JP5665540B2 - オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロールn−オキシド - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)の化合物を有するオクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロールN−オキシド、またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは多形体を対象とする
本発明の化合物は、発明の主旨に記載の通りの式(I)を有することができる
式(I)の本発明の化合物および組成物は、式(II)の化合物にインビボ変換され、したがって、式(II)の化合物のプロドラッグとして有用である。式(I)の化合物は、強力なヒスタミン−3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストではないが、式(II)の化合物は、強力なヒスタミン−3受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストである。したがって、式(I)の化合物は、ヒスタミン−3受容体の作用の調節に有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−3受容体によって調節される障害の治療および予防に使用することができる。一般に、かかる障害は、哺乳動物のヒスタミン−3受容体を調節することによって、好ましくは本発明の化合物または組成物を、単独で、または他の活性薬剤と組み合わせて、例えば治療レジメンの一部として投与することによって緩和することができる。かかる状態または障害は、アルツハイマー病、喘息、アレルギー性鼻炎、注意欠陥多動性障害、注意欠陥、双極性障害、認知機能障害、精神疾患における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、II型糖尿病、鬱病、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、黒色腫、メニエール病、前庭障害、メタボリック症候群、軽度認知障害、片頭痛、気分および注意変動、乗り物酔い、ナルコレプシー、病的眠気、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、神経障害痛、神経障害、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、シンドロームX、トゥーレット症候群、眩暈および睡眠障害からなる群から選択することができる。
本発明の化合物は、該化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキームおよび方法に関連して、より良好に理解することができる。
以下の参照例は、実施例に記載の化合物の調製に使用される化合物の合成を記載している。かかる方法は、単にかかる化合物をどの位得ることができるかについての例を提供するものであり、所望の化合物をどのようにして提供するかについて包括的に列挙するものではない。
エチル(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[2,3−c]ピロール−5(1H)−カルボキシレートジベンゾイル−D−酒石酸塩
実施例A1
((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−酢酸メチルエステル
反応器に、R−メチルベンジルアミン10g、EtOAc100mLおよびEt3N9.19gを充填した。ブロモ酢酸メチル(15.15g)を添加し、混合物を撹拌しながら50−60℃で10時間加熱した。次いで混合物を周囲温度に冷却し、次いで水50mLで洗浄し、その後15%のNaCl溶液50mLで洗浄して、(1−フェニル−エチルアミノ)−酢酸メチルエステル15g(収率96%)を含有するEtOAc溶液100gを得た。
(1−(R)−フェニル−エチルアミノ)−酢酸
(1−(R)−フェニル−エチルアミノ)−酢酸メチルエステルの溶液(EtOAc中溶液21.7g)を濃縮し、残渣を水24mLに溶解し、13時間加熱還流した。完了時、混合物を減圧下で濃縮し、イソプロパノール30mLを添加した。得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノール10mLですすぎ、次いで減圧下で乾燥させて、標題化合物2.4gを得た。
エチル1−((R)−フェニルエチル)ヘキサヒドロピロロ[2,3−c]ピロール−5(1H)−カルボキシレート
(1−(R)−フェニル−エチルアミノ)−酢酸(25.6g)のトルエン384mL中溶液を、90℃に加熱した。これに、アリル−(2−オキソ−エチル)−カルバミン酸エチルエステル(米国特許第5,071,999号明細書)のトルエン中15.84wt%溶液170g(1.1当量)を20分かけて添加し、混合物を90℃で14時間撹拌し、次いで95℃で12時間撹拌した。冷却後、生成物を20%クエン酸溶液115g×2で抽出した。クエン酸溶液を酢酸イソプロピル205mLで希釈し、混合物をK2CO351.2gの水120g中溶液で中和し、十分に振とうした。各層を分離し、水層を酢酸イソプロピル102mLで再度抽出した。有機抽出物を混合し、減圧下で希釈して油を得、次いでそれをMeOH125mLで希釈して、標題化合物140g(収率100%)を、MeOH中30重量%溶液として得た。
エチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート
活性炭(13.9g、水中50%w/w)上の5%水酸化パラジウムを、加圧反応器に添加した。実施例A3の生成物(エチル1−((R)−1−フェニルエチル)ヘキサヒドロピロロ[2,3−c]ピロール−5(1H)−カルボキシレート(131.3g)のMeOH中25.9wt%溶液506.8gとしてを添加し、その後MeOHのすすぎ液(37g)を添加した。混合物を、水素雰囲気下(40psi)で4時間、50℃に加熱した。混合物を、HYFLO Filter Aid(HYFLOは、カリフォルニア州、ロサンゼルスのCelite Products Companyの登録商標である)を介して濾過し、MeOH200mLですすいで、標題化合物78.9gを含有する溶液を得た。
