CZ20021940A3 - Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa - Google Patents
Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021940A3 CZ20021940A3 CZ20021940A CZ20021940A CZ20021940A3 CZ 20021940 A3 CZ20021940 A3 CZ 20021940A3 CZ 20021940 A CZ20021940 A CZ 20021940A CZ 20021940 A CZ20021940 A CZ 20021940A CZ 20021940 A3 CZ20021940 A3 CZ 20021940A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- chloro
- methyl
- methylbenzophenone
- methylphenylamino
- Prior art date
Links
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 425
- -1 hydroxy, mercapto Chemical group 0.000 claims abstract description 98
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 103
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 23
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- LUZARSGELRSGPD-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C LUZARSGELRSGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- NLQFXFHDJLFAOW-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]anilino]phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1OC(C)(C)C NLQFXFHDJLFAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMHGTACFCJULBI-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1C SMHGTACFCJULBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 5
- WTEKRXGIOVGHQH-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)anilino]phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WTEKRXGIOVGHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 5
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 claims description 4
- VPTQOJQQTLPBGP-UHFFFAOYSA-N (4-anilino-2-chlorophenyl)-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 VPTQOJQQTLPBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007156 Spondylarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FHPLTNWXKTYPLN-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-chloroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1Cl FHPLTNWXKTYPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IKQXPVMJCWBISC-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-hydroxyanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1O IKQXPVMJCWBISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBIZHLQOMDXRCU-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-methoxyanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C FBIZHLQOMDXRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNALKNHADYCHJN-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-phenylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YNALKNHADYCHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IRPXCVLNJJICSZ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3,4-difluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(F)C(F)=C1 IRPXCVLNJJICSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PGWCJRFNRFYNQQ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3,5-difluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC(F)=CC(F)=C1 PGWCJRFNRFYNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZZJCFYROROWZKV-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-chloroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 ZZJCFYROROWZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JTQNHKWZNCAJLV-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-fluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(F)=C1 JTQNHKWZNCAJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VVKYWOOQDLYVMB-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C=C(Cl)C(C(=O)C=3C(=CC=CC=3)C)=CC=2)=C1 VVKYWOOQDLYVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSZSQBMEARYCGR-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-chloro-2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1C VSZSQBMEARYCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JBRGDIGMNOKGMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-chloro-3-fluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 JBRGDIGMNOKGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KUOWVCASQRQZRZ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-chloroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KUOWVCASQRQZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIBLVZMAUUVSMB-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-fluoro-2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(F)C=C1C QIBLVZMAUUVSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YEGOSPBDGNVMFW-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-fluoro-2-methylanilino)phenyl]-(3-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1C YEGOSPBDGNVMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXFJYHUBEMGRLD-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(5-fluoro-2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C PXFJYHUBEMGRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MXKZCXJRQPPBHM-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[2-(trifluoromethyl)anilino]phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F MXKZCXJRQPPBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YXXCMERBQVUIOF-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1Br YXXCMERBQVUIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LKYTVZHTKHVYOS-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2,5-difluoroanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC(F)=C(Br)C=C1F LKYTVZHTKHVYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODLGKXXSBNIUER-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-chloroanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl ODLGKXXSBNIUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJLBTRHUTJJCSW-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(2,5-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(=O)C=2C(=CC(NC=3C(=CC(Br)=CC=3)C)=CC=2)Cl)=C1 QJLBTRHUTJJCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UTVAJFWUMZRJPC-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(3-chloro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1C UTVAJFWUMZRJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RAAWZLKQTYMCAS-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(4-ethoxy-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1C RAAWZLKQTYMCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TYKRTEOOAZKHKQ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(4-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1C TYKRTEOOAZKHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BUMZTXNVVXTXOK-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(4-methoxy-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1C BUMZTXNVVXTXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BEUJIHNUXZAVQD-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-fluorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1C BEUJIHNUXZAVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MLDUYDROLDIYQY-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-n-ethyl-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(C)C=1N(CC)C(C=C1Cl)=CC=C1C(=S)C1=CC=CC=C1C MLDUYDROLDIYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SUAZGAULEMZNEO-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-n-ethyl-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(C)C=1N(CC)C(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C SUAZGAULEMZNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHDUNYNBPYSAGE-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1 NHDUNYNBPYSAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940067594 flufenamate Drugs 0.000 claims description 4
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 4
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 4
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 4
- VDQSDPGMLKPRRO-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)-[4-(2-methoxyanilino)phenyl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)O)C=C1 VDQSDPGMLKPRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HUEFWHLHDPCOJA-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)-[4-(4-methoxyanilino)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)O)C=C1 HUEFWHLHDPCOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWXJFXGZWYRWHG-UHFFFAOYSA-N (4-anilinophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 RWXJFXGZWYRWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 3
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SQVNITZYWXMWOG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-(2-methylquinolin-4-yl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1NC(=NC1CCCCC1)NC1=NC=CS1 SQVNITZYWXMWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYUTXGXOAGXOLV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(2-methylbenzoyl)anilino]-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C TYUTXGXOAGXOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- CBPQSDOAHLITKP-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-ethylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C CBPQSDOAHLITKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKGXLYCPRQHBRS-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-fluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1F AKGXLYCPRQHBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ICGCZHMRFLVOIF-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-fluoro-2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(F)=C1C ICGCZHMRFLVOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KFYGULIWHQWXKE-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-methoxyanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C=C(Cl)C(C(=O)C=3C(=CC=CC=3)C)=CC=2)=C1 KFYGULIWHQWXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDQXYZCPHQZFQW-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-phenylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 DDQXYZCPHQZFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CAMRNZUAORWZFO-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloroanilino)phenyl]-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=C1 CAMRNZUAORWZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QPEFUBQSFHPPLW-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydroxyanilino)phenyl]-(2-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1NC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)O)C=C1 QPEFUBQSFHPPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WMLSXLKOFWZQKA-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methoxyanilino)phenyl]-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)OC)C=C1 WMLSXLKOFWZQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VWBDBNBTNHIIDE-UHFFFAOYSA-N [4-(3-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 VWBDBNBTNHIIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPZPHOSFAQIWDL-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(4-chloro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C SPZPHOSFAQIWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GCSXQEKWZAIUNS-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-3-fluoroanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C(F)=C1 GCSXQEKWZAIUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYHMZFXALPBLMC-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydroxyanilino)phenyl]-(2-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)O)C=C1 NYHMZFXALPBLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAFWTCYMAJSUAP-UHFFFAOYSA-N [4-(4-methoxyanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)C=C1 FAFWTCYMAJSUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 claims description 3
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008993 bowel inflammation Effects 0.000 claims description 3
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VQTONSSAHCBHFG-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(2-ethylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1C VQTONSSAHCBHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXBWVRJSTRPRFJ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(3,4-difluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(F)C(F)=C1 OXBWVRJSTRPRFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229950006828 timegadine Drugs 0.000 claims description 3
- IEPJOHCGXJNNIW-UHFFFAOYSA-N (4-anilino-2-chlorophenyl)-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 IEPJOHCGXJNNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CEJSDKUFKRVDIG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[n-hydroxy-c-(2-methylphenyl)carbonimidoyl]anilino]phenol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1O CEJSDKUFKRVDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3C=CN2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZZDVPMABRWKIZ-MFTLXVFQSA-N 3-[6-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound OC=1C=C2CC[C@@H]([C@@H](C2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)CN1CCN(CC1)C=1C=C2CN(C(C2=CC=1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)C1=CC=CC=C1 TZZDVPMABRWKIZ-MFTLXVFQSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOABJAHWCLGUHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(2-methylbenzenecarbothioyl)anilino]-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=S)C1=CC=CC=C1C OOABJAHWCLGUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNBNHJJDAXBZQV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-[n-hydroxy-c-(2-methylphenyl)carbonimidoyl]anilino]-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1C FNBNHJJDAXBZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 claims description 2
- YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl)-N-[5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=NC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C)C1=CC2=C(OCCN2C(C)C)C(=C1)F YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWALXVDIDHSUNN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC1=C(C=CC=C1)NC1=CC(=C(C(C2=C(C=CC=C2)C)=NO)C=C1)Cl Chemical compound C(C)(C)(C)OC1=C(C=CC=C1)NC1=CC(=C(C(C2=C(C=CC=C2)C)=NO)C=C1)Cl SWALXVDIDHSUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RAPBNVDSDCTNRC-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzilate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C(=O)OCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 RAPBNVDSDCTNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-chloro-4-cyanophenoxy)cyclohexyl]-6-[4-[[4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindol-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]piperidin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC2=C(C=C1N1CCN(CC3CCN(CC3)C3=CC=C(N=N3)C(=O)NC3CCC(CC3)OC3=CC(Cl)=C(C=C3)C#N)CC1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DITQJEPKOBXFKT-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-chloroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1Cl DITQJEPKOBXFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGNKLBSJKAXDTF-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-ethylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=S)C1=CC=CC=C1C AGNKLBSJKAXDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSRAQZGVVKYHMT-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-fluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1F KSRAQZGVVKYHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWHAJDWYLONQOE-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-hydroxyanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1O BWHAJDWYLONQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAKPIMXCACWMJQ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-methoxyanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=S)C1=CC=CC=C1C XAKPIMXCACWMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUACGBIFQYPTCA-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=S)C1=CC=CC=C1C RUACGBIFQYPTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWNCHQBXHRJGBD-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3,4-difluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AWNCHQBXHRJGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXUNGOJKRUFSBZ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3,5-difluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC(F)=CC(F)=C1 CXUNGOJKRUFSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDLMVHFXUISMJY-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-chloroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 KDLMVHFXUISMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAGLSFUHGWCYQN-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-fluoro-2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(F)=C1C GAGLSFUHGWCYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KBZOACWWUYEEQT-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-fluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(F)=C1 KBZOACWWUYEEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOOQGJFFSQQGDA-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-methoxyanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C=C(Cl)C(C(=S)C=3C(=CC=CC=3)C)=CC=2)=C1 LOOQGJFFSQQGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQDAYKOCZZKIMJ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C=C(Cl)C(C(=S)C=3C(=CC=CC=3)C)=CC=2)=C1 DQDAYKOCZZKIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUJSMCXKSVFHSN-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-phenylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 SUJSMCXKSVFHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUOQBXYMEXMPJR-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-chloro-2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1C BUOQBXYMEXMPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASUADGYENUDEQH-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-chloro-3-fluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ASUADGYENUDEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNBUVVRVTZUQNZ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-chloroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 BNBUVVRVTZUQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAOKEHIGERXMER-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-fluoro-2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(F)C=C1C JAOKEHIGERXMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRCWLCUDIJTHRG-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-fluoro-2-methylanilino)phenyl]-(3-fluoro-2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=S)C1=CC=CC(F)=C1C GRCWLCUDIJTHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQSCPJWHQGTTSN-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-fluoro-n,2-dimethylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound C=1C=C(F)C=C(C)C=1N(C)C(C=C1Cl)=CC=C1C(=S)C1=CC=CC=C1C KQSCPJWHQGTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTACGIBAEWNYHB-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-phenylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 YTACGIBAEWNYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUHBYJFACRZIGB-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(5-fluoro-2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=S)C1=CC=CC=C1C SUHBYJFACRZIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRWLQZVMTNOILJ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[2-(trifluoromethyl)anilino]phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F GRWLQZVMTNOILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJDQOAOWJKRUQC-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]anilino]phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1OC(C)(C)C PJDQOAOWJKRUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHEPKVKJNYDYQW-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)anilino]phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GHEPKVKJNYDYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTDZDBZYKXDWIU-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1Br NTDZDBZYKXDWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTTMGLUEJXDBAS-UHFFFAOYSA-N [4-(3-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 VTTMGLUEJXDBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVMGZRKLFWVPSV-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-chloroanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl VVMGZRKLFWVPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUTWGPISUQGKBD-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1C TUTWGPISUQGKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSOANEOXPZUNBP-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(3-chloro-2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=S)C1=CC=CC(Cl)=C1C JSOANEOXPZUNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXKBJMRILKYXOH-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(4-chloro-2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=S)C1=CC=C(Cl)C=C1C FXKBJMRILKYXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGKQCWRDZBSWAA-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(4-fluoro-2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=S)C1=CC=C(F)C=C1C GGKQCWRDZBSWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PRVQTNISPQNOFF-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(4-methoxy-2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1C PRVQTNISPQNOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFGQUZJHDYUMLE-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-fluorophenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1C RFGQUZJHDYUMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNFDILQWXSGJNV-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-3-fluoroanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C(F)=C1 RNFDILQWXSGJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOZGMYXHKVZYPF-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1 JOZGMYXHKVZYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N dipropoxyphosphinothioyl n,n-diethylcarbamodithioate;sulfane Chemical compound S.CCCOP(=S)(OCCC)SC(=S)N(CC)CC BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- GXFQZHNSSKYZBZ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-anilino-2-chlorophenyl)-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 GXFQZHNSSKYZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVXMXTDOPGYCIE-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(2-chloroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1Cl ZVXMXTDOPGYCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOQQGHDEGZEBDU-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(2-fluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1F HOQQGHDEGZEBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATNBRHVFPWQJTC-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(2-methoxyanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1C ATNBRHVFPWQJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBRSXNRFIDZWNE-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1C GBRSXNRFIDZWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCWTYTDEBDXULL-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(2-phenylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YCWTYTDEBDXULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQEYXKPNCYYTET-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(3,5-difluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC(F)=CC(F)=C1 DQEYXKPNCYYTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDRVNFITGRDLCU-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(3-chloroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 CDRVNFITGRDLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTRKSKMWBMVDLC-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(3-fluoro-2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(F)=C1C RTRKSKMWBMVDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPVFLZDGQRVAKT-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(3-fluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(F)=C1 HPVFLZDGQRVAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XQPNOYSOZYFANY-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(3-methoxyanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C=C(Cl)C(C(=NO)C=3C(=CC=CC=3)C)=CC=2)=C1 XQPNOYSOZYFANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MRLMQAHBNMMECJ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(3-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C=C(Cl)C(C(=NO)C=3C(=CC=CC=3)C)=CC=2)=C1 MRLMQAHBNMMECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFUNDMMBSJZCQP-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(3-phenylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MFUNDMMBSJZCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXHVKEPEDDODCL-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(4-chloro-2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1C YXHVKEPEDDODCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGICSXWOAPBUQU-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(4-chloro-3-fluoroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 PGICSXWOAPBUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZNMZWCDKXHMJH-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(4-chloroanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 NZNMZWCDKXHMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSCOXSDWLIBETA-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(4-fluoro-2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1C VSCOXSDWLIBETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDOBUZFPBSEOEN-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(4-fluoro-2-methylanilino)phenyl]-(3-fluoro-2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC(F)=C1C XDOBUZFPBSEOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQTMMDRWVYQPQZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(4-fluoro-n,2-dimethylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(F)C=C(C)C=1N(C)C(C=C1Cl)=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1C LQTMMDRWVYQPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDXLZXXFSXIWHM-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(4-phenylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 WDXLZXXFSXIWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJDMYOVFBJAJJR-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-[2-(trifluoromethyl)anilino]phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F UJDMYOVFBJAJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYYUTHLZXHOFDW-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(2-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1Br HYYUTHLZXHOFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFCHDONGEQHLRO-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(3-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 JFCHDONGEQHLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHGHMLVQQCXRFV-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromo-2,5-difluoroanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC(F)=C(Br)C=C1F WHGHMLVQQCXRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTIAGGAKZJPTCA-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromo-2-chloroanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl HTIAGGAKZJPTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLMQJLFGBVQKHA-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(2,5-dimethylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(=NO)C=2C(=CC(NC=3C(=CC(Br)=CC=3)C)=CC=2)Cl)=C1 YLMQJLFGBVQKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJNNQYSRIYFRQA-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1C XJNNQYSRIYFRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKOWTGRYOQWDOB-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(3-chloro-2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC(Cl)=C1C RKOWTGRYOQWDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHBFJEIYGAHLFF-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(4-chloro-2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=NO)C1=CC=C(Cl)C=C1C LHBFJEIYGAHLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNQIFCGVFCTSNE-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(4-ethoxy-2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC(OCC)=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1C QNQIFCGVFCTSNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPFIYFMSDVGFSY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(4-fluoro-2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=NO)C1=CC=C(F)C=C1C NPFIYFMSDVGFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCLWTKYAIBXLGX-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(4-methoxy-2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1C UCLWTKYAIBXLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKYFGIFIOZVIJH-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-fluorophenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(C=C1F)=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1C KKYFGIFIOZVIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPGKHUCYWKXTNY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromo-3-fluoroanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C(F)=C1 GPGKHUCYWKXTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSALCRWXXFCQRT-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromo-n-ethyl-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(C)C=1N(CC)C(C=C1Cl)=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1C BSALCRWXXFCQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDKSSOFBQSXEBX-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1 MDKSSOFBQSXEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims 3
