BR0113331B1

BR0113331B1 - Phenylalanin derivatives or its parmaceutically acceptable salts, integrine alpha 4 antagonist, therapeutic agent or preventive agent for inflammatory diseases, and pharmaceutical composition

Info

Publication number: BR0113331B1
Application number: BRPI0113331A
Authority: BR
Inventors: Chiba Akira; Nakanisha Eiji; Izawa Hiroyuki; Sagi Kazuyuki; Murata Masahiro; Suzuki Nobuyasu; Makino Shingo; Tsuji Takashi; Okuzumi Tatsuya; Yoshimura Toshihiko; Satake Yuko
Original assignee: Ajinomoto Kk; Ea Pharma Co Ltd
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-15
Publication date: 2017-11-14
Also published as: ATE497385T1; TWI229077B; EP1288205A4; IL154350A0; HU228914B1; AU2001278740B9; CA2420040C; PL361383A1; BG66085B1; EP1288205B1; MXPA03001495A; NO325738B1; UA74385C2; BG107555A; NO20030744D0; BR0113331A; KR20030048011A; DK1288205T3; EP1288205A1; NO20030744L

Abstract

"derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, antagonista de integrina alfa 4, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças inflamatórias, e, composição farmacêutica". derivados de fenilalanina especificados e seus análogos apresentam uma atividade antagonista para integrina <244>4. eles são usados como agentes terapêuticos para várias doenças relativas à integrina <244>4.

Description

“DERIVADOS DE FENILALANINA OU SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, ANTAGONISTA DE INTEGRINA ALFA 4, AGENTE TERAPÊUTICO OU AGENTE PREVENTIVO PARA DOENÇAS INFLAMATÓRIAS, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” Anterioridades da invenção A presente invenção refere-se a derivados inéditos de fenilalanina e ao uso dos derivados de fenilalanina como medicamentos. A presente invenção refere-se também a compostos utilizáveis como agentes terapêuticos ou a agentes preventivos para doenças inflamatórias em que processo de adesão dependente de integrina a4 participa na patologia. Reportou-se que integrinas a4 participam na artrite reumatóide, doenças do intestino inflamatório, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, Síndrome de Sjogren, asma, psoríase, alergia, diabetes, doenças cardiovasculares, esclerose arterial, restenose, proliferação de tumor, metástase de tumor e rejeição de transplantes. Os compostos da presente invenção apresentando um efeito antagonista sobre as integrinas a 4 são úteis como agentes terapêuticos ou agentes preventivos para as doenças descritas acima.

Nas reações inflamatórias, é de conhecimento geral que quando um microorganismo invade um tecido ou quando o tecido é lesionado, leucócitos desempenham um papel importante na exclusão do microorganismo ou no reparo do tecido lesionado. Também é amplamente compreendido que, nesses casos, leucócitos usualmente circulantes no sangue precisam passar através da parede vascular e ser novamente fornecidos ao tecido lesionado. Elucidou-se agora que a infiltração dos leucócitos desde o vaso sanguíneo para o tecido é realizada via moléculas de integrina que são um grupo de proteínas heterodiméricas que expressam sobre os leucócitos. As moléculas de integrina são classificadas em pelo menos 8 sub-famílias (sub-famílias de β 1 até β 8) dependendo de suas cadeias β. Sub-famílias típicas conhecidas são as sub-famílias β 1 e β 3 envolvidas na adesão de ingredientes de células à matriz extracelular, como colágeno e fibronectina; sub-família β 2 envolvida na adesão célula-a-célula no sistema imunológico; e sub-família β 7 que participa principalmente da infiltração de leucócitos em tecidos de mucosas (Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999). Como no caso das integrinas α 4 descritas acima, conhece-se dois tipos de moléculas das mesmas. São elas, molécula VLA-4 (very late antigen-4 [antígeno muito tardio-4]) pertencente à sub-família β 1 e compreendendo cadeia α 4 β 1 e LPAM-1 (lymphocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule-1 [molécula de adesão HEV de retalho de Peyer de linfócitos]) pertencente à sub-família β 7 e compreendendo cadeia α 4 β 7. Usualmente, a maior parte dos leucócitos que circulam no sangue só apresenta baixa afinidade de adesão relativamente às células de endotélio vascular e não podem mover-se para fora do vaso sanguíneo. No entanto, linfócitos compreendendo principalmente células T e células B são capazes de mover-se para fora do vaso sanguíneo por meio de um assim-chamado fenômeno de objetivação de linfócitos em que eles se movem do sangue para o tecido linfóide através da parede do vaso sanguíneo e, depois, eles retomam para o sangue através do vaso linfático nas condições fisiológicas. Sabe-se que moléculas LPAM-1 participam da objetivação do linfócito no tecido linfóide de um trato intestinal, como retalho de Peyer (Butcher et al, Adv. Immunol. 72:209-253,1999). Por outro lado, quando ocorre uma inflamação, as células do endotélio vascular são ativadas com citocina e quimiocina liberada do tecido inflamado, de modo que gera-se a expressão de um grupo de antígenos de superfície das células (moléculas de adesão) participantes da adesão de leucócitos às células de endotélio vascular, e um lote de leucócitos infiltra-se para fora do vaso sanguíneo no sentido do tecido inflamado através das moléculas de adesão.

Como os antígenos de superfície aa cernia nas ceiuias ae endotélio vascular que participam na adesão dos leucócitos, sabe-se que E-selectina (molécula de adesão que participa predominantemente na adesão de neutrófilos), ICAM-1 e VCAM-1 participam principalmente na adesão de linfócitos, e MAdCAM-1 participa principalmente na adesão de linfócitos no tecido linfóide de um trato intestinal, como o retalho de Peyer (Shimizu et al, Adv. Immunol. 72: 325-380,1999). Reportou-se que naquelas moléculas de adesão, VCAM-1 atua como um ligando tanto de VLA-4 como de LPAM-1 e que MAdCAM-1 atua como o ligando de LPAM-1. Como um ligando de ambos, VLA-4 e LPAM-1, também se conhece a fíbronectina que é um tipo de matriz extracelular (Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 325-380,1999). A sub-família de integrina β 1 à qual VLA-4 pertence compreende pelo menos 6 integrinas (VLA-1 até VLA-6) que utilizam matrizes extracelulares, como fíbronectina, colágeno e laminina, como os ligandos. Muitas das integrinas que utilizam matrizes extracelulares como os ligandos, como VLA-5, sub-família β 3 e sub-família β 5, reconhecem a seqüência arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) na fíbronectina, vitronectina, tenascina e osteopontina. Por outro lado, na interação de VLA-4 e fíbronectina, a seqüência RGD não participa, porém um segmento de peptídeo CS-1 que compreende leucina-ácido aspártico-valina (LDV) como a seqüência de núcleo participa (Pulido et al., J. Biol. Chem. 266: 10241-10245,1991). Clements et al. verificou uma seqüência semelhante a LDV em seqüências de aminoácidos de VCAM-1 e MAdCAM-1. Elucidou-se que uma variante obtida mediante modificação parcial da seqüência semelhante-a-CS-1 de moléculas VCAM-1 e MAdCAM-1 não pode interagir com VLA-4 ou LPAM-1 (Clements et al., J. Cell Sei. 107: 2127-2135, 1994, Vonderheide et al., J. Cell. Biol. 125: 215-222, 1994, Renz et al, J. Cell. Biol. 125: 1395-1406, 1994, e Kilger et al, Int. Immunol. 9: 219-226, 1997). Assim, verificou-se que a seqüência semelhante-a-CS-1 é importante para a interação de VLA-4/LPAM-1 e VCAM-1 /MAdCAM-1.

Reportou-se também que o peptídeo cíclico apresentando a estrutura semelhante-a-CS-1 é antagonístico tanto para a interação de VLA-4 ou LPAM-1 com VCAM-1, MAdCAM-1 ou peptídeo CS-1 (Vanderslice et al, J. Immunol. 158:1710-1718, 1997). Os fatos descritos acima indicam que todas as interações de integrina α 4 e VCAM-1, MAdCAM-1 ou fibronectina podem ser bloqueadas utilizando-se um antagonista adequado de integrina α 4 (o termo "antagonista de α 4integrina" na descrição indica uma substância antagonística a integrina α 4 β 1 e/ou integrina α 4 β 7).

Sabe-se também que a expressão de VCAM-1 em células de endotélio vascular é causada por fatores inflamatórios, como LPS, TNF-α ou IL-1 e que, quando a inflamação ocorre, a infiltração dos leucócitos do vaso sanguíneo para o tecido é realizada através do mecanismo de adesão VLA-4/VCAM-l (Elices, Cell 60: 577-584, 1990, Osbom et al, Cell 59: 1203-1211, 1989 e Issekutz et al, J. Eex. Med. 183: 2175-2184, 1996). Porque VLA-4 é expresso sobre as superfícies de linfócitos, monócitos, eosinófilos, mastócitos e neutrófilos ativados, o mecanismo de adesão de VLA-4/VCAM-1 desempenha um papel importante para a infiltração daquelas células no tecido inflamado. Reportou-se que VLA-4 é expresso em várias células de sarcoma, como células de melanoma, e elucidou-se também que o mecanismo de adesão de VLA-4/VCAM-1 participa na metástase destes tumores. Através da investigação da expressão de VCAM-1 em vários tecidos patológicos, tomou-se aparente que o mecanismo de adesão deste VLA-4/VCAM-1 participa em vários estágios patológicos. Nominalmente, reportou-se que, adicionalmente às células de endotélio vascular ativadas, a expressão de VCAM-1 é incrementada nos tecidos inflamados nos pacientes com doenças autoimunes, como membrana sinovial reumatóide (van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147: 4207-4210, 1991 e Morales-Ducret et al, J. Immunol. 149: 1424-1431, 1992), epitélio do trato respiratório e pulmões no asma (ten Hacken et al, Clin. Exp. Alergia 12: 1518-1525, 1998) e doenças alérgicas (Randolph et al, J. Clin. Invest. 104: 1021-1029, 1999), lúpus eritematoso sistêmico (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 92:3008-3016,1993), síndrome de Sjõgren (Edwards et al, Ann. Rheum. Dis. 52: 806-811, 1993), esclerose múltipla (Steffen et al., Am. J. Pathol. 145: 189-201, 1994) e psoríase (Groves et al, J. Am. Acad. Dermatol. 29: 67-72, 1993); doenças ateroscleróticas (0'Brien et al, J. Clin. Invest. 92: 945-951, 1993), tecidos intestinais dos pacientes com doenças do intestino inflamatório como doença de Crohn e colite ulcerativa (Koizumi et al., Gastroenterol. 103: 840-847, 1992 e Nakamura et al, Lab. Invest. 69: 77-85, 1993), tecido inflamado de ilhotas de Langerhans de pacientes com diabetes (Martin et al, J. Autoimmun. 9: 637-643,1996) e implantes durante a rejeição de transplante do coração ou rim (Herskowitz et al. Am. J. Pathol. 145:1082-1094,1994 e Hill et al, Kidney Int. 47: 1383-1391, 1995). O mecanismo de adesão de VLA-4/VCAM-1 participa nestas diversas doenças. Há muitos relatos mostrando que a administração in vivo de anticorpo de VLA-4 ou VCAM-1 foi efetiva para aperfeiçoar as doenças de modelos animais com aquelas doenças inflamatórias. Concretamente, Yednock et al. e Baron et al. reportaram que a administração in vivo de um anticorpo contra integrinas α 4 foi efetiva no controle da taxa de incidência ou no controle da encefalomielite nos modelos experimentais de encefalomielite autoimune, i. e. modelos de esclerose múltipla (Yednock et al., Nature 356: 63-66,1992 e Baron et al, J. Exp. Med. 177: 57-68, 1993). Zeidler et al. reportaram que a administração in vivo de um anticorpo contra integraina α 4 foi efetiva para controlar a taxa de incidência de artrite de colágeno de camundongo (modelos reumatóides) (Zeidler et al, Autoimmunity 21: 245-252, 1995). O efeito terapêutico de um anticorpo contra integrina α 4 em modelos de asma foi reportado por Abraham et al. e Sagara et al. (Abraham et al, J. Clin. Invest. 93: 776-787,1994 e Sagara et al, Int. Arch. Alergia Immunol. 112: 287-294, 1997). O efeito de um anticorpo contra integrina α 4 em modelos de doença de intestino inflamatório foi reportado por Podolsky et al. (Podolsky et al., J. Clin. Invest. 92: 372-380, 1993). O efeito de um anticorpo contra integrina α 4 e aquele contra anticorpo de VCAM em modelos de diabetes dependente-de-insulina foram reportados por Baron et al (Baron et al., J. Clin. Invest. 93: 1700- 1708.1994) . Tomou-se aparente com os modelos de babuíno que a restenose de um vaso sanguíneo após uma angioplastia realizada devido a arteriosclerose pode ser inibida através da administração de anticorpo de integrina α 4 (Lumsden et al., J. Vasc. Surg. 26: 87-93,1997). Reportou-se também que anticorpo de VCAM ou integrina α 4 é efetivo para inibir a rejeição de um implante ou inibir metástase de um câncer (Isobe et al., J. Immunol. 153: 5810-5818, 1994, e Okahara et al., Câncer Res. 54: 3233- 3233.1994) .

Como descrito acima, diferentemente de VCAM-1, MAdCAM-1 que é um ligando de LPAM-1 é expresso constitutivamente em vênulas endoteliais elevadas (HEV: high endothelial venules) na mucosa intestinal, em nódulos linfáticos mesentéricos, no retalho de Peyer e no baço e participa na objetivação de linfócitos das mucosas. Sabe-se também que o mecanismo de adesão de LPAM-l/MAdCAM-1 não só possui papéis fisiológicos na objetivação dos linfócitos, mas também participa em alguns processos patológicos. Briskin et al reportaram um aumento da expressão de MAdCAM-1 em regiões inflamadas em tratos intestinais de pacientes com doenças do intestino inflamatório como doença de Crohn e colite ulcerativa (Briskin et al, Am. J. Pathol. 151:97-110,1997). Hanninen et al. reportaram que a indução da expressão é observada em tecido inflamado de ilhota de Langerhans de camundongos NOD que é um modelo de uma diabetes dependente-de-insulina (Hanninen et al., J. Immunol. 160:6018-6025, 1998). O fato de que o mecanismo de adesão de LPAM-l/MAdCAM-1 participa do progresso de doenças é aparente a partir do fato de que condições de modelos de camundongo com doença do intestino inflamatório (Picarella et al., J. Immunol. 158: 2099-2106, 1997) e os modelos de camundongo NOD descritos acima são aperfeiçoados através da administração in vivo de anticorpo para MAdCAM ou anticorpo para integrina β 7 (Hanninen et al., J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998 e Yang et al., Diabetes 46: 1542-1547, 1997).

Os fatos descritos acima indicam a possibilidade de que, o emprego de bloqueio do mecanismo de adesão de VLA-7/VCAM-1, LPAM-1/VCAM-l ou LPAM-l/MAdCAM-1 com um antagonista apropriado é efetivo para tratar as doenças inflamatórias crônicas descritas acima. O uso do anticorpo contra VLA-4 como o antagonista de VLA-4 é descrito nos WO 93/13798, WO 93/15764, WO 94/16094 e WO 95/19790. Compostos de peptídeos como antagonistas de VLA-4 são descritos nos WO 94/15958, WO 95/15973, WO 96/00581 e WO 96/06108. Derivados de aminoácidos utilizáveis como antagonistas de VLA-4 são descritos nos WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 99/37618 e WO 99/43642. No entanto, nenhum destes é usado praticamente para o tratamento terapêutico presentemente devido à falta de biodisponibilidade oral e de propriedades imunogênicas durante o uso dos mesmos durante um período prolongado. Revelação da invenção Um objeto da presente invenção consiste em proporcionar novos compostos apresentando efeito antagonístico de integrina α 4.

Outro objeto da presente invenção consiste em proporcionar os compostos apresentando efeito antagonista de integrina α 4, que podem ser administrados oralmente.

Ainda outro objeto da presente invenção consiste em proporcionar antagonistas de integrina α 4.

Um objeto adicional da presente invenção consiste em proporcionar uma composição farmacêutica contendo esses novos compostos.

Um objeto adicional da presente invenção consiste em proporcionar agentes terapêuticos ou agente preventivos para doenças em que processo de adesão dependente de integrina α 4 participa na patologia, como doenças inflamatórias, artrite reumatóide, doenças do intestino inflamatório, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, síndrome de Sjogren, asma, psoríase, alergia, diabetes, doenças cardiovasculares, esclerose arterial, restenose, proliferação de tumor, metástase de tumor e rejeição de transplantes.

Com a finalidade de resoler os problemas descritos acima, os inventores sintetizaram diversos derivados de fenilalanina e examinaram suas atividades antagonistas de integrina alfa 4, e os inventores verificaram que determinados novos derivados de fenilalanina apresentam uma excelente atividade antagonista de integrina α 4. A presente invenção foi completada com base nesta verificação.

Nominalmente, a presente invenção proporciona derivados de fenilalanina da fórmula geral (1) a seguir e seus sais farmaceuticamente aceitáveis: em que A representa uma das seguintes fórmulas gerais (2), (3), (3-1) ou (3-2): em que Arm representa um grupo alquila cíclico ou um anel aromático contendo 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio, a linha composta de linha sólida e linha tracejada na fórmula (3-2) representa uma ligação simples ou uma dupla ligação, U, V e X representam C(=0), S(=0)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=0), P(=0)(-0H) ou P(-H)(=0), W representa C(-R7) ou um átomo de nitrogênio, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior substituído, um grupo alquenila inferior, um grupo alquenila inferior substituído, um grupo alquimia inferior, um grupo alquinila inferior substituído, um grupo cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) arila, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) heteroarila, um grupo alcoxila inferior, um grupo alquiltio, um grupo alcoxila inferior e grupo alquiltio inferior substituído com um grupo(s) cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alcoxila inferior e grupo alquiltio inferior substituído com um grupo(s) arila, um grupo alcoxila inferior e grupo alquiltio inferior substituído com um grupo(s) heteroarila, um grupo cicloalquilóxi que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo hidroxialquila inferior, um grupo hidroxialquenila inferior, um grupo hidroxialcoxila inferior, um grupo halogenoalquila inferior, um grupo halogênio alcoxila inferior, um grupo halogenoalquiltio inferior, um grupo halogenoalquenila inferior, grupo nitro, grupo ciano, um grupo amino substituído ou não substituído, grupo carboxila, um grupo alquiloxicarbonila inferior, um grupo carbamoíla substituído ou não substituído, um grupo alcanoíla, um grupo aroíla, um grupo alquilsufonila, um grupo sulfamoíla substituído ou não substituído ou um grupo amônio, R5 e R6 podem ser ligados entre si para formar um anel que pode conter um ou dois átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, B representa um grupo hidroxila, um grupo alcoxila inferior ou grupo hidroxilamino, C representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) arila ou um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) heteroarila, D representa um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alquila inferior substituído com um grupo cicloalquila(s) que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) arila, um grupo alquila inferior substituído com um gmpo(s) heteroarila, um grupo alcoxila inferior, um grupo alcoxila inferior substituído com um gmpo(s) cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alcoxila inferior substituído com um grupo arila(s), um grupo alcoxila inferior substituído com um grupo(s) heteroarila, um grupo cicloalquilóxi que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo hidroxialquila inferior, um grupo hidroxialquenila inferior, um grupo hidroxialcoxila inferior, um grupo halogenoalquila inferior, um grupo halogenoalcoxila inferior, um grupo halogenoalquenila inferior, grupo nitro, grupo ciano, um grupo amino substituído ou não substituído, grupo carboxila, um grupo alquiloxicarbonila inferior, um grupo carbamoíla substituído ou não substituído, um grupo alcanoíla, um grupo aroíla, um grupo alquiltio, um grupo alquilsufonila ou um grupo sulfamoíla substituído ou não substituído, C e D podem ser ligados entre si para formar um anel que pode conter um ou dois átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, T representa um ligação interatômica, C(=0), C(=S), S(=0), S(=0)2, N(H)-C(=0), ou N(H)-C(=S), J e J' podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alquilóxi inferior ou grupo nitro, desde que os derivados de fenilalanina da fórmula geral (1) não incluam compostos apresentando a fórmula a seguir (A-l) ou (A-2) quando A representa a fórmula (3-2). A presente invenção proporciona um antagonista de integrina α 4 contendo o derivado de fenilalanina descrito acima ou um, seu sal farmaceuticamente aceitável como o ingrediente ativo. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica contendo o derivado de fenilalanina descrito acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona adicionalmente um agente terapêutico ou agente preventivo, contendo o derivado de fenilalanina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como o ingrediente ativo, para doenças em que processo de adesão dependente de integrina alfa 4 participa na patologia, como doenças inflamatórias, artrite reumatóide, doenças do intestino inflamatório, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, síndrome de Sjõgren, asma, psoríase, alergia, diabetes, doenças cardiovasculares, esclerose arterial, restenose, proliferação de tumor, metástase de tumor e rejeição de transplantes.

