ES2287040T3 - Aminobenzopenonas como inhibidores de il-beta y tnf-alfa. - Google Patents

Aminobenzopenonas como inhibidores de il-beta y tnf-alfa. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general VII en la que R1 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, amino, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) y nitro; R2 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, amino y metilo; R3 representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-C10), grupo olefínico (C2-C10), grupo hidrocarburo monocíclico (C3-C8), alcoxi (C1-C10), alquiltio (C1-C10), alcoxicarbonilo (C1-C10) y fenilo; R4 representa hidrógeno; R5 representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, amino, alquilo (C1-C3), grupo olefínico (C2-C3), alcoxi (C1-C3), alcoxicarbonilo (C1-C3), ciano y -CONH2; X representa oxígeno; y sales del mismo con ácidos farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos.

Description

Aminobenzofenonas como inhibidores de IL-1\beta Y TNF-\alpha.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una clase de compuestos desconocidos hasta ahora que muestra efectos anti-inflamatorios, a preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, a unidades de dosificación de dichas preparaciones, y a su uso en el tratamiento y profilaxis de asma y alergia; enfermedades inflamatorias, tales como artritis, incluyendo artritis reumatoide y espondilartritis, gota, aterosclerosis, enfermedad crónica inflamatoria del intestino (Enfermedad de Crohn), uveítis, choque séptico, y SIDA; trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel, tales como psoriasis, dermatitis atópica, y acné; y osteoporosis.
Antecedentes de la invención
Se han descrito anteriormente, una serie de aminobenzofenonas estrechamente relacionadas (por ejemplo, 4-(2-amino-4-nitrofenilamino)benzofenona) (Hussein, F.A. et al, Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Sin embargo, no existe descripción de sus usos. El documento WO 98/32730 describe aminobenzofenona inhibidores de la secreción in vitro de interleuquina 1\beta (IL-1\beta) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha), siendo dichos compuestos potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las que la producción de citoquinas está implicada en la patogénesis, por ejemplo asma, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, y dermatitis atópica. Además, se ensayaron in vivo las propiedades anti-inflamatorias de los compuestos del documento PCT/DK98/00008 el modelo de inflamación cutánea crónica de ratón inducida por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), (De Young, L.M. et al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J.G. et al., Agents Action, 37, (1992); Stanley, P.L. et al., Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)). En este modelo de inflamación cutánea crónica los compuestos tenían la misma potencia la comparación con el compuesto de referencia hidrocortisona.
El fin de la presente invención es proporcionar derivados de benzofenona farmacológicamente activos adicionales y compuestos relacionados.
Se ha descubierto sorprendentemente que nuevos derivados de aminobenzofenona de acuerdo con la fórmula general I son potentes inhibidores de la secreción in vitro de interleuquina 1\beta (IL-1 (3) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha), lo que les hace potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en las que la secreción y regulación de citoquinas o más específicamente interleuquina 1\beta (IL-1\beta) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) están implicadas en la patogénesis. La inhibición o regulación negativa de las citoquinas es posible debido a una inhibición de MAP quinasas. La preparación de aminobenzofenonas relacionadas estructuralmente útiles como tintes para productos textiles se describe en los documentos Man-Made Text. India (1987), 30(6), 275-6; Man-Made Text. India (1986), 29(5), 224-30; y Man-Made Text. India (1985), 28(11), 425, 427-9, 431; y una aminobenzofenona relacionada estructuralmente se describe en el documento JP 81-61259 como un reactivo en la preparación de formadores de color de fluorano.
Sumario de la invención
Los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula general VII
1
en la que
R_{1} representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) y nitro;
R_{2} representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, amino y metilo;
R_{3} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilo (C_{1}-C_{10}), grupo olefínico (C_{2}-C_{10}), grupo hidrocarburo monocíclico (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), alquiltio (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}) y fenilo;
R_{4} representa hidrógeno;
R_{5} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{3}), ciano y -CONH_{2};
X representa oxígeno;
y sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos.
y el uso de compuestos de la presente invención representados por la fórmula general I
2
en la que
R_{1} representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquiltio (C_{1}-C_{3}), alquilamino (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{3}), ciano, -CONH_{2}, fenilo o nitro;
R_{2} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquiltio (C_{1}-C_{3}), alquilamino (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{3}), ciano, -CONH_{2}, fenilo o nitro;
R_{3} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilo (C_{1}-C_{10}), grupo olefínico (C_{2}-C_{10}), grupo hidrocarburo monocíclico (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), alquiltio (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}) o fenilo;
R_{4} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo olefínico (C_{2}-C_{6}) o grupo hidrocarburo monocíclico (C_{3}-C_{6});
R_{5} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno y R_{1};
X representa oxígeno, azufre o N-OH;
con la condición de que cuando X representa oxígeno, entonces R_{1}, R_{2} y R_{5} juntos no representen más de 8 sustituyentes flúor y con la condición de que los siguientes compuestos no se incluyan en la fórmula I:
2-Cloro-4'-(2-clorofenilamino)benzofenona,
2-Cloro-4'-(fenilamino)benzofenona,
2-Hidroxi-4'-(fenilamino)benzofenona,
2-Hidroxi-4'-(4-hidroxifenilamino)benzofenona,
2-Hidroxi-4'-(4-metoxifenilamino)benzofenona,
2-Hidroxi-4'-(2-hidroxifenilamino)benzofenona,
2-Hidroxi-4'-(2-metoxifenilamino)benzofenona,
2-Metoxi-4'-(2-metoxifenilamino)benzofenona, y
2-Metil-4'-(4-metoxifenilamino)benzofenona,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del acné.
Descripción detallada de la invención Realizaciones preferidas de la invención
En los compuestos de fórmula I, R_{1} preferiblemente representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{2}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{3}), ciano y -CONH_{2};
R_{2} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3}).
R_{3} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), ciano, carboxi, y -CONH_{2}.
R_{4} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o grupo olefínico (C_{2}-C_{4});
X representa oxígeno o azufre;
R_{5} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{2}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{3}), ciano y -CONH_{2};
Más preferiblemente, R_{1} representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, hidroxi, metilo y metoxi;
R_{2} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metilo, y metoxi;
R_{3} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metilo, metoxi, ciano y carboxi;
R_{4} representa hidrógeno, metilo o etilo;
R_{5} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, metilo, etilo y metoxi;
X representa oxígeno;
El grupo fenilo de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{5} puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo con hidroxi, amino; nitro; ciano; halógeno, preferiblemente flúor, cloro o bromo; metilo; o metoxi.
