CZ2003228A3 - Oxazolidinonové deriváty jako antimikrobiální látky - Google Patents

Oxazolidinonové deriváty jako antimikrobiální látky Download PDF

Info

Publication number
CZ2003228A3
CZ2003228A3 CZ2003228A CZ2003228A CZ2003228A3 CZ 2003228 A3 CZ2003228 A3 CZ 2003228A3 CZ 2003228 A CZ2003228 A CZ 2003228A CZ 2003228 A CZ2003228 A CZ 2003228A CZ 2003228 A3 CZ2003228 A3 CZ 2003228A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
oxo
acetamide
fluoro
oxazolidinyl
Prior art date
Application number
CZ2003228A
Other languages
English (en)
Inventor
Anita Mehta
Sudershan K. Arora
Biswajit Das
Abhijit Ray
Sonali Rudra
Ashok Rattan
Original Assignee
Ranbaxy Laboratories Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ranbaxy Laboratories Limited filed Critical Ranbaxy Laboratories Limited
Publication of CZ2003228A3 publication Critical patent/CZ2003228A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určitých substituovaných fenyloxazolidinonů a způsobu jejich syntézy. Vynález se též týká farmaceutických kompozicí obsahujících sloučeniny podle vynálezu jako antimikrobiální látky. Sloučeniny jsou využitelné jako antimikrobiální látky, účinné proti mnoha lidským a zvířecím patogenům včetně gram-pozitivních aerobních bakterií, jako například mnohonásobně rezistentním stafylokokům, streptokokům a enterokokům, stejně jako anaerobním mikroorganismům, jako například Bacterioides spp. A Clostridia spp. A „acid fast“ organismy (organismy neobarvitelné kyselinou) jako například Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium a Mycobacterium spp.
Dosavadní stav techniky
Zvýšení antibakteriální rezistance u Gram pozitivních bakterií představovalo při léčbě velký problém. Encoccus, ačkoli běžně nevirulentní, ve spojení s rezistancí vůči Vancomycinu způsoboval významnou úmrtnost, přibližně 40%. Staphylococcus aureus, běžný patogen pooperačních ran, byl rezistentní k penicilinu díky tvorbě penicilinázy. Rezistence byla překonána vývojem různých penicilináz se stabilním β laktámovým kruhem. Patogen však reagoval syntézou modifikovaných cílových 2‘ proteinů penicilinu vedoucí ke snížené afinitě pro β laktámová antibiotika a fenotypem známým jako methicilin rezistantní Staphylococcus aureus (MRSA). Tyto kmeny, donedávna reagující na Vancomycin se přes své různé nedostatky staly vhodným léčivem proti infekcím MRSA. Streptococcus pneumoniae je hlavním pathogenem vyvolávajícím pneumonii, sinusitidu a meningitidu. Až donedávan reagoval velmi citlivě na penicilín. Nedávno však byly z celého světa uváděny různé kmeny 2‘ PBP s různou citlivostí na penicilín.
♦ ·«· • · · ···· · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · · ·· · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
Oxazolidinony jsou novou třídou syntetických antimikrobiálních látek, které usmrcují gram pozitivní patogeny inhibici velmi raného stavu proteinové syntézy. Oxazolidinony inhibují tvorbu počátečního ribozomálního komplexu zahrnujícího ribozomy 30S a 50S a zabraňují tak zahájení tvorby komplexu. Pro tento nový mechanismus působení jsou tyto sloučeniny aktivní proti patogenové rezistenci oproti jiným klinicky využívaným antibiotikům.
Patentová přihláška WO 93/23384 uvádí fenyloxazolidinony obsahující substituovanou diazinovou skupinu a jejich použití jako antibakteriální látky.
Patentová přihláška WO93/09103 uvádí aryl a heteroaryl-, fenyl- fenyloxazolidinony využitelné jako antibakteriální látky.
Patentová přihláška WO93/02744 uvádí 5-indolinyl-5B-amidomethyloxazolidinony, 3-(spojené substituované cykly)fenyl-5B-amidomethyloxazolidinony využitelné jako antibakteriální látky.
Evropská patentová publikace 352 781 uvádí fenyl a pyridyl substituované fenyloxazolidinony.
Evropská patentová přihláška 312 000 uvádí fenylmethyl a pyridinylmethyl substituované fenyloxazolidinony.
US patent č. 5254577 uvádí heteroaromatické cykly obsahující dusík připojené k fenyloxazolidinonu.
US patenty č. 5547950 a 5700799 uvádějí fenylpiperazinyl oxazolidinony.
Jiné odkazy uvádějí různé fenylpiperazinyl oxazolidinony včetně US patentu č. 4801600 a 4921869; Gregory W.A., a kol, J.Med.Chem., 32, 01673-81 (1989); Gregory W.A, a kol, J.Med.Chem., 33, 2569-78 (1990); Wang C, a kol, Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989); Brittelli, a kol, J.Med.Chem., 35, 1156 (1992); a Bio-organic and Medicinal Chemistry Letters, 9, str. 2679-2684, 1999.
• · « · · ·
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je syntéza, identifikace a charakteristika oxazolidinových molekul, které mají dobrou aktivitu proti mnohonásobně rezistantním gram pozitivním patogenům, jako například MRSA, VRE, a PRSP. Některé z těchto molekul jsou aktivní proti kmenům MDR-TB a MAI, zatímco jiné jsou významně aktivní proti důležitým anaerobním bakteriím.
Sloučeniny podle vynálezu jsou podobné svou strukturou substituovaného fenyloxazolidinového kruhu sloučeninám ve výše uvedených publikacích s tím rozdílem, že sloučeniny podle vynálezu mají diazinovou skupinu připojenou ke struktuře, že sloučeniny podle vynálezu mají diazinovou skupinu připojenou k fenyloxazolidinonu, který je dále substituován heterocyklickým, arylovým, substituovaným arylovým a heteroaromatickým kruhem, proto jsou sloučeniny jedinečné a mají vynikající antibakteriální aktivitu.
Dalším úkolem vynálezu je způsob výroby nových fenyloxazolidinových derivátů, které vykazují významně vyšší antimikrobiální aktivitu než dostupné výsledky stávajících sloučenin proti mnohonásobně rezistantním gram pozitivním patogenům, jako například MRSA, VRE a PRSP proti kmenům MDR-TB a MAI za účelem ochrany a účinné léčby bakteriálních infekcí. Za účelem dosažení výše uvedených úkolů podle vynálezu jsou dále uvedena provedení a podrobný popis, je uveden též způsob syntézy nových fenyloxazolidinových derivátů charakterizovaných obecným vzorcem I.
·« ···· ·· • · · · • · · ···· · · • · · · · ······· · kde
T je pěti až šesti členný heterocyklický kruh, aryl, substituovaný aryl, vážící se ke kruhu C raménkem w, výhodné formy T jsou vybrány ze skupiny zahrnující aryl a pětičlenný heteroaryl, který je dále substituován skupinou představující R, kde R je vybráno ze skupiny sestávající z -CN, COR5, COOR5, N(Rg,R7,), CON(Rg,R7,), CH2NO2>NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-OR,o, -C=CH-R5, kde R5je vybráno ze skupiny zahrnující H, volitelně substituovaný alkyl Ci-C)2> alkyl, alkyl C3-Ct2, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, Rg a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, volitelně substituovaný C1-C12, alkyl, C3- C)2 cykloalkyl, Ci - Cgalkoxy, R8 a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, C5 Cgalkyl, F, Cl, Br, Ci-Ci2alkyl substituovaný jedním nebo více F, Cl, Br, I, OR5, SR4, (NR<5,R7), kde R5 je vybráno ze skupiny zahrnující H, Cj-Ci2 alkyl, C3 C!2 cykloalkyl, C]-C6alkoxy, Cj-Cg alkyl substituovaný jedním nebo více F, Cl, Br, I nebo OH a Rg a R7 jsou shodné s uvedenými výše, R5 je vybráno ze skupiny zahrnující H, volitelně substituovaný C5-Ci2 alkyl, Cj-Ci2 alkyl, C3-Ci2 cykloalkyl, Ci-Cď alkoxy, Ci-C6 alkyl, aryl, heteroaryl, n je celé číslo od 0 do 3; XjeCH, CH-S, CH-OaN;
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Cgalkyl, C3Ci2alkyl a Co- C3 cykloalkyl přemosťující skupiny.
U a V jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující volitelně substituovaný Ci Cg alkyl, F, Cl, Br, Cj-Ci2 alkyl substituovaný jedním nebo více F, Cl, U a
V jsou s výhodou vodík a fluor;
W je vybráno ze skupiny zahrnující CH2, CO, CH2NH, -NHCH2, -CH2NHCH2, CH2-N(Rlb)CH2-, CH2(R„)N-, CH(R„)S, CH2(CO), NH, kde Rn je volitelně substituováno Ci-Ci2 alkylem, C3-Ci2 cykloalkylem, Cj-Có alkoxy, CjC6 alkylem, arylem a heteroarylem; a
Ri je vybráno ze skupiny zahrnující -NHC(=O)R2, kde R2 je vodík, Cj-C)2 alkyl, C3-C]2 cykloalkyl, Ci-Cg alkoxy, Ci-C6 alkyl substituovaný jedním nebo více F, Cl, Br, I nebo OH, N(R3, Ra), NR2 C(=S)R3, -NR2C(=S)SR3, kde • · · ···· · · · • ·· · · ······· · · ··. · · · ···· ··· ·· · ····
F, Cl, Br, I nebo OH, N(R3, R4), NR2 C(=S)R3, -NR2C(=S)SR3, kde R2 je uvedeno výše, R3 a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, C|-Ci2 alkyl, C3-Ci2 cykloalkyl, Ci~C6 alkoxy, Ci-Ce alkyl substituovaný jedním nebo více F, Cl, Br, I nebo OH.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I mají Ri acetamid a nejvýhodnější sloučeniny tohoto druhu by byly připraveny jako opticky čisté enantiomery obsahující (S)-konfiguraci podle Cahn-Ingold-Prelogova pravidla na C5 oxazolidinonovém kruhu. (S)-enantiomer sloučenin tohoto druhu je výhodný, protože má dvakrát větší antibatkeriální aktivitu než odpovídající racemická sloučenina. Vynález též zahrnuje individuální izomery a směsi enantiomerů strukturního obecného vzorce I.
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I obsahující D kruh jako například fiirynyl, thienyl a pyrrolylový kruhový systém a dále substituovaný substituenty Q a P představuje obecný vzorec II
kde
U a V jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující volitelně substituovaný CjCď alkyl, F, Cl, Br, Cj-Ci2 alkyl substituovaný jedním nebio více F, Cl, U a V jsou výhodně vodík nebo fluor;
XjeCH, CH-S,CH-OaN;
• * • ·
9 9 9 • · · · · · · · · • · · ···· ·· · • ·· ·· ·····»· · ·
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Cóalkyl, C3-Ci2 cykloalkyl Co- C3 přemosťující skupiny a
W je vybráno ze skupiny zahrnující CH2, CO, CH2NH, -NHCH2 -CH2NHCH2, -CH2-N, (R,i )CH2, -CH2(Rn)N-, CH(R„)S, CH2(CO), -NH, kde RH je volitelně substituováno C|-Ci2 alkylem, C3 -C|2cykloalkylem, Ci-C6 alkoxy, Ci Οβ alkylem, arylem a heteroarylem.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu, které mají Q a P vybrány ze skupiny zahrnující -CN, COR5, COOR5, N(R<5 R7), CON(R^ R7), CH2NO2, NO2, CH2R8i CHR9, -CH=N-OR,0, C=CH-R5> kde R5 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující H, volitelně substituováno Ci-Ci2 alkylem, C3Ci2cykloalkylem, arylem nebo heteroarylem; R8, R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, Ci-C6 alkyl, F, Cl, Br, Ci -Ci2 alkyl substituovaný jedním nebo více F, Cl, Br, I, OR4 SR4N(R€) R7), Rio=H, volitelně substituovány Ci C12 alkylem, C3 - Cj2 cykloalkylern Ct -C6 alkoxy, Ci -C6 alkylem, arylem, heteroarylem, kromě W=(CO)Q a P=H.
Ve výhodnějším provedení sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce II může být kruh C 6 až 8 členný a větší kruhy mohou obsahovat dva nebo tři uhlíky mezi každým atomem dusíku, jako například:
Kruh C může být přemostěn za vzniku bicyklického systému následovně:
• · «·· · ·· · « · · ♦ · ···· * · · • · · · · · · ·· ·
- ···»·· ···· · · · · ··· · · a ···« • · · ·· · ·· ··
Když je kruh C volitelně substituován na pozicích Y a Z alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami, fluor skupinou, karboxylovými a odpovídajícími estery, amidy, substituovanými alkyly nebo přemosťujícími alkylskupinami následovně:
—X N— \_y
Když C je šestičlenný kruh a X je -CH-(NHR), výhodné jsou následující kruhy, kde Ru je definováno výše.
C kruh navíc zahrnuje následující struktury:
•♦ Μ»· ·· · 1··
(CHjJn
-<V
(CH2)n κιχ
Ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce II jsou takové, kde když M je síra, pak představuje obecný vzorec III:
kde
• · · · • · · ·
U a V jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující volitelně substituovaný C|C6 alkyl, F, Cl, Br, Ci—C!2 alkyl substituovaný jedním neb i více F, Cl, U a
V jsou výhodně vodík nebo fluor;
Xje CH, CH-S. CH-OaN;
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Cj-Cg alkyl. C3 - Ci2 cykloalkyl Co- C3 přemosťující skupiny;
W je vybráno ze skupiny zahrnující CH2, CO, CH2NH, -NHCH2 -CH2NHCH2 ,CH2-N, (R,,)CH2 , -CH2(Rtl)N-, CH(R„)S, CH2(CO), -NH kde Rj, je volitelně substituováno C| -Ci2 alkylem. C3 -C]2cykloalkylem,. Cj-Có alkoxy. CjC6 alkylem, arylem a heteroarylem.
Q a P jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující -CN, COR5, COOR5, N(Rg, R7), CON(Rg R7), CH2NO2. NO2. CH2R8. CHR9. -CH=N-OR10, C=CH-R5, kde R5 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující H, volitelně substituovaný Ci Cj2 alkyl, C3-Ci2 cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl; Rg a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, volitelně substituovaný Cj-Cj2 alkyl, C3 -Cj2 cykloalkyl. Ci -Cg alkoxy. R8 a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, Ci-Cg alkyl, F, Cl, Br, Cj-Cj2 alkyl, substituovaný jedním nebo více F, Cl, Br, I, OR4. SR* N(Rg, R7), Rio=H, volitelně substituovaný Ci-Cj2 alkyl, C3C)2cykloalkyl, Cj-Cg alkoxy, Cí -Cg alkyl, aryl, heteroaryl kromě W=(CO),Q a í^ýHodnějšími substituenty Q, P jsou nitro skupiny, aldehydy a halogenidy.
W je výhodně vybráno ze skupiny zahrnující CH2, C(=O), C(=O)-C(O=), CH2NH,-NHCH2 -CH2NHCH2,-CH2-N(CH3)CH2. CH2(CH3 )N-, CH(CH3),
S a CH2(C=O), -NH. Nej výhodnější sloučeniny obecného vzorce III jsou následující:
-(S)-N[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-thienyl(5-nitro)methyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yljmethyl] acetamid
-(S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-(2-thienyl)dikarbonyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5 -oxazolidinyljmethyl] acetamid • · • · · · • · • · · ·
-(S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-(5-nitro-2-thienoyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid hydrochlorid
Nej výhodnější sloučeninyobecného vzorce II představují sloučeniny obecného vzorce IV:
obsahující kyslíkový atom v kruhu D vzorce II, kde
U a V jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující volitelně substituovaný Ci Có alkyl, F, Cl, Br, Ci - Cj2 alkyl substituovaný jedním nebio více F, Cl, Br, I, U a V jsou výhodně vodík nebo fluor;
XjeCH, CH-S CH-OaN;
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Cď alkyl, C3- Cj2 cykloalkyl Co- C3 přemísťující skupiny;
W je vybráno ze skupiny zahrnující CH2, CO, CH2NH, -NHCH2 -CH2NHCH2, -CH2-N(R,i)CH2-, -CH2(Rh)N-, CH(Rn)S, CH2(CO), -NH kde Rn je volitelně substituovaný Ci-Cj2 alkyl, C3-Cj2 cykloalkyl, Ci-Cď alkoxy, Cj-Có alkyl, aryl a heteroaryl; a
Q a P jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující -CN, COR5, COOR5, N(R6 R7) , CONCR^ R7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-ORio, C=CH-R5j kde R5 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující H, volitelně substituovaný Ci -C!2 alkyl, C3 - C)2 cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl; R^ a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, volitelně substituovaný Ci-Cj2 alkyl, C3 -C)2 cykloalkyl, Ct -Cď alkoxy, R8 a R9jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, C( • « • · · · • · · • · · · • · · · · · · ··· ·· · ····
C6 alkyl, F, Cl, Br, Ci -Ci2 alkyl substituovaný jedním nebo více F, Cl, Br, I, OR4, S&iNCRó, R7), Rio=H, volitelně substituovaný C1-C12 alkyl, C3- C|2 cykloalkyl, C| -C6 alkoxy, Ci -C6 alkyl, aryl, heteroaryl kromě W=(CO), Q a P=H.
Výhodnější substituenty Q, P jsou nitro skupiny, aldehydy a halogenidy.
W je výhodně vybráno ze skupiny zahrnující CH2, C(=O), C(=O)-C(O=), CH2NH, -NHCH2 -CH2NHCH2,- CH2-N(CH3 )CH2, CH2(CH3 )N-, CH(CH3),
S a CH2(C=O), -NH.
Nej výhodnější sloučeniny obecného vzorce IV jsou následující: -(S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[4-(5-nitro-2-furoyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid;
-(S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl-(5-nirtro)methyl}piperazinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyljmethyl] acetamid;
-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-(5-nitro-2-furoyl)aminopiperidin-l-yl]-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid;
-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-furyl(5-nitro)methyl)aminopiperidin-l-yl]-3fluorfenyl]-2-oxo-5-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid.
Sloučeniny podle vynálezu jsou využitelné jako antimikrobiální látky, účinné proti mnoha lidským a zvířecím patogenům zejména aerobním grampozitivním bakteriím, včetně mnohonásobně rezistentním stafylokokům, streptokokům, stejně jako anaerobním mikroorganismům, jako například Mycobacterium tuberculosis a jiným kmenům mycobacterium.
Pro přípravu farmacutických kompozicí ze sloučenin podle vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče pevné nebo kapalné. Kapalná forma přípravků zahrnuje prášky, tablety, dispersibilní granule, tobolky, kapsle, čípky a masti. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit též jako ředidla, aromatické látky, rozpouštědla, lubrikanty, suspendující látky, nosiče nebo tablety desintegrující látky; může být též pevnou látkou v konečném tvaru, která je přídavnou směsí s aktivní sloučeninou v konečné podobě. Pro přípravu tablet se aktivní sloučenina smíchá s nosičem s nezbytnými vlastnostmi ve vhodném poměru a upraví se do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety výhodně obsahují přibližně 5 až 70 % aktivní složky. Vhodné pevné nosiče představují laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragant, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobně. Pojem „příprava“ zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny s enkapsulující látkou jako nosičem za vzniku tobolky s aktivní sloučeninou (s obsahem nebo bez obsahu dalších nosičů) obklopenou nosičem, který je s ni tak ve spojení. Obdobně, tobolky je možné použít jako pevné dávkové formy vhodné pro orální aplikaci.
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Příkladem může být voda nebo roztok vody a propylenglykolu pro parenterální injekci. Tyto roztoky se připravují kvůli přijatelnosti pro biologické systémy (izotonní, pH, apod.). Kapalné přípravky je též možné formulovat v roztoku, ve vodném roztoku polypropylenglykolu. Vodné roztoky vhodné pro orální aplikaci je možné připravit rozpuštěním aktivní složky ve vodě případně s přídavkem vhodného barviva, aromatické látky, stabilizátoru a zahušťovadla. Vodnou suspenzi vhodnou pro orální aplikaci je možné připravit dispergací konečné formy aktivní složky ve vodě s viskózní látkou, to znamená přírodní nebo syntetickou gumou, pryskyřicí, methylcelulózou, karboxymethylcelulózou sodnou a dalšími obecně známými suspendujícími látkami.