Melhor modo de realizar a invenção O termo "inferior" em, por exemplo, um grupo alquila inferior na presente descrição indica que o grupo tem de 1 a 6 átomos de carbono e, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquila, grupos alquenila e grupos alquinila em grupos alquila, grupos alquenila, grupos alquinila, grupos alcoxila, grupos alquiltio, grupos alcanoíla, grupos alquilamino e análogos podem ser lineares ou ramificados. Exemplos destes grupos alquila são grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo butila r secundário, grupo butila terciário, grupo pentila e grupo hexila. E preferível que os grupos alquila tenham de 1 a 6 átomos de carbono e, mais preferível, que os grupos tenham de 1 a 4 átomos de carbono. Os grupos alquenila são, por exemplo, grupo vinila, grupo propenila, grupo butenila e grupo pentenila. r E preferível que os grupos alquenila tenham de 2 a 6 átomos de carbono e, mais preferível, que os grupos tenham de 2 a 4 átomos de carbono. Os grupos alquinila incluem grupo etinila, grupo propinila e grupo butinila. É preferível que os grupos alquinila tenham de 2 a 8 átomos de carbono e, mais preferivelmente, que os grupos tenham de 2 a 4 átomos de carbono. Os grupos cicloalquila indicam grupos cicloalquila substituídos ou não substituídos não substituídos como grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila, grupo norbomila, grupo adamantila e grupo ciclo-hexenila. É preferível que os grupos cicloalquila tenham de 3 a 8 átomos de carbono e, mais preferivelmente, que os grupos tenham de 3 a 5 átomos de carbono. Os grupos alcoxila incluem grupo metoxila, grupo etoxila, grupo propilóxi, grupo isopropilóxi, etc. É preferível que os grupos alcoxila tenham de 1 a 6 átomos de carbono e, mais preferivelmente, que os grupos tenham de 1 a 4 átomos de carbono. Os heteroátomos incluem nitrogênio, oxigênio, enxofre, etc. Os átomos de halogênio são flúor, cloro, bromo e iodo. Os grupos halogenoalquila incluem grupo clorometila, grupo triclorometila, grupo trifluorometila, grupo trifluoroetila, grupo pentafluoroetila, etc.

Os grupos halogenoalcoxila incluem grupo triclorometoxila, grupo trifluorometoxila, etc. Os grupos hidroxialquila incluem grupos hidroximetila, grupos hidroxietila, etc. Os grupos cicloalquila que podem conter um heteroátomo(s) em seu anel podem, ser substituídos ou não substituídos. Exemplos dos mesmos incluem grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila, grupo piperidila, grupo piperazinila, grupo morfolinila, grupo pirrolidinila, grupo tetraidrofuranila e grupo uracila, que são grupo com de 4 a 8 membros, de preferência, grupo cíclico com de 5 a 7 membros.

Na presente descrição, os grupos arila são grupos arila substituídos e não substituídos, como grupo fenila, grupo 1-naftila e grupo 2-naftila. De preferência, ele são grupo fenila e grupo fenila substituído, e os substituintes são, de maneira particularmente preferível, átomos de halogênio, grupos alcoxila, grupos alquila, grupo hidroxila, grupos halogenoalquila e grupos halogenoalcoxila. Os grupos heteroarila são grupos heteroarila substituídos e não substituídos, como grupo piridila, grupo pirazila, grupo pirimidinila, grupo pirazolila, grupo pirrolila, grupo triazolila, grupo furila, grupo tienila, grupo isoxazolila, grupo isotiazolila, grupo indolila, grupo quinolila, grupo isoquinolila e grupo benzimidazolila. Grupos heteroarila preferidos são grupo piridila, grupo pirazila, grupo pirimidinila, grupo furila, grupo tienila e grupos piridila, furila e tienila substituídos. Substituintes particularmente preferidos são átomos de halogênio, grupos alcoxila, grupos alquila, grupo hidroxila, grupos halogenoalquila e grupos halogenoalcoxila. Os grupos alquila inferior substituídos com um grupo(s) arila incluem, por exemplo, grupos benzila substituídos ou não substituídos e grupos fenetila substituídos ou não substituídos.

Substituintes particularmente preferidos são átomos de halogênio, grupos alcoxila, grupos alquila, grupo hidroxila, grupos halogenoalquila e grupos halogenoalcoxila. Os grupos alquila inferior substituído com um grupo(s) heteroarila incluem, por exemplo, grupo pirdümetila, e seus substituintes particularmente preferidos são átomos de halogênio, grupos alcoxila, grupos alquila, grupo hidroxila, grupos halogenoalquila e grupos halogenoalcoxila. Os grupos alcanoíla incluem, por exemplo, grupos formila, grupos acetila, grupo propanoíla, grupo butanoíla e grupo pivaloíla. Os grupos aroíla incluem, por exemplo, grupo benzoíla substituído ou não substituído e grupo piridilcarbonila, e seus substituintes são, de forma particularmente preferível, átomos de halogênio, grupos alcoxila, grupos alquila, grupo hidroxila, grupos halogenoalquila e grupos halogenoalcoxila. Os grupos halogenoalcanoíla incluem, por exemplo, grupo tricloroacetila e grupo trifluoroacetila. Os grupos alquilsulfonila incluem, por exemplo, grupo metanossulfonila, grupo etanossulfonila, etc. Os grupo arilsulfonila incluem, por exemplo, grupo benzenossulfonila e grupo p-toluenossulfonila. Os grupos heteroarilsulfonila incluem, por exemplo, grupo piridilsulfonila. Os grupos halogenoalquilsulfonila incluem, por exemplo, grupo trifluorometanossulfonila. Os grupos alquiloxicarbonila incluem, por exemplo, grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila e grupo ter-butoxicarbonila. Os grupos alcoxicarbonila substituídos em arila incluem, por exemplo, grupo benziloxicarbonila e grupo 9-fluorenilmetoxicarbonila. Os grupos carbamoíla substituído incluem, por exemplo, grupo metilcarbamoíla, grupo fenilcarbamoíla e grupo fenilcarbamoíla substituído, e seus substituintes são, de maneira particularmente preferível, átomos de halogênio, grupos alcoxila, grupos alquila, grupo hidroxila, grupos halogenoalquila e grupos halogenoalcoxila. Os grupos tiocarbamoíla substituídos incluem, por exemplo, grupo metiltiocarbamoíla, grupo feniltiocarbamoíla e grupos feniltiocarbamoíla substituídos, e seus substituintes são, de maneira particularmente preferível, halógenos, grupos alcoxila, grupos alquila, grupo hidroxila, grupos halogenoalquila e grupos halogenoalcoxila. Os grupos amino substituídos nesta descrição indicam grupos amino mono-substituídos ou di-substituídos e seus substituintes incluem grupos alquila inferior, grupos alquila inferior substituído com um grupo arila, grupos alquila inferior substituído com um grupo heteroarila, grupos alcanoíla inferior, grupos aroíla, grupos halogenoalcanoíla inferior, alquilsulfonila grupos inferior, grupo arilsulfonila, grupo heteroarilsulfonila, grupos halogenoalquilsulfonila, gruops alquiloxicarbonila inferior, grupos alquiloxicarbonila inferior substituídos com arila, grupos carbamoíla substituídos ou não substituídos e grupos tiocarbamoíla substituídos ou não substituídos. Os grupos amônio incluem, como grupos trialquilamônio.

Porque os derivados de fenilalanina da fórmula geral (1) da presente invenção incluem carbonos assimétricos, pode-se considerar que os derivados de fenilalanina da fórmula geral (1) da presente invenção são isômeros ópticos e o composto indicado na presente invenção incluem os referidos isômeros ópticos. No entanto, a forma L é preferível.

No que se refere ao composto em que existe um diaestereômero, o diaestereômero e a mistura de diaestereoisômeros são incluídos nos referidos derivados de fenilalanina. Porque os derivados de fenilalanina da fórmula geral (1) da presente invenção incluem um átomo de hidrogênio móvel, pode-se considerar que os derivados de fenilalanina da fórmula geral (1) da presente invenção incluem uma variedade de formas tautoméricas e os compostos indicados na presente invenção incluem as referidas formas tautoméricas. Além disso, os grupos carboxila do composto da presente invenção podem ser substituídos com substituintes apropriados que são convertidos a um grupo carboxila in vivo. Um exemplo de tais substituintes é um grupo alcoxicarbonila inferior.

Na fórmula geral (1) descrita acima, é preferível que os grupos indicados como A sejam ambos das fórmulas gerais (2) e (3), Arm nas fórmulas gerais (2) e (3) é, de preferência, um anel aromático e, particularmente, um anel de benzeno e anel de benzeno substituído são preferíveis. RI na fórmula geral (2) é, de preferência, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior e grupo alquila inferior substituído.

Substituintes para os mesmos são, de preferência, um grupo fenila, grupo ciano e grupo carboxila. É preferível que de R2 a R4 das fórmulas gerais (2) e (3) sejam um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo halogênio alquila inferior, um grupo amino substituído ou não substituído e um grupo amônio. O grupo representado por B é, de preferência, um grupo hidroxila. Um grupo alcóxi inferior também é preferível. O grupo representado por C é, de preferência, um grupo alquila inferior ou um átomo de hidrogênio e o átomo de hidrogênio é mais preferível.

Como os grupos representados por D, os grupos cicloalquila que podem conter um heteroátomo(s) em seu anel, grupos arila e grupos heteroarila são preferíveis. Os grupos cicloalquila que podem conter um heteroátomo(s) em seu anel, grupos arila e grupos heteroarila são substituídos ou não substituídos, e os substituintes são aqueles descritos acima com referência a Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7. Entre estes, os grupos representados por D são, de maneira particularmente preferível, grupo fenila ou grupo hexila substituídos ou não substituídos. Os substituintes dos mesmos são, de preferência, de 1 a 3, mais preferivelmente, 1 ou 2 de grupos alquila inferior ou grupos alcoxila inferior ou átomos de halogênio. O grupo representado por J e J' é, de preferência, um átomo de hidrogênio. O grupo representado por T é, de preferência, C(=0). É preferível que U, V e X sejam C(=0) e C(=S), e C(=0) é particularmente preferido. W é, de preferência, C(-R7) e -R7 é, de preferência, um grupo alquila inferior, um grupo alcoxila inferior e um grupo alquiltio.

Na fórmula geral (1) da presente invenção, é preferível que A represente um dos grupos indicados como a fórmula geral (2) ou (3) e Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes entre si, e cada um representa os grupos apresentados abaixo: um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior substituído, um grupo alquenila inferior, um grupo alquenila inferior substituído, um grupo alquimia inferior, um grupo alquinila inferior substituído, um grupo cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) arila, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) heteroarila, um grupo alcoxila inferior, um grupo alquiltio, um grupo alcoxila inferior e grupo alquiltio inferior substituído com um grupo(s) cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alcoxila inferior e grupo alquiltio inferior substituído com um grupo(s) arila, um grupo alcoxila inferior e grupo alquiltio inferior substituído com um grupo(s) heteroarila, um grapo cicloalquilóxi que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo hidroxialquila inferior, um grupo hidroxialquenila inferior, um grupo hidroxialcoxila inferior, um grupo halogenoalquila inferior, um grupo halogenoalcoxila inferior, um grupo halogenoalquila inferior, um grupo halogenoalquenila inferior, grupo nitro, grupo ciano, um grupo amino substituído ou não substituído, grupo carboxila, um grupo alquiloxicarbonila inferior, um grupo carbamoíla substituído ou não substituído, um grupo alcanoíla, um grupo aroíla, um grupo alquilsufonila ou um grupo sulfamoíla substituído ou não substituído, R5 e R6 podem ser ligados entre si para formar um anel que pode conter um ou dois átomos de oxigênio, nitrogênio ou de enxofre. É preferível que, na fórmula geral (1) da presente invenção, B represente um grupo hidroxila ou um grupo alcoxila inferior, C represente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, J e J' representem um grupo hidrogênio, e nas fórmulas gerais (2) e (3), V e X representem qualquer do grupo de C=(0), S(=0)2 ou C(-R5)(-R6), U represente qualquer do grupo de C=(0), S(=0)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=0), P(=0)(-0H) ou P(-H)(=0).

Além disso, é preferível que, na fórmula geral (1), B represente um grupo hidroxila ou um grupo alcoxila inferior, C represente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, J e J' representem um grupo hidrogênio, e nas fórmulas gerais (2) e (3), Arm represente um anel de benzeno ou um anel aromático contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio.

Além disso, é preferível que, na fórmula geral (1), B represente um grupo hidroxila ou um grupo alcoxila inferior, C represente a átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, J e J' represente um grupo hidrogênio, e nas fórmulas gerais (2) e (3), Arm represente um anel de benzeno ou um anel aromático contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio, V e X representem qualquer do grupo de C=(0), S(=0)2 ou C(-R5)(-R6), U represente qualquer do grupo de C=(0), S(=0)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=0), P(=0)(-0H) e P(-H)(=0).

Também se prefere que, na fórmula geral (1), C represente um átomo de hidrogênio e T represente C(=0).

Prefere-se ainda que, na fórmula geral (1), A represente a seguinte fórmula (3-3): em que Arm, U e RI até R4 sejam iguais àqueles descritos acima.

Na fórmula geral (3-3), Arm é, de preferência, um anel aromático, e, de forma particularmente preferível, um anel de benzeno ou anel de benzeno substituído. RI na fórmula geral (3-3) é, de preferência, um átomo de hidrogênio, grupo alquila inferior ou um grupo alquila inferior substituído com grupo fenila, grupo ciano ou grupo carboxila. RI até R4 na fórmula geral (3-3) são, de preferência, um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo alquila inferior, grupo alcoxila inferior, grupo ciano, grupo nitro, um grupo amino não substituído ou grupo amino substituído com um grupo(s) alquila inferior.

Na fórmula geral (1), A representa, de preferência, as seguinte fórmulas (3-4) ou (3-5): em que Arm e RI até R4 são iguais àqueles descritos acima, e a linha composta de linha sólida e linha tracejada na fórmula (3-5) representa uma ligação simples ou uma dupla ligação.

Na fórmula geral (1), D representa, de preferência, as seguintes fórmulas (4-1), (4-2), (4-3) ou (4-4): em que RI3 representa um átomo de halogênio ou grupo metila, R8 representa um átomo de halogênio, grupo metila, grupo trifluorometila, grupo metóxi ou um átomo de hidrogênio, R9 representa um átomo de hidrogênio, halogen atom, grupo hidroxila, grupo alquila inferior, grupo cicloalquila que pode conter a heteroátomo(s) em seu anel, grupo alquila inferior substituído com um gmpo(s) cicloalquila que pode conter a heteroátomo(s) em seu anel, grupo alcoxila inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halogenoalquila inferior, grupo halogenoalcóxi inferior, grupo halogenoalquila inferior, grupo nitro, gmpo ciano, animo grupo, grupo amino substituído com um gmpo(s) alquila inferior, grupo trialquilamônio, grupo metanossulfonil amino e grupo tetrazolila.

Nas fórmulas acima, a fórmula (4-1) é preferível. Particularmente, é preferível que, na fórmula (4-1), RI 3 e R8 representam um átomo de cloro, e R9 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxila, gmpo alquila inferior, gmpo cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, gmpo alcoxila inferior, gmpo alquiltio inferior, gmpo halogenoalquila inferior, gmpo halogênio alcoxila inferior, gmpo halogenoalquiltio inferior, gmpo nitro, gmpo ciano, gmpo amino, gmpo amino substituído com um gmpo(s) alquila inferior ou gmpo trialquilamônio.

Também é preferível que na fórmula geral (1), A represente a fórmula (3-4), Arm seja um anel de benzeno, anel piridina, anel pirazol ou anel ciclo-hexano, RI é um gmpo alquila inferior, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um gmpo hidroxila, um gmpo alquila inferior, um gmpo cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um gmpo alquila inferior substituído com um gmpo(s) cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um gmpo alcoxila inferior, um gmpo alquiltio, um gmpo halogenoalquila inferior, um gmpo halogenoalcoxila inferior, um gmpo halogenoalquiltio inferior, um gmpo nitro, um gmpo ciano, um gmpo amino, um gmpo amino substituído com um grupo(s) alquila inferior ou um gmpo trialquilamônio.

Além disso, prefere-se que na fórmula geral (1), A represente a fórmula (3-4) ou (3-5), D represente (4-1), (4-2), (4-3) ou (4-4), B seja um grupo hidroxila ou um grupo alcoxila inferior, C é um átomo de hidrogênio, cada um de J e J' seja um átomo de hidrogênio e T seja C(=0).

Na presente invenção, é preferível que na fórmula geral (1), A represente a fórmula (3-4) em que Arm é um anel de benzeno, anel piridina, anel pirazol ou anel ciclo-hexano, RI é um grupo alquila inferior, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alcoxila inferior, um grupo alquiltio, um grupo halogenoalquila inferior, um grupo halogenoalcoxila inferior, um grupo halogenoalquiltio inferior, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo amino substituído com um grupo(s) alquila inferior ou um grupo trialquilamônio, D representa a fórmula (4-1) em que RI 3 e R8 representam um átomo de cloro, e R9 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo alquila inferior, grupo cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, grupo alcoxila inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halogenoalquila inferior, grupo halogênio alcoxila inferior, grupo halogenoalquiltio inferior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino substituído com um grupo(s) alquila inferior ou grupo trialquilamônio, B é um grupo hidroxila ou um grupo alcoxila inferior, C é um átomo de hidrogênio, cada um de J e J' é um átomo de hidrogênio e T é C(=0).