Los compuestos preferidos de fórmula VII son compuestos en los que R_{2} representa un átomo de halógeno, preferiblemente cloro.
Son compuestos específicos de fórmula I o VII de la invención:
2-[[3-Cloro-4-(2-metilbenzoil)]fenilamino]benzonitrilo (Compuesto 101),
2-Cloro-2'-metil-4-(2-metil-fenilamino)benzofenona (Compuesto 102),
2-Cloro-2'-metil-4-(fenilamino)benzofenona (Compuesto 103),
2-Cloro-4-(2-metoxi-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 104),
2-Cloro-4-(2-fluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 105),
2-Cloro-4-(2-cloro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 106),
4-(2-terc-Butiloxi-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 107),
2-Cloro-4-(2-hidroxi-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 108),
2-Cloro-4-(3-cloro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 109),
2-Cloro-4-(2-[1,1,1 -trifluorometil]-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 110),
4-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 111),
2-Cloro-4-(2-etil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 112),
2-Cloro-4-(3-[1,1,1-trifluorometil]fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 113),
2-Cloro-2'-metil-4-(2-fenil-fenilamino)benzofenona (Compuesto 114),
2-Cloro-2'-metil-4-(3-fenil-fenilamino)benzofenona (Compuesto 115),
2-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 116),
2-Cloro-2'-metil-4-(3-metil-fenilamino)benzofenona (Compuesto 117),
2-Cloro-4-(3-metoxi-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 118),
2-Cloro-4-(4-cloro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 119),
2-Cloro-2'-metil-4-(4-fenil-fenilamino)benzofenona (Compuesto 120),
4-(4-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 121),
4-(4-Bromo-3-fluoro-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 122),
4-(2-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 123),
2-Cloro-4-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 124),
2-Cloro-4-(4-cloro-3-fluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 125),
2-Cloro-4-(3-fluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 126),
2-Cloro-4-(3,5-difluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 127),
4-(3-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 128),
2-Cloro-4-(3,4-difluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 129),
2-Cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 130),
2-Cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 131),
2-[[3-Cloro-4-(2-metilbenzoil)]fenilamino]benzoato de etilo (Compuesto 132),
2-Cloro-3'-fluoro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 133),
Ácido 2-[[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)]fenilamino]benzoico (Compuesto 134),
2-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-N-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 135);
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 136),
4-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 137),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-4'-metoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 138),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2,4'-dicloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 139),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 140),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 141),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-2',5'-dimetil-benzofenona (Compuesto 142),
2-Cloro-4-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 143),
4-(4-Bromo-2-metil-N-etil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 144),
2-Cloro-4-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-4'-etoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 145),
2,3'-Dicloro-4-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 146),
y sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos.
En general, también se prefieren compuestos de fórmula Ia en la que X=S y en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen los significados especificados para la fórmula 1, y compuestos de fórmula Ib en la que X=N-OH y en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen los significados especificados para la fórmula I
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3 
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Son compuestos específicos de fórmula Ia:
2-[[3-Cloro-4-(2-metil(tiobenzoil))]fenilamino]benzonitrilo (Compuesto 301),
2-Cloro-2'-metil-4-(2-metil-fenilamino)(tiobenzofenona) (Compuesto 302),
2-Cloro-2'-metil-4-(fenilamino)(tiobenzofenona) (Compuesto 303),
2-Cloro-4-(2-metoxi-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 304),
2-Cloro-4-(2-fluoro-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 305),
2-Cloro-4-(2-cloro-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 306),
4-(2-terc-Butiloxi-fenilamino)-2-cloro-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 307),
2-Cloro-4-(2-hidroxi-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 308),
2-Cloro-4-(3-cloro-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 309),
2-Cloro-4-(2-[1,1,1-trifluorometil]-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 310),
4-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-2-cloro-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 311),
2-Cloro-4-(2-etil-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 312),
2-Cloro-4-(3-[1,1,1-trifluorometil]fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 313),
2-Cloro-2'-metil-4-(2-fenil-fenilamino)(tiobenzofenona) (Compuesto 314),
2-Cloro-2'-metil-4-(3-fenil-fenilamino)(tiobenzofenona) (Compuesto 315),
2-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 316),
2-Cloro-2'-metil-4-(3-metil-fenilamino)(tiobenzofenona) (Compuesto 317),
2-Cloro-4-(3-metoxi-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 318),
2-Cloro-4-(4-cloro-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 319),
2-Cloro-2'-metil-4-(4-fenil-fenilamino)(tiobenzofenona) (Compuesto 320),
4-(4-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 321),
4-(4-Bromo-3-fluoro-fenilamino)-2-cloro-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 322),
4-(2-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 323),
2-Cloro-4-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 324),
2-Cloro-4-(4-cloro-3-fluoro-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 325),
2-Cloro-4-(3-fluoro-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 326),
2-Cloro-4-(3,5-difluoro-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 327),
4-(3-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 328),
2-Cloro-4-(3,4-difluoro-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 329),
2-Cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 330),
2-Cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 331),
2-[[3-Cloro-4-(2-metil(tiobenzoil))]fenilamino]benzoato de etilo (Compuesto 332),
2-Cloro-3'-fluoro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 333),
Ácido 2-[[3-cloro-4-(2-metil(tiobenzoil))]fenilamino]benzoico (Compuesto 334),
2-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-N-metil-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 335),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 336),
4-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-2-cloro-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 337),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-4'-metoxi-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 338),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2,4'-dicloro-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 339),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 340),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-fluoro-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 341),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-2',5'-dimetil-(tiobenzofenona) (Compuesto 342),
2-Cloro-4-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 343),
4-(4-Bromo-2-metil-N-etil-fenilamino)-2-cloro-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 344),
2-Cloro-4-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-4'-etoxi-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 345),
2,3'-Dicloro-4-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-2'-metil(tiobenzofenona) (Compuesto 346),
y sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos.