- XDDVRYDDMGRFAZ-UHFFFAOYSA-N thiobenzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=S)C1=CC=CC=C1 XDDVRYDDMGRFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FSFMLNLAYYAFPJ-UHFFFAOYSA-N (4-anilinophenyl)-(2-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 FSFMLNLAYYAFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- KZFPDEBCGCSIIM-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-phenylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KZFPDEBCGCSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 66
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 59
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 54
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 52
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 41
- KWMMPYUINBQSLM-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-chlorophenyl)-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl KWMMPYUINBQSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical class O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- KTHNITVDTYAHFF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C(Cl)=C1 KTHNITVDTYAHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GHTUADBHTFHMNI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1I GHTUADBHTFHMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- PMFJKALKULNKFX-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-nitrophenyl)-(2,5-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(=O)C=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)Cl)=C1 PMFJKALKULNKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOYBLYICPHKGPO-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-nitrophenyl)-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl HOYBLYICPHKGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSCHCFWZNCCRKZ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-nitrophenyl)-(3-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl KSCHCFWZNCCRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PDUPCSKYWYRMSL-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-nitrophenyl)-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F PDUPCSKYWYRMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHELLSFIBBAZFH-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-methylphenyl)-(2-chloro-4-nitrophenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl XHELLSFIBBAZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBVZQOQFZDOTDO-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-nitrophenyl)-(4-ethoxy-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl HBVZQOQFZDOTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 3
- UGHBHXYVNYIHRQ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methylphenyl)-(2-chloro-4-nitrophenyl)methanone Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl UGHBHXYVNYIHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHBCSYRGPZPXLR-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-chlorophenyl)-(2,5-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(=O)C=2C(=CC(N)=CC=2)Cl)=C1 NHBCSYRGPZPXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSZWBGBMHSELOA-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-chlorophenyl)-(3-chloro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl PSZWBGBMHSELOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLAMSKKJYSYMPX-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-chlorophenyl)-(3-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl SLAMSKKJYSYMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUBRIJQLQBMDGX-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-chlorophenyl)-(4-chloro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl HUBRIJQLQBMDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMVRLNZZLZPSAO-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-chlorophenyl)-(4-ethoxy-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl KMVRLNZZLZPSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTFQDUQPDDCGKW-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-chlorophenyl)-(4-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl PTFQDUQPDDCGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDWMYAXMVBAPTK-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-chlorophenyl)-(4-methoxy-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl UDWMYAXMVBAPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCPKCEWKFCUNTR-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-fluorophenyl)-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C=C1F SCPKCEWKFCUNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Br RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 3
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FXINJXGELVRRDI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-fluoro-n,2-dimethylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound C=1C=C(F)C=C(C)C=1N(C)C(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C FXINJXGELVRRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- DIGLUJDRKCLOSE-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-nitrophenyl)-(4-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl DIGLUJDRKCLOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTIPTGMVQIIMKL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1Br RTIPTGMVQIIMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHOKVTACRDQJBF-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-phenylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XHOKVTACRDQJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOTAAODFKPTVCK-UHFFFAOYSA-N (1-diphenylphosphanyl-9h-xanthen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=C2CC3=CC=CC=C3OC2=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DOTAAODFKPTVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUODDRLQULDFN-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-nitrophenyl)-(4-methoxy-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl PKUODDRLQULDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006733 (C6-C15) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOGSQPBKZOMWDT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,5-difluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(I)=C(F)C=C1Br DOGSQPBKZOMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Br RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBSSNSQYEIJWJT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]benzene Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=CC=C1Br JBSSNSQYEIJWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Br QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCODJNASCDFXSR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(I)=CC=C1Br OCODJNASCDFXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1I OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGXPFQIMLEVPA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1Br DJGXPFQIMLEVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPUUDQIXKUAMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(I)=C1 CTPUUDQIXKUAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1 WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVQAAWPYJCMHH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethoxy-2-methylbenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C(C)=C1 YDVQAAWPYJCMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLZNSXFQRKVFRP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C)=C1 BLZNSXFQRKVFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPPEKZIPAHVKL-UHFFFAOYSA-N 2-anilinobenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 CQPPEKZIPAHVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXISTPDUYKNPLU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(C)C(Br)=C1 QXISTPDUYKNPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSIBTDRKLGGEO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-chloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1Br ADSIBTDRKLGGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYCXRRYRNRDSRM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1Br FYCXRRYRNRDSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFGFOJPGCOYQJK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1Br SFGFOJPGCOYQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBMAUUSVWQBMS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C(F)=C1 BUBMAUUSVWQBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYWDGVTLKNTBS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1Cl AGYWDGVTLKNTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHKQBZOURGNLR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1I OHHKQBZOURGNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKXUZFJOLNNWIG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1Br SKXUZFJOLNNWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPFTMYFLNUBTM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-nitroanilino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NC1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZQPFTMYFLNUBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXZXFPYTVQJIL-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminoanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1N MSXZXFPYTVQJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWQXHMDMINWIST-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2,5-difluoroanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=S)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC(F)=C(Br)C=C1F UWQXHMDMINWIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYSQTALRAZSPHR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)-2-chlorophenyl]-(2,5-dimethylphenyl)methanethione Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(=S)C=2C(=CC(NC=3C(=CC(Br)=CC=3)C)=CC=2)Cl)=C1 ZYSQTALRAZSPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEMFHZNAYWMFSX-UHFFFAOYSA-N [4-(4-bromo-2-methylanilino)phenyl]-[4-(2-chloroethoxy)-2-methylphenyl]methanethione Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC1=CC=C(C(=S)C=2C(=CC(OCCCl)=CC=2)C)C=C1 YEMFHZNAYWMFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AVPBPSOSZLWRDN-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);methanidylbenzene;triphenylphosphane Chemical compound [Pd+]Cl.[CH2-]C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVPBPSOSZLWRDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BIHHBTVQFPVSTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1Br BIHHBTVQFPVSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- WJKOLXLGGSWFTB-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-(5-fluoro-2-methylanilino)phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=NO)C1=CC=CC=C1C WJKOLXLGGSWFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSOWLJSDHZSGLE-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)anilino]phenyl]-(2-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=NO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YSOWLJSDHZSGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
- C07C325/02—Thioketones; Oxides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Aminobenzofenony jako inhibitory IL-Ιβ a TNF-a
Oblast techniky
Vynález se týká dosud neznámé třídy sloučenin, které vykazují protizánětlivé účinky, farmaceutických preparátů obsahujících tyto sloučeniny, dávkových jednotek těchto preparátů a jejich použití v léčbě a profylaxi astmatu a alergie; zánětlivých nemocí, jako je artritida včetně revmatoidní artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronických zánětlivých onemocnění střeva (Crohnova choroba), uveitidy, septického šoku, AIDS; proliferativních a zánětlivých onemocnění kůže, jako je například psoriáza, atopická dermatitida a akné; a osteoporózy.
Dosavadní stav techniky
Již dříve byla popsána skupina úzce příbuzných aminobenzofenonů (například 4-(2-amino-4-nitrofenylamino)benzofenon) (Hussein F.A. et al., Iraqi J Sci. 22, 54-66 (1981)). V této práci však není popis jejich použití. Dokument WO 98/32730 uvádí aminobenzofenové inhibitory sekrece interleukinu 1β (IL-Ιβ) a tumor nekrotizujícího faktoru oí (TNF-a) in vitro, kde řečené sloučeniny jsou potenciálně užitečné v léčbě zánětlivých onemocnění, v jejichž patogenezi hraje roli produkce cytokinů, jako jsou například astma, revmatoidní artritida, psoriáza, kontaktní dermatitida a atopická dermatitida. Sloučeniny z PCT/DK98/00008 byly dále testovány in vivo na protizánětlivé vlastnosti na myším modelu chronického zánětu kůže indukovaného 12-O-tetradekanoylforbol13-acetátem (TPA) (DeYoung, LM et al. Agents Actions, 26, 335341 (1989; Carlson, R.P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J.G. et al, Agents Action, 37, (1992); Stanley
P.L. et al., Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)). Na tomto
modelu chronického zánětu kůže mají sloučeniny stejnou účinnost ve srovnání s referenční sloučeninou hydrokortizonem.
Účelem předkládaného vynálezu je dále poskytnout farmakologicky aktivní benzofenonové deriváty a příbuzné sloučeniny.
Účelu je dosaženo novými aminobenzofenonovými deriváty podle obecného vzorce I, o kterých bylo zjištěno, že jsou účinnými inhibitory sekrece interleukinu 1β (IL-Ιβ) a tumor nekrotizujícího faktoru a (TNF-a) in vitro, což z nich činí látky potenciálně užitečné pro léčbu zánětlivých onemocnění, v jejichž patogenezi hraje roli sekrece a regulace cytokinů nebo specifičtěji interleukinu 1β (IL-Ιβ) a tumor nekrotizujícího faktoru a (TNF-a). Inhibice nebo negativní regulace cytokinů je pravděpodobně způsobená inhibici MAP kináz. Příprava strukturně příbuzných aminobenzofenonů, používaných jako barviva pro textilie je popsána v Man-Made Text. India (1987), 30(6), 275-6; Man-Made Text. India (1986), 29(5), 224-30; a Man-Made Text. India (1985), 28(11), 425, 4279, 431; a strukturně příbuzné aminobenzofenony jsou popsány v JP 81-61259 jako reakční složky k přípravě fluoranových formovačů.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou představovány obecným vzorcem I
R1 X
l • · • « · · · · kde Ri znamená substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) olef inová skupina, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Ci-C6) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, -CONH2, fenyl nebo nitro;
R2 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) olef inová skupina, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Cx-C6) alkylamino, (CxC3) alkoxykarbonyl, kyano, -CONH2, feny! nebo nitro;
R3 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, kyano, karboxy, karbamoyl, (C1-C10)alkyl, (C2-Cio) olef inová skupina, (C3-C8) monocyklická uhlovodíková skupina, (Ci-C10) alkoxy, (C1-C10) alkylthio, (CiC10) alkoxykarbonyl nebo fenyl;
R4 znamená vodík, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) olefinová skupina nebo (C3-C6)monocyklická uhlovodíková skupina;
R5 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík a Rx;
X znamená kyslík, síru nebo N-OH;
s podmínkou, že když X znamená kyslík, poté Rx, R2 a R5 spolu neznamenají více než 8 fluorových substituentů a s podmínkou, že následující sloučeniny nejsou do obecného vzorce I zahrnuty:
2-chlor-4'-(2-chlorfenylamino)benzofenon,
2-chlor-4'-(fenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4 z-(fenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4'-(4-hydroxyfenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4'-(4-methoxyfenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4' -(2-hydroxyfenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4'-(2-methoxyfenylamino)benzofenon,
2-methoxy-4'-(2-methoxyfenylamino)benzofenon, a
2-methyl-4'-(4-methoxyfenylamino)benzofenon.
Podrobný popis vynálezu
Výhodné provedení vynálezu
V obecném vzorci Ri znamená výhodně substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (Ci-C2) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (C1-C3)alkoxy, (C1-C3) alkoxy karbonyl, kyano a -CONH2;
R2 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) alkenyl a (C1-C3) alkoxy;
R3 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, (Οχ-ϋβ) alkyl, (C2-Ce) alkenyl, (Ci-Cg) alkoxy, (C1-C6) alkoxykarbonyl, kyano, karboxy a -CONH2;
R4 znamená vodík, (C1-C4) alkyl nebo (C2-C4) olefinovou skupinu;
X znamená kyslík nebo síru;
R5 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, fluor, chlor, brom, • 9 ·· · ·· ·· « * • · · 9 «·· · · · ·
hydroxy, trif luormethyl, amino, (Ci-C2) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano a -CONH2.
Výhodněji Ri znamená substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl a methoxy;
R2 znamená jeden nebo vice stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoři vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl a methoxy;
R3 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl, methoxy, kyano a karboxy;
R4 znamená vodík, methyl nebo ethyl;
R5 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, methyl, ethyl a methoxy;
X znamená kyslík;
Fenylová skupina Ri, R2, R3 a Rs může být případně substituována s hydroxy; amino; nitro; kyano; halogenem, výhodně fluorem, chlorem nebo bromem; methyl; nebo methoxy.
Výhodným provedením podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce VII:
VII
kde X, Ri, R2, Ra, R<s a R5 mají významy uvedené shora, s výjimkou, že R2 neznamená vodík. Výhodné sloučeniny obecného vzorce VII jsou sloučeniny, kde R2 znamená atom halogenu, výhodně chlor.
Specifické sloučeniny obecného vzorce I nebo VII podle vynálezu jsou:
2-[[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)]fenylaminolbenzonitril (sloučenina 101),
2-chlor-2'-methyl-4-(2-methylfenylamino)benzofenon (sloučenina 102) ,
2-chlor-2'-methyl-4-(fenylamino)benzofenon (sloučenina 103), 2-chlor-4-(2-methoxyfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 104),
2-chlor-4-(2-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina
105) ,
2-chlor-4-(2-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina
106) ,
4- (2-terc-butyoxyfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 107),
2-chlor-4-(2-hydroxyfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 108),
2-chlor-4-(3-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 109) ,
2-chlor-4-(2-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 110),
4-(4-brom-2,5-difluorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 111),
2-chlor-4-(2-ethylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 112) ,
2-chlor-4-(3-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 113), • 9
2-chlor-2'-methyl-4-(2-fenylfenylamino)benzofenon (sloučenina
114) ,
2-chlor-2'-methyl-4-(3-fenylfenylamino)benzofenon (sloučenina
115) ,
2-chlor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 116),
2-chlor-2'-methyl-4-(3-methylfenylamino)benzofenon (sloučenina 117),
2-chlor-4-(3-methoxyfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 118),
2-chlor-4-(4-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina
119) ,
2-chlor-2'-methyl-4-(4-fenylfenylamino)benzofenon (sloučenina
120) ,
4-(4-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina
121) ,
4-(4-brom-3-fluorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 122),
4-(2-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 123) ,
2-chlor-4-(4-chlor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 124),
2-chlor-4-(4-chlor-3-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 125),
2-chlor-4-(3-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 126),
2-chlor-4-(3,5-difluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 127) ,
4- (3-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 128) ,
2-chlor-4-(3, 4-difluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 129),
2-chlor-4-(5-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 130), *
·· ·« • ♦ · · ·« • · • · ·· ··
2-chlor-4-(3-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 131), ethyl 2- [ [3-chlor-4- (2-methylbenzoyl) ] fenylamino] benzoát (sloučenina 132),
2-chlor-3'-fluor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 133), kyselina 2-[[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)]fenylamino]benzoová (sloučenina 134),
2-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-N-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 135),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 136),
4-(4-brom-2-chlorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 137),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzofenon (sloučenina 138),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 139),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 140),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 141),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethylbenzofenon (sloučenina 142),
2-chlor-4-(4-kyan-2-methylfenylamino) -2'-methylbenzofenon (sloučenina 143),
4-(4-brom-2-methyl-N-ethylfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 144),
2-chlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-4'-ethoxy-2'-methylbenzofenon (sloučenina 145),
2,3'-dichlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 146), a jejich soli s farmakologicky přijatelnými kyselinami, hydráty a solváty.
9 *9 • 9 9 ♦ • 9 9 9
V 9 999
9· 99 ·· ·♦
9 9 9
9 9 · • 9 9 9 9
9 9 9 • 9 ·♦ 9999
Sloučeniny vzorce Ia, kde X=S a kde Rlz R2, R3, R4 a R5 mají významy specifikované pro vzorec I, a sloučeniny vzorce Ib, kde X=N-OH, a kde Ri, R2, R3, R4 a R5 mají významy specifikované pro vzorec I jsou také obecně výhodné.
Specifické sloučeniny vzorce Ia jsou:
2-[[3-Chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))]fenylamino]benzonitril (sloučenina 301),
2-chlor-2'-methyl-4-(2-methylfenylamino)(thiobenzofenon) (sloučenina 302),
2-chlor-2'-methyl-4-(fenylamino)(thiobenzofenon) (sloučenina 303) ,
2-chlor-4-(2-methoxyfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 304),
2-chlor-4-(2 — fluorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 305),
2-chlor-4-(2-chlorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 306),
4-(2-terc-butoxyfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 307),
2-chlor-4-(2-hydroxyfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 308),
2-chlor-4-(3-chlorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 309),
2-chlor-4-(2-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 310), • 4 ·* 4· 44 »· ♦ 4 * 4 4 * · 4 4 ·
4 4 4 4 4 4 « 4 4 4 4 4
4 *4 4« 4444
4-(4-brom-2,5-difluorfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 311),
2-chlor-4-(2-ethylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 312) ,
2-chlor-4-(3-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 313),
2-chior-2'-methyl-4-(2-fenylfenylamino)(thiobenzofenon) (sloučenina 314),
2-chlor-2'-methyl-4-(3-fenylfenylamino)(thiobenzofenon) (sloučenina 315),
2-chlor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 316),
2-chlor-2'-methyl-4-(3-methylfenylamino)(thiobenzofenon) (sloučenina 317),
2-chlor-4-(3-methoxyfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 318),
2-chlor-4-(4-chlorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 319) ,
2-chlor-2'-methyl-4-(4-fenylfenylamino)(thiobenzofenon) (sloučenina 320),
4-(4-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 321),
4- (4-brorfi-3-fluorfenylamino) -2-chlor-2 ' -methyl (thiobenzofenon) (sloučenina 322),
4-(2-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 323),
2-chlor-4-(4-chlor-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 324) ,
2-chlor-4-(4-chlor-3-fluorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 325),
2-chlor-4-(3-fluorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 326),
2-chlor-4-(3,5-difluorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 327), *·
4-(3-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 328),
2-chlor-4-(3,4-difluorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 329),
2-chlor-4-(5-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 330),
2-chlor-4-(3-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 331), ethyl 2-[[3-chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))]fenylamino]benzoát (sloučenina 332) ,
2-chlor-3'-fluor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 333), kyselina 2-[[3-chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))]fenylamino]benzoová (sloučenina 334),
2-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-N-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 335),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 336),
4-(4-brom-2-chlorfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 337),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-methoxy-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 338),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 339),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 340),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-fluor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 341),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethyl(thiobenzofenon) (sloučenina 342),
2-chlor-4-(4-kyan-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 343),
4-(4-brom-2-methyl-N-ethylfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 344), • · 4 4
4 4 4 • 4 4 4 · <44 4
4 4
44 »4 44
4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 · · • 4 4 4 4
44 44 4444
2-chlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-4'-ethoxy-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 345),
2,3'-dichlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 346), a jejich soli s farmakologicky přijatelnými kyselinami, hydráty a solváty.