Na presente invenção, prefere-se também que na fórmula geral (1), A represente a fórmula (3-3), e na fórmula (3-3), U represente C(=0) ou C(=S), RI represente um grupo alquila inferior, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alcoxila inferior, um grupo alquiltio, um grupo halogenoalquila inferior, um grupo halogenoalcoxila inferior, um grupo halogenoalquiltio inferior, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo amino substituído com um gmpo(s) alquila inferior ou um grupo trialquilamônio, C representa um átomo de hidrogênio, D representa a fórmula (4-1), (4-2), (4-3) ou (4-4), T representa C(=0).

Além disso, na presente invenção, prefere-se que A represente a fórmula (3-3), e na fórmula (3-3), U represente C(=0) ou C(=S), RI represente um grupo metila ou grupo etila, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alcoxila inferior, um grupo alquiltio, um grupo halogenoalquila inferior, um grupo halogenoalcoxila inferior, um grupo halogenoalquiltio inferior, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo amino substituído com um grupo(s) alquila inferior ou um grupo trialquilamônio, B representa um grupo hidroxila ou grupo alquila inferior, C representa um átomo de hidrogênio, D representa a fórmula (4-1), em que RI 3 e R8 representam um átomo de cloro, e R9 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo alquila inferior, grupo cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, grupo alcoxila inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halogenoalquila inferior, grupo halogenoalcoxila inferior, grupo halogenoalquiltio inferior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino substituído com um grupo(s) alquila inferior ou grupo trialquilamônio, T é C(=0) e cada um de J e J' é um átomo de hidrogênio.

Na presente invenção, derivados de fenilalanina da fórmula geral a seguir e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é preferível: em que RI representativo a grupo metila ou grupo etila, R8 representa um átomo de halogênio ou grupo metila, RIO representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, RI 1 e RI 2 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, grupo metila, grupo etila ou grupo propila, Rll e RI2 podem ser ligados entre si para formar um anel, e, naquele caso, Rll-RI 2 representam trimetileno, tetrametileno ou pentametileno. É particularmente preferível que RIO represente um grupo alquila inferior.

Mais concretamente, os compostos descritos nos Exemplos são preferíveis, embora não particularmente limitados.

Especialmente, os compostos das fórmulas a seguir e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos: Os derivados de fenilalanina (1) da presente invenção podem ser sintetizados, por exemplo, por meio de métodos descritos abaixo quando B é um grupo hidroxila.

Um ácido carboxílico adequadamente protegido (4) é carregado numa resina por meio de um método usual. O substituinte P do ácido carboxílico (4) tem a estrutura de C como descrito acima com referência à fórmula geral (1), é um substituinte que pode ser convertido a C em qualquer estágio da síntese ou é forma adequadamente protegida destes substituintes. O substituinte Q do ácido carboxílico (4) tem a estrutura de D-T como descrito acima com referência à fórmula geral (1), é um substituinte que pode ser convertido a D-T em qualquer estágio da síntese ou é forma adequadamente protegida destes substituintes. Além disso, o substituinte R do ácido carboxílico (4) tem uma estrutura de um substituinte que pode ser convertida a NH2 ou forma adequadamente protegida de grupo de NH2.

Quanto às condições de reação de carregamento, a reação pode ser conduzida utilizando-se, se necessário, um aditivo adequado, como HO At (l-hidróxi-7-azabenzotriazol), HOBt (1-hidroxibenzotriazol) ou DMAP (dimetilaminopiridina) e um agente de condensação, como DIC (diisopropilcarbodiimida), DCC (diciclo-hexilcarbodiimida) ou EDC (1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) em um solvente orgânico, como diclorometano, DMF (Ν,Ν-dimetilformamida) ou NMP (N-metil-2-pirrolidona). Por exemplo, quando se utiliza resina de Wang, a reação é realizada na presença de piridina e cloreto de 2,6-diclorobenzoíla em DMF para se obter um éster (5). 0 éster (5) pode ser substituído com uma amina (6) em condições adequadas, dependendo do substituinte R. Por exemplo, quando se utiliza um grupo nitro como R, o éster (5) pode ser substituído pela amina (6) na presença de um agente redutor, como SnC^ ou seus hidratos em um solvente, como NMP, DMF ou etanol. No caso de uma amina protegida com grupo Fmoc (grupo 9-fluorenilmetoxicarbonila) (FmocNH), o grupo protetor pode ser removido com uma base, como piperidina em um solvente, como DMF para se obter a amina (6).

Uma quinazolinodiona (9) em que A representa a fórmula geral (2) e U e V são ambos C(=0) na fórmula geral (1) pode ser obtida com o método a seguir. Primeiramente, obtém-se uma uréia (7) reagindo-se a amina (6) com um isocianato apresentando um grupo éster de carboxilato na posição orto. Em seguida, é possível uma quinazolinodiona (8) por meio de uma reação de fechamento de anel com uma base, como uma piperidina em um solvente, como DMF ou TMG (tetrametilguanidina). Além disso, reagentes, como halogeneto de alquila e halogeneto de arila são reagidos com o mesmo para se obter a quinazolinodiona (9), ou o referido composto também pode ser obtido por meio de uma reação de Mitsunobu utilizando álcool.

Uma quinazolinodiona (9) em que A representa a fórmula geral (2) e U e V são ambos C(=0) na fórmula geral (1) também pode ser sintetizada de acordo com o método a seguir. Primeiramente, uma amida (10) pode ser obtida reagindo-se a amina (6) com um cloreto de acila apresentando um grupo nitro na posição orto com a existência de base 2,6-lutidina em um solvente, como NMP, ou reagindo-se o mesmo com um ácido carboxílico apresentando um grupo nitro na posição orto ativado mediante o uso de um agente de condensação, como DIC e, se necessário, um aditivo adequado, como HOAt ou HOBt em um solvente orgânico, como DMF, NMP ou diclorometano. Em seguida, obtém-se uma amina (11) por meio de redução do grupo nitro com SnCl2 ou seus hidratos e a mesma é ciclizada com reagentes, como CDI (carbonildiimidazol), trifosgênio ou cloroformiato de p-nitrofenila para se obter a quinazolinodiona (8).

Como os outros métodos de sintetização, a quinazolinodiona (8) também pode ser obtida com o método a seguir. Primeiramente, é possível obter uma amida (11) reagindo-se a amina (6) com um ácido carboxílico apresentando um grupo amino na posição orto ativado mediante o uso de um agente de condensação, como DIC e, se necessário, um aditivo adequado, como HOAt ou HOBt em um solvente orgânico, como DMF, NMP ou diclorometano. Em seguida, uma amida (11) é ciclizada com reagentes, como CDI, trifosgênio ou cloroformiato de p-nitrofenila para se obter a quinazolinodiona (8). Este método aplica-se a um dos métodos de sintetização no caso de que A representa a fórmula geral (3-1) e U e V são ambos C(=0) na fórmula geral (1), quando se usa uma variedade de ácidos salicílicos do ácido carboxílico acima e a amina resultante (11) é ciclizada com reagentes, como CDI, trifosgênio ou cloroformiato de p-nitrofenila após se adicionar uma base, como etanolamina.

Uma quinazolinodiona (9) em que A representa a fórmula geral (2), U e V são ambos C(=0) e R2, R3 ou R4 é um substituinte retirador de elétron, como um grupo nitro na fórmula geral (1) também pode ser sintetizado por meio do método a seguir. Primeiramente, é possível obter uma amida (42) reagindo-se a amina (6) com um ácido carboxílico apresentando um grupo fluoro na posição orto ativado mediante o uso de um agente de condensação, como DIC e, se necessário, um aditivo adequado, como HOAt ou HOBt em um solvente orgânico, como DMF, NMP ou diclorometano. Em seguida, após se obter uma amina (43) mediante a substituição de um grupo fluoro com uma amina, a amina (43) é ciclizada com reagentes, como CDI, trifosgênio ou cloroformiato de p-nitrofenila para se obter a quinazolinodiona (9).

Como o exemplo dos métodos para sintetizar um éster (12) em que A representa a fórmula geral (2), U é C(=S) e V é C(=0) na fórmula geral (1), o referido éster pode ser obtido reagindo-se a amina (6) com um isotiocianato apresentando um grupo carboxilato na posição orto.

Como o exemplo dos métodos para sintetizar um éster (44) em que A representa a fórmula geral (2), U é C(=S) e V é C(=0) na fórmula geral (1), o referido éster pode ser obtido reagindo-se a amina (43) com um tiocarbonildiimidazol em um solvente, como decaidro-naftaleno e tolueno.

Entre éster[es] (13) em que A representa a fórmula geral (3) e W é C(-R7) na fórmula geral (1), particularmente aqueles [em] que R7 é um grupo alquiltio, um grupo alquiltio substituído com um grupo cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alquiltio substituído com um grupo arila ou um grupo alquiltio substituído com um grupo heteroarila pode ser obtido reagindo-se o éster (12) com reagentes, como halogeneto de alquila e halogeneto de arila.

Além disso, entre éster[es] (14) em que A representa a fórmula geral (3) e W é C(-R7) na fórmula geral (1), particularmente aqueles [em] que R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquimia inferior, um grupo cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alquila inferior substituído com um grupo cicloalquila(s) que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) arila, um grupo alquila inferior substituído com um grupo(s) heteroarila, um grupo alcoxila inferior, um grupo alcoxila inferior substituído com um grupo(s) cicloalquila que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel, um grupo alcoxila inferior substituído com um grupo arila(s), um grupo alcoxila inferior substituído com um grupo(s) heteroarila, um grupo cicloalquilóxi que pode conter um heroátomo(s) em seu anel, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo hidroxialquila inferior, um grupo hidroxialquenila inferior, um grupo hidroxialcoxila inferior, um grupo halogenoalquila inferior, um grupo halogenoalcoxila inferior, um grupo halogenoalquenila inferior, grupo nitro, grupo ciano, um grupo amino substituído ou não substituído, grupo carboxila, um grupo alquiloxicarbonila inferior, um grupo carbamoíla substituído ou não substituído, um grupo alcanoíla, um grupo aroíla, um grupo alquiltio, um grupo alquilsufonila ou um grupo sulfamoíla substituído ou não substituído pode ser obtido por meio de reação da amina (11) com vários ortoformiatos ou seus equivalentes. O referido éster também pode ser obtido por meio de oxidação após reagir com aldeído ou acetal.

Entre éster[es](14) em que A representa a fórmula geral (3) e W é C(-R7) na fórmula geral (1), particularmente aqueles em que R7 é um grupo amino substituído podem ser sintetizados como a seguir. Primeiramente, Y em um éster (15) é um grupo, como um grupo azida e grupo amino e cada um pode ser substituído com um iminofosfino (16) mediante reação com trifenilfosfíno ou trifenilfosfino com a existência de um diisopropilazodicarboxílico, respectivamente. Em seguida, carbodiimida (17) (n é de 0 a 4) é obtida por meio de reação de Aza-Wittig do iminofosfino (16) com um isocianato apresentando um grupo carboxilato na posição orto. Após o ataque nucleofílico à carbodiimida da amina e o seu subseqüente fechamento de anel, o éster (18) pode ser sintetizado.

Como o exemplo dos métodos para sintetizar um éster (45) em que A representa a fórmula geral (3), W é N e X é C(=0) na fórmula geral (1), o referido éster pode ser obtido reagindo-se uma amina (11) com um nitrito de sódio em um solvente, como ácido acético.

Como o exemplo dos métodos para sintetizar um éster (46) em que A representa a fórmula geral (2), U é S(=0) e V é C(=0) na fórmula geral (1), o referido éster pode ser obtido reagindo-se uma amina (43) com, por exemplo, um cloreto de tionila em um solvente, como diclorometano.

Como o exemplo dos métodos para sintetizar um éster (50) em que A representa a fórmula geral (2), U é C(=0) e V é S(=0)2 na fórmula geral (1), o referido éster pode ser obtido com o método a seguir. Primeiramente, é possível obter uma sulfonamida (47) reagindo-se a amina (6) com um cloreto de sulfonila apresentando um grupo nitro na posição orto na existência de uma base, como 2,6-lutidina em um solvente, como NMP e diclorometano. Em seguida, obtém-se uma amina (48) mediante a redução de um grupo nitro com SnCl2 ou seus hidratos e a mesma é ciclizada com reagentes, como CDI, trifosgênio ou cloroformiato de p-nitrofenila para se obter (49). Além disso, o halogeneto de alquila é reagido com o mesmo para se obter o referido éster.

Como o exemplo dos métodos para sintetizar um éster (54) em que A representa a fórmula geral (2), U e V são ambos C(=0) e R2, R3 ou R4 é um grupo amino na fórmula geral (1), o referido éster pode ser obtido de acordo com o método a seguir. Primeiramente, uma amida (51) pode ser obtida reagindo-se a amina (6) com um ácido carboxílico apresentando um grupo nitro como um substituinte(s) e um grupo amino na posição orto ativado mediante o uso de um agente de condensação, como DIC e, se necessário, um aditivo adequado, como HOAt ou HOBt em um solvente orgânico, como DMF, NMP ou diclorometano. Em seguida, (52) é obtido mediante ciclização com os reagentes, como CDI, trifosgênio ou cloroformiato de p-nitrofenila. Após a reação com halogeneto de alquila, a amina (54) pode ser obtida reduzindo-se um grupo nitro com SnC^, seus hidratos ou análogos.

Como o exemplo dos métodos para sintetizar um éster (54) em que A representa a fórmula geral (2), U e V são ambos C(=0) e R2, R3 ou R4 é um grupo acilamino na fórmula geral (1), o referido éster pode ser obtido reagindo-se (54) com halogeneto de acila na existência de uma base, como piridina, em um solvente orgânico, como DMF, NMP e diclorometano.

Como o exemplo dos métodos para sintetizar um éster (60) em que A representa a fórmula geral (2), U e V são ambos C(=0) e R2, R3 ou R4 é um grupo amino substituído na fórmula geral (1), o referido éster pode ser obtido de acordo com o método a seguir. Primeiramente, uma amida (56) pode ser obtida reagindo-se uma amina (6) com um ácido carboxílico apresentando um grupo flúor como um substituinte(s) e um grupo nitro na posição orto, ativado mediante o uso de um agente de condensação, como DIC e, se necessário, um aditivo adequado, como HOAt ou HOBt, em um solvente orgânico, como DMF, NMP ou diclorometano. Em seguida, é possível obter uma amina (57) reagindo-se amida (56) com uma amina substituída em um solvente, como NMP e DMSO, e (58) é obtido reduzindo-se o grupo nitro com SnCl2, seus hidratos ou análogos. Após se obter (60) por meio de ciclização (58) com reagentes, como CDI, trifosgênio e cloroformiato de p-nitrofenila, (61) pode ser obtido por meio de reação de Mitsunobu utilizando-se um álcool, ácido diisopropilazodicarboxílico e análogos.

Como o exemplo dos métodos para sintetizar um éster (62) em que A representa a fórmula geral (2), U e V são ambos C(=0) e R2, R3 ou R4 é um grupo amônio na fórmula geral (1), o referido éster pode ser obtido reagindo-se (61) com halogeneto de alquila na existência de uma base, como diisopropiletilamina em um solvente orgânico, como DMF e NMP.

Como o exemplo dos métodos para sintetizar um éster (68) em que A representa a fórmula geral (3-2) na fórmula geral (1), o referido éster pode ser obtido de acordo com o método a seguir. Primeiramente, uma amida (63) pode ser obtida reagindo-se a amina (6) com um ácido carboxílico apresentando um grupo amino protegido com Fmoc na posição β ativado mediante o uso de um agente de condensação, como DIC, e, se necessário, um aditivo adequado, como HOAt ou HOBt, em um solvente orgânico, como DMF, NMP ou diclorometano. Em seguida, uma amina (64) pode ser obtida removendo-se Fmoc e, então, uma sulfonamida (65) pode ser obtida reagindo-se (64) com um cloreto de sulfonila apresentando um grupo nitro como um substituinte(s) na existência de uma base, como 2,6-lutidina em um solvente, como NMP e diclorometano. Além disso, (66) pode ser obtido reagindo-se (65) com halogeneto de alquila na existência de uma base, como diisopropiletilamina, e então uma amina (67) pode ser obtida reagindo-se (66) com mercaptoetanol, diazabicicloundeceno etc. O composto é ciclizado com reagentes, como CDI, trifosgênio e cloroformiato de p-nitrofenila para se obter o éster (68).

Quando A no derivado de fenilalanina (1) da presente invenção representa a fórmula geral (3-3) e Arm é um anel de benzeno, o éster pode ser sintetizado de acordo com o método a seguir. O mesmo método pode ser aplicado quando Arm é diferente de um anel de benzeno.

Primeiramente, a amina (6) é reagida com um metilbenzeno halogenado apresentando um grupo nitro na posição orto para se obter uma benzilamina (69). Em seguida, a referida benzilamina é reduzida com cloreto de estanho e análogos para se obter uma amina (70), uma amina (71) pode ser obtida convertendo-se a amina no anel de benzeno da parte benzila introduzida no grupo mono substituído RI por meio de diversos métodos. Um éster (72) pode ser obtido sendo finalmente ciclizado com reagentes, como CDI, trifosgênio e cloroformiato de p-nitrofenila.

Parte D-T na fórmula geral (1) pode ser construída como a seguir. Por exemplo, quando T é C(=0) e B é um grupo hidroxila na fórmula (1), caso, no éster (19), o substituinte G apresente estrutura C, o substituinte(s) que pode ser convertido a C em um determinado ponto do processo de sintetização ou o substituinte(s) que apresenta estrutura adequadamente protegida, então o substituinte Z tem a estrutura de (2), (3), (3-1), (3-2) ou o substituinte(s) que pode ser convertido em A em um determinado ponto do processo de sintetização ou o substituinte(s) tem estrutura adequadamente protegida, o éster (19) pode ser convertido à anima (20) por meio de remoção de um grupo(s) protetor em condições adequadas dependendo do grupo protetor E. Por exemplo, quando grupo Fmoc (grupo 9-fluorenilmetoxicarbonila) é usado como E, os grupos protetores podem ser removidos com uma base, como piperidina em um solvente, como DMF. A amina (20) pode ser convertida à amida (21) por meio de condensação de ácido carboxílico mediante o uso de um agente de condensação, como DIC, e, se necessário, um aditivo adequado, como HOAt ou HOBt, em um solvente orgânico, como DMF, NMP e diclorometano.

Além disso, a amina (20) é reagida com halogeneto de acila, anidrido carboxílico, halogeneto de sulfonila e anidrido de sulfonila na existência de uma base orgânica, como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e Ν,Ν-dimetilaminopiridina ou uma base inorgânica, como carbonato de potássio e carbonato de sódio em um solvente orgânico, como DMF, NMP e diclorometano, e então pode formar a estrutura amida e estrutura ácido sulfonamida correspondente.

Além disso, a amina (20) é reagida com vários isocianato e isotiocianato na existência de uma base orgânica, se necessário, como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e Ν,Ν-dimetilaminopiridina em um solvente orgânico, como DMF, tolueno e diclorometano, e então pode formar a estrutura uréia e estrutura tiouréia correspondente.