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Son compuestos específicos de fórmula Ib:
2-[[3-Cloro-4-[(hidroxiimino)(2-metilfenil)metil]]fenilamino]benzonitrilo (Compuesto 401),
2-Cloro-2'-metil-4-(2-metil-fenilamino)benzofenona oxima (Compuesto 402),
2-Cloro-2'-metil-4-(fenilamino)benzofenona oxima (Compuesto 403),
2-Cloro-4-(2-metoxi-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 404),
2-Cloro-4-(2-fluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 405),
2-Cloro-4-(2-cloro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 406),
4-(2-terc-Butiloxi-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 407),
2-Cloro-4-(2-hidroxi-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 408),
2-Cloro-4-(3-cloro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 409),
2-Cloro-4-(2-[1,1,1-trifluorometil]-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 410),
4-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 411),
2-Cloro-4-(2-etil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 412),
2-Cloro-4-(3-[1,1,1-trifluorometil]fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 413),
2-Cloro-2'-metil-4-(2-fenil-fenilamino)benzofenona oxima (Compuesto 414),
2-Cloro-2'-metil-4-(3-fenil-fenilamino)benzofenona oxima (Compuesto 415),
2-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 416),
2-Cloro-2'-metil-4-(3-metil-fenilamino)benzofenona oxima (Compuesto 417),
2-Cloro-4-(3-metoxi-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 418),
2-Cloro-4-(4-cloro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 419),
2-Cloro-2'-metil-4-(4-fenil-fenilamino)benzofenona oxima (Compuesto 420),
4-(4-Bromo-fenilamino)2-cloro-2'-metilbenzofenona oxima(Compuesto 421),
4-(4-Bromo-3-fluoro-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 422),
4-(2-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 423),
2-Cloro-4-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 424),
2-Cloro-4-(4-cloro-3-fluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 425),
2-Cloro-4-(3-fluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 426),
2-Cloro-4-(3,5-difluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 427),
4-(3-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 428),
2-Cloro-4-(3,4-difluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 429),
2-Cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 430),
2-Cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 431),
2-[[3-Cloro-4-[(hidroxiimino)(2-metilfenil)metil]]fenilamino]benzoato de etilo (Compuesto 432),
2-Cloro-3'-fluoro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 433),
Ácido 2-[[3-cloro-4-[(hidroxiimino)(2-metilfenil)metil]]fenilamino]benzoico (Compuesto 434),
2-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-N-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 435),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 436),
4-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 437),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-4'-metoxi-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 438),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2,4'-dicloro-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 439),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 440),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-fluoro-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 441),
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-2',5'-dimetil-benzofenona oxima (Compuesto 442),
2-Cloro-4-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 443),
4-(4-Bromo-2-metil-N-etil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 444),
2-Cloro-4-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-4'-etoxi-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 445),
2,3'-Dicloro-4-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona oxima (Compuesto 446),
y sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos.
Los compuestos de fórmulas I, VII, Ia y Ib pueden usarse en forma de sus sales que se forman con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido maleico, considerándose estos ejemplos como no limitantes para la invención.
Como se usa en la memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados:
"Alquilo" se refiere a cualquier grupo univalente obtenido a partir de un alcano por retirada de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, e incluye las subclases de alquilo normal (n-alquilo), y grupos alquilo primario, secundario y terciario, respectivamente, y que tiene el número especificado de átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilo (C_{1}-C_{5}), alquilo (C_{5}), alquilo (C_{6}-C_{10}), alquilo (C_{6}-C_{15}), metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. Alcano se refiere a un hidrocarburo acíclico, ramificado o no ramificado, que tiene la fórmula general C_{n}H_{2n+2}, y por lo tanto está compuesto en su totalidad por átomos de hidrógeno y átomos de carbono saturados.
"Grupo olefínico" se refiere a un hidrocarburo acíclico, lineal o ramificado, que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono de estereoquímica E o Z cuando sea aplicable, y que tiene el número especificado de átomos de carbono. El término incluye, por ejemplo, grupo olefínico (C_{2}-C_{15}), preferiblemente un alquenilo (C_{2}-C_{15}); grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), preferiblemente un alquenilo (C_{2}-C_{3}); vinilo; alilo; 1-butenilo; 2-butenilo; y 2-metil-2-propenilo. Se prefieren grupos olefínicos que sólo tienen un doble enlace carbono-carbono, denominados en este documento alquenilo.
"Alcoxi" se refiere en general a un radical de la fórmula -OR, en la que R es alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo alcoxi (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{2}), metoxi, etoxi, n-propoxi y similares.
"Alquiltio (C_{1}-C_{3})" se refiere en general a un radical de la fórmula -SR, en la que R es alquilo como se ha definido anteriormente e incluye metiltio, etiltio, n-propiltio y 2-propiltio.
"Alquilamino (C_{1}-C_{6})" se refiere en general a un radical de la fórmula -NHR o -NR_{2}, en la que R es alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene 1-6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilamino, dimetilamino, di-(n-propil)amino y n-butil(etil)amino.
"Alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{3})" se refiere en general a un radical de la fórmula -COOR, en la que R es alquilo como se ha definido anteriormente e incluye metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo e i-propoxicarbonilo.
"Grupo hidrocarburo monocíclico (C_{3}-C_{10})" incluye los cicloalcanos saturados y olefinas cíclicas no saturadas, tales como cicloalquenos que tienen un doble enlace endocíclico, y que tienen 3-10 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo, grupo cicloalqueno (C_{3}-C_{10}) y grupo cicloalqueno (C_{3}-C_{8}). Son ejemplos específicos cicloprop-2-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclohex-3-enilo y ciclonon-4-enilo.
"Amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
"Carbamoílo" se refiere al grupo -CONH_{2}, -CONHR y -CONRR' donde R y R' representan alquilo como se ha definido anteriormente.
"Carboxi" se refiere en general a un radical de la fórmula -COOH.
"Halógeno" significa igual o distinto de flúor, cloro, bromo y yodo; se prefieren flúor, cloro y bromo.
Métodos farmacológicos
Para estudiar el efecto del compuesto de la presente invención in vitro, se midió la inhibición de la secreción de IL-1 \beta y TNF-\alpha usando el siguiente procedimiento:
La producción de citoquinas se midió en los medios de células mononucleares de la sangre periférica estimuladas con lipopolisacáricos (LPS). Las células mononucleares se aislaron de sangre periférica humana mediante fraccionado Lymphoprep® (Nycomed, Noruega) y se suspendieron en RPM11640 (medio de cultivo) con suero fetal bovino (FCS, 2%), a una concentración de 5 x 10^{5} células/ ml. Las células se incubaron en placas de cultivo tisular de 24 pocillos en alícuotas de 1 ml. Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO, 10 mM) y se diluyeron con el medio. Se añadieron compuestos a las células durante 30 minutos, después se añadió LPS (1 mg/ml concentración final). Las placas se incubaron durante 18 horas, y se determinó la concentración de IL-1 \beta y TNF-\alpha en el medio mediante ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzima. Se calcularon las concentraciones medias inhibidoras (CI_{50}) de los compuestos. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Los compuestos de la presente invención muestran también actividades similares en la capacidad para inhibir la secreción de superóxido PMN (polimorfonuclear) que también es indicativa de fármacos anti-inflamatorios potencialmente útiles. Los compuestos se ensayaron usando el siguiente procedimiento:
Se aislaron granulocitos polimorfonucleares (PMN) humanos de sangre humana mediante sedimentación de dextrano, fraccionamiento Lymphoprep® y lisis hipotónica de eritrocitos contaminantes.