Specifické sloučeniny vzorce Ib jsou:
2-[[3-chlor-4-[(hydroxyimino)(2-methylfenyl)methyl]]fenylamino]benzonitril (sloučenina 401),
2-chlor-2'-methyl-4-(2-methylfenylamino)benzofenonoxim (sloučenina 402),
2-chlor-2'-methyl-4-(fenylamino)benzofenonoxim (sloučenina 403) ,
2-chlor-4-(2-methoxyfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 404),
2-chlor-4-(2-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 405),
2-chlor-4-(2-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 406),
4-(2-terc-butoxyfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 407),
2-chlor-4-(2-hydroxyfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 408),
2-chlor-4-(3-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 409),
2-chlor-4-(2-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 410),
4-(4-brom-2,5-difluorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 411),
2-chlor-4-(2-ethylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 412), ♦4 ·* ·* • 4 4 4 4
4 4 4 ·
4 4 4 4 4 « 4 4 4 4 • 4 44 4444 ·· ·« • · 4 · · • · · · • 4 ««· · • · 4 ·· 4* ·
2-chlor-4-(3-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 413),
2-chlor-2'-methyl-4-(2-fenylfenylamino)benzofenonoxim (sloučenina 414),
2-chlor-2'-methyl-4-(3-fenylfenylamino)benzofenonoxim (sloučenina 415),
2-chlor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 416),
2-chlor-2'-methyl-4-(3-methylfenylamino)benzofenonoxim (sloučenina 417),
2-chlor-4-(3-methoxyfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 418),
2-chlor-4-(4-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 419),
2-chlor-2'-methyl-4-(4-fenylfenylamino)benzofenonoxim (sloučenina 420),
4-(4-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 421),
4-(4-brom-3-fluorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 422),
4-(2-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 423),
2-chlor-4-(4-chlor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 424),
2-chlor-4-(4-chlor-3-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 425),
2-chlor-4-(3-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 426),
2-chlor-4-(3,5-difluorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 427),
4- (3-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 428),
2-chlor-4-(3, 4-difluorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 429),
4· ·♦ ·* · · 4 4 4 • 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
44· 44 44 4444 ♦ 4 44 • 4 4 4
4 4 4
4 ··· · 4
44
2-chlor-4-(5-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 430),
2-chlor-4- (3-fluor-2-methylfenylamino) -2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 431), ethyl 2-[[3-chlor-4-[(hydroxyimino)(2-methylfenyl)methyl]]fenylamino]benzoát (sloučenina 432),
2-chlor-3'-fluor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 433),
Kyselina 2-[[3-chlor-4-[(hydroxyimino)(2-methylfenyl)methyl]]fenylamino]benzoová (sloučenina 434),
2-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-N-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 435),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 436),
4-(4-brom-2-chlorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 437),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 438),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 439),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 440),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 441),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethylbenzofenonoxim (sloučenina 442),
2-chlor-4-(4-kyan-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 443),
4-(4-brom-2-methyl-N-ethylfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 444),
2-chlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-4'-ethoxy-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 445),
2,3'-dichlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 446), • 9 *· • · · • · * « · · • · · •9 ···· a jejich soli s farmakologicky přijatelnými kyselinami, hydráty a solváty.
Sloučeniny definované vzorcem I, VII, la a Ib mohou být použity ve formě jejich solí, které jsou tvořeny farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina metansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, tyto příklady jsou považovány za neomezující vynález.
Jak je používáno ve specifikaci, mají následující termíny uvedený význam, pouze pokud není specifikováno jinak:
„Alkyl se týká jednomocné skupiny odvozené od alkanu odstraněním vodíkového atomu z jakéhokoli atomu uhlíku a zahrnuje podtřídy normálního alkylu (n-alkyl), a primární, sekundární a terciární alkylové skupiny, a mající specifikovaný počet uhlíkových atomů, zahrnující například (CxC3) alkyl, (C1-C5) alkyl, (C5) alkyl, (C6-Cio) alkyl, (C6-Ci5) alkyl, metyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl a terc-butyl. Alkan se týká acyklického rozvětveného nebo nerozvětveného uhlovodíku majícího obecný vzorec CnH2n+2 a proto obsahující výhradně vodíkové atomy a nasycené uhlíkové atomy.
„Olefinická skupina se týká nerozvětveného nebo rozvětveného acyklického uhlovodíku majícího jednu nebo více dvojných vazeb mezi uhlíkovými atomy v buďto E nebo Z stereochemické konfiguraci, kde je to možné, a mající specifikovaný počet uhlíkových atomů. Tento termín zahrnuje například (C2-C15)
• fc | 4« | fc | fcfc | fcfc | |
• | • fc · | fcfc · | • | fc fc | fc |
• | |||||
w | • fcfcfc fc | fc · | fc | • · fc | fc |
« | fc · | fc · | » | • · | fc |
• fc | • · | • fcfc | • fc | fc · | • fcfcfc |
olefinickou skupinu, přednostně (C2-Ci5) alkenyl; (C2-C3) olefinickou skupinu, přednostně (C2-C3) alkenyl; vinyl; allyl; 1-butenyl; a 2-metyl-2-propenyl. Preferovány jsou olefinické skupiny mající pouze jednu dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, zde nazývané alkenyl.
„Alkoxy se týká obecně radikálu definovanému vzorcem -0R, kde R je alkyl, jak je definováno výše, například (Ci-C3) alkoxy, (Ci-C2) alkoxy, metoxy, etoxy, n-propoxy, a podobně.
„(Ci~C3) alkylthio se týká obecné radikálu definovaného vzorcem -SR, kde R je alkyl, jak je definováno výše a zahrnuje metylthio, etylthio, n-propylthio a 2-propylthio.
„(C1-C6) alkylamino se týká obecně radikálu definovanému vzorcem -NHR nebo -NR2, kde R je alkyl, jak je definováno výše, mající 1-6 uhlíkových atomů a zahrnuje například metylamino, dimetylamino, di-(n-propyl)amino a n-butyl(etyl)amino.
„(Ci-C3) alkoxykarbonyl se týká obecně radikálu definovanému vzorcem -COOR, kde R je alkyl, jak je definováno výše a zahrnuje metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl a ipropoxykarbonyl.
„(C3-Cio) monocyklická uhlovodíková skupina zahrnuje nasycené cykloalkany a nenasycené cyklické olefiny, jako jsou cykloalkeny mající jednu endocyklickou dvojnou vazbu a mající 3-10 uhlíkových atomů, a zahrnuje například (C3-C8) cykloalkyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cyklooktyl, (C3-C10) cykloalkenovou skupinu, a (C3-C8) cykloalkenovou skupinu. Specifickými příklady jsou cykloprop-2-enyl, cyklobut-2-enyl, cyklopent-2-enyl, cyklohex-3-enyl a cyklonon-4-enyl.
„Amino znamená skupinu -NH2.
„Karbamoyl se týká jakékoli ze skupin -CONH2, -CONHR a -CONRR', kde R a R' reprezentují alkyl, jak je definováno výše.
„Karboxy se týká radikálu definovaného vzorcem -COOH.
„Halogen znamená stejnou nebo odlišnou skupinu fluoro, chloro, bromo a jodo; fluoro, chloro a bromo jsou preferovány.
Farmakologické metody
Ke studiu sloučeniny, která je předmětem předkládaného vynálezu byla za podmínek in vitro měřena inhibice IL-Ιβ a TNF a za použití následujícího postupu:
Produkce cytokinů byla měřena v médiích z lipopolysacharidem (LPS) stimulovaných mononukleárních buněk periferní krve. Mononukleární buňky byly izolovány z lidské periferní krve pomocí Lymhoprep® (Nycomed, Norsko) frakcionace a buňky byly suspendovány v RPMI 1640 (růstové médium) s fétálním telecím sérem (FCS), 2% v koncentraci 5xlOs buněk/ml. Buňky byly inkubovány ve 24-jamkových destičkách pro tkáňové kultury v 1 ml alikvótách. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO, 10 mM) a byly naředěny médiem. Sloučeniny byly přidány k buňkám na 30 minut, poté byl přidán LPS (finální koncentrace 1 mg/ml). Destičky byly inkubovány po dobu 18 hodin a koncentrace IL-Ιβ a TNFa v médiu byly určeny ELISA stanovením. Byl vypočten medián inhibičních koncentrací (IC50) sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu také vykazují podobné aktivity, co se týká schopnosti inhibovat sekreci superoxidu PMN (polymorfonukleáry), což také ukazuje «· 4 4 « «4 9 • · 4 9 • 9 9·· • · * • 9 »·
• 9 99 • ♦ · • · · • 9 · • · · •4 ···· na jejich potenciální užitečnost jako protizánětlivých léků. Sloučeniny byly testovány za použití následujícího postupu:
Lidské polymorfonukleární (PMN) granulocyty byly izolovány z lidské krve sedimentací s dextranem, Lymphoprep® frakcionací a hypotonickou lýzou kontaminujících erytrocytů. Tvorba superoxidového aniontu byla měřena jako redukce ferricytochromu C inhibovatelná superoxid dismutázou (Madhu,
SB et al, Inflammation, 16, 241, (1992)). Buňky byly suspendovány v Hankově roztoku s vyváženou koncentrací solí a inkubovány 10 minut při teplotě 37 'C s testovanými sloučeninami. Buňky byly senzibilizovány přidáním TNF oc (3 ng/ml finální koncentrace) 10 minut a poté byly přidávány po dobu 3 minut ferricytochrom C, (finální koncentrace 750 ug/ml), bovinní sérový albumin (BSA, finální koncentrace 1 mg/ml) a formyl-methionyl-leucyl-fenylalanin (fMLP, finální koncentrace 10“7 M) . Buňky byly ochlazeny na ledu a odstředěny. Na spektrofotometru byly měřeny optické denzity v supernatantu zbaveném buněk. Byl vypočten medián inhibiční koncentrace (IC50) sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulka 1
Inhibice cytokinů a produkce superoxidu PMN in vitro sloučeninami podle vynálezu
Mediální inhibiční koncentrace (IC50, nM) | |||
Sloučenina č. | IL-Ιβ | TNF-a | PMN-superoxid |
102 | 13 | 4,0 | 6, 3 |
105 | 25 | 4,0 | 13 |
109 | 50 | 7,9 | 20 |
116 | 32 | 7,9 | 3,7 |
119 | 40 | 16 | 5, 0 |
·« ··· · ·· • * « ·· ·· ·· d % ·
• · • · ··*·
130 | 40 | 6,3 | 50 |
131 | 13 | 4,0 | 13 |
136 | 100 | 8,0 | 100 |
ref. A) | 13 | 7,1 | 5, 0 |
ref. a) 4-(2-Aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon, sloučenina 156, uvedená ve WO 98/32730.
Tyto výsledky ukazuji, že sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou schopné inhibovat tvorbu IL-Ιβ, TNF-α a PMN-superoxidu a vykazuji farmakologickou aktivitu srovnatelnou s referenční sloučeninou, což z nich činí potenciálně užitečné látky v léčbě zánětlivých nemoci.
Z výsledků uvedených v tabulce I vyplývá, že některé ze sloučenin podle vynálezu jsou selektivnější pro jeden ze zánětlivých cytokinů než pro ostatní dva. Toto může být výhodné v určitých terapeutických situacích, kde je indikována selektivnější inhibice cytokinů.
Ke studiu sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, in vivo, může být použit myší model chronického zánětu kůže indukovaného 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetátu (TPA) (De Young, LM et al, Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson RP et al, Agents Action 37 (1992); Stanley PL et al, Skin Pharmacol 4, 262-271 (1991)), viz popis metody v dokumentu PCT/DK98/00008 tímto začleněném jako reference. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mají stejnou účinnost ve srovnání se známými referenčními sloučeninami, například hydrokortizonem s jeho známými vedlejšími účinky, zatímco sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu jsou dobře tolerovány a nejsou toxické. Někteří členové předkládané třídy sloučenin vykazují velmi nízkou absorpci, což je činí velmi užitečnými v léčbě různých dermatologických onemocnění. Mohou být
podávány obecně například perorálně, intravenózně, intranazálně, topicky nebo transdermálně.
Způsob přípravy
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být připraveny celou řadou způsobů dobře známým osobám znalým oboru organické syntézy. Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány za použití metod uvedených níže, spolu s metodami známými v oboru organické chemie, a osobami znalými oboru mohou být oceněny variace těchto metod. Přednostní způsoby zahrnují, ale nejsou omezeny na způsoby popsané níže.
Nové sloučeniny definované vzorcem I, VII, Ia a Ib mohou být připraveny za použití reakcí a technik popsaných v této sekci. Reakce jsou provedeny v rozpouštědlech vhodných pro použitá činidla a materiály a jsou vhodná pro prováděné transformace. Mělo by být také rozuměno, že v syntetických metodách popsaných níže, jsou všechny navržené reakční podmínky zahrnující volbu rozpouštědla, reakční atmosféru, reakční teplotu, trvání experimentu a prováděcí postupy zvoleny tak, aby byly standardními podmínkami pro tyto reakce, které by měly být snadno rozpoznatelné osobou znalou oboru. Je rozuměno osobou znalou oboru organické syntézy, že funkčnost přítomná na různých částech připravené molekuly musí být kompatibilní s navrženými činidly a reakcemi. Ne všechny sloučeniny definované vzorcem I spadající do dané třídy mohou být kompatibilní s některými reakčními podmínkami vyžadovanými v některých popsaných metodách. Tato omezení na substituenty, které jsou kompatibilní s reakčními podmínkami budou snadno zřejmá osobě znalé oboru a mohou být použity i alternativní způsoby.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit způsobem, který zahrnuje kopulaci aminu obecného vzorce III s bromidem, jodidem, fluoridem, hydrochloridem nebo triflátem obecného vzorce II, jak je uvedeno ve schématu 1, kde Rlz R2, R3, R4, R5 a X mají význam uvedený shora, s výjimkou toho, že jakékoli substituenty nebo funkční skupiny, které jsou potenciálně reaktivní v kondenzační reakci mohou být sami chráněny před tím, než je kondenzační reakce provedena a mohou být následně odstraněny. Tato kondenzační reakce se provádí za použití jakékoli metody pro tvorbu difenylaminů, která je odborníkovi známá, výhodná metoda je palladiem katalyzovaná aminační metoda, která zahrnuje kopulaci aminu s arylhalogenidem (nebo aryltriflátem) v přítomnosti báze, vhodného zdroje palladia a vhodného fosfinového ligandu v inertním rozpouštědle. Sloučenina palladia použitá v postupu podle vynálezu není nijak zvlášť omezena, specifické příklady zahrnují octan palladnatý, chlorid paladnatý, bromid palladnatý, dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0). Výhodné ligandy zahrnují, nikoli však s omezením, racemický nebo neracemický 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (dále uváděný jako BINAP), tri-o-tolylfosfín, tri-terc-butylfosfin, 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen, bis[ (2-difenylfosfino) fenyljether, (DPEphos) , 2-dicyklohexylfosfanyl-2'-dimethylaminobifenyl, 2-(di-terc-butylfosfino)bifenyl a 9,9-dimethyl-4,6-bis(difenylfosfino)xanten (Xantphos). Množství palladia a ligand použité v tomto postupu jsou typicky v rozsahu 0,1 až 10 % mol.vzhledem k množství použitého aromatického halogenidu (nebo triflátu).
Jako báze se mohou použít v tomto postupu zejména terc-butoxid sodný (NaOterc-Bu) nebo uhličitan sodný (Cs2CC>3) , ale mohou se použít i jiné báze.
Reakce se obvykle provádí při zvýšené teplotě (80 až 120 °C) v inertním rozpouštědle, jako je 1,4-dioxan, toluen, benzen, tetrahydrofuran v inertní atmosféře, jako je argon nebo dusík.