Os ésteres sintetizados de acordo com os métodos descritos acima, como (9), (12), (13), (14), (18), (21), (44), (45), (46), (50), (54), (55), (61), (62), (68) e (72) são clivados de uma resina em condições adequadas para se obter um ácido carboxílico (87). Por exemplo, quando se usa resina de Wang, caso, no éster (22), cada um de Al, Cl e Dl for A, C, e D respectivamente ou um grupo que é convertido em A, C, e D respectivamente em condições de divagem, o éster (22) é tratado com uma solução ácida incluindo, como TFA (ácido trifluoroacético) com o mesmo para se obter uma solução do ácido carboxílico (87). Além disso, o ácido carboxílico puro (87) pode ser obtido mediante aplicação de métodos bem conhecidos de isolamento e purificação, como concentração, extração, cristalização, cromatografia de coluna, HPLC e recristalização ao assim obtido ácido carboxílico (87). O composto em que B representa um grupo alcoxila inferior na fórmula geral (1) pode ser obtido mediante condensação do ácido carboxílico (87) com um álcool inferior adequado na existência de um agente de condensação adequado ou catalisador ácido. O composto em que B representa um grupo hidroxilamino na fórmula geral (1) pode ser obtido mediante condensação do ácido carboxílico (87) com uma hidroxilamina na existência de um agente de condensação adequado. O derivado de fenilalanina (1) pode ser sintetizado mediante aplicação de métodos de fase sólida mostrados acima a métodos de fase em solução, mediante seleção de um grupo protetor adequado e utilizando-se métodos bem conhecidos de isolamento e purificação.

Quando os compostos de fórmula geral (1) podem formar sais dos mesmos, é suficiente que os sais sejam farmaceuticamente aceitáveis.

Quando o composto possui um grupo ácido, como grupo carboxila, os sais podem ser sais de amônio, ou seus sais com metais de álcali, p. ex. sódio e potássio, seus sais com metais alcalino-terrosos, p. ex. cálcio e magnésio, seus sais com aminas orgânicas, p. ex. trietilamina, etanolamina, morfolina, piperidina e diciclo-hexilamina, e seus sais com aminoácidos básicos, p. ex. arginina e lisina. Quando o composto possui um grupo básico, os sais podem ser aqueles com ácidos inorgânicos, p. ex. ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido fosfórico; aqueles com ácidos orgânicos, p. ex. ácido acético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido succínico; e aqueles com ácidos organossulfônicos, p. ex. ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico. Os sais podem ser formados por meio de misturação de um composto da fórmula geral (1) com uma base ou ácido necessitado numa proporção adequada em um solvente ou dispersante ou por meio de reação de troca de cátion ou de troca de ânion com outro sal.

Os compostos da fórmula geral (1) da presente invenção também incluem seus solvatos, como seus hidratos e adutos de álcool.

Os compostos de fórmula geral (1) e seus sais são administrados tal qual ou em forma de diversas composições farmacêuticas aos pacientes. As formas de dosagem das composições farmacêuticas são, por exemplo, tabletes, pós, pílulas, grânulos, cápsulas, supositórios, soluções, tabletes revestidos com açúcar, agentes de deposição e xaropes. Eles podem ser preparados com auxiliares de preparação ordinários por meio de um processo ordinário.

Por exemplo, os tabletes são preparados por meio de misturação do derivado de fenilalanina, do ingrediente ativo da presente invenção, com qualquer um dos adjuvantes conhecidos, como diluentes inertes, p. ex. lactose, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio; ligandos, p. ex. acácia, amido de milho e gelatina; agentes extensores, p. ex. ácido algínico, amido de milho e amido pré-gelatinizado; agente edulcorantes, p. ex. sacarose, lactose e sacarina; sabores, p. ex. menta, óleo de Akamono (Gaultheria aderothrix) e cereja; lubrificantes, p. ex. estearato de magnésio, talco e carboximetil celulose; excipientes para cápsulas de gelatina moles e í supositórios, p. ex. gorduras, ceras, polióis semi-sólidos ou líquidos, óleos naturais e óleos endurecidos; e excipientes para soluções, p. ex. água, álcoois, gliceróis, polióis, sacarose, açúcares invertidos, glucose e óleos vegetais. O antagonista contendo um composto(s) da fórmula geral (1) acima ou um seu sal/sais como ingrediente ativo é utilizável como um agente i terapêutico ou agente preventivo para doenças em que um processo de adesão dependente de integrina α 4 participa na patologia, como doenças inflamatórias, artrite reumatóide, doenças do intestino inflamatório, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, síndrome de Sjõgren, asma, psoríase, alergia, diabetes, doenças cardiovasculares, esclerose arterial, restenose, proliferação de tumor, metástase de tumor, rejeição de transplantes, etc. A dose do composto de fórmula geral (1) ou seu sal usado para a finalidade descrita acima varia dependendo do efeito terapêutico desejado, do método de administração, do período do tratamento, e da idade e do peso corporal do paciente. A dose é usualmente de 1 pg a 5 g por dia para adultos na administração oral, e de 0,01 μ% a 1 g por dia para adultos na administração parenteral.

Exemplos Os exemplos a seguir haverão de ilustrar melhor a presente invenção, sendo que os mesmos são apenas concretizações preferidas da invenção e de modo algum limitam a invenção.

Exemnlo 1 Síntese do composto da fórmula geral (23) a seguir que possui um substituinte(s) do Exemplo 1 da Tabela 1 Processo 1 - Preparação de resina Fmoc-Phe(4-nitro)-OH (2,5 g), cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (0,745 ml) e piridina (1,5 ml) em uma solução de NMP (25 ml) foram adicionados a resina de Wang (0,76 mmol/g, 2,3 g) e agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. Após remover o excesso de solvente, a resina foi lavada com DMF três vezes, com diclorometano três vezes e com NMP duas vezes. Com o fim de conduzir fechamento de um grupo hidroxila não reagido sobre a resina, a resina foi tratada com anidrido acético (20 ml), piridina (20 ml) e NMP (20 ml) durante 2 horas. Após remover o excesso de solvente, a resina foi lavada com DMF três vezes e com diclorometano três vezes, e seca sob pressão reduzida.

Processo 2 - Remoção do grupo Fmoc Uma solução em DMF de piperidina a 20% (25 ml) foi adicionada à resina obtida no Processo 1 e reagida durante 15 minutos. Após remoção do solvente, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um, e secada sob pressão reduzida.

Processo 3 - Reação de acilacão Cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (1,1 ml), 2,6-lutidina (1,6 ml) e NMP (26 ml) foram adicionados a 2,0 g da resina obtida no Processo 2 e reagida durante 6 horas. Após remover o excesso de solvente, a resina foi lavada com lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um, e secada sob pressão reduzida.

Processo 4 - Redução do grupo nitro Adicionou-se solução de NMP (30 ml) · EtOH (1,5 ml) de SnCl2 · 2H20 (15,0 g) a 1,5 g da resina obtida no Processo 3 e isto foi reagido durante 16 horas. Após remoção do solvente de reação, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um.

Processo 5 - Construção de anel auinazolino-2.4-diona 2 g da resina obtida no Processo 4 foram reagidos em solução de NMP (32 ml) de 2-isocianatobenzoato de metila (1,92 g) durante 16 horas. Após remoção do solvente de reação, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um. Adicionou-se solução de piperidina a 20% em DMF à resina durante 1 hora. Após remoção do solvente de reação, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 6 - Alauilacão Adicionou-se iodeto de metila (0,75 mmol), 18-coroa-6 (30 mg), NMP (1 ml) e K2C03 (35 mg) a 20 mg da resina obtida no Processo 5 e isto foi reagido durante 3 dias. Após remoção do solvente de reação, a resina foi lavada com DMF, água, DMF e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 7 - Clivaeem da resina A resina obtida no Processo 6 foi tratada com ácido trifluoroacético contendo 5% de água durante 1 hora. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia líquida (água/acetonitrila) para se obter 8 mg do composto desejado. MS (ESI MH+): 512 CHNO: C25H19C12N305 Exemplos de 2 a 7 Os compostos descritos abaixo foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 1 exceto pelo fato de ser usado reagentes de alquilação correspondentes no Processo 6 do Exemplo 1. Enquanto isso, R na Tabela 1 é um substituinte(s) na fórmula geral (23) a seguir e o mesmo procedimento usado no Exemplo 1 foi repetido no Exemplo 2 exceto pelo fato de que o Processo 6 do Exemplo 1 não foi realizado.

Exemplo 8 - Síntese do composto da fórmula geral (24) a seguir que possui um substituinteísl do Exemplo 8 da Tabela 2 Processo 1 - Construção de anel auinazolino-2.4-diona e remoção de grupo Fmoc Um grupo nitro da resina (1 g) obtida no Processo 1 do Exemplo 1 foi reduzido de acordo com o Processo 4 do Exemplo 1, e anel quinazolino-2,4-diona foi construído e grupo Fmoc foi removido de acordo com o Processo 5 do Exemplo 1.

Processo 2 - Acilacão. alauilacão. e Clivagem da resina Acilação foi conduzida utilizando-se a resina obtida no Processo 1 do Exemplo 8 (25 mg), ácido 2,6-dimetilbenzóico (0,4 mmol), DIC (0,4 mmol), HOAt (0,4 mmol) e NMP (2 ml). Em seguida, realizou-se a alquilação de acordo com Processo 6 do Exemplo 1 e a clivagem da resina e purificação foi realizada segundo o mesmo processo como no Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado (9 mg). MS (ESI MH+): 472 CHNO: C27H25N305 Exemplos de 9 a 13 Os compostos descritos abaixo foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 8 exceto pelo fato de que se utilizou o ácido carboxílico correspondente no Processo 2 do Exemplo 8. Rna Tabela 2 é um substituinte(s) na fórmula geral (24) a seguir. Além disso, duas vezes tanto DIC e HOAt no Processo 2 do Exemplo 8 foi empregado no Exemplo 13, para se obter o composto desejado (7 mg).

Tabela 2 Exemplo R- MS encontrado (MH+) 8 2,6-dimetilbenzoíla 472 9 2,6-dimetoxibenzoíla 504 10 2-etoxibenzoüa 488 11 3,4-dimetoxiccinamila 530 12 ciclo-hexilcarbonila 450 13 trans-4-carboxiciclo-hexanocafbonila 494 Exemplo 14 - Síntese do composto da fórmula geral (251 a seguir que possui um substituinteís) do Exemplo 14 da Tabela 3 Processo 1 - Construção de anel Quinazolino-2-tioxo-4-ona A resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (2,00 g) foi reagida em solução de 2-isotiocianatobenzoato de metila (1,40 g) em NMP (25 ml) durante 16 horas. Após remoção do solvente de reação, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 2 - Clivagem da resina A resina obtida no Processo 1 (25 m g) foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado (10 mg).

MS (ESIMH+): 513 CHNO: C24H17C12N304S

Exemplo 15 - Síntese do composto da fórmula geral (25) a seguir que possui um substituinteís) do Exemplo 15 da Tabela 3 Processo 1 - Acilacão Acilação foi conduzida utilizando-se a resina obtida no Processo 2 do Exemplo 1 (25 m g), ácido 2,6-dimetilbenzóico (0,4 mmol), DIC (0,4 mmol), HOAt (0,4 mmol) e NMP (2 ml).

Processo 2 - Construção de anel Quinazolino-2-tioxo-4-ona A resina obtida no Processo 1 (2,00 g) foi reagida em solução de 2-isotiocianatobenzoato de metila (1,40 g) em NMP (25 ml) durante 16 horas. Após remoção do solvente de reação, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 3 - Clivagem da resina A resina obtida no Processo 1 (25 mg) foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado (8 mg).

MS (ESIMH+): 474 CHNO: C26H23N304S

Tabela 3 Exemplo R- MS encontrado (MH+) 14 2,6-diclorobenzoíla 513 15 2,6-dimetilbenzoíla 474 Exemplo 16 - Síntese do composto da fórmula geral (26) a seguir aue possuí um substituinteís) do Exemplo 16 da Tabela 4 Processo 1 - Alauilacão Adicionou-se brometo de alila (0,5 mmol), diisopropiletilamina (1,0 mmol) e NMP (2 ml) a uma resina obtida no Processo 1 do Exemplo 14 (25 mg) e isto foi reagido durante 16 horas. Após remoção do solvente de reação, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 2 - Clivagem da resina A resina obtida no Processo 1 foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado (6 mg). MS (ESI MH+): 554 CHNO: C27H21C12N304S Exemplos de 17 a 30 Os compostos mostrados na Tabela 4 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 16 exceto pelo fato de que se usou a resina obtida no Processo 1 do Exemplo 14 ou no Processo 2 do Exemplo 15, e de que se usou o halogeneto correspondente no Processo 1 do Exemplo 16. Enquanto isso, RI e R2 na Tabela 4 são um substituinte(s) na fórmula geral (26) a seguir.

Tabela 4 Exemplo Rl- R2- MS encontrado (MH+) 16 2,6-diclorobenzoíla alila 554 17 2,6-diclorobenzoíla etila 542 18 2,6-diclorobenzoíla metila 528 19 2,6-diclorobenzoíla isoamila 584 20 2,6-diclorobenzoíla 2,6-difluorobenzila 640 21 2,6-diclorobenzoíla 2-metilbenzila 618 22 2,6-diclorobenzoíla 1-fenilétila 618 23 2,6-diclorobenzoíla 4-metoxifenacila 662 24 2,6-dimetilbenzoíla metila 488 25 2,6-dimetilbenzoíla etila 502 26 2,6-dimetilbenzoíla etila 514 27 2,6-dimetilbenzoíla isoamila 544 28 2,6-dimetilbenzoíla 2,6-difluoroabenzila 600 29 2,6-dimetilbenzoíla 2-metilbenzila 578 30 2,6-dimetilbenzoíla 1-feniletila 578 Dados de RMN do composto do Exemplo 18: RMN *H (CDCL3) δ = 2,53 (3H, s), 3,40 (2H, t, J=5,3 Hz), 5,20 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,21-7,35 (6H, m), 7,41 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,76 (1H, t, J=6,9 Hz), 8,19 (1H, d, J=7,5 Hz) Exemplo 31 - Síntese do composto da fórmula geral (271 a seguir que possui um substituinte(s) do Exemplo 31 da Tabela 5 Processo 1 - Acilacão Cloreto de 2-nitrobenzoíla (4 mmol), 2,6-lutidina (8 mmol) e NMP foram adicionados a uma resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (1,00 g) e agitada durante 16 horas. Após isto, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 2 - Redução of grupo nitro A resina obtida no Processo 1 (25 mg) foi tratada de acordo com Processo 4 do Exemplo 1 para se obter a resina desejada.

Processo 3 - Ciclizacão com éster orto e divagem da resina Ortoacetato de trimetila (1 ml), AcOH (50 μΐ) e NMP (1 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 2 (25 mg) e agitados a 50 C durante 16 horas. Após lavagem disto com DMF e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado (8 mg). MS (ESI MH+): 496 CHNO: C25H19C12N30 Exemplos de 32 a 44 Os compostos mostrados na Tabela 5 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 31 exceto pelo fato de que a resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 ou Processo 1 do Exemplo 15 foi usada no Processo 1 do Exemplo 31 e pelo fato de que o éster orto correspondente foi usado no Processo 3 do Exemplo 31. Enquanto isso, RI e R2 na Tabela 5 são um substituinte(s) na fórmula geral (27) a seguir.

Tabela 5 Exemplo Rl- R2- MS encontrado (MH+) 31 2,6-diclorobenzoíla metila 496 32 2,6-diclorobenzoíla etila 510 33 2,6-diclorobenzoíla n-propila 524 34 2,6-diclorobenzoíla n-butila 538 35 2,6-diclorobenzoíla fenila 558 36 2,6-diclorobenzoíla metóxi 512 37 2,6-diclorobenzoíla etóxi 526 38 2,6-diclorobenzoíla clorometila 530 39 2,6-dimetilbenzoíla metila 456 40 2,6-dimetilbenzoíla n-propila 484 41 2,6-dimetilbenzoíla n-butila '498 42 2,6-dimetilbenzoíla fenila 518 43 2,6-dimetilbenzoíla etóxi 486 44 2,6-dimetilbenzoíla clorometila 490 Dados de RMN do composto do Exemplo 32: RMN *H (CDCL3) δ =1,21 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,47 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,32-3,42 (2H, m), 5,19 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,22-7,35 (4H, m), 7,43-7,54 (3H, m), 7,70- 7,83 (2H,m), 8,21 (1H, d, J=7,8 Hz) Exemolo 45 - Síntese do composto da fórmula geral (281 a seeuir oue possui um substituinteísl do Exemplo 45 da Tabela 6 Processo 1 - Acilacão Ácido 3-cloro-2-nitrobenzóico (210 mg, 1,04 mmol), HO At (141 mg, 1,04 mmol), DIC (161 ul, 1,04 mmol) e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (200 mg) e agitados durante 64 horas. Após isto, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 2 - Redução of grupo nitro A resina obtida no Processo 1 foi tratada de acordo com Processo 4 do Exemplo 1.

Processo 3 - Construção de anel Quinazolino-2.4-diona Carbonildiimidazol (844 mg, 5,21 mmol) e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 2 e agitados a 80°C durante 16 horas. Após lavagem disto com DMF e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 532 CHNO: C24H16C13N305 Exemplos de 46 a 54 Os compostos mostrados na Tabela 6 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 45 exceto pelo fato de que se usou o ácido 2-nitrobenzóico substituído correspondente respectivo no Processo 1 do Exemplo 45. Enquanto isso, Rl, R2, R3 e R4 na Tabela 6 são um substituinte(s) na fórmula geral (28) a seguir.

Tabela 6 Exemplo Rl- R2- R3 R4 MS encontrado (MH+) 45 cloro Η- Η- H- 532 46 metóxi Η- Η- H- 528 47 Η- H- cloro H- 532 48 Η- Η- Η- H- 528 49 H- trifluorometila Η- H- 566 50 metila H- metóxi H- 512 51 Η- H- fluoro H- 558 52 Η- Η- Η- H- 516 53 Η- Η- H- metila 512 54 Η- Η- H- cloro 532 Exemnlo 57 - Síntese do composto da fórmula geral (29) a seguir que possui um substituinteísl do Exemplo 57 da Tabela 8 Processo 1 - Acilacão Ácido 2-fluoro-5-nitrobenzóico (1,63 g, 8,81 mmol), HOAt (1,2 g, 8,81 mmol), DIC (675 ul, 4,36 mmol) e NMP (25 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (1 g) e agitados durante 14 horas. Após isto, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 2 - Substituição de gruno fluoro com amina Isopropilamina (400 ul) e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 (200 mg) e agitados durante 21 horas. Após isto, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 3 - Construção de anel auinazolino-2.4-diona Carbonildiimidazol (200 mg) e trans-decaidronaftaleno (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 2 e agitados a 95°C durante 15 horas. Após lavagem disto com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 585 CHNO: C27H22C12N407 Exemplos de 58 a 65 Os compostos mostrados na Tabela 8 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 57 exceto pelo fato de que se usou a amina correspondente respectiva no Processo 2 do Exemplo 57. Enquanto isso, R na Tabela 8 é um substituinte na fórmula geral (29) a seguir.

Tabela 8 Exemplo R- MS encontrado (MH+) 57 isopropila 585 58 sec-butila 599 59 ciclobutila 597 60 ciclopentila 611 61 isobutila 599 62 ciclo-hexilmetila 639 63 metila 557 64 ciclopropila 583 65 benzila 633 Exemplo 66 - Síntese do composto da fórmula geral Í30) a seguir que possui um substituinte do Exemplo 66 da Tabela 9 Processo 1 - Substituição de grupo fluoro com amina Solução em THF do 2,0 M de metilamina (3 ml) e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 do Exemplo 57 (150 mg) e agitou-se durante 14 horas. Após isto, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 2 - Construção de quinazolino-2-tioxo-4-ona Tiocarbonildiimidazol (200 mg) e trans-decaidronaftaleno (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 e agitados a 95 °C durante 15 horas. Após lavagem disto com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada uma e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 573 CHNO: C25H18C12N406S Exemplos de 67 a 69 Os compostos mostrados na Tabela 9 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 66 exceto pelo fato de que se usou amina correspondente respectiva no Processo 1 do Exemplo 66. Enquanto isso, R na Tabela 9 é um substituinte na fórmula geral (30 a seguir.