エチル(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[2,3−c]ピロール−5(1H)−カルボキシレートジベンゾイル−D−酒石酸塩
エチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート150gの溶液(MeOH中約11.2%wt)を、60℃に加熱した。これに、MeOH(591mL+すすぎ液95mL)に溶解したD−ベンゾイル酒石酸一水和物(231.5g)の溶液を添加し、混合物を60±5℃で2時間撹拌し、その間に結晶化が生じた。スラリーを6時間かけて18℃に冷却し、生成物を濾過によって収集し、MeOHですすいだ(2×330mL)。生成物を40−45℃で乾燥させて、標題化合物198gを得た。Cbz−誘導体((3aR,6aR)−1−ベンジル5−エチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1,5−ジカルボキシレートのキラルHPLC分析。Cbz基は、生成物のカルボベンジルオキシ保護基の略語であり、その生成物が99%エナンチオマー過剰で得られたことを示している。
(3aR、6aR)−5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3aR、6aR)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(18.31g、0.86mol)のMeOH(450ml)中溶液に、パラホルムアルデヒド(52g、1.72モル)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を室温で10時間撹拌し、1NのNaOH(450ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(5×200ml)。混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.18(m,1H)3.47−3.59(m,1H)3.34−3.46(m,2H)2.75−2.90(m,1H)2.71(m,1H)2.44−2.60(m,2H)2.29(s,3H)1.89−2.06(m,1H)1.65−1.81(m,1H)1.42−1.49(m,9H)。MS:(M+H)+=226。
(3aR、6aR)−5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール
実施例A6の生成物(20.8g、0.86モル)のMeOH(450ml)中溶液に、3NのHCl水溶液(300ml)を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで真空下、30℃で濃縮乾燥させた。残渣を1NのNaOH水溶液で処理して、pH9−10を得た。混合物を濃縮乾燥させた。粗材料をクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン中10%MeOHおよび1%NH4OH混合物で溶出)、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 4.12−4.17(m,1H)3.31−3.43(m,1H)3.19−3.30(m,1H)3.12(d,J=11.53Hz,1H)2.88−3.01(m,1H)2.69(dd,J=9.49,2.37Hz,1H)2.40−2.52(m,2H)2.33(s,3H)2.12−2.28(m,1H)1.82−1.95(m,1H)。MS:(M+H)+=127。
(3aR、6aR)−1−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール
実施例A7の生成物(2.30g、18.2mmole)、1,4−ジブロモベンゼン(5.16g、20.9mmole)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(340mg、0.36mmole)、ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(460mg、0.73mmole)およびナトリウムtert−ブトキシド(2.63g、27.3mmole)を、トルエン20mlに溶解し、N2下で16時間、70℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(×5)。混合有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン中5%MeOH混合物で溶出)、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.25−7.30(m,2H)6.41−6.46(m,2H)4.07(m,1H)3.47(ddd,J=9.1,7.7,5.9Hz,1H)3.19(dt,J=8.9,7.3Hz,1H)2.95(m,1H)2.68(dd,J=9.0,3.0Hz,1H)2.55−2.60(m,3H)2.32(s,3H)2.13−2.22(m,1H)1.88−1.98(m,1H)。MS:(M+H)+=281/283。
本発明の化合物および方法は、例示的であり本発明の範囲を制限するものではない以下の実施例を参照することによって、よりよく理解されよう。
(3aR,5R,6aR)−5−メチル−1−(4’−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ビフェニル−4−イル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール5−オキシドおよび(3aR,5S,6aR)−5−メチル−1−(4’−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ビフェニル−4−イル)オクタヒドロピロロ[3.4−b]ピロール5−オキシド
実施例1A
(3aR、6aR)−1−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール
標題化合物は、実施例A8の手順に従って、1,4−ジブロモベンゼンの代わりに4,4’−ジブロモビフェニルを使用して調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.39−7.53(m,6H)6.60−6.66(m,2H)4.17−4.23(m,1H)3.52−3.61(m,1H)3.26−3.35(m,1H)2.98−3.05(m,1H)2.70−2.80(m,2H)2.58−2.64(m,2H)2.38(s,3H)2.15−2.26(m,1H)1.97(m,1H)。MS:(M+H)+=357/359。
2−{4’−[(3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1Aの生成物(4.54g、12.6mmole)、3(2H)−ピリダジジノン(2.41g、25.2mmole)、銅粉末(1.60g、25.2mmole)および炭酸カリウム(5.21g、37.7mmole)を、キノリン63mlに溶解し、N2下、150℃で48時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ヘキサン(15ml)で希釈し、CELITEフィルター(CELITEは、コロラド州、デンバーのJohns−Manville Corporationの登録商標である)を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して(まずジエチルエーテルで溶出し、その後ジクロロメタンで溶出し、次いでジクロロメタン中5%MeOH混合物で溶出)、標題化合物、2−{4’−[(3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}ピリダジン−3(2H)−オンを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.91(dd,J=3.73,1.70Hz,1H)7.61−7.65(m,4H)7.51(d,J=8.48Hz,2H)7.25(dd,dd,J=9.40,4.07Hz,1H)7.07(dd,J=9.49,1.70Hz,1H)6.64(d,J=8.81Hz,2H)4.19−4.27(m,1H)3.54−3.64(m,1H)3.28−3.38(m,1H)3.00−3.11(m,1H)2.56−2.85(m,4H)2.40(s,3H)2.10−2.29(m,1H)1.89−2.05(m,J=6.78Hz,1H);MS(M+H)+=373。得られた固体(3aR、6aR)−2−[4’−(5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル)−ビフェニル−4−イル]−2H−ピリダジン−3−オンは、204−207℃(分解)の溶融範囲を示した。
エチル(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート
実施例A5の生成物(205g)およびCH2Cl2(1L)を混合し、0℃に冷却した。20%KOH溶液1.54Lを0℃に冷却し、次いで塩のスラリーにゆっくり添加し、二相性の反応混合物を0℃で激しく撹拌した。2.75時間後、各層を分離し、水層をCH2Cl2(1L)で抽出した。有機層を混合し、減圧下で濃縮し、次いでトルエン(1.6L)を添加して、生成物の19wt%溶液386g(100%)を得た。
エチル(3aR,6aR)−1−(4’−ブロモ−1,1’−ジフェニル−4−イル)ヘキサヒドロピロロ[3.4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート
4,4’−ジブロモビフェニル(12.48g、2.0当量)および炭酸セシウム(13.04g、2.0当量)を入れた容器に、実施例1Cの生成物(17.9wt%、20.6g、1.0当量)を添加し、その後その容器を排気し、パージした。Xantphos(0.77g、0.067当量)および酢酸パラジウム(II)(0.22g、0.049当量)を混合することによって、触媒溶液を分離容器内で調製し、脱ガスした後、トルエン17.3gを撹拌しながら添加した。
エチル(3aR,6aR)−1−[4’−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート
ヨウ化銅(I)1.98g(10.4mmole、0.10当量)、8−ヒドロキシキノリン1.66g(11.44mmole、0.11当量)、炭酸カリウム4.0g(28.94mmole、0.29当量)のジメチルホルムアミド(DMF)18.8g中混合物を、周囲温度で混合した。混合物を、実施例1Dの生成物41.6g(100.16mmole、1.00当量)、炭酸カリウム23.6g(170.75mmole、1.70当量)および3(2H)−ピリダジノン14.4g(149.86mmole、1.50当量)を入れた別のフラスコに添加した。追加のDMF(226g)を使用して、触媒スラリーを移した。得られた混合物を脱酸素化し、次いで約18時間、140℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をTHF567gおよび10%NaCl溶液384gで希釈した。混合物を濾過して、可溶の塩を除去し、水相を分離し、追加のTHF177gで逆抽出した。次いで、混合有機相を10%NaCl溶液で洗浄した(3×384g)。有機相を減圧下で濃縮し、MeOH(253g)を添加し、内容物を減圧下で濃縮した。追加のMeOH(158g)を添加した後、内容物を0℃に冷却し、濾過し、冷却したMeOHで洗浄した。得られた固体を真空オーブンに移して、35.31gを得た(収率81.9%)。質量分析:431.5(m.w.430.5)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.15(s,3H)、1.78−1.88(m,1H)、2.10(ddd,J=12.49,6.17,6.04Hz,1H)、3.03(s,1H)、3.24−3.35(m,5H)、3.53(ddd,J=9.23,6.86,6.69Hz,2H)、3.67(s,1H)、4.00(s,2H)、4.22(s,1H)、6.63(d,J=8.51Hz,2H)、7.07(dd,J=9.47,1.51Hz,1H)、7.48(dd,J=9.47,3.84Hz,1H)、7.53−7.60(m,4H)、7.68(d,J=8.64Hz,2H)、8.06(dd,J=3.84,1.51Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ ppm 14.79(CH3)、28.89(CH2)、47.71(CH2)、60.24(CH2)、112.34(CH)、124.87(CH)、125.27(CH)、126.02(C)、126.89(CH)、130.05(CH)、131.69(CH)、136.87(CH)、138.78(C)、139.31(C)、145.61(C)、153.53(C)、158.64(C)。