Přípravky v podobě masti obsahují soli těžkých kovů sloučeniny obecného vzorce I s fyziologicky přijatelným nosičem. Nosič by měl být běžný ve vodě disperzibilní, hydrofilní nebo nosič na bázi voda-olej, běžný poloměkký nebo krémoví tý ve vodě disperzibilní nebo ve vodě rozpustný, emulze olej-voda narušující povrch co nejméně. Vhodné kompozice je možné připravit pouze včleněním nebo homogenním smícháním konečné formy sloučenin s hydrofilním nosičem nebo bází nebo mastí.
• · · · · · • · · · ·· · ···· ·· · • ·· ·· ······· · ·
Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové formě. V takovéto formě je příravek dále rozdělen do dávkových jednotek obsahujících příslušné množství aktivní složky. Forma jednotkové dávky muže být v podobě baleného přípravku, balení obsahuje samostatné tobolky, prášky v nádobkách nebo ampule a olejové tobolky, kapsle, tablety, gely nebo samostatně krémy nebo může jít o příslušný počet kterékoli z těchto balených forem.
Množství aktivní sloučeniny v jednotkové dávce přípravku se může lišit nebo být upraveno od méně než 1 mg do 100 mg podle příslušné aplikace a účinku aktvní složky.
V terapeutickém použití jako látky pro léčbu bakteriálních infekcí se sloučenina použitá ve farmakologii podle vynálezu aplikuje v počáteční dávce přibližně 3 mg až 40 mg na kilogram denně. Dávka se však může lišit v závislosti na požadavku pacienta a použité sloučenině. Stanovení potřebné dávky pro určitý případ se pohybuje v menších dávkách, které jsou nižší než optimální dávky. Malé zvýšení do optimálního účinku pod hranici denní dávky je případně možné rozdělit a aplikovat po částech během dne.
Za účelem dosažení výše uvedených cílů podle vynálezu a provedení podrobně popsaného se postupuje podle syntézy sloučenin obecných vzorců I, II, III a IV. Farmaceuticky přijatelné netoxické přídavky kyselých solí sloučenin podle vynálezu obecných vzorců I, II II a IV je možné formulovat s anorganickými a organickými kyselinami metodami obecně známými v dosavadním stavu techniky.
V rozsahu vynálezu jsou též proléčiva sloučenin obecných vzorců I, II, III a IV. Tyto proléčiva jsou obecně funkční deriváty těchto sloučenin, které je možné snadno přeměnit in vivo na požadované sloučeniny. Běžné postupy pro výběr a přípravu vhodných proléčiv jsou známy.
Vynález též zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva, metabolity v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem a volitelně obsahují excipient.
• · · · • · · · • · · · · · · ·· · • ·· · · ······· · ·
Další předměty a výhody podle vynálezu vyplynou z následujícího popisu a částečně budou zřejmé z popisu nebo budou zjištěny při praktickém provedení podle vynálezu. Předměty a výhody podle vynálezu mohou vyplynout a je možné je zjistit podle mechanismu a kombinace uvedené v přiložených patentových nárocích.
Sloučeniny podle vynálezu je možné připravit podle následující reakční posloupnosti jak uvádí schémata níže.
Pro analogické postupy bylo použito převážně pět různých aminů obecného vzorce V
uvedených jako pět různých základů:
-(S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (základ I);
-(S)-N[[3-[3-fluor-[4[3-(la,5a,6a)-6-[N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (základ II); -(S)-N[[3-[3-fluor-[4[3-(la,5a,6a)-6-[N-methyl]aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (základ III); -(S)-N[[3-[4-[4-N-methylaminopiperidin-1-yl]-3-fluorfenyl}-2-oxo-oxazolidin5-yl]methyl]acetamid (základ IV); a • · · · • · • · · · • · ···· ·· · • · · ···· ·· · • ·· ·· ······· · ·
-(S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-homopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (základ V),
Klíčové meziprodukty aminů obecného vzorce V pro analogickou přípravu byly připraveny z komerčně dostupných reagencií, kde G v aminu vzorce V představuje NH, CH(NHR), -CH-CH2NHR, kde R je H, ethyl, methyl, izopropyl, acetyl, cyklopropyl, alkoxy nebo acetyl a U, V, Y a Z jsou uvedeny jako u obecného vzorce II. Některé aminy obecného vzorce V jsou již známy v literatuře a uváděny v odkazech a v případě, že byly připraveny poprvé nebo jiným postupem nebo obměnou známého postupu, jsou podrobně popsány v přiložené části.
Opticky čisté aminy obecného vzorce V je možné získat jednou nebo více asymetrickými syntézami nebo případně rozpuštěním racemické směsi a selektivní rekrystalizací připravené soli s přísušnou opticky aktivní kyselinou, jako například dibenzoylvinanem nebo 10-kafrsulfonovou kyselinou a následnou reakcí s bází za vzniku opticky čistého aminu.
Sloučeniny podle vynálezu charakterizované obecným vzorcem I je možné připravit reakčním postupem podle schématu I:
• · · · · » ·· · • « · · » · • · · · « · ······· · · • · · · · · • * · »· · ·
Schéma I
R—T—W-R12
Ve schématu I je možné heteroaromatickou skupinu s odpovídajícím přívěskem zavést na dusíkový atom kruhu C slučeniny obecného vzorce V jedním ze způsobů popsaných níže za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R12 je vhodná odstupující skupina dobře známá odborníkům v tomto oboru, jako například fluor, chlor, brom, SCH3, SO2 CH3, -SO2CF3 nebo OCóHs, apod. a G je • to · to· «· totor« amin v obecném vzorci V pod označením NH, CH(NHR|3ý -CH-CH2NHR13, kde R13 je H, ethyl, methyl, izopropyl, acetyl, cyklopropyl, alkoxy nebo acetyl a U, V, Y a Z jsou uvedeny výše jako v obecném vzorci I.
Amin strukturního vzorce V reaguje s heteroaromatickou sloučeninou vzorce R-T-W-R13, kde R, T, W jsou shodné jako u sloučeniny obecného vzorce I uvedené výše. Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde W je CH2 je možné použít v postupu redukční aminace odpovídající aldehyd připojený k aminu vzorce V.
Podobně, v přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde W je C=O je možné použít odpovídající kyselinu a amino skupina vzorce V může být acylována přes aktivovaný ester za přítomnosti kondenzujících látek, jako například
1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC). Je též možné použít jiné metody acylace.
Sloučeniny s karbonylovým raménkem je možné případně připravit reakcí heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce VI (VI)
jako například N-methylpyrrolu s meziproduktem aminu obecného vzorce V za přítomnosti trifosgenu nebo fosgenu. Karbonylová raménka mohou být též zavedena mezi heteroaromatickou sloučeninu, jako například 3-bromthiofen a amin obecného vzorce V oxidem uhelnatým a katalyzátorem, jako například Pd • · • · · · • · • · · · * · · ♦ φ « · φφφ « φ · · · «φφφφφφ Ů φ ··« · · · . » φ .
·· ύ ·φ · ·· ·9 (PPh3)2Cl2 Rozšířený řetězec pyrrolů s dikarbonylová raménka je možné získat též reakcí s oxalylchloridem a aminem obecného vzorce V.
Redukcí karbonylových ramének za použití standardních redukčních činidel vzniknou methylenová raménka.
Příprava sloučeniny obecného vzorce I, jak charakterizuje vzorec II (kde je heterocyklus 5 členný kruh) se provádí podle příkladů níže na základě tří způsobů A, B a C jak uvádí schéma II:
Schéma II
V *· * ·
Způsob A
Amin obecného vzorce V reagoval s heteroaromatickou sloučeninou obecného vzorce VI obsahující R)2, jako vhodnou odstupující skupinu definovanou výše u schématu I. Q, P a M jsou shodné jako u obecného vzorce II.
Reakce se prováděla ve vhodném rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, dimethylacetamidu, ethanolu nebo ethylenglykolu za vhodné teploty v rozmezí 70 °C až 180 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Přítomnost vhodné báze jako například triethylaminu, diizopropylaminu, uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, je v některých případech užitečné pro zvýšení výtěžku reakce.
Způsob B:
Redukční alkylace aminového meziproduktu obecného vzorce V s odpovídajícím heterocyklickým aldehydem obecného vzorce VI, jako například furaldehydem (Q, P=H, M=O; Ri? je CHO) za použití redukčního činidla známého odborníkům v tomto oboru, jako například triacetoxytetrahydroboritanu sodného nebo kyanhydridoboritanu sodného dává vznik produktům obecného vzorce II, kde W=CH2) jak je zobrazeno ve schématu II.
Způsob C:
Acylací meziproduktu aminu obecného vzorce V s heterocyklickou kyselinou obecného vzorce VI, jako například 2ot-furankarbonová kyselina (Q, P = H; M=O, R]2 = COOH) vznikají produkty vzorce II, kde W=CO, jak je zobrazeno ve schématu II, kde U, V, Y, Z, X, W, Μ, P, Q a Ri2jsou shodné.
-(S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l[4-(5-nitro-2-thienoyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyljmethyl] acetamid hydrochlorid byl připraven stejným postupem.
Sloučeninu s karbonylovým raménkem je případně možné připravit reakcí heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce VI, jako například Nmethylpyrrolu s meziproduktem aminu vzorce V za přítomnosti trifosgenu nebo • * fosgenu. Karbonylová raménka mohou být též zavedena mezi heteroaromatickou sloučeninu jako například 3-bromthiofen a amin obecného vzorce V oxidem uhelnatým a katalyzátorem, jako například Pd(PPh3)2Cl2. Rozšířený řetězec pyrrolů s dikarbonylovými raménky je možné získat též reakcí s oxalylchloridem a aminem obecného vzorce V.
Redukcí karbonylových ramének za použití standardních redukčních činidel vzniknou methylenová raménka.
Schéma III
- 5 kroků i'
* « ···· · · *
Sloučeniny, připravené podle shcématu I, představuje obecný vzorec VII,
byly dále použity jako výchozí sloučeniny pro další deriváty podle schématu III, kde U, V, Y, Z, X, W, Μ, P, Q, n a M jsou definovány výše. Skupina Ru byla přeměněna v jednom až pěti krocích na konečnou sloučeninu obecného vzorce VIII
(VIII),
HCOCH kde U, V, Y, Z, η, X, W, P a M jsou shodné s uvedenými výše obsahující přeměněnou skupinu R15 Vě většině případů představovala skupina R14U výchozích sloučenin aldehyd a ketony.
Následující sloučeniny jsou uvedeny jako příklady ve schématech IIIA,
IIIB a HIC.
• · · · • ·
SCHÉMA IIIA
»C^Q
NAL·»
NHCOCBj
Vzorec IX
NHCOCHj
Vzorec X ?» ,C-O N A LcH
NHCOCHi
R16 = —CHEjF ~CHjF2
Vzorec XI (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l[2-furyl-4-(5-hydroxymethyl)methyl}jpiperazinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid charakterizován vzorcem X byl připraven redukcí aldehydu vzorce IX tetrahydridoboritanem sodným.
* ♦ · • · 9 9 9 9 · • 9 9 ···* · ··« ♦······*· · » , ...» • 9 9 » · · (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l {2-furyl-[4-(5-fluormethyl)methyl}]piperazinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid vzorce XI (R|ÓI = CH2 F) byl připraven reakcí (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l [2-furyl-4-(5-hydroxymethyl)methyl}]piperazinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu se sloučeninou vzorce X a diethylaminosulfurtri fluoridem.
(S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-ťluormethyl)methyl}]piperazinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid obecného vzorce XI (Ri6 = CH2 F2) byl připraven reakcí (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l[4-{2-furyl (5-formyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu vzorce IX s diethylaminosulfurtrifluoridemjak je uvedeno ve schématu IIIA.
Schéma IIIB
F (ix), (ΧΠ), (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-formyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid vzorce IX reagoval s hydroxylaminem a hydrazin hydrátem za vzniku (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-furyl-(5• · * « · ·
aldoxim)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu vzorce XII Rn “ ^=Ν-ΟΗ a (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl-(5-hydrazon}]-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid vzorce
XII Rl7= ^=N—ΝΗχ (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l[4-{2-furyl-(5aldoxim(methyl-4-(N-karboxyaminofenylacetát)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid vzorce XII
Rl7= 'XsC=N-O-C-NH—CHjCOOCHj O se připravil z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-furyl-(5-aldoxim)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamidu vzorce XII reakcí s izokyanátem.
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l[4-{2-furyl-(5-kyano)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid vzorce XII (Ri7 =CN) se připravil z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl-(5-aldoxim)methyl}]piperazinyl]fenyl]R =
2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu vzorce XII =5N-0H použitím anhydridu hyseliny trifilové a trithylaminu.
(S)-N-[[3-fluor-4-[N-1 [5-(1,3-dioxan)-2-furylmethyl]piperazinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid vzorce XII
R17 —CH > O—' se připravil z (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l [4-{2-furyl-(5-formyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu vzorce IX použitím 1,3-propandiolu a etherátu BF3.
Schéma HIC
(XIV), (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-1 [4- {2-furyl-(5-karboxy)methyl} Jpiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid vzorce XIII se připravil z (S)-N[ [3-fluor-4-psí-1 [4-{2-furyl-(5-formyl)methyl} ]piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamidu vzorce IX oxidací pomocí Ag2O.
• · [[3-fluor-4-[N-l[5-(formamido)-2-furylmethyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxoo
R = 11 1*
5-oxazolidinyl]methyl]acetamid vzorce XIV ' se připravil reakcí (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[4-(2-furyl-(5-karboxyethyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid s vodným amoniakem.
(S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[5-(4-(terc.butoxykarbonyl)aminopiperidin)-2-furylmethyl]piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid vzorce oNHBOC
XIV V—/ se připravil reakcí (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[4-(2-furyl-(5-karboxy)methyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu vzorce XIII s thionylchloridem a 4-(terc.butoxykarbonyl)aminopiperidinem.
(S)-N-[[3-fluor-4-[N-1 [5-(morfolin-1 -karbonyl)-2-furylmethyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid vzorce XIV
O
II
N O f se připravil reakcí (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[4-(2-furyl-(5karboxy)methyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu vzorce XIII s morfolinem v přítomnosti oxalylchloridu.
Provedené přeměny jsou uvedeny v příkladové části popisu. U výše uvedených způsobů syntézy, kde jsou uvedeny určité kyseliny, báze, rozpouštědla, katalyzátory, oxidační látky, redukční činidla a podobně, je třeba chápat, že je možné použít též jiné kyseliny, báze, rozpouštědla, katalyzátory, oxidační látky, redukční činidla a podobně. Podle potřeby může být též upravena redukční teplota a doba trvání rekce. Je uveden seznam některých sloučenin podle vynálezu, které je možné získat podle výše uvedených reakčních schémat.
• ·
Sloučenina číslo Chemický název
1. (S)-N - [[3-[3 -Fluor-4- [N-l-[4-(2-furoyl)piperazinyl]] fenyl]-2-oxo-5 -oxazolidinyl]methylacetamid
2. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-formyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
3. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-(2-furyl(5-carboxyethyl)methyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
4. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-(5-brom-2-furoyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
5. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-(5-chlormethyl-2-furoyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidimyl]methyl] acetamid
6. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-(5-nitro-2-furoyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
7. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-(2-thienyl)dikarbonyl}]piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
8. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(3-furoyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
9. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-brom)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5 -oxazolidinyl]methyl] acetamid • · 9 ·· · · · · * · · · · · · · · • · · · · · · ··· • ·· ·· ······· · ·
10. (S)-N [ [3 - [3 -Fluor-4- [N-l [4- {2-thienyl(5 -chlor)methyl} ]piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
11. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l [4-(2-furylmethyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
12. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(2-thienylmethyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
13. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(2-thienylacetyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamid
14. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-thienyl(4-brom)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
15. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl-(5-nitro)methyl}]piperazinyl]fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
16. Hydrochloridová sůl (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-nitro)methyl}] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu
17. Citrátová sůl (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-nitro)methyl}] piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu
18. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(2-pyrrolylmethyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
19. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l [4- {2-thienyl(3-methyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid • · · · ·· *>
20. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-1 [4-(3-ťurylmethyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid
21. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4- {2-thienyl(5-methyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
22. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-pyrrol(l-methyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
23. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-thienyl(5-nitro)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
24. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-1 [4-[2-furyl {5-(N-thiomorpholinyl)methyl} methyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
25. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-[2-furyl{5-(N-morfolinyl)methyl}methyl]]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetaimd
26. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-acetoxymethyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
27. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l [4- {2-thienyl(5-brom)methyl}]piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
28. (S)-N-[[3-FIuoro-4-[N-l[4-(5-nitro-2-furylmethyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-oxazolidinyl]methyl]dichloracetamid • · ·
29. Hydrochloridová sůl (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(5-nitro-2-thienoyl)] piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu
30. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(2',2'-difenyl-2'-hydroxyacetyl)]piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
31. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furoyl)-Nmethyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
32. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(3-furoyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
33. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-brom-2-furoyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]ethyl]acetamid.
34. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-thienylmethyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
35. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furylmethyl)-Nmethyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]· acetamid
36. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2-furylmethyl)-N-methyl]aminomethyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyljacetamid *#·· ·· · ·· ··
37. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-karboxyethyl-2-furylmethyl) -N-methyl]aminomethyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
38. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(2-thiofenacetyl)-N-methyl]aminomethyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid
39. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-thienylmethyl)-Nmethyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo-[3.1,0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
40. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furylmethyl)-Nmethyl]aminomethyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetaniid
41. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-furyl-(5-formyl)methylaminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl ]methyl]acetamid
42. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-(3,5-difluorbenzoyl)aminopiperidin-l-yl]-3 -fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
43. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-(5-brom-2-furoyl)ammopiperidin-1 -yl]-3 -fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
44. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-(5-nitro-2-furoyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid • · • · • · • · · ·
45. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-3-furoyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
46. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl,N-2-furoyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
47. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl,2-thiofenacetyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
48. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-furylmethyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
49. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-3-furyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
50. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-furyl(5-nitro)methyl)aminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
51. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-thienyl(5-nitro)methyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
52. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-thienylmethyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
53. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-(5-methyl-2-thienyImethyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
54. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl,2-(5-brom)thienylmethyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]niethyl]acetamid • · · · • · • · · · • ·
55. (S)-N[[{3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-formyl)methyl}]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
56. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(2-thienylacetyl)]hornopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
57. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-thienyl(5-nitro)methyl}]homopiperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
58. (S)-N[[3-[3 -Fluor-4- [N-l [4-(3 -furylmethyl)]homopiperazinyl]feny l]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
59. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l {2-furyl-[4-(5-difluormethyl)methyl}]piperazinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamid
60. (S)-N - [[3 - [3 -Fluor-4- [N-l- [4-(2-furyl-(5 -aldoxim)methyl} ]piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
61. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-aldoxim(methyl-4(karboxyaminofenylacetát)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
62. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4[N-l-[4-{2-furyl-(5-hydrazon)methyl}]-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetainid
63. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-hydroxymethyl)methyI}]piperazinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid • · · ·
64. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4- {2-furyl(5-kyano)methyl} ]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidmyl]methyl]acetamid
65. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-karboxy)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
66. (S)-N-[[3-FIuoro-4-[N-l[5-(l,3-dioxan)-2-furylmethyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
67. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[5-(formamid)-2-íurylmethyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethyl] acetamid
68. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[5-(morfholin-l-karbonyl)-2-furylmethyl]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
69. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[5-(4-(terc.butoxykarbonyl)aminopiperidin)-2-furylmethyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
70. (S)-N-[[3-Fluor-4-(N-l[4-{(Z)-2-methoxyimino-2-(2-furyl)acetyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
71. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(2-thiofeneacetyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethyljacetamid
72. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2-ťurylmethyl)-N-methyl]-amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] me thyl]acetamid • · ·· · ···· 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
73. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(3-thienoyl)-N-methyl]amino]3-aza-bicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyljacetamid
74. (S)-N-[[3-[3-ťluor-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-fluormethyl)methyl}]piperazinyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetaimd
Farmakologiké testování
U sloučenin podle vynálezu byly získány následující minimální inhibiční koncentrace (pg/ml), které jsou uvedeny níže v následujících tabulkách.