Kondenzace
FGI
Alkylace
R-Y
I, (R4=H)
I, (R4nenÍH)
L: Br, I, OSO2CF3 nebo F a Cl (ve zvláštním případě) Y: Cl, Br, I, OSO2CF3, OSO2CH3 nebo OTs FGI: interkonverze funkční skupiny
Schéma 1
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu kde R4 není vodík se mohou připravit způsobem, který zahrnuje kondenzaci aminu obecného vzorce I (R4 = H) s alkylačním činidlem, jak je uvedeno ve schématu 1, kde Ri, R2, R3, R5 a X mají význam uvedený jak je uvedeno v obecném vzorci I, s výjimkou toho, že jakékoli substituenty nebo funkční skupiny, které jsou potenciálně reaktivní v kondenzační reakci mohou být sami chráněny před tím, než je kondenzační reakce provedena a mohou být následně odstraněny. Typická alkylační činidla obecného vzorce R-Y zahrnují, nikoli však s omezením, jodidy (Y = I), bromidy (Y = Br), chloridy (Y = Cl) a sulfonáty (L = OSO2R'), kde R'znamená methyl, trifluormethyl nebo 4-methylfenyl).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být ve speciálních případech připraveny jednoduchou interkonverzí (FGI), což znamená standardním způsobem známým odborníkům v organické syntézy, kde funkční skupina ve sloučeninách s obecným vzorcem I je transformována na odlišnou funkční skupinu v jednom nebo více syntetických krocích, což vede ke vzniku nové sloučeniny s obecným vzorcem I. Příklady takových postupů jsou, ale nejsou tím omezeny, hydrolýza esteru za vzniku kyseliny při zásaditých podmínkách; deprotekci methylesteru za vzniku fenolu reakcí s například bromidem boritým (BBr3); a katalytickou hydrogenaci olefinu za vzniku nasyceného uhlovodíku. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I, kde X = S se mohou připravit z ketonu (obecný vzorec I, C=0) interkonverzí, za použití jednoho z řady thiokarbonylačních činidel, která jsou odborníkovi v organické syntéze známé. Příklady takových činidel zahrnují, nikoli však s omezením, sulfid fosforečný (P4Si0) nebo Lawessonovo činidlo (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiafosfetan-2,4-disulfid) nebo podobně. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I, kde X = N-OH se mohou připravit z ketonu (obecný vzorec I, C=0), působením • · hydroxylaminu nebo jeho chráněného derivátu a následnou deprotekcí, ve vhodném rozpouštědle, jako je pyridin nebo methanol.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu s obecným vzorcem III se mohou připravit několika způsoby, které jsou odborníkům v organické syntéze známé. Ve schématu 2 je uvedena jedna užitečná sekvence. Klíčový krok zahrnuje navázání bromidu (nebo jodidu) s obecným vzorcem VI s chloridem kyseliny s obecným vzorcem V za vzniku benzofenonu s obecným vzorcem IV. Tato sloučenina IV může být poté redukována na odpovídající amin s obecným vzorcem III reakcí se standardními redukčními činidly. Příklady takových redukčních činidel zahrnují, nikoli však s omezením, dihydrát chloridu cínu; vodík, formiát amonný nebo hydrazinhydrát a katalytické množství palladia na uhlí. Kondenzační reakce se provede transformací bromidu VI na reaktivní organokovový meziprodukt, například zpracováním s butyllithiem za vzniku derivátu lithia nebo zpracováním s hořčíkem za vzniku derivátu hořčíku.
9
• 99 • 9 999·
Schéma 2
Reaktivita tohoto meziproduktu je poté modulována transmetalací na například zinek, reakcí se ZnCl2, ZnBr2 nebo Znl2. Tato organozinková sloučenina se poté kondenzuje s chloridem kyseliny s obecným vzorcem V, v prostředí komplexu palladia(0) v katalytickém množství. Příklady takového katalyzátoru zahrnují, nikoli však s omezením, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), tetrakis(trifenylarsin)palladiu(0), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II) nebo benzylchlorbis(trifenylfosfin)palladium(II).
Jak je ukázáno ve schématu 2, sloučeniny obecného vzorce IV (X = 0) se mohou transformovat interkonverzním postupem za získání sloučenin obecného vzorce IV (X = S nebo X = N-OH), jak je popsáno shora. Toto ilustruje flexibilitu v syntéze a obecně popsaná sekvence postupu je pouze jedna z mnoha možných strategií pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Může být výhodnější v některých případech pozměnit sled postupů popsaných shora. Popsaný sled postupů není pokládán za omezující pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I a pozměnění reakčního sledu je samozřejmou alternativou pro odborníka v organické syntéze.
Předkládané sloučeniny jsou zamýšleny pro použití ve farmaceutických preparátech, které jsou užitečné v léčbě výše zmíněných onemocnění.
Množství sloučeniny definované vzorcem I, VII, lb a Ia (od této chvíle označované jako aktivní sloučenina nebo aktivní složka) vyžadované pro terapeutický efekt se bude samozřejmě lišit pro konkrétní sloučeninu, způsob podání a léčbu konkrétního savce. Vhodná dávka aktivní sloučeniny pro systémovou léčbu je 0,1 až 200 mg/kg tělesné váhy, kde nejpřednostnější dávka je mezi 0,2 až 50 mg/kg tělesné váhy savce, podávané jedenkrát nebo vícekrát denně.
Zatímco je možné aktivní složku podávat samotnou jako hrubou chemikálii, je preferováno tuto látku podávat jako farmaceutický prostředek. Aktivní složka obyčejně obsahuje od 0,1% do 100% váhy preparátu. Dávkové jednotky preparátu obyčejně obsahují mezi 0,07 a 1 g aktivní složky. Pro topické podání obsahuje aktivní složka přednostně od 1% do 20% hmotnosti prostředku, ale aktivní složka může obsahovat až 50% w/w.
»9
9 9
9 9
9
99 99 9·
9 9 9 9 9 • 9 · 9 9 ·
9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9
99 99 9999
Preparáty vhodné pro nazální nebo bukální podání mohou obsahovat 0,1% až 20% w/w, například okolo 2% w/w aktivní složky.
Termínem „dávková jednotka je míněna unitární dávka, tj. jedna dávka, kterou je možno podávat pacientovi, a s kterou může být snadno zacházeno a může být snadno balena, zůstávající jako fyzikálně a chemicky stabilní jednotková dávka obsahující buďto aktivní materiál jako takový, nebo jeho směs s pevnými nebo tekutými farmaceutickými ředícími nebo nosičovými látkami.
Prostředky pro veterinární i humánní medicínu, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, obsahují aktivní složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a volitelně s další terapeutickou složkou(ami). Nosičová látka(y) musí být „přijatelná ve smyslu kompatibility s dalšími složkami preparátů a nesmí být škodlivá pro příjemce.
Prostředky zahrnují preparáty ve formě vhodné pro perorální, oftalmické, rektální, parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární a intravenózní), transdermální, intraartikulární, topické, nazální nebo bukální podání.
Prostředky mohou být obyčejně prezentovány ve formě dávkových jednotek a mohou být připraveny jakýmkoli způsobem dobře známým v oboru farmacie. Všechny způsoby zahrnují krok smíšení aktivní složky s nosičem, který vytváří jednu nebo více přídavných složek. Prostředky jsou obecně připraveny rovnoměrným a důkladným smíšením aktivní složky s tekutým nosičem nebo jemně rozděleným pevným nosičem či oběma, a poté pokud je to nezbytné, profilováním produktu do požadovaného preparátu.
Prostředky, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, a které jsou vhodné pro perorální podání, mohou být ve formě diskrétních jednotek jako kapsle, sáčky, tablet nebo pastilek, kde každá obsahuje předem určené množství aktivní složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodném kapalině nebo nevodné kapalině; ve formě emulze oleje ve vodě nebo emulze vody v oleji. Aktivní složka může být také podána ve formě bolusu, lektvaru nebo pasty.
Prostředky pro rektální podání mohou být ve formě čípku inkorporujícího aktivní složku a nosič, jako je například kakaové máslo, nebo ve formě náplavu.
Prostředky vhodné pro parenterální podání obyčejně zahrnují sterilní olejový nebo vodný preparát s aktivní složkou, která je přednostně izotonická s krví příjemce.
Prostředky vhodné pro intraartikulární podání mohou být ve formě sterilního vodného preparátu s aktivní složkou, který může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. Lipozomální prostředky nebo systémy biodegradovatelných polymerů mohou být také použity k intraartikulárnímu a oftalmickému podání aktivní složky.
Prostředky vhodné pro topické podání zahrnující léčbu oka, zahrnují tekuté a polotekuté preparáty, jako jsou masti, pleťové vody, gely, aplikační preparáty, emulze oleje ve vodě i vody v oleji, jako jsou krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky či suspenze, jako jsou například kapky.
Prostředky vhodné pro podání do nosní nebo bukální dutiny zahrnují prášek, samopoháněné a sprejové preparáty, jako jsou aerosoly a atomizéry.
···· ·«··· · • « ·· · · » * ♦ · · · · • · · ♦ ···*· .« ·« **· ·· '· ··»·
Prostředky tohoto vynálezu mohou navíc k výše uvedeným složkám obsahovat jednu nebo více dalších složek.
Prostředky mohou dále obsahovat další terapeuticky aktivní sloučeniny obyčejně podávané v léčbě výše zmíněných patologických stavů, například glukokortikoidy, vitaminy D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivujícího destičky (PAF), anticholinergní látky, metylxantiny, β-adrenergní látky, inhibitory COX-2, salicyláty, indometacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, látky snižující sérový cholesterol, retinoidy, soli zinku a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
Nové sloučeniny, které jsou předmětem vynálezu, jsou cenné v humánní a veterinární lékařské praxi jako systémové a topické terapeutické látky pro léčbu a prevenci nemocí. Nové sloučeniny vykazují vlastnosti proti akné a mezi jiným i protizánětlivé a cytokiny regulující účinky pravděpodobně inhibici MAP kinázy, a jsou užitečné v léčbě a profylaxi astmatu, alergií, artritidy, včetně revmatoidní artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronických idiopatických zánětů střeva (Crohnova choroba), proliferačních a zánětlivých onemocnění kůže, jako jsou například psoriáza, atopická dermatitda, uveitidy, septického šoku, AIDS a osteoporózy.
Vynález bude dále popsán postupy, způsoby přípravy a příklady, které jsou však uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
*to to* * · ♦ · • · * · • · ··« · • to t • to ·· • eto ·« ** · toto ♦ · · · » • to to · * * ·«·>·« · to · · to · to ν· ····
Příklady provedeni vynálezu
Obecné postupy, způsoby přípravy a příklady provedení vynálezu
Specifické příklady sloučenin definovaných obecným vzorcem I jsou uvedeny v tabulce 2.
Všechny body tání jsou neupravené. Pro XH a 13C nukleárně magnetická rezonanční spektra (NMR) (300 MHz pro XH) jsou citovány hodnoty chemického posunu (δ) (v ppm), pokud není specifikováno jinak, pro roztoky deuterochloroformu a hexadeuterodimethylsulfoxidu vzhledem k tetramethylsilanu (δ 0,00) nebo chloroformu (XH NMR δ 7,25, 13C NMR δ 76,81) . Je uvedena hodnota pro multiplet (m), buď definovaný (dublet (d), triplet (t), kvartet (q)) nebo nedefinovaný v přibližném středním bodu, ledaže je uvedeno rozmezí (s singlet, b široké). Použitá organická rozpouštědla byla bezvodá. Termín „chromatografie se týká sloupcové chromatografie za použití mžikové techniky a byla prováděna na silikagelu.
Byly použity následující zkratky:
BINAP = racemický nebo neracemický 2,2'-bis(difenylfosfino)1,1'-binaftyl, CDCI3 = deuteriochloroform, DMSO-d6 = hexadeuterodimethylsulfoxid, DMSO = dimethylsulfoxid, EtOAc = ethylacetát, Et2O = diethylether, Pd2(dba)3 = tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), THF = tetrahydrofuran, TLC = chromatografie na tenké vrstvě, Ex = příklad.
Tabulka 2. Sloučeniny obecného vzorce I
Slouč. č. Příklad č. | X | Rl | *2 | r3 | r4 | R5 |
101, Ex. 1 | O | Me | 2-C1 | 2-CN | H | H |
102, Ex. 2 | O | Me | 2-CI | 2-Me | H | H |
103, Ex. 3 | 0 | Me | 2-CI | H | H | H |
104, Ex.4 | 0 | Me | 2-CI | 2-OMe | H | H |
105, Ex.5 | 0 | Me | 2-CI | 2-F | H | H |
106, Ex.6 | 0 | Me | 2-C1 | 2-CI | H | H |
107, Ex.7, | 0 | Me | 2-CI | 2-Oz-Bu | H | H |
108, Ex.8 | 0 | Me | 2-CI | 2-OH | H | H |
109,Ex.9 | 0 | Me | 2-CI | 3-C1 | H | H |
110, Ex.10 | 0 | Me | 2-CI | 2-CF3 | H | H |
ΙΙΙ,Εχ.11 | 0 | Me | 2-CI | 2,5-di-F, 4-Br | H | H |
112, Ex.12 | 0 | Me | 2-CI | 2-Et | H | H |
113, Ex.13 | 0 | Me | 2-CI | 3-CF3 | H | H |
114, Ex.14 | 0 | Me | 2-CI | 2-fenyl | H | H |
115,Ex.l5 | 0 | Me | 2-CI | 3-fenyl | H | H |
116, Ex.16 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 4-F | H | H |
117.Ex.17 | 0 | Me | 2-CI | 3-Me | H | H |
118, Ex.18 | 0 | Me | 2-CI | 3-OMe | H | H |
119, Ex.19 | 0 | Me | 2-CI | 4-C1 | H | H |
120, Ex.20 | 0 | Me | 2-CI | 4-fenyl | H | H |
121,Ex.21 | 0 | Me | 2-CI | 4-Br | H | H |
122,Ex.22 | 0 | Me | 2-CI | 3-F, 4-Br | H | H |
123, Ex.23 | 0 | Me | 2-CI | 2-Br | H | H |
124, Ex.24 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 4-C1 | H | H |
125, Ex. 25 | 0 | Me | 2-CI | 3-F, 4-C1 | H | H |
• ·
Tabulka 2 (pokračování). Sloučeniny obecného vzorce I
Slouč. č. Příklad v c. | X | R1 | r2 | r3 | r4 | r5 |
126,Ex. 26 | 0 | Me | 2-CI | 3-F | H | H |
127, Ex. 27 | 0 | Me | 2-C1 | 3,5-di-F | H | H |
128,Ex.28 | 0 | Me | 2-C1 | 3-Br | H | H |
129, Ex.29 | 0 | Me | 2-C1 | 3,4-di-F | H | H |
130, Ex.30 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 5-F | H | H |
131,Ex.31 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 3-F | H | H |
132, Ex.32 | 0 | Me | 2-CI | 2-COOEt | H | H |
133,Ex.33 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 4-F | H | 3-F |
134, Ex.34 | 0 | Me | 2-CI | 2-COOH | H | H |
135, Ex35 | O | Me | 2-CI | 2-Me, 4-F | Me | H |
136, Ex 36 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 4-Br | H | H |
137, Ex 37 | 0 | Me | 2-CJ | 2-Cl,4-Br | H | H |
138, Ex 38 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 4-Br | H | 4-OMe |
139, Ex 39 | O | Me | 2-CI | 2-Me, 4-Br | H | 4-CJ |
140, Ex 40 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 4-Br | H | 4-F |
141,Ex41 | 0 | Me | 2-F | 2-Me, 4-Br | H | H |
142, Ex 42 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 4-Br | H | 5-Me |
143, Ex.43 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 4-CN | H | H |
144, Ex.44 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 4-Br | Et | H |
145, Ex.45 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 4-Br | H | 4-OEt |
146, Ex.46 | 0 | Me | 2-CI | 2-Me, 4-Br | H | 3-C1 |
• ·
ve vzorci níže
Obecný postup 1
Kondenzací sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se získají sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich chráněné deriváty.
Do Schlenkovy zkumavky se vloží báze (CS2CO3 nebo NaOterc-Bu, 1,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,05 mmol) a BINAP (0,075 mmol). Zkumavka se uzavře kaučukovou přepážkou a proplachuje se 5 minut argonem a poté přidá kanylou roztok halogenidu (1,1 mmol) obecného vzorce II a amin (1,0 mmol) obecného vzorce III v 1,4-dioxanu nebo toluenu (5,0 ml). Vzniklý roztok se nejprve míchá pod argonem při teplotě místnosti 15 minut a poté při teplotě 100 °C po dobu 4 až 24 hodin dokud nezreagují výchozí materiály (sledováno TLC). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a poté se směs vlije do směsi EtOAc a vody.
Organická fáze se oddělí, suší se (MgSOJ , filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí buď chromatografii a/nebo krystalizaci a získá se produkt obecného vzorce I nebo jeho chráněný derivát.
Obecný postup 2
Kondenzací sloučenin obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce V se získají sloučeniny obecného vzorce IV nebo jeho chráněné deriváty.
Bromid (80 mmol) s obecným vzorcem VI se rozpustí v suchém THF (65 ml) a ochladí se mícháním na -78 'C v atmosféře argonu.
Poté se po kapkách přidá n-butyllithium (80 mmol, 1,6 M roztok v hexanu), přičemž se vnitřní teplota udržuje pod -65 °C a výsledná směs se míchá dalších 15 minut. Po kapkách se přidá THF roztok ZnCl2 (100 mmol, 1,0 M) a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na 0 °C a přidá se tetrakis(trifenylfosfin)paladium(O) (4,0 mmol) a poté se po kapkách přidá chlorid kyseliny (84 mmol) s obecným vzorcem V v THF. Reakční směs se zahřívá na 20 °C a míchá se cca 16 hodin. Výsledný žlutý roztok se filtruje a filtrát se vlije do směsi EtOAc/voda v poměru 1:1, protřepe se a oddělí se. Vodná fáze se extrahuje dvěma dalšími dávkami EtOAc. Organické fáze se spojí, suší se (MgSO4), filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá surový produkt. Provede se další čištění mžikovou chromatografií a/nebo krystalizaci a tak se získá sloučenina uvedená v názvu IV nebo její chráněné deriváty.
Obecný postup 3
Redukcí sloučenin obecného vzorce IV dihydrátem chloridu cínatého se získají sloučeniny obecného vzorce III nebo jeho chráněné deriváty.
Směs sloučeniny obecného vzorce IV (5 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (5,64 g, 25 mmol) v absolutním ethanolu (50 ml) se zahřeje na 70 *C v argonu. Po 1 hodině nebo dokud výchozí materiál nezreaguje (sledováno TLC) se roztok ochladí na teplotu místnosti a poté se vlije do směsi led/voda. Poté se pH alkalizuje přidáním nasyceného hydroxidu sodného (50 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) , filtruje a odpaří se a tak se získá surový produkt. Surový produkt se dále čistí buď krystalizaci nebo • ·* • · · · ·· «4 • · Μ » · · • · · • · 9· · · · mžikovou chromatografií a tak se získá sloučenina uvedená v názvu nebo její chráněný derivát.