2−{4’−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロロ−1(2H)−イル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}ピリダジン−3(2H)−オン
酢酸(37mL、205.57mmol、11.8当量)中33%HBrにおける実施例1Eの生成物(7.50g、17.42mmol)の混合物を、少なくとも6時間、65−70℃に加熱すると同時に、HPLC分析によって完了をモニタした。反応が完了すると、混合物を45℃以下に冷却し、MeOH(111mL)で希釈する。混合物を20−25℃に冷却し、生成物を濾過によって収集し、新しいMeOH(50mL)で洗浄する。湿ケーキを55℃以下の真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物を得る(7.25g、94.8%)。
2−[4’−(3aR,6aR)−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3.4−b]ピロロ−1(2H)−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1Fの生成物(13.80g、31.41mmol)のジメチルアセトアミド(500mL)中撹拌溶液に、37%ホルムアミド水溶液(7.2mL、94.23mmol、3.0当量)を添加し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20.0g、94.23mmol、3.0当量)を添加した。混合物を25+/−5℃で30分間撹拌し、その間に出発材料を消費し、透明な溶液を得た。混合物を1NのHCl(94mL、94mmol、3当量)で希釈し、1時間撹拌した。混合物を1NのNaOH(335mL)でpH9.0+/−0.5に調節した。混合物を1時間撹拌し、次いで濾過した。湿ケーキを水で洗浄し、約50℃の真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物、2−[4’−(3aR,6aR)−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]ピリダジン−3(2H)−オン(10.40g、88.9%)を得た。
(3aR,5R,6aR)−5−メチル−1−(4’−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ビフェニル−4−イル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール5−オキシド
実施例1Gの生成物(5g、13.44mmol)のDCM(80mL)およびMeOH(40mL)中溶液を、過酸化水素(5.2mL、H2O中30%、53.8mmol)で処理した。混合物を48時間、50℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、溶液のまま小体積にした。溶液をANALOGIX SuperFlashシリカゲルカラム(ANALOGIXは、ウィスコンシン州、バーリントンのAnalogix Inc.の登録商標である)に搭載し、NH4OH/MeOH/DCM(1/10/90)で溶出して、動きの速い成分(実施例1Iと比較)を、標題生成物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ ppm 8.06(m,1H)、7.69(d,J=9Hz,2H)、7.57(d,J=9Hz,4H)、7.50(d,J=6Hz,1H)、7.08(dd,dd,J=9,4.0Hz,1H)、6.70(d,J=9Hz,2H)、4.72(d,J=6Hz,1H)、3.75−3.82(m,1H)、3.52−3.59(m,2H)、3.36−3.45(m,3H)、3.15−3.21(m,1H)、3.14(s,3H)、2.05−2.12(m,1H)、1.80−1.86(m,1H);MS(DCI,)M+=388。
(3aR,5S,6aR)−5−メチル−1−(4’−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ビフェニル−4−イル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール5−オキシド
実施例1Gの生成物(5g、13.44mmol)のDCM(80mL)およびMeOH(40mL)中溶液を、過酸化水素(5.2mL、H2O中30%、53.8mmol)で処理した。混合物を48時間、50℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、溶液のまま小体積にした。溶液をANALOGIX SuperFlashシリカゲルカラム(ANALOGIXは、ウィスコンシン州、バーリントンのAnalogix Inc.の登録商標である)に搭載し、NH4OH/MeOH/DCM(1/10/90)で溶出して、動きの遅い成分(実施例1Hと比較)を、標題生成物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ ppm 8.07(m,1H)、7.70(d,J=9Hz,2H)、7.57(d,J=9Hz,4H)、7.50(d,J=6Hz,1H)、7.08(dd,dd,J=9,4.0Hz,1H)、6.65(d,J=9Hz,2H)、4.48−4.54(m,1H)、3.81−3.87(m,1H)、3.66−3.74(m,2H)、3.36−3.42(m,2H)、3.24(m,1H)、3.09(s,3H)、2.11−2.17(m,1H);MS(DCI,)M+=388。