Se midió la generación de aniones de superóxido como la reducción de ferricitocromoC inhibible por superóxido dismutasa (Madhu, S.B. et al, Inflammation, 16, 241, (1992)). Las células se suspendieron en solución salina equilibrada de Hanks, y se incubaron durante 10 minutos a 37ºC con compuestos de ensayo. Las células se cebaron mediante la adición de TNF-\alpha (3 ng/ ml concentración final) durante 10 minutos, y después se añadieron durante 3 minutos ferricitocromo C, (concentración final 750 \mug/ml), albúmina de suero bovino (BSA, concentración final 1 mg/ml) y formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP, concentración final 10^{-7} M). Las células se enfriaron en hielo, y se sedimentaron mediante centrifugado. Las densidades ópticas en el sobrenadante libre de células se midieron en un espectrofotómetro. Se calculó la concentración inhibidora media (CI_{50}) de los compuestos. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1 Inhibición de la producción de citoquinas y PMN-superóxido in vitro mediante compuestos de la presente invención
La concentración inhibidora media (CI_{50}, nM) de
4
Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención son capaces de inhibir la producción de IL-1 \beta, TNF-\alpha y PMN-superóxido, y muestran una actividad farmacológica comparable a un compuesto de referencia, lo que les hace potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Parece, a partir de los resultados que se muestran en la Tabla 1 que algunos de los compuestos de la invención son más selectivos para una de estas citoquinas inflamatorias que para las otras dos. Esto puede ser una ventaja en ciertas situaciones terapéuticas donde está indicada una inhibición de citoquinas más selectiva.
Para estudiar los compuestos de la presente invención in vivo puede usarseel modelo 12-0-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) modelo de inflamación cutánea crónica de ratón inducida por 12-0-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) (De Young, L.M. et al, Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. et al, Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J.G. et al. Agents Action, 37, (1992); Stanley, P.L. et al, Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)), cf. descripción del método en el documento WO 98/32730 que se incorpora por la presente como referencia. Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención son de la misma potencia en comparación con compuestos de referencia conocidos, por ejemplo hidrocortisona con sus efectos secundarios conocidos, mientras que los compuestos de la presente invención se toleran bien y no son tóxicos. Algunos miembros de la presente clase de compuestos muestran una absorción sistémica muy baja, lo que les hace especialmente útiles en el tratamiento de diversas enfermedades dermatológicas. En general, pueden administrarse por ejemplo por vía oral, intravenosa, intranasal, tópica o transdérmica.
Método de preparación
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras bien conocidas por los especialistas en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos que se presentan a continuación, junto con métodos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o variaciones de la misma como entenderán los especialistas en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los que se describe a continuación.
Los nuevos compuestos de fórmulas I, VII, Ia, y Ib pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes adecuados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones realizadas. Además, en los métodos sintéticos que se describen a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de la reacción, duración del experimento y procedimientos de preparación, se seleccionan para que sean condiciones patrón para esta reacción, que debe reconocer fácilmente un especialista en la técnica. Se entiende por un especialista en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula extraída debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. No todos los compuestos de fórmula I dentro de una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de la reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de la reacción serán muy evidentes para un especialista en la técnica y pueden usarse métodos alternativos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante un proceso que comprende el acoplamiento de una amina de la fórmula III con un bromuro, yoduro, fluoruro, cloruro o triflato con la fórmula II, como se muestra en el esquema 1, donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y X son como se definen en la fórmula general I, excepto que sustituyentes o grupos funcionales cualesquiera que son potencialmente reactivos en la reacción de acoplamiento pueden protegerse ellos mismo antes de que se realice la reacción de acoplamiento y retirarse posteriormente.
La reacción de acoplamiento se realiza usando cualquiera de los métodos para la formación de difenilaminas conocidas por un especialista en la técnica de síntesis orgánica. El método preferido es el método de aminación catalizada por paladio que comprende el acoplamiento de una amina con un arilhalogenuro (o ariltriflato) en presencia de una base, una fuente de Pd adecuada, y un ligando de fosfina adecuado en un disolvente inerte.
El compuesto de paladio usado en el proceso no está particularmente limitado, y son ejemplos específicos acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0). Los ligandos preferidos incluyen, pero sin limitación, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico o no racémico (en lo sucesivo en este documento denominado BINAP), tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, bis[(2-difenilfosfino)fenil]éter (DPE-phos), 2-diciclohexilfosfanil-2'-dimetilaminobifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, y 9,9-dimetil-4,6-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos). La cantidad de paladio y ligando usados en este proceso está típicamente en el intervalo entre el 0,1 y el 10% por mol en relación con la cantidad del haluro aromático (o triflato) usado.
Especialmente sodio-terc-butóxido (NaOt-Bu) y carbonato de cesio (Cs_{2}CO_{3}) han demostrado ser las mejores bases en este proceso, pero también pueden usarse otras bases.
La reacción se realiza típicamente a temperatura elevada (80-120ºC) en disolventes inertes como 1,4-dioxano, tolueno, benceno y tetrahidrofurano en una atmósfera inerte como argón o nitrógeno.
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Esquema 1
5
Los compuestos de acuerdo con la presente invención en que R_{4} no es hidrógeno pueden prepararse mediante un proceso que comprende el acoplamiento de una amina de la fórmula I (R_{4} = H) con un agente alquilante, como se muestra en esquema 1, donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, y X son como se definen en la fórmula general I, excepto que cualquier sustituyente o grupo funcional que son potencialmente reactivos en la reacción de acoplamiento pueden protegerse ellos mismos antes de que se realice la reacción de acoplamiento y retirarse posteriormente.