Zkratky použité v tabulkách:
1) S. aureus ATCC 25923 -Staphylococcus aureus ATCC 25923
2) MRSA 15187 - methicilin rezistentní Staphylococus aureus
3) Ent.faecalis ATCC 29212 - Enterococcus faecalis ATCC 29212
4) Ent. Faecium 6A -Enterococcusfaecium 6A Van®Cipro®
5) Střep. Pne. ATCC 6303 - Streptococcus pneumoniae ATCC 6303
6) S/re/?.pyog. ATCC 19615 - Streptococcus pyogenes
7) S. epidemii dis - Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 « ·« · » · » · • · · t ·
Tabulka č. 1: MIC sloučenin a standardních antibiotik oproti důležitým patogenům
§ Q m OO 00 00 00 00 00 cs - wi o - - cs - CS oo oo s· 00 s· cs s· - cs CS CS cs - - ™ s· 0.25 1 a o
S. pneum 6303 •M· 00 OO 00 00 oo - cs cs - cs s- - CS s- 00 oo S” 'S' s* cs CS S- 'S* - cs Wh o o z § - - v> o cs wh O CS Wh O
3 Co 00 CS OO 00 00 - - - Wh o - s* cs cs - - Wh 6 - [ 0.25 I - - V» © cs cs - wh o 0.125 1 0.125 | wh © - - wh o cs wh o cs Wh o
§< í> 50 00 CS Ό Ό 00 00 oo - cs S“ s· 00 - 00 s- 00 00 00 00 cs - 0· í° v-*4 O V Wh cs O 00 s- oo cs v© Λ cs Ό 7
E.faecalis 29212 00 cs 00 Ό 00 00 oo cs cs cs cs cs 00 cs 00 - 00 00 -s· 00 00 oo - CS - s· - Wh © Wh O cs •s· 00 s- cs cs Ό cs
MRSA 33 CS rs cs CS 00 rs 00 cs cs cs 00 cs s· Wh O s- 00 s· 00 00 - cs - •s· <0.1 | »·« ? - cS - 00 S- cs wh o CS Wh ó
3« cč Ό □ wi - cs CS 00 - cs cs - cs - © v ^4 Wh o - - s* s· oo CS wh © CS Wl O
MRSA 15187 cs cs CS CS oo cs oo CS cs cs s- CS 00 cs s- Wh O oo 00 s· 00 - cs - s- <0.1 | <0.1 | cs - 00 s· 00 - Wh © wh O
S.aureus 25923 •M cs cs oo cs oo CS cs cs cs cs 00 cs - 00 00 00 00 00 cs cs - 0.25 | Wh CS © - cs cs cs s· oo cs - cs
Sloučenina č. O Tř o Ό \o Ό cs cs Ό 3 Wh o c*· cs Ό r* P Tf O Wh O VO O O n CS cn cn P cs r* cs cn oo o r*» o cn P O\ cs o Wl o •v wh cs cs 00 <n Ol cn I Linezolid | I Vankomycin | i Linezolid | 1 Vankomycin |
• · « *«· « · · · > *
» · » «< »
Tabulka č.2
Souhrn aktivity in vitro (MIC):
| Sloučenina č. 44 MIC90 CM Γ 0-25 j | 0.25 | CM
MIC50 1 0.5 1 [ 0.064 | | 0.064 | -
I Sloučenina č. 29 MIC90 L 0-25 1 ^•4
MIC50 | 0.064 | v—d 1—4
□ a i MIC90 1 32 | I 1 32
| Pěnici MIC50 • 1
| Linezolid | MIC90 Tj- M· Ό CM
MIC50 CM CM 0.5
| Vankomycin MIC90 Ό Ό e-H 0.5
MIC50 1 0.5 1 Ό 0.5
Číslo 1 49 J 00 r· Ch
Bakterie 1 ÍG+ 1 1 S.aureus 1 E.faecalis S.pneumoni ae
Sloučenina č.40 | MIC90 | CM Tt T-4
| MIC50 ! »—4 CN CM
Sloučenina č.50 | MIC90 1 CM CM CM
| MIC50 | τ-H O
Sloučenina č.06 | MIC90 | CM ^4 CN
MIC50 | ^4 ^4 4-4 CM
Sloučenina č.15 i MIC90 | CM CN CM
I MIC50J ^•4 CM CN CM
| Bakterie δ | S.aureus | | E.faecalis | « § ε § š cd
(0
Im >ů u
H-t
S o
h >
c iH >»
Λ cd h
»<U •3 u
O.
’>t υ
a o
á
| Sloučenina č.44 | 1 0.31 | 1 ΙΪΌ | 1 ΠΌ | 96Ό
| Pěnici! in G | 9ΛΌ | 1 1 2.16
| Linezolid | 1 1-25 | | 2.38 | 09Ό
Vankomycin | m O\ ó 1 9.75 | 0.39
|G+1 | S.aureus | l E.faecalis S.pneumoniae
O rr
XJ
XJ
O
CO
O «Λ xJ rt u
O
CZ3
Ό
O xJ
Λ
Φ
XJ
O «Λ rH xj rd •K o
xj
O
G+__1.08__0.79__0.72__0.93
S.aureus__1,63__0.74__1__1.83
E.faecalis__L6__0.92__0.42__2.38
S.pneumoniae__1.04__1.27__1.41__0.71
Λ »
a
Ό
O cu
Tabulka č.4
O '>» β
N •3 h
δ >
s>>
>« a
N
MIC v živné půdě ( + 50% ovčí sérum | T n * o V) ΓΜ O ▼4
| Normální MH v živné půdě ts sro <0.1
MIC v agaru | rH r-< O V <0.1 C4 Γ«4
Sloučenina č. 1 46 ) 08 29 44 Linezolid Vankomycin
>o
O Ph •M «fa* <Z> o 3 ψ* O a 43 š gl tfí o w 1 00 00 | 4.56 | —Ί «η Λ — rn d· >25 1 >25_1 25 >25 1 >25 | [ >25 | >25 |
MIC (με/ml) <n © cq (S w ^4 1*4 1™>\ in ©
mycin | Linezolid | t m TT \© 00 O\ 1_44_I o r-
§ I Vanko Ό O o o Γ4 if) o
• 4 • 4 · 4 • 4 · « 4 · ·· · ·· · ·· ··
Antibakteriální aktivita in vitro sloučenin se prokázala agar inkorporační metodou (dokumenty NCCLS M 7 a M 100-S8 ). Sloučeniny se rozpustily v DMSO a dvojité ředění sloučenin se inkorporovalo do Meuller Hilton agaru před ztuhmutím. Inokulum se připravilo rozsuspendováním 4 až 5 kolonií v 5 ml normálního fyziologického roztoku a úpravou zákalu na 0,5 Macfarlandovy
Q standardní zákalové stupnice (1,5 x 10 CFU/ml) se po příslušném zředění skvrna 104 CFU/ml přenesla na povrch suché destičky a inkubovala 18 hodin (24 hodin pro MRSN studie). Koncentrace, která se neprojevila růstem inokulované kultury se označila jako MIC. Příslušné standardní kmeny ATCC se souběžně testovaly a výsledky se uváděly pouze pokud se MIC oproti standardním antibiotikům pohybovaly v přijatelném rozmezí.
Sloučeniny podle vynálezu charakterizované obecným vzorcem I lze připravit způsobem podle reakčního schématu I. Aminy klíčového meziproduktu obecného vzorce V pro analogickou přípravu se připravily syntetickým postupem popsaným níže z komerčně dostupných reagencií. Sloučeniny obecného vzorce I se připravily způsobem A, B nebo C.
V odkazech jsou uvedeny již známé aminy a pokud byly připraveny různými způsoby, jsou popsány podrobně.
V příkladech níže je uvedeno pět hlavních aminů obecného vzorce V označených jako pět různých základů:
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (základ I);
(S)-N-[[3-[3-fluor-[4[3-(la,5a,6a)-6-[N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]benzyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (základ II);
n · ♦ * · (S)-N[[3-[3-fluor-[4[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furylmethyl)-Nmethyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (základ III);
(S)-N- {3-[4-[4-N-methylaminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl} -2-oxo-oxazolidinyl-5-yl]methyl]acetamid (základ IV); a (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-homopíperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid (základ V),
Většina sloučenin byla charakterizována za použití NMR, IR a byly přečištěny chromatograficky. Surové produkty se zpracovaly kolonovou chromatografií za použití silikagelu (pórovitost 39-78 ok.crn1 (100-200 mesh) nebo 23,446,8 ok.crn'1 (60-120 mesh)) jako stabilní fáze.
Příklady provedení vynálezu
Příklady uvedené níže představují obecný postup syntézy stejně jako specifickou přípravu výhodné sloučeniny. Příklady jsou uvedeny pro uvedení detailů podle vynálezu a neměly by omezovat rozsah vynálezu.
Příklad 1
Analogy (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamidu (základ I);
Heteroaromatickou skupinu s odpovídajícím přívěskem je možné zavést na atom dusíku kruhu C sloučeniny obecného vzorce I jedním ze způsobů uvedených níže:
Amin obecného vzorce V reagoval s heteroaromatickými sloučeninami vzorce VI obsahující R12 jako například -CH2Ri3 , -COR13 nebo CH(CH3)Ri3, kde R13 je vhodná odstupující skupina známá odborníkům v tomto oboru, jako například fluor, chlor, brom, SCH3, -SO2CH3, -SO2CF2 nebo -OC6 H5 a podobně.
Reakce se prováděla ve vhodném rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, dimethylacetamidu, ethanolu nebo ethylenglykolu za vhodné teploty v rozmezí -78 °C až 180 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Přítomnost vhodné báze jako například triethylaminu, diizopropylaminu, uhličitanu draselného, uhličitanu sodného je v některých případech užitečné pro zvýšení výtěžku reakce.
Další sloučenina se přiipravila následujícím způsobem.
Sloučenina č. 01 : (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-furoyl)piperazinyl]]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (S)-N[[3-[3-fluor-4-(N-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid připravený metodou uvedenou vU.S. patentu č. 5700799 (1,2 g, 3,57 mmol) se rozpustila v suchém dimethylformamidu (35 ml). Pak se přidal K2CO3 (2,47 g; 17,87 mmol) a furoylchlorid (0,56 g, 10,68 mmol). Reakční směs se míchala 5 hodin při 25 °C. Sledovalo se TLC reakční směsi. Byl zjištěn rychlejší pohyb skvrny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se rozpustil v dichlormethanu, promyl vodou, vysušil nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo. Zbytek se rozsuspendoval v etheru a přefiltrováním se získalo 800 mg bílé krystalické pevné látky 225,5 °C až 226,5 °C.
óppm (CDCI3): 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 6,95 - 6,89 (m,
2H), 6,50 (bs, 2H), 4,76 (bs, 1H), 4,05 - 3,19 (m, 9H), 3,09 (bs, 4H), 2,02 (s,
3H).
• · · · • ·.
• · « · · 9 • 9 ···« ·· · » A · ···· · » · • · ·«···'· fc fc
Sloučenina č. 02 : (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-furyl(5-formyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l—piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a 5-chlormethyl-2-furfuraldehydu podle způsobu A.
Sloučenina č.03: (S)-N[[3-fluor-4-[N-1 -[4-(2-furyl)-(5-karboxyethyl)methyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a ethyl-5-(chlormethyl)2--furankarboxylátu podle způsobu A.
Sloučenina č.04: (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-(5-brom-2-furoyl)]piperazinyl]fenyl] -2-oxo-5 -oxazolidinyljmethyl] acetamid
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N[[3-[3-fluor-4-(N-l—piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamidu a 5-brom-2-furoylchloridu podle způsobu A.
Sloučenina č.05: (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-(5-chlormethyl-2-furoyl)piperazinyl] fenyl] -2-oxo-5 -oxazolidinyl]methyl] acetamid
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(N-l-piperazinyl]] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamidu a 5-chlormethyl-2-furoylchloridu podle způsobu A.
Sloučenina č.06: (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-(5-nitro-2-furoyl)piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid • t • · · · • · • · • · · «
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N[[3-[3-fluor-4-(N-l—piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamidu a 5-nitrofuroylchloridu podle způsobu A.
Sloučenina č. 07 : (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-(2-thienyl)dikarbonyl }] piperazinyl]] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamidu a 2-thiofenglyoxylyl chloridu podle způsobu A.
óppm (CDC13): 7,84 (m, 2H, Ar-H), 7,47 (dd, 1H, Ar-H), 7,2 (m, 1H, ArH), 7,07 (d, 1H, Ar-H), 6,92 (t, 1H, Ar-H), 5,98 (t, 1H, NH), 4,76 (m, 1H, CH), 4,0 (t, 1H, CH), 3,5-3,95 (m, 7H,CH2), 3,15 (m, 2H, CH2), 3,06 (m, 2H, Cl2), 2,02 (s, 3H, CH3).
Sloučenina č. 08 : (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-(3-furoyl)] piperazinyl]] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-piperazinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamidu a 3-fiiroylchloridu podle způsobu A.
óppm (CDC13): 8,06 (s, 1H, Ar-H), 7,49 (m, 2H, Ar-H), 7,09 (d, 1H, ArH), 6,76 (t, 1H, Ar-H), 6,57 (s, 1H, Ar-H), 6,03 (br, s, 1H, NH), 4,77 (m, 1H, CH), 4,2 - 3,5 (m, 8H, CH2), 3,06 (m, 4H,CH2), 2,02 (s, CH, CH3 ).
Sloučenina č. 09 : (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl (5-brom)methyl}] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamidu a 5-brom-2-chlormethylíuranu podle způsobu A.
• · · • · · 4 • · · · · * « « »
Í· · ···« · · · «· · 4 «·····« · « • · Μ ·· · «·*· « · · fc · * W · · fc óppm (CDC13): 7,47 (d, ΙΗ, Ar-H), 7,06 (d, 1H, Ar-H), 6,91 (t, 1H, ArH), 6,47 (d, 1H, Ar-H), 6,32 (d, 1H, Ar-H), 5,98 (d, 1H, Ar-H), 4,76 (m, 1H, CH), 4,02 (t, 1H, CH), 3,4 - 3,85 (m, 9H, CH2), 3,07 (m, 4H, CH2), 2,02 (s, 3H, CH3).
Sloučenina Č. 10 : (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-thienyl (5-chlor)methyl}] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-lpiperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamidu a 5-chlor-2-chlormethylthiofenu podle způsobu A.
óppm (CDC13): 7,42 (dd, 1H, Ar-H), 7,05 (dd, 1H, Ar-H), 6,92 (t, 1H, ArH), 6,74 (d, 2H, Ar-H), 6,00 (m, 1H, CH), 4,74 (m, 1H, CH), 4,01 (t, 1H, CH),
3,3 - 3,8 (m, 5H, CH2), 3,08 (m, 4H, CH2), 2,66 (m, 4H, CH2), 2,01 (s, 3H, CH3).
Sloučenina č. 11 : (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-ťurylmethyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamidu a 2-chlormethylfuranu podle způsobu A.
óppm (CDC13): 7,49 (m, 2H, Ar-H), 7,07 (d, 1H, Ar-H), 6,91 (t, 1H, ArH), 6,51 (d, 1H, Ar-H), 6,4 (d, 1H, Ar-H), 6,1 (t, 1H, NH), 4,75 (m, 1H, CH), 4,1 - 3,25 (m, 10H, CH2), 3,06 (m, 4H, CH2), 2,03 (s, 3H, CH3).
Sloučenina č. 12 : (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-thienylmethyl)] piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid • « · · · · * *· 9 9 9 9 · • 9 · · · 9 9 * « Λ · ·····*« * · • * * » »··· i 999 « 9 · · ·
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N[[3-[3-fluor-4-(N-lpiperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamidu a 2-chlormethylthiofenu podle způsobu A.
óppm (CDCb): 7,4 (m, 1H, Ar-H), 6,94 (m, 5H, Ar-H), 6,08 (t, 1H, NH), 4,71 (m, 1H, CH), 4,1 - 3,4 (m, 6H, CH2), 3,08 (m, 4H, CH2), 3,08 (m, 4H, CH2), 2,73 (m, 4H, CH2), 1,98 (s, 3H, CH3).
Sloučenina č. 13 : (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-thienylacetyl)] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-lpiperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamidu a 2-thiofenacetylchloridu podle způsobu A.
óppm (CDC13): 7,45 (dd, 1H, Ar-H), 7,23 (d, 1H, Ar-H), 7,07 (d, 1H, Ar-H), 6,96 (m, 3H, Ar-H), 6,05 (t, 1H, CH), 4,7 (m, 1H, CH), 2,75-4,1 (m, 10H, CH2), 3,01 (m, 4H, CH2), 2,03 (s, 3H, CH3).
Sloučenina č. 14 : (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-thienyl(4-brom)methyl)] piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Výše uvedená sloučenina se připravila z (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamidu a 4-brom-2-chlormethylthiofenem podle způsobu A.
óppm (CDCb): 7,44 (dd, 1H, Ar-H), 7,2 - 6,8 (m, 4H, Ar-H), 5,98 (t, 1H, Ar-H), 4,76 (m, 1H, Ar-H), 4,02 (t, 1H, CH), 3,85 - 3,35 (m, 1H, CH2), 3,1 (m, 4H, CH2), 2,69 (m, 4H, CH2), 2,03 (s, 3H, CH3).
• · · » « · • · *
Způsob Β
Sloučenina č. 15 : (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-thienyl(5-nitro)methyl)] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
K. suspenzi (S)-N[[3-[3-fluor-4-(N-1 -piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (770 mg, 2,29 mmol) v dichlormethanu nebo THF (40 ml) v nádobě s kulatým dnem (100 ml) a uzavíratelným hrdlem se přidalo molekulární síto (4A) a následně 5-nitro-2-furfural (420 mg, 2,98 mmol). Reakční směs se míchala 1,5 h při 25 °C. K reakční směsi se pak přidal triacetoxytetrahydridoboritan sodný (1,93 g, 9,10 mmol). Celá reakční směs se míchala přes noc při 25 °C. TLC reakční směsi prokázalo rychlejší pohyb skvrny ve srovnání s derivátem piperazinu. Reakční směs se přefiltrovala v Buchnerově nálevce. Pak se promyla dichlormethanem. Organická vrstva se promyla vodou, vysušila nad síranem sodným a odstraněním rozpouštědla se získal surový produkt, který se pak přečistil na silikagelové koloně za použití 1% methanolu v chloroformu jako vymývacího rozpouštědla a získala se uvedená sloučenina v množství 417 mg, bod tání 104 °C až 105 °C.
5ppm (CDC13): 7,48 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,12 (f, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,07 (bs, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,07 (t, 1H), 3,69 - 3,53 (m, 5H), 3,16 (bs, 4H), 2,78 (bs, 4H), 2,07 (s, 3H).
Sloučenina č. 16: Hydrochloridová sůl (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-furyl(5nitro)methyl}] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-furyl-(5-nitro)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
K ethanolovému roztoku (S)-N[[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-furyl(5-nitro)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (365 mg, 0,75 mmol v 7 ml absolutního ethanolu) se přidalo 0,30 ml HC1 v ethanolu (2,6 Μ, 0,75 mmol) v zchlazeném stavu (5 °C). Celá rekační směs se míchala 2,0 h při 5 °C až 10 °C. Změna v TLC nebyla zjištěna. Rozpouštědlo se odstranilo. Zbytek se rozsuspendoval v dichlormethanu a pevná látka rekrystalizovala ze směsi methanol-izopropylalkohol a získala se požadovaná sloučenina v množství 111 mg , 97% čistotě po HPLC. Hmotnostní spektrometrie: 461,8 (M+Na+), 483,9 (M+Na+).