Příprava 1:
2-chlor-2'-methyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 201)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina VI: 2-Bromtoluen
Výchozí sloučenina V: 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCls): δ 195, 1, 148, 9, 145, 5, 140, 6, 135,0, 133, 1,
132,7, 132, 4, 131,9, 130,0, 125, 9, 125,4, 121,9, 21,5
Příprava 2:
4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 202)
Obecný postup: 3
Výchozí sloučenina IV: 2-Chlor-2'-methyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 201)
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:4 jako eluentu 13C NMR (CDCls): δ 196, 7, 150, 5, 139,5, 137, 6, 135, 1, 133,9, 131,2, 130, 7, 129, 5, 127, 5, 125,3, 116,0, 112,2, 20,3
Příprava 3:
2-Chlor-3'-fluor-2'-methyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 203)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina VI: 2-Brom-3-fluortoluen
Výchozí sloučenina V: 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid • · · · · · ·· • · · · « fc· fcfcfc · ·
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:20 jako eluentu 13C NMR (CDC13) : δ 194,3, 161, 8, 149, 1, 144, 8, 137, 6, 133, 0,
130, 3, 127, 2, 126, 9, 126, 8, 125, 5, 122, 0, 119, 8, 11,7
Příprava 4:
4-Amino-2-chlor-3'-fluor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 204)
Obecný postup: 3
Výchozí sloučenina IV: 2-Chlor-3'-fluor-2'-methyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 203)
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 195,2, 161,5, 150,7, 142,1, 135,5, 134,2, 127,1, 126, 5, 124,5, 117,2, 116, 0, 112,2, 11,5
Příprava 5:
2'-Chlor-4'-methoxy-2'-methyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 205)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina VI: 2-Brom-5-methoxytoluen
Výchozí sloučenina V: 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid
Čištění: Krystalizace ze směsi MeOH/cyklohexan v poměru 10:1 13C NMR (CDCI3) : δ 193, 3, 163, 3, 148, 6, 146, 3, 144,3, 135, 5,
132,4, 129, 6, 127,5, 125, 3, 121, 9, 118, 1, 110, 9, 55, 5, 22,4
Příprava 6:
4-Amino-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzofenon (sloučenina 206)
Obecný postup: 3 • · · · 4 « · « 9 4 · · ·
4 4 4 · · • 4 4 4 4 · «4
4 4 4 4 • 4 44 «44 44
44
4 4
4 «
4 4
4 4 · 4 4 4 4
Výchozí sloučenina IV: 2-Chlor-4'-methoxy-2'-methyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 205)
Čištění: Filtrováno přes krátký sloupec silikagelu 13C NMR (CDCla): δ 195, 7, 161,7, 149, 6, 141, 6, 134,2, 133, 3,
132, 8, 131,4, 129, 1, 117, 0, 115, 8, 112, 4, 110, 3, 55, 3, 21,3
Příprava 7:
2,4'-Dichlor-2'-methyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 207)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina VI: 2-Brom-5-chlortoluen
Výchozí sloučenina V: 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:20 a následně 1:10 jako eluentu 13C NMR (CDCla): δ 194,1, 149, 0, 145, 0, 142, 6, 139, 4, 133, 5,
133, 1, 132,7, 132,5, 130, 1, 126, 1, 125, 5, 122, 0, 21,4
Příprava 8:
4-Amino-2,4'-dichlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 208)
Obecný postup: 3
Výchozí sloučenina IV: 2,4'-Dichlor-2'-methyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 207) 13C NMR (CDCla): δ 195, 4, 150, 5, 139, 8, 137, 9, 136,5, 135, 1,
133, 7, 131,2, 130, 9, 127, 5, 125, 6, 115, 9, 112,3, 20,2
Příprava 9:
2-Chlor-4'-fluor-2'-methyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 209)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina VI: 2-Brom-5-fluortoluen
99 9 9« ·· ·· • «9 9 · · * 9 9 99
9999 9 · · · 9 · • ·9«9· 99 999 9 9 • 9 9 999 999
99 999 «9 99 9999
Výchozí sloučenina V: 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:20 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 193, 7, 165, 1, 148,9, 145,3, 144, 6, 134,7,
132, 6, 131, 4, 129, 9, 125,5, 122,0, 119,5, 113, 0, 21,8
Příprava 10:
4-Amino-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 210)
Obecný postup: 3
Výchozí sloučenina IV: 2-Chlor-4'-fluor-2'-methyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 209)
Čištění: Filtrace přes krátký sloupec silikagelu 13C NMR (CDCla) : δ 195,4, 163,9, 150,3, 141,5, 135,5, 134, 9, 133, 5, 132,2, 128, 0, 118, 1, 115, 9, 112, 4, 112, 3, 20,6
Příprava 11:
2-Fluor-4-nitro-2‘-methylbenzofenon (sloučenina 211)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina VI: 2-Bromtoluen
Výchozí sloučenina V: 2-Fluor-4-nitrobenzoylchlorid Čištění: Krystalizace ze směsi MeOH/cyklohexan v poměru 6:1 13C NMR (CDC13) : δ 193, 1, 159, 9, 150, 3, 139,3, 136, 4, 133,8, 132, 6, 132, 1, 131,7, 130, 8, 125, 8, 119, 4, 112, 4, 21,0
Příprava 12:
4-Amino-2-fluor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 212)
Obecný postup: 3 ·· · *· • 9 9 · 9 9 * φ »999 9 · * • * · · 9 9 9 9 · «9 9 9 9 · • 9 «9 999 · 9
99
9 9 « *
9 9 * 99 9 9
Výchozí sloučenina IV: 2-Fluor-4-nitro-2'-methylbenzofenon (sloučenina 211)
Čištění: Filtrace přes krátký sloupec silikagelu 13C NMR (CDC13) : δ 194, 3, 163, 8, 153, 0, 140, 7, 136, 1, 134, 0,
130,8, 129, 9, 127, 9, 125,3, 116, 8, 110, 1, 101,3, 19,8
Příprava 13:
2-Chlor-2',5'-dimethyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 213)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina VI: 2-Brom-l,4-dimethylbenzen
Výchozí sloučenina V: 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid Čištění: Filtrace přes krátký sloupec silikagelu 13C NMR (CDCI3) : δ 195, 3, 148, 9, 145, 6, 137, 4, 135, 5, 135, 0, 133, 9, 132, 8, 132,3, 132,2, 130, 0, 125, 5, 121,9, 21, 1, 20,8
Příprava 14:
4-Amino-2-chlor-2',5'-dimethylbenzofenon (sloučenina 214)
Obecný postup: 3
Výchozí sloučenina IV: 2-Chlor-2',5'-dimethyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 213)
Čištění: Filtrace přes krátký sloupec silikagelu 13C NMR (CDCI3) : δ 196, 8, 150,2, 139, 3, 135, 1, 134,9, 134,5, 133, 8, 131,4, 131,1, 130, 0, 128, 0, 116, 0, 112,2, 20, 8, 19,9
Příprava 15:
2-Chlor-4'-ethoxy-2'-methyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 215)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina VI: 2-Brom-5-ethoxytoluen φ Φ · ♦ φ ♦ φ ·φ · φ φ φφ φ · φ « φ φ φφ φφφφ φφφ φφ · φ φφφφφ φφ φφφ φ · φφ · φφφφφφ «φ φ· φφφ φφ φφ φφφφ
Výchozí sloučenina V: 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid
Čištění: Krystalizace ze směsi MeOH/cyklohexan v poměru 10:1 13C NMR (CDCla) : δ 193, 3, 162, 8, 148,5, 146, 4, 144, 3, 135, 5,
132, 4, 129, 5, 127, 3, 125, 3, 121,9, 118,5, 111,2, 63, 8, 22,5,
14,6
Příprava 16:
4-Amino-2-chlor-4'-ethoxy-2'-methylbenzofenon (sloučenina 216)
Obecný postup: 3
Výchozí sloučenina IV: 2-Chlor-4'-ethoxy-2'-methyl-4-nitrobenzofenon
Čištění: Filtrace přes krátký sloupec silikagelu 13C NMR (CDCls) : δ 195, 7, 161,2, 149, 6, 141, 7, 134,2, 133, 4, 132,7, 131, 1, 129,2, 117,5, 115, 7, 112,4, 110, 8, 63, 5, 21,4, 14,7
Příprava 17:
2,3'-Dichlor-2'-methyl-4-nitrobenzofenon (sloučenina 217)
Obecný postup: 2
Výchozí sloučenina VI: 2-Brom-3-chlortoluen
Výchozí sloučenina V: 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid Čištění: Krystalizace ze směsi MeOH/cyklohexan v poměru 9:1 13C NMR (CDCls) : δ 194, 6, 149,2, 144,5, 138,2, 137, 3, 137, 0,
133,5, 133, 2, 130, 7, 129,0, 126, 5, 125, 7, 122, 0, 17,3
Příprava 18:
4-Amino-2,3'-dichlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 218)
Obecný postup: 3 ·· 4 4# 44 44
44 4 4 4 · 4 4 44
4444 4 · 4 4 · ·
4444· 44 444 4 4
4 444444 ·· 444 44 4« 4444
Výchozí sloučenina IV: 2,3'-Dichlor-2'-methyl-4-nitrobenzofenon
Čištění: Filtrace přes krátký sloupec silikagelu 13C NMR (CDC13) : δ 195, 3, 150, 9, 142, 4, 135, 8, 134, 8, 134, 6, 131,0, 126, 8, 126, 7, 126, 4, 116,2, 112,2, 17,1
Příklad 1
2-[[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)]fenylamino]benzonitril (sloučenina 101)
K roztoku 4-amino-2-chlor-2'-methylbenzofenonu (10 mmol) a 2fluorbenzonitrilu (10 mmol) v DMSO (25 ml) se přidá tercbutoxid draselný (2,36 g, 21 mmol). Reakční směs se míchá 40 hodin při teplotě místnosti, zředí se vodou (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická fáze se suší (MgSOJ, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá surový produkt. Surový produkt se dále čistí mžikovou chromatografií za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu, která krystalizuje po trituraci v pentanu.
13C NMR (CDCI3) : δ 196,4, 144,4, 144, 3, 138, 6, 134, 1, 133, 6,
133,5, 132,7, 131,6, 131,5, 130,3, 125,5, 122,0, 119,7, 117,4,
116,9, 116,4, 101,9, 20,7
Příklad 2
2-Chlor-2'-methyl-4-(2-methylfenylamino)benzofenon (sloučenina 102)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 2-Bromtoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu • 4 44 4 «· ·· ·· • 4« 4 4 4 4 9 · 44
444· 444 44 4
99999 44 444 4 4 • 4 4 444444
44 444 44 44 4444
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDC13) : δ 196, 5, 149, 0, 139, 4, 138,1, 137, 8, 135, 2,
133, 7, 132, 3, 131,4, 131,2, 130, 7, 129, 6, 128, 4, 127, 1, 125, 4,
125, 3, 123, 8, 115, 8, 112,2, 20, 4, 17,9
Příklad 3
2-Chlor-2'-methyl-4(fenylamino)benzofenon (sloučenina 103)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: Brombenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 195, 6, 147, 8, 140,2, 139,2, 137,9, 135, 0,
133, 5, 131,3, 130, 8, 129,7, 129, 6, 129,2, 125,4, 123, 8, 121, 0, 116,4, 112,9, 20,4
Příklad 4
2-Chlor-4-(2-methoxyfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 104)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 2-Bromanisol
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru
1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 196, 4, 149, 9, 147, 3, 139, 2, 137, 9, 134, 9,
133, 4, 131,2, 130, 8, 129, 7, 129,2, 125, 4, 123, 1, 120, 8, 118, 6,
117,0, 113, 4, 111, 1, 55, 6, 20,4 • 4 • 4 4 • 4 4
4 ·· «4 «
444 4 «4
4 4 4
4 4
4 4
4»
444 44 • 4 «4
4 4
4 4
4 4 4
4 4
4 4444
Příklad 5
2-Chlor-4-(2-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 105)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: l-Brom-2-fluorbenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: Toluen Báze: CS2CO3
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCla) : δ 196, 5, 154, 5, 146, 7, 138,9, 138, 1, 134,8, 133, 2, 131, 4, 131, 0, 130,2, 129, 9, 128,6, 125, 4, 124, 6, 124,0, 121,2, 117,0, 116,2, 113,6, 20,5
Příklad 6
2-Chlor-4-(2-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 106)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: l-Brom-2-chlorbenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCis) : δ 196, 4, 146, 1, 138,7, 138, 3, 137, 5, 134,7, 133,1, 131, 4, 131, 1, 130, 9, 130,2, 130, 0 127, 7, 125, 4, 124, 6, 123, 5, 119, 5, 118, 0, 114, 6, 20,6
Příklad 7
4-(2-terc-Butoxyfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon
• 9
99 • 9 9 · • · · · • · Μ·
9 ·
99
9 9
9· 9999 (sloučenina 107)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 2-Brom-l-terc-butoxybenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi Et2O/pentan v poměru 1:4 jako eluentu 13C NMR (CDC13) : δ 196, 4, 147, 1, 145, 9, 139, 1, 138, 0, 135, 0,
134,9, 133, 5, 131, 3, 130, 8, 129, 7, 129, 4, 125, 4, 123, 5, 123, 4,
122,5, 118, 8, 116, 7, 113, 3, 80, 3, 29, 0, 20,5
Příklad 8
2-Chlor-4-(2-hydroxyfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 108)
Roztok 4-(2-terc-butoxyfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonu (sloučenina 107) (1,33 g, 3,4 mmol) ve směsi CH2C12 (5 ml) a trifluorethanolu (20 ml) se ochladí na -5 ’C v argonu.
Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (423 mg, 3,7 mmol) a reakční směs se vrátí během 1 hodiny na teplotu místnosti.
Po 23 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vlije do nasyceného NaHCO3 a poté se extrahuje EtOAc a CH2C12. Organické fáze se seberou, suší (MgSO4) , filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá surový produkt. Ten se dále čistí mžikovou chromatografií za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:4 jako eluentu.