Típicamente los agentes alquilantes de fórmula general R-Y incluyen, pero sin limitación, yoduros (Y=I), bromuros (Y=Br), cloruros (Y=Cl) y sulfonatos (L=OSO_{2}R', donde R' representa metilo, trifluorometilo o 4-metilfenilo).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención en casos especiales pueden prepararse mediante una simple interconversión del grupo funcional (FGI), que significa un proceso convencional, conocido por los especialistas en la técnica de síntesis orgánica, donde un grupo funcional en compuestos con la fórmula general I se transforma en un grupo funcional diferente en una o más etapas de síntesis, lo que conduce a un nuevo compuesto con la fórmula general I. Los ejemplos de dichos procesos son, pero sin limitación, hidrólisis de un éster para dar un ácido en condiciones básicas; desprotección de un metiléter para dar un fenol por tratamiento con por ejemplo borontribromuro (BBr_{3}); e hidrogenación catalítica de una olefina para dar un hidrocarburo saturado. Los compuestos de acuerdo con la presente invención con la fórmula general I donde X = S pueden prepararse a partir de una cetona (con la fórmula general I, C = O) mediante dicho proceso FGI, usando uno de los muchos reactivos tiocarbonilantes, conocidos por los especialistas en la técnica de síntesis orgánica. Los ejemplos de dichos reactivos tiocarbonilantes incluyen, pero sin limitación, pentasulfuro de fósforo (P_{4}S_{10}) o reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiafosfetano-2,4-disulfuro) o similares. Los compuestos de acuerdo con la presente invención con la fórmula general I donde X= N-OH pueden prepararse a partir de la cetona (con la fórmula general I, C = O) por tratamiento con hidroxilamina, o a un derivado protegido de la misma seguido de desprotección, en un disolvente apropiado como por ejemplo piridina o metanol.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención con la fórmula general III pueden prepararse mediante varios métodos conocidos por los especialistas en la técnica de síntesis orgánica. En el esquema 2 se muestra una secuencia útil. Comprendiendo la etapa clave el acoplamiento de un bromuro (o yoduro) con la fórmula general VI con un cloruro de ácido con la fórmula general V para dar la benzofenona con la fórmula general IV. Este compuesto IV después puede reducirse a la amina correspondiente con la fórmula general III por tratamiento con agentes reductores convencionales. Los ejemplos de dichos agentes reductores incluyen, pero sin limitación, cloruro de estaño dihidrato: hidrógeno, formiato de amonio, o hidrato de hidrazina y una cantidad catalítica de paladio sobre carbono. La reacción de acoplamiento se realiza transformando el bromuro (VI) en un intermedio organometálico reactivo, por ejemplo por tratamiento con butillitio para dar el derivado de litio o por tratamiento con magnesio para dar el derivado de magnesio.
Esquema 2
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6
La reactividad de este intermedio se modula después mediante transmetalación a por ejemplo cinc, por tratamiento con ZnCl_{2}, ZnBr_{2}, o ZnI_{2}. Este compuesto de organocinc se acopla después con el cloruro de ácido, con la fórmula general V, bajo la influencia de un complejo de paladio (0) en cantidad catalítica. Los ejemplos de dichos catalizador incluyen pero no se limitan particularmente a tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), tetraquis(trifenilarsina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o bencilclorobis(trifenilfosfina)paladio (II).
Como se muestra en el esquema 2 los compuestos con la fórmula general IV (X = O) pueden transformarse mediante un proceso FGI para dar compuestos con la fórmula general IV (X = S o X = N-OH) como se ha descrito anteriormente. Esto es solamente para ilustrar la flexibilidad en la síntesis y en general la secuencia de procesos descrita es solamente una de muchas estrategias posibles para la síntesis del compuesto de la presente invención. Esto es, en algunos casos puede ser más ventajoso alterar la secuencia de los procesos descritos anteriormente. La secuencia de proteínas descrita no se considera limitante para la preparación de los compuestos de la presente invención con la fórmula general I y la alteración de la secuencia de la reacción es una alternativa obvia para los especialistas en la técnica e síntesis orgánica.
Los presentes compuestos se pretenden para uso en composiciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La cantidad requerida de un compuesto de fórmula I, VII, Ib y Ia (en lo sucesivo en este documento denominado el compuesto activo o ingrediente activo) para el efecto terapéutico variará pro supuesto con el compuesto particular, la vía de administración y el mamífero en tratamiento. Una dosis adecuada de un compuesto activo para tratamiento sistémico es 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, siendo la dosificación más preferida 0,2 a 50 mg/kg de peso corporal del mamífero, administrada una o más veces al día.
Aunque es posible administrar un ingrediente activo en solitario como el compuesto químico puro, es preferible presentarlo en forma de formulación farmacéutica. Convenientemente, el ingrediente activo comprende entre el 0,1% y el 100% en peso de la formulación. Convenientemente, las unidades de dosificación de una formulación contienen entre 0,07 mg y 1 g del ingrediente activo. Para administración tópica, el ingrediente activo preferiblemente comprende entre el 1% y el 20% en peso de la formulación pero el ingrediente activo puede comprender hasta el 50% p/p. Las formulaciones adecuadas para administración nasal o bucal pueden comprender entre el 0,1% y el 20% p/p. por ejemplo aproximadamente el 2% p/p de ingrediente activo.
Por la expresión "unidad de dosificación" se entiende una dosis unitaria, es decir única que es capaz de administrarse a un paciente, y que puede manejarse y envasarse fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el material activo como tal o una mezcla de éste con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos.
Las formulaciones, para uso médico humano y veterinario, de la presente invención comprenden por lo tanto un ingrediente activo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingrediente(s) terapéutico(s). El (los) vehículo(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de las formulaciones y no ser perjudiciales para l receptor de los mismos.
Las formulaciones incluyen aquellas en forma adecuada para administración oral, oftálmica, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular y intravenosa), transdérmica, intra-articular, tópica, nasal, o bucal.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de unidad de dosificación y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes opcionales. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si fuera necesario, moldear el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades individuales como cápsulas, sobrecitos, comprimidos o grageas, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de solución o suspensión en un o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. El ingrediente activo también puede administrarse en forma de una embolada, remedio o pasta.
Las formulaciones para administración rectal pueden estar en forma de supositorio que incorpora el ingrediente activo y un vehículo tal como manteca de coco, o en forma de enema.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral convenientemente comprenden una preparación oleosa o acuosa estéril del ingrediente activo que preferiblemente es isotónica con la sangre del receptor.
Las formulaciones adecuadas para administración intra-articular pueden estar en forma de preparación acuosa estéril del ingrediente activo que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. también pueden usarse formulaciones liposomales o sistemas de polímeros biodegradables para presentar el ingrediente activo para administración intra-articular y oftálmica.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica, incluyendo tratamiento ocular, incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicadores, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite tales como cremas, pomadas o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas.
Las formulaciones adecuadas para administración a la nariz o a la cavidad bucal incluyen formulaciones de polvo en pulverizador o autopropulsadas, tales como aerosoles y atomizadores.
Además de los ingredientes mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir uno o más ingredientes adicionales.