2−(5−{4−[(3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例2A
tert−ブチル(3aR,6aR)−1−(4−ブロモフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート
tert−ブチル(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート(1、1.5g、7.0mmol)、1,4−ジブロモベンゼン(2.8g、20.4mmol)、Pd2(dba)3(275mg、0.3mmol)、BINAP(375mg、0.6mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(1.93g、20.0mmol)の混合物を、ガラス製のマイクロ波管に入れ、次いでN2ガスで3回パージし、その後トルエン(45mL)を添加した。混合物を、マイクロ波反応器中、15分間140℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、クロマトグラフィー(SiO2、0−25%EtOAc:ヘキサン)を介して粗混合物を精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.30ppm(m,2H)、7.39(m,2H)、4.11(m,1H)、3.57(m,3H)、3.31(m,3H)、2.99(m,1H)、2.15(m,1H)、1.92(m,1H)、1.43(s,9H)。MS(ESI,M+1):310.9。
(3aR,6aR)−1−(4−ブロモフェニル)−5−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール
23℃の(3aR,6aR)−tert−ブチル1−(4−ブロモフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート(1.86g、5.1mmol)のCH2Cl2(50mL)中溶液に、TFA(8mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOH(50mL)に溶解し、その後ホルムアルデヒド(37%、3mL、40mmol)およびNaBH3CN(950mg、15.1mmol)を添加した。混合物を23℃で10時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解し、水(2×50mL)、ブライン(1×30mL)で逐次的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物の混合物を、クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2中0−10%MeOH)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.28ppm(m,2H)、6.44(m,2H)、4.05(m,1H)、3.45(m,1H)、3.19(m,1H)、2.94(m,1H)、2.67(m,1H)、2.52(m,3H)、2.30(s,3H)、2.16(m,1H)、1.95(m,1H)。MS(ESI,M+1):280.8。
(3aR,6aR)−5−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール
(3aR,6aR)−1−(4−ブロモフェニル)−5−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール(1.0g、3.6mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン(1.0g、3.9mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(100mg、0.12mmol)およびKOAc(1150mg、11.7mmol)を、封止したマイクロ波反応管に入れ、N2ガスで3回パージした。ジオキサン(20mL)を添加し、混合物を150℃で15分間加熱した。23℃に冷却した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで混合物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中10−60%EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.67ppm(m,2H)、6.54(m,2H)、4.21(m,1H)、3.52(m,1H)、3.33(m,1H)、2.97(m,1H)、2.67(m,2H)、2.57(m,2H)、2.34(br,3H)、2.15(m,1H)、1.95(m,1H)、1.32(s,12H)。MS(ESI,M+1):329.1。
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オンおよび2−(6−ブロモピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
3−ピリダジノン(300mg、3.1mmol)、2,5−ジブロモピリジン(1.0g、4.2mmol)、銅粉末(200mg、3.1mmol)およびK2CO3(1.29g、9.3mmol)を、封止したマイクロ波管に入れ、N2ガスで3回パージし、その後ピリジン(15mL)を添加した。混合物を、マイクロ波反応器中、40分間120℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、その後残渣をCH2Cl2/MeOHに溶解し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中10−80%EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た。
2−(5−(4−((3aR,6aS)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