Sloučenina č. 17 : Citrátová sůl (S)-N[[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-nitro)methyl}] piperazinyl]] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu
Citrátová sůl sloučeniny č. 15 se připravila podle způsobu popsaného pro sloučeninu č. 16 použitím kyseliny citrónové v molámích poměrech.
Sloučenina č. 18: (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-pynOlylmethyl)]piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N[3-[3-[fluor-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a 2-pyrrolkarboxaldehydu podle způsobu B.
δρρτη (CDC13): 8,76 (br, s, 1H, NH), 7,38 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (d, 1H, ArH), 6,91 (t, 1H, Ar-H), 6,77 (s, 1H, Ar-H), 6,11 (m, 5H, Ar-H, NH), 4,75 (m, 1H, CH), 4,0 (t, 1H, CH), 3,8 - 3,5 (m, 5H, CH2), 2,01 (s, 3H, CH3).
Sloučenina č. 19: (S)-N[3-fluor-4-[N-l[4-{2-thienyl(3-methyl)methyl}] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-[fluor-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a 3-methyl-2-thiofenkarboxylaldehydu podle způsobu B.
• · • · β · ·· · · « » · * · * * · · ·· »·····» · ·
Λ2 ··· · · I * · · * *40 ·· < · * ♦ « · « « δρρτη (CDC13): 7,4 (d, 1Η, Ar-H), 7,15 (d, 1H, Ar-H), 7,03 (d, 1H, Ar-H), 6,92 (t, 1H, Ar-H), 6,79 (d, 1H, Ar-H), 6,07 (t, 1H, NH), 4,75 (m, 1H, CH), 3,98 (t, 1H, CH), 3,55 - 3,95 (m, 6H, CH2), 3,09 (m, 4H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3), 2,01 (s, 3H, CH3).
Sloučenina č. 20: (S)-N[[3-fluor-4-[N-l[4-(3-furylmethyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid δρρτη (CDC13): 7,42 (m, 3H, Ar-H), 7,04 (d, 1H, Ar-H), 6,92 (t, 1H, ArH), 6,43 (s, 1H, Ar-H), 6,0 (t, 1H, NH), 4,75 (m, 1H, CH), 4,01 (t, 1H, CH), 3,8 - 3,5 (m, 3H, CH2), 3,47 (s, 2H, CH2), 3,1 (m, 4H, CH2), 2,66 (m, 4H, CH2), 2,01 (s, 3H, CH3).
Sloučenina č. 21: (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l[4-{2-thienyl(5-methyl)methyl) ]piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-[fluor-4-(N-1 -piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a 5-methyl-2-thiofenkyrboxylaldehydu podle způsobu B.
5ppm (CDC13): 7,4 (dd, 1H, Ar-H), 7,03 (d, 1H, Ar-H), 6,92 (t, 1H, ArH), 6,71 (d, 1H, Ar-H), 6,58 (d, 1H, Ar-H), 6,08 (t, 1H, NH), 4,75 (m, 1H, CH), 3,98 (t, 1H, CH), 3,8 - 3,5 (m, 4H, CH2), 3,07 (m, 4H, CH2 ),2,65 (m, 4H, CH2 ), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,01 (s, 3H, CH3).
Sloučenina č. 22: (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l[4-{2-pyrrol(l-methyl)methyl}] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(N-l—piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a N-methyl-2-pyrrolkarboxaldehydu podle způsobu B.
• · · 4 · · · óppm (CDC13): 7,36 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (d, 1H, Ar-H), 6,9 (t, 1H, Ar-H), 6,6 (s, 1H, Ar-H), 6,02 (s, 3H, Ar-H, NH), 4,73 (m, 1H, NH), 4,0 (t, 1H, CH),
3,8 - 3,5 (m, 6H, CH2), 3,49 (s, 2H, CH2), 3,02 (m, 4H, CH2 ),2,58 (m, 4H, CH2 ), 2,01 (s, 3H, CH3).
Sloučenina č. 23: (S)-N[[3-[fluor-4-[N-l[4-{thienyl(5-nitro)methyl)}] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a 5-nitro-2-thiofenkarboxaldehydu podle způsobu B.
óppm (CDCI3): 7,80 (d, 1H, Ar-H), 7,45 (dd, 1H, Ar-H), 7,05 (d, 1H, ArH), 6,91 (m, 2H, Ar-H), 6,07 (t, 1H, NH), 4,76 (m, 1H, CH), 4,2 - 3,5 (m, 6H, CH2), 3,11 (m,42H, CH2), 2,73 (m, 4H, CH2 ),2,02 (s, 3H, CH3).
Sloučenina č. 24: (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l[4-[2-furyl{5-(N-thiomorfolinylmethyl}methyl] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a 5-(N-thiomorfolinylmethyl-2-furan-karboxaldehydu podle způsobu B.
óppm (CDCI3): 7,45 (d, 1H, Ar-H), 7,05 (d, 1H, Ar-H), 6,9 (t, 1H, Ar-H), 6,18 (d, 2H, Ar-H), 6,09 (m, 1H, NH), 4,76 (m, 1H, CH), 4,02 (t, 1H, CH2), 3,35 - 3,9 (m, 7H, CH2), 3,12 (m, 4H, CH2 ),2,75 (m, 11H, CH2 ), 2,02 (s, 3H, CH3 ).
Sloučenina č. 25: (S)-N[[3-[3-[fluor-4-[N-l[4-[2-furyl{5-(N-morfolinyl)methyl)methyl]] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
».· · · · «· .·
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(N-l—piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a 5-(N-morfolinyl-methyl)2-furankarboxaldehydu podle způsobu B.
óppm (CDC13): 7,5 - 6,3 (m, 3H, Ar-H), 6,19 (d, 2H, Ar-H), 5,9 (m, 1H, NH), 4,7 (m, 1H, CH), 4,00 (t, 1H, CH), 3,3 - 3,8 (m, 10H, CH2), 3,09 (m, 4H, CH2), 2,69 (m, 4H, CH2), 2,49 (m, 4H, CH2), 2,01 (s, 3H, CH3).
Sloučenina č. 26: (S)-N[[3-fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-acetoxymethyl)methyl}] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(N-1 -piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a 5-(N-morfolinylmethyl)-2-furankarboxaldehydu podle způsobu B.
óppm (CDCb): 7,42 (dd, 1H,), 7,06 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,22 (d, s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,02 (bs, 4H, CH2), 3,74 (t, 1H), 3,75 - 3,6 (m, 3H ), 3,64 (s, 3H), 3,10 (bs, 4H), 2,70 (bs, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,02 (S, 3H).
Sloučenina č. 27: (S)-N[[3-fluor-4-[N-l[4-{2-thienyl(5-brom)methyl}] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(N-l-piperazinyl) fenyl [-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a 5-acetoxymethyl-2-furan-karboxaldehydu podle způsobu A.
óppm (CDCb): 7,42 (dd, lH,Ar-H), 7,04 (d, lH,Ar-H), 6,88 (m, 2H, ArH), 6,69 (d, 1H, Ar-H), 6,00 (t, 1H, NH), 4,76 (m, 1H, CH), 4,01 (t, 1H, CH),
3,4 - 3,8 (m, 5H, CH2), 3,07 (m, 4H, CH2), 3,07 (m, 4H, CH2), 2,67 (m, 4H, CH2).
Sloučenina č. 28: (S)-N[[3-fluor-4-[N-l[4-(5-nitro-2-furylmethyl)piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]dichloracetamid δρριη (CDC13): 7,41 - 6,51 (m, 6H,), 5,96 (s, IH), 4,81 (m, IH), 4,06 (t, IH), 3,77 - 3,66 (m, 5H), 3,11 - 2,71 (m, 8H).
Způsob C
Sloučenina č. 29: hydrochlorid (S)-N[[3-[3-fluor-4-(N-l[4-(5-nitro-2-thienoyl)Jpiperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu
K (S)-N[[3-[3-fluor-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]o methyl]acetamidu (1,14 mmol) v DMF (10 ml) zchlazeného na 5 C se přidal 5-nitro-2-thienová kyselina (0,16 g, 0,95 mmol), N-methylmorfolin (0,12 g, 1,14 mmol) a 1-hydoxybenzotriazol (0,17 g, 1 mmol) a reakční směs se míchala 15 minut. Pak se přidal hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,18 g, 0,95 mmol) a reakční směs se míchala 18 h a zahřála se na teplotu místnosti. Reakční směs se pak zředila 25 ml vody a extrahovala EtOAc (3x25 ml). Smíchané organické vrstvy se promyly solankou, vysušily nad bezvodým síranem sodným a odpařily ve vakuu. Zbytek se přečistil kolonovou chromatografií (3% MeOH/CHCl3) a získalo se 0,19 g produktu. Tento produkt o
se rozpustil v dichlormethanu (5 ml) a zchladil na 5 C. K tomu se přidal 1 ml nasyceného roztoku ethanol-HCl a směs se míchala 15 min. Reakční směs se odpařila současně s etherem a vysušením za vakua se získalo 0,19 g konečného produktu.
óppm (CDC13): 8,2 (t, IH, Ar-H), 8,1 (m, IH, Ar-H), 7,5 (m, 2H, Ar-H), 7,17 (d, IH, Ar-H), 7,09 (t, IH, Ar-H), 4,7(m, IH, CH), 4,08 (t, IH, CH), 3,73 (m, 6H, CH2), 3,05 (m, 5H, CH2), 1,83 (s, 3H, CH3).
.»« ·· · · · · ·
Sloučenina č. 30: (S)-N[[3-[3-fluor-4-[N-l[4-(2',2'-difenyl-2'-hydroxyacetyl)] piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(N-1 -piperazinyl)fenyl[-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a 2,2-difenyl-2-hydroxyoctové kyseliny podle způsobu C.
Příklad 2
Analogy (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[(la,5a,6a)-6-[N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (základ II)
Heteroaromatickou skupinu s odpovídajícím přívěskem je možné zavést na atom dusíku kruhu C sloučeniny obecného vzorce I jedním ze způsobů uvedených níže:
Způsob A
Obecný způsob byl shodný jako popsaný výše (způsob A). Pouze základní amin obecného vzorce V je (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Sloučenina č. 31: (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[[ 3-fluor[4-[3-(la, 5α , 6a)-6-[ N-(5nitro-2-furoyl)N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid
Příprava (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1,0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (základ II) (a) Příprava 3-fluor[4-[3-(1 a,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]nitrobenzenu • 9 · · · · ·· · ·· · · (Ια, 5α, 6a)-6-amino-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan (7,0 g, 0,03535 mol) se smíchal s CH3CN (50 ml), přidal se diizopropylethylamin (4,5606 g, 0,03535 mol) a následně 3,4-difluomitrobenzen (5,6212 g, 0,03535 mol) a směs se zahřívala 4 h při 70 °C. Reakce se sledovala podle úbytku výchozí látky na TLC (vymývací činidlo CHC13,: MeOH (19:1)). Reakční směs se zakoncentrovala za vakua, promíchala s H2O, přefiltrovala, promyla hexanem a vysušením se získala požadovaná sloučenina. Výtěžek: 10 g.
óppm (CDC13 ): 7,94 - 6,50 (m, 3H), 4,80 (5, ÍH), 3,95 - 3,63 (m, 4H),
2,43 (s, ÍH), 1,92 (5, 2H), 1,47 (s, 9H).
(b) Příprava 3-fluor[4-[3-(l a,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]nitrobenzenu
3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-amino]-3-azabicyklo-[3.1.0] hexan] nitrobenzen (10 g, 0,029 mol) se smíchal s 60 ml THF při 0 °C. Přidal se po částech během 5 minut. Po dokončení přídavku se reakční směs míchala 30 minut při 0 °C. Během 10 min. se pak přidal methyljodid (8,42 g, 0,059 mol) při 0 °C a následně terciální n-butylamoniumjodid (1 g). Reakční směs se pak zakoncentrovala za vakua. Přidala se H2O, (50 ml) a následovala extrakce dichlormethanem (3 x 50 ml). Získané organické vrstvy se vysušily nad Na2SO4, směs se přefiltrovala a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina. Výtěžek: 10,25 g.
óppm (CDC13): 7,91 - 6,47 (m, 3H), 3,89 - 3,61 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 2,34 (s, ÍH), 1,96 (s, 2H), 1,46 (5, 9H).
(c) Příprava 3-fluor[4-{3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-Nmethylamino} -3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]anilinu
3-fluor[4-[3 (1α,5α,6α)-6-[ N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]-amino]3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]nitrobenzen (26 g, 0,074 mol) se smíchal se 75 ml ♦· · 44 4 4 4 4 4
THF a 75 ml MeOH. Přidalo se 10% Pd/C (suchý) (3g) a reakční směs se míchala v Parrově hydrogenátoru 3 hodiny při tlaku 275 kPa (40 psi). Reakční směs se přefiltrovala přes celitovou vrstvu. Filtrát se zakoncentroval a získala se požadovaná sloučenina. Výtěžek: 21,2 g.
óppm (CDC13 )(MeOD): 6,55 - 6,33 (m, 3H), 3,54 - 3,00 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
(d) Příprava 3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]benzyloxykarbamátu
3-Fluor[4-[3(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl)amino]-3-azabicyklo-[3.1.0] hexan]anilin (21,0 g, 0,065 mol) se smíchal s THF (100 ml) a směs se zchladila na -15 °C. Přidal se hydrogenuhličitan sodný (27,47 g, 0,32 mol) a následně benzylchlorformiát (14,5 g, 0,055 mol), který se pomalu přidával během 30 minut. Míchání pokračovalo pro udržení teploty mezi 0 °C až 5 °C. Reakce se sledovala podle úbytku reakční směsi na TLC (vymývací činidlo CHC13, : MeOH (9:1)). Reakční směs se přefiltrovala a filtrát se zakoncentroval za vakua. Přidala se H2O (20 ml) a směs se extrahovala (CH2C12) (3x100 ml). Získaná organická vrstva se vysušila nad Na2SO4. Pak se přefiltrovala a filtrát se zakoncentroval. Polotuhá látka se rozsuspendovala v MeOH. Přefiltrováním pevné látky se získala požadovaná sloučenina.
óppm (CDC13): 7,4: 6,50 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 3,8 - 3,3 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,61 (s, 1H), 1,90 (s, 2H), 1,54 (s, 9H, tBu).
(e) Příprava (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-(N-(terc.butoxykarboxy-N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylalkoholu
3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]benzyloxykarbamát (21 g, 0,04615 mol) se smíchal s čerstvě destilovaným THF (200 ml). Systém se žádné zaplnil N2. Teplota se pak snížila na -78 °C suchým ledem v acetonu. Pak se během 30 minut a teplota se udržovala na -78 °C. míchání pokračovalo další 2,5 hodiny při -78 °C. Pak se v jedné dávce přidal R(-)glycidylbutyrát a míchání pokračovalo 1,5 h při -78 °C. Teplota se postupně zvýšila na laboratorní teplotu. A míchání probíhalo přes noc. Postupně se pak během 10 minut přidal 20% vodný roztok NH4C1 (200 ml). Po 30 minutovém míchání se organická vrstva oddělila. Vodná vrstva se dále EtOAc (3x75 ml). Smíchané organické vrstvy se vysušila nad Na2SO4, přefiltrovaly a zakoncentrovaly. Produkt se přečistil na silikagelové koloně chromatograficky (100-200), vymývací činidlo (2% MeOH: 98% CHCfi ) a získalo se 14 g.
óppm (CDC13): 7,35 - 6,55 (m, 3H), 4,7 (m, IH), 3,9 - 3,8 (m, 4H), 3,7 3,2 (m, 4H), 2,8 (s, 3H, N-CH3), 2,5 (s, IH), 1,8 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).
(f) Příprava (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylmethan sulfonát (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylalkohol (16 g, 0,038 mol) se smíchal s 50 ml pyridinu při 5 °C až 10 °C a během 5 minut se přidal methansulfonylchlorid (12,71 g, 0,14 mol). Míchání pokračovalo další 4 hodiny. Reakce se sledovala podle úbytku reakční směsi na TLC (10% CHCI3, : 10% MeOH). Reakční směs se přefiltrovala a filtrát se zakoncentroval za vakua, promyl H2O (50 ml) a extrahovala se CH2 Cl2 (3x75 ml). Smíchané organické vrstvy se vysušila nad Na2SO4, přefiltrovaly a zakoncentrovaly, řádně vysušily dosucha za vakua.
(g) Příprava (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarboxy-N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1,0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylazidu (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-Nmethyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]methyl]methansulfonát (15 g, 0,03 mol) se smíchal s DMF (50 ml), přidal se NaN3 (9,76 g, 0,15 mol) a směs se zahřívala 4 hodiny při 70 °C. Reakce se sledovala podle úbytku reakční směsi na TLC. Reakční směs se přefiltrovala a filtrát se zakoncentroval za vakua, promyl H2O a extrahovala se EtOAc (3x75 ml). Získaná organická vrstva se vysušila nad Na2SO4, přefiltrovaly a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina. Výtěžek byl 11,5 g.
óppm (CDC13): 7,3 - 6,5 (m, 3H), 4,7 (m, 1H).
(h) Příprava (S)-N-[3-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethylaminu (S)-N-[3-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-Nmethyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]methylazid (11,3 g, 0,026 mol) se smíchal se 75 ml MeOH a 75 ml EtAc a přidalo se 10% Pd/C. Reakční směs se míchala 6h při tlaku 344 kPa (50 psi). Reakce se sledovala podle úbytku reakční směsi na TLC. Reakční směs se přefiltrovala přes vrstvu celitu. Filtrát se zakoncentroval. Produkt se smíchal s ethyletherem. Odfiltrováním pevné látky se získala požadovaná sloučenina. Výtěžek byl 7,6 g.
(i) Příprava (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljacetamidu « « • · (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-Nmethyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylamin (7,6 g, 0,018 mol) se smíchal s pyridinem (8 ml), CH2 Cl2 (50 ml), acetanhydridem (2,214 g, 0,0217 mol) při O °C až 10 °C. Reakční směs se míchala a reakce se sledovala podle úbytku reakční směsi na TLC (CHC13, :MeOH: 9:1). Reakční směs se zakoncentrovala za vakua, koncentrát se promyl H2O (50 ml) a extrahoval CH2C12 (3x50 ml). Smíchané organické vrstvy se vysušila nad Na2SO4 , přefiltrovaly a zakoncentrovaly. Produkt se smíchal s ethyletherem, přefiltroval a vysučením se získala požadovaná sloučenina. Výtěžek byl 6,6 g.
bppm (CDC13 ): 7,33 - 6,56 (m, 3H), 6,19 (t, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 3,77 - 3,2 (m, 7H), 2,8 (s, 3H), 2,52 (s,lH), 2,0 (s, 3H), 1,96 (S, 2H), 1,48 (s, 9H).
(j) Příprava (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan] fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]acetamidu (S)-N-[3-[3-fhior[4-[3-(la,5a,6cc)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-Nmethyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]acetamid (lg) se smíchal s CH2C12 (50 ml)) při 0 °C a přidal se CF3COOH (10 ml) a směs se míchala 4 h. Reakční směs se zakoncentrovala za vakua. Zbytek se rozpustil v vEtOAc a neutralizoval NaHCO3. Vrstva EtOAc se přefiltrovala a zakoncentrováním filtrátu se získala požadovaná sloučenina.
Sloučenina č. 31: (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-furoyl)-Nmethyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylacetamidu • · · * · · · ··· « · · · · ······· · ·
... ... ..
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[ N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]acetamidu a 5-nitro-furoylchloridu podle způsobu A.
5ppm (CDC13): 7,7 - 60 (m, 6H), 4,74 (m, 1H), 4,0 - 2,9 (m, 11H), 2,43 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,62 (s, 31), 1,91 (s,2H).