13C NMR (CDCI3) : δ 197, 3, 150, 2, 149,2, 139, 1, 137, 8, 135, 1,
133, 6, 131,3, 131,0, 129, 7, 128, 7, 127, 0, 126, 5, 125, 4, 124,2, 121,0, 116,2, 116,1, 112,6, 20,4
Příklad 9 f · ·· • 9 0 9 • · · ·
9 949
9 · ·· 94
9 9
9 9
9 4
9 0
9499
2-Chlor-4-(3-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 109)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: l-Brom-3-chlorbenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDC13) : δ 196, 5, 146, 6, 141,8, 138,8, 138,1, 135, 3,
134, 9, 133,2, 131,4, 131, 1, 130, 6, 130, 3, 129, 9, 125, 4, 123,4, 120, 1, 118,2, 117,3, 113, 7, 20,5
Příklad 10
2-Chlor-4-(2-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 110)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: l-Brom-2-(1,1,1-trifluormethyl)benzen Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan
Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 196,4, 146, 6, 139,0, 138, 6, 138,3, 134,7,
133, 1, 133, 0, 131,4, 131,2, 131,0, 130, 0, 127,2, 125,4, 123, 8, 123, 3, 122, 3, 117,9, 114,5, 20,6
Příklad 11
4-(4-brom-2, 5-difluorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 111)
Obecný postup: 1 ·« ♦· · ·« *· ·· * · β · ·· · · · « 9 ···· » t · 9 9 9 « ····· 99 9 9 9 · ·
9 · 4 » · · ♦ · • 4 99 999 99 99 9999
Výchozí sloučenina II: 1-Jod-4-brom-2,5-difluorbenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCIa): δ 196, 4, 155, 6, 149, 3, 144,5, 138, 5, 138,2,
134, 6, 132, 8, 132, 2, 131, 6, 131,4, 130,2, 125, 5, 120, 1, 118,7,
115, 1, 106, 3, 20,7
Příklad 12
2-Chlor-4-(2-ethylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 112)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 2-Bromethylbenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCIa): δ 196, 4, 149, 5, 139, 4, 138, 6, 137, 8, 137, 5,
135,2, 133,7, 131,2, 130,7, 129,5, 128,2, 127,0, 125,9, 125,3,
124,7, 115, 6, 112, 0, 24, 4, 20, 4, 14,3
Příklad 13
2-Chlor-4-(3-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 113)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: l-Brom-3-(1,1,1-trifluormethyl)benzen Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan «« *· • 4 4 4
4 4 4
4 44 4
4 ·
44 »4 ··
4 4 · 4 4
4 4 4 · 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 • 44 ·4 ·* 4444
Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDC13) : δ 196, 5, 146, 4, 141,2, 138, 7, 138,2, 134, 9,
133,2, 132,2, 131,2, 131,2, 130,7, 130,2, 130,0, 125,5, 122,9, 123, 8, 119, 8, 117, 5, 116, 7, 113, 7, 20,6
Příklad 14
2-Chlor-2'-methyl-4-(2-fenylfenylamino)benzofenon (sloučenina 114)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 2-Brombifenyl
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 a poté chromatografie za použití směsi CH2Cl2/pentan v poměru 1:1 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 196, 4, 148, 1, 139, 1, 138, 4, 138, 0, 137,2,
135, 0, 134, 6, 133,5, 131,3, 131,2, 130, 8, 129,7, 129,3, 129, 2, 128, 9, 128, 4, 127, 8, 125, 3, 124,2, 121, 6, 116, 5, 113, 0, 20,5
Příklad 15
2-Chlor-2'-methyl-4-(3-fenylfenylamino)benzofenon (sloučenina 115)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 3-Brombifenyl
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu
4« • « 0 4 • 4 4 4 • 4 *44
4 4
04 *4 ·♦ 00 0 0 0
4 0
4 4
0 0
0000 13C NMR (CDCla) : δ 196, 5, 147,7, 143,0, 140,7, 140, 5, 139, 1, 138,0, 135, 1, 133, 5, 131, 3, 130, 9, 130, 0, 129, 7, 129, 4, 128, 9,
127,7, 127,7, 127,1, 125,4, 122,7, 119,7, 116,7, 113,0, 20,5
Přiklad 16
2-Chlor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 116)
Obecný postup: 1
Výchozi sloučenina II: 2-Brom-5-fluortoluen
Výchozi sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: CS2CO3
Čištěni: Chromatografie za použiti směsi EtOAc/pentan v poměru 1:4 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 196,5, 160,5, 149, 6, 139, 3, 137,8, 136, 3,
135, 3 133,7, 131,2, 130,7, 129,5, 128,2, 127,1, 125,3, 117,8,
115,2, 113,8, 111,6, 20,4, 18,1
Přiklad 17
2-Chlor-2'-methyl-4-(3-methylfenylamino)benzofenon (sloučenina 117)
Obecný postup: 1
Výchozi sloučenina II: 3-Bromtoluen
Výchozi sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištěni: Chromatografie za použiti směsi CH2Cl2/pentan v poměru 2:1 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 196, 5, 148, 0, 140, 1, 139, 6, 139,2, 137,9,
135, 1, 133, 5, 131,3, 130, 8, 129, 6, 129, 4, 129, 0, 125, 4, 124,7,
121,8, 118,1, 116,4, 112,9, 21,5, 20,4 • 9
4 9 * 9
9
9
499 4 ··
9 9
4 • 4
4 4
494 44
99
4 9
4 4
4 4
4 4 «4 4444
Příklad 18
2-Chlor-4-(3-methoxyfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 118)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 3-Bromanisol
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDC13): δ 196,5, 160, 8, 147,5, 141,5, 139, 1, 137,9,
135, 0, 133, 4, 131,3, 130, 9, 130, 4, 129, 7, 129, 4, 125, 4, 116, 8, 113, 3, 113, 1, 108,9, 106,7, 55,3, 20,5
Příklad 19
2-Chlor-4-(4-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 119)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: l-Brom-4-chlorbenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu a poté triturace ve směsi EtžO/pentan v poměru 1:1 13C NMR (CDCls): δ 195, 6, 147,3, 138,9, 138,0, 135,0, 133, 4, 131,4, 131,0, 129, 8, 129, 7, 128, 7, 125, 4, 122, 1, 122, 0, 116, 6, 113,2, 20,5
Příklad 20
2-Chlor-2'-methyl-4-(4-fenylfenylamino)benzofenon • 9 99
9 9 9
9 9 9
9 999 9
9 9
99 • 9
9
9
9 9
9 ' 99 ·* 99
9 9
9 9
9 9
9 9
9999 (sloučenina 120)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 4-Brombifenyl
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon
1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 136, 6, 135, 1, 133, 127,1, 126,7, 125,
Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan
Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru
196, 5, 147,5, 140, 4, 139, 5, 139, 1, 137, 9,
5, 131,3, 130, 9, 129,7, 129,4, 128,8, 128,2, 4, 121,0, 116,6, 113,2, 20,5
Příklad 21
4-(4-Bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 121)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 1-Jod-4-brombenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu (CDCla) : δ 196, 5, 147, 1, 139,5, 138, 9, 138, 1, 135, 0,
132, 6, 131,4, 131,0, 129, 9, 129, 8, 125,4, 122,3, 116, 8, 113,3, 20,5
Příklad 22
4-(4-Brom-3-fluorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 122)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 1-Jod-4-brom-3-fluorbenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon
NMR 133,3, 116,0,
Rozpouštědlo:.....1,4-Dioxan...........— -..................-.......-........ ...................-.......—.....~..........-.......................
Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDC13) : δ 196, 5, 159, 6, 145, 9, 141,7, 138,6, 138,3,
134,8, 134, 1, 133, 1, 131,5, 131,2, 131,0, 130, 0, 125, 5, 117,8, 116, 5, 114,2, 107, 7, 101,5, 20,6
Příklad 23
4-(2-Bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 123)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: l-Jod-2-brombenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 196, 4, 146, 2, 138, 7, 138,2, 134, 7, 133, 4,
133, 1, 131,4, 131,1, 130, 9, 130, 0, 128, 3, 125, 4, 124,0, 119, 8, 118,0, 115,3, 114,6, 20,6
Příklad 24
2-Chlor-4-(4-chlor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 124)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 2-Brom-5-chlortoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu • · ·· · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9
99999 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 99 99 9999 13C NMR (CDCla) : δ 196,5,- 148,5, 139,1, 137, 9, 136,9,. 135,1, 134, 2, 133, 5, 131, 3, 131,2, 130, 8, 130, 3, 129, 7, 129, 0, 127, 1, 125, 4, 124,9, 116, 0, 112, 4, 20, 4, 17,8
Příklad 25
2-Chlor-4-(4-chlor-3-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 125)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: l-Brom-4-chlor-3-fluorbenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDC13): δ 196, 6, 158, 6, 146, 1, 140, 9, 138, 6, 138, 2,
134,8, 133, 1, 131, 5, 131,2, 130, 8, 130, 0, 125, 5, 117, 6, 116, 2, 114,0, 108,0, 20,6
Příklad 26
2-Chlor-4-(3-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 126)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: l-Brom-3-fluorbenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCla): δ 196, 6, 163, 6, 146, 6, 142,3, 138, 8, 138,1,
134,9, 133,2, 131,4, 131,1, 130,8, 130,3, 129,9, 125,4, 117,4, 115, 5, 113, 8, 110, 0, 107, 0, 20,5 ·
Příklad.. 27............................................................................—......... ............—.............—---------------------------------—.....................
2-Chlor-4-(3,5-difluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 127)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: l-Brom-3,5-difluorbenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDC13) : δ 196,6, 164, 0, 163, 8, 145, 4, 143, 5, 138, 4,
134, 6, 132, 9, 131,5, 131, 4, 130,1,.125, 5, 118,5, 114,9, 101,7,
101,7, 97,9, 20,6
Příklad 28
4-(3-Bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 128)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 1-Jod-3-brombenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCla) : δ 196, 5, 146, 6, 142,0, 138, 8, 138, 1, 134, 9,
133, 3, 131,4, 131,1, 130, 9, 130, 3, 129, 9, 126, 3, 125, 4, 123,2, 123, 1, 118,7, 117,3, 113, 7, 20,5
Příklad 29
2-Chlor-4-(3, 4-difluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 129)
Obecný postup:......1---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Výchozí sloučenina II: l-Brom-3,4-difluorbenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan
Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi CH2Cl2/pentan v poměru 2:1 jako eluentu 13C NMR (CDC13) : δ 196, 5, 147,2, 138, 8, 138, 1, 135, 0, 133, 3,
131,4, 131, 1, 130,1, 129, 9, 125, 4, 118,2, 117,9, 117,1, 116, 6,
113,1, 110,6, 20,5
Příklad 30
2-Chlor-4-(5-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 130)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 2-Brom-4-fluortoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: NaOterc-Bu
Čištění: Chromatografie za použití směsi Et2O/pentan v poměru 1:4 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 196, 5, 161, 6, 147, 6, 139, 7, 139, 0, 138, 0, 135,0, 133,4, 132,1, 131,3, 131, 0, 129, 8, 129,7, 126,2, 125,4, 116, 9, 113,2, 111, 1, 108, 8, 20, 5, 17,2
Příklad 31
2-Chlor-4-(3-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 131)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 2-Brom-6-fluortoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan
4· 44 · ·· ·· 44 • 4 4 4 · · 4 · · »4
4 4 4 444 44 4
44444 ·· 444 4 · • 4 · 444 444
44 444 44 44 4444
Báze: NaO-terc-Bu---------------------------- · - - —-.......................................-............-.....—.........-......................
Čištění: Chromatografie za použití směsi Et20/pentan v poměru 1:2 jako eluentu 13C NMR (CDCla) : δ 196, 5, 162, 0, 148, 3, 140, 1, 139, 1, 138, 0,
135, 0, 133, 4, 131, 3, 130, 9, 129, 7, 129, 3, 127, 2, 125, 4, 119, 3,
118.6, 116,4, 112,8, 111,7, 20,5, 9,6
Příklad 32
Ethyl 2-[[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)]fenylamino]benzoát (sloučenina 132)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: Ethyl 2-brombenzoát
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: Toluen Báze: CS2CO3
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:50 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 196, 5, 168, 3, 145, 1, 144, 9, 138, 6, 138, 4,
134,4, 134,0, 132, 7, 131,8, 131, 5, 131,2, 130, 1, 125, 4, 120, 4,
119.6, 117,0, 116,0, 114,8, 61,1, 20,6
Příklad 33
2-Chlor-3'-fluor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 133)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 2-Brom-5-fluortoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-3'-fluor-2'-methylbenzofenon
Rozpouštědlo: Toluen
Báze: Cs2CO3
4 4 | 44 | • 44 | 4 4 | 44 | ||
4 | 4 4 4 | 4 4 4 | 4 | 4 | 4 | « |
4 | ||||||
4 | • · 44 4 | 4 4 | • | 4 9 | 4 | 4 |
4 | 4 4 | • 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
4 4 | 4 4 | 4 4· 44 | 4 | 4 | 4 4 4 4 |
-------Čištění:.....Chromatografieza použití, směsi EtOAc/pentan v. poměru
1:9 jako eluentu 13C NMR (CDCla): δ 195, 0, 161,5, 160, 7, 150, 1, 142, 1, 136, 5,
135,7, 134,1, 133, 6, 127, 4, 126, 5, 124, 5, 124,5, 117,9, 117,2,
115,2, 113,9, 111,5, 18,1, 11,5
Příklad 34
Kyselina 2-[[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)]fenylamino]benzoová (sloučenina 134)
K roztoku 50 mg ethyl 2-[[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)]fenylamino]benzoátu (sloučenina 132) v methanolu (2,0 ml) se přidá vodný NaOH (2N, 0,5 ml) a poté se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Reakční směs se mírně okyselí vodným HC1 (1 N) a poté se extrahuje EtOAc (3x10 ml). Organická fáze se promyje vodou, solankou, poté se suší (MgSO4), filtruje a koncentruje se ve vakuu a tak se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
13C NMR (CDCla): δ 196, 6, 173, 2, 146, 0, 144, 5, 138, 6, 138,3, 135, 3, 134, 3, 132,9, 132, 6, 132,5, 131,6, 131,4, 130,3, 125, 5,
121,3, 119,7, 117,8, 115,8, 112,9, 20,7
Příklad 35
2-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-N-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 135)
K roztoku 2-chlor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonu (sloučenina 116) (105 mg) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (2,0 ml) se přidá hydrid sodíku (14 mg) v jedné dávce za míchání. Po 10 minutách při 0 ’C se přidá methyljodid (47 mg) a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté 18 hodin při 100 C. Reakční směs se vlije do vody a
Φφ φφ · φφ ·· φφ • φφ φ φφφ φ φ φφ φφφφ φφφ φφ φ φ φφφφφ φφ φφφ φ φ φφ φ φφφφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ φφφφ extrahuj e se EtOAc .·- Organické- fáze se oddělí,- suší se- (MgSO4), filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií za použití směsi diethylether/pentan v poměru 1:4 jako eluentu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu.
13C NMR (CDCls) : δ 196, 2, 161,2, 151, 7, 140, 3, 139, 5, 138,7, 137,2, 135, 1, 133, 5, 130, 8, 130,2, 129, 7, 129, 0, 125, 8, 125, 0, 118,0, 114,5, 113, 3, 109, 6, 38, 9, 20, 0, 17,5
Příklad 36
4-(4-Brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 136)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 5-Brom-2-jodtoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: Toluen Báze: CS2CO3
Čištění: Chromatografie za použití směsi Et2O/pentan v poměru 1:3 jako eluentu a poté 1:2 13C NMR (CDCI3) : δ 196, 6, 148, 5, 139, 1, 137, 8, 137, 5, 135, 1,
134,5, 134, 0, 133, 6, 131,2, 130, 8, 130, 0, 129, 6, 128, 7, 125, 4, 125, 1, 117, 9, 116, 0, 112, 4, 20, 4, 17,8
Příklad 37
4-(4-Brom-2-chlorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 137)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 4-Brom-2-chlor-l-jodbenzen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: 1,4-Dioxan Báze: Cs2CO3
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:9 jako eluentu • · 4 *4 4 9« • · 4 · 44 · • 4 · 4 · · • 4 · « 4 4 4 4 · · · 4 • · 4 4 · 4 4 44
Μ 44 • 4 12C NMR (CDCla) : δ 19 6, 4,.... 145, 3, 138, 4,. 138,4, 137, Ο,- 134,6,.........
132,9, 132,6, 131, 6, 131, 5, 131,3, 130,7, 130, 1, 125, 4, 125, 0, 120, 0, 118,5, 115, 1, 114,4, 20,6
Příklad 38
4-(4-Brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzofenon (sloučenina 138)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 5-Brom-2-jodtoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzofenon
Rozpouštědlo: Toluen
Báze: Cs2CO3
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:4 jako eluentu 13C NMR (CDCla): δ 195,5, 161, 9, 147,5, 141, 9, 137, 8, 134,2, 134,0, 133, 9, 133, 6, 132,4, 131,0, 130,5, 130, 0, 124, 4, 117,5, 117,1, 116,1, 112,9, 110,4, 55,3, 21,5, 17,8
Příklad 39
4-(4-Brom-2-methylfenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 139)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 5-Brom-2-jodtoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2,4'-dichlor-2'-methylbenzofenon
Rozpouštědlo: Toluen
Báze: CS2CO3
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:3 jako eluentu *» * 4* *4 ·4 • · · · 4 • 4 4 »4 «
4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
444 »4 44 »444
---- ~~~13C NMR- (CDCla) : δ 195, 3, 148, 6,-140, 0,.......137, 6,-137,3, 136, 7,
135, 1, 134,5, 134, 1, 133, 4, 131, 3, 131, 0, 130, 1, 128, 6, 125, 6, 125, 1, 118, 1, 116, 0, 112, 6, 20, 3, 17,8
Příklad 40
4- (4-Brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2 ' -methylbenzofenon (sloučenina 140)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 5-Brom-2-jodtoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzofenon
Rozpouštědlo: Toluen Báze: Cs2CO3
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:6 jako eluentu 13C NMR (CDC13) : δ 195, 3, 164,0, 148, 4, 141,7, 137, 4, 135,2,
134,9, 134,4, 134,1, 133,2, 132,4, 130,1, 139,1, 125,0, 118,2, 118,0, 116,0, 112,7, 112,3, 20,7, 17,8
Příklad 41
4-(4-Brom-2-methylfenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 141)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 5-Brom-2-jodtoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-fluor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: Toluen Báze: CS2CO3
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:6 jako eluentu • · « r • 4 4 4 • · ··· 4 • 4 · • · »4 ** <4 · 4
4 4 * · ♦
4 4 ««· 44 »*» · » • · 9 «4 «
4 Λ • 4 · *»t· 13CNMR-(CDCl3)..:- 5.......194,2, 163,7,.151,0, 140, 4, 137,1, 136, 3,..............
134,9, 134, 1, 133, 9, 130, 9, 130, 1, 128, 1, 125, 7, 125, 3, 118,5,
117,8, 110,2, 101,1, 19,9, 17,7
Příklad 42
4- (4-Brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethylbenzofenon (sloučenina 142)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 5-Brom-2-jodtoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2 ', 5' -dimethylbenzofenon
Rozpouštědlo: Toluen
Báze: CS2CO3
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:3 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 196, 6, 148,2, 139, 0, 137,5, 135, 1, 134,9,
134.7, 134,2, 134, 1, 133, 5, 131, 6, 131,2, 130, 1, 129,2, 124, 8,
117.8, 116,2, 112,6, 20,8, 19,9, 17,8
Příklad 43
2-Chlor-4-(4-kyan-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 143)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 4-Brom-3-methylbenzonitril
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-2'-methylbenzofenon Rozpouštědlo: Toluen Báze: CS2CO3
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:3 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 196, 4, 145, 0, 143, 8, 138,5, 138, 2, 134, 8,
134, 5, 132, 8, 132, 2, 131, 6, 131, 4, 131, 4, 130,2, 128, 1, 125, 5, 119, 5, 119, 2, 117, 4, 116, 0, 105, 1, 20, 7, 17,7 • · · •9 ·· ··
9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
9 · 9 9
99 9999
Příklad 44
4-(4-Brom-2-methyl-N-ethylfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 144)
K roztoku 4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonu (sloučenina 136) (110 mg) v suchém tetrahydrofuranu (2,0 ml) se přidá hydrid sodíku (19 mg) v jedné dávce za míchání. Po 10 minutách při teplotě místnosti se přidá ethyljodid (124 mg) a reakčni směs se míchá 18 hodin při zpětném toku, poté se vlije do vody a extrahuje se EtOAc. Organické fáze se oddělí, suší se (MgSO4), filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:8 jako eluentu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě oleje.