(3aR,6aR)−5−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)オクタ−ヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール(50mg、0.15mmol)、2−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(42mg、0.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(11mg、0.01mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(5.6mg、0.016mmol)およびNa2CO3(1M、225μL)を、マイクロ波管に入れ、N2でパージし、溶媒混合物(EtOH:ジオキサン=1:1、1mL)を添加した。混合物をマイクロ波反応器中、15分間140℃に加熱し、周囲温度に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2中0−10%MeOH)によって精製して、標題化合物、2−(5−(4−((3aR,6aS)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オンを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=8.82ppm(d,J=2.8Hz,1H)、7.98(m,2H)、7.73(d,J=8.2Hz,1H)、7.52(m,2H)、7.28(dd,J=10.1,3.7Hz,1H)、7.09(dd,J=10.1,1.7Hz,1H)、6.67(m,2H)、4.39(m,1H)、3.66(m,1H)、3.30(m,3H)、2.87(m,2H)、2.59(s(br),3H)、2.23(m,2H)、2.05(m,1H)。MS(ESI,M+1):374.2。
(3aR,5R,6aR)−5−メチル−1−(4−(6−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール5−オキシド
実施例2Eの生成物(23mg、0.062mmol)のDCM(0.5mL)およびMeOH(1mL)中溶液を、過酸化水素(0.04mL、H2O中30%、0.24mmol)で処理した。混合物を4mLのバイアルに入れてねじ口を閉め、24時間50℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、溶液のまま小体積にした。溶液をANALOGIX SuperFlashシリカゲルカラム(ANALOGIXは、ウィスコンシン州、バーリントンのAnalogix Inc.の登録商標である)に搭載し、NH4OH/MeOH/DCM(1/10/90)で溶出して、動きの速い成分(実施例2Gと比較)を、標題生成物、(3aR,5R,6aR)−5−メチル−1−(4−(6−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール5−オキシドとして得た。1H NMR(500MHz,メタノール−D4)δ ppm 1.25−1.31(m,1H)1.94−2.00(m,J=19.22Hz,1H)2.21−2.29(m,J=37.84Hz,1H)3.26−3.28(m,3H)3.47(d,J=27.77Hz,1H)3.55(d,J=25.33Hz,1H)3.66(不明,1H)4.03(dd,J=11.44,8.09Hz,1H)6.78(d,J=8.54Hz,1H)7.12(dd,J=9.76,1.53Hz,1H)7.53(dd,J=9.61,3.81Hz,1H)7.62(d,J=8.85Hz,2H)7.65(d,J=8.54Hz,1H)8.19(dd,J=8.24,2.44Hz,1H)8.76(d,J=2.14Hz,1H)。MS(DCI,)M+=389。
(3aR,5S,6aR)−5−メチル−1−(4−(6−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール5−オキシド
実施例2Eの生成物(23mg、0.062mmol)のDCM(0.5mL)およびMeOH(1mL)中溶液を、過酸化水素(0.04mL、H2O中30%、0.24mmol)で処理した。混合物を4mLのバイアルに入れてねじ口を閉め、24時間50℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、溶液のまま小体積にした。溶液をANALOGIX SuperFlashシリカゲルカラム(ANALOGIXは、ウィスコンシン州、バーリントンのAnalogix Inc.の登録商標である)に搭載し、NH4OH/MeOH/DCM(1/10/90)で溶出して、動きの遅い成分(実施例2Fと比較)を、標題生成物、(3aR,5S,6aR)−5−メチル−1−(4−(6−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール5−オキシドとして得た。(3aR,5S,6aR)−5−メチル−1−(4−(6−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール5−オキシド。1H NMR(501MHz,メタノール−D4)δ ppm 1.27−1.30(m,1H)2.25−2.30(m,1H)3.25(s,3H)3.35−3.48(m,3H)3.52−3.57(m,J=21.09Hz,1H)3.71(q,1H)3.82(dd,J=11.41,8.34Hz,1H)4.02(dd,J=12.08,6.52Hz,1H)4.62−4.67(m,J=19.36Hz,1H)6.73(d,J=8.82Hz,1H)7.09(dd,J=9.39,1.53Hz,1H)7.49(dd,J=9.39,3.83Hz,1H)7.59(d,J=8.82Hz,1H)7.61(d,J=8.43Hz,1H)8.03(dd,J=3.83,1.53Hz,1H)8.15(dd,J=8.24,2.49Hz,1H)8.72(d,J=2.11Hz,1H)。MS(DCI)M+=389。