Sloučenina č. 32: (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(fiiroyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]methyl] acetamidu a furan-3-karboxaldehydu podle způsobu B.
Sloučenina č. 71: (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la, 5α, 6a)-6-[ N-(2-thiofenacetyl)N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6- [N-methyl] -amino] -3 -azabicyklo [3.1.0]hexan] fenyl] -2-oxo-5 -oxazolidinyl] methyl] acetamidu a 2-thiofenacetylchloridu podle způsobu A.
Sloučenina č. 72: (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2furylmethyl)-N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la, 5a, 6a)6-[N-methyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamidu a 5-formyl-2-furylmethylchloridu podle způsobu A.
·· · · · · · · · · • · · · · ······· · φ
Sloučenina č. 73: (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(3-thienoyl)-N-methyl] -amino] -3 -azabicyklo- [3.1.0]hexan] fenyl] -2-oxo-5 -oxazolidinyl] methyl] acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la, 5a , 6a)-6-[N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl] acetamidu a 3-chlorthienoylchloridu podle způsobu A.
Sloučenina č. 33: (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-brom-2-furoyl)N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl] acetamidu a 5-brom-2-furoylchloridu podle způsobu A.
Způsob B:
Obecný postup byl shodný s uvedeným výše v kapitole 7.1.1.2. (Způsob B) u příkladu Rbx -6247. Pouze základním aminem obecného vzorce V je (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Sloučenina č. 34: (S)-N-[[3-[3-fluor-[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2thienylmethyl)-N-methyl]-amino]-3 -azabicyklo [3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la, 5a, 6a)6-[N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] acetamidu a 5-nitro-thiofen-2-karboxyaldehydu podle způsobu B.
• · • · · « • · · · • · · » fc » * fc · · • · * · · ······· · · • · · · · · ····
6θ ·· · .· · ·· ··
Sloučenina č. 35: (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la, 5a, 6a)-6-[N-(5-nitro-2-furyl)-N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamidu a 5-nitro-furan-2-karboxyaldehydu podle způsobu B.
Analogy (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamidu (Základ III).
Heteroaromatickou skupinu s odpovídajícím přívěskem je možné zavést na dusíkový atom kruhu C sloučeniny obecného vzorce I jedním ze způsobů uvedených níže:
Způsob A:
Obecný postup byl shodný s uvedeným výše v kapitole 7.1.1.1. (Způsob A) popsané výše u příkladu Rbx -6408. Pouze základním aminem obecného vzorce V je (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la, 5a , 6a)-6-[ N-(terc.butoxykarbonyl-Nmethyl]aminomethyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid (Základ III).
Sloučenina č. 36: (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2-furylmethyl)-N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid (a) Příprava 3-ťluor[4-[3-(la, 5 a , 6a)-6-[ N-(terc.butoxykarbonyl)aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]nitrobenzenu.
• ·« · *« » * • « · ···· ··· « ·· · · *······ · · (Ια, 5α , 6a)-6-Aminomethyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan (7,0 g, 0,03535 mol) se smíchal s CH3CN (50 ml) a diizopropylethylaminem (4,5606 g, 0,03535 mol) a následně se přidal 3,4-difluomitrobenzen (5,6212 g, 0,03535 mol) a směs se zahřívala 4h při 70 °C. Reakce se sledovala podle úbytku výchozí směsi pomocí elučního činidla (CHC13 (19):MeOH: (1)). Reakční směs se zakoncentrovala za vakua, koncentrát se promyl H2O, přefiltroval, promyl a vysušením se získala požadovaná sloučenina.
(b) Příprava [3-fluor[4-[3-( 1 a,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]nitrobenzenu.
3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]nitrobenzenu (10,0 g, 0,029 mol) se smíchal s 60 ml THF při 0 °C. Po kapkách se během 5 min. přidal hydrid sodný a reakční směs se míchala 30 min. při 0 °C. Následně se přidal během 10 min. při 0 °C methyljodid (8,42 g, 0,059 mol) a pak n-butylamoniumjodid (1 g). Reakční směs se míchala 4 hod. Reakční směs se zakoncentrovala za vakua, přidala se H2O (50 ml) a následovala extrakce CH2C12 (3 x 50 ml). Získaná organická vrstva se vysušila nad s Na2SO4, přefiltrovala, promyla a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina.
(c) Příprava [3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[ N-(terc.butoxykarbonyl-N-methyl]aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]anilinu.
3-Fluor-[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]nitrobenzen (26,0 g, 0,074 mol) se smíchal se 75 ml THF a 75 ml MeOH. 10% Pd v suchém stavu (3 g) se smíchalo se 75 ml MeOH. Reakční směs se míchala 3 hod. při 40 °C v Parrově hydrogenátoru. Reakční směs se přefiltrovala přes vrstvu celitu. Zakoncentrováním filtrátu se získala požadovaná sloučenina.
• · 4 44·
4 4 · · * * flflfl « « · 4· »··«·»· < 4
4 44 4 «4 4 · (d) Příprava 3-fluor[4-[3-(la, 5a, 6a)-6-[ N-(terc.butoxykarbonyl)-Nmethyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]benzyloxykarbamátu.
3-Fluor[4-[3-( 1 a,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-methyl)aminomethyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]anilin (21 g, 0,0065 mol) se smíchal s THF (100 ml) a zchladil na -15 °C. Přidal se uhličitan sodný (27,47 g, 0,32 mol) a následně pomalu během 30 min. benzylchlorformát (14,5 g, 0,055 mol). Po dokončení přídavku míchání pokračovalo a současně se teplota udržovala při 0°C - 5°C. Reakce se sledovala podle úbytku výchozí směsi na TLC (eluční činidlo CHC13 :MeOH: 9:1). Reakční směs se přefiltovala a filtrát se zakoncentroval za vakua. Přidala se H2O (20 ml) a směs se extrahovala CH2 Cl2 (3x100 ml). Získaná organická vrstva se vysušila nad s Na2SC>4, přefilrovala a filtrát se zakoncentroval. Polotuhá látka se smíchala s MeOH. Odfiltrováním pevné látky se získala požadovaná sloučenina.
(e) Příprava (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[ N-(terc.butoxykarbonylN-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylalkoholu.
3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-methyl]-amino]methyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]benzyloxykarbamát (21 g, 0,04615 mol) se smíchal s čerstvě destilovaným THF (200 ml). Směs se řádně zaplnila N2. Teplota se pak snížila na -78 °C v suchém ledu s acetonem. Během 30 min. při udržování teploty na -78 °C se přidalo n-BuLi (59,13 ml 15% roztoku v hexanu, 0,13846 mol). Míchání pokračovalo 2,5 h při -78 °C. V jednom kroku se přidal R(-)glycilbutyrát a míchání pokračovalo další 1,5 h při -78 °C. Teplota se pomalu zvyšovala na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo přes noc. Postupně s pak během 10 min. přidal 20% roztok NH4C1 (200 ml) a po 30 min. míchání se φφ ···· ·* » • v * · * * · Φ «
ΦΦΦ Φ * · * · » · • «· · I · « · · Φ Φ Φ Φ Φ ·♦ · '· · ·* ·· oddělila organická vrstva. Vodná vrstva se dále extrahovala EtOAc (3x75 ml). Získaná organická vrstva se vysušila nad Na2SO4j přefiltrovala a zakoncentrovala. Produkt se pak přečistil na silikagelu kolonovou chromatografií (100-200), eluční činidlo (2% MeOH: 98% CHCE) s výtěžkem 14 g.
(f) Příprava (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5ct,6a)-6-[ N-(terc.butoxykarbonylN-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylmethansulfonátu.
(S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-methyl]amino]methyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methylalkohol (16 g, 0,038 mol) se smíchal s 50 ml pyridinu při 5 °C až 10 °C a během 5 minut se přidal sulfonylchlorid (12,71 g, 0,14 mol). Míchání pokračovalo další 4 h. Reakce se sledovala podle úbytku výchozí směsi na TLC (eluční činidlo 10% CHCI3 : 10% ). Reakční směs se přefiltovala a filtrát se zakoncentroval za vakua. Přidala se H2O (50 ml) a směs se extrahovala CH2 Cl2 (3x75 ml). Získaná organická vrstva se vysušila nad Na2SO4; přefiktrovala a filtrát se zakoncentroval. Pak se řádně vysuil za vakua.
(g) Příprava (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6ot)-6-[ N-(terc.butoxykarbonylN-methyl]aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]methylmethansulfonátu.
(S)-N-[3-[3-fluor [4-[3-(1α,5α,6α)-6-[ N-(tercbutoxykarbonyl-N-methyl]amino]methyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]methylmethansulfonát (15 g, 0,03 mol) se smíchal s 50 ml DMF a NaN3 (9,76 g, 0,15 mol) a zahříval se při 70 °C, 4 h. Reakce se sledovala podle úbytku výchozí směsi na TLC. Reakční směs se přefiltovala a filtrát se zakoncentroval za vakua. Pak se promyl H2O a extrahoval EtAc (3x75 ml). Získaná organická vrstva se vysušila nad Na2SO4, přefiktrovala a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina. Výtěžek: 11,5 g.
(h) PŘÍPRAVA (S)-N-[3-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylaminu.
(S)-N-[3-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-Nmethyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methylazid (11,3 g, 0,026 mol) se smíchal se 75 ml MeOH a 75 ml EtOAc a přidalo se 10% Pd/C. Reakční směs se míchala 6 h při tlaku 344 kPa (50 psi). Reakce se sledovala podle úbytku výchozí směsi na TLC. Reakční směs se přefiltovala přes vrstvu celitu. Filtrát se zakoncentroval. Produkt se rozmíchal v diethyletheru. Odfiltrováním pevné látky se získala požadovaná sloučenina. Výtěžek: 7,6 g.
(i) Příprava (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(loc,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]acetamidu.
(S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(tercbutoxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methylamin (7,6 g, 0,018 mol) se smíchal s pyridinem (8 ml), CH2C12 (50 ml) a acetanhydridem (2,214 g, 0,0217 mol) při 0 °C až 10 °C. Reakční směs se míchala a reakce se sledovala podle úbytku výchozí směsi na TLC (eluční činidlo CHC13 : MeOH: 9:1). Reakční směs se zakoncentrovala za vakua. Reakční směs se promyla H2O (50 ml) a extrahovala CH2C12 (3x50 ml). Získaná organická vrstva se vysušila nad s Na2SO4, přefiktrovala a filtrát se zakoncentroval. Produkt se pak rozmíchal v diethyletheru, přefiltroval a vysušením se získala požadovaná sloučenina. Výtěžek: 6,6 g.
·· ···· ·· (j) PŘÍPRAVA (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]acetamidu.
(S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-methyl]amino]methyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]acetamid (1,0 g) s CH2 Cl2 (50 ml) při 0 °C a přidal se CF3COOH (10 ml) s směs se míchala 4 hodiny. Reakční směs se zakoncentrovala za vakua. Zbytek se rozpustil v EtOAc a zneutralizoval NaHCO3. Vrstva EtOAc se přefiktrovala a zakoncentrováním filtrátu se získala požadovaná sloučenina.
(S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2-furylmethyl)-N-methyl]aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6- [N-methyl] -aminomethyl] -3 -azabicyklo[3.1.0]hexan] fenyl] -2 -oxa-5 -oxazolidinyl]methyl] acetami du a 5-formamido-2-furylmethylenchloridu podle způsobu A
Sloučenina č. 37: (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-karboxyethyl-2furylmethyl)-N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1,0]hexan]fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5oc,6a)-6-[N-methyl] -aminomethyl] -3 -azabicyklo[3.1.0]hexan] fenyl]-2-oxa-5 -oxazolidinyl] acetamidu a ethyl-5-(chlormethyl)-2-furankarboxylátu podle způsobu A
9 9999 • · ·«·· ·· » ··· · · · · ···
Sloučenina č. 38: (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(2-thiofenacetyl)-N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethyl] acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la, 5a , 6a)6-[N-methyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethyl] acetamidu a 5-(chlormethyl)-2-thiofenacetylchloridu podle způsobu A
Způsob B
Obecný postup byl shodný s uvedeným výše v kapitole 7.1.1.2. (Způsob B) Pouze základním aminem obecného vzorce V je (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la, 5a,6a)-6-[N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljacetamid (základ III).
Sloučenina č. 39: (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-thienylmethyl)-N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethyl] acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6[N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethyl] acetamidu a 5-nitrothiofen-2-karboxaldehydu podle způsobu B jak je uvedeno v příkladu rbx-6408.
Sloučenina č. 40: (S)-N-[[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furylmethyl)-N-methyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethyl] acetamid • · • · · · • · • · * 0 · · · · · ··· ···· ··· • ·· ·· ······· · ·
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[3-[3-fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-methyl]-aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxa-5oxazolidinyl] acetamidu a 5-nitro-furan-2-karboxaldehydu podle způsobu B.
Analogy (S)-N- {3-[4-[4-N-methylaminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl }-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methylacetamidu (základ IV).
Heteroaromatickou skupinu s odpovídajícím přívěskem je možné zavést na atom dusíku kruhu C sloučeniny obecného vzorce I jedním z uvedených způsobů popsaných níže:
Způsob A
Obecný postup byl shodný s uvedeným výše (Způsob A). Pouze základním aminem obecného vzorce V je (S)-N-{3-[4-[4-N-methylaminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl} -2-oxo-oxazolidin-5-yl]methylacetamid (základ IV).
Sloučenina č. 74: Příprava (S)-N-[[3-[4-[4-N-methyl-N-2-furyl(5-formyl)methylaminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamidu.
Příprava (S)-N-{3-[4- [4-N-methylaminopiperidin-1 -yl] -3 -fluorfenyl} -2-oxo-oxazolidin-5-yl]methylacetamidu (a) 1 - [4(N-t-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl] -3 -fluor] -nitrobenzen
K roztoku difluomitrobenzenu (40 g; 200 mmol) v acetonitrilu (400 ml) se přidal ethyldiizopropylamin (28,4 g; 219,72 mmol) a 4-(t-butylkarbonyl)aminopiperidin (31,8 g; 199 mmol). Reakční směs se zahřívala 6 h při 60 °C. Roztok se zchladil na teplotu okolí a zakoncentroval za vakua. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl vodou. Vrstva ethylacetátu se vysušila nad bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získala žlutá pevná látka (60 g).
óppm (CDC13 ): 7,98 - 7,80 (m, 2H), 6,91 (t, J=9Hz, 1H), 4,53 (bs, 1H), 3,65 (t, J=12Hz, 3H), 2,98 (t, J=13Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,69 -1,53 (m, 3H), 1,52 (s,9H).
(b) 1 -[4(N-terc.butyloxykarbonyl-N-methyl)aminopiperidin-1 -yl ]-3 -fluor]-ni trobenzen (B)
K roztoku meziproduktu A (89 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (400 ml) se přidal hydrid sodný (60%, 106 mmol) za chlazených podmínek (0 °C) a následně tetrabutylamoniumjodid (10 mmol). Reakční směs se míchala 2 hodiny od zchlazeného stavu po labotratomí teplotu. Pak se při 0 °C přidal methyljodid (267 mmol). Reakční směs se míchala 12 h při teplotě místnosti. Objevil se rychlejší pohyb skvrny. Přebytku hydridu sodného bylo zabráněno přídavkem vody. Tetrohydrofuran se odstranil. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl vodou, solankou, a nakonec vodou. Organická, vrstva se vysušila nad vezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získala žlutá pevná látka (32 g).
óppm (CDOCh): 6,81 (t, J=12Hz, 1H), 6,44 - 6,37 (m, 2H), 4,70 (bs, 1H), 2,91 (d, J=12Hz, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
(c) 1 -[4(N-terc.butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-piperidin-1 -yl]fluor] anilin (C)
Ke směsi nitrosloučeniny B (32,0 g), 3,2 g 10% paladia na uhlíku v 75 ml methanolu se třepala v Paarově třepačce při tlaku vodíku 275 kPa (40 psi) po dobu 6 h. TLC prokázala pomalý pohyb skvrny. Reakční směs se přefiltrovala přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo se odstranilo. Získala se tmavá pevná látka (28,6 g), která se bez další charakterizace použila v dalším kroku.
• · • · · · • · • ·· ·· ······· · · (d) 1 - {N-karbobenzyloxy-[4-[N-terc.butyloxykarbonyl-N-methyl)piperidin-1 -yl] }-3-fluor]-anilin (D)
K roztoku anilinového derivátu C (19,0 g, 58,823 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) se přidal hydrogenuhličitan sodný (19,76 g, 235,29 mmol). Směs se zchladila na 0 °C a přidal se benzylchlorformiát (12,9 ml, 50 % roztok toluenu). Reakční směs se míchala 6 hodin při 0 °C - teplotě místnosti. TLC prokázala se rychlejší pohyb skvrny ve srovnání s anilinovým derivátem. Reakční směs se přefiltrovala přes celit. Rozpouštědlo se odstraniilo. Zbytek se zozmíchal v hexanu a odstraněním rozpouštědla se získalo 23,4 g derivátu Cbz.
óppm (CDC13 ): 7,39 - 7,28 (m, 6H), 6,99-6,86 (m, 2H), 6,75 (bs, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,20 (bs, 1H), 3,43 (d, J=12 Hz, 2H), 2,79 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 1,97 - 1,86 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
(e) (S)-N- {3-[4-[4-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonyl)aminopiperidin-1 -yl]} -3-fluorfenyl} -2-oxo-oxyzolidin-5-yl]methanol (E)
K roztoku anilinového derivátu CBz (200 ml) v (D; 24,0 g, 52,516 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se přidalo BuLi (67 ml, 157 mmol) při -78 °C v atmosféře N2. Reakční směs se míchala 2h při -78 °C. Pak se k reakční směsi při -78 °C přidal glycidylbutyrát (9,07 g, 62,98 mmol). Směs se pak míchala 1 h při -78 °C a pak se zahřála na laboratorní teplotu. TLC reakční směsi prokázala pomalejší pohyb skvrny. K reakční směsi se přidal amoniumchlorid. (30 ml). Směs se míchala 5 min. Vrstva amoniumchloridu se odstranila a extrahovala ethylacetátem. Směs tetrahydrofuranu se směsí ethylacetátu se smíchala, vysušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstamilo. Zbytek se přečistil kolonovou chromatografii za použití elučního činidla CHC13 : MeOH (1,5 % - 2,5%) a získalo se 10 g požadovaného alkoholu.
φφφφ φ φ φφφφ φφ φφφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφ óppm (CDCb): 7,46 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,10 (d, J=9 Hz, IH), 6,94 (t, J=9 Hz, IH), 4,55 (bs, IH), 4,07-3,87 (m, 5H), 3,74 (bs, IH), 3,46 (bs, IH), 3,42 (bs, IH), 2,78-2,89 (m, 5h), 1,96- 1,85 (m, 2H), 1,72 (s, IH), 1,47 (s, 9H).
(f) (S)-N- {3-[4-[4-(N-methyl-N-t-butyloxykarbonyl)aminopiperidin-1 yl)-3-fluorfenyl} -2-oxo-oxyzolidin-5-yl]methylmethansulfonát (F)
K roztoku hydroxymethylové sloučeniny (E, 24,0 g, 56,73 mmol) v dichlormethanu (400 ml) se přidal triethylamin (11,46 g, 113,46 mmol) a následně methansulfonylchlorid při 0 °C. Reakční směs se míchala 3 h při 0 °C teplotě místnosti. TLC reakční směsi prokázala rychlejší pohyb skvrny. Reakční směs se nalila do vody a extrahovala dichlormethanem, promyla nasyceným roztokem uhličitanu sodného a pak vodou. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem sodným a odstraněním rozpouštědla se získalo se 28,4 g sloučeniny (F).