Tabela 9 Exemplo R- MS encontrado (MH+) 66 metila 573 67 etila 587 68 ciclopropila 599 69 benzila 649 Exemplo 70 - Síntese do composto da fórmula geral (311 a seguir que possui substituintes do Exemplo 70 da Tabela 10 Processo 1 - Acilacão Ácido 2-amino-3,6-diclorobenzóico (845 mg, 4,10 mmol), HOAt (558 g, 4,10 mmol), DIC (317 ul, 2,05 mmol) e NMP (11,5 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (500 mg) e agitados durante 24 horas. Após isto, a resina foi lavada com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 2 - Construção de anel quinazolino-2.4-diona Carbonildiimidazol (200 mg) e trans-decaidronaftaleno (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 (200 mg) e agitados a 95 °C durante 15 horas. Após isto a resina foi lavada com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 3 - Alauilacão A resina obtida no Processo 2 foi alquilada de acordo com Processo 6 do Exemplo 1.

Processo 4 - Clivagem da resina O composto desejado foi obtido mediante tratamento de acordo com o Processo 7 do Exemplo 1. MS (ESI MH+): 580 CHNO: C25H17C14N305 Exemplos de 71 a 80 Os compostos do Exemplos de 71 a 75 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 70 exceto pelo fato de que se usou derivados de ácido benzóico correspondentes respectivos no Processo 1 do Exemplo 70. Repetiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 70 nos Exemplos de 76 a 80 exceto pelo fato de não se ter realizado a alquilação no Processo 3 do Exemplo 70. Enquanto isso, R na Tabela 10 é substituintes na fórmula geral (31) a seguir.

Tabela 10 Ex. Rl- R2- R3- R4- R5- Xl ^ MS encontrado (MH+) 70 metila cloro Η H cloro C Q 580 71 metila cloro H cloro H C c 580 72 metila H flúor Η H C ç 53Q 73 metila Η H Br H C c 591 74 metila Η Η Η N ç 5^3 75 metila Η Η - N N 5^4 76 H cloro Η H cloro C C 566 77 H cloro H cloro H C C 566 78 Η H flúor Η H C C 516 79 Η - Η Η Η N C 499 80 Η - Η Η - N N 500 Exemplo 81 - Síntese do composto da fórmula geral Í321 a seguir que possuí substituintes do Exemplo 81 da Tabela 11 Processo 1 - Acilacao A resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 foi acilada de acordo com Processo 1 do Exemplo 70.

Processo 2 - Construção de anel triazeno Nitrito de sódio (150 mg) e ácido acético (4,5 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 (90 mg) e agitados durante 24 horas. Após lavagem disto com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, 0 composto desejado foi obtido mediante tratamento de acordo com Processo 7 do Exemplo 1. MS (ESI MH+): 551 CHNO: C23H14C14N404 Exemplos 82 e 83 Os compostos do Exemplos 82 e 83 mostrados na Tabela 11 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 81 exceto pelo fato de que se usou o ácido 2-aminobenzóico correspondente respectivo no Processo 1 do Exemplo 81. Enquanto isso, Rl, R2, R3 e R4 na Tabela 11 são substituintes na fórmula geral (32) a seguir.

Exemplo 84 - Síntese do composto da fórmula geral Í32) a seguir oue possui substituintes do Exemplo 84 da Tabela 11 Processo 1 - Acilacão. redução de grupo nitro Acilação foi conduzida utilizando-se a resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (1 g), ácido 5-metóxi-2-nitrogenzóico (1,62 g, 8,21 mmol), DIC (635 ul, 4,11 mmol), HOAt (1,12 g, 8,21 mmol) e NMP (23 ml). Em seguida, o grupo nitro foi reduzido de acordo com Processo 2 do Exemplo 31.

Processo 2 - Construção de anel triazeno, divagem da resina A resina obtida no Processo 1 foi tratada de acordo com Processo 2 do Exemplo 81 e, depois, tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESIMH+): 513 CHNO: C24H18C12N405 Exemplos de 85 a 89 « Os compostos do Exemplos de 85 a 89 mostrados na Tabela 11 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 84 exceto pelo fato de que se usou o ácido 2-nitrobenzóico correspondente respectivo no Processo 1 do Exemplo 84. Enquanto isso, Rl, R2, R3 e R4 na Tabela 11 são substituintes na fórmula geral (32) a seguir.

Exemplo 90 - Síntese do composto da fórmula geral (32) a seguir que possui substituintes do Exemplo 90 da Tabela 11 Processo 1 - Construção de anel triazeno. divagem da resina A resina obtida no Processo 2 do Exemplo 31 foi tratada de acordo com Processo 2 do Exemplo 81 e depois tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 483 CHNO: C23H16C12N404 Tabela 11 Ex. Rl- R2- R3 R4 MS encontrado (MH+) 81 cloro Η- H- cloro 551 82 cloro H- cloro H- 551 83 H- flúor Η- H- 501 84 Η- H- metóxi H- 513 85 Η- H- flúor H- 501 86 metila Η- Η- H- 497 87 Η- H- cloro H- 517 88 cloro Η- Η- H- 517 89 Η- Η- H- metila 497 90 Η- Η- Η- H- 483 Exemplo 91 - Síntese do composto da fórmula geral (33) a seguir que possui substituintes do Exemplo 91 da Tabela 12 Processo 1 - Acilacão. redução de grupo nitro Acilação e redução do um grupo nitro foram conduzidas de acordo com Processo 1 do Exemplo 84 mediante o uso da resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1.

Processo 2 - Ciclizacão com éster orto e divagem da resina Tetraetoximetano (800 ul), ácido acético (200 ul), e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 (150 mg) e agitados a 55°C durante 15 horas. Após lavagem disto com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 556 CHNO: C27H23C12N306 Exemplos de 92 a 94 Os compostos dos Exemplos 92 a 94 mostrados na Tabela 12 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 91 exceto pelo fato de que se usou o ácido 2-nitrobenzóico correspondente respectivo no Processo 1 do Exemplo 91. Enquanto isso, Rl, R2, R3 e R4 na Tabela 12 são substituintes na fórmula geral (33) a seguir.

Exemplo 95 - Síntese do composto da fórmula geral (33) a seguir que possui substituintes do Exemplo 95 da Tabela 12 Processo 1 -Acilacão Ácido 2-amino-4-fluorobenzóico (636 mg, 4,10 mmol), HOAt (558 g, 4,10 mmol), DIC (317 ul, 2,05 mmol) e NMP (11,5 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (500 mg) e isto foi agitado durante 24 horas. Após isto, a resina foi lavada com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida. Processo 2 - Ciclizacão com éster orto e divagem da resina A resina obtida no Processo 1 foi ciclizada de acordo com Processo 2 do Exemplo 91 e depois o composto desejado foi obtido mediante tratamento de acordo com Processo 7 do Exemplo 1. MS (ESI MH+): 544 CHNO: C26H20C12FN3O5 Tabela 12 Ex. Rl- R2- R3 R4 MS encontrado (MH+ 91 Η- H- metóxi H- 556 92 Η- H- flúor H- 544 93 Η- H- cloro H- 560 94 Η- Η- H- metila 540 95 H- flúor Η- H- 544 Exemplo 96 - Síntese do composto da fórmula geral Γ341 a seguir que possui um substituinte do Exemplo 96 da Tabela 13 Processo 1 - Acilacão. redução de grupo nitro Acilação foi conduzida mediante reação da resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (1 g) com ácido 6-metil-2-nitrobenzóico (1,49 g, 8,21 mmol), DIC (635 ul, 4,11 rnrnol), HOAt (1,12 g, 8,21 mmol) e NMP (23 ml) durante 18 horas. Em seguida, o grupo nitro foi reduzido de acordo com Processo 2 do Exemplo 31.

Processo 2 - Ciclizacão Carbonildiimidazol (400 mg) e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 (200 mg) e agitados a 95°C durante 15 horas. Após isto, a resina foi lavada com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 3 - Alquilacão Iodeto de etila (200 ul) e tetrametil guanidina (200 ul) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 2 (200 mg) e agitados durante 24 horas. Após lavagem disto com água, DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 540 CHNO: C27H23C12N305 Exemplo 97 Os compostos do Exemplos 97 mostrados na Tabela 13 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 96 exceto pelo fato de que se usou o halogeneto correspondente no Processo 3 do Exemplo 96. Enquanto isso, R na Tabela 13 é um substituinte na fórmula geral (34) a seguir.

Tabela 13 Exemplo R- MS encontrado (MH+) 96 etila 540 97 benzila 602 Exemplo 98 - Síntese do composto da fórmula geral (35) a seguir que possui substituintes do Exemplo 98 da Tabela 14 Processo 1 - Sulfonamidacão. redução de grupo nitro Cloreto de 2-nitrobenzeno sulfonila (450 mg), 2,6-lutidina (450 ul) e diclorometano (10 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (400 mg) e agitados durante 14 horas. Após lavagem disto com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, o grupo nitro foi reduzido de acordo com Processo 2 do Exemplo 31.

Processo 2 - Ciclizacão Carbonildiimidazol (400 mg) e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 (200 mg) e agitados a 95°C durante 15 horas. Após isto a resina foi lavada com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 3 - Alauilacão. divagem da resina Iodeto de metila (400 ul), diisopropiletilamina (400 ul) e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 2 (200 mg) e agitados durante 17 horas. Após lavagem disto com água, DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESIMH+): 548 CHNO: C24H19C12N306S Exemplos de 99 a 103 Os compostos mostrados na Tabela 14 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 98 exceto pelo fato de que se usou cloretos de sulfonila correspondentes respectivos no Processo 1 do Exemplo 98. Enquanto isso, Rl, R2, R3, R4 e R5 na Tabela 14 são substituintes na fórmula geral (35) a seguir e repetiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 98 nos Exemplos de 101 a 103 exceto pelo fato de que não se realizou alquilação no Processo 3 do Exemplo 98.

Tabela 14 Ex. Rl- R2- R3- R4- R5- MS encontrado (MH+) 98 Η- Η- Η- H- metil 548 99 H- metóxi Η- H- metil 578 100 H- trifluorometila Η- H- metil 616 101 Η- Η- Η- Η- H- 534 102 H- metóxi Η- Η- H- 564 103 H- trifluorometila Η- Η- H- 602 Exemplo 104 - Síntese do composto da fórmula geral (36) a seguir que possui um substituinte do Exemplo 104 da Tabela 15 Processo 1 - Acilacão. construção de anel quinazolino-2.4-diona Alquilacão e redução de grupo nitro Acilação foi conduzida utilizando-se a resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (500 mg), ácido 2-amino-5-nitrobenzóico (746 mg, 4,10 mmol), DIC (317 ul, 2,05 mmol), HOAt (558 mg, 4,10 mmol) e NMP (11,5 ml). Em seguida, construiu-se anel quinazolino-2,4-diona de acordo com Processo 2 do Exemplo 96 e realizou-se a alquilação de acordo com Processo 6 do Exemplo 1. Além disso, o grupo nitro foi reduzido da mesma maneira que no Processo 4 do Exemplo 1.

Processo 2 - Acilacão Anidrido acético (600 ul), piridina (600 ul) e NMP (3 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 e agitados durante 19 horas. Após lavagem disto com água, DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 569 CHNO: C27H22C12N406 Exemplos de 105 a 107 Os compostos mostrados na Tabela 15 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 104 exceto pelo fato de que se usou cloreto de ácido correspondente no Processo 2 do Exemplo 104. Enquanto isso, R na Tabela 15 é um substituinte na fórmula geral (36) a seguir e repetiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 104 no Exemplo 107 exceto pelo fato de que não se realizou acilação no Processo 2 do Exemplo 104.

Tabela 15 Exemplo___________R-________________________MS encontrado (MH+) 104 acetila___________________________________569___________ 105 metoxiacetila_____________________________599___________ 106 pivaloíla_________________________________611___________ 107 |h 527 Exemplo 108 - Síntese do composto da fórmula geral (37) a seguir que possui um substituinte do Exemplo 108 da Tabela 16 Processo 1 - Acilacão A resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (1 g) foi acilada mediante o uso de ácido 5-fluoro-2-nitro benzóico (1,63 g, 8,81 mmol), DIC (675 ul, 4,36 mmol), HOAt (1,2 g, 8,81 mmol) e NMP (25 ml).

Processo 2 - Substituição de grupo fluoro com amina.

Redução of grupo nitro Solução em THF do 2,0 M de dimetilamina (3 ml) e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 (200 mg) e isto foi agitado durante 14 horas. Após lavagem disto com água, DMF e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, o grupo nitro foi reduzido de acordo com Processo 2 do Exemplo 31.

Processo 3 - Construção de anel auinazolino-2.4-diona A resina obtida no Processo 2 foi tratada de acordo com Processo 2 do Exemplo 96 para construir anel quinazolino-2,4-diona.

Processo 4 - Alauilacão Trifenilfosfino (520 mg), metanol (80 ul), solução em tolueno a 40% de ácido diisopropilazodicarboxílico (1 ml) e diclorometano (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 3 e agitados durante 7 horas. Após lavagem disto com água, DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 555 CHNO: C27H24C12N405 Exemplos de 109 a 111 Os compostos dos Exemplos de 109 a 111 mostrados na Tabela 16 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 108 exceto pelo fato de que se usou a amina correspondente no Processo 2 do Exemplo 108. Enquanto isso, R na Tabela 16 é um substituinte na fórmula geral (37) a seguir.

Exemplo 112 - Síntese do composto da fórmula geral (37) a seguir que possui um substituinte do Exemplo 112 da Tabela 16 Processo 1 - Substituição de grupo fluoro por amina.

Redução de grupo nitro Solução em THF de 2,0 M de dimetilamina (3 ml) e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 (200 mg) e agitados durante 14 horas. Após lavagem disto com água, DMF e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, o grupo nitro foi reduzido de acordo com Processo 2 do Exemplo 31.

Processo 3 - Construção de anel auinazolino-2.4-diona . A resina obtida no Processo 2 foi tratada de acordo com Processo 2 do Exemplo 96 para construir anel de quinazolino-2,4-diona Processo 4 - Alquilacão Iodeto de metila (400 ul), diisopropiletilamina (400 ul) e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 3 (200 mg) e agitados durante 17 horas. Após lavagem disto com água, DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 569 CHNO: C28H27C12N405 Exemplo 113 O composto do Exemplo 113 mostrado na Tabela 16 foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 112 exceto pelo fato de que se usou amina correspondente no Processo 1 do Exemplo 112. Enquanto isso, R na Tabela 16 é um substituinte na fórmula geral (37) a seguir.

Tabela 16 Exemplo R- MS encontrado (MH+) 108 dimetilamino 555 109 etilmetilamino 569 110 pirrolidila 581 111 díetilamino 583 112 fórmula XI 569 113 fórmula X 2 595 Fórmulas XI e X2 são descritas abaixo.

Dados de RMN do composto do Exemplo 108: RMN ’H (400 MHz, DMSO-dô) δ 2,94 (3H, m), 3,02 (1H, dd, >10,2,14,1 Hz), 3,22 (1H, m, >4,4,14,1 Hz), 3,49 (3H, s), 4,82 (1H, m), 7,17 (2H, d), 7,24 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,36-7,45 (5H, m), 9,15 (1H, d). RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 30,90, 36,64,40,77, 53,68,109,21,116,00,116,22,121,37,128,26,128,93,129,90, 131,23,131,82,132,10,135,23,136,56,137,57,146,72.

Fórmula XI Fórmula X2 Exemplo 114 - Síntese do composto da fórmula geral (38) a seguir que possui substituintes do Exemplo 114 da Tabela 17 Processo 1 - Alduilacão Álcool de 2,6-diclorobenzil (531 mg), trifenilfosfino (786 mg), diclorometano (3 ml) e solução em tolueno a 40% de ácido diisopropilazodicarboxílico (1,5 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 5 do Exemplo 1 (150 mg) e agitados durante 14 horas. Após lavagem disto com água, DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 656 CHNO: C31H21C14N305 Exemplos 115 to 123 Os compostos do Exemplos de 115 a 123 mostrados na Tabela 17 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 114 exceto pelo fato de que se usou o álcool correspondente respectivo no Processo 1 do Exemplo 114. Enquanto isso, Rl, R2, R3, R4, R5 e n na Tabela 17 são substituintes na fórmula geral (38) a seguir.

Exemplo 124 - Síntese do composto da fórmula geral (38) a seguir aue possuí substituintes do Exemplo 124 da Tabela 17 Processo 1 - Acilacão A resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (150 mg) foi acilada mediante o uso de ácido N-fenilantranílico (437 mg, 2,05 mmol), HOAt (279 mg, 2,05 mmol), DIC (106 ul, 1,03 mmol) e NMP (6 ml).

Processo 2 - Construção de anel auinazolino-2.4-diona A resina obtida no Processo 1 foi tratada de acordo com Processo 2 do Exemplo 96. Após construção do anel quinazolino-2,4-diona a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 574 CHNO: C30H21C12305 Exemplo 125 - Síntese do composto da fórmula geral (39) a seguir que possui um substituinte do Exemplo 125 da Tabela 18 Processo 1 - Síntese de iminofosfíno Trifenilfosfino (7,86 g), solução em tolueno a 40% de ácido diisopropilazodicarboxílico (30 ml) e tolueno (30 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (1 g) e agitados durante 16 horas. Após isto, a resina foi lavada com diclorometano dez vezes e secada sob pressão reduzida.

Processo 2 - Síntese de carbodiimida. adição nucleofílica de amina e fechamento de anel 2-isocianatobenzoato de metila (200 mg) e diclorometano (1 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 (100 mg), agitados durante 1 hora e lavados com DMF e diclorometano três vezes cada um. Adicionou-se ciclobutilamina (600 ul) e NMP (3 ml) à resina obtida e agitou-se isto durante 13 horas. Após lavagem disto com DMF, metanol e diclorometano e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 551 CHNO: C28H24C12N404 Exemplos de 126 a 130 Os compostos mostrados na Tabela 18 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 125 exceto pelo fato de que se usou a amina correspondente respectiva no Processo 2 do Exemplo 125. Enquanto isso, R na Tabela 18 é um substituinte na fórmula geral (39) a seguir.

Tabela 18 Exemplo R- MS encontrado (MH+) 125 ciclobutilamino 551 126 isobutilamino 553 127 isopropilamino 539 128 dimetilamino 525 129 etilmetiamino 539 130 azetidino 537 Exemplo 131 - Síntese do composto da fórmula geral (401 a seguir que possui um substituinte do Exemplo 131 da Tabela 18 Processo 1 - Substituição de grupo fluoro com amina Solução em THF de 2,0 M de metílamina (3 ml) e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 do Exemplo 57 (150 mg) e agitados durante 14 horas. Em seguida, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 2 - Fechamento de anel com cloreto de tionila Triazol (250 mg), cloreto de tionila (80 ul), diclorometano (1 ml) e diisopropiletilamina (400 ul) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 e agitados durante 15 horas. Após lavagem disto com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 576 CHNO: C24H18C12N407S Exemplos 132 e 133 Os compostos mostrados na Tabela 18 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 131 exceto pelo fato de que se usou a amina correspondente respectiva no Processo 1 do Exemplo 131. Enquanto isso, R na Tabela 18 é um substituinte na fórmula geral (40) a seguir.

Tabela 18 Exemplo R- MS Encontrado (MH+) 131 Metila 576 132 Etila 590 133 Benzila 652 Exemplo 134 - Síntese do composto da fórmula geral (41) a seguir 1411 que possuí um substituinte do Exemplo 134 da Tabela 19 Processo 1 - Acilacão.

Remoção de grupo Fmoc Acilação foi conduzida mediante reação da resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 (500 mg) com Fmoc- β -alanina (810 mg, 2,60 mmol), DIC (200 ul, 1,30 mmol), HOAt (351 mg, 2,60 mmol) e NMP (10 ml) durante 18 horas e depois o grupo Fmoc foi removidio de acordo com Processo 2 do Exemplo 1.

Processo 2 - Fechamento de anel com carbonildiimidazol Carbonildiiimdazol (400 mg) e NMP (2 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 e agitados durante 3 horas. Em seguida, a resina foi lavada com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida. Além disso, adicionou-se NMP o (2 ml) à resina obtida e agitada a 95 C durante 15 horas. Após lavagem disto com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 450 CHNO: C20H17C12N3O5 Exemplo 135 - Síntese do composto da fórmula geral (41) a seguir que possui um substituinte do Exemplo 135 da Tabela 19 Processo 1 - 2-nitrosulfonilacão. alquilacão 2-nitrocloreto de sulfonila (176 mg), 2,6-lutidina (184 ul) e diclorometano (4 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 do Exemplo 134 (250 mg) e agitados a 4 C durante 16 horas. Após lavagem disto com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina obtida foi alquilada de acordo com Processo 4 do Exemplo 108.

Processo 2 - Remoção de grupo 2-nitrosulfonila 2-mercaptoetanol (600 ul), diazabicicloundeceno (300 ul) e NMP (3 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 e agitados durante 1 hora. Em seguida, a resina foi lavada com DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 3 - Fechamento de anel com carbonildiimidazol.

Carbonildiimidazol (500 mg) e diclorometano (2,5 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 2 e agitados durante 10 horas. Em seguida, a resina foi lavada com DMF, metanol e diclorometano três vezes e secada sob pressão reduzida. Além disso, adicionou-se carbonato de potássio (200 mg) e NMP (1 ml) à resina obtida e agitou-se a 95°C durante 17 horas. Após lavagem disto com água, DMF, metanol e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 464 CHNO: C21H19C12N305 Tabela 19 Exemplo R- MS encontrado (MH+) 134 H 450 135 metila 464 Exemplo 136 - Síntese do composto da fórmula geral (73) a seguir que possui substituintes do Exemplo 136 da Tabela 20 Processo 1 - Acilacão. remoção de grupo 0-acila Ácido salicílico (74 mg, 0,535 mmol), PyBOP (278 mg, 0,535 mmol), HOBt (120 mg, 0,89 mmol), DIEA (0,186 ml, 1,068 mmol) e DMF (6 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 e agitados durante 19 horas. Em seguida, a resina foi lavada com DMF, metanol e diclorometano oito vezes cada um e adicionou-se 30% de etanolamina/DMF (5 ml) à resina obtida e agitou-se isto durante 4 horas. A resina foi lavada novamente com DMF, metanol e diclorometano oito vezes cada um.

Processo 2 - Fechamento de anel com carbonildiimidazol. divagem da resina Carbonildiimidazol (98 mg) e DCM (6 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 (50 mg), agitados durante 1 hora e lavados com diclorometano cinco vezes. Além disso, adicionou-se diclorometano (4 ml) à resina obtida, agitou-se isto à temperatura ambiente durante 3 horas e lavou-se com diclorometano cinco vezes. Em seguida, o composto desejado foi obtido por meio de divagem da resina e purificação com HPLC da mesma forma que no Processo 7 do Exemplo 1 (3 mg). MS (ESI MH+): 499 CHNO: C24H16C12N206 Exemplos de 137 a 144 Os compostos mostrados na Tabela 20 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 136 exceto pelo fato de que se usou o ácido salicílico correspondente no Processo 1 do Exemplo 136. Enquanto isso, Rl, R2 e R3 na Tabela 20 são substituintes na fórmula geral (73) a seguir.

Tabela 20 Exemplo Rl R2 R3 MS encontrado (MH+) 136 Η Η H 499 137 -CH=CH-CH=CH- H 549 138 Η H CHO 527 139 H OMe H 529 140 OH Η H 515 141 H OH H 515 142 Η NH2 H 514 143 Η H Cl 533 144 Η H F 517 Exemplo 145 - Síntese do composto da fórmula geral (74) a seguir Processo 1 - Fechamento de anel com tiocarbonildiimidazol Tiocarbonildiimidazol (500 mg) e diclorometano (2,5 ml) foram adicionados a uma resina obtida no Processo 1 do Exemplo 98 e agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, a resina foi lavada com metanol, DMF e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida.

Processo 2 - Clivasem da resina A resina obtida no Processo 1 (100 mg) foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter 1,2 mg do composto desejado. MS (ESI MH+): 550 CHNO: C23H17C12N305S2 Exemolo 146 - Síntese do composto da fórmula geral (751 a seguir Metilacão e divagem da resina Diisopropiletilamina (200 ul), iodeto de metila (100 ul) e NMP (3 ml) foram adicionados a 100 mg da resina obtida no Processo 1 e agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. Após lavagem disto com metanol, DMF e diclorometano três vezes cada um e secagem sob pressão reduzida, a resina foi tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter 13 mg do composto desejado. MS (ESI MH+): 564 NO: C24H19C12N305S2 Exemplo 147 - Síntese do composto da fórmula geral (76) a seguir que possui substituintes do Exemplo 147 da Tabela 21 A resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 foi preparada para ser um material de partida. 500 mg do brometo de 2-nitrobenzila, 500 μΐ do diisopropiletilamina e 5 ml do NMP foram adicionados a 100 mg da referida resina e agitados à temperatura ambiente durante 12 horas. Após remoção do solvente de reação, a resina foi lavada com diclorometano, NMP e diclorometano três vezes cada um. NMP (0,5 ml) · EtOH (3 ml) solução de SnCl2 · 2H20 (1,5 g) foi adicionada à resina obtida e isto foi reagido durante 16 horas. O solvente de reação foi removido e a resina foi lavada com NMP e diclorometano três vezes cada um. Além disso, 200 mg de 2-nitrobenzenocloreto de sulfonila, 400 μΐ de 2,6-lutidina e 2 ml de diclorometano foram adicionados à resina obtida e reagidos 0°C durante 24 horas. Após remoção do solvente de reação a resina foi lavada com diclorometano, NMP e diclorometano três vezes cada um. Adicionou-se 200 μΐ de iodeto de metila, 0,5 g de carbonato de potássio e 7,5 ml de NMP à resina de sulfonamida e agitados a 45 °C durante 24 horas. Após remoção do solvente de reação, a resina foi lavada com diclorometano, NMP e diclorometano três vezes cada um. 200 μΐ de diazabicicloundeceno, 400 μΐ de 2-mercaptoetanol e 500 μΐ de NMP foram adicionados à resina obtida e agitados à temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida, o solvente de reação foi removido e a resina foi lavada com diclorometano, NMP e diclorometano três vezes cada um. Além disso, 500 mg de carbonildiimidazol e 4 ml de diclorometano foram adicionados à resina obtida e agitados a 50°C durante 24 horas. Em seguida, o solvente de reação foi removido e a resina foi lavada com diclorometano, NMP e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida. A resina obtida foi tratada com ácido trifluoroacético a 100% durante 1 hora e a resina foi filtrada. O filtardo obtido foi concentrado e purificado com HPLC de fase reversa (SYMMETRY 19*50 mm fase móvel águaiacetonitrila sendo que ambas continham 0,1 % de TFA) para se obter 0,9 mg do composto desejado. MS (ESI MH+): 498,500 CHNO: C25H21C12N304 Exemplo 148 - Síntese do composto da fórmula geral (76) a seguir aue possuí substituintes do Exemplo 148 da Tabela 21 A resina, como um material de partida, foi preparada da mesma maneira que no Exemplo 147. Utilizou-se tiocarbonildiimidazol em lugar de carbonildiimidazol used no Exemplo 147 para se obter 0,8 mg do composto desejado.

MS (ESI MH+): 514,516 CHNO: C25H21C12N303S

Exemplo 149 - Síntese do composto da fórmula geral (761 a seguir aue possui substituintes do Exemplo 149 da Tabela 21 A resina obtida no Processo 4 no Exemplo 1 foi preparada para ser um material de partida. 500 mg de brometo de 2-nitrobenzila, 50Ò μΐ de diisopropiletilamina e 5 ml de NMP foram adicionados a 100 mg da resina e agitados à temperatura ambiente durante 12 horas. Após remoção do solvente de reação, a resina foi lavada com diclorometano, NMP e . diclorometano três vezes cada um. NMP (0,5 mL) · EtOH (3 ml) solução de SnCl2 · 2H20 (1,5 g) foi adicionada à resina obtida e isto foi reagido durante 16 horas. Após remoção do solvente de reação, a resina foi lavada com DMF e diclorometano três vezes cada um. Além disso, 500 mg de carbonildiimidazol e 4 ml de diclorometano foram adicionados à resina e agitados a 50°C durante 24 horas. Após remoção do solvente de reação, a resina foi lavada com diclorometano, NMP e diclorometano três vezes cada um e secada sob pressão reduzida. A resina obtida foi tratada com solução a 100% de ácido trifluoroacético durante 1 hora e a resina foi filtrada. O filtrado obtido foi concentrado e purificado por meio de HPLC de fase reversa (SYMMETRY 19*50 mm fase móvel água:acetonitrila sendo que ambos continham 0,1% de TF A) para se obter 0,9 mg do composto desejado. MS (ESI MH+): 484,486 CHNO: C24H19C12N304 Exemplo 150 - Síntese do composto da fórmula geral (76) a seguir aue possuí substituintes do Exemplo 150 da Tabela 21 1,6 mg do composto desejado foi sintetizado da mesma forma que no Exemplo 149 mediante o uso de brometo de 2-fluoro-6-nitrobenzila. MS (ESI MH+): 502,504 CHNO: C24H18C12FN304 Exemplos de 151 a 159 Os compostos mostrados na Tabela 21 foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 147 exceto pelo fato de que se usou reagente de alquilação correspondente respectivo em lugar de iodeto de metila usado no processo de sintetização do Exemplo 147. Enquanto isso, Rl, RA1, RA2, RA3 e RA4 na Tabela 21 são substituintes na fórmula geral (76) a seguir.

Tabela 21 Ex. U Rl RA1 RA2 RA3 RA4 MS encontrado (MH+) 147 CO Me Η Η Η H 498.500 148 CO Me Η Η Η H 514.516 149 CO Η Η Η Η H 484.486 150 CO Η Η Η H F 502.504 151 CO Et Η Η Η H 512.514 152 CO n-Pr Η Η Η H 526.528 153 CO n-Bu Η Η Η H 540.542 154 CO iso-Pr Η Η Η H 526.528 155 CO iso-Bu Η Η Η H 540.542 156 CO sec-Butila Η Η Η H 540.542 157 CO 2-Feniletila Η Η Η H 588.590 158 CO Benzila Η Η Η H 574.576 159 CO 2,6-Difluorobenzila Η Η Η H 610.612 Exemplo 160 - Síntese de hidrocloreto de metiléster de ácido í2SV2-amino-3- Γ4-ί 1 -metil-2.4-dioxo-l .3-diidroauinazolino-3-iDfenin propiônico Processo 1 - Síntese de hidrocloreto de metil éster de 4-nitrofenilalanina 1,49 ml de cloreto de tionila e 25 ml do metanol foram misturados, resfriados com banho de gelo seco-acetonitrila e adicionou-se 2 g de Boc-Phe(4-N02)-OH a isto. Após agitar isto durante 1 hora e remover o banho, a solução foi aquecida até à temperatura ambiente e ainda mais agitada durante 2,5 horas. O solvente de reação foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 1,83 g do composto desejado como pó branco. MS (ESI MH+h 225 CHNO: C10H12N2Q4 HC1 Processo 2 - Síntese de metiléster de butiloxicarbonil-4-nitrofenilalanina N- terciária 521 mg de hidrocloreto de metiléster de 4-nitrofenilalanina obtido no Processo 1 foram dissolvido na solução de 554 pl de trietilamina em 10 ml do tetraidrofurano e 480 mg de (Boc)20 foram adicionados a isto sob resfriamento com gelo. O banho de gelo foi removido 5 minutos mais tarde e a solução foi agitada durante 4,5 horas. Adicionou-se acetato de etila (15 ml) ao solvente de reação e lavou-se com solução aquosa de ácido cítrico a 10%, água e solução aquosa de NaCl, respectivamente. Após secagem da camada de acetato de etila, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para se obter 735 mg do composto desejado. MS (ESI MH+): 325 CHNO: C15H20N2O6 Processo 3 - Síntese de metiléster de ácido butiloxicarbonilamino-3-(4-aminofenil) propiônico f2SV2-terciário. 648 mg de metiléster de butiloxicarboni-4-nitrofenilalanina N-terciário obtido no Processo 2 foram dissolvidos em 20 ml de etanol e adicionou-se 150 mg de 5% Pd/C e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas sob atmosfera de hidrogênio (1 atm). Após filtração por Celite o produto obtido foi purificado por meio de coluna de sílica-gel (hexano:acetato de etila; 4:1 -> 2:1) para se obter 441 mg do produto desejado. MS (ESI MH+): 295 CHNO: C15H22N204 Processo 4 - Síntese de metiléster do ácido butiloxicarbonilamino-3-r4-(2.4-dioxo-1.3-diidroauinazolino-3-ir) fenill nropiônico (2SV2-terciário 683 mg de metiléster do ácido butiloxicarbonilamino-3-(4-aminofenil) propiônico (2S)-2-terciário obtido no Processo 3 foram dissolvidos em 20 ml de acetonitrila e adicionou-se 412 mg de 2-isocianobenzoato de metila e isto foi agitado a 70°C durante 16,5 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, o pó produzido foi recolhido por filtração e secado para se obter 588 mg do composto desejado como pó branco. MS (ESI MH+): 440 CHNO: C23H25N306 Processo 5 - Síntese de metiléster de ácido butiloxicarbonilamino-3-í4-í 1 -metil-2.4-dioxo-1.3-diidroauinazolino-3-ill fenill nropiônico í2SV2-terciário 1,0 g de metiléster do ácido butiloxicarbonilamino-3-[4-(2,4-dioxo-1,3-diidroquinazolino-3-il) fenil] propiônico (2S)-2-terciário obtido no Processo 4 foi dissolvido em 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 378 mg de carbonato de potássio e 0,284 ml de iodometano foram adicionados e agitou-se isto durante 1 hora. Adicionou-se mais 70 ml de acetato de etila ao solvente de reação e isto foi lavado com água e solução saturada de NaCl. Após secagem a camada de acetato de etila o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 1,04 g do composto desejado como pó amarelo. MS (ESI MH+): 454 CHNO: C24H27N306 Processo 6 - Síntese de hidrocloreto de metiléster do ácido (2SV2-amino-3-r4-('l-metil-2.4-dioxol.3-diidroQuiiiazolino-3-il>)fenil1propiônico 500 mg de metiléster do ácido butiloxicarbonilamino-3-[4-(l-metil-2,4-dioxo-1,3-diidroquinazolino-3-il) fenil] propiônico (2S)-2-terciário obtido no Processo 5 foi dissolvido em 11 ml de solução de dioxano-ácido clorídrico 4N e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente de reação foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 426 mg do composto desejado como pó branco. MS (ESI MH+): 354 CHNO: C19H19N304 HC1 Exemplo 161 - Síntese do composto da fórmula geral (77) a seguir que possui substituintes do Exemplo 161 da Tabela 22 A mistura de 88,2 mg de ácido 2-cloro-6-metil benzóico, 99,1 mg de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 79,1 mg de 1-hidroxibenzotriazol · monoidrato, 107 μΐ de trietilamina, 100 mg de hidrocloreto de metiléster do ácido (2S)-2-amino-3-[4-(l-metil-2,4-dioxo- l,3-diidroquinazolino-3-il)fenil] propiônico e 1 ml de diclorometano foram agitados a 459C de um dia para o outro. A mistura foi purificada respectivamente por meio de cromatografia de sílica-gel (hexano-acetato de etila) e HPLC de fase reversa para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 506 CHNO: C27H24N305C1 Exemplo 162 - Síntese do composto da fórmula geral (77) a seguir que possui substituintes do Exemplo 162 da Tabela 22 A mistura de 20 mg de composto de metiléster obtido no Exemplo 161, 2 mg de hidróxido de lítio · monoidrato, 1 ml de tetraidroíurano e 0,2 ml de água foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após adição de ácido clorídrico 1 M e neutralização da solução, o solvente foi evaporado. O composto desejado (6,0 mg) foi obtido mediante purificação comHPLC de fase reversa. MS (ESI MH+): 492 CHNO: C26H22N305C1 Exemplos 163.166.168.170.172.174 e 176 Síntese do composto da fórmula geral (77) que possui substituintes do Exemplo correspondente da Tabela 22. O composto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 161 exceto pelo fato de que ácido 2-cloro-6-metil benzóico foi substituído com um ácido carboxílico correspondente ácido carboxílico no processo de sintetização do Exemplo 161. Ver Tabela 22.

Exemplos 164,165.167.169.171.173 e 175 Síntese do composto da fórmula geral (77) que possui substituintes do Exemplo correspondente da Tabela 22. O composto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 162 exceto pelo fato de que se usou um composto de metiléster correspondente. Ver Tabela 22.

Exemplo 177 - Síntese do composto da fórmula geral (77) Que possui substituintes do Exemplo correspondente da Tabela 22 Obteve-se um composto de metiléster da mesma maneira que no Exemplo 161 exceto pelo fato de que ácido 2-cloro-6-metil benzóico foi substituído com um ácido 2,6-diclorocinâmico no processo de sintetização do Exemplo 161. Em seguida, o composto desejado foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 162 exceto pelo fato de que se usou o metiléster resultante indicado acima. Ver Tabela 22.

Ex. Rl- R2- MS encontrado 161 2-cloro-6-metilbenzoíla Me 506 (MH+) 162 2-cloro-6-metilbenzoíla H 492 (MH+) 163 2-cloro-6-trifluorometilbenzoíla Me 560 (MH+) 164 2-c]oro-6-trifluorometilbenzoíla H 544 (MH-) 165 2-cloro-6-bromobenzoíla H 556 (MH+) 166 2-cloro-6-bromobenzoila Me 570 (MH+) 167 2-cloro-6-fluorobenzoila H 496 (MH+) 168 2-cloro-6-fluorobenzoíla Me 510 (MH+) 169 3,5-dicloroisonicotinoíla H 513 (MH+) 170 3,5-dicloroisonicotinoíla Me 527 (MH+) 171 2,6-dicloro-3-metilbenzoíla H 526 (MH+) 172 2,6-dicloro-3-metilbenzoíla Me 540 (MH+) 173 2,4,6-triclorobenzoíla H 546 (MH+) 174 2,4,6-triclorobenzoíla Me 560 (MH+) 175 2,6-dicloro-3-nitrobenzoíla H 557 (MH+) 176 2,6-dicloro-3-nitrobenzoíla Me 588(M+NH4+) 177 2,6-diclorocinamoíla H 538 (MH+) Exemplo 178 - Síntese do composto da fórmula geral (78) a seguir oue possui um substituinte do Exemplo 178 da Tabela 23 Processo 1 · 2-nitrosulfonilacão, metilacão A resina obtida no Processo 1 do Exemplo 104 foi 2-nitrosulfonilada e metilada de acordo com Processo 4 do Exemplo 112. Processo 2 - Remoção de gruno 2-nitrosulfonila A resina obtida no Processo 1 foi tratada de acordo com Processo 2 do Exemplo 135 e grupo 2-nitrosulfonila foi removido. O composto desejado foi obtido de acordo com Processo 7 do Exemplo 1. MS (ESI MH+): 541 CHNO: C26H22C12N405 Exemplo 179 - Síntese do composto da fórmula geral (781 a seguir aue possui um substituinte do Exemplo 179 da Tabela 23 0 composto desejado foi obtiao aa mesma maneira que no Exemplo 178 exceto pelo fato de que se usou brometo de etila no Processo 1 do Exemplo 178. MS (ESI MH+): 555 CHNO: C27H24C12N405 Enquanto isso, R na Tabela 23 é um substituinte da fórmula geral (78) a seguir.

Tabela 23 Exemplo R- MS encontrado (MH+) 178 metila 541 179 etila 555 Exemplos de 180 a 189 Os compostos na Tabela 24 abaixo foram sintetizados das mesmas maneiras que aqueles do Exemplo 45 exceto pelo fato de que se usou o ácido 2-nitro benzóico substituído correspondente respectivo usado no Processo 1 do Exemplo 45, e no Processo 6 e 7 do Exemplo 1. Enquanto isso, Rl, R2, R3 e R4 na Tabela 24 são substituintes da fórmula geral (79) a seguir.

Tabela 24 Exemplo Rl- R2- R3- R4- MS encontrado (MH+) 180 metóxi Η Η H 542 181 Η Η H metila 526 182 cloro Η Η H 546 183 Η H cloro H 546 184 Η H metóxi H 542 185 H trifluorometila Η H 580 186 metila Η Η H 526 187 Η Η H cloro 546 188 H metóxi metóxi H 572 189 Η H flúor H 530 Dados de RMN do composto do Exemplo 180: RMN 'H (CDCL3) δ = 3,22- 3,48 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,16-5,23 (1H, m), 7,16 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,19-7,34 (6H, m), 7,44 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,84 (1H, dd, J=2,4,6,6 Hz) Exemplo 190 - Síntese do composto da fórmula geral (801 a seguir que possuí substituintes do Exemplo 190 da Tabela 25 O composto (3,2 mg) da fórmula geral (23) que possui um substituinte do Exemplo 1 na Tabela 1 foi suspenso numa solução mista de metanol (73 μΐ) e tolueno (22 μΐ) e adicionou-se a isto uma solução em hexano de 2 M de trimetilsilildiazometano (73 μΐ). Após 30 minutos, o solvente de reação foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 3 mg do composto desejado. MS (ESI MH+): 526 CHNO: C26H21C12N305 Exemplo 191 - Síntese do composto da fórmula geral (80) a seguir que possuí substituintes do Exemplo 191 da Tabela 25 0 composto (72,7 mg) da fórmula geral (79) que possui um substituinte do Exemplo 183 na Tabela 24 foi dissolvido em uma solução mista de diclorometano (10 ml) e isopropanol (0,2 ml). Adicionou-se hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (26 mg) e 4-dimetilaminopiridina (26,2 mg) e agitou-se. Após agitar isto durante 18 horas, adicionou-se ácido clorídrico 1 N e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada de água foi ainda mais extraída com acetato de etila e misturada com a camada previamente extraída, e lavada com solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de NaCl. Em seguida, a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido foi purificado com cromatografia líquido de alta pressão (água · acetonitrila) para se obter 10 mg do composto desejado. MS (ESIMH+): 588 CHNO: C28H24C13N305 Exemplo 192 - Síntese do composto da fórmula geral (W) a seguir que possui substituintes do Exemplo 192 da Tabela 25 O composto (12 mg) da fórmula geral (37) que possui um substituinte do Exemplo 111 na Tabela 16 foi dissolvido em metanol (0,5 o ml), resfriado a -78 G e adicionou-se cloreto de tionila (0,04 ml). Após agitar isto à temperatura ambiente durante 7,5 horas, o solvente de reação foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 12 mg do composto desejado. MS (ESI MH+): 597 CHNO: C30H30C12N405 Exemplos de 193 a 202 Os compostos mostrados abaixo foram sintetizados utilizando-se um ácido carboxílico descrito no Exemplo correspondente respectivo como um material de partida. Em conexão com isto, Exemplos de 193 a 195 e 201 foram sintetizados da mesma maneira que no Exemplo 191, exceto pelo fato de que se usou um álcool adequado. Exemplos de 196 a 200 e 202 foram sintetizados da mesma maneira que no Exemplo 192. Enquanto isso, Rl, R2 e R3 na Tabela 25 são substituintes da fórmula geral (80) a seguir.

Tabela 25 Exemplo Rl- R2- R3- MS encontrado (MH+) 190 H metila H 526 191 cloro isopropila H 588 192 dietilamino metila H 597 193 H etila H 540 194 H isopropila H 554 195 metóxi etila H 570 196 dimetilamino metila H 569 197 etilamino metila H 569 198 metilamino metila H 555 199 etilmetilamino metila H 583 200 amino metila H 541 201 cloro etila H 574 202 H metila flúor 544 Dados de RMN do composto do Exemplo 196: RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 2,94 (3H, m), 3,02 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,82 (1H, m), 7,18-7,47 (10H, m), 9,28 (1H, d). RMN 13C (100 MHz, DMSO-dô) δ 30,88, 36,37, 40,75, 52,28, 53,66, 109,17, 116,00, 116,22, 121,35, 128,32, 128,99, 129,88, 131,36, 131,79, 132,07, 135,35, 136,35, 137,21, 146,74,150,37,161,89,163,99,171,72.

Exemplo 203 Síntese do composto da fórmula geral Í811 a seguir Processo 1 - Acilacão A resina obtida no Processo 4 do Exemplo 1 foi acilada mediante o uso de ácido cis-2-[(9-fluorenilmetiloxicarbonil)amino]-l-ciclo- hexano carboxílico (274 mg), DIC (0,058 ml), HOAt (101 mg) e NMP (2,5 ml).

Processo 2 - Remoção de grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonila A resina obtida no Processo 1 foi agitada em solução de piperidina a 20%-NMP durante dez minutos duas vezes e lavada com NMP, metanol e diclorometano quatro vezes cada um.

Processo 3 - Ciclizacão. clivaeem da resina A resina obtida no Processo 2 foi tratada da mesma maneira que no Processo 2 do Exemplo 96 e depois tratada de acordo com Processo 7 do Exemplo 1 para se obter o composto desejado. MS (ESI MH+): 504 CHNO: C24H23C12N305 Exemplos 205 e 206 Os compostos da fórmula geral (82) a seguir que possui um substituinte na Tabela 26 foram sintetizados mediante o uso de um ácido carboxílico obtido no Exemplo 108 como um material de partida e da mesma maneira que no Exemplo 191, exceto pelo fato de que se usou um álcool adequado. Enquanto isso, R na Tabela 26 é um substituinte da fórmula geral (82) a seguir.

Tabela 26 Exemplo R- MS encontrado (MH+) 205 etila 583 206 isopropila 597 Exemplos 207 e 208 Os compostos da fórmula geral (83) a seguir que possui substituintes na Tabela 27 foram sintetizados da mesma maneira que no Exemplo 149 exceto pelo fato de que se usou brometo de 2-nitrobenzila substituído correspondente respectivo. Enquanto isso, RI e R2 na Tabela 27 são substituintes da fórmula geral (83) a seguir.

Tabela 27 Exemplo Rl- R2- MS encontrado (MH+) 207 -H metila 512 208 flúor -H 516 Exemplo 209 O composto da fórmula geral (84) a seguir que possui um substituinte do Exemplo 209 na Tabela 28 foi sintetizado das mesmas maneiras que aqueles do Exemplo 45 exceto pelo fato de que ácido 3-cloro-2-nitrobenzóico foi substituído com ácido 1 -etil-4-nitro- l#-pirazol-3-carboxílico no Processo 1 do Exemplo 45, e Processo 6 e 7 do Exemplo 1. Enquanto isso, R na Tabela 28 é um substituinte da fórmula geral (84) a seguir.

Exemplo 210 0. composto da fórmula geral (84) a seguir que possui um substituinte do Exemplo 210 na Tabela 28 foi sintetizado utilizando-se o composto obtida no Exemplo 209 como um material de partida e da mesma maneira que no Exemplo 192. Enquanto isso, R na Tabela 28 é um substituinte da fórmula geral (84) a seguir.

Tabela 28 Exemplo R- MS encontrado (MH+) 209 H 530 210 metila 544 Exemplo 211 O composto da fórmula geral (85) a seguir foi sintetizado como a seguir. O composto da fórmula geral (23) que possui um substituinte(s) do Exemplo 1 na Tabela 1 (28,9 mg) foi dissolvido em DMF (1 ml) e adicionou-se l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12,9 mg), l-hidróxi-7-azabenzotriazol (10,7 mg), hidrocloreto de hidroxilamina (11,5 mg) e N-metilmorfolina (9,1 mg) e agitou-se isto. Além disso, adicionou-se e agitou-se hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,7 mg), l-hidróxi-7-azabenzotriazol (8,2 mg), hidrocloreto de hidroxilamina (9,5 mg), N-metilmorfolina (10,5 mg) e DMF (0,5 ml). Duas horas mais tarde adicionou-se água ao solvente de reação e o cristal separado foi secado a 14,8 mg do composto desejado. MS(ESIMH-): 525 CHNO: C25H20C12N4O5 Exemplo 212 - Síntese do composto da fórmula geral Í861 a seguir que possui um substituinte do Exemplo 212 da Tabela 96 Processo 1 - Síntese de metiléster do ácido 12S)-2-ít-butoxicarbonilamino>3-r4-n-metilura&il-3-il)fenill propiônico A mistura de 30 mg de ácido (2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)- 3-[4-(diidróxi boranil)fenil] propiônico, 25 mg de 1-metiluracila, 27 mg de acetato de cobre(II), 40 mg de trietilamina e 4 ml de diclorometano foi agitada de um dia para o outro. O solvente de reação foi diluído com etanol e filtrado através de filtração por Celite. O material residual obtido por meio de concentração do filtrado foi diluído com hidrato de sódio 1 N e lavado com acetato de etila. Após acidificar a camada de água com ácido clorídrico, a solução foi extraída com acetato de etila, lavada com solução aquosa saturada de NaCl, secada com sulfato de magnésio e o solvente foi removido para se obter um material bruto de ácido (2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-[4-(l-metiluracil-3-il)fenil] propiônico. Este material bruto foi diluído com 5 ml de etanol e adicionou-se solução de hexano incluindo 2 M de trimetilsilildiazometano dando metil éster. O solvente de reação foi concentrado e purificado por meio de cromatografia de gel de sílica (acetato de etila-etanol) para se obter o composto titular (7 mg). MS(ESI MH+): 404 RMN !H (DMSO-d6) δ 1,45 (9H, s), 3,15 (2H, d), 3,40 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,60 (1H, m), 5,00 (1H, m), 5,85 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,30 (2H, d) Processo 2 - Síntese de metiléster do ácido í2SV2-í2.6-diclorobenzoilaminoV 3-Γ4-( 1 -metiluracil-3-il)fenill propiônico Adicionou-se 6 ml de solução de dioxano incluindo cloreto de hidrogênio 4 N a 86 mg de metiléster do ácido (2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-[4-(l-metiluracil-3-il)fenil] propiônico e agitou-se isto durante 1 hora. 10 ml de dimetilformamida, 62 μΐ de trietilamina e 34 μΐ de cloreto de 2,6-dicloromenzoíla foram adicionados ao material residual obtido mediante remoção do solvente e agitou-se isto durante 30 minutos. O solvente de reação foi diluído com acetato de etila, lavado com ácido clorídrico 1N, uma solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio saturado e solução aquosa saturada de NaCl, e secada com sulfato de magnésio e o solvente foi removido para se obter um material bruto do composto titular. O material bruto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para se obter o composto titular (26 mg). MS(ESI MH+): 476 RMN H (CDC13) δ 3,30 (2H, br), 3,40 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,25 (1 H, q), 5,85 (1H, d), 6,40 (1H, d) 7,15 (2H, d), 7,20-7,40 (6H, m) Exemplo 213 - Síntese do composto da fórmula geral (861 a seguir que possuí um substituinte do Exemplo 213 da Tabela 29 A mistura de 10 mg de metiléster do ácido (2S)-2-(2,6-diclorobenzoilamino)-3-[4-(l-metiluracil-3-il)fenil] propiônico, 3 ml de solução de dioxano incluindo cloreto de hidrogênio 4 N e 3 ml de água foi agitada a 80°C durante 4 horas. Após a remoção do solvente, o material bruto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para se obter o referido composto (3 mg). MS(ESI MH+): 462 Tabela 29 Exemplo R- MS encontrado (MH+) 212 metila 476 213 -H 462 Exemplo referencial 1 - Ácido 2-cloro-6-trifiiluorometil benzóico A mistura de 500 mg de 3-clorobenzotrifluoreto e 3 ml de tetraidrofurano foi resfriada a -50°C e adicionou-se 2 ml de solução 1,6 M de n-butil lítio e isto foi agitado durante 1 hora. A mistura foi colocada sobre gelo seco e diluída com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N. Após lavagem disto com tolueno, a camada de água foi acidificada com ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O material bruto obtido com a remoção do solvente foi purificado por meio de HPLC de fase reversa dando o referido composto.

Rendimento: 244 mg RMN H (DMSO-d6) δ 7,68 (1H, t), 7,80 (1H, d), 7,88 (1H, d). MS(ESI,m/z)223(M-H)- Exemplo referencial 2 - Ácido 2-bromo-6-cloro benzóico A mistura de 500 mg de 3-bromoclorobenzeno e 3 ml de tetraidrofurano foi resfriada a -78°C e adicionou-se 1,3 ml de 2,0 M de diisopropilamida de lítio heptano /tetraidrofurano/etilbenzeno. Após agitar isto durante 2 horas, a mistura foi colocada sobre gelo seco e lavada e extraída como descrito no Exemplo referencial 1 para se obter um material bruto. O material bruto foi lavado com um solvente misto de hexano-acetato de etila para se obter o referido composto.

Rendimento: 317 mg RMN H (DMSO-d6) δ 7,40 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d). MS (ESI, m/z) 233 (M-H)- Exemnlo 214 - Atividade antagonista de VCAM (análise de ligação de VCAM-l/a4 β 1) Determinou-se a capacidade de uma substância de teste antagonista para a ligação da cepa de células Jurkat (ATCC TIB-152) de células T humanas, conhecidas por expressarem integrina α 4 β 1, a VCAM-1. 100 μΐ/poço de uma solução (500 ng/ml) de VCAM-1 humana recombinante (R & D systems) diluída com tamponador A (0,1 M de NaHC03, pH 9,6) foram adicionados numa placa de microtitulação apresentando 96 poços (Nunc Maxisorp). Após a incubação a 4°C de um dia para o outro, VCAM-1 não ligada foi removida por meio de uma lavagem com PBS. Após completamento da lavagem adicionou-se um tamponador (tamponador B) obtido diluindo-se Block Ace (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) com PBS a uma concentração de 1/4 numa quantidade de 150 μΐ/poço. Após incubação à temperatura ambiente durante 1 hora, tamponador B foi removido e a placa foi lavada mais uma vez com PBS. Células Jurkat foram lavadas com medio Eagle modificado Dulbecco (SIGMA, referido daqui em diante como "DMEM" [Dulbecco's Modified Eagle Médium]) duas vezes e então incubadas em DMEM contendo 10 /ig/ml de Calceína-AM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a 37°C em local escuro durante 30 minutos para marcação com fluorescência. As células foram novamente suspensas em um tamponador de ligação (20 mM de HEPES, DMEM contendo 0,1% de BSA).

Adicionou-se na placa 50 μΐ de uma substância de teste de várias concentrações obtidas mediante a diluição com o tamponador de ligação. Imediatamente após, adicionou-se a isto 50 β. (volume final: 100 μ\ /poço) das células Jurkat fluorescentes (4 x 106 células/ml), e elas foram incubadas no escuro à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a agitação em um agitador de placa (IKA MTS-4) a 800 rpm durante 30 segundos, a solução foi imediatamente removida para remover as células não ligadas. A quantidade de fluorescência das células ligadas remanescentes nos poços foi determinada com uma leitora de placa fluorescentes (Wallac 1420 ARVO contadora de múltiplos marcadores) (comprimento de onda de excitação do filtro: 485 nm, comprimento de onda de emissão: 535 nm). A intensidade fluorescente assim obtida é proporcional ao número de células Jurkat ligado a VCAM-1 e remanescente sobre a placa. A taxa de ligação de cada material de teste em várias concentrações foi determinada enquanto se determinava a intensidade fluorescente do poço isento de material de teste como sendo de 100%. Calculou-se a concentração de IC50 correspondente a 50% da capacidade de ligação.

Os resultados de teste obtidos são mostrados na Tabela 30. Exemplo 215 - Atividade antagonista de VCAM (análise de ligação de VCAM-l/a4 3 71 Determinou-se a capacidade de uma substância de teste antagonista para a ligação da cepa de células de linfoma RPMI-8866 de células B humanas, conhecidas por expressarem integrina a 4 β 7, com VCAM-1. 100 μΖ/poço de uma solução (500 ng/ml) de VCAM-1 humanas recombinantes (R & D systems) diluídos com tamponador A (0,1 M de NaHC03, pH 9,6) foram adicionados numa placa de microtitulação com 96 poços (Nunc Maxisorp). Após a incubação a 4°C de um dia para o outro, VCAM-1 não ligadas foram removidas lavando-se uma vez com PBS. Após completamento da lavagem, um tamponador (tamponador B) obtido diluindo-se Block Ace (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) com PBS a uma concentração de 1/4 foi adicionado numa quantidade de 150 /i/poço. Após a incubação à temperatura ambiente durante 1 hora, tamponador B foi removido e a placa foi lavada uma vez com PBS. Células RPMI-8866 foram lavadas com DMEM duas vezes e incubadas em meio Eagle modificado Dulbecco contendo 10 //g/ml de Calceína-AM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (SIGMA, referido daqui em diante como "DMEM") em local escuro a 37°C durante 30 minutos para marcar com fluorescência. As células foram novamente suspensas em um tamponador de ligação (20 mM de HEPES, DMEM contendo 0,1% de BSA) contendo 4 mM de MnCl2. 50 μ\ de uma substância de teste de várias concentrações obtidos mediante a diluição com o tamponador de ligação foram adicionados na placa. Imediatamente após adicionou-se a isto 50 /d (volume final: 100 //1/poço) das células RPMI-8866 fluorescentes (4 x 106 células/ml), e elas foram incubadas em local escuro à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após agitação sobre um agitador de placa (IKÀ MTS-4) a 800 rpm durante 30 segundos, a solução foi imediatamente removida para se remover as células não ligadas. Determinou-se a quantidade de fluorescência das células ligadas remanescentes nos poços com uma leitora de placa fluorescente (Wallac 1420 ARVO contadora de múltiplos marcadores) (comprimento de excitação do filtro: 485 nm, comprimento de onda de emissão: 535 nm). A intensidade fluorescente assim obtida é proporcional ao número de células RPMI-8866 ligadas a VCAM-1 e remanescentes sobre a placa. A taxa de ligação de cada material de teste em várias concentrações foi determinada, enquanto a intensidade fluorescente do poço isento de material de teste foi determinada como sendo de 100%. Calculou-se a concentração IC5o para 50% de inibição de ligação.

Os resultados de teste obtidos são mostrados na Tabela 30.

Tabela 30 Resultados da determinação da atividade antagonista de VCAM (IC50, nmol/1) Exemplo «4/8 7 «4/31 1 1.0 18 2 9.2 240 3 3.5 66 4 2.8 26 5 14.0 46 6 3.3 80 7 22.0 110 8 3.9 94 9 94.0 440 11 74.0 6200 12 19.0 490 13 4.5 220 14 26.0 1260 16 14.0 1700 17 43.0 2100 18 23.0 1900 23 18.0 7240 31 50.0 630 32 64.0 2420 34 42.0 2210 35 68.0 1700 36 6.6 490 37 19.0 200 41 86.0 3410 42 92.0 6730 44 79.0 4230 45 10.2 340 46 6.8 195 47 76.0 1980 48 28.0 1800 49 62.1 1180 50 7.9 1770 51 30.0 1180 52 55.3 1310 53 66.1 2460 54 9.8 71 57 29.9 639 58 31.6 1070 59 35.8 540 60 36.1 780 61 42.0 1150 62 45.0 1450 63 1.3 28 65 7.0 330 66 1.3 170 67 2.2 370 68 1.5 350 69 2.5 5630 70 3.5 34 71 11.0 185 72 2.6 27 73 1.6 27 74 2.5 53 75 2.3 60 76 13.0 192 78 9.6 180 79 18.0 440 80 74.0 960 81 8.6 72 84 20.0 158 85 25.0 230 89 2.7 41 90 43.7 511 91 1.6 1200 92 5.7 1340 93 4.8 4030 94 6.0 1150 95 1.8 960 97 13.0 1500 99 2.0 12 100 2.4 11 104 1.4 16 105 0.8 14 106 2.8 44 107 1.1 17 108 3.3 57 109 4.3 56 110 4.1 55 111 11.0 88 112 1.1 37 113 1.6 52 114 27.0 190 115 36.0 760 116 35.0 450 117 19.0 480 118 16.0 385 119 21.0 440 120 24.0 500 121 14.0 109 122 0.6 310 123 12.0 180 124 20.0 840 126 70.0 1580 129 76.4 2023 131 24.0 183 135 12.0 570 136 3.0 565 137 11.2 2120 139 17.0 107 142 9.0 210 147 6.5 107 162 0.2 34 164 7.1 120 165 0.6 11 169 0.5 6 180 5.4 86 181 1.0 15 182 6.2 113 183 1.7 25 184 3.3 31 185 2.7 12 186 4.3 59 187 3.2 26 188 2.7 11 189 1.1 18 211 20 250 Portanto, é aparente que os derivados inéditos de fenilalanina apresentaram uma excelente atividade inibidora de integrina α 4.

Como os derivados inéditos de fenilalanina da presente invenção apresentam excelente atividade inibidora de integrina α 4, a presente invenção proporciona um agente terapêutico ou agente preventivo para doenças em que o processo de adesão dependente-de-integrina α 4 participa na patologia, como doenças inflamatórias, artrite reumatóide, doenças do intestino inflamatório, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, síndrome de Sjõgren, asma, psoríase, alergia, diabetes, doenças cardiovasculares, esclerose arterial, restenose, proliferação de tumor, metástase de tumor e rejeição de transplantes. As doenças do intestino inflamatório descritas acima incluem doença de Crohn e colite ulcerativa.

Com este fim, o composto da presente invenção apresenta alta biodisponibilidade e/ou nível sanguíneo quando administrado oralmente. Portanto, uma administração oral de uma droga é efetiva. O composto da presente invenção também apresenta alta estabilidade em solução ácida ou alcalina e é efetivo, por exemplo, porque é possível ser aplicado em várias formas de dosagem.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Derivados de fenilalanina, caracterizados pelo fato de que são da fórmula geral (1) a seguir e seus sais farmaceuticamente aceitáveis: em que A representa uma das fórmulas gerais (2), (3), ou (3-1) a seguir: em que Arm representa um anel benzeno, anel piridina, ou anel pirazina, U, V e X representam U: C(O) ou C(=S) V: C(=0) ou CH2 ou S(=0)2 X: C(=0), W representa C(-R7) ou um átomo de nitrogênio; Rl, R2, R3, R4 e R7 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquila C1-C6 substituído, um grupo alquenila C1-C6, um grupo alquenila C1-C6 substituído, um grupo alquinila C1-C6, um grupo alquinila C1-C6 substituído, um grupo cicloalquila C3-C8 que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alquila C1-C6 substituído com um grupo(s) cicloalquila C3-C8 que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, um grupo alquila C1-C6 substituído com um grupo(s) arila, um grupo alquila C1-C6 substituído com um grupo(s) heteroarila, um grupo alcoxila C1-C6, um grupo alquiltio C1-C6, um grupo alcoxila C1-C6 e grupo alquiltio C1-C6 substituído com um grupo(s) cicloalquila C3-C8 que pode conter um heteroátomo(s) tal como O, N e S em seu anel, um grupo alcoxila C1-C6 e grupo alquiltio C1-C6 substituído com um grupo(s) arila, um grupo alcoxila C1-C6 e grupo alquiltio C1-C6 substituído com um grupo(s) heteroarila, um grupo cicloalquilóxi que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel tal como O, N e: S, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo hidroxialquila C1-C6, um grupo hidroxialquenila C1-C6, um grupo hidroxialcoxila C1-C6, um grupo halogenoalquila C1-C6, um grupo halogênio alcoxila C1-C6, um grupo halogenoalquiltio C1-C6, um grupo halogenoalquenila C1-C6, grupo nitro, grupo ciano, um grupo amino substituído ou não substituído, grupo carboxila, um grupo alquiloxicarbonila C1-C6, um grupo carbamoíla substituído ou não substituído, um grupo alcanoíla C1-C6, um grupo aroíla, um grupo alquilsufonila C1-C6, um grupo sulfamoíla substituído ou não substituído ou um grupo amônio, B representa um grupo hidroxila ou um grupo alcoxila C1-C6, C representa um átomo de hidrogênio, D representa um grupo arila, ou um grupo heteroarila ou um grupo ciclohexila opcionalmente substituído, em que os grupos arila são grupos arila substituídos e não substituídos como grupo fenila, grupo 1-naftila e grupo 2-naftila, os grupos heteroarila são grupos heteroarila substituídos e não substituídos como grupo piridila, grupo pirazila, grupo pirimidinila, grupo pirazolila, grupo pirrolila, grupo triazolila, grupo furila, grupo tienila, grupo isoxazolila, grupo isotiazolila, grupo indolila, grupo quinolila, grupo isoquinolila e grupo benzimidazolila, e os grupos amino substituídos indicam grupos amino mono-substituídos ou di-substituídos e seus substituintes incluem grupos alquila inferior, grupos alquila inferior substituído com um grupo arila, grupos alquila inferior substituído com um grupo heteroarila, grupos alcanoíla inferior, grupos aroíla, grupos halogenoalcanoíla inferior, alquilsulfonila grupos inferior, grupo arilsulfonila, grupo heteroarilsulfonila, grupos halogenoalquilsulfonila, grupos alquiloxicarbonila inferior, grupos alquiloxicarbonila inferior substituídos com arila, grupos carbamoíla substituídos ou não substituídos e grupos tiocarbamoíla substituídos ou não substituídos, T representa C(=0), J e J' representam um átomo de hidrogênio.

2. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A representa um dos grupos indicados como a fórmula geral (2) ou (3) e Rl, R2, R3, R4 e R7 podem ser iguais ou diferentes entre si, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquila C1-C6 substituído, um grupo alquenila Cl-C6, um grupo alquenila C1-C6 substituído, um grupo alquinila C1-C6, um grupo alquinila C1-C6 substituído, um grupo cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alquila C1-C6 substituído com um grupo(s) cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, um grupo alquila C1-C6 substituído com um grupo(s) arila, um grupo alquila C1-C6 substituído com um grupo(s) heteroarila, um grupo alcoxila C1-C6, um grupo alquiltio, um grupo alcoxila C1-C6 e grupo alquiltio C1-C6 substituído com um grupo(s) cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel, um grupo alcoxila C1-C6 e grupo alquiltio C1-C6 substituído com um grupo(s) arila, um grupo alcoxila C1-C6 e grupo alquiltio C1-C6 substituído com um grupo(s) heteroarila, um grupo cicloalquilóxi que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo hidroxialquila Cl-G6, um grupo hidroxialquenila C1-C6, um grupo hidroxialquenila C1-C6, um grupo halogenoalquila C1-C6, um grupo halogenoalcoxila C1-C6, um grupo halogenoalquiltio C1-C6, um grupo halogenoalquenila C1-C6, grupo nitro, grupo ciano, um grupo amino substituído ou não substituído, grupo carboxila, um grupo alquiloxicarbonila C1-C6, um grupo carbamoíla substituído ou não substituído, um grupo alcanoíla C1-C6, um grupo aroíla, um grupo alquilsufonila C1-C6 ou um grupo sulfamoíla substituído ou não substituído, em que os grupos arila são grupos arila substituídos e não substituídos como grupo fenila, grupo 1-naftila e grupo 2-naftila, os grupos heteroarila são grupos heteroarila substituídos e não substituídos como grupo piridila, grupo pirazila, grupo pirimidinila, grupo pirazolila, grupo pirrolila, grupo triazolila, grupo furila, grupo tienila, grupo isoxazolila, grupo isotiazolila, grupo indolila, grupo quinolila, grupo isoquinolila e grupo benzimidazolila.

3. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que, na fórmula geral (1), B representa um grupo hidroxila ou um grupo alcoxila C1-C6, C representa um átomo de hidrogênio, J e J' representam um átomo de hidrogênio»*

4. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que, na fórmula geral (1), B representa um grupo hidroxila ou um grupo alcoxila C1-C6, C representa um átomo de hidrogênio, J e J' representam um átomo de hidrogênio, e nas fórmulas gerais (2) e (3), Arm representa um anel de benzeno.

5. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que, na fórmula geral (1), B representa um grupo hidroxila ou um grupo alcoxila C1-C6, C representa um átomo de hidrogênio, J e J' representam um átomo de hidrogênio, e nas fórmulas gerais (2) e (3), Arm representa um anel de benzeno.

6. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A representa a fórmula (3-3) a seguir: em que Arm, U e RI a R4 são iguais àqueles descritos na reivindicação 1.

7. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A representa a fórmula (3-4) a seguir: em que Arm e de RI a R4 são iguais àqueles descritos na reivindicação 1.

8. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que A representa a fórmula (3-4), Arm é um anel de benzeno ou anel piridina, RI é um grupo alquila C1-C6, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-C6, um grupo cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, um grupo alquila C1-C6 substituído com um grupo(s) cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, um grupo alcoxila C1-C6, um grupo alquiltio C1-C6, um grupo halogenoalquila C1-C6, um grupo halogenoalcoxila C1-C6, um grupo halogenoalquiltio C1-C6, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo amino substituído com um grupo(s) alquila C1-C6 ou um grupo trialquilamônio.

9. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que, na fórmula geral (1), D representa as fórmulas (4-1), (4-2), (4-3) ou (4-4) a seguir: em que RI 3 representa um átomo de halogênio ou grupo metila, R8 representa um átomo de halogênio, grupo metila, grupo trifluorometila, grupo metóxi ou um átomo de hidrogênio, R9 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo alquila Cl-C6, grupo cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, grupo alquila C1-C6 substituído com um grupo(s) cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, grupo alcoxila C1-C6, grupo alquiltio C1-C6, grupo halogenoalquila C1-C6, grupo halogenoalcoxila C1-C6, grupo halogenoalquiltio C1-C6, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino substituído com um grupo(s) alquila C1-C6, grupo trialquilamônio, grupo metanosulfonil amino e grupo tetrazolila.

10. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo fato de que, na fórmula geral (1), D representa a fórmula (4-1), e na fórmula (4-1), RI 3 e R8 representam um átomo de cloro, e R9 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo alquila C1-C6, grupo cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, grupo alcoxila Ç1-C6, grupo alquiltio C1-C6, grupo halogenoalquila C1-C6, grupo halogenoalcoxila Cl-C6, grupo halogenoalquiltio C1-C6, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino substituído com um grupo(s) alquila C1-C6 ou grupo trialquilamônio.

11. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceutieamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), C representa um átomo de hidrogênio e T é C(-0).

12. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceutieamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que, na fórmula geral (1), A representa a fórmula (3-4) a seguir: em que Arm e RI a R4 são iguais àqueles descritos na reivindicação 1, D representa as fórmulas (4-1), (4-2), (4-3) ou (4-4) a seguir: em que RI 3 representa um átomo de halogênio ou grupo metila, R8 representa um átomo de halogênio, grupo metila, grupo trifluorometila, grupo metóxi ou um átomo de hidrogênio, R9 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo alquila Cl-C6, grupo cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, grupo alquila C1-C6 substituído com um grupo(s) cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, grupo alcoxila C1-C6, grupo alquiltio C1-C6, grupo halogenoalquila C1-C6, grupo halogenoalcoxila C1-C6, grupo halogenoalquiltio C1-C6, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino substituído com um grupo(s) alquila C1-C6, grupo trialquilamônio, grupo metanossulfonil amino e grupo tetrazolila, B representa um grupo hidroxila ou um grupo alcoxila C1-C6, C representa um átomo de hidrogênio, J e J' representam um grupo hidrogênio e T é C(=0).

13. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 12, caracterizados pelo fato de que, na fórmula geral (1), A representa a fórmula (3-4), Arm é um anel de benzeno, anel piridina, anel pirazol ou anel ciclo-hexano, RI é um grupo alquila C1-C6, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-C6, um grupo cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, um grupo alquila Cl-C6 substituído com um grupo(s) cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel, um grupo alcoxila C1-C6, um grupo alquiltio Cl-C6, um grupo halogenoalquila C1-C6, um grupo halogenoalcoxila C1-C6, um grupo halogenoalquiltio C1-C6, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo amino substituído com um grupo(s) alquila C1-C6 ou um grupo trialquilamônio, D representa a fórmula (4-1) a seguir, (4-1) na fórmula (4-1), RI 3 e R8 representam um átomo de cloro, e R9 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo alquila C1-C6, grupo cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel, grupo alcoxila C1-C6, grupo alquiltio C1-C6, grupo halogenoalquila C1-C6, grupo halogenoalcoxila C1-C6, grupo halogenoalquiltio C1-C6, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino,: grupo amino substituído com um grupo(s) alquila C1-C6 ou grupo trialquilamônio, B representa um grupo hidroxila ou um grupo alcoxila C1-C6, C representa um átomo de hidrogênio, J e J' representam um grupo hidrogênio e T é C(=0).

14. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo fato de que, na fórmula geral (1), A representa a fórmula (3-3), e na fórmula (3-3), U representa (3(=0) ou C(=S), RI representa um grupo alquila C1-C6, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-C6, um grupo cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, um grupo alquila C1-C6 substituído com um grupo(s) cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, um grupo alcoxila C1-C6, um grupo alquiltio, um grupo halogenoalquila C1-C6, um grupo halogenoalcoxila C1-C6, um grupo halogenoalquiltio C1-C6, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo amino substituído com um grupo(s) alquila C1-C6 ou um grupo trialquilamônio, C representa um átomo de hidrogênio, D representa a fórmula (4-1), (4-2), (4-3) ou (4-4), em que RI 3 . representa um átomo de halogênio ou grupo metila, R8 representa um átomo de halogênio, grupo metila, grupo trifluorometila, grupo metóxi ou um átomo de hidrogênio, R9 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo alquila C1-C6, grupo cicloalquila C3-C8 que pode conter um heteroátomo(s) em seu anel tal como O, N, e S, grupo alquila C1-C6 substituído com um grupo càcloalquila(s) C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, grupo alcoxila C1-C6, grupo alquiltio C1-C6, grupo halogenoalquila C1-C6, grupo halogenoalcoxila C1-C6, grupo halogenoalquiltio C1-C6, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino substituído com um grupo(s) alquila C1-C6, grupo tríalquilamônio, grupo metanossulfonil amino e grupo tetrazolila, e T representa C(=0).

15. Derivados de fenilalanina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 14, caracterizados pelo fato de que, na fórmula geral (1), A representa a fórmula (3-3), e na fórmula (3-3), U representa C(=0) ou C(=S), RI representa um grupo metila ou grupo etila, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-C6, um grupo cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel tal como O, N e S, um grupo alcoxila C1-C6, um grupo alquiltio, um grupo halogenoalquila C1-C6, um grupo halogenoalcoxila C1-C6, um grupo halogenoalquiltio C1-C6, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo amino substituído com um grupo(s) alquila Cl-C6 ou um grupo trialquilamônio, B representa um grupo hidroxila ou um grupo alcoxila C1-C6, C representa um átomo de hidrogênio, D representa a formula (4-1), em que RI 3 e R8 representam um átomo de cloro, e R9 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo alquila; C1-C6, grupo cicloalquila C3-C8 que pode conter um heroátomo(s) em seu anel, grupo alcoxila C1-C6, grupo alquiltio C1-C6, grupo halogenoalquila ui-C6, grupo ' halogenoalcoxila Ç1-C6, grupo halogenoalquiltio C1-C6, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino substituído com um grupo(s) alquila C1-C6 ou grupo trialquilamônio, T é C(=0) e cada um de J e Γ é um átomo de hidrogênio.

16. Derivados de fenilalanina, caracterizados pelo fato de que são da fórmula a seguir ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1: em que RI representa um grupo metila ou grupo etila, R8 representa um átomo de halogênio ou grupo metila, RIO representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6, Rll e RI2 podem ser iguais ou diferentes entre si e cada um representa um átomo de hidrogênio, grupo metila, grupo etila ou grupo propila, Rll e RI2 podem ser ligados entre si para formar um anel, e, naquele caso, Rll-RI 2 representam trimetileno, tetrametileno ou pentametileno.

17. Derivados de fenilalanina, caracterizados pelo fato de que são da fórmula a seguir ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1:

18. Antagonista de integrina ct4, caracterizado pelo fato de conter um derivado de fenilalanina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17 como um ingrediente ativo.

19. Agente terapêutico ou agente preventivo para doenças inflamatórias nas quais um processo de adesão dependente de a4 integrina participa na patologia, caracterizado pelo fato de que contém um derivado de fenilalanina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17 como um ingrediente ativo.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de conter um derivado de fenilalanina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17 como um ingrediente ativo.

21. Agente terapêutico ou agente preventivo para artrite reumatóide, doenças do intestino inflamatório, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, síndrome de Sjõgren, asma, psoríase, alergia, diabetes, doenças cardiovasculares, esclerose arterial, restenose, proliferação de tumor, metástase de tumor e rejeição de transplantes, caracterizado pelo fato de que contém um derivado de fenilalanina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17 como um ingrediente ativo.