本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物またはその適切な塩および多形体を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。該組成物は、1つまたは複数の非毒性の薬学的に許容できる担体と一緒に製剤化された本発明の化合物を含む。医薬組成物は、経口投与に合わせて固体または液体の形態で、非経口注射または直腸投与に合わせて製剤化することができる。
ヒスタミン−3受容体リガンドとしての本発明の代表的な化合物の有効性を決定するために、以下の試験を、過去に説明されている方法に従って実施した(Arrangら、「Histamine H3 Receptor Binding Sites in Rat Brain Membranes:Modulations by Guanine Nucleotides and Divalent Cations」、European Journal of Pharmacology、Vol.188、219−227頁(1990年);Tedfordら、「Pharmacological Characterization of GT−2016、A Non−Thiourea−Containing Histamine H3 Receptor Antagonist:In Vitro and In Vivo Studies」、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、Vol.275、598−604頁(1995年);Leursら、「Histamine Homologues Discriminating Between Two Functional H3−Receptor Assays.Evidence for H3 Receptor」、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、Vol.276、No.3、1009−1015頁(1996年);およびChengら、「Relationship Between the Inhibition Constant(K1) and the Concentration of Inhibitor which Causes 50% Inhibition(I50) of an Enzymatic Reaction」、Biochemical Pharmacology、Vol.22.、3099−3108頁(1973年)参照)。
ラットのヒスタミン−3受容体をクローン化し、細胞中で発現させ、既に記載されている方法に従って競合結合アッセイを実施した(Esbenshadeら、「Pharmacological Properties of ABT−239[4−(2−{2−[(2R)−2−Methylpyrrolidinyl]ethyl}−benzofuran−5−yl)benzonitrile]:I.Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist with Drug−Like Properties」、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、Vol.313、165−175頁(2005年);Esbenshadeら、「Pharmacological and Behavioral Properties of A−349821、a Selective and Potent Human Histamine H3 Receptor Antagonist」、Biochemical Pharmacology、Vol68、933−945頁(2004年);Kruegerら、「G Protein−Dependent Pharmacology of Histamine H3 Receptor Ligands:Evidence for Heterogeneous Active State Receptor Conformations」、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、Vol.314、271−281頁(2005年)参照)。膜は、ラットのヒスタミン−3受容体を発現するC6またはHEK293細胞から、TE緩衝液(5mMのEDTAを含有する50mMのトリス−HCl緩衝液、pH7.4)、1mMのベンズアミジン、アプロチニン2μg/ml、ロイペプチン1μg/mlおよびペプスタチン1μg/ml中、氷上でホモジナイズすることによって調製した。ホモジネートを4℃で20分間、40,000gで遠心分離にかけた。このステップを反復し、得られたペレットをTE緩衝剤に再懸濁した。必要になるまで、一定分量を−70℃に凍結した。アッセイの日に膜を解凍し、TE緩衝液で希釈した。
化合物のヒスタミン−3の結合親和性を特徴付けるためのインビトロ法の利用に加えて、ヒトの疾患、状態または障害を治療するための本発明の化合物の利用を示す、ヒトの疾患に利用できる動物モデルがある。ヒトの疾患である注意欠陥多動性障害および関連のヒトの注意障害の一動物モデルは、SHRラットの子(ラットの子の自然発生高血圧症系)における抑制回避試験である。このモデルは、あるいはPAR(受動回避反応)モデルとも呼ばれている。この試験の方法論および実用性は、文献に、例えばKomaterら、Psychopharmacology(Berlin、Germany)、Vol.167(4)、363−372頁(2003年);Foxら、「Two Novel and Selective Nonimidazole H3 Receptor Antagonists A−304121 and A−317920:IL In vivo Behavioral and Neurophysiologies Characterization」、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、Vol.305(3)、897−908頁(2003年);Cowartら、J.Med.Chem.