óppm (CDCI3 ): 7,45 (d, J=12,0 Hz, IH), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 4,92 (bs, IH), 4,53 - 4,40 (m, 2H), 4,12 (t, J=9 Hz, IH), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 4,12 (t, J=9 Hz, IH), 3,94 - 3,89 (m, IH), 3,48 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,15 (m, IH), 3,11 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,97 - 1,93 (m, IH), 1,77 - 1,69 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
(g) (S)-N-{3-[4-[4-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonyl)aminopiperidin-1 -yl] }-3-fhiorfenyl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxyzolidin-5yljmethylazid (G)
K roztoku mesyl derivátu (F, 28,4 g, 56,68 mmol) v dimethylformamidu (350 ml) se přidal azid sodný (11,059 g, 70,05 mmol). Reakční směs se zahřívala 9 h při 80 °C. TLC reakční směsi prokázala rychlejší pohyb skvrny. Reakční směs se přefiltrovala. Dimethylformamid se odstranil za sníženého tlaku. Rozmícháním zbytku v hexanu se získal požadovaný azid - 26,0 g.
• · ···· ·· · ··· ···· ··· óppm (CDCb ): 7,44 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,11 (bs, H), 6,97 (t, J=9 Hz, 1H), 4,78 (bs, 1H), 4,09 - 3,49 (m, 7H), 2,90 (s, 3H), 2,75 (bs, 2H), 1,49 (s, 9H).
(h) (S)-N- {3-[4-[4-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonyl)aminopiperidin-1 -yl)-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methylamin (H)
K roztoku sloučeniny azidu (G, 25,5 g, 56,92 mmol) v methanolu (50 ml) se přidalo 10% Pd/C (2,5 g). Celá reakční směs se hydrogenovala 10 h při tlaku 275 kPa (40 psi). TLC reakční směsi prokázala pomalejší pohyb skvrny. Reakční směs se přefiltrovala přes celit. A odstraněním rozpouštědla se získala požadovaná sloučenina - 24,5 g.
óppm (CDC13 ): 7,45 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J=9 Hz, 1H), 6,94 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,66 (bs, 1H), 4,00 (t, J=9,0 Hz, 3,81 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,45 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,10 - 2,90 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,73 (bs, 1H), 1,48 (s, 9H).
(i) (S)-N-{3-[4-[4-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonyl)aminopiperidin-l-yl]}-3-fluorfenyl}-2-oxo-oxazolidin-5-yl}methylacetamid (I)
K roztoku methylaminoderivátu (7,0 g, 16,58 mmol) v dichlormethanu (120 ml) se přidal triethylamin (2,18 g, 21,58 mmol), reakční směs se zchladila na 0 °C a pomalu se přidal acetanhydrid. Reakční směs se míchala 5 h při 0 °C. TLC reakční směsi prokázala rychlejší pohyb skvrny. Reakční směs se nalila do vody a extrahovala dichlormethanem.cOrganická vrstva se promyla uhličitanem sodným, solankou a vodou. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem sodným a odstraněním rozpouštědla se získalo 7,1 g požadovaného produktu v surovém stavu, z něhož se přečištěním získalo 4,1 g čistého produktu.
·· 999·
9 9 • 9 9 9 9 9 · 9 9 • · 9 9999 99 ·
99 99 9999999 9 9
999 99 9 9999
9 99 9 99 99 óppm (CDC13): 7,43 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9 Hz, 1H), 6,95 (t, J=9 Hz, 1H), 6,28 (bs, 1H), 4,00 (t, J=9 Hz, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 3H), 3,47 (d, J=9 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,75 - 2,71 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
(j) (S)-N-[3-[4-[4-(N-methyl)amino-piperidin-l-yl]-3-fluorfenyl}-2-oxo-oxazolidin-5-yl }methylacetamid (J)
K roztoku Boc chráněného sloučeninou (I, 2,0 g, 4,31 mmol) v dichlormethanu (35 ml) se přidala trifluorctová kyselina (5 ml) při 0 °C Celá reakční směs se míchala 3 h při 0 °C. TLC reakční směsi prokázala pomalejší pohyb skvrny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se rozpustil v acetonu. K neutralizaci kyseliny octové se přidal uhličitan. Směs se míchala 2 min. Při laboratorní teplotě a pak se přefiltrovala přes Bucknerovu nálevku. Rozpouštědlo se odstranilo a získala se požadovaná sloučenina. Výtěžek: 1,5 g.
Sloučenina č. 41: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-furyl-(5-formyl)methyl-aminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamid
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-)aminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamidu a 5-chlormethyl-2-furfuralu podle způsobu A.
Sloučenina č. 42: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-(3,5-difluorbenzoyl)aminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]rnethyl] acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamidu a 3,5-difluorbenzoylchloridu podle způsobu A.
• 9 9·99
9 »999
Sloučenina č. 43: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-(5-brom-2-furoyl)aminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamidu a 5-brom-2-furoylchloridu podle způsobu A.
Sloučenina č. 44: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-(5-nitro-2-furoyl)aminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamidu a 5-nitro-2-furoylchloridu podle způsobu A.
Sloučenina č. 45: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin5-yl]methyl] acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamidu a 3furoylchloridu podle způsobu A.
Sloučenina č. 46: (S)-N-{3-[4-[4-(N-methyl-N-2-furoyl)aminopiperidin-l-yl]-3fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamidu a 2-furoylchloridu podle způsobu A.
Sloučenina č. 47: (S)-N-{3-[4-[4-(N-methyl-2-thiofenacetyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamid.
• « · · • · · ·
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamidu a 2-thiofenacetylchloridu podle způsobu A.
Způsob B
Obecný postup byl shodný jak je popsáno výše (Způsob B), pouze aminem vzorce V je (S)-N-[[3-[4-[4-N-methyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]2-oxo-oxazolidin-5-yl]methylacetamid (základ IV).
Sloučenina č. 48: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-furylmethyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methylacetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-)aminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamidu a 2-karboxaldehydu podle způsobu B.
Sloučenina č. 49: (S)-N-[[3-[4-[4-N-methyl-N-3-furyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamidu a íuran-3-karboxaldehydu podle způsobu B.
Sloučenina č. 50: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-furyl(5-nitro)methyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-)aminopiperidin-1 -yl]-3 -fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamidu a 5-nitrofuran-2-karboxaldehydu podle způsobu B.
óppm (CDC13): 7,40 (d, ÍH), 7,29(m, ÍH), 7,29 (m, ÍH), 7,05 (dd, ÍH), 6,92 (t, ÍH), 6,48 (d, ÍH), 6,26 (bs, ÍH), 4,76 (bs, ÍH), 4,01 (t, ÍH), 3,77 - 3,60 • ·
(m, 5H), 3,47 (d, 2H), 2,66 (t, 3H), 6,26 (bs, 1H), 4,76 (bs, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,77 - 3,60 (m, 5H), 3,47 (d, 2H), 2,66 (t, 3H), 6,26 (bs, 1H), 4,76 (bs, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,77 - 3,60 (m, 5H), 3,47 (d, 2H), 2,66 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,93- 1,25 (m,4H).
Sloučenina č. 51: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-thienyl(5-nitro)methyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamidu a 5-nitrothiofen-2-karboxaldehydu podle způsobu B.
8ppm (CDC13 ): 7,79 (d, 1H), 7,41(dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,93 (t, 1H),
6,85 (d, 1H), 6,11 (bs, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,82 - 3,45 (m, 7H), 2,66 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (s, 3H ), 1,82 - 1,25 (m, 4H).
Sloučenina č. 52: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-thienylmethyl)aminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-)aminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamidu a thiofen-2-karboxaldehydu podle způsobu B.
óppm (CDC13 ): 7,79 (d, 1H), 7,41(dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,93 (t, 1H),
6,85 (d, 1H), 6,11 (bs, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,82 - 3,45 (m, 7H), 2,66 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,82 - 1,25 (m, 4H).
Sloučenina č. 53: (S)-N-[[3-[4-[4-N-methyl-N-(5-methyl-2-thienylmethyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid.
• · • · · · • · · · • · · ···· ·· · • ·· ·· ······· · · · * · · · · ·« · ·
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl)aminopiperidin-1 -y 1] -3 -fluorfenyl] -2-oxo-oxazolidin-5 -yl]methyl] acetamidu a 5 -methyl-thiofen-2-karboxaldehydu podle způsobu B.
Sloučenina č. 54: (S)-N-{3-[4-[4-(N-methyl-2-(5-brom)thienylmethyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl}methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-)aminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamidu a 5-bromthiofen-2-karboxaldehydu podle způsobu B.
Analogy (S)-N-[[3-[3-[fluor-4-(N-l-homopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-oxazolidin5-yl]methyl] acetamid (Základ V)
Heteroaromatickou skupinu s odpovídajícím přívěskem je možné zavést na dusíkový atom kruhu C sloučeniny obecného vzorce I jedním ze dvou způsobů popsaných níže:
Způsob A
Obecný postup byl shodný jak je popsáno výše v oddílu 7.1.1.1 (Způsob A) uvedený výše u příkladu Rbx-6408. Pouze základním aminem je součenina obecného vzorce V je (S)-N-{3-[4-[4-N-methylaminopiperidin- l-yl]-3-fluorfenyl}-2-oxo-oxazolidin- 5-yl]methylacetamid (základ V).
Sloučenina č. 55: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-formyl)-methyl}]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Příprava (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(N-1 -homopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamidu • · • φ · · φ · · · φφφ · • · · · · φ · (a) Příprava l-(2-fluor-4-nitrofenyl)homopiperazinu
K homopiperazinu (5 g; 0,05 mol) v acetonitrilu (30 ml) se přidal 3,4difluomitrobenzen (3,17 g; 0,02 mmol) a reakční směs se zahřívala 4h k refluxu. Rozpouštědlo se pak odpařilo a zbytek se smíchal s EtOAc a promyl voou a roztokem solanky. Vrstva EtOAc se vysušila nad vezvodým Na2 SO4 a odpařila za vakua. Zbytek se rozmíchal v ether-hexanu (1:20), dekantoval a vysušením za vakua se získalo 3,7 g.
δρρτη (CDC13): 7,9 (m, 2H, Ar-H), 6,75 (t, 1H, Ar-H), 3,64 (m, 4H, CH2), 3,08 (m, 2H, CH2), 2,9 l(m, 2H, CH2), 1,96 (m, 2H, CH2).
(b) Příprava 1 -(2-fluor-4-nitrofenyl)-4-terc .butoxykarbonyl-homopiprazinu
K l-(2-fluor-4-nitrofenyl)homopiperazinu (3,5 g; 14,6 mmol) vdichlormethynu (100 ml) zchlazeném na 5 °C se přidal triethylamin (0,2 ml, 1,46 mmol) a terc.butoxydikarbonát (4,15 g, 19,03 mmol) a rakční směs se míchala 18 hodin. Rozpouštědlo se pak odpařilo a ke zbytku se přidal hexan. Precipitovaný produkt se ofdiltroval, promyl hexanem a vysušení na vzduchu se získalo 4,0 g konečného produktu.
δρρτη (CDC13): 7,93 (m, 2H, Ar-H), 6,78 (t, 1H, Ar-H), 3,63 (m, 6H, CH2), 3,43 (m, 2H, CH2), 1,97 (m, 2H, CH2), 1,50 (m, 9H, t-Bu).
(c) 3 -fluor-4-(N-terč .butoxykarbonylhomopiprazinyl)anilin K l-(2-íluor-4-nitrofenyl)-4-terc.butoxykarbonylhomopiperazinu (3,2 g;
9,4 mmol) v methanolu (30 ml) se přidalo 10% paladium/uhlíku a směs se třepala v Paarově hydrogenační aparatuře 3 h při tlaku 275 kPa (40 psi). Pak se reakční směs přefiltrovala přes celit a odpařením filtrátu za vakua se získalo 2,64 g konečného produktu.
• · • · • · · · óppm (CDC13): 6,81 (t, 1H, Ar-H), 6,38 (m, 2H, Ar-H), 3,53 (m, 4H, CH2), 3,21 (m, 2H, CH2), 2,86 (br, s, NH2), 1,95 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, tBu).
(d) N-benzyloxykarbonal-3-fluor-4-(N-terc.butoxykarbonylhomo-piperazinyl)anilin
K 3-fluor-4-(N-terc.butoxykarbonylhomopiperazinyl)anilinu (2,6 g;
8,4 mmol) v THF (25 ml) zchlazenému na 5 °C se přidal uhličitan sodný (0,85 g, 10,1 mmol) a pak po kapkách benzalchlorformiát (1,72 g, 10 mmol). Reakční směs se pak míchala 18 h při teplotě místnosti a pak se přefiltrovala. Filtrát se odpařil za vakua. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a promyl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým Na2SO4 a odpařeném za vakua se získalo 5,04 g konečného produktu.
5ppm (CDCI3): 7,35 (s, 6H, Ar-H), 6,84 (m, 2H, Ar-H), 6,54 (s, 1H, NH), 5,17 (s, 2H, CH2), 3,2 - 3,61 (m, 8H, CH2), 1,93 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, tBu).
(e) (R)-N-[3-[3-fluor-4-[N-1 -(4-terc.butoxykarbonyl)homopiprazinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol
KN-benzyloxykarbonyl-3-fluor-4-(N-terc.butoxykarbonylhomopiperazinyl)anilinu (2,5 g; 5,6 mmol) rozpuštěném v suchém THF (25 ml) zchlazenému na -78 °C se přidalo pod tlakem dusíku butyllithium (4,8 ml, 15% roztok v hexanu, 11,3 mmol) 10,1 mmol). Reakční směs se pak míchala 1,5 h při -78 °C a pak 18 h při laboratorní teplotě. Pak se přidalo 25 ml uvedeného roztoku amonimchloridu a reakční směs se extrahovala EtOAc. Získané organické vrstvy se promyly vodou a solankou, vysušily nad bezvodým Na2SO4 a odpařily za vakua. Surový produkt se přečistil (cca 3 g) kolonovou hromatografií (3% MeOH/CHCI3) a získalo se 0,41 g konečného produktu.
• · · · • · óppm (CDC13): 7,38 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (d, 1H, Ar-H), 6,87 (t, 1H, ArH), 4,72 (m, 1H, CH), 4,1 - 3,2 (m, 11H, CH2), 2,18 (br, s, 1H), 1,94 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, t-Bu).
(f) (R)-[N-3[3-fluor-4-[N-l-(4-terc.butoxykarbonyl)homopiprazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methylmethansul fonát
K (R)-[N-3[3-fluor-4-[N-l-(4-terc.butoxykarbonyl)homopiprazinyl) fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]-methanolu (1,55 g; 3,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) zchlazeném na 5 °C se přidal triethylamin (0,76 g, 7,6 mmol) a methansulfonylchlorid (0,6 g, 5,3 mmol) a reakční směs se míchala 1,0 h. Reakční směs se pak zředila dichlormethanem a promyla nasyceným roztokem uhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým Na2 SO4 a odpařením za vakua s získalo 1,39 g produktu.
óppm (CDC13): 7,32 (d, 1H, Ar-H), 7,02 (d, 1H, Ar-H), 6,87 (t, 1H, ArH), 4,89 (m, 1H, CH), 4,47 (m, 2H, CH2), 4,09 (t, 1H, CH), 3,89 (m, 1H, CH), 3,65 - 3,2 (m, 8H, CH2), 3,1 (s, CH, CH3), 1,94 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, tBu).
(g) (R)-[N-3[3-fluor-4-[N-l-(4-terc.butoxykarbonyl)homopiperazinyl) fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methylazid
K sloučenině (R)-[N-3[3-fluor-4-[N-l-(4-terc.butoxykarbonyl)homopiprazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylmethansulfonátu (1,21 g;
2,5 mmol) v DMF (10 ml) se přidal azid sodný (0,81 g, 12 mmol) a reakční směs se zahřívala 5,0 h při 80 °C. Pevná látka se odfiltrovala a filtrát se odpařil za vakua. Zbytek se rozpustil v chloroformu a promyl vodou a roztokem solanky. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým Na2SO4 a odpařením za vakua s získalo 1,2 g produktu.
·· · ·· · ··· óppm (CDC13): 7,32 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (d, 1H, Ar-H), 6,87 (t, 1H, ArH), 4,75 (m, 1H, CH), 4,02 (t, 1H, CH), 3,8 - 3,2 (m, 1H, C H2), 1,92 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, t-Bu).
(h) (R)-[N-3[3-fluor-4-[N-l-(4-terc.butoxykarbonyl)homopiprazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylamin
K (R)-[N-3 [3-fluor-4-[N-1 -(4-terc.butoxykarbonyl)homopiprazinyl)- fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylazidu (l,lg; 2,5 mmol) v methanolu (10 ml) se přidalo 10% Pd/C (0,22 g) a reakční směs se pak třepala v Paarově hydrogenační aparatuře 5 h při tlaku vodíku 275 kPa (40 psi). Rakční směs se přefiltrovala přes celit a odpařením filtrátu za vakua se získalo 0,9 g produktu. Produkt se použil v dalším kroku bez přečištění a další charakterizace.
(i) (R)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-1 -(4-terc.butoxykarbonyl)homopiprazinyl) fenyl] -2-oxo-5 -oxazolidinyl] acetamid
K (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4terc.butoxykarbonyl)homopiprazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylaminu (0,77g; 1,9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidal triethylamin (0,21 g, 2,17 mmol) a acetanhydrid (0,21 g, 2 mmol) a reakční směs se míchala 30 min při teplotě mítnosti. Pak se reakční směs zředila dihclormethanem a promyla nasyceným roztokem uhličitanu sodného a solanky. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým Na2SO4 a odpařila za vakua. Zbytek se přečistil kolonovou chromatografií (2% MeOH/CHCl3) a získalo se 0,48 g výsledného produktu.
óppm (CDCb): 7,35 (d, 1H, Ar-H), 7,02 (d, 1H, Ar-H), 6,86 (t, 1H, ArH), 5,96 (t, 1H, NH), 4,73 (m, 1H, CH), 3,99 (t, 1H, CH), 3,25 - 3,8 (m, 1H, CH2), 2,01(s, 3H, CH3), 1,95 (m, 1H, CH2), 1,44 (s, 9H, t-Bu).
• ·
ΦΦΦ· • · • ΦΦΦ (j) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(N-l-homopiprazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
K (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-1 -(4-terc.butoxykarbonyl)homopiprazinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (0,5g; 1,11 mmol) v dichlormethanu (8 ml) se přidala kyselina triťluorctová (2 ml) a směs se míchala 2 h. Reakční směs se pak odpařila a vysušila za vakua. Ke zbytku v acetonu (10 ml) se přidal uhliřčitan draselný (0,78 g, 5,55 mmol) a směs se míchala 15 min. Pak se reakční směs přefiltrovala a odpařením filtrátu za vakua se získal produkt s kvantitativním výtěžkem. Produkt se použil v dalším kroku bez přečištění a další charakterizace.
Sloučenina č. 55: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-formyl)methyl}]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-[fluor-4-(N-homopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamidu a 2-formyl-5-chlormethylfuranu podle způsobu A.
óppm (CDC13): 9,61 (s, IH, CHO), 7,35 (d, IH, Ar-H), 7,2 (d, IH, Ar-H), 7,02 (d, IH, Ar-H), 6,83 (t, IH, Ar-H), 6,48 (s, IH, Ar-H), 5,96 (t, IH, NH), 4,72 (m, IH, CH), 4,71 (t, IH, Ar-H), 4,14 (s, IH, CH2), 3,2 - 3,8 (m, 7H, CH2),
2,8 - 3,0 (m, 4H, CH2), 2,09 (m, 5H, CH2, CH3).
Sloučenina č. 56: (S)-N-[3-[3-fluor-4-[N-l[4-(2-thienylacetyl)]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-[fluor-4-(N-homopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a 2-thiofenacetylchloridu podle způsobu A.
óppm (CDCb): 7,34 (m, 1H, Ar-H), 7,18 (t, 1H, Ar-H), 7,2 - 6,78 (m, 4H, Ar-H), 6,22 (t, 1H, NH), 4,74 (m, 1H, CH), 4,2 - 3,52 (m, 10H, CH2), 3,52 3,15 (m, 4H, CH2), 2,01 (m, 5H, CH2,CH3).