13C NMR (CDC13) : δ 196, 3, 150, 8, 142, 0, 139,7, 139,2, 137,4, 135, 5, 134,7, 133, 9, 131, 1, 131,0, 130,4, 129,2, 126, 0, 125,2, 121,2, 113, 7, 109, 9, 46, 0, 20,2, 17,7, 12,4
Příklad 45
2-Chlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-4'-ethoxy-2'-methylbenzofenon (sloučenina 145)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 5-Brom-2-jodtoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2-chlor-4'-ethoxy-2'-methylbenzofenon
Rozpouštědlo: Toluen
Báze: CS2CO3
Čištění: Chromatografie za použití směsi EtOAc/pentan v poměru 1:4 jako eluentu u ·· ♦ «· ·· *· • · · · · * · · · · · • · · · · · · · · · • · ··· · 89999· · • 9 9 9 9 9 9 9 9
89 998 99 89 8989
-13C NMR (CDC13) : δ- 195,5161, 4,-14 7,5,-142, O, 137, 9,-134, 2,.............
134,0, 133, 8, 133, 7, 132,4, 130, 7, 130, 6, 130,0, 124,4, 117, 6,
117.4, 116,1, 113,0, 110,8, 63,5, 21,5, 17,8, 14,7
Příklad 46
2,3'-Dichlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2' -methylbenzofenon (sloučenina 146)
Obecný postup: 1
Výchozí sloučenina II: 5-Brom-2-jodtoluen
Výchozí sloučenina III: 4-Amino-2,3'-dichlor-2'-methylbenzofenon
Rozpouštědlo: Toluen
Báze: CS2CO3
Čištění: Chromatografie za použití směsi octan/pentan v poměru 1:99 jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 195,2, 149, 1, 142,1, 137,1, 135,9, 135, 8,
134, 9, 134, 7, 134,3, 134, 1, 131,1, 130, 1, 127, 7, 126, 8, 126, 4,
125.5, 118,4, 116,1, 112,3, 17,8, 17,1
Příklad 47
Tableta obsahující sloučeninu 102
Sloučenina 102 (aktivní látka) 50 mg
Laktóza 125 mg
Škrob 12 mg
Methylcelulóza 2 mg
Karboxymethylcelulóza sodná 10 mg
Stearát hořečnatý 1 mg
Aktivní substance, laktóza a škrob se smísí do homogenního stavu ve vhodném mixéru a zvlhčí se 5% vodným roztokem methylcelulózy 15 cps. Míchání pokračuje do vytvoření granulí.
4» 44
A · · · · 44 · · 4 «4 · *
Je-li- to.nezbytné- vlhký granulát se proseje přes vhodné síto a suší se ve vhodném sušícím zařízení, například v sušárně na obsah vlhkosti menší než 1 %. Sušené granule se prosejí přes 1 mm síto a smísí se do homogenního stavu s karboxymethylcelulózou sodnou. Přidá se stearát horečnatý a míchání pokračuje po krátkou dobu. Tablety o hmotnosti 200 mg se získají z granulátu na vhodném tabletovacím zařízení.
Příklad 48
Formulace pro injekce obsahující sloučeninu 102
Sloučenina 102 (aktivní látka) 1%
Chlorid sodný q.s.
Ethanol 10 %
Voda pro injekce do 100 %
Aktivní substance se rozpustí v ethanolu (10 %), poté se přidá do 100 % voda pro injekce upravená na isotonickou formu za použití chloridu sodného. Směs se plní do ampulí a sterilizuje se.
Příklad 49
Krémová formulace obsahující sloučeninu 102
Sloučenina 102 (10 g) se rozpustí v oktyldodecylmyristátu (250 g) za vzniku části A. Methylparaben (1 g) a propylparaben (0,2 g) se rozpustí ve fenoxyethanolu (6 g) a smísí se s 0,025 M fosfátového pufru pH = 7,5 (632,8 g) za vzniku formy B. Poté se roztaví cetostearylalkohol (50 g) a ARLACEL 165® (50 mg) při teplotě 70 až 80 °C. Přidá se část A a směs se zahřeje na 60 až 70 °C. Podobně se zahřeje vodná fáze na 60 až 70 °C a pomalu se přidá za intenzivního míchání k roztavené olejové fázi.
to · to to ' to to · · to · · • · · · · to * · · to « to to · · · ♦« · • ··· to · · to · · · · • « to · · to · · • to ·· ··· ·· ·· ····
Homogenizované- složky......se ochladí. na~teplotu-místnosti
Claims (37)
1. Sloučenina obecného vzorce VII kde Ri znamená substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1-C3)alkyl, (C2-C3) olefinová skupina, (Ci-C3) alkoxy, (Ci-C3) alkylthio, (Ci-Cě) alkylamino, (Cx-C3) alkoxykarbonyl, kyano, -CONH2, fenyl nebo nitro;
R2 znamená substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (Cx-C3)alkyl, (C2-C3) olefinová skupina, (Ci-C3) alkoxy, (Ci~C3) alkylthio, (C1-C6) alkylamino, (Ci-C3) alkoxykarbonyl, kyano, -CONH2, fenyl nebo nitro;
R3 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, kyano, karboxy, karbamoyl, (Ci-Cio)alkyl, (C2-Ci0) olefinová skupina, (C3—C8) monocyklická uhlovodíková skupina, (C1-C10) alkoxy, (C1-C10) alkylthio, (C1-C10)alkoxykarbonyl nebo fenyl;
R4 znamená vodík, (Ci-Cg) alkyl, (C2-C6) olefinová skupina nebo (C3-C6)monocyklická uhlovodíková skupina;
R5 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík a Rx;
4» 99
X znamená kyslík,~sírunebo N-OH;
«9 9Λ 9 9*9 a její sůl s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, hydráty a solváty, s podmínkou, že když X znamená kyslík, poté Ri, R2 a Rs spolu neznamenají více než 8 fluorových substituentů.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri znamená substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, hydroxy, trif luormethyl, amino, (Ci-C2) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (Ci~C3)alkoxy, (Ci-C3) alkoxykarbonyl, kyano a -CONH2.
3. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R2 znamená substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (Ci-C3)alkyl, (C2C3) alkenyl a (Ci~C3) alkoxy.
4. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R3 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, (Ci~C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, kyano, karboxy a -CONH2.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R4 znamená vodík, (Ci-C4) alkyl nebo (C2-C4) olefinovou skupinu.
6. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde X znamená kyslík nebo síru.
7. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R5 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (Ci-C2) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (Ci-C3) alkoxy, (Ci-C3) alkoxykarbonyl, kyano a -CONH2.
• ·
4 »
4 · » *
4 4 4 4
4 4 444
4 4 · •4 ·9
44 < 4 4 4
4 4 4 · 4 <49449 4
4 · 4 4 4 · «49 «4 *4 4444
-
8... - Sloučenina., podle...kteréhokoli- z. předchozích-nároků,— kde Rx znamená substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl a methoxy.
9. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R2 znamená substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl a methoxy.
10. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R3 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl, methoxy, kyano a karboxy.
11. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R4 znamená vodik, methyl nebo ethyl.
12. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R5 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, methyl, ethyl a methoxy.
13. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde X znamená kyslík.
14. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde alespoň jedno z Rx, R2, R3 a R5 znamená fenylovou skupinu, kde uvedená fenylová skupina je substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxy, amino, nitro, kyano, halogen, methyl a methoxy.
15. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde halogen je vybrán ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor a brom.
·· ·♦ « ·* ·· ·· • 9 * · · · » · * * * ^ • · · · * · · ·· * • · · · · · 9· · · · · · • 9 · ···♦·· <· ·· ··· ·· ** ····
16 ·..... Sloučenina podle nároku 1, kde R2 znamená atom halogenu.
17. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R2 znamená chlor.
18. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny, kterou tvoří
2-[[3-Chlor-4-(2-methylbenzoyl)]fenylamino]benzonitril (sloučenina 101),
2-Chlor-2'-methyl-4-(2-methylfenylamino)benzofenon (sloučenina 102),
2-chlor-2'-methyl-4-(fenylamino)benzofenon (sloučenina 103), 2-chlor-4-(2-methoxyfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 104),
2-chlor-4-(2-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina
105) ,
2-chlor-4-(2-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina
106) ,
4-(2-terc-Butyoxyfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 107),
2-chlor-4-(2-hydroxyfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 108),
2-chlor-4-(3-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 109),
2-chlor-4-(2-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 110),
4-(4-brom-2,5-difluorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 111),
2-chlor-4-(2-ethylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 112) ,
2-chlor-4-(3-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 113),
2-chlor-2'-methyl-4-(2-fenylfenylamino)benzofenon (sloučenina 114) ,
4 · · · « * · • · ·
0 «·· • · « » < ♦ <· ·» «» v · ♦ * 4 • 4 ♦ · <
• · · · * 4 • v · · · • ·« ·* ·»·1
2-chlor-2-'-methyl-4 - (3-fenylfenylamino) benzofenon' (sloučenina 115) ,
2-chlor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 116),
2-chlor-2'-methyl-4-(3-methylfenylamino)benzofenon (sloučenina 117) ,
2-chlor-4-(3-methoxyfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 118),
2-chlor-4-(4-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina
119) ,
2-chlor-2'-methyl-4-(4-fenylfenylamino)benzofenon (sloučenina
120) ,
4-(4-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina
121),
4-(4-brom-3-fluorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 122),
4-(2-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 123) ,
2-chlor-4-(4-chlor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 124),
2-chlor-4-(4-chlor-3-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 125),
2-chlor-4-(3-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 126) ,
2-chlor-4-(3,5-difluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 127),
4-(3-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina
128),
2-chlor-4-(3, 4-difluorfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 129),
2-chlor-4-(5-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 130) ,
2-chlor-4-(3-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 131), • 9 «9 * ·
9 · · 9
9 9 9 « ethyl 2-[[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)]fenylamino]benzoát~ (sloučenina 132),
2-chlor-3'-fluor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 133), kyselina 2-[[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)]fenylamino]benzoová (sloučenina 134),
2-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-N-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 135),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 136),
4-(4-brom-2-chlorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 137),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzofenon (sloučenina 138),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 139),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 140),
4- (4-brom-2-methylfenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 141),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethylbenzofenon (sloučenina 142),
2-chlor-4-(4-kyan-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 143),
4-(4-brom-2-methyl-N-ethylfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon (sloučenina 144),
2-chlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-4'-ethoxy-2'-methylbenzofenon (sloučenina 145),
2,3'-dichlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenon (sloučenina 146), a jejich soli s farmakologicky přijatelnými kyselinami, hydráty a solváty.
19. Sloučenina obecného vzorce Ia nebo Ib to« to «to ·♦ · · ···· toto · · ··· • toto* ··» ·· · • ·«··· ·· ·»· to ♦ ·· · »·· ··· • to ·· to·· ·· ·> ·♦ to to kde Ri, R2, R3, R4 a R5 mají významy specifikované pro vzorec VII, a jejich soli s farmakologicky přijatelnými kyselinami, hydráty a solváty.
20. Sloučenina obecného vzorce Ia vybraná ze skupiny, kterou tvoří
2-[[3-Chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))]fenylamino]benzonitril (sloučenina 301),
2-chlor-2'-methyl-4-(2-methylfenylamino)(thiobenzofenon) (sloučenina 302),
2-chlor-2'-methyl-4-(fenylamino)(thiobenzofenon) (sloučenina 303),
2-chlor-4-(2-methoxyfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 304),
2-chlor-4-(2-fluorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 305),
2-chlor-4-(2-chlorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 306),
4-(2-terc-butoxyfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 307),
2-chlor-4-(2-hydroxyfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 308),
2-chlor-4-(3-chlorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 309),
2-chlor-4-(2-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 310), «· fcfc • fcfc fc ·« fcfc fcfc • fc » fc · fcfc fcfcfc · fc fc fcfcfc • #.» fcfcfcfc
4- (4-brom-2, 5-dif luorfenylamino) -2-chlor-2-'-methyl (thio-.......................
benzofenon) (sloučenina 311),
2-chlor-4-(2-ethylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 312),
2-chlor-4-(3-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 313),
2-chlor-2'-methyl-4-(2-fenylfenylamino)(thiobenzofenon) (sloučenina 314),
2-chlor-2'-methyl-4-(3-fenylfenylamino)(thiobenzofenon) (sloučenina 315),
2-chlor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 316),
2-chlor-2'-methyl-4-(3-methylfenylamino)(thiobenzofenon) (sloučenina 317),
2-chlor-4-(3-methoxyfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 318),
2-chlor-4-(4-chlorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 319),
2-chlor-2'-methyl-4-(4-fenylfenylamino)(thiobenzofenon) (sloučenina 320),
4-(4-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 321),
4-(4-brom-3-fluorfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 322),
4-(2-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 323),
2-chlor-4-(4-chlor-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 324),
2-chlor-4-(4-chlor-3-fluorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 325),
2-chlor-4-(3-fluorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 326),
2-chlor-4-(3,5-difluorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 327),
44 44 4 ·« • «4 4 4*4 4
4 4 4 4 4 4 4 • 4 444 4 4 4 · » 4 4 4 4 4
4* « 4 444 44
4* 44
4 4 4
4 4
4 · ·
4 4f
44 444
4- (3-bromfenylamino) -2-chlor-2'-methyl (thiobenzofenon)— (sloučenina 328),
2-chlor-4-(3,4-difluorfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 329),
2-chlor-4-(5-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 330),
2-chlor-4-(3-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 331), ethyl 2-[[3-chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))]fenylamino]benzoát (sloučenina 332),
2-chlor-3'-fluor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 333), kyselina 2-[[3-chlor-4-(2-methyl(thiobenzoyl))]fenylamino] benzoová (sloučenina 334),
2-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-N-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 335),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 336),
4-(4-brom-2-chlorfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 337),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-methoxy-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 338),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 339),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 340),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-fluor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 341),
4- (4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2', 5'-dimethyl(thiobenzofenon) (sloučenina 342),
2-chlor-4-(4-kyan-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 343),
4-(4-brom-2-methyl-N-ethylfenylamino)-2-chlor-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 344), «4 ··
4 4 4 ♦ * 4 4 ·
4 4 «44 ·« ·♦ 44 ♦ · 4 4 4
4 « · 4 ·
4 4 « 4 » ·
4 4 4 4 « • « 44 4 4 4 4
2-chlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-4'-ethoxy-2-'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 345),
2,3'-dichlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2'-methyl(thiobenzofenon) (sloučenina 346), a jejich soli s farmakologicky přijatelnými kyselinami, hydráty a solváty.
21. Sloučenina obecného vzorce lb, vybraná ze skupiny, kterou tvoří
2-[[3-Chlor-4-[(hydroxyimino)(2-methylfenyl)methyl]]fenylamino]benzonitril (sloučenina 401),
2-chlor-2'-methyl-4-(2-methylfenylamino)benzofenonoxim (sloučenina 402),
2-chlor-2'-methyl-4-(fenylamino)benzofenonoxim (sloučenina 403),
2-chlor-4-(2-methoxyfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 404),
2-chlor-4-(2-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 405),
2-chlor-4-(2-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 406),
4-(2-terc-butoxyfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 407),
2-chlor-4-(2-hydroxyfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 408),
2-chlor-4-(3-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 409) ,
2-chlor-4-(2-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 410),
4-(4-brom-2,5-difluorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 411),
2-chlor-4-(2-ethylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 412), • 4 ·· ♦ · · * • 4 9 9
9 4 999 9 • 4 44 • 4 4 • 4 «
4 4 4 4 « 4 4
44 444·
2-chlor-4-(3-[1,1,1-trifluormethyl]fenylamino) -27.-methyl-..............„ benzofenonoxim (sloučenina 413),
2-chlor-2'-methyl-4-(2-fenylfenylamino)benzofenonoxim (sloučenina 414),
2-chlor-2'-methyl-4-(3-fenylfenylamino)benzofenonoxim (sloučenina 415),
2-chlor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 416),
2-chlor-2'-methyl-4-(3-methylfenylamino)benzofenonoxim (sloučenina 417),
2-chlor-4-(3-methoxyfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 418),
2-chlor—4-(4-chlorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 419),
2-chlor-2'-methyl-4-(4-fenylfenylamino)benzofenonoxim (sloučenina 420),
4-(4-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 421),
4-(4-brom-3-fluorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 422),
4-(2-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 423),
2-chlor-4-(4-chlor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 424),
2-chlor-4-(4-chlor-3-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 425),
2-chlor-4-(3-fluorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 426) ,
2-chlor-4-(3,5-difluorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 427),
4-(3-bromfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 428),
2-chlor-4-(3, 4-difluorfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 429), • 9 99
9 9 9 9' • · 9 ·
9 9 99 9
9 9 9
99 99
9 9 • 9
9 9
9 9 9 «9 ·♦··
2-chlor-4- (5-fluor-2-methylfenylamino) -21-iriethylbenzofenonoxim (sloučenina 430),
2-chlor-4-(3-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 431), ethyl 2-[[3-chlor-4-[(hydroxyimino)(2-methylfenyl)methyl]]fenylamino]benzoát (sloučenina 432),
2-chlor-3'-fluor-4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 433), kyselina 2-[[3-chlor-4-[(hydroxyimino)(2-methylfenyl)methyl]]fenylamino]benzoová (sloučenina 434),
2-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-N-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 435),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 436),
4-(4-brom-2-chlorfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 437),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-methoxy-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 438),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2,4'-dichlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 439),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 440),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 441),
4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2-chlor-2',5'-dimethylbenzofenonoxim (sloučenina 442),
2-chlor-4-(4-kyan-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 443),
4-(4-brom-2-methyl-N-ethylfenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 444),
2-chlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-4'-ethoxy-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 445),
2,3'-dichlor-4-(4-brom-2-methylfenylamino)-2'-methylbenzofenonoxim (sloučenina 446),
99 99 • 9 9 * • 9 9 9 • 9 999
9 9 9
99 «9
9 99
9· 9 9
9 9·
9 9 9
9 9 9
999 9·
99 99
9 9
9 9
9 9
9*9 9-9 999· a - jejich soli s farmakologicky přijatelnými.....kyselinami hydráty a solváty.
22. Sloučenina obecného vzorce VII, la a Ib podle kteréhokoli z předchozích nároků, ve formě své solí, které jsou tvořeny s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina metansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina benzoová a kyselina maleinová.
23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně společně s druhou aktivní složkou, případně vybranou ze skupiny, kterou tvoří glukokortikoidy, analogy vitaminu D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivujícího destičky (PAF), anticholinergní látky, metylxantiny, β-adrenergní látky, inhibitory COX-2, salicyláty, indometacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, látky snižující sérový cholesterol, retinoidy, soli zinku a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
24. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje 0,1 % až 100 % hmotnostních prostředku.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 23 nebo 24 v jednotkové dávkové formě, vyznačující se tím, že obsahuje mezi 0,07 mg a 1 g aktivní složky.
4 4 ·« · >4 4 4 ··
4 « 4 4 »444 *44
4 4 4 4 4 4 · · · ♦ 4 444 4 44 4444 4
4 4 4 »44 444 ·· ·· 444 ·4 4· 444
26. .......Použití-sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 pro přípravu léčiva.
27. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 k přípravě léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi astmatu, alergie, artritidy, včetně revmatoidní artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronických idiopatických zánětů střeva (Crohnova choroba), proliferačních a zánětlivých onemocnění kůže, jako jsou například psoriáza, atopická dermatitda, uveitidy, septického šoku, AIDS a osteoporózy.
28. Způsob léčení a/nebo profylaxe astmatu, alergií, artritidy, včetně revmatoidní artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronického idiopatického zánětu střeva (Crohnova choroba), proliferačních a zánětlivých onemocnění kůže, jako jsou například psoriáza, atopická dermatitda, uveitidy, septického šoku, AIDS a osteoporózy, vyznačující se tím, že se podá pacientovi, který trpí alespoň jednou ze shora uvedených nemocí, účinné množství jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 jako aktivní složka samotná nebo je-li to nezbytné společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně s druhou aktivní složkou, případně vybranou ze skupiny, kterou tvoří glukokortikoidy, analogy vitaminu D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivujícího destičky (PAF), anticholinergní látky, metylxantiny, β-adrenergní látky, inhibitory COX-2, salicyláty, indometacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, látky snižující sérový cholesterol, retinoidy, soli zinku a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
29. Způsob léčení a/nebo profylaxe nemocí vybraných ze skupiny kterou tvoří astma a alergie, vyznačuj ící tt φφ • φ Φ · φ φ φ Φ φ φ ΦΦΦ ♦ φ ff Φ φφ φ Φ • ·* φφ φφ •« · φ φ * · φφφ · · · φφφφφφ · φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ ti m, že se podá pacientovi, který trpí alespoň...jednou.....ze...................
shora uvedených nemocí, účinné množství jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 jako aktivní složka samotná nebo je-li to nezbytné společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně druhá aktivní složka.
30. Způsob léčení a/nebo profylaxe zánětlivých nemocí vybraných ze skupiny kterou tvoří artritida, včetně revmatoidní artritidy a spondylartritidy, dna, ateroskleróza, chronický idiopatický zánět střeva (Crohnova choroba), uveitida a septický šok, vyznačující se tím, že se podá pacientovi, který trpí alespoň jednou ze shora uvedených nemocí, účinné množství jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 jako aktivní složka samotná nebo je-li to nezbytné společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně druhá aktivní složka.
31. Způsob léčení a/nebo profylaxe proliferačních a zánětlivých chorob kůže, psoriázy a atopické dermatitidy, vyznačující se tím, že se podá pacientovi, který trpí alespoň jednou ze shora uvedených nemocí, účinné množství jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 jako aktivní složka samotná nebo je-li to nezbytné společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně druhá aktivní složka.
32. Způsob léčení a/nebo profylaxe osteoporózy, vyznačující se tím, že se podá pacientovi, který trpí alespoň jednou ze shora uvedených nemocí, účinné množství jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 jako aktivní složka samotná nebo je-li to nezbytné společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně druhá aktivní složka.
·» 4 A 4 *4 • ·« 4 4 4 · · • 4 « 4 · 4 · • 4 44« 4 «44
ΟΛ 4f 4 444
OV 4* ·4 444 44
-
33.. Způsob léčení a/nebo profylaxe nemocí.....souvisejících-.....
s AIDS, vyznačující se tím, že se podá pacientovi, který trpí alespoň jednou ze shora uvedených nemocí, účinné množství jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 jako aktivní složka samotná nebo je-li to nezbytné společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně druhá aktivní složka.
34. Způsob léčení podle kteréhokoli z nároků 28 až 33, vyznačující se tím, že se podá savci v případě potřeby systematické léčby vhodná dávka od 0,1 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti jednou nebo vícekrát denně sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny obecného vzorce VII, Ia a Ib.
35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že uvedená dávka je 0,2 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti savce.
36.
Použití sloučeniny obecného vzorce I kde Rx znamená substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1-C3)alkyl, (C2-C3) olef inová skupina, (Ci-C3) alkoxy, (Cx-C3) alkylthio, (Ci-C6) alkylamino, (Ci-C3) alkoxykarbonyl, kyano, -CONH2, fenyl nebo nitro;
R2 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxy,
44 ·4 • 444 · • · · ·
4 4 444 4
4 4 · ·· · 4 · • 4 4«
4 4 4
4*44 ·
4 4 · 4 4 4
4 4 4 4 4
4 ►· 44 444«
------merkapto,......trif luormethyl,-amino,- (Cx-C3) alkyl, (C2-C3)olefinová......
skupina, (Cx-C3) alkoxy, (Ci~C3) alkylthio, (Cx~C6) alkylamino, (Cx~ C3) alkoxykarbonyl, kyano, -CONH2, fenyl nebo nitro;
R3 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, kyano, karboxy, karbamoyl, (Ci-Cio)alkyl, (C2-Cxo) olef inová skupina, (C3-C8) monocyklická uhlovodíková skupina, (Ci-Cio) alkoxy, (Ci-Cio) alkylthio, (Ci-Cio)alkoxykarbonyl nebo fenyl;
R4 znamená vodík, (Οχ-Οβ) alkyl, (C2-Ce) olef inová skupina nebo (C3-C6) monocyklická uhlovodíková skupina;
R5 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík a Rx;
X znamená kyslík, síru nebo N-OH;
a její farmaceuticky přijatelných solí;
s podmínkou, že když X znamená kyslík, poté Rx, R2 a R5 spolu neznamenají více než 8 fluorových substituentů a s podmínkou, že následující sloučeniny nejsou do obecného vzorce I . zahrnuty:
2-chlor-4'-(2-chlorfenylamino)benzofenon, * 2-chlor-4'-(fenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4(fenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4'-(4-hydroxyfenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4'-(4-methoxyfenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4'-(2-hydroxyfenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4'-(2-methoxyfenylamino)benzofenon,
2-methoxy-4'-(2-methoxyfenylamino)benzofenon, a
99 9«
9 9 9 9
9 «· 9
9 8 999 9
9 8 8
99 99
994 •9 •
2-methyl-4' - (4-methoxyfenylamino)benzofenon------------------------------ -................pro přípravu léčiva pro léčbu nebo profylaxi akné.
37. Způsob léčení akné, vyznačující se tím, že se podá sloučenina obecného vzorce I
I.
kde Ri znamená substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1-C3)alkyl, (C2-C3) olef inová skupina, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Οχ-Οβ) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, -CONH2, fenyl nebo nitro;
R2 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trif luormethyl, amino, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) olefinová skupina, (C3.-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Ci-Cď) alkylamino, (Ci— C3) alkoxykarbonyl, kyano, -CONH2, fenyl nebo nitro;
R3 znamená jeden nebo více stejných nebo různých substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, kyano, karboxy, karbamoyl, (C1-C10)alkyl, (C2-C10) olef inová skupina, (C3-Cg) monocyklická uhlovo9 díková skupina, (Cx-C10) alkoxy, (C1-C10) alkylthio, (C1-C10)alkoxykarbonyl nebo fenyl;
R4 znamená vodík, (Οχ-Οβ) alkyl, (C2-C6) olef inová skupina nebo (C3-C6)monocyklická uhlovodíková skupina;
*·· 4*
4 4 4 4
4 4 · 4 • 4 444 4 • 4 4
44 44
4 «4 ·* 44 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 *
4 4 4 4 4 4 4 »44 4 4 4
444 44 44 4444
---------------Rs·.- znamená jeden nebovíce stejných nebo. různých, substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří vodík a Ri;
X znamená kyslík, síru nebo N-OH;
i a její farmaceuticky přijatelných solí;
s podmínkou, že když X znamená kyslík, poté Riz R2 a R5 spolu neznamenají více než 8 fluorových substituentů a s podmínkou, že následující sloučeniny nejsou do obecného vzorce I zahrnuty:
2-chlor-4'-(2-chlorfenylamino)benzofenon,
2-chlor-4'-(fenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4'-(fenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4'-(4-hydroxyfenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4'-(4-methoxyfenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4'-(2-hydroxyfenylamino)benzofenon,
2-hydroxy-4'-(2-methoxyfenylamino)benzofenon,
2-methoxy-4'-(2-methoxyfenylamino)benzofenon, a 2-methyl-4'-(4-methoxyfenylamino)benzofenon pacientovi v případě potřeby takové léčby jako samotná aktivní složka nebo je-li to nezbytné, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně druhá aktivní složka, případně vybraná ze skupiny, kterou tvoří glukokortikoidy, analogy vitaminu D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivujícího destičky (PAF), anticholinergní látky, metylxantiny, βadrenergní látky, salicyláty, indometacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, látky snižující sérový cholesterol, retinoidy, soli zinku a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16933399P | 1999-12-06 | 1999-12-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20021940A3 true CZ20021940A3 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=22615235
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20021940A CZ20021940A3 (cs) | 1999-12-06 | 2000-11-29 | Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6541670B2 (cs) |
EP (1) | EP1237845B1 (cs) |
JP (1) | JP4684515B2 (cs) |
KR (1) | KR20020071876A (cs) |
CN (1) | CN1193003C (cs) |
AT (1) | ATE362912T1 (cs) |
AU (1) | AU776395B2 (cs) |
BR (1) | BR0016164A (cs) |
CA (1) | CA2393312C (cs) |
CZ (1) | CZ20021940A3 (cs) |
DE (1) | DE60034961T2 (cs) |
ES (1) | ES2287040T3 (cs) |
HK (1) | HK1053463A1 (cs) |
HU (1) | HUP0203813A3 (cs) |
MX (1) | MXPA02005604A (cs) |
NZ (1) | NZ519172A (cs) |
PL (1) | PL356049A1 (cs) |
RU (1) | RU2260422C2 (cs) |
WO (1) | WO2001042189A1 (cs) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5763429A (en) * | 1993-09-10 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues |
US6242434B1 (en) * | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
US6566353B2 (en) * | 1996-12-30 | 2003-05-20 | Bone Care International, Inc. | Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues |
US20020128240A1 (en) * | 1996-12-30 | 2002-09-12 | Bone Care International, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
US6087350A (en) * | 1997-08-29 | 2000-07-11 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents |
CA2326117A1 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Oregon Health Sciences University | Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
MXPA02011376A (es) | 2000-05-22 | 2004-02-26 | Leo Pharma As | Benzofenonas como inhibidores de il-1beta y tnf-alfa. |
JP2004504295A (ja) * | 2000-07-18 | 2004-02-12 | ボーン ケア インターナショナル インコーポレイテッド | 安定化1α−ヒドロキシビタミンD |
JP4163946B2 (ja) | 2000-08-29 | 2008-10-08 | バイオコン・リミテッド | 免疫調節性化合物およびその誘導体並びにそれを用いて疾患を治療する方法 |
US20020165286A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-11-07 | Hanne Hedeman | Dermal anti-inflammatory composition |
GB0107368D0 (en) * | 2001-03-23 | 2001-05-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4540984B2 (ja) * | 2001-08-28 | 2010-09-08 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | 新規アミノベンゾフェノン |
US8048924B2 (en) * | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
DE60310730T2 (de) | 2002-07-09 | 2007-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege |
CA2510711A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Leo Pharma A/S | Novel aminobenzophenone compounds |
US7977387B2 (en) * | 2003-07-24 | 2011-07-12 | Leo Pharma A/S | Aminobenzophenone compounds |
US7094775B2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
ES2565848T3 (es) | 2004-07-07 | 2016-04-07 | Biocon Limited | Síntesis de compuestos inmunorreguladores unidos por grupos azoicos |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
BRPI0518993A2 (pt) | 2004-12-13 | 2008-12-23 | Leo Pharma As | composto ou um sal, solvato ou Éster farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, composiÇço farmacÊutica, e, uso de um composto |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
EP2206534A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-07-14 | c-a-i-r biosciences GmbH | Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten |
NZ621655A (en) * | 2009-10-26 | 2015-08-28 | Nestec Sa | Assays for the detection of anti-tnf drugs and autoantibodies |
WO2013100208A1 (ja) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | 京都府公立大学法人 | 角膜内皮細胞の培養正常化 |
US9353078B2 (en) | 2013-10-01 | 2016-05-31 | New York University | Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof |
WO2015072580A1 (ja) | 2013-11-14 | 2015-05-21 | 学校法人同志社 | 細胞増殖促進または細胞障害抑制による角膜内皮治療薬 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57177058A (en) | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Hodogaya Chem Co Ltd | Novel fluoran compound |
WO1990015534A1 (en) * | 1989-06-13 | 1990-12-27 | Smithkline Beecham Corporation | Monokine activity interference |
JPH08104817A (ja) * | 1994-10-03 | 1996-04-23 | Nippon Soda Co Ltd | 新規なフルオラン化合物及びそれを用いた発色性記録材料 |
GB9701453D0 (en) * | 1997-01-24 | 1997-03-12 | Leo Pharm Prod Ltd | Aminobenzophenones |
AU744577B2 (en) * | 1997-10-14 | 2002-02-28 | Mitsubishi Pharma Corporation | Piperazine compounds and medicinal use thereof |
JPH11217387A (ja) * | 1998-01-27 | 1999-08-10 | Yamada Chem Co Ltd | フルオラン化合物及びこれを用いた発色性記録材料 |
CA2379316A1 (en) * | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsa Ktieselskab) | Novel aminobenzophenones |
-
2000
- 2000-11-29 AT AT00979457T patent/ATE362912T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 US US09/787,532 patent/US6541670B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 JP JP2001543491A patent/JP4684515B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 HU HU0203813A patent/HUP0203813A3/hu unknown
- 2000-11-29 MX MXPA02005604A patent/MXPA02005604A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 KR KR1020027007188A patent/KR20020071876A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 CZ CZ20021940A patent/CZ20021940A3/cs unknown
- 2000-11-29 CN CNB008177767A patent/CN1193003C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 NZ NZ519172A patent/NZ519172A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 EP EP00979457A patent/EP1237845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 CA CA2393312A patent/CA2393312C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 RU RU2002118113/15A patent/RU2260422C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 WO PCT/DK2000/000653 patent/WO2001042189A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-29 PL PL00356049A patent/PL356049A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 AU AU16935/01A patent/AU776395B2/en not_active Ceased
- 2000-11-29 DE DE60034961T patent/DE60034961T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 ES ES00979457T patent/ES2287040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 BR BR0016164-0A patent/BR0016164A/pt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-14 HK HK03105831A patent/HK1053463A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2393312C (en) | 2011-07-12 |
PL356049A1 (en) | 2004-06-14 |
JP2003516377A (ja) | 2003-05-13 |
CA2393312A1 (en) | 2001-06-14 |
WO2001042189A1 (en) | 2001-06-14 |
HUP0203813A2 (hu) | 2003-03-28 |
RU2260422C2 (ru) | 2005-09-20 |
HUP0203813A3 (en) | 2008-03-28 |
CN1413186A (zh) | 2003-04-23 |
HK1053463A1 (en) | 2003-10-24 |
KR20020071876A (ko) | 2002-09-13 |
BR0016164A (pt) | 2002-08-13 |
JP4684515B2 (ja) | 2011-05-18 |
AU776395B2 (en) | 2004-09-09 |
EP1237845B1 (en) | 2007-05-23 |
CN1193003C (zh) | 2005-03-16 |
DE60034961T2 (de) | 2008-01-24 |
US6541670B2 (en) | 2003-04-01 |
AU1693501A (en) | 2001-06-18 |
DE60034961D1 (de) | 2007-07-05 |
RU2002118113A (ru) | 2004-02-20 |
NZ519172A (en) | 2004-03-26 |
US20030013770A1 (en) | 2003-01-16 |
MXPA02005604A (es) | 2004-09-10 |
EP1237845A1 (en) | 2002-09-11 |
ES2287040T3 (es) | 2007-12-16 |
ATE362912T1 (de) | 2007-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20021940A3 (cs) | Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa | |
US6555710B1 (en) | Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1 β and TNF-α | |
US6313174B1 (en) | Aminobenzophenones as inhibitors of interleukin and TNF | |
RU2240995C2 (ru) | Аминобензофеноны в качестве ингибиторов интерлейкина il-1бета и фактора некроза опухолей tnf-альфа | |
US6566554B1 (en) | Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α | |
CZ2002157A3 (cs) | Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa | |
US6624199B1 (en) | Aminobenzophenones | |
US6897236B1 (en) | Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α |