、Vol.48、38−55頁(2005年);Foxら、「Pharmacological Properties of ABT−239:IL Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist」、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、Vol.313、176−190頁(2005年);Foxら、「Effects of Histamine H3 Receptor Ligands GT−2331 and Ciproxifan in a Repeated Acquisition Avoidance Response in the Spontaneously Hypertensive Rat Pup」、Behavioural Brain Research、Vol.131(1,2)、151−161頁(2002年)に記載されている。このモデルでは、式(II)の両方の化合物が活性であり、腹腔内注射によって単一で投与する場合、体重1kg当たり0.01−0.03mgを投与した後に、統計的に有意な有益な効果を示し、血漿濃度範囲を超える行動効果が実現した。プロドラッグとしての式(I)の化合物は、1mg/kgでインビボ投与した場合、有効性に必要なレベルをはるかに超える式(II)の化合物の持続的な血漿濃度をもたらしており、したがって式(II)の化合物の好ましい用量は、0.003−0.1mg/kgの範囲である。
式(I)の化合物は、式(II)の化合物にインビボ変換され、したがって式(I)の化合物は、式(II)の化合物のプロドラッグであると見なすことができる。これは、以下の実験によって示される。プロドラッグの薬物動態挙動を、CD−1マウス、Sprague−Dawleyラット、カニクイザルおよびビーグル犬で評価した。
Claims (11)
- (3aR,5R,6aR)−5−メチル−1−(4’−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ビフェニル−4−イル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール5−オキシド;および
(3aR,5S,6aR)−5−メチル−1−(4’−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ビフェニル−4−イル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール5−オキシド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- ヒスタミン−3受容体の活性の調節が治療上有益である状態または障害を有する哺乳動物を治療するための、治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物を含有する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 状態または障害が、アルツハイマー病、喘息、アレルギー性鼻炎、注意欠陥多動性障害、注意欠陥、双極性障害、認知機能障害、精神疾患における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、II型糖尿病、鬱病、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、黒色腫、メニエール病、前庭障害、メタボリック症候群、軽度認知障害、片頭痛、気分および注意変動、乗り物酔い、ナルコレプシー、病的眠気、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、神経障害痛、神経障害、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、シンドロームX、トゥーレット症候群、眩暈および睡眠障害からなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 状態または障害が、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病または認知症である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 状態または障害が、統合失調症または統合失調症の認知障害である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 状態または障害が、ナルコレプシー、睡眠障害、アレルギー性鼻炎、喘息または肥満である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、
(3aR,5R,6aR)−5−メチル−1−(4’−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ビフェニル−4−イル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール5−オキシド;および
(3aR,5S,6aR)−5−メチル−1−(4’−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)ビフェニル−4−イル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール5−オキシド
からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。 - 状態または障害が、アルツハイマー病、喘息、アレルギー性鼻炎、注意欠陥多動性障害、注意欠陥、双極性障害、認知機能障害、精神疾患における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、II型糖尿病、鬱病、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、黒色腫、メニエール病、前庭障害、メタボリック症候群、軽度認知障害、片頭痛、気分および注意変動、乗り物酔い、ナルコレプシー、病的眠気、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、神経障害痛、神経障害、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、シンドロームX、トゥーレット症候群、眩暈および睡眠障害からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
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