Sloučenina č. 57: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l[4-{2-thienyl(5-nitro)methyl}] homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-[fluor-4-(Nhomopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-oxazolidinyl]methyl]acetamidu a 2-thiofenkarboxaldehydu podle způsobu B.
óppm (CDCb): 7,78 (s, 1H, Ar-H), 7,35 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (m, 1H, ArH), 6,87 (m, 2H, Ar-H), 5,99 (t, 1H, Ar-H), 4,75 (m, 1H, CH), 4,0 (t, 1H, CH),
3,85 (s, 2H, CH2>), 3,52 - 3,8 (m, 3H, CH2), 3,42 (m, 4H, CH2), 2,9 - 2,75 (m, 4H, CH2i), 2,01 (m, 5H, CH2, CH3).
Sloučenina č. 58: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l[4-(3-furylmethyl)] homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-[fluor-4-(N-homopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl] acetamidu a 3-furaldehydu podle způsobu B.
óppm (MeOD): 7,71 (s, 1H, Ar-H), 7,59 (s, 1H, Ar-H), 7,45 (d, 1H, ArH), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,01 (t, 1H, Ar-H), 6,6 (s, 1H, Ar-H), 4,53 (m, 8H, CH2), 4,1 (m, 2H, CH2), 3,77 (t, 1H, CH), 3,475 - 3,45 (m, 5H, CH2), 2,19 (m, 2H, CH2(), 1,96 (s, 3H, CH3).
• · « · · · • · · • · tu· • · · ···· ·· · • ·· ·· ······· · · •· · ·· · ·· ··
SCHÉMA II
Sloučenina č. 59: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-difluormethyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
K roztoku (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl-(5-formyl)methyl}]-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (80 mg; 0,18 mmol) v dichlormethanu (4,0 ml) se přidal diethylaminosulfurtrifluorid (58 mg, 0,35 mmol). Celá reakční sdměs se míchala 12 h při teplotě místnosti. TLC reakční směsi prokázala rychlejší pohyb skvrny. Směs se nalila do nádoby a extrahovala dichlormethanem. Vrstva dichlormethanu se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo. Získala se gumovitá sloučenina (60 mg).
bppm (CDC13): 7,44 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,36 (m, 1H), 6,12 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,24 - 2,95 (m, 6H), 2,74 (bs, 4H), 4,01 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 2,00 (s, 3H).
Sloučenina č. 74: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-difluormethyl)methyl}]piperazinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Požadovaná sloučenina se připravila z (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl-[4-(5-hydroxymethyl)methyl} jpiperazinyl] fenyl]-2-OXO-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu podle postupu uvedeného výše.
Sloučenina č. 60: (S)-N-[[3-[3-fhior-4-[N-l-[4-(2-furyl-(5-aldoxim)methyl}]piperazinyl] fenyl] -2-oxo-5 -oxazolidinyl]methyl] acetamid
K roztoku 5-formylfuryl derivátu (140 mg; 0,31 mmol) v suchém pyridinu se přidal hydroxylaminhydrochlorid (26 mg, 0,38 mmol). Celá reakční směs se míchala 4 h při 25 °C. Sledovalo se TLC reakční směsi. TLC reakční směsi pro• · · • · • · · · · ······· · · • · · ·· β ···· • · · ·· · ·· · · kázala pomalejší pohyb skvrny ve srovnání s výchozí sloučninou. Pyridin se odstranil za sníženého tlaku a odstraněním stop piridinu toluenem se získala požadovaná sloučenina v množství 140 mg.
óppm 'HNMR (DMSO-d6): 8,70 (d, 2H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,65 7,61(m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,07(t, 1H), 1,82 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,53 - 2,88 (m, 9H).
Sloučenina č. 61: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l[4-{2-furyl-(5-aldoxim(methyl-4-(Nkarboxyaminofenylacetát)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Sloučenina se připravila podle uvedeného postupu.
Sloučenina č. 62: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl-(5-hydrazon)-methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
K roztoku 5-formylfurylového derivátu (140 mg; 0,31 mmol) v ethanolu (4,0 ml) se přidal hydrazin hydrát (100 mg) a katalytické množství koncentrované kyseliny sírové. Celá reakční sdměs se míchala 48 h při 25 °C. TLC reakční směsi neukázala žádné změny. Míchání pokračovalo dalších 12 h a TLC neukázala žádné změny. Rozpouštědlo se odpařilo dosucha a rozmícháním pevného zbytku s získalo 100 mg uvedené sloučeniny, bod tání 78 °C až 181 °C.
Óppm (CDC13): ó= 7,61 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,92 (t, 1H),
6,44 (d, 1H), 6,28 (bs, 2H), 5,60 (bs, 2H), 4,77 (bs, 1H), 4,02 (t, 1H), 3,77 - 3,61 (m, 8H), 3,10 (bs, 1H), 2,71 (bs, 3H), 2,02 (s, 3H).
Sloučenina č. 63: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-hydroxymethyl)methyl}]piperazinyl]piperazinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
·· · * ·
9999
K. roztoku 5-formyl-2-derivátu (100 mg; 0,22 mmol) v ethanolu se přidal hydridoboritan sodný (pevný, 17 mg, 0,44 mmol). Celá reakční směs se míchala 60 h při 25 °C. TLC reakční směsi v chlorform:methanolu (9:1) ukázala pomalejší pohyb skvrny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v chloroformu a promyl vodou, vysušil nad bezvodým síranem sodným a odstraněním rozpouštědla se získala požadovaná sloučenina v množství 70 mg ve foromě gumovité látky.
óppm (CDC13): 745 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,23 (dd, 1H), 6,00 (bs, 1H), 4,70 (bs, 1H), 4,03 (t, 1H), 3,12 (bs, 1H), 2,69 (bs, 4H), 4,62 (s, 2H), 3,73 - 3,4 (m, 6H), 2,03 (s, 3H).
Sloučenina č. 64: (S)-N-[[3-[3-fhior-4-[N-l-[4{2-furyl(5-kyano)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l{2-íuryl(5-aldoxim)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (6126, 3,5 g, 0,76 mmol) se smíchal s CH2C12 (5 ml) a triethylaminem (1,5 g, 1,5 mmol) a teplota reakční směsi se udržovala při -78 °C. Po kapkách se přidal triflic? Anhydrid (4,3 g, 1,5 mmol) v CH2C12 (2 ml) a po dokončení přídavku se teplota během 2 hodin nechala zvýšit na teplotu místnosti. Reakční směs se zakoncentrovala za vakua. Přidala se voda (10 ml) a provedla se extrakce CH2C12 (3x10 ml). Získaná organická vrstva se vysušila nad síranem sodným. Přefiltrováním a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučennina.
NMR (CDC13): 7,44 - 6,10 (m, 6H), 4,74 (m, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,73 3,62 (m, 5H), 3,09 - 2,68 (m, 8H), 2,01 (s, 3H).
Sloučenina č. 65: (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-karboxy)-methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila za použití (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-formyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu v roztoku čerstvě připraveného Ag2O a míchání 30 min. Reakční směs se přefiltrovala při teplotě místnosti, okyselila na pH 5 a extrahovala EtOAc, vysušila nad Na2 SO4, přefiltrovala a zakoncentrovala.
óppm (CDC13+ MeOD): 8,01 - 7,03 (m, 5H), 4,81 (m, 1H), 4,07 (t, 1H),
3,8 - 3,3v (m, 5H), 3,0 (s, 4H), 2,70 (s, 4H), 2,01 (s, 3H).
Sloučenina č. 66: (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[5-(l,3-dioxan)-2-furylmethyl]piperazinyI]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila za použití (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[4{2-furyl(5-formyl)methyl} ]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu, 1,3-propandiolu a BF3 etherátu podle standardních postupů uvedených v literatuře.
Sloučenina č. 67: (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[5-(formamido)-2-furyl-methyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila za použití (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[4-(2-furyl-(5-karboxyethyl)methyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu ve vodném roztoku amoniaku s následnou vlhkou extrakcí ethylacetátem.
óppm (CDCI3+ DMSO-d6): 7,46 - 6,37 (m, 6H), 4,7 (m, 1H), 4,0 - 3,4 (m, 5H), 2,9 (s, 4H), 2,4 (s, 4H), 2,01 (s, 3H).
Sloučenina č. 68: (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[5-(morfolin-l-karbonyl)-2-furylmethyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila reakcí (S)-N-[[3-fluor-4-[N-1(4-(2-furyl-(5-karboxyethyl)methyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]• · • · • · · · methyl] acetamidu s morfolinem podle standardního postupu uvedeného v literatuře.
Sloučenina č. 69: (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[5-(4-(terc.butoxykarbonyl)aminopiperidin)-2-furylmethyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Uvedená sloučenina se připravila reakcí (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l[4-(2furyl-(5-kartboxy)methyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu s thionylchloridem a 4-(terc.butoxykarbonyl)aminopiperidinu.
Ačkoli je vynález popsán na základě specifických provedení, určité modidifikace a ekvivalenty budou zřejmé odborníkům v tomto oboru a jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu.

Claims (24)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l-[4-(2-furoyl)piperazinyl]]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
1. Sloučenina se strukturním, obecným vzorcem I:
kde
T je pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh, aryl, substituovaný aryl, vážící se ke kruhu C s raménkem w a heterocyklické a arylové kruhy jsou dále substituovány skupinou označenou jako R, kde R je vybráno ze skupiny zahrnující -CN, COR5, COOR5, N(R^R7), CON(R<5R7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-ORio, , -C=CH-R5, kde R5 je vybráno ze skupiny sestávající z H, volitelně substituovaného Cj-Ci2 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, arylu, heteroarylu; R^ a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající u H, volitelně substituovaného Ct-C12 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, Ci-Cň alkoxy; R8 a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C6 alkylu, F, Cl, Br, Ci-Ci2 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, OR4, SR4, N(R^,R7), kde R4 je vybráno ze skupiny sestávající z H, Cj-Ci2 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, Ci-Có alkox, Cj-Có alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, OH a R^ a R7 jsou uvedené výše, R10 je vybráno ze skupiny sestávající z H, volitelně substituovaného H, volitelně substituovaného CjCj2 alkylu, C3-C)2 cykloalkylu, Ci-C6 alkoxy, CrC6 alkylu, arylu, heteroarylu;
• · · · n je celé číslo od 0 do 3;
Xje CH, CH-S, CH-OaN
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C6 alkylu, C3-Ci2cykloalkylu, přemosťující skupinu Co-C3;
U a V jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného C]-C6 alkylu, F, Cl, Br, CrCi2 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, výhodně U a V jsou vodík nebo fluor;
W je vybráno ze skupiny sestávající z CH2, CO, CH2NH, NHCH2, -CH2NHCH2, -CH2-N(Rh) CH2-, CH2(R„)N-, CH2(Rh), S, CH2(CO), NH, kde R,, je volitelně substituovaný Ci-Ci2 alkyl, C3-Ci2 cykloalkyl, C!-C6 alkoxy skupina, CrC6 alkyl, aryl nebo heteroaryl,
Ri je vybráno ze skupiny sestávající z NHC(=O)R2, kde R2 je vodík, C(-Ci2 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, Ci-Cň alkoxy, CrC6 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, OH; N(R3,R4); NR2C(=O)R3: NR2C(=O)SR3, kde R2 je uvedeno výše a R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-Cj2 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, C1-C6 alkoxy, Ci-Có alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, OH; a její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva nebo metabolity.
2. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-íuryl(5-formyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
2. Sloučenina se strukturním, obecným vzorcem II:
kde * · • · · · · ·· «
Xje CH, CH-S, CH-0 a Ν
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestáavající z H, Ci-Cď alkylu, C3Ci2cykloalkylu, přemosťující skupinu Co-C3;
U a V jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného CrC6 alkylu, F, Cl, Br, Ci-C|2 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, výhodně U a V jsou vodík nebo fluor;
W je vybráno ze skupiny sestávající z CH2, CO, CH2NH, NHCH2, -CH2NHCH2,-CH2-N(Rh)CH2-, CH2(Rj,)N-, CH(R,,), S, CH2(CO), NH, kde R,, je volitelně substituovaný Cj-Ci2 alkyl, C3-C)2 cykloalkyl, Ci-Có alkoxy skupina, C]-C6 alkyl, aryl, heteroaryl, n je celé číslo od 0 do 3; a
Q a P jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -CN, COR5, COOR5, N(R(,R7), CON(R6R7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH-N-OR1(), C=CH-R5, kde R5 je vybráno ze skupiny sestávající z H, volitelně substituovaného Ci-Ci2 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, arylu, heteroarylu; R^ a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, volitelně substituovaného Ci-Ci2 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Cj-Có alkoxy; cykloalkylu, arylu, heteroarylu; R8 a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, CrC6 alkylu, F, Cl, Br, Cr -Ci2 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, OR4 , SR4, kde R4 je vybráno ze skupiny sestávající z H, Ci-C[2 alkylu, C3-C)2 cykloalkylu, C]-C6 alkoxy, Ci-C6 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, OH, N(R<5,R7), Rjo je vybráno ze skupiny sestávající z H, volitelně substituovaného Ci-C]2 alkylu, C3-C[2 cykloalkylu, Ci-C6 alkoxy, Ci-Có alkylu, arylu, heteroarylu kromě W=(C0); Q a P=H, kruh C v obecném vzorci II je 6 až 8 členný nebo vícečlenný a vícečlenné kruhy mají dva nebo tři uhlíky mezi každým atomem dusíku sestávající z • · • · · · • · ··«· ·· • · * ···· ·· • «· ·· ·»····· ·
Y Y Y a mohou být přemostěny do podoby bicyklického systému jak je uvedeno níže, kruh C je volitelně substituován Y a Z s alkylovými, cykloalkylovými skupinami a fluor skupinou, karboxylovými skupinami a odpovídajícími estery, amidy, substituovanými alkyly nebo přemosťujícími alkylovými skupinami, jak je uvedeno níže:
V-\
-X N— \-J šestičlenný kruh C s X=-CH-(NHRn), přičemž Ru je uvedeno výše, je vybrán ze skupiny sestávající z následujících kruhů;
* · • · · · kde Μ = síra, je uvedena sloučeninami obecného vzorce III, kde P, Q, U, V, X, Y, Z, W a n v obecném vzorci III jsou uvedené výše; a její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva nebo metabolity.
3. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-(2-furyl(5-carboxyethyl)methyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
3. Sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z
4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeniny podle nároků 1, 2 nebo 3 a farmaceuticky přijatelný nosič.
4» » · · · · · * *
59. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-difluormethyl)methyl}]piperazinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamid
60. (S)-N- [[3 - [3 -Fluor-4- [N-l- [4-(2-furyl-(5-aldoxim)methyl} Jpiperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
61. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4- {2-furyl(5-aldoxim(methyl-4(karboxyaminofenylacetát)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
62. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4[N-l-[4-{2-furyl-(5-hydrazon)methyl}]-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetainid
63. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l {2-furyl-[4-(5-hydroxymethyl)methyI}]piperazinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
64. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-kyano)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
65. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-karboxy)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
66. (S)-N-[[3-FIuoro-4-[N-l[5-(l,3-dioxan)-2-furylmethyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
67. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[5-(formamid)-2-furylmethyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
101
68. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[5-(morfholin-l-karbonyl)-2-furylmethyl]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
69. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[5-(4-(terc.butoxykarbonyl)aminopiperidin)-2-furylmethyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid
70. (S)-N-[[3-Fluor-4-(N-l[4-{(Z)-2-methoxyimino-2-(2-furyl)acetyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
71. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(2-thiofeneacetyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
72. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2-furylmethyl)-N-methyl]-amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid
73. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(3-thienoyl)-N-methyl]amino]3-aza-bicyklo[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl]acetamid
74. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-fluormethyl)methyl}]piperazinyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetaimd
4 4 ·«·· · · » • 4 4 4 4 · 4 ··· • 4 4 «4 444···« » 4 • 44 «44 »444
4 4 4 4 · 4444444 4
97 4* · ·· · · · · ♦
33. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-brom-2-furoyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]ethyl]acetamid.
34. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-thienylmethyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
35. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furylmethyl)-Nmethyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
36. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2-furylmethyl)-N-methyl]aminomethyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamid
37. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-karboxyethyl-2-furylmethyl)-N-methyl]aminomethyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
38. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(2-thiofenacetyl)-N-methyl]aminomethyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
39. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-thienylmethyl)-Nmethyl]-aminomethyl]-3-azabicyklo-[3.1,0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid • 444
98 ·· · ·· ·
40. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furylmethyl)-Nmethyl]aminomethyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetaniid
41. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-furyl-(5-formyl)methylaininopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl ]methyl]acetamid
42. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-(3,5-difluorbenzoyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
43. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-(5-brom-2-furoyl)ammopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
44. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-(5-nitro-2-íuroyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
45. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-3-furoyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
46. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl,N-2-furoyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
47. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl,2-thiofenacetyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
48. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-furylmethyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid • · · • · · · • « ···· ·· · « « · 9 · ·····»· · ·
99 .·· ··· ··.·
49. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-3-furyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
50. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-furyl(5-nitro)methyl)aminopiperidin-1 -yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
51. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-thienyl(5-nitro)methyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
52. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-2-thienylmethyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
53. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl-N-(5-methyl-2-thienyImethyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
54. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-methyl,2-(5-brom)thienylmethyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluorfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]acetarnid
55. (S)-N[[{3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-formyl)methyl}]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
56. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(2-thienylacetyl)]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5 -oxazolidinyl]methyl] acetamid
57. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-thienyl(5-nitro)methyl}]homopiperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
58. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(3-furylmethyl)]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
100 • · 4 4»· ·· 4 44 4 ·* ·
4. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-(5-brom-2-furoyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethyl] acetamid
5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné množství sloučeniny podle nároků 1,2 nebo 3 nebo fy• · · · • * • · · · ·· · *··» * Λ ·
102 ; ; i ’ ϊ ; ··;· · ; ζ.
«·» Φ ·· · W · * » ziologicky přijatelný přídavek její kyselé soli s farmaceuticky přijatelným nosičem pro léčbu mikrobiálních infekcí.
5. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-(5-chlormethyl-2-furoyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidimyl]methyl]acetamid
6. Způsob léčby nebo prevence mikrobiálních infekcí u savců zahrnující aplikaci farmaceutické kompozice podle nároku 5 určitému savci.
6. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-(5-nitro-2-furoyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]rnethyl]acetamid
7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I kde
T je pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh, aryl, substituovaný aryl, vážící se ke kruhu C s raménkem w a heterocyklické a arylové kruhy jsou dále substituovány skupinou označenou jako R, kde R je vybráno ze slupiny tahmující -CN, COR5, COOR5, N(RgR7), CON(RgR7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-OR10, -C=CH-R5, kde R5 je vybráno ze skupiny sestávající se z H, volitelně substituovaného Ci-Ci2 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, arylu, heteroarylu; Rg a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z H, volitelně substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C]2 cykloalkylu, CrCg alkoxy; R8 a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cj-Cg alkylu, F, Cl, Br, CrCi2 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, OR4 , SR*, N(Rg,R7), kde R* je vybráno ze skupiny sestávající z H, Ci-Ci2 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, Ci-Cg alkoxy, Ci-Cg alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnují• · čími F, Cl, Br, I, OH a Ib a R7 jako jsou uvedené výše, R10 je vybráno ze skupiny sestávající z H, volitelně substituovaného H, volitelně substituovaného Cj-Ci2 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Cj-Có alkoxy, Ci-Có alkylu, arylu, heteroarylu;
n je celé číslo od 0 do 3;
Xje CH, CH-S, CH-OaN;
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cj-Có alkylu, C3-C12 cykloalkylu, přemosťující skupiny Co-C3;
U a V jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z volitelně substituovaný C]-C6 alkyl, F, Cl, Br, CrC|2 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, výhodně U a V jsou vodík nebo fluor;
W je vybráno ze skupiny sestávající z CH2, CO, CH2NH, NHCH2, -CH2NHCH2,-CH2-N(R,i)CH2-, CH2(Ru)N-, CH2(Rn), S, CH2(CO), NH, kde R,, je volitelně substituovaný Ci-C]2 alkyl, C3-Ci2 cykloalkyl, Ct-C6 alkoxy skupina, Ci-Cď alkyl, aryl, heteroaryl,
Ri je vybráno ze skupiny sestávající z NHC(=O)R2, kde R2 je vodík, Ci-C]2 alkyl, C3-Ci2 cykloalkyl, Ci-C6 alkoxy, CrC6 alkyl substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, OH; N(R3,R4); NR2C(=S)R3: NR2C(=S)SR3, kde R2 je uvedeno výše a R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-Cí2 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, CrC6 alkoxy, Cr C6 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, OH; a její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, proléčiva nebo metabolity; vyznačující se tím, že se nechá reagovat amino sloučeniny obecného vzorce V • · • · t * · ·
104 (V), s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce R-T-W-R12, kde G v aminu obecného vzorce V je definováno jako NH, CH(NHRi3), -CH-CH2NHRi3i kde R13 je H, ethyl, methyl, isopropyl, acetyl, cyklopropyl, alkoxy nebo acetyl skupina a Y, Z, U, V, Ri, n, R, T a W jsou jak uvedeny výše a Ri2 je vhodná odstupující skupina vybrána ze skupiny sestávající z fluoru, chloru, bromu, SCH3, -SO2 CH3, -SO2CF3nebo OC6H5.
7. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-(2-thienyl)dikarbonyl}]piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 7, kde W=C H2, a R-T-W- R12 je pětičlenný heterocylický kruh s aldehydovou skupinou, vyznačující se tím, že se vyrobí reduktivní aminací.
8. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(3-furoyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 7, vyznačující se tím, že W=CO, a R-T-W-R12 je pětičlenný heterocylický kruh s karboxylovou skupinou, a amino sloučenina obecného vzorce V se podrobí acetylaci aktivovanými estery v přítomnosti kondenzujících činidel sestávající z 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DDC) a 1(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC).
9. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-brom)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II
-, Ί
105 kde η je celé číslo od 0 do 3;
XjeCH, CH-S, CH-OaN
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, C[-C6 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, přemosťující skupiny Co-C3;
U a V jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného C1-C6 alkylu, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, výhodně U a V jsou vodík nebo fluor;
W je vybráno ze skupiny sestávající z CH2, CO, CH2NH, NHCH2, -CH2NH CH2, -CH2-N(R„) CH2-, CH2(R„) N-, CH2(Rn), S, CH2(CO), NH, kde Rn je volitelně substituováný CrCi2 alkyl, C3-C[2 cykloalkyl, Ci-C6 alkoxy skupina, Ci-Có alkyl, aryl, heteroaryl,
Q a P jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -CN, COR5, COOR5, N(R6R7), CONCR^Ry), CH2NO2, no2, CH2R8, CHR9, -CH=N-OR10, -C=CH-R5, kde R5 je vybráno ze skupiny sestávající z H, volitelně substituovaného CrCi2 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, arylu, heteroarylu; R« a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, volitelně substituovaného Ci-Ci2 alkylu, C3-C]2 cykloalkylu, Ci-Có alkoxy; Rs a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, CrC6 alkylu, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, OR4 , SR4, kde R4 je jak definováno výše, N(R6,R7), Rio je vybráno ze skupiny sestávající z H, volitelně
106 substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, C1-C0 alkoxy, Ci-C6 alkylu, arylu, heteroarylu kromě W=(CO); Q a P=H;
kruh C v obecném vzorci II je 6-8 členný nebo vícečlenný a vícečlenné kruhy mají dva nebo tři uhlíky mezi každým atomem dusíku zahrnující a mohou být přemostěny do podoby bicyklického systému jak je uvedeno níže, kruh C je volitelně substituován Y a Z s alkylovými, cykloalkylovými skupinami a fluor skupinou, karboxylovou skupinou a odpovídajícími esrtery, amidy, substituovanými alkyly nebo přemosťujícími alkylovými skupinami, jak je uvedeno níže:
—X N— \_t —X N— \_/ šestičlenný kruh C s X=-CH-(NHRn), kde Rn je uvedeno výše, je vybrán ze skupiny sestávající z následujících kruhů;
107 kde M= síra, je uveden sloučeninami obecného vzorce III, kde P, Q, U, V, X, Y, Z, W a n v obecném vzorci III jsou uvedené výše, vy značující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
108 (V), se sloučeninou obecného vzorce VI (VI), r12 kde P, Q, Rn, Y, Z, G, n, U a V jsou, jak je uvedeno výše.
10. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-thienyl(5-chlor)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 10, vyznačující se tím, že reakce probíhá ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z dimethylformamidu, dimethylacetamidu, ethanolu nebo ethylenglykolu za vhodné teploty v rozmezí -70 °C až 180 °C v přítomnosti vhodné báze vybrané ze skupiny sestávající z triethylaminu, díizopropylaminu, uhličitanu draselného a uhličitanu sodného.
11. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l [4-(2-furylmethyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 10, vy značující se tím, že sloučenina obecného vzorce VI představuje fural dehyd a redukční alkylace aminu vzorce V se provádí redukčním čini dlem.
109 ' .
12. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(2-thienylmethyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 10, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce VI představuje kyselinu cc-furankarbonovou.
13. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(2-thienylacetyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid • · • · · · · · · · · · • · · ·· ······· · ·
14. Způsob přípravy sloučeniny vzorce II podle nároku 10, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II s karbonylovým raménkem připraví reakcí heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce VI obsahující N-methylpyrol s meziproduktem aminu obecného vzorce V v přítomnosti trifosgenu nebo fosgenu a karbonylová raménka se zavedou mezi heteroaromatickou sloučeninu, přičemž se nechá reagovat 3-bromthiofen a amin obecného vzorce V s oxidem uhelnatým a katalyzátor je vybrán ze skupiny sestávající z Pd(PPh3)2 a prodloužený řetězec pyrrolů s dikarbonylovými raménky se získá reakcí oxalylchloridu a aminu obecného vzorce V.
14. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-thienyl(4-brom)rnethyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII kde n je celé číslo od 0 do 3;
Xje CH, CH-S, CH-OaN;
Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C6 alkylu, C3C12 cykloalkylu, přemosťující skupiny Co-C3;
U a V jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného Ci-C6 alkylu, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, výhodně U a V jsou vodík nebo fluor;
110
W je vybráno ze skupiny sestávající z CH2, CO, CH2NH, NHCH2, -CH2NHCH2,-CH2-N(R,,)CH2-, CH2(Ru)N-, CH2(R,i), S, CH2(CO), NH, kde R,, je volitelně substituováný Ci-Ct2 alkyl, C3-Ci2 cykloalkyl, Ci-Ce alkoxy skupina, Ci-C5 alkyl, aryl, heteroaryl,
Q a P jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující -CN, COR5, COOR5, N(RéR7), CON(R^R7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9j -CH=N-OR10, -C=CH-R5, kde R5 je vybráno ze skupiny sestávající z H, volitelně substituovaného Cj-C|2 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, arylu, heteroarylu; R^ a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, volitelně substituovaného Ct-Ci2 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, CrC6 alkoxy; R8 a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci-C6 alkylu, F, Cl, Br, Ci-Ci2 alkylu substituovaného jednou nebo více skupinami zahrnujícími F, Cl, Br, I, OR4 , SR4, kde R4 je jak definováno výše, N(R<5,R7), R10 je vybráno ze skupiny sestávající z H, volitelně substituovaného Ci-C!2 alkylu, C3-Ct2 cykloalkylu, Cj-Cg alkoxy, CrC6 alkylu, arylu, heteroarylu kromě W=(CO); Q a P=H,
M=síra, je uveden sloučeninou obecného vzorce III a R15 je shodné s Q uvedeným výše, vyznačující se tím, že se přemění slou čenina obecného vzorce VII
111 kde U,V, Y, Z. X, W, Ρ, η a Μ jsou shodné s výše uvedenými a R]4 je kterákoli skupina, která může být přeměněna na skupinu R|5 v jednom až pěti krocích.
15. (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[N-l-[4- {2-furyl-(5-nitro)methyl}]piperazinyl]fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
16.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XI
F (Xi), kde Ri6 = -CH2 F nebo = -CH2 F2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX (IX), s hydridoboritanem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce X
O
O c·.,
NHCOCH, (X),
112 a dalé se tato sloučenina podrobí reakci s diethylaminosulfurtrifluoridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI.
16. Hydrochloridová sůl (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-nitro)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu
17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XII kde ^17 ^=ν-οη \ vyznačující se tím, že se nechá reagovat (S)-N-[[3íluor-4-[N-1 [4-{2--furyl(5 - formyl)methyl} ]piperazinyl] fenyl]-2-ΟΧΟ-5oxazolidinyl]-methyl]-acetamid obecného vzorce IX
NHCOCH, (IX), s hydroxylaminem.
17. Citrátová sůl (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-furyl(5-nitro)methyl}]piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu
18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XII
O
F (XII),
113 kde (R·17- NBj )5 vyznačující se tím, že se nechá reagovat (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-aldoxim)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamidu s izokyanátem.
18. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(2-pyrrolylmethyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XII fíl o
o (P,
NHCOCH, (ΧΠ), (Rl7= X>s*=N-O-C-NH—CHjCOOCH, O kde 8 ' , vyznačující se tím, že se nechá reagovat (S )-N- [ [3 - [3 -fluor-4- [N -1 - [4-(2-furyl(5 -aldoxim)methyl} jpiperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamidu s izokyanátem.
19. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-thienyl(3-methyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
20. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XII
R,
O \—/ \=J \^X^.NHCOCHj (ΧΠ), kde R17 = CN, vyznačující se tím, že se nechá reagovat (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-furyl(5-kyano)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidmyl]methyljacetamid s anhydridem kyseliny trifilové a triethylaminem.
114 (ΧΠ),
20. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(3-furylmethyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]methyl]acetamid
21.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XII
NBCOCH, *-°ο kde Rn , vyznačující se tím, že se nechá reagovat (S)-N-[[3-fluor-4~[Nl-[5-(l,3-dioxan)-2-furylmethyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylj-acetamid s 1,3-propandiolem a etherátem BF3.
21. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4- {2-thienyl(5-methyl)methyl} ]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
22.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV), o
R«= kde , vyznačující se tím, že se nechá reagovat (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-furyl(5-formyl)methyl}]piperazmyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamidu vzorce IX sAg2O za vzniku (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-karboxy)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamidu vzorce XIII, načež se nechá reagovat (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-furyl(5(XIII),
115 karboxyethyl)methyl)piperazinyl] fenyl] -2-oxo-5 -oxazolidinyl] -methyl] acetamidu vzorce XIII θ
/“\ Ko
N c N-# B y-N A 10H
NHCOCH, s vodným amoniakem za vzniku součeniny vzorce XIV.
22. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-pyrrol(l-methyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
23. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XIV (XTV), ' o p =
N O kde , vyznačující se tím, že se nechá reagovat (S)-N-[[3-fluor-4- [N -1 - [4- {2-furyl(5 -formyl)methyl} jpiperazinyl] fenyl] -2-oxo-5 -oxazolidinyl]-methyl]acetamid vzorce IX sAg2O za vzniku (S)-N-[[3-fhior-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-karboxy)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-ΟΧΟ-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamidu vzorce XIII, načež
116 se nechá reagovat (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-furyl(5-karboxyethyl)methyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamid vzorce XIII s thionylchloridem za vzniku sloučeniny vzorce XIV.
23. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-{2-thienyl(5-nitro)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid • · • · · · • ·
24. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-1 [4-[2-ťuryl {5-(N-thiomorpholinyl)methyl}methyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
25. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-[2-furyl{5-(N-morfolinyl)methyl}methyl]]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetaimd
26. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l[4- {2-furyl(5-acetoxymethyl)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
27. (S)-N-[[3-Fluor-4-[N-l [4- {2-thienyl(5-brom)methyl}]piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
28. (S)-N-[[3-FIuoro-4-[N-1 [4-(5-nitro-2-furylmethyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-oxazolidinyl]methyl]dichloracetamid
30. Hydrochloridová sůl (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(5-nitro-2-thienoyl)]piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu
30. (S)-N[[3-[3-Fluor-4-[N-l[4-(2',2'-difenyl-2'-hydroxyacetyl)]piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
31. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furoyl)-Nmethyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamid
32. (S)-N-[[3-[3-Fluor[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(3-furoyl)-N-methyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexan]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid * 4
44 4 4 4 4 44
44 4 · · » · · · ·
24.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV),
Rig =
O
II > NHBOC kde , vyznačující se tím, že se nechá reagovat (S)-N-[[3-fluor-4-[N-1 - [4-{2-furyl(5-formyl)methyl} ]piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamidu vzorce IX
NBCOCH, (IX), sAg2O za vzniku (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-karboxy)methyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamidu vzorce
XIII, načež se nechá reagovat (S)-N-[[3-fluor-4-[N-l-[4-(2-furyl(5117
-karboxyethyl)methyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamidu vzorce XIII (XIII), s morfolinem v přítomnosti oxalylchloridu za vzniku sloučeniny vzorce XIV.
CZ2003228A 2000-07-17 2001-07-16 Oxazolidinonové deriváty jako antimikrobiální látky CZ2003228A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN654DE2000 2000-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003228A3 true CZ2003228A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=11097070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003228A CZ2003228A3 (cs) 2000-07-17 2001-07-16 Oxazolidinonové deriváty jako antimikrobiální látky

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6734307B2 (cs)
EP (1) EP1303511A1 (cs)
JP (1) JP2004504321A (cs)
CN (1) CN1447808A (cs)
AU (2) AU2001269370B2 (cs)
BR (1) BR0112826A (cs)
CA (1) CA2415965A1 (cs)
CZ (1) CZ2003228A3 (cs)
HU (1) HUP0302918A2 (cs)
MX (1) MXPA03000503A (cs)
NZ (1) NZ523700A (cs)
PL (1) PL363960A1 (cs)
RU (1) RU2292345C9 (cs)
SK (1) SK1402003A3 (cs)
WO (1) WO2002006278A1 (cs)
ZA (1) ZA200300471B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6734307B2 (en) 2000-07-17 2004-05-11 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2003008389A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as potential antimicrobials
EP1385834B1 (en) * 2001-04-17 2005-09-14 Merck &amp; Co., Inc. Bicyclo[3,1,0]hexane containing oxazolidinone antibiotic and derivatives thereof
US6956040B2 (en) 2001-07-16 2005-10-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
FR2828488B1 (fr) 2001-08-08 2005-06-10 Oreal Composition pour la teinture de fibres keratiniques contenant une paraphenylenediamine substituee par un radical diazacycloheptane
US20060229316A1 (en) * 2002-04-01 2006-10-12 Lohray Braj B Novel antiinfective compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003093247A2 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Antibacterial agents
JP2005529924A (ja) * 2002-05-15 2005-10-06 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド フェニルオキサゾリジノン誘導体
WO2003097640A1 (en) * 2002-05-22 2003-11-27 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
BR0215921A (pt) * 2002-07-29 2005-09-13 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de oxazolidinona utilizáveis como antimicrobianos e processo de sua preparação
EP1578734A1 (en) 2002-08-22 2005-09-28 Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd Novel antibacterial agents
AU2002339721A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
US6875784B2 (en) 2002-10-09 2005-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2004069816A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
EP1620433A1 (en) * 2003-04-07 2006-02-01 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
CA2521685A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antimicrobial [3.1.0] bicyclohexylphenyl-oxazolidinone derivatives and analogues
WO2005003087A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Oxazole derivatives as antibacterial agents
DE602004027811D1 (de) 2003-07-02 2010-08-05 Kyorin Seiyaku Kk Cyclopropylgruppensubstituierte oxazolidinonantibiotika und derivate davon
JP2007521282A (ja) * 2003-07-02 2007-08-02 メルク アンド カンパニー インコーポレーテッド オキサゾリジノン抗生物質およびその誘導体
US20070293493A1 (en) * 2003-07-02 2007-12-20 Milton Hammond Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
CA2529293A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2005051933A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
WO2005082899A1 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
EP1802613A1 (en) * 2004-10-11 2007-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted oxazolidinone derivatives
ATE449773T1 (de) 2005-06-29 2009-12-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Homomorpholinoxazolidinone als antibakterielle mittel
FR2895735B1 (fr) 2005-12-30 2008-04-18 Ecopack France Valve a poche amelioree
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
CN101460495B (zh) 2006-03-31 2013-08-14 财团法人乙卯研究所 具有杂环的化合物
JP5665540B2 (ja) 2007-09-11 2015-02-04 アッヴィ・インコーポレイテッド オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロールｎ−オキシド
EP2233484A3 (en) 2007-10-02 2012-04-04 Research Foundation Itsuu Laboratory Oxazolidinone derivatives having a 7-membered heterocyclic ring
WO2009132310A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of udp-galactopyranose mutase thwart mycobacterial growth
JP2014500247A (ja) 2010-11-03 2014-01-09 ウォックハート リミテッド リン酸モノ−（１−｛４−［（ｓ）―５−（アセチルアミノメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−イル）エステルの調製方法
JP5796134B2 (ja) * 2011-09-29 2015-10-21 山東軒竹医薬科技有限公司 ビアリールヘテロ環で置換されたオキサゾリドン抗菌薬
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
US10080757B2 (en) 2016-03-11 2018-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of UDP-galactopyranose mutase
CN109020873B (zh) * 2018-07-16 2020-04-28 青岛农业大学 以靶标蛋白甾醇14α-脱甲基酶三维结构筛选的化合物及其在在制备杀菌剂中的应用
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN114258391A (zh) 2019-04-03 2022-03-29 阿里戈斯治疗公司 吡咯化合物
US20230219941A1 (en) 2020-06-18 2023-07-13 Akagera Medicines, Inc. Oxazolidinone compounds, liposome compositions comprising oxazolidinone compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801600A (en) 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE68929303T2 (de) 1988-09-15 2002-05-02 Upjohn Co 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
WO1993009103A1 (en) 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
EP0730591B1 (en) 1993-11-22 1999-07-14 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones
JPH0873455A (ja) * 1994-03-15 1996-03-19 Upjohn Co:The オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
JPH11512429A (ja) * 1995-09-15 1999-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アミノアリールオキサゾリジノン ｎ−オキシド
GB9521508D0 (en) * 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6218413B1 (en) * 1997-05-30 2001-04-17 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
AU764980B2 (en) * 1998-11-27 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
US6734307B2 (en) 2000-07-17 2004-05-11 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials

Also Published As

Publication number Publication date
EP1303511A1 (en) 2003-04-23
BR0112826A (pt) 2003-06-24
US20040242591A1 (en) 2004-12-02
ZA200300471B (en) 2003-10-29
JP2004504321A (ja) 2004-02-12
WO2002006278A1 (en) 2002-01-24
NZ523700A (en) 2004-11-26
CA2415965A1 (en) 2002-01-24
RU2292345C2 (ru) 2007-01-27
RU2292345C9 (ru) 2007-05-10
HUP0302918A2 (hu) 2003-12-29
US20020103186A1 (en) 2002-08-01
SK1402003A3 (en) 2003-08-05
AU6937001A (en) 2002-01-30
AU2001269370B2 (en) 2005-10-27
PL363960A1 (en) 2004-11-29
US6734307B2 (en) 2004-05-11
CN1447808A (zh) 2003-10-08
MXPA03000503A (es) 2003-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003228A3 (cs) Oxazolidinonové deriváty jako antimikrobiální látky
AU2001269370A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US6689779B2 (en) Oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof
SK282453B6 (sk) Fenyloxazolidinóny
CZ34197A3 (en) Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
US6956040B2 (en) Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
US6518285B2 (en) Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
KR20020067557A (ko) 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도
US20040254162A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US20060293307A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2004069816A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2006043121A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US20080214565A1 (en) Oxazolidinone Derivatives as Antimicrobials
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
WO2004099199A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
KR100629327B1 (ko) 신규 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체
AU2002362028A1 (en) Cyclopropyl hexane containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof