (1 mililitr),
AcOH (50 μΐ) a NMP (1 mililitr), přičemž tato směs byla potom promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Po promytí za pomoci DMF a dichlormethanu, které bylo s každou látkou provedeno třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 podle příkladu 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina (8 miligramů).
MS (ESI MH+): 496
CHNO: C25H19C12N3O ·· ·· ·♦
Příklady 32 až 44
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 5 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 31 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 31 byla použita pryskyřice získaná v Postupu 4 v příkladu 1 nebo v Postupu 1 v příkladu 15, přičemž bylo rovněž použito odpovídajícího orto-esteru v Postupu 3 v příkladu 31. Kromě toho je třeba uvést, že R1 a R2 uvedené v tabulce č. 5 jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce (27):
R1
(27)
·· totototo
Tabulka 5
Příkl. Rl- R2- MS: nalezeno (MH+)
31 2,6-dichlorbenzoy1 methyl 496
32 2,6-dichlorbenzoy1 ethyl 510
33 2,6-dichlorbenzoy1 n-propyl 524
34 2,6-dichlorbenzoyl n-butyl 538
35 2,6-dichlorbenzoyl fenyl 558
36 2,6-dichlorbenzoyl methoxy 512
37 2,6-dichlorbenzoyl ethoxy 526
38 2,6-dichlorbenzoyl chlormethyl 530
39 2,6-dimethylbenzoyl methyl 456
40 2,6-dimethylbenzoyl n-propyl 484
41 2,6-dimethylbenzoyl n-butyl 498
42 2,6-dimethylbenzoyl fenyl 518
43 2,6-dimethylbenzoyl ethoxy 486
44 2,6-dimethylbenzoyl chlormethyl 490
1H-NMR (CDCl^) data sloučeniny podle příkladu 32:
δ = 1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,47 (2H, q, J = 7, 4 Hz) ,
3,32 - 3,42 (2H, m), 5,19 (1H, t, J = 5,4 Hz),
7,10 - 7,20 (2H, m), 7,22 - 7, 35 (4H, m),
7,43 - 7,54 (3H, m), 7,70 - 7, 83 (2H, m),
8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz).
P ř í k lad 45
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce
(28), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 6.
·· ···♦ ·· ··
Postup 1 : Acylace
Podle tohoto provedení byla acylace provedena tak, že k pryskyřici získané v Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 200 miligramů) byly přidány 3-chlor-2-nitrobenzoová kyselina (210 miligramů, 1,04 mmol), HOAt (141 miligramů,
1,04 mmol), DIC (16 μΐ, 1,04 mmol) a NMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 64 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2 : Redukce nitroskupiny
Pryskyřice získaná podle Postupu 1 byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 4 v příkladu 1.
Postup 3 : Vytvořeni chinazolin-2,4-dionového kruhu
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 2 přidány karbonyldiimidazol (844 miligramů, 5,21 mmol) a NMP (2 mililitry), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Po promytí DMF a dichlormethanem, provedenému s každou látkou třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 532
CHNO: C24H16C13N3O5
Příklady 46 až 54
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 6 byly ···· ·· ···♦ ·· ·
···· připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 45 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 45 byla použita odpovídající substituovaná 2-nitrobenzoová kyselina. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl, R2, R3 a R4 uvedené v tabulce č. 6 jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce (28):
T a b u 1 k a 6
Přikl. Rl- R2- R3- R4- MS: nalezeno (MH+)
45 chlor H- H- H- 532
46 methoxy H- H- H- 528
47 H- H- chlor H- 532
48 H- H- methoxy H- 528
49 H- trifluormethyl H- H- 566
50 methyl H- H- H- 512
51 H- methoxy methoxy H- 558
52 H- H- fluor H- 516
53 H- H- H- methyl 512
54 H- H- H- chlor 532
···· ·· ···· • · · • · • · • · · * ·· ·· ···· » · · I ·· ··
Příklad 57
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (29), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 8.
Postup 1 : Acylace
Podle tohoto provedeni byla acylace provedena tak, že k pryskyřici získané v Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 1 gram) byly přidány 2-fluor-5-nitrobenzoová kyselina (1,63 gramu, 8,81 mmol), HOAt (1,2 gramu, 8,81 mmol), DIC (675 μΐ, 4,36 mmol) a NMP (25 mililitrů), přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 14 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2 : Substituce fluoro-skupiny aminem
K této pryskyřici připravené podle Postupu 1 (v množství 200 miligramů) byl přidán isopropylamin (400 μΐ) a NMP (2 mililitry), načež byla tato směs promíchávána po dobu 21 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, pokaždé třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 3 : Vytvořeni chinazolin-2,4-dionového kruhu
K pryskyřici získané podle Postupu 3 byl potom přidán karbonyldiimidazol (200 miligramů) a trans-dekahydronaftalen (2 mililitry) a tato směs byla promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 15 hodin. Po promytí DMF, methanolem ···<· ·♦ «·«·
9999
• ·
9 9 9 ♦ 9 9 9 9
9 99 a dichlormethanem, vždy provedenému celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1 a tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 585
CHNO: C27H22C12N4O7
Příklady 58 až 65
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 8 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 57 s tím rozdílem, že v Postupu 2 v příkladu 57 byl použit odpovídající amin. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce ě. 8 je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce (29):
'Cl (29) ····
J to ·
Tabulka 8
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
57 isopropyl 585
58 sek-butyl 599
59 cyklobutyl 597
60 cyklopentyl 611
61 isobutyl 599
62 cyklohexylmethyl 639
63 methyl 557
64 cyklopropyl 583
65 benzyl 633
Příklad 66
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (30), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 9.
Postup 1 : Substituce fluoro-skupiny aminem
Podle tohoto postupu byl k pryskyřici (v množství 150 miligramů) získané při Postupu 1 v příkladu 57 přidán THF roztok 2,0 M methylaminu (3 mililitry) a NMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla potom promíchávána po dobu 14 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2 : Vytvoření chinazolin-2-thioxo-4-onu
K pryskyřici získané podle Postupu 1 byly podle tohoto ι ···:
• · · Id postupu přidány thiokarbonyldiimidazol (200 miligramů) a trans-dekahydronaftalen (2 mililitry), přičemž tato směs byla potom promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 15 hodin. Po promytí DMF, methanolem a dichlormethanem, provedenému pokaždé celkově třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 podle příkladu 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 573
CHNO: C25HlgCl2N4O6S
Příklady 67 až 69
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 9 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 66 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v přikladu 66 byl použit odpovídající amin. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce č. 9 je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce (30):
R
(30) • » « • · '» » ··· *· ··
Tabulka 9
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
66 methyl 573
67 ethyl 587
68 cyklopropyl 599
69 benzyl 649
Příklad 70
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (31), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 10.
Postup 1 : Acylace
Podle tohoto provedení byla acylace provedena tak, že k pryskyřici získané v Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 500 miligramů) byly přidány 2-amino-3,6-dichlorbenzoová kyselina (845 miligramů, 4,10 mmol), HOAt (558 gramů,
4,10 mmol), DIC (317 μΐ, 2,05 mmol) a NMP (11,5 mililitru), přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 24 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2 : Vytvoření chinazolin-2,4-dionového kruhu
K pryskyřici získané podle Postupu 1 (200 miligramů) byl potom přidán karbonyldiimidazol (200 miligramů) a trans-dekahydronaftalen (2 mililitry) a tato směs byla promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 15 hodin. Potom byla
·· »♦ ···· i ·:
► · · 4 * · · · takto získaná pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, vždy provedenému celkem třikrát, načež byla usušena za sníženého tlaku.
Postup 3 : Alkylace
Pryskyřice získaná podle Postupu 2 byla potom alkylována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 6 v příkladu 1.
Postup 4 : Odštěpení od pryskyřice
Požadovaná sloučenina byla získána zpracováním, které bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1.
MS (ESI MH+): 580
CHNO: C25H17C14N3O5
Příklady 71 až 80
Sloučeniny podle příkladů 71 až 75 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v přikladu 70 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 70 byly použity odpovídající deriváty benzoové kyseliny. Stejný postup jako je v popsán v příkladu 70 byl opakován i v příkladech 76 až 80 s tím rozdílem, že v postupu 3 v příkladu 70 nebyla provedena alkylace. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce č. 10 je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce (31):
• · · ·
Tabu 1 k a 10
Př. Rl- R2- R3- R4- R5- X1 X2 MS: nalezeno (MH+)
70 methyl chlor H H chlor c C 580
71 methyl chlor H chlor H c C 580
72 methyl H fluor H H c c 530
73 methyl H H Br H c c 591
74 methyl - H H H N c 513
75 methyl - H H - N N 514
76 H chlor H H chlor c c 566
77 H chlor H chlor H c c 566
78 H H fluor H H c c 516
79 H - H H H N c 499
80 H - H H - N N 500
Příklad 81
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (32), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 11.
Postup 1 : Acylace
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná při Postupu 4 v příkladu 1 acylována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 1 v příkladu 70.
Postup 2 : Vytvoření tríazenového kruhu
K pryskyřici získané podle Postupu 1 (v množství 90 miligramů) byl přidán dusitan sodný (150 miligramů) a kyselina octová (4,5 mililitru), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 24 hodin. Po promytí takto získané pryskyřice DMF, methanolem a dichlormethanem, které bylo pokaždé provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla požadovaná sloučenina získána zpracováním provedenému stejným způsobem jako v Postupu 7 v příkladu 1.
MS (ESI MH+): 551
CHNO: C23H14C14N4O4
Příklady 82 a 83
Sloučeniny podle příkladů 82 a 83 a uvedené v následující tabulce č. 11 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 81 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 81 byla použita odpovídající
2-aminobenzoová kyselina. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty R1, R2, R3 a R4, uvedené v tabulce č. 11, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce (32).
Příklad 84
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce «φ φφ • · « φ Φ ί « φ ·
φφφφ (32), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 11.
Postup 1 : Acylace, redukce nitro-skupiny
Podle tohoto provedení byla acylace provedena za použití pryskyřice (použité v množství 1 gramu) získané podle Postupu 4 v příkladu 1, 5-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny (1,62 gramu, 8,21 mmol), DIC (635 μΐ 4,11 mmol), HOAt (1,12 gramu, 8,21 mmol) a NMP (23 mililitrů). Potom byla v dalším postupu redukována nitroskupina, což bylo provedené stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 31.
Postup 2 : Připrava triazenového kruhu, odštěpeni od pryskyřice
Pryskyřice získaná podle Postupu 1 byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 81, načež byla zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 513
CHNO: C24H18C12N4O5.
Příklady 85 až 89
Sloučeniny podle příkladů 85 a 89 a uvedené v následující tabulce č. 11 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 84 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 84 byla použita odpovídající
2-nitrobenzoová kyselina. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty R1, R2, R3 a R4, uvedené v tabulce č. 11, jsou • ··« • * · · φ ·«.
substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce (32).
Příklad 90
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (32), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 11.
Postup 2 : Příprava triazenového kruhu, odštěpení od pryskyřice
Pryskyřice získaná podle Postupu 2 v příkladu 31 byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 81, načež byla zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 483
CHNO: C23H16C12N4O4.
o • ♦ · · * * · · · ♦ •9 9 99 9
Tabulka 11
Př. Rl- R2- R3- R4- MS: nalezeno (MH+)
81 chlor H- H- chlor 551
82 chlor H- chlor H- 551
83 H- fluor H- H- 501
84 H- H- methoxy H- 513
85 H- H- fluor H- 501
86 methyl H- H- H- 497
87 H- H- chlor H- 517
88 chlor H- H- H- 517
89 H- H- H- methyl 497
90 H- H- H- H- 483
Příklad 91
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (33), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 12.
Postup 1 : Acylace, redukce nitro-skupiny
Podle tohoto provedení byla acylace a redukce provedena stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 1 v příkladu 84 za použití pryskyřice získané podle Postupu 4 v příkladu 1.
Postup 2 : Cykliza.ee orto-esteru a odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 1 (v množství 150 miligramů) přidány tetraethoxymethan (800 μΐ), kyselina octová (200 μΐ) a NMP ···· • ·
Λ · · · (2 mililitry), přičemž tato směs byla potom promíchávána při teplotě 55 °C po dobu 15 hodin. Po promytí DMF, methanolem a dichlormethanem, které bylo provedeno pokaždé třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla tato pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, čímž byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 556
CHNO: C27H23C12N3O6.
Příklady 92 až 94
Sloučeniny podle příkladů 92 až 94 a uvedené v následující tabulce č. 12 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 91 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 91 byla použita odpovídající
2-nitrobenzoová kyselina. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty R1, R2, R3 a R4, uvedené v tabulce č. 12, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce (33).
Příklad 95
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (33), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 12.
Postup 1 : Acylace
Podle tohoto provedení byla acylace provedena tak, že k pryskyřici získané v Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 500 miligramů) byly přidány 2-amino-4-fluorbenzoová kyselina (636 miligramů, 4,10 mmol), HOAt (558 gramů, 4,10 mmol), DIC (317 μΐ, 2,05 mmol) a NMP (11,5 mililitru), přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 24 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF, methanolem *· · · a · • · · · a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2 : Cyklizace orto-esteru a odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získané podle Postupu 1 cyklizována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 91, načež byla požadovaná sloučenina získána zpracováním, provedenému stejným způsobem jako v Postupu 7 v příkladu 1.
MS (ESI MH+): 544
CHNO: C26H20C12FN305
Tabulka 12
Přikl. Rl- R2- R3- R4- MS: nalezeno (MH+)
91 H- H- methoxy H- 556
92 H- H- fluor H- 544
93 H- H- chlor H- 560
94 H- H- H- methyl 540
95 H- fluor H- H- 544
• ·« · • · · ·
Příklad 96
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (34), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 13.
Postup 1 : Acylace, redukce nitro-skupiny
Podle tohoto provedení byla acylace provedena za použití pryskyřice (použité v množství 1 gramu) získané podle Postupu 4 v příkladu 1, 6-methyl-2-nitrobenzoové kyseliny (1,49 gramu, 8,21 mmol), DIC (635 μΐ 4,11 mmol), HOAt (1,12 gramu, 8,21 mmol) a NMP (23 mililitrů), přičemž tato reakce probíhala po dobu 18 hodin. Potom byla v dalším postupu redukována nitroskupina, což bylo provedené stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 31.
Postup 2 : Cyklizace
K pryskyřici získané podle Postupu 1 (v množství 200 miligramů) byl přidán karbonyldiimidazol (400 miligramů) a NMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 15 hodin. V dalším postupu byla tato pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 3 : Alkylace
K pryskyřici připravené podle Postupu 2 (v množství 200 miligramů) byl přidán ethyljodid (200 μΐ) a tetramethylguanidin (200 μΐ), přičemž tyto složky byly promíchávány po dobu 24 hodin. Po promytí vodou, DMF, • · · · • · · ·
methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, byla získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 540
CHNO: C27H23C12N3O5
Příklad 97
Sloučenina podle tohoto příkladu 97 a uvedená v následující tabulce č. 13 byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 96 s tím rozdílem, že v Postupu 3 v příkladu 96 byl použit odpovídající halogenid. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce č. 13, je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce (34):
f
Tabulka 13
Příklad R- MS:
nalezeno (MH+) ethyl benzyl
540
602 • ·· · ♦* ··«« • · · ·
Příklad 98
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (35), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 14.
Postup 1 : Sulfonamidace, redukce nitroskupiny
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici připravené podle Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 400 miligramů) přidány 2-nitrobenzensulfonylchlorid (450 miligramů), 2,6-lutidin (450 μΐ) a dichlormethan (10 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 14 hodin. Po promytí produktu DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla nitroskupina redukována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 31.
Postup 2 : Cyklizace
K pryskyřici získané podle Postupu 1 (v množství 200 miligramů) byl přidán karbonyldiimidazol (400 miligramů) a NMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 15 hodin. V dalším postupu byla tato pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 3 : Alkylace, odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 2 (200 miligramů) přidány methyljodid (400 μΐ) , diisopropylethylamin (400 μΐ) a NMP (2 mililitry), přičemž • ·· ···♦ 99 9999
9 9 9 9 9 9 *·· ** tato reakční směs byla promíchávána po dobu 17 hodin. Po promytí vodou, DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto připravená pryskyřice zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 podle příkladu 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 548
CHNO: C24H19C12N3O6S
Příklady 99 až 103
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 14 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 98 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 98 byly použity odpovídající sulfonylchloridy. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl, R2, R3, R4 a R5, uvedené v tabulce č. 14, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce (35), přičemž stejný postup jako v příkladu 98 byl použit v příkladech 101 až 103 s tím rozdílem, že v postupu 3 v příkladu 98 nebyla provedena alkylace.
R2
R3 (35) ···· ♦ ·♦· ··· ·
Tabulka 14
Př. Rl- R2- R3- R4- R5- MS: nalezeno (MH+)
98 H- H- H- H- methyl 548
99 H- methoxy H- H- methyl 578
100 H- trifluormethy1 H- H- methyl 616
101 H- H- H- H- H- 534
102 H- methoxy H- H- H- 564
103 H- trifluormethyl H- H- H- 602
Příklad 104
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (36), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 15.
Postup 1 : Acylace, vytvoření chinazolin-2,4-díonového kruhu, alkylace a redukce nitroskupiny
Acylace byla provedena za použití pryskyřice připravené podle Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 500 miligramů), 2-amino-5-nitrobenzoové kyseliny (746 miligramů, 4,10 mmol), DIC (317 μΐ, 2,05 mmol), HOAt (558 miligramů, 4,10 mmol) a NMP (11,5 mililitru). Potom byl vytvořen chinazolin-2,4-dionový kruh, což bylo provedeno stejným způsobem jako je Postup 2 v příkladu 96, a alkylace byla provedena stejným způsobem jako je Postup 6 v příkladu 1. Dále byla provedena redukce nitroskupiny, což bylo provedeno stejným způsobem jako v Postupu 4 v příkladu 1.
*··<
·<
• · • · • · • 9 99
Postup 2 : Acylace
K pryskyřici získané podle Postupu 1 byl přidán anhydrid kyseliny octové (600 μΐ), pyridin (600 μΐ) a NMP (3 mililitry), přičemž tyto reakční složky byly promíchávány po dobu 19 hodin. Po promytí vodou, DMF, methanolem a dichlormethanem, což bylo provedeno třikrát s každou látkou, a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 569
CHNO: C27H22C12N4O6
Příklady 105 až 107
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 15 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 104 s tím rozdílem, že v Postupu 2 v příkladu 104 byl použit odpovídající chlorid kyseliny. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R, uvedený v tabulce č. 15, je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce (36), přičemž stejný postup jako v příkladu 104 byl použit v příkladu 107 s tím rozdílem, že v postupu 2 v příkladu 104 nebyla provedena acylace.
♦ · ·· *·«· ·« ···· • · · 9 9 · · • · · · · ♦ · • · 9 · ··« « ·
Tabulka 15
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
104 acetyl 569
105 methoxyacetyl 599
106 plvaloyl 611
107 H 527
Příklad 108
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (37), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 16.
Postup 1 : Acylace
Podle tohoto provedení byla pryskyřice získané podle Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 1 gram) acylována za použití 5-fluor-2-nitrobenzoové kyseliny (1,63 gramu, 8,81 mmol), DIC (675 μΐ, 4,36 mmol), HOAt (1,2 gramu, 8,81 mmol) a NMP (25 mililitrů).
Postup 2 : Substituce fluoroskupiny aminem, redukce nitroskupiny
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 1 (v množství 200 miligramů) přidány THF roztok 2,0 M dimethylaminu (3 mililitry) a NMP (2 mililitry), přičemž tyto reakční složky byly promíchávány po dobu 14 hodin. Po promytí vodou, DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla nitroskupiny redukovány stejným • ··· ···· ·· ····
způsobem jako v Postupu 2 v příkladu 31.
Postup 3 : Vytvoření chinazolin-2,4-dionového kruhu
Pryskyřice získaná podle Postupu 2 byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 96, čímž byl vytvořen chinazolin-2,4-dionový kruh.
Postup 4 : Alkylace
Podle tohoto provedení byly k pryskyřici získané podle Postupu 3 přidány trifenylfosfin (520 miligramů), methanol (80 μΐ), 40% toluenový roztok a diisopropylazodikarboxylová kyseliny (1 mililitr) a dichlormethan (2 mililitry), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 7 hodin. Po promytí tohoto produktu vodou, DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž toto promytí bylo provedeno s každou látkou celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 555
CHNO: C27H24C12N4O5.
Příklady 109 až 111
Sloučeniny podle příkladů 109 až 111 a uvedené v následující tabulce č. 16 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 108 s tím rozdílem, že v Postupu 2 v příkladu 108 byl použit odpovídající amin. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R, uvedený v tabulce č. 16, je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce (37).
···· * · · · · ·
• ·
Příklad 112
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (37), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 16.
Postup 1 : Substituce fluoro-skupiny aminem, redukce nitroskupiny
Podle tohoto postupu byl k pryskyřici (v množství 200 miligramů) získané při Postupu 1 přidán THF roztok 2,0 M dimethylaminu (3 mililitry) a NMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla potom promíchávána po dobu 14 hodin. Po promytí takto získané pryskyřice vodou, DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla nitroskupina redukována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 podle příkladu 31.
Postup 3 : Vytvoření chinazolin-2,4-dionového kruhu
Podle tohoto provedení byla pryskyřice získané podle Postupu 2 zpracována stejným způsobem jako v Postupu 2 podle příkladu 96, čímž byl vytvořen chinazolin-2,4-dionový kruh.
Postup 4 : Alkylace
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 3 (200 miligramů) přidány methyljodid (400 μΐ) , diisopropylethylamin (400 μΐ) a NMP (2 mililitry), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 17 hodin. Po promytí vodou, DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za ···· ·4 4··· · · 4 • 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 ··· ·· ·· ··
4444 • · 4 • · 4 • 4 4 • 4 4 4 sníženého tlaku byla takto připravená pryskyřice zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 podle příkladu 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 569
CHNO: C28H27C12N4O5.
Příklad 113
Sloučenina podle tohoto příkladu 113 a uvedená v následující tabulce č. 16 byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 112 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 112 byl použit odpovídající amin. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R, uvedený v tabulce č. 16, je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce (37).
• φφφφ φφ φ • * • · · φφ Φ··· φφ φφφφ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φ φ φφφφ φ φ φφ φ φ ·· · φφ φφ φφ «·
Tabulka 16
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
108 dimethylamino 555
109 ethylmethylamino 569
110 pyrrolidyl 581
111 diethylamino 583
112 vzorec XI 569
113 vzorce X2 595
Poznámka : Vzorce XI a X2 jsou uvedeny níže.
NMR data sloučeniny podle příkladu 108: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 2,94 (3H, m), 3,02 (ÍH, dd, J = 10,2, 3,22 (ÍH, m, J = 4,4, 14,1 Hz), 3,49 (3H, 4,82 (ÍH, m), 7,17 (2H, d), 7,24 (ÍH, d), 7,36 - 7,45 (5H, m), 9,15 (ÍH, d).
14,1 Hz), s) ,
7,30 (ÍH, m),
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) :
δ 30,90, 36,64, 40,77, 53,68, 109,21, 116,00,
116,22, 121,37, 128,26, 128,93, 129,90, 131,23,
131,82, 132,10, 135,23, 136,56, 137,57, 146,72,
150,38, 161,88, 163,91, 172,72.
Vzorec XI:
Vzorec X2:
Příklad 114
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (38), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 17.
Postup 1 :Alkylace
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 5 v příkladu 1 (150 miligramů) přidány 2,6-dichlorbenzylalkohol (531 miligramů), trifenylfosfin (786 miligramů), dichlormethan (3 mililitry) a 40% toluenový roztok diisopropylazodikarboxylové kyseliny (1,5 mililitru), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 14 hodin. Po promytí vodou, DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto připravená pryskyřice zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 podle příkladu 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 656 CHNO: C31H21C14N3O
41n3u5 ·
Příklady 115 až 123
Sloučeniny podle příkladů 115 až 123 a uvedené v následující tabulce č. 17 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 114 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 114 byl použit odpovídající alkohol.
100
• · · · · • · · · · · • · ··· ·
• · í * · • · ·
• · · *. · • · · «
• é · o
♦ » · * ·) 9 9 9 9
Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl, R2, R3, R4,
R5 a R6, uvedené v tabulce č. 16, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce (38).
Příklad 124
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (38), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 17.
Postup 1 : Acylace
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získané podle Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 150 miligramů) acylována za použití N-fenylantranilové kyseliny (437 miligramů, 2,05 mmol), HOAt (279 miligramů, 2,05 mmol), DIC (106 μΐ, 1,03 mmol) a NMP (6 mililitrů).
Postup 2 : Vytvoření chínazolin-2,4-dionového kruhu
Podle tohoto provedení byla pryskyřice získané podle Postupu 1 zpracována stejným způsobem jako v Postupu 2 podle příkladu 96. Po vytvoření chinazolin-2,4-dionového kruhu byla tato pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 574
CHNO: C30H21C12N305.
• · · · • .» * φ • · · · · · • ♦ φ • · φ • · · φ φ φ • φ φ φ φ φ φ
• · ό · • φ « φ φ »'
τ a b u 1 k a 17
Příkl. Rl- R2- R3- R4- R5- n= MS: nalezeno (MH+)
114 chlor H H H chlor 1 656
115 H chlor chlor H H 1 656
116 chlor H chlor H H 1 656
117 H H chlor H H 1 622
118 H H methyl H H 1 602
119 chlor H H H H 1 622
120 methyl H H H H 1 602
121 chlor H H H fluor 1 640
122 H H H H H 1 588
123 H H H H H 2 602
124 H H H H H 0 574
• · · · ·· · · • · · · · ·
- 102 • · · · · · · » · · · · · ♦ • · · · Φ··· · • · · · · β ··· ·
Příklad 125
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (39), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 18.
Postup 1 : Syntéza iminofosfinu
Podle tohoto postupu bylo k pryskyřici získané podle Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 1 gram) přidány trifenylfosfin (7,86 gramu), 40% toluenový roztok diisopropylazodikarboxylové kyseliny (30 mililitrů) a toluen (30 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 16 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta desetkrát dichlormethanem a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2 : Syntéza karbodiimidu, nukleoftlni adice aminu a uzavřeni kruhu
K pryskyřici připravené podle Postupu 1 (v množství 100 miligramů) byly přidány methylester kyseliny 2-isokyanatobenzoové (200 miligramů) a dichlormethan (1 mililitr), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla promyta DMF a dichlormethanem, kdy každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K takto připravené pryskyřici byl přidán cyklobutylamin (600 μΐ) a NMP (3 mililitry) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 13 hodin. Po promytí DMF, methanolem a dichlormethanem a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 v příkladu 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 551
CHNO: C28H24Cl2N404 • · · · ©· ··· ·
- 103
Φ · · 9 9
9 9 ·
99
Příklady 126 až 130
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 18 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 125 s tím rozdílem, že v Postupu 2 v příkladu 125 byl použit odpovídající amin. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R, uvedený v tabulce č. 16, je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce (39).
(39)
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
125 cyklobutylamino 551
126 isobutylamino 553
127 isopropylamino 539
128 dimethylamino 525
129 ethylmethylamino 539
130 azetidino 537
Příklad 131
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (40), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený • · «»·β
- 104 v tabulce č. 18.
Postup 1 : Substituce fluoro-skupiny aminem
Podle tohoto postupu byl k pryskyřici (v množství 150 miligramů) získané při Postupu 1 v příkladu 57 přidán THF roztok 2,0 M methylaminu (3 mililitry) a NMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla potom promíchávána po dobu 14 hodin. Takto získaná pryskyřice byla promyta DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2 : Uzavření řetězce thionylchloridem
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici připravené podle Postupu 1 přidány triazol (250 miligramů), thionylchlorid (80 μΐ), dichlormethan (1 mililitr) a diisopropylethylamin (400 μΐ), přičemž potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 15 hodin. Po promytí DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé toto promývání bylo provedené celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 v příkladu 1, čímž byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 576
CHNO: C24H18C12N4O7S.
Příklad 132 a 133
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 18 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 131 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 131 byl použit odpovídající amin. Kromě toho je třeba uvést, • ·· · • · · · • · ··· ·
- 105 že substituent R, uvedený v tabulce č. 18, je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce (40).
(40)
Tabulka 18
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
131 methyl 576
132 ethyl 590
133 benzyl 652
Příklad 134
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (41), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 19.
Postup 1 : Acylace, odstranění Fmoc-skupiny
Podle tohoto provedení byla pryskyřice získané podle Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 500 miligramů) acylována reakcí s Fmoc-p-alaninem (810 miligramů, 2,60 mmol), DIC (200 μΐ, 1,30 mmol), HOAt (351 miligramů, 2,60 mmol) a NMP (10 mililitrů), přičemž tato reakce probíhala po dobu 18 • · ··
106
• » * * · • ·· ·
hodina potom byla Fmoc-skupina odstraněna stejným způsobem jako je Postup 2 podle příkladu 1.
Postup 2 : Uzavřeni řetězce karbonyldiimidazolem
K pryskyřici získané podle Postupu 1 byl přidán karbonyldiimidazol (400 miligramů) a NMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promývání bylo provedeno celkem třikrát, a sušena za sníženého tlaku. V dalším postupu byl k takto získané pryskyřici přidán NMP (2 mililitry) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 15 hodin. Po promytí tohoto produktu DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé toto promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je Postup 7 podle příkladu 1, čímž byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 450
CHNO: C20H17C12N305.
Příklad 135
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (41), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 19.
Postup 1 : 2-nitrosulfonylace, alkylace
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 1 v příkladu 134 (v množství 250 miligramů) přidány 2-nitrosulfonylchlorid (176 miligramů), 2,6-lutidin (184 μΐ) a dichlormethan (4 mililitry), přičemž tato reakční směs φ φ φ φ φφφφ
- 107 -
byla promíchávána při teplotě 4 °C po dobu 16 hodin. Po promytí této pryskyřice DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedené celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice alkylována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 4 v příkladu 108.
Postup 2 : Odstranění 2-nitrosulfonylové skupiny
K pryskyřici připravené podle Postupu 1 byly přidány 2-merkaptoethanol (600 μΐ), diazabicykloundecen (300 μΐ) a NMP (3 mililitry), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla tato pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 3 : Uzavření řetězce karbonyldiimidazolem
K pryskyřici získané podle Postupu 2 byl přidán karbonyldiimidazol (500 miligramů) a dichlormethan (2,5 mililitru), přičemž tato směs byla potom promíchávána po dobu 10 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promývání bylo provedeno celkem třikrát, a sušena za sníženého tlaku.
V dalším postupu byl k takto získané pryskyřici přidán uhličitan draselný (100 miligramů) a NMP (1 mililitr) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 17 hodin. Po promytí tohoto produktu DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé toto promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je Postup 7 podle příkladu 1, čímž byla připravena požadovaná
- 108 • 44 4 · · , ·· 4 4 sloučenina.
MS (ESI MH+): 464 CHNO: C21H19C12N3O5.
(41)
Tabulka 19
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
134 H 450
135 methyl 464
Příklad 136
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (73), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 20.
Postup 1 : Acylace, odstranění O-acylové skupiny
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici připravené podle Postupu 4 v příkladu 1 přidány kyselina salicylová (74 miligramy, 0,535 mmol), PyBOP (278 miligramů, 0,535 mmol), HOBt (120 miligramů, 0,89 mmol), DIEA (0,186 mililitru,
1,068 mmol) a DMF (3,6 mililitru), přičemž takto připravená
- 109 reakční směs byla potom promíchávána po dobu 19 hodin. V dalším postupu byla tato pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno osmkrát, a potom byl k této pryskyřici přidán 30% roztok ethanolaminu v DMF (5 mililitrů) a potom byla tato směs promíchávána po dobu 4 hodin. Tato pryskyřice byla potom znovu promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno osmkrát.
Postup 2 : Uzavření řetězce karbonyldíimidazolem, odštěpení od pryskyřice
K pryskyřici získané podle Postupu 1 byl přidán karbonyldiimidazol (98 miligramů) a DCM (6 mililitrů), přičemž tato směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla promyta pětkrát dichlormethanem. V dalším postupu byl k takto připravené pryskyřici přidán dichlormethan (4 mililitry), tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom byla pětkrát promyta dichlormethanem. Nakonec byla požadovaná sloučenina získána odštěpením od pryskyřice, přičemž vyčištění metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) bylo provedené stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž výtěžek byl 3 miligramy.
MS (ESI MH+): 499
CHNO: C24H16C12N2O6.
Příklady 137 až 144
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 20 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 136 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 136 byla použita odpovídající kyselina salicylová. Kromě
- 110 • · ···« ···· toho je třeba uvést, že substituenty Rl, R2 a R3 uvedené v tabulce č. 20, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce (73).
Příklad Rl- R2- R3- MS: nalezeno (MH+)
136 H H H 499
137 -CH=CH- -CH=CH- H 549
138 H H CHO 527
139 H OMe H 529
140 OH H H 515
141 H OH H 515
142 H nh2 H 514
143 H H Cl 533
144 H H F 517
Příklad 145
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného
111 • · ···« • · ·' ·· ·« vzorce (74).
Postup 1 : Uzavření řetězce thiokarbonyldtímidazolem
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 1 v příkladu 98 přidány thiokarbonyldiimidazol (500 miligramů) a dichlormethan (2,5 mililitru), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. V dalším postupu byla tato pryskyřice promyta methanolem, DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2 : Odštěpení od pryskyřice
Pryskyřice získaná podle Postupu 1 (100 miligramů) byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 podle příkladu 1, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 1,2 miligramu požadované sloučeniny.
MS (ESI MH+): 550
CHNO: C23H17C12N3O5S2.
146
Příklad 146
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (75).
112 > · ·· · • · • * • · • · ·
I · ·
Methylace a odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 1 přidány diisopropylethylamin (200 μΐ), methyljodid (100 μΐ) a NMP (3 mililitry), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Po promytí této pryskyřice methanolem, DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla tato pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 podle příkladu 1, a tímto způsobem bylo připraveno 13 miligramů požadované sloučeniny.
MS (ESI MH+): 564
CHNO: C24H19C12N3O5S2.
(75)
Příklad 147
Postup přípravy sloučeniny následuj ícího obecného vzorce (76), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 21.
Jako výchozího materiálu pro postup podle tohoto příkladu bylo použito pryskyřice připravené podle Postupu v příkladu 1. Ke 100 miligramům této pryskyřice bylo potom přidáno 500 miligramů 2-nitrobenzylbromidu, 500 μΐ diisopropylethylaminu a 5 mililitrů NMP a tato reakční směs
0000
- 113 • · 0 00 · byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po odstranění reakčního rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K takto získané pryskyřici byl přidán roztok SnCl2 · 2H20 (1,5 gramu) v NMP (0,5 mililitru) . EtOH (3 mililitry) a tyto reakční složky byly potom spolu ponechány reagovat po dobu 16 hodin. Použité reakční rozpouštědlo bylo potom odstraněno a pryskyřice byla promyta NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K takto získané pryskyřici bylo potom přidáno 200 miligramů
2-nitrobenzensulfonylchloridu, 400 μΐ 2,6-lutidinu a 2 mililitry dichlormethanu a tyto reakční složky byly potom ponechány reagovat při teplotě 0 °C po dobu 24 hodin. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K této sulfonamidové pryskyřici bylo potom přidáno 200 μΐ methyljodidu, 0,5 gramu uhličitanu draselného a 7,5 mililitru NMP a tato reakční směs byla potom protřepávána při teplotě 45 °C po dobu 24 hodin. Po odstranění reakčního rozpouštědla byla takto získaná pryskyřice promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K takto získané pryskyřici bylo přidáno 200 μΐ diazabicykloundecenu, 400 μΐ 2-merkaptoethanolu a 500 μΐ NMP a tyto reakční složky byly potom promíchávány při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Potom bylo použité reakční rozpouštědlo odstraněno a získaná pryskyřice byla promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. V dalším postupu bylo k takto získané pryskyřici přidáno 500 miligramů karbonyldiimidazolu a 4 mililitry dichlormethanu, přičemž tato reakční směs byla • · · ·
potom protřepávána po dobu 24 hodin při teplotě 50 °C. Potom bylo použité reakční rozpouštědlo odstraněno a získaná pryskyřice byla promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku. Tato pryskyřice byla potom zpracovávána 100% kyselinou trifluoroctovou po dobu 1 hodiny a nakonec byla tato pryskyřice zfiltrována. Získaný filtrát byl zkoncentrován a přečištěn HPLC s reverzní fází (Symmetry 19*50 mm, mobilní fáze voda:acetonitril obě látky obsahující 0,1% TFA), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 0,9 miligramu požadované sloučeniny.
MS (ESI MH+): 498, 500
CHNO: C25H21C12N3O4.
Příklad 148
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (76), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 21.
Podle tohoto postupu byla pryskyřice jako výchozí materiál připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 147. Místo karbonyldiimidazolu použitého v příkladu 147 bylo podle tohoto příkladu použito thiokarbonyldiimidazolu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 0,8 miligramu požadované sloučeniny.
MS (ESI MH+): 514, 516
CHNO: C25H21C12N3O3S.
Příklad 149
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (76), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 21.
·· ···· • ·· ·
115
Jako výchozího materiálu pro postup podle tohoto příkladu bylo použito pryskyřice připravené podle Postupu 4 v příkladu 1. Ke 100 miligramům této pryskyřice bylo potom přidáno 500 miligramů 2-nitrobenzylbromidu, 500 μΐ diisopropylethylaminu a 5 mililitrů NMP a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po odstranění reakčního rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K takto získané pryskyřici byl přidán roztok SnCl2 · 2H20 (1,5 gramu) v NMP (0,5 mililitru) . EtOH (3 mililitry) a tyto reakční složky byly potom spolu ponechány reagovat po dobu 16 hodin. Použité reakční rozpouštědlo bylo potom odstraněno a pryskyřice byla promyta DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K takto získané pryskyřici bylo potom přidáno 500 miligramů karbonyldiimidazolu a 4 mililitry dichlormethanu a tyto reakční složky byly potom protřepávány při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku. Tato pryskyřice byla potom zpracovávána 100% roztokem kyseliny trifluoroctové po dobu 1 hodiny a nakonec byla tato pryskyřice zfiltrována. Získaný filtrát byl zkoncentrován a přečištěn HPLC s reverzní fází (Symmetry 19*50 mm, mobilní fáze voda:acetonitril obě látky obsahující 0,1% TFA), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 0,9 miligramu požadované sloučeniny.
MS (ESI MH+): 484, 486
CHNO: C24H19C12N3O4 ·♦«· ···· • ·· ·
- 116 • · · · • · · · • · · · · • · · · · ·· ·· ··
Příklad 150
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (76), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 21.
Podle tohoto postupu bylo 1,6 miligramu uvažované sloučeniny připraveno stejným způsobem jako je postup v příkladu 149, přičemž bylo použito
2-fluor-6-nitrobenzylbromidu.
MS (ESI MH+): 502, 504
CHNO: C24H18C12N3O4.
Příklady 151 až 159
Sloučeniny podle uvedené v následující tabulce č. 21 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 147 s tím rozdílem, že při provádění postupu přípravy podle příkladu 147 bylo použito odpovídajícího alkylačního reakčního činidla místo methyljodidu. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty R1, RA^, RA2, RA3 a RA4 uvedené v tabulce č. 21, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce (76).
Cl k
OH (76)
Φ·φ· •v ···· • Φ ·φφ ·
- 117
Tabulka 21
Př. U Rl R1 ra2 ra3 RA4 MS: nalezeno (MH+)
147 CO Me H H H H 498,500
148 CS Me H H H H 514,516
149 CO H H H H H 484,486
150 CO H H H H F 502,504
151 CO Et H H H H 512,514
152 CO n-Pr H H H H 526,528
153 CO n-Bu H H H H 540,542
154 CO iso-Pr H H H H 526,528
155 CO iso-Bu H H H H 540,542
156 co sek-butyl H H H H 540,542
157 co 2-fenylethyl H H H H 588,590
158 co benzyl H H H H 574,576
159 co 2,6-difluor- benzyl H H H H 610,612
Příklad 160
Postup přípravy hydrochloridu methylesteru kyseliny (2S)-2-amino-3-[4-(1-methyl-2,4-dioxo-l,3-dihydro-chinazolin-3-yl)fenyl]propionové.
Postup 1 : Postup přípravy hydrochloridu methylesteru 4-nitrofenylalaninu.
Podle tohoto postupu bylo smícháno 1,49 mililitru thionylchloridu a 25 mililitrů methanolu, přičemž tato směs byla potom ochlazena na lázni acetonitrilu v suchém ledu,
118
• · · » o • * · · • · · · • · • · ··« · načež byly přidány 2 gramy Boc-Phe(4-N02)-OH. Reakční složky byly promíchávány po dobu 1 hodiny a potom byla použitá lázeň odstraněna, načež byl získaný roztok ohřát na teplotu místnosti a potom byl dále promícháván po dobu 2,5 hodiny, použité reakční rozpouštědlo bylo zkoncentrováno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,83 gramu požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
MS (ESI MH+): 225
CHNO: C1QH12N2O4 HCl.
Postup 2 : Postup přípravy methylesteru N-terc-butyloxykarbonyl-4-nitrofenylalaninu
Podle tohoto postupu bylo 521 miligramů hydrochloridu methylesteru 4-nitrofenylalaninu, který byl získán podle Postupu 1, rozpuštěno v roztoku obsahujícímu 554 μΐ triethylaminu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu a potom bylo přidáno 480 miligramů (Boc)20 za současného chlazení ledem. Ledová lázeň byla potom po 5 minutách odstraněna a získaný roztok byl promícháván po dobu 4,5 hodiny. K tomuto reakčnímu rozpouštědlu byl potom přidán ethylacetát (15 mililitrů) a tato reakční směs byla promyta 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po usušení ethylacetátové vrstvy byl roztok zkoncentrován za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 735 miligramů požadované sloučeniny.
MS (ESI MH+): 325
CHNO: C-,<H~nNo0
15π20^2υ6·
Postup 3 : Postup přípravy methylesteru kyseliny (2S)-2-terc-butyloxykarbony lamino-3-(4-aminofenyl)propionové.
- 119 ····
·+·« •
• Φ • Φ ♦ φ »» · · · · • e v • · Φ • · · • · Φ <
• Φ ··
Podle tohoto postupu bylo 648 miligramů methylesteru N-terc-butyloxykarbonyl-4-nitrofenylalaninu, který byl získán podle Postupu 2, rozpuštěno ve 20 mililitrech ethanolu, načež bylo přidáno 150 miligramů 5% Pd/C a takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin pod atmosférou vodíku (0,1 MPa, 1 atmosféra). Po zfiltrování na vrstvě Celitu byl takto získaný produkt přečištěn v koloně naplněné silikagelem (eluční činidlo: hexan:ethylacetát, 4:1 -> 2:1), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 441 miligramu požadované sloučeniny.
MS (ESI MH+): 295
CHNO: C15H22N2O4.
Postup 4 : Postup přípravy methylesteru kyseliny (2S)-2-terc-butyloxykarbonylamino-3-[4-(2,4-dioxo-1,3-dihydrochinazolin-3-yl) fenyl]propionové.
Podle tohoto postupu bylo ve 20 mililitrech acetonitrilu rozpuštěno 683 miligramů methylesteru kyseliny (2S)-2-terc-butyloxykarbonylamino-3-(4-aminofenyl)-propionové, získaného podle Postupu 3, načež bylo přidáno 412 miligramů methylesteru kyseliny 2-isokyanobenzoové a tyto reakční složky byly promíchávány při teplotě 70 °C po dobu 16,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byl získaný prášek oddělen filtrací, načež byl usušen a tímto způsobem bylo získáno 588 miligramů požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
MS (ESI MH+): 440
CHNO: C23H25N3O6
120 • · Φ φ φ φ · « φ φ φ · <
• φ φ ·
Postup 5 : Postup přípravy methylesteru kyseliny (2S)- 2-terč-but oxykarbonylamino-3-[4-(1methyl-2, 4-dioxo-1,3-dihydrochinazolin-3-yl)-fenyl]propionové.
Podle tohoto postupu byl 1,0 gram methylesteru kyseliny (2S)-2-terc-butyloxykarbonylamino-3-[4-(2,4-dioxo-1,3-dihydrochinazolin-3-yl)fenyl]propionové, který byl získán podle Postupu 4, rozpuštěno ve 20 mililitrech N,N-dimethylformamidu, načež bylo přidáno 378 miligramů uhličitanu draselného a 0,284 mililitrů jodmetanu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Do reakčního rozpouštědla bylo potom přidáno 70 mililitrů ethylacetátu a tato směs byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po usušení ethylacetátové vrstvy bylo rozpouštědlo zkoncentrováno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 1,04 gramu požadované sloučeniny ve formě žlutého prášku.
MS (ESI MH+): 454
CHNO: C24H27N3O6.
Postup 6 : Postup přípravy hydrochloridu methylesteru kyseliny (2S)-2-amino-3-[4-(1-methyl-2,4-dioxo-l,3-dihydrochinazolin-3-yl)-fenyl ] propionové.
Podle tohoto postupu bylo 500 miligramů methylesteru kyseliny (2S)-2-terc-butyloxykarbonylamino-3-[4-(1-methyl-2,4-dioxo-l,3-dihydrochinazolin-3-yl)fenyl]-propionové, který byl získán podle Postupu 5, rozpuštěno v 11 mililitrech 4N roztoku dioxanu v kyselině chlorovodíkové, přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom bylo reakční • 4
121 ·· 4444 4 · 4444 • · 4 4 4 • 4 4 4 · • · ’ » ‘ »
4 4 O 4 4 4 »4 6· 44 rozpouštědlo zkoncentrováno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 426 miligramů požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
MS (ESI MH+): 354
CHNO: C19H19N3O4 HCl.
Příklad 161
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (77), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 22.
Podle tohoto postupu byla směs obsahující 88,2 miligramů 2-chlor-6-methylbenzoové kyseliny, 99,1 miligramu hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 76,1 miligramu 1-hydroxybenzotriazolu monohydrátu, 107 μΐ triethylaminu, 100 miligramů hydrochloridu methylesteru kyseliny (2S)-2-amino-3-[4-(l-methyl-2,4-dioxo-l,3-dihydrochinazolin-3-yl)fenyl]propionové a 1 mililitr dichlormethanu promíchávána při teplotě 45 °C po dobu přes noc. Získaná směs byla potom přečištěna chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo hexan/ethylacetát) a metodou HPLC s reverzní fází, přičemž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 506
CHNO: C27H24N3O5 Cl.
Příklad 162
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (77), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 22.
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 20 miligramů methylesterové sloučeniny, připravené postupem • · · to •· ·*··
- 122 • · · · · · c · • to to · · «toto· · • «to · ··* to · · · • · · ·» ·· ·· ·$ · to· podle příkladu 161, 2 miligramy monohydrátu hydroxidu litného, 1 mililitr tetrahydrofuranu a 0,2 mililitru vody promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Po přídavku 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové byl takto získaný roztok neutralizován, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Po přečištění za pomoci HPLC metody (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) s reverzní fází byla připravena požadovaná sloučenina v množství 6 miligramů.
MS (ESI MH+): 492
CHNO: C26H22N3O5 Cl.
Příklady 163, 166, 168, 170, 172, 174 a 176 Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (77), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 22.
Podle těchto příkladů byly požadované sloučeniny získány stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu
161 s tím rozdílem, že při provádění tohoto postupu byla kyselina 2-chlor-6-methylbenzoová nahražena odpovídající karboxylovou kyselinou, viz tabulka č. 22.
Příklady 164, 165, 167, 169, 171, 173 a 175
Postup přípravy sloučeniny následuj ícího obecného vzorce (77), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 22.
Podle těchto příkladů byly požadované sloučeniny získány stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu
162 s tím rozdílem, že při provádění tohoto postupu byla použita odpovídající methylesterová sloučenina, viz tabulka č. 22.
- 123 ····
Příklad 177
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (77), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 22.
Podle tohoto příkladu byla methylesterová sloučenina získána stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 161 s tím rozdílem, že při provádění tohoto postupu byla 2-chlor-6-methylbenzoová kyselina nahražena
2,6-dichlorskořicovou kyselinou. Potom byla požadovaná sloučenina byla získána stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 162 s tím rozdílem, že byl použit výše uvedený methylester, viz tabulka č. 22.
(77)
- 124
• · · · * • · * «
Tabulka 22
Př. Rl- R2- MS: nalezeno
161 2-chlor-6-methylbenzoyl Me 506 (MH+)
162 2-chlor-6-methylbenzoyl H 492 (MH+)
163 2-chlor-6-trifluormethylbenzoyl Me 560 (MH+)
164 2-chlor-6-trifluormethylbenzoy1 H 544 (MH)
165 2-chlor-6-brombenzoy1 H 566 (MH+)
166 2-chlor-6-brombenzoy1 Me 570 (MH+)
167 2-chlor-6-fluorbenzoyl H 496 (MH+)
168 2-chlor-6-fluorbenzoyl Me 510 (MH+)
169 3,5-dichlorisonikotinoyl H 513 (MH+)
170 3,5-dichlorisonikotinoyl Me 527 (MH+)
171 2,6-dichlor-3-methylbenzoyl H 526 (MH+)
172 2,6-dichlor-3-methylbenzoyl Me 540 (MH+)
173 2,4,6-trichlorbenzoyl H 546 (MH+)
174 2,4,6-trichlorbenzoyl Me 560 (MH+)
175 2,6-dichlor-3-nitrobenzyl H 557 (MH+)
176 2,6-dichlor-3-nitrobenzyl Me 588 (M+NH4 +)
177 2,6-dichlorcinnamoyl H 538 (MH+)
Příklad 178
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (78), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 23.
Postup 1 : 2-nitrosulfonylace, methylace
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná podle Postupu 1 v příkladu 104 2-nitrosulfonylována a methylována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 4 v příkladu 112.
125 • φ · ·
• φφ φ « · • φ φ
Postup 2 : Odstranění 2-nitrosulfonylové skupiny
Pryskyřice získaná podle Postupu 1 byla podle tohoto provedení zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 135, přičemž byla odstraněna
2-nitrosulfonylová skupina. Požadovaná sloučenina byla získána stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1.
MS (ESI MH+): 541 CHNO: C26H22C12N4O5.
Příklad 179
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (78), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 23.
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina získána stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 178 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v tomto příkladu 178 byl použit ethylbromid.
MS (ESI MH+): 555
CHNO: C27H24C12N4O5.
Kromě toho je třeba uvést, že substituent R v dále uvedené tabulce č. 23 je substituentem ve sloučenině obecného vzorce (78):
NH
I
R
Cl (78) ··©«
- 126 • · *
Tabulka 23
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
178 methyl 541
179 ethyl 555
Příklady 180 až 189
Sloučeniny uvedené v následující tabulce é. 24 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 45 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 45 a v postupech 6 a 7 v příkladu 1 byla použita odpovídající 2-nitrobenzoová kyselina. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty R1, R2, R3 a R4 uvedené v tabulce č. 24, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce (79).
(79) • · · · • · · · « ·« ·
- 127
Tabulka 24
Příkl. Rl- R2- R3- R4- MS: nalezeno (MH+)
180 methoxy H H H 542
181 H H H methyl 526
182 chlor H H H 546
183 H H chlor H 546
184 H H methoxy H 542
185 H trifluormethyl H H 580
186 methyl H H H 526
187 H H H chlor 546
188 H methoxy methoxy H 572
189 H H fluor H 530
NMR data sloučeniny podle příkladu 180:
1H-NMR (CDC13) :
δ = 3,22 - 3,48 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,93 (3H, s),
5,16 - 5,23 (1H, m), 7,16 (2H, d, J = 7,8 Hz),
7,19 - 7,34 (6H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,84 (1H, dd, J = 2,4, 6,6 Hz).
Příklad 190
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (80), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 25.
Podle tohoto příkladu byla sloučenina obecného vzorce (23) se stejným substituentem jako je substituent uvedený v příkladu 1 v tabulce č. 1 (v množství 3,2 miligramu) suspendována ve směsi rozpouštědel obsahuj ící methanol (73 μΐ) a toluen (224 μΐ), přičemž byl přidán do tohoto ···♦ • « · · · · • · · ·
- 128 roztoku hexanový roztok 2 M trimethylsilyldiazomethanu (73 μΐ). Po 30 minutách bylo reakční rozpouštědlo zkoncentrováno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byly získány 3 miligramy požadované sloučeniny.
MS (ESI MH+): 526
CHNO: C26H21C12N3O5.
Příklad 191
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (80), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 25.
Podle tohoto příkladu byla sloučenina obecného vzorce (79), která měla stejný substituent jako je uvedeno v příkladu 183 v tabulce 24 (v množství 72,7 miligramu) rozpuštěna v směsném roztoku dichlormethanu (10 mililitrů) a isopropanolu (0,2 mililitru). Do této reakční směsi byl potom přidán hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (26 miligramů) a 4-dimethylaminopyridin (26,2 miligramu) a tato směs byla promíchána. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 18 hodin, byl přidán 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové a tento roztok byl potom extrahován ethylacetátem. Vodná vrstva byla potom extrahována ethylacetátem a smísena s předtím extrahovanou vrstvou a potom byl tento podíl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného NaCl. Potom byla organická vrstva usušena za použití bezvodého síranu sodného a zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný produkt byl potom přečištěn metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie (eluční činidlo voda/acetonitril), přičemž tímto způsobem bylo získáno 10 miligramů požadované sloučeniny.
» ♦ ··· ·
- 129
MS (ESI MH+):
588 CHNO: C2gH24Cl3N3O5.
Příklad 192
Postup přípravy sloučeniny následuj ícího obecného vzorce (80), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 25.
Podle tohoto postupu byla sloučenina obecného vzorce (37), která měla stejný substituent jako je substituent uvedený v příkladu 111 v tabulce č. 16 (v množství 12 miligramů) rozpuštěna v methanolu (0,5 mililitru), načež byla tato směs ochlazena na -78 °C a potom byl přidán thionylchlorid (0,04 mililitru). Po promíchání, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 7,5 hodiny, bylo reakční rozpouštědlo zkoncentrováno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 12 miligramů požadované sloučeniny.
MS (ESI MH+): 597
CHNO: C30H30C12N405.
Příklady 193 až 202
Podle těchto příkladů byly dále uvedené sloučeniny syntetizovány za použití karboxylové kyseliny, která je uvedena v odpovídajícím příkladu jako výchozí látka. V této souvislosti je třeba uvést, že sloučeniny podle příkladů 193 až 195 a 201 byly syntetizovány stejným způsobem jako sloučenina podle příkladu 191 s tím rozdílem, že byl použit vhodný alkohol. Sloučeniny podle příkladů 196 až 200 a 202 byly syntetizovány stejným způsobem jako sloučenina podle příkladu 192. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty R1, R2 a R3 uvedené v tabulce č. 25, jsou substituenty • · ·· ····
- 130 sloučeniny následujícího obecného vzorce (80).
(80)
Tabulka 25
Příkl. Rl- R2- R3- MS: nalezeno (MH+)
190 H methyl H 526
191 chlor isopropyl H 588
192 diethylamino methyl H 597
193 H ethyl H 540
194 H isopropyl H 554
195 methoxy ethyl H 570
196 dimethylamino methyl H 569
197 ethylamino methyl H 569
198 methylamino methyl H 555
199 ethylmethylamino methyl H 583
200 amino methyl H 541
201 chlor ethyl H 574
202 H methyl fluor 544
► · ····
131 NMR data pro sloučeninu podle příkladu 196:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :
δ = 2,94 (3H, m), 3,02 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,82 (1H, m), 7,18 - 7,47 (10H, m),
9,28 (1H, d).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) : δ 30,88, 36,37, 40,75,
52,28, 53,66, 109,17, 116,00, 116,22, 121,35,
128,32, 128,99, 129,88, 131,36, 131,79, 132,07,
137,21, 146,74, 150,37, 161,89,
135,35,
163,99,
136,35,
171,72.
Příklad 203
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 81
Postup 1 : Acylace
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaný podle Postupu 4 v příkladu 1 acylována za použití cis-2-[(9-fluorenylmethyloxykarbony1)amino]-1-cyklohexan-karboxylové kyseliny (274 miligramů), DIC (0,058 mililitru), HOAt (101 miligramů) a NMP (2,5 mililitru).
Postup 2 : Odstranění 9-fluorenylmethyloxykarbonylové skupiny
Pryskyřice získaná podle Postupu 1 byla podle tohoto postupu promíchána ve 20% roztoku piperidinu a NMP, což bylo provedeno dvakrát a promíchávání trvalo 10 minut, a potom byla promyta NMP, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promývání bylo provedeno celkem čtyřikrát.
Postup 3 : Cyklizace, odštěpení od pryskyřice
- 132
Pryskyřice získaná podle Postupu 2 byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 podle příkladu 96 a potom byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 504
CHNO: C24H23C12N3O5.
Příklady
205 a 206
Sloučeniny následujícího obecného vzorce (82), ve kterém znázorněný substituent odpovídá substituentu uvedenému v tabulce č. 26, byly podle těchto příkladů syntetizovány za použití karboxylové kyseliny získané v postupu podle příkladu 108 jako výchozí látky, přičemž bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 191 pouze s tím rozdílem, že byl použit vhodný alkohol. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce č. 26 odpovídá substituentu ve sloučenině následujícího obecného vzorce (82):
Tabulka 26
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
205 ethyl 583
206 isopropyl 597
P ř i k 1 a d 207 a 208
Sloučeniny následujícího obecného vzorce (83), ve kterém uvedené substituenty odpovídají substituentům uvedeným v tabulce č. 27, byly syntetizovány stejným způsobem jako je postup podle příkladu 149 s tím rozdílem, že byl použit odpovídající substituovaný
2-nitrobenzylbromid. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty R1 a R2 uvedené v tabulce č. 27 odpovídají substituentům znázorněným ve sloučenině obecného vzorce (83) :
··♦· * ····
- 134
• · · ·
T a bulka 27
Příklad Rl- R2- MS: nalezeno (MH+)
207 -H methyl 512
208 fluor -H 516
Příklad 209
Sloučenina následujícího obecného vzorce (84), ve kterém uvedený substituent odpovídá substituentu uvedenému v tabulce č. 28, byla syntetizována stejným způsobem jako je postup podle příkladu 45 s tím rozdílem, že
3-chlor-2-nitrobenzoová kyselina byla nahražena
1-ethyl-4-nitro-1H-pyrazol-3-karboxylovou kyselinou v Postupu 1 podle příkladu 45, a Postup 6 a 7 v příkladu 1. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce č. 28 odpovídá substituentu ve sloučenině obecného vzorce (84).
- 135 • ···♦ ····
Příklad 210
Sloučenina následujícího obecného vzorce (84), ve kterém uvedený substituent odpovídá substituentu uvedenému v tabulce č. 28, byla syntetizována za použití sloučeniny získané postupem podle příkladu 209 jako výchozí látky a stejným způsobem jako je postup podle příkladu 192. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce č.
odpovídá substituentu ve sloučenině obecného vzorce (84):
I
Tabulka 28
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
209 H 530
210 methyl 544
Příklad 211
Sloučenina následujícího obecného vzorce (85) byla podle tohoto příkladu syntetizována následujícím způsobem. Sloučenina obecného vzorce (23), ve které uvedený substituent nebo substituenty odpovídají substituentům
136
·«·· v příkladu 1 v tabulce č. 1 (v množství 28,9 miligramu) byla rozpuštěna v DMF (1 mililitr), načež byly přidány hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (12,9 miligramu), 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (10,7 miligramu), hydrochlorid hydroxylaminu (11,5 miligramu) a N-methylmorfolin (9,1 miligramu) a tato reakční směs byla míchána. Potom byly přidány další podíly hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (11,7 miligramu), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (8,2 miligramu), hydrochloridu hydroxylaminu (9,5 miligramu),
N-methylmorfolinu (10,5 miligramu) a DMF (0,5 mililitru) a tato reakčni směs byla míchána. Po dvou hodinách byla přidána k tomuto reakčnimu rozpouštědlu voda a oddělené krystaly byly usušena, čímž bylo získáno 14,8 miligramu požadované sloučeniny.
MS (ESI MH'): 525
CHNO: C25H20C12N405.
Cl
Příklad 212
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (86), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 29.
e φ«0· ·· *···
- 137 ··· · * · • · 0 • 0
Postup 1 : Syntéza methylesteru kyseliny (2S)-2-(t-butoxy- karbony lamí no)-3-[4-(1-methyluracll-3-yl)-fenyl]propionové.
Podle tohoto postupu byla směs obsahující 30 miligramů kyseliny (2S)-2-(t-butoxykarbonylamino)-3-[4-(dihydroxy-boranyl)fenyl]propionové, 25 miligramů 1-methyluracilu, 27 miligramů acetátu mědhatého, 40 miligramů triethylaminu a 4 mililitry dichlormethanu promíchávána po dobu přes noc. Reakční rozpouštědlo bylo potom zředěno ethanolem a směs byla zfiltrována přes vrstvu Celitu. Takto získaná zbytková látka byla potom zkoncentrována, přičemž filtrát byl zředěn 1 N roztokem hydroxidu sodného a promyt ethylacetátem. Po zpracování vodné vrstvy kyselinou chlorovodíkovou na acidickou formu byl takto získaný roztok extrahován ethylacetátem, promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a usušen síranem horečnatým, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno, čímž byl získán surový materiál, kyselina (2S)-2-(t-butoxykarbonylamino)-3-[4-(1-methyluracil-3-yl)fenyl]propionová. Tento surový produkt byl potom zředěn 5 mililitry ethanolu, načež byl přidán 2 M roztok trimethylsilyldiazomethanu v hexanu, čímž byl připraven methylester. Tento reakční roztok byl zkoncentrován a vyčištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (ethylacetát/ethanol), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 7 miligramů).
MS (ESI MH+): 404 1H-NMR (DMSO-d6) :
δ = 1,45 (9H, s), 3,15 (2H, d), 3,40 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,60 (IH, m), 5,00 (IH, m), 5,85 (IH, d), 7,15 (2H, d),
7,20 (IH, d), 7,30 (2H, d).
- 138
Postup 2 : Syntéza methylesteru kyseliny (2S)-2-(2,6-dichlorbenzoylamino)-3-[4-(1-methyluracil-3-yl) fenyl]propionové ··« · •to ···· • to • · · • · • · · • to ···· ♦ · · • · · • •to « • · · · ·· ··
Podle tohoto příkladu bylo k 86 miligramům methylesteru kyseliny (2S)-2-(t-butoxykarbonylamino)-3-[4-(l-methyluracil-3-yl)fenyl]propionové přidáno 6 mililitrů 4 N roztoku chlorovodíku, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Potom bylo ke zbytkovému podílu, který byl získán odstraněním rozpouštědla, přidáno 10 mililitrů dimethylformamidu, 62 μΐ triethylaminu a 34 μΐ 2,6-dichlorbenzoylchloridu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut. Reakční rozpouštědlo bylo zředěno ethylacetátem, promyto 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom bylo sušeno síranem hořečnatým, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno a tím byl získán požadovaný produkt ve formě surového materiálu. Tento surový materiál byl přečištěn metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) s reverzní fází, čím byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 26 miligramů).
MS (ESI MH+): 476 1H-NMR (CDC13) :
δ = 3,30 (2H, br), 3,40 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,25 (1H, q), 5,85 (1H, d), 6,40 (1H, d), 7,15 (2H, d),
7,20 - 7,40 (6H, m).
Přiklad 213
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce (86), ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 29.
- 139 • ···· ·· · • · » 9 • 44 *·♦ ♦· <►« #·♦· • · • >
• · · • · · *· 494 • 9 ·· 4 • · • · 4 • 4 99 ·· ··
Podle tohoto příkladu byla směs obsahuj ící 10 miligramů methylesteru kyseliny (2S)-2-(2,6-dichlor-benzoylamino)-3-[4-(l-methyluracil-3-yl)fenyl]propionové, mililitry 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu a 3 mililitry vody promíchávána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Po odstranění rozpouštědla byl takto získaný surový materiál přečištěn metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) s reverzní fází, čímž byla získána požadovaná sloučenina (výtěžek 3 miligramy).
MS (ESI MH+): 462.
(86)
Tabulka 29
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
212 methyl 476
213 -H 462
Referenční příklad 1
Postup přípravy kyseliny 2-chlor-6-trifluormethylbenzoové.
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 500
140 • ···· ·· ···· ·· ···· • » ··· · · · · « · · t · · r. Φ • « · · · · · i I · ·· · · ·· · · ·· · • ·» · ► ·# «· c· ·« miligramů 3-chlorbenzotrifluoridu a 3 mililitry tetrahydrofuranu ochlazena na teplotu -50 °C, načež byly přidány 2 mililitry 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Potom byla tato směs přemístěna na suchý led a zředěna vodným 1 N roztokem hydroxidu sodného. Po promytí toluenem byla vodná vrstvy okyselena přídavkem kyseliny chlorovodíkové, načež byla extrahována ethylacetátem. Takto získaný surový produkt byl po odstranění rozpouštědla přečištěn HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) s reverzní fází, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
Výtěžek : 244 miligramů.
H-NMR (DMSO-dg) :
δ = 7,68 (IH, t), 7,80 (IH, d), 7,88 (IH, d,).
MS (ESI, m/z): 223 (M-H)
Referenční příklad 1
Postup přípravy kyseliny 2-brom-6-chlorbenzoové.
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 500 miligramů 3-bromchlorbenzenu a 3 mililitry tetrahydrofuranu ochlazena na teplotu -78 °C, načež byly přidány 1,3 mililitru 2,0 M roztoku lithiumdiisopropylamidu ve směsi heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzen. Po promíchání této reakční směsi, které probíhalo v intervalu 2 hodin, byla získaná reakční směs vložena do suchého ledu, načež byla promyta a extrahována stejným způsobem jako je uvedeno v referenčním příkladu 1, čímž byl získán surový materiál. Tento surový produkt byl promyt rozpouštědlovou směsí obsahující hexan a ethylacetát, čímž byla získána požadovaná sloučeniny.
Výtěžek : 317 miligramů.
• · φ φ
- 141
H-NMR (DMSO-dg) :
= 7,40 (IH, t), 7,60 (IH, d), 7,70 (IH, d) .
MS (ESI, m/z): 233 (M-H)
Farmakologické testy
Příklad 214
Test na VCAM antagonistickou účinnost (test na vazby
VCAM-l/a-4-β-Ι).
Podle tohoto testu byla stanovena kapacita testované antagonisticky působící látky na vazby buněčné linie Jurkat (ATCC TIB-152) lidských T-buněk, o kterých je známo, že exprimuji integrin α-4-β-Ι, na VCAM-1.
Při provádění tohoto testu bylo 100 μΐ/jímku roztoku (500 ng/ml) rekombinantního lidského VCAM-1 (R & D systems) roztoku zředěno pufrem A (0,1 M hydrogenuhličitan sodný NaHCOg, pH 9,6) vloženo na mikrotitrační plato obsahující 96 jímek (Nunc Maxisorp). Po inkubaci prováděné při teplotě 4 °C po dobu přes noc byl nenavázaný VCAM-1 odstraněn jednorázovým promytím PBS. Po dokončení promytí byl přidán pufr (pufr B) získaný zředěním block ace (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) PBS na 1/4 původní koncentrace v množství 150 μΐ/jímku. Po inkubaci, která proběhla při teplotě místnosti v intervalu 1 hodiny, byl pufr B odstraněn a plato bylo promyto jednou PBS.
Buňky Jurkat byly promyty dvakrát médiem Eagle modifikovaným Dulbecco (Sigma, v tomto testu označovaným jako DMEM), načež byla provedena inkubace za použití DMEM obsahující 10 pg/ml Calcein-AM (Vako Pure Chemical Industries, Ltd.) při teplotě 37 °C v tmavém prostředí, • · · · ···· • ’·
142 • · · · • · ,*
která probíhala po dobu 30 minut k fluorescenčnímu označení. Buňky byly potom znovu suspendovány v poj ivovém pufru (20 mM Hepes, DMEM obsahující 0,1% BSA)
Na plato bylo potom umístěno 50 μΐ testované látky o různých koncentracích, které byly získány zředěním pojivovým pufrem. Potom bylo okamžitě přidáno 50 μΐ (konečný objem : 100 μΐ/jímku) fluorescenčních Jurkatových buněk (4 x 105 buněk/mililitr), přičemž inkubace byla prováděna v tmavém prostředí při teplotě místnosti po dobu 30 minut.
Po protřepání plata na protřepávacím přístroji (IKA MTS-4) při 800 otáčkách za minutu, které probíhalo po dobu 30 sekund, byl získaný roztok ihned oddělen za účelem odstranění nenavázaných buněk. Množství navázaných buněk, fluorescenčně značených, bylo v těchto jímkách stanoveno pomocí vyhodnocovacího přístroje fluorescenčních plat (Vallac 1420 ARVO multilabel counter) (filtr excitační vlnové délky: 485 nm, emisní vlnová délka: 535 nm). Takto zjištěná fluorescenční intenzita je úměrná počtu Jurkatových buněk vázaných na VCAM-1 a zbylých na platu. Tímto způsobem byl zjištěn rozsah vazeb pro každou testovanou látku při různých koncentracích, přičemž fluorescenční intenzita jímek bez testovaných látek byla stanovena jako 100%. Potom byla vypočtena koncentrace IC^q odpovídající 50% inhibování vazeb.
Získané výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce č. 30.
Příklad 215
Test na VCAM antagonistickou účinnost (test na vazby
VCAM-l/a-4-p-7).
• · • · · ·
- 143
Podle tohoto testu byla stanovena kapacita testované antagonisticky působící látky na vazby lymfomové buněčné linie RPMI-8866 lidských B-buněk, o kterých je známo, že exprimují integrin α-4-β-7, na VCAM-1.
Při provádění tohoto testu bylo 100 μΐ/jímku roztoku (500 ng/ml) rekombinantního lidského VCAM-1 (R & D systems) roztoku zředěno pufrem A (0,1 M hydrogenuhličitan sodný NaHCOj, pH 9,6) vloženo na mikrotitrační plato obsahující 96 jímek (Nunc Maxisorp). Po inkubaci prováděné při teplotě 4 °C po dobu přes noc byl nenavázaný VCAM-1 odstraněn jednorázovým promytím PBS. Po dokončení promytí byl přidán pufr (pufr B) získaný zředěním block ace (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) PBS na 1/4 původní koncentrace v množství 150 μΐ/jímku. Po inkubaci, která proběhla při teplotě místnosti v intervalu 1 hodiny, byl pufr B odstraněn a plato bylo promyto jednou PBS.
RPMI-8866 buňky byly dvakrát promyty DMEM a potom byly inkubovány v Eagle médiu modifikovaném Dulbecco, které obsahovalo 10 pg/mililitr Calcein-AM (Vako Pure Chemical Industries, Ltd.) (Sigma, zde v textu označované jako DMEM), což proběhlo v tmavém prostředí při teplotě 37 °C v intervalu 30 minut k fluorescenčnímu označení. Tyto buňky byly potom znovu suspendovány v pojivovém pufru (20 mM Hepes, DMEM obsahující 0,1% BSA) obsahující 4 mM chloridu manganatého MnC^·
Na plato bylo potom umístěno 50 μΐ testované látky o různých koncentracích, které byly získány zředěním pojivovým pufrem. Potom bylo okamžitě přidáno 50 μΐ (konečný objem : 100 μΐ/jímku) fluorescenčních RPMI-8866 buněk (4 x 105 buněk/mililitr), přičemž inkubace byla prováděna
- 144 • * ·» · · * * · · · · • · r · • · » U · • « · · * • ·· * · C· ···· «· * · · · • 9 9 9 • ♦ · 9 * • · 9 9 * V • · · · 9 9 v tmavém prostředí při teplotě místnosti po dobu 30 minut.
Po protřepání plata na protřepávacím přístroji (IKA MTS-4) při 800 otáčkách za minutu, které probíhalo po dobu 30 sekund, byl získaný roztok ihned oddělen za účelem odstranění nenavázaných buněk. Množství navázaných buněk, fluorescenčně značených, bylo v těchto jímkách stanoveno pomocí vyhodnocovacího přístroje fluorescenčních plat (Vallac 1420 ARVO multilabel counter) (filtr excitační vlnové délky: 485 nm, emisní vlnová délka: 535 nm). Takto zjištěná fluorescenční intenzita je úměrná počtu RPMI-8866 buněk vázaných na VCAM-1 a zbylých na platu. Tímto způsobem byl zjištěn rozsah vazeb pro každou testovanou látku při různých koncentracích, přičemž fluorescenční intenzita jímek bez testovaných látek byla stanovena jako 100%. Potom byla vypočtena koncentrace IC^q odpovídající 50% inhibování vazeb.
Získané výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce č. 30.
Φ ΦΦΦΦ φ · φ φ φ • · · *
Φ · · · ·
ΦΦΦΦ «
Φ
145
Τ a bulka 30
Příklad α-4-β-7 α-4-β-1
1 1,0 18
2 9,2 240
3 3,5 66
4 2,8 26
5 14,0 46
6 3,3 80
7 22,0 110
8 3,9 94
9 94,0 440
11 74,0 6200
12 19,0 490
13 4,5 220
14 26,0 1260
16 14,0 1700
17 43,0 2100
18 23,0 1900
23 18,0 7240
31 50,0 630
32 64,0 2420
34 42,0 2210
35 68,0 1700
36 6,6 490
37 19,0 200
41 86,0 3410
42 92,0 6730
44 79,0 4230
45 10,2 340
46 6,8 195
47 76,0 1980
- 146 • · · * • ·φ· · · φφφφ · · • φ · φ · · · φ φ φ · · · φ φφφφ φφφφ ·
Τ a b u 1 k a 30 (pokračování)
Příklad α-4-β-7 α-4-β-Ι
48 28,0 1800
49 62,1 1180
50 7,9 1770
51 30,0 1180
52 55,3 1310
53 66,1 2460
54 9,8 71
57 29,9 639
58 31,6 1070
59 35,8 540
60 36,1 780
61 42,0 1150
62 45,0 1450
63 1,3 28
65 7,0 330
66 1,3 170
67 2,2 370
68 1,5 350
69 2,5 5630
70 3,5 34
71 11,0 185
72 2,6 27
73 1,6 27
74 2,5 53
75 2,3 60
76 13,0 192
78 9,6 180
79 18,0 440
80 74,0 960
- 147 • ···· 99 · · · · ·· • · » ♦ · 9 9 9 9
9 9 9 9 · · «
9 9 9 9 · » I 9 9
9 9 9 · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9· 9 9
Tabulka 30 (pokračování)
Příklad α-4-β-7 α-4-β-1
81 8,6 72
84 20,0 158
85 25,0 230
89 2,7 41
90 43,7 511
91 1,6 1200
92 5,7 1340
93 4,8 4030
94 6,0 1150
95 1,8 960
97 13,0 1500
99 2,0 12
100 2,4 11
104 1,4 16
105 0,8 14
106 2,8 44
107 1,1 17
108 3,3 57
109 4,3 56
110 4,1 55
111 11,0 88
112 1,1 37
113 1,6 52
114 27,0 190
115 36,0 760
116 35,0 450
117 19,0 480
118 16,0 385
119 21,0 440
- 148 » ·♦ ·
Tabulka 30 (pokračování)
Příklad α-4-β-7 α-4-β-Ι
120 24,0 500
121 14,0 109
122 0,6 310
123 12,0 180
124 0,0 840
126 70,0 1580
129 76,4 2023
131 24,0 183
135 12,0 570
136 3,0 565
137 11,2 2120
139 17,0 107
142 9,0 210
147 6,5 107
162 0,2 34
164 7,1 120
165 0,6 11
169 0,5 6
180 5,4 86
181 1,0 15
182 6,2 113
183 1,7 25
184 3,3 31
185 2,7 12
186 4,3 59
187 3,2 26
188 2,7 11
189 1,1 18
211 20 250
• toto·
- 149 - · • to · ··· · • · · to · · · .··· ·♦·♦ · to · ···· to··* ·* toto toto toto
Z výše uvedených výsledků je patrné, že nové fenylalaninové deriváty projevují vynikající a-4-integrinovou inhibiční účinnost.
Vzhledem k tomu, že tyto nové fenylalaninové deriváty podle předmětného vynálezu projevují vynikající α-4-integrinovou inhibiční účinnost, poskytuje předmětné vynález terapeutická činidla nebo preventivní činidla pro nemoci, v jejichž případě se adhezní proces závislý na a-4-integrinu podílí na patologických jevech, jako jsou například zánětová střevní onemocnění, revmatoidní artritida, zánětová střevní onemocnění, systemický lupus erythematosus, roztroušená skleróza, Sjógrenův syndrom, astma, psoriáza, alergie, diabetes, kardiovaskulární onemocnění, arteriální skleróza, restenóza, proliferace nádorů, rakovinové metastázy a odmítnutí transplantátu. Mezi výše uvedená zánětová střevní onemocněn patří například Crohnova nemoc a ulcerativní kolitida.
Při použití pro výše uvedené účely mají sloučeniny podle předmětného vynálezu při perorálním podání vysokou biologickou dostupnost a/nebo vysokou hladinu v krvi.
Z tohoto důvodu jsou tyto léčiva účinná při perorálním podávání.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mají rovněž vysokou stabilitu v acidickém nebo alkalickém prostředí a jsou účinné v případech nejrůznějších možných aplikovatelných dávkovačích forem.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
    Π) ve kterém:
    A znamená jeden nebo více následujících obecných vzorců (2), (3) , (3-1) nebo (3-2) :
    (3) (2) ve kterých:
    Arm znamená cyklickou alkylovou skupinu nebo aromatický kruh obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku, a společné spojení tvořené plnou čárou a přerušovanou čárou v obecného vzorci (3-2) znamená buďto jednoduchou φ · · φ • * · · · ·
    - 151 φ
    • 91 • ♦ · · · φ
    Φ · » < Φ Φ •9 9 9 « φ φ • Φ Φ Φ · ΦΦ *
    Φ Φ » Φ ΦΦ ΦΦ vazbu nebo dvojnou vazbu,
    U, V a X znamenají C(=0), S(=0)2, C(-R5)(-R6),
    C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=0), P(=0)(-0H) nebo P(-H)(=O),
    V znamená skupinu C(-R7) nebo dusíkový atom,
    Rl, R2, R3 , R4, R5, R6 a R7 mohou být stej né nebo navzájem rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, substituovanou nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře této skupiny, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může (nebo mohou) obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře těchto skupin, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, které mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, cykloalkyloxyskupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší hydroxyalkenylovou skupinu, nižší hydroxyalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, ·· · · nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nižší halogenalkenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu nebo amonnou skupinu, přičemž R5 a R6 mohou být navzájem spolu spojeny za vzniku kruhové struktury, která může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry,
    B znamená hydroxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu nebo hydroxylaminovou skupinu,
    C představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami,
    D znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami,
    153 nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, cykloalkyloxyskupinu která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší hydroxyalkenylovou skupinu, nižší hydroxyalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkyiovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu,
    C a D mohou být společně spojeny a tvořit kruh, který může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry,
    T znamená vazbu mezi atomy, C(=0), C(=S), S(=0), S(=0)2, N(H)-C(=O) nebo N(H)-C(=S),
    J a J’ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkyloxyskupinu nebo nitroskupinu, s tou podmínkou, že fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1 nezahrnují sloučeniny, které mají následující obecné vzorce (A-l) a (A-2) v případě, že A znamená skupinu obecného vzorce (3-2):
    • ·· ·
    - 154 •
    • 9 • 9 •9 4
    9 9 4 •9 9 9
    9 9 9 9 • 4 49 (A-l) (A-2)
  2. 2. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, ve kterých:
    A znamená jednu ze skupin znázorněných obecným vzorcem 2 nebo 3, přičemž Rl, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mohou být navzájem stejné nebo rozdílné a každý z nich jednotlivě znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, substituovanou nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může (nebo mohou) obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižši alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může nebo mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší
    - 155
    • ···· • · • · ♦ · * ·· ···♦ ·· · • · • · • · • • • • · • « • · · • · ·<· • • · · • ·
    ♦ • ·· · alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, cykloalkyloxyskupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší hydroxyalkenylovou skupinu, nižší hydroxyalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nižší halogenalkenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu, přičemž R5 a R6 mohou být navzájem spolu spojeny za vzniku kruhové struktury, která může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry.
  3. 3. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci 1 podle předmětného vynálezu :
    B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
    C znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    J a J’ znamenají atom vodíku, a ve výše uvedených obecných vzorcích 2 a 3 znamenaj í V a X libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C=(0), S(=0)2 nebo C(-R5)(-R6),
    U znamená libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C(=0), S(=0)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=0),
    - 156
    4444 •
    • 9 •4 49*9 » 9 9
    I · 9 » · 9 » · 9 4
  4. 4 4 4 4
    44 4444 » 4 4 ► · 9 ► 4 4 ► 4 4 4
    P(=O)(-OH) nebo P(-H)(=0).
    4. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci 1 podle předmětného vynálezu :
    B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
    C znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    J a J’ znamenají atom vodíku, a ve výše uvedených obecných vzorcích 2 a 3 znamená Arm benzenový kruh nebo aromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnuj ícího atomy kyslíku, síry a dusíku.
  5. 5. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci 1 podle předmětného vynálezu :
    B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
    C znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    J a J’ znamenají atom vodíku, a ve výše uvedených obecných vzorcích 2 a 3 znamená Arm benzenový kruh nebo aromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnuj ícího atomy kyslíku, síry a dusíku,
    V a X znamenají libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C(=0), S(=0)2 a C(-R5)(-R6),
    U znamená libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C(=0), S(=0)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=0), P(=O)(-OH) nebo P(-H)(=O).
  6. 6. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, přičemž ve výše uvedeném ·♦ *·♦· • · · ·
    - 157 • · • · ♦ • » · · · * · 9 · · ·· ♦ · obecném vzorci 1 podle předmětného vynálezu :
    A znamená skupinu následujícího obecného vzorce (3-3):
    (3-3) ve kterém:
    Arm, U a Rl až R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1.
  7. 7. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci 1 podle předmětného vynálezu :
    A znamená skupinu následujících obecných vzorců (3-4) ve kterém:
    Arm a Rl až R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, a společná vazba tvořená plnou čárou a přerušovanou • »·· ····
    - 158 čárou v obecném vzorci (3-5) znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu.
  8. 8. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 7, ve kterých :
    A znamená zbytek obecného vzorce (3-4),
    Arm znamená benzenový kruh, pyridinový kruh, pyrazolový kruh nebo cyklohexanový kruh,
    R1 znamená nižší alkylovou skupinu,
    R2, R3 a R4 mohou být navzájem stejné nebo rozdílné a každý z nich jednotlivě znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu.
  9. 9. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci 1 podle předmětného vynálezu :
    D znamená zbytky obecného vzorce (4-1), (4-2), (4-3) nebo (4-4):
    ·«· ····
    - 159 ·· «· (4-1)
    R13
    R8 ¢4-2) (4-3) (4-4) ve kterých:
    R13 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu,
    R8 znamená atom halogenu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom vodíku, R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami, trialkylamonnou skupinu, methansulfonylaminovou skupinu a tetrazolylovou skupinu.
  10. 10. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci 1 :
    D znamená zbytek obecného vzorce (4-1), a ve zbytku obecného vzorce (4-1) :
    R13 a R8 znamenají atom chloru a
    R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou
    - 160 • · • · • ·· • » ···· * · · • · · • · 9 • · · · *· ·· skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu.
  11. 11. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci 1 :
    C znamená atom vodíku, a
    T znamená skupinu C(=0).
  12. 12. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci 1 :
    A znamená zbytky obecných vzorců (3-4) nebo (3-5):
    ve kterých:
    Arm a R1 až R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, a společná vazba tvořená plnou čárou a přerušovanou čárou v obecném vzorci (3-5) znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu,
    - 161 ·*«· *« ···· ·· »»·« • ··
    D znamená zbytky obecného nebo (4-4):
    R.13 (4-2)
    R8 (4-2), (4-3) (4-3) (4-4) ve kterých:
    R13 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu,
    R8 znamená atom halogenu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom vodíku, R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami, trialkylamonnou skupinu, methansulfonylaminovou skupinu a tetrazolylovou skupinu,
    B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
    C znamená atom vodíku,
    J a J’ znamenají atom vodíku, a
    162
    T znamená skupinu C(=0).
  13. 13. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 12, přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci 1 :
    A znamená zbytek obecného vzorce (3-4),
    Arm znamená benzenový kruh, pyridinový kruh, pyrazolový kruh nebo cyklohexanový kruh,
    Rl znamená nižší alkylovou skupinu,
    R2, R3 a R4 mohou být navzájem stejné nebo rozdílné a každý z nich jednotlivě znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu,
    D znamená zbytek následujícího obecného vzorce (4-1):
    R9
    R13
    R8 (4-1)
    163 ·· ···» • · φ • · · • · · • · • · · • · · · ·· ·· přičemž v tomto obecném vzorci (4-1):
    R13 a R8 znamenají atom chloru a
    R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu,
    B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
    C znamená atom vodíku,
    J a J’ znamenají atom vodíku, a
    T znamená skupinu C(=0).
  14. 14. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 6, přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci 1 :
    A znamená zbytek obecného vzorce (3-3), přičemž v tomto obecném vzorci (3-3):
    U znamená skupinu C(=0) nebo C(=S),
    R1 znamená nižší alkylovou skupinu,
    R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý z nich jednotlivě znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou
    - 164 skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu,
    C znamená atom vodíku,
    D znamená zbytky obecného vzorce (4-1), nebo (4-4):
    (4-2), (4-3)
    R13 (4-4) ve kterých:
    R13 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu,
    R8 znamená atom halogenu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom vodíku, R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími
    - 165 alkylovými skupinami, trialkylamonnou skupinu, methansulfonylaminovou skupinu a tetrazolylovou skupinu, a
    T znamená skupinu C(=0).
  15. 15. Fenylalaninové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 14, přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci 1 :
    A znamená zbytek obecného vzorce (3-3) , přičemž v tomto obecném vzorci (3-3):
    U znamená skupinu C(=0) nebo C(=S),
    R1 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý z nich jednotlivě znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu,
    B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
    C znamená atom vodíku,
    D znamená zbytek obecného vzorce (4-1), ve kterém:
    R13 a R8 znamenají atom chloru,
    R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší
    166 • · halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu,
    T znamená skupinu C(=0), a
    J a J’ každý znamená atom vodíku.
  16. 16. Fenylalaninové deriváty následujícího obecného vzorce nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin podle nároku 1:
    Rl
    Ό
    R8 ve kterém:
    Rl znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    R8 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu,
    R10 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    Rll a R12 jsou stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž jednotlivě znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, přičemž Rll a R12 mohou být navzájem spojeny a tvořit kruhovou strukturu, přičemž v tomto případě R11-R12 představují trimethylenovou skupinu tetramethylenovou skupinu nebo pentamethylenovou skupinu.
    • · ··· ·
    167
  17. 17. Fenylalaninové deriváty následujícího vzorce nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin podle nároku 1:
    • · *· ·» ····
    - 168 -
    - 169 *··· ·· ···· ·* ···· • · · · · · · • · · · · a · ···· · · · · · ·*· ·· ·· ·· ·· *
    O
    170 ···· ·· ···· • 9 • · · • ·
    9 · · ·· ··
  18. 18. α-4-integrinový antagonist obsahující fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny podle některého z nároků 1 až 17 jako účinnou složku.
  19. 19. Terapeutické činidlo nebo preventivní činidlo zánětových onemocnění, při kterých se na patologickém průběhu podílí adhezní proces závislý na a-4-íntegrinu, vyznačující se tím, že obsahuje fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tohoto derivátu podle některého z nároků 1 až 17 jako účinnou složku.
  20. 20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tohoto derivátu podle některého z nároků 1 až 17 jako účinnou složku.
  21. 21. Terapeutické činidlo nebo preventivní činidlo pro revmatoidní artritidu, zánětová střevní onemocnění, systemický lupus erythematosus, roztroušenou skleróza, Sjógrenův syndrom, astma, psoriázu, alergii, diabetes, kardiovaskulární onemocnění, arteriální sklerózu, restenózu, proliferaci nádoru, metastázi nádoru a odmítnutí trasplantátu, vyznačující se tím, že obsahuje fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tohoto derivátu podle některého z nároků 1 až 17 jako účinnou složku.
CZ20030481A 2000-08-18 2001-08-15 Fenylalaninové deriváty, alfa-4-integrinový antagonist, terapeutické cinidlo nebo preventivní cinidlo a farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty CZ302653B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000248728 2000-08-18
JP2001147451 2001-05-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003481A3 true CZ2003481A3 (cs) 2003-06-18
CZ302653B6 CZ302653B6 (cs) 2011-08-17

Family

ID=26598103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030481A CZ302653B6 (cs) 2000-08-18 2001-08-15 Fenylalaninové deriváty, alfa-4-integrinový antagonist, terapeutické cinidlo nebo preventivní cinidlo a farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7153963B2 (cs)
EP (1) EP1288205B1 (cs)
JP (1) JP3440469B2 (cs)
KR (1) KR100675036B1 (cs)
CN (1) CN1325480C (cs)
AT (1) ATE497385T1 (cs)
AU (2) AU2001278740B9 (cs)
BG (1) BG66085B1 (cs)
BR (1) BRPI0113331B8 (cs)
CA (1) CA2420040C (cs)
CZ (1) CZ302653B6 (cs)
DE (1) DE60143984D1 (cs)
DK (1) DK1288205T3 (cs)
HU (1) HU228914B1 (cs)
IL (2) IL154350A0 (cs)
MX (1) MXPA03001495A (cs)
NO (1) NO325738B1 (cs)
NZ (1) NZ524122A (cs)
PL (1) PL223152B1 (cs)
PT (1) PT1288205E (cs)
RU (1) RU2286340C2 (cs)
SI (1) SI1288205T1 (cs)
SK (1) SK287781B6 (cs)
TW (1) TWI229077B (cs)
UA (1) UA74385C2 (cs)
WO (1) WO2002016329A1 (cs)
YU (1) YU12203A (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
IL154350A0 (en) 2000-08-18 2003-09-17 Ajinomoto Kk New phenylalanine derivatives
EP1323711B1 (en) 2000-09-29 2006-11-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
WO2003010135A1 (fr) * 2001-07-26 2003-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique
WO2003053926A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
WO2003070709A1 (fr) * 2002-02-20 2003-08-28 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
CN101386600B (zh) * 2003-02-20 2011-07-06 味之素株式会社 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
PL1683524T3 (pl) * 2003-11-14 2011-06-30 Ea Pharma Co Ltd Stała dyspersja lub preparat farmaceutyczny stałej dyspersji pochodnej fenyloalaniny
WO2005046697A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
KR101123606B1 (ko) * 2003-11-27 2012-03-20 아지노모토 가부시키가이샤 페닐알라닌 유도체의 결정 및 이의 제조방법
US7345049B2 (en) 2003-12-22 2008-03-18 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
SV2006002131A (es) * 2004-06-04 2006-01-26 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento de lupus
AU2005249566B2 (en) 2004-06-04 2010-11-11 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
JP5046188B2 (ja) 2005-06-21 2012-10-10 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の結晶、その製造方法及びその使用
JP2009516730A (ja) * 2005-11-23 2009-04-23 アストラゼネカ アクチボラグ Ｌ−アラニン誘導体
WO2007089335A2 (en) * 2005-12-29 2007-08-09 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
TW200808731A (en) * 2006-03-30 2008-02-16 Tanabe Seiyaku Co A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives
AR060901A1 (es) 2006-05-12 2008-07-23 Jerini Ag Compuestos heterociclicos para la inhibicion de integrinas y uso de estos
EP2049490A1 (en) * 2006-06-09 2009-04-22 Astra Zeneca AB N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl]-l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
ATE556061T1 (de) 2006-06-19 2012-05-15 Toray Industries Therapeutisches oder prophylaktisches mittel gegen multiple sklerose
US7893046B2 (en) * 2006-06-20 2011-02-22 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for leukemia
AU2007322637B2 (en) * 2006-11-22 2012-07-05 Ea Pharma Co., Ltd. Process for production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons and intermediates for the production
WO2008093065A1 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS α5βL ANTAGONISTS
AU2008219007A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
ES2525065T3 (es) 2008-04-11 2014-12-17 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Ligadores de seroalbúmina humana y sus conjugados
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
KR20110112301A (ko) 2008-11-18 2011-10-12 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
ES2768349T3 (es) 2010-03-29 2020-06-22 Ea Pharma Co Ltd Preparación farmacéutica que comprende un derivado de fenilalanina
JP6109568B2 (ja) * 2010-03-29 2017-04-05 Ｅａファーマ株式会社 フェニルアラニン誘導体の塩の結晶
BR112014009144A8 (pt) 2011-10-17 2017-06-20 Univ Muenster Westfaelische Wilhelms avaliação do risco de pml e métodos com base na mesma
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
EP2809684A1 (en) 2012-01-31 2014-12-10 Genentech, Inc. Anti-ig-e m1' antibodies and methods using same
BR112014026409B1 (pt) 2012-04-24 2022-09-06 EA Pharma Co., Ltd Derivado de sulfonamida, composição farmacêutica, e, agente para uso no tratamento ou prevenção de uma doença inflamatória
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
EP3008056B8 (en) * 2013-06-11 2021-03-03 Receptos Llc Novel glp-1 receptor modulators
WO2015048819A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin compounds and methods
DK3064491T3 (da) 2013-10-29 2020-03-16 Ea Pharma Co Ltd Sulfonamidderivat og medicinsk anvendelse deraf
CA2961311C (en) * 2014-09-29 2022-12-06 Ea Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating ulcerative colitis
US10307535B2 (en) 2014-12-19 2019-06-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related methods and systems for preemptive alerting
US10214522B2 (en) 2015-03-10 2019-02-26 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use
JP2018529747A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性硬化症を治療するための方法
PT3412660T (pt) 2016-02-05 2021-01-13 Ea Pharma Co Ltd Derivado de sulfonamida e composição farmacêutica contendo o mesmo
US20230033021A1 (en) 2018-06-20 2023-02-02 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
US11963996B2 (en) * 2018-10-24 2024-04-23 Orthotrophix, Inc. Method of treating knee pain
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
UA127769C2 (uk) 2018-10-30 2023-12-27 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Похідні хіноліну як інгібітори інтегрину альфа-4-бета-7
US11224600B2 (en) 2018-10-30 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
EP3873900A1 (en) 2018-10-30 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
WO2022072156A1 (en) 2020-10-01 2022-04-07 Orthotrophix, Inc. Hard tissue therapeutics

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2419928A1 (fr) * 1978-03-15 1979-10-12 Metabio Joullie Sa Nouveaux derives de la n-phenylalanine, leur preparation et leur application comme medicaments
DE4111394A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
HU914U (en) 1995-04-19 1996-10-28 Koevesi Machine tool for contour turning
BR9807872A (pt) 1997-02-28 2000-03-21 Pfizer Prod Inc AtropisÈmeros de 3-aril-4(3h)-quinazolinonas e seu uso como antagonistas de receptor ampa
HUP0004259A3 (en) 1997-07-31 2001-05-28 Wyeth Corp Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof
EP0994896A1 (en) * 1997-07-31 2000-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
NZ502813A (en) * 1997-08-22 2002-10-25 F N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1
PT1005446E (pt) 1997-08-22 2004-06-30 Hoffmann La Roche Derivados de n-aroilfenilalanina
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6555562B1 (en) 1998-02-26 2003-04-29 Celltech R&D Limited Phenylalanine derivatives
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
WO2001036376A1 (fr) * 1999-11-18 2001-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux dérivés de la phénylalanine
HU229105B1 (en) 1999-12-06 2013-07-29 Hoffmann La Roche 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylalanines
YU40502A (sh) 1999-12-06 2005-03-15 F.Hoffmann-La Roche Ag. 4-piridinil-n-acil-l-fenilalanini
JP4784803B2 (ja) 1999-12-28 2011-10-05 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
AU2001242743A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Ajinomoto Co. Inc. Novel phenylalanine derivative
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
IL154350A0 (en) 2000-08-18 2003-09-17 Ajinomoto Kk New phenylalanine derivatives
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
EP1323711B1 (en) * 2000-09-29 2006-11-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
WO2003010135A1 (fr) * 2001-07-26 2003-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique
WO2003053926A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
WO2003070709A1 (fr) * 2002-02-20 2003-08-28 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
CN101386600B (zh) * 2003-02-20 2011-07-06 味之素株式会社 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
KR101123606B1 (ko) * 2003-11-27 2012-03-20 아지노모토 가부시키가이샤 페닐알라닌 유도체의 결정 및 이의 제조방법
US7345049B2 (en) 2003-12-22 2008-03-18 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
JP5046188B2 (ja) 2005-06-21 2012-10-10 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の結晶、その製造方法及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
ATE497385T1 (de) 2011-02-15
TWI229077B (en) 2005-03-11
EP1288205A4 (en) 2007-05-23
IL154350A0 (en) 2003-09-17
HU228914B1 (hu) 2013-06-28
AU2001278740B9 (en) 2006-09-28
CA2420040C (en) 2009-02-03
PL361383A1 (en) 2004-10-04
BG66085B1 (bg) 2011-03-31
EP1288205B1 (en) 2011-02-02
MXPA03001495A (es) 2003-06-06
BR0113331B1 (pt) 2017-11-14
NO325738B1 (no) 2008-07-14
UA74385C2 (uk) 2005-12-15
BG107555A (bg) 2003-09-30
NO20030744D0 (no) 2003-02-17
BR0113331A (pt) 2004-02-25
KR20030048011A (ko) 2003-06-18
DK1288205T3 (da) 2011-05-23
EP1288205A1 (en) 2003-03-05
NO20030744L (no) 2003-04-07
US20120253041A1 (en) 2012-10-04
US8426588B2 (en) 2013-04-23
US7153963B2 (en) 2006-12-26
YU12203A (sh) 2006-03-03
US20060223836A1 (en) 2006-10-05
US7872125B2 (en) 2011-01-18
DE60143984D1 (de) 2011-03-17
RU2286340C2 (ru) 2006-10-27
AU7874001A (en) 2002-03-04
CZ302653B6 (cs) 2011-08-17
AU2001278740B2 (en) 2006-04-06
PL223152B1 (pl) 2016-10-31
HUP0302997A2 (hu) 2004-01-28
KR100675036B1 (ko) 2007-01-29
CN1325480C (zh) 2007-07-11
US20030220268A1 (en) 2003-11-27
WO2002016329A1 (fr) 2002-02-28
US20110065918A1 (en) 2011-03-17
SI1288205T1 (sl) 2011-05-31
BRPI0113331B8 (pt) 2021-05-25
CA2420040A1 (en) 2003-02-18
NZ524122A (en) 2005-02-25
IL154350A (en) 2010-02-17
JP3440469B2 (ja) 2003-08-25
SK1912003A3 (en) 2003-07-01
CN1469867A (zh) 2004-01-21
HUP0302997A3 (en) 2004-03-29
US8222405B2 (en) 2012-07-17
PT1288205E (pt) 2011-05-06
SK287781B6 (sk) 2011-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003481A3 (cs) Fenylalaninové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití
JP4470219B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
JP4788939B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
JP4452899B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
EP1323711B1 (en) Novel phenylalanine derivatives
US7193108B2 (en) Phenylpropionic acid derivatives
US7105520B2 (en) Phenylalanine derivatives
ES2360597T3 (es) Nuevos derivados de fenilalanina.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180815