Las composiciones pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos aplicados normalmente en el tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente, por ejemplo glucocorticoides, análogos de la vitamina D, anti-histaminas, antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes p-adrenérgicos, inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicillamina, agentes reductores del colesterol en el suero, retinoides, sales de cinc y salicilazosulfapiridina (Salazopirina).
Los nuevos compuestos de la invención son valiosos en la práctica humana y veterinaria como agentes terapéuticos sistémicos y tópicos para el tratamiento y prevención de enfermedades. Los nuevos compuestos muestran propiedades anti-acné y, i.a., efectos anti-inflamatorios y reguladores de citoquinas debidos posiblemente a la inhibición de MAP quinasa, y son útiles en el tratamiento y profilaxis de asma, alergia, artritis, incluyendo artritis reumatoide y espondilartritis, gota, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria crónica del intestino (Enfermedad de Crohn), trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel, tales como psoriasis, dermatitis atópica o acné; uveítis, choque séptico, SIDA, y osteoporosis.
La invención se describirá adicionalmente a continuación los siguientes procedimientos, preparaciones y ejemplos generales no limitantes.
Ejemplos Procedimientos generales, preparaciones y Ejemplos
Los ejemplos específicos d e compuestos de fórmula I se muestran en la Tabla 2.
Todos los puntos de fusión están sin corregir. Para los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H y ^{13}C (300 MHz para ^{1}H), se indican los valores de desplazamiento químico (\delta) (en ppm), a menos que se indique otra cosa, para deuterocloroformo y hexadeuterodimetilsulfóxido con respecto a tetrametilsilano interno (\delta 0,00) o cloroformo (^{1}H RMN \delta 7,25, ^{13}C RMN \delta 76,81). Se da el valor para un multiplete (m) definido (doblete (d), triplete (t), cuadruplete (c)) o no definido, aproximadamente en el punto medio, a menos que se indique un intervalo (s singlete, a ancho). Los disolventes orgánicos usados eran anhidros. El término "cromatografía" se refiere a cromatografía en columna usando la técnica ultrarrápida y se realizó sobre gel de sílice.
Se han usado las siguientes abreviaturas a lo largo de esta memoria descriptiva: BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico o no racémico, CDCl_{3} = deuterocloroformo, DMSO-d_{6} = hexadeuterodimetilsulfóxido, DMSO = dimetilsulfóxido, EtOAc = acetato de etilo, Et_{2}O = éter dietílico, Pd_{2}(dba)_{3} = tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), THF = tetrahidrofurano, TLC = cromatografía de capa fina.
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TABLA 2 Compuestos de Fórmula general I 
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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\cr}
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9
La numeración de la Tabla 2 se refiere a la numeración de la siguiente fórmula
10
Procedimiento general 1
Acoplamiento de compuestos de fórmula general II con compuestos de fórmula general III para dar compuestos de fórmula general I, o un derivado protegido de los mismos.
Un tubo Schlenk se cargó con la base (Cs_{2}CO_{3} o NaOt-Bu, 1,4 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (0,05 mmol) y BINAP (0,075 mmol). El tubo se tapó con un tapón de goma y se lavó abundantemente con argón durante 5 min, después con una solución de un halogenuro (1,1 mmol), con la fórmula general II y se añadió una amina (1,0 mmol), con la fórmula general III, en 1,4-dioxano o tolueno (5,0 ml) mediante una cánula. La solución resultante se agitó primero en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 15 min y después a 100ºC durante 4-20 h o hasta que desaparecieron los materiales de partida tal como se observó por TLC. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía y/o cristalización para producir el producto acoplado con la fórmula general I, o un derivado protegido del mismo.
Procedimiento general 2
Acoplamiento de compuestos de fórmula general VI con compuestos de fórmula general V para dar compuestos de fórmula general IV, o un derivado protegido de los mismos.
El bromuro (80 mmol) con la fórmula general VI se disolvió en THF seco (65 ml) y se enfrió con agitación a -78ºC en una atmósfera de argón. Después, se añadió gota a gota n-butillitio (80 mmol, solución 1,6 M en hexano), manteniendo la temperatura interna por debajo de -65ºC y la mezcla resultante se agitó durante 15 min más. Se añadió gota a gota una solución en THF de ZnCl_{2} (100 mmol, 1,0 M) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (4,0 mmol) seguido de la adición gota a gota del cloruro de ácido (84 mmol), con la fórmula general V, en THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a 20ºC y se agitó durante aprox. 16 h. La solución amarilla resultante se filtró y el filtrado se vertió en una mezcla 1:1 de EtOAc/agua, se agitó y se separó. La fase acuosa se extrajo con dos porciones más de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacíopara producir el producto bruto. Se realizó una purificación adicional por cromatografía ultrarrápida y/o cristalización para dar el compuesto del título IV, o un derivado protegido del mismo.
Procedimiento general 3
Reducción de compuestos de fórmula general IV con cloruro de estaño dihidrato para dar compuestos de fórmula general III, o un derivado protegido de los mismos.
Una mezcla de un compuesto con la fórmula general IV (5 mmol) y cloruro de estaño dihidrato (5,64 g, 25 mmol) en etanol absoluto (50 ml) se calentó a 70ºC en atmósfera de argón. Después de 1 hora, o hasta que desapareció el material de partida tal como se observó por TLC, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vertió en hielo/agua. El pH se hizo alcalino mediante la adición de hidróxido sódico saturado (50 ml) antes de extraerse con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó adicionalmente por cristalización o cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto del título o un derivado protegido del mismo.
Preparación 1 2-Cloro-2'-metil-4-nitrobenzofenona
(Compuesto 201)
Procedimiento general: 2
Compuesto de partida VI: 2-Bromotolueno
Compuesto de partida V: Cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoílo
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,1, 148,9, 145,5, 140,6, 135,0, 133,1, 132,7, 132,4, 131,9, 130,0, 125,9, 125,4, 121,9, 21,5
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Preparación 2 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 202)
Procedimiento general: 3
Compuesto de partida IV: 2-Cloro-2'-metil-4-nitrobenzofenona (Compuesto 201)
Purificación: Cromatografía usando 1:9 seguido de 1:4 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,7, 150,5, 139,5, 137,6, 135,1, 133,9, 131,2, 130,7, 129,5, 127,5, 125,3, 116,0, 112,2, 20,3
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3 2-Cloro-3'-fluoro-2'-metil-4-nitrobenzofenona
(Compuesto 203)
Procedimiento general: 2
Compuesto de partida VI: 2-Bromo-3-fluorotolueno
Compuesto de partida V: Cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoílo
Purificación: Cromatografía usando 1:20 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,3, 161,8, 149,1, 144,8, 137,6, 133,0, 130,3, 127,2, 126,9, 126,8, 125,5, 122,0, 119,8, 11,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 4 4-Amino-2-cloro-3'-fluoro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 204)
Procedimiento general: 3
Compuesto de partida IV: 2-Cloro-3'-fluoro-2'-metil-4-nitrobenzofenona (Compuesto 203)
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano seguido de CH_{2}Cl_{2} como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,2, 161,5, 150,7, 142,1, 135,5, 134,2, 127,1, 126,5, 124,5, 117,2, 116,0, 112,2, 11,5
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Preparación 5 2-Cloro-4'-metoxi-2'-metil-4-nitrobenzofenona
(Compuesto 205)
Procedimiento general: 2
Compuesto de partida VI: 2-Bromo-5-metoxitolueno
Compuesto de partida V: Cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoílo
Purificación: Cristalización en 10:1 de MeOH/ciclohexano
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,3, 163,3, 148,6, 146,3, 144,3, 135,5, 132,4, 129,6, 127,5, 125,3, 121,9, 118,1, 110,9, 55,5, 22,4
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Preparación 6 4-Amino-2-cloro-4'-metoxi-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 206)
Procedimiento general: 3
Compuesto de partida IV: 2-Cloro-4'-metoxi-2'-metil-4-nitrobenzofenona (Compuesto 205)
Purificación: Se filtró a través de una columna corta de gel de sílice
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,7, 161,7, 149,6, 141,6, 134,2, 133,3, 132,8, 131,4, 129,1, 117,0, 115,8, 112,4, 110,3, 55,3, 21,3
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Preparación 7 2,4'-Dicloro-2'-metil-4-nitrobenzofenona
(Compuesto 207)
Procedimiento general: 2
Compuesto de partida VI: 2-Bromo-5-clorotolueno
Compuesto de partida V: Cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoílo
Purificación: Cromatografía usando 1:15 seguido de 1:10 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,1, 149,0, 145,0, 142,6, 139,4, 133,5, 133,1, 132,7, 132,5, 130,1, 126,1, 125,5, 122,0, 21,4
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Preparación 8 4-Amino-2,4'-dicloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 208)
Procedimiento general: 3
Compuesto de partida IV: 2,4'-Dicloro-2'-metil-4-nitrobenzofenona (Compuesto 207) ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,4, 150,5, 139,8, 137,9, 136,5, 135,1, 133,7, 131,2, 130,9, 127,5, 125,6, 115,9, 112,3, 20,2
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Preparación 9 2-Cloro-4'-fluoro-2'-metil-4-nitrobenzofenona
(Compuesto 209)
Procedimiento general: 2
Compuesto de partida VI: 2-Bromo-5-fluorotolueno
Compuesto de partida V: Cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoílo
Purificación: Cromatografía usando 1:20 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,7, 165,1, 148,9, 145,3, 144,6, 134,7, 132,6, 131,4, 129,9, 125,5, 122,0, 119,5, 113,0, 21,8
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 10 4-Amino-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 210)
Procedimiento general: 3
Compuesto de partida IV: 2-Cloro-4'-fluoro-2'-metil-4-nitrobenzofenona (Compuesto 209)
Purificación: Se filtró a través de una columna corta de gel de sílice
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,4, 163,9, 150,3, 141,5, 135,5, 134,9, 133,5, 132,2, 128,0, 118,1, 115,9, 112,4, 112,3, 20,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 11 2-Fluoro-4-nitro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 211)
Procedimiento general: 2
Compuesto de partida VI: 2-Bromotolueno
Compuesto de partida V: Cloruro de 2-fluoro-4-nitro-benzoílo
Purificación: Cristalización en una mezcla 6:1 de MeOH/ciclohexano
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,1, 159,9, 150,3, 139,3, 136,4, 133,8, 132,6, 132,1, 131,7, 130,8, 125,8, 119,4, 112,4, 21,0
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 12 4-Amino-2-fluoro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 212)
Procedimiento general: 3
Compuesto de partida IV: 2-Fluoro-4-nitro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 211)
Purificación: Se filtró a través de una columna corta de gel de sílice
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,3, 163,8, 153,0, 140,7, 136,1, 134,0, 130,8, 129,9, 127,9, 125,3, 116,8, 110,1, 101,3, 19,8
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 13 2-Cloro-2',5'-dimetil-4-nitrobenzofenona
(Compuesto 213)
Procedimiento general: 2
Compuesto de partida VI: 2-Bromo-1,4-dimetilbenceno
Compuesto de partida V: Cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoílo
Purificación: Se filtró a través de una columna corta de gel de sílice
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,3, 148,9, 145,6, 137,4, 135,5, 135,0, 133,9, 132,8, 132,3, 132,2, 130,0, 125,5, 121,9, 21,1, 20,8
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Preparación 14 4-Amino-2-cloro-2',5'-dimetilbenzofenona
(Compuesto 214)
Procedimiento general: 3
Compuesto de partida IV: 2-Cloro-2',5'-dimetil-4-nitrobenzofenona (Compuesto 213)
Purificación: Se filtró a través de una columna corta de gel de sílice
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,8, 150,2, 139,3, 135,1, 134,9, 134,5, 133,8, 131,4, 131,1, 130,0, 128,0, 116,0, 112,2, 20,8, 19,9
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Preparación 15 2-Cloro-4'-etoxi-2'-metil-4-nitrobenzofenona
(Compuesto 215)
Procedimiento general: 2
Compuesto de partida VI: 2-Bromo-5-etoxitolueno
Compuesto de partida V: Cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoílo
Purificación: Cristalización en una mezcla 10:1 de MeOH/ciclohexano
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,3, 162,8, 148,5, 146,4, 144,3, 135,5, 132,4, 129,5, 127,3, 125,3, 121,9, 118,5, 111,2, 63,8, 22,5, 14,6
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Preparación 16 4-Amino-2-cloro-4'-etoxi-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 216)
Procedimiento general: 3
Compuesto de partida IV: 2-Cloro-4'-etoxi-2'-metil-4-nitrobenzofenona
Purificación: Se filtró a través de una columna corta de gel de sílice
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,7, 161,2, 149,6, 141,7, 134,2, 133,4, 132,7, 131,1, 129,2,117,5, 115,7, 112,4, 110,8, 63,5, 21,4, 14,7
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Preparación 17 2,3'-Dicloro-2'-metil-4-nitrobenzofenona
(Compuesto 217)
Procedimiento general: 2
Compuesto de partida VI: 2-Bromo-3-clorotolueno
Compuesto de partida V: Cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoílo
Purificación: Cristalización en una mezcla 9:1 de MeOH/ciclohexano
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,6, 149,2, 144,5, 138,2, 137,3, 137,0, 133,5, 133,2, 130,7, 129,0, 126,5, 125,7, 122,0, 17,3
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Preparación 18 4-Amino-2,3'-dicloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 218)
Procedimiento general: 3
Compuesto de partida IV: 2,3'-Dicloro-2'-metil-4-nitrobenzofenona
Purificación: Se filtró a través de una columna corta de gel de sílice
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,3, 150,9, 142,4, 135,8, 135,8, 134,8, 134,6, 131,0, 126,8, 126,7, 126,4, 116,2, 112,2, 17,1
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Ejemplo 1 2-[[3-Cloro-4-(2-metilbenzoil)]fenilamino]benzonitrilo
(Compuesto 101)
A una solución de 4-amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona (10 mmol) y 2-fluorobenzonitrilo (10 mmol) en DMSO (25 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (2,36 g, 21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas, se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente para producir el compuesto del título, que cristalizó después de la trituración en pentano.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 144,4, 144,3, 138,6, 134,1, 133,6, 133,5, 132,7, 131,6, 131,5, 130,3, 125,5, 122,0, 119,7, 117,4, 116,9, 116,4, 101,9, 20,7
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Ejemplo 2 2-Cloro-2'-metil-4-(2-metil-fenilamino)benzofenona
(Compuesto 102)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 2-Bromotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaOt-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 149,0, 139,4, 138,1, 137,8, 135,2, 133,7, 132,3, 131,4, 131,2, 130,7, 129,6, 128,4, 127,1, 125,4, 125,3, 123,8, 115,8, 112,2, 20,4, 17,9
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 2-Cloro-2'-metil-4-(fenilamino)benzofenona
(Compuesto 103)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: bromobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaOt-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 147,8, 140,2, 139,2, 137,9, 135,0, 133,5, 131,3, 130,8, 129,7, 129,6, 129,2, 125,4, 123,8, 121,0, 116,4, 112,9, 20,4
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 2-Cloro-4-(2-metoxi-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 104)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 2-Bromoanisol
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaOt-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 149,9, 147,3, 139,2, 137,9, 134,9, 133,4, 131,2, 130,8, 129,7, 129,7, 129,2, 125,4, 123,1, 120,8, 118,6, 117,0, 113,4, 111,1, 55,6, 20,4
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 2-Cloro-4-(2-fluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 105)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Bromo-2-fluorobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: Tolueno
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 154,5, 146,7, 138,9, 138,1, 134,8, 133,2, 131,4, 131,0, 130,2, 129,9, 128,6, 125,4, 124,6, 124,0, 121,2, 117,0, 116,2, 113,6, 20,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 2-Cloro-4-(2-cloro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 106)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Bromo-2-clorobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaOt-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 146,1, 138,7, 138,3, 137,5, 134,7, 133,1, 131,4, 131,1, 130,9, 130,2, 130,0, 127,7, 125,4, 124,6, 123,5, 119,5, 118,0, 114,6, 20,6
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 4-(2-terc-Butoxi-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 107)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 2-Bromo-1-terc-butoxibenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaOt-Bu
Purificación: Cromatografía usando Et_{2}O/pentano 1:4 como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 147,1, 145,9, 139,1, 138,0, 135,0, 134,9, 133,5, 131,3, 130,8, 129,7, 129,4, 125,4, 123,5, 123,4, 122,5, 118,8, 116,7, 113,3, 80,3, 29,0, 20,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 2-Cloro-4-(2-hidroxi-fenilamino)-2'-Metilbenzofenona
(Compuesto 108)
Una solución de 4-(2-terc-butoxi-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 107) (1,33 g, 3,4 mmol) en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y trifluoroetanol (20 ml) se enfrió a - 5ºC en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (423 mg, 3,7 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción volviera a la temperatura ambiente durante 1 h. Después de 23 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} saturado y después se extrajo con EtOAc y CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se recogieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. Éste se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando 1:4 de EtOAc/pentano como eluyente.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 197,3, 150,2, 149,2, 139,1, 137,8, 135,1, 133,6, 131,3, 131,0, 129,7, 128,7, 127,0, 126,5, 125,4, 124,2, 121,0, 116,2, 116,1, 112,6, 20,4
\newpage
Ejemplo 9 2-Cloro-4-(3-cloro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 109)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Bromo-3-clorobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaOt-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 146,6, 141,8, 138,8, 138,1, 135,3, 134,9, 133,2, 131,4, 131,1, 130,6, 130,3, 129,9, 125,4, 123,4, 120,1, 118,2, 117,3, 113,7, 20,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 2-Cloro-4-(2-[1,1,1-trifluorometil]-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 110)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Bromo-2-(1,1,1-trifluorometil)benceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaOt-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 146,6, 139,0, 138,6, 138,3, 134,7, 133,1, 133,0, 131,4, 131,2, 131,0, 130,0, 127,2, 125,4, 123,8, 123,3, 122,3, 117,9, 114,5, 20,6
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 4-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 111)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-yodo-4-bromo-2,5-difluorobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaOt-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 155,6, 149,3, 144,5, 138,5, 138,2, 134,6, 132,8, 132,2, 131,6, 131,4, 130,2, 125,5, 120,1, 118,7, 115,1, 106,3, 20,7
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 2-Cloro-4-(2-etil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 112)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 2-Bromo-etilbenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaOt-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 149,5, 139,4, 138,6, 137,8, 137,5, 135,2, 133,7, 131,2, 130,7, 129,5, 128,2, 127,0, 125,9, 125,3, 124,7, 115,6, 112,0, 24,4, 20,4, 14,3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 2-Cloro-4-(3-[1,1,1-trifluorometil]fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 113)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Bromo-3-(1,1,1-trifluorometil)benceno Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaOt-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 146,4, 141,2, 138,7, 138,2, 134,9, 133,2, 132,2, 131,2, 131,2, 130,7, 130,2, 130,0, 125,5, 122,9, 123,8, 119,8, 117,5, 116,7, 113,7, 20,6
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 2-Cloro-2'-metil-4-(2-fenil-fenilamino)benzofenona
(Compuesto 114)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 2-Bromobifenilo
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaOt-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano repetida por cromatografía usando 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/penta-
no como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 148,1, 139,1, 138,4, 138,0, 137,2, 135,0, 134,6, 133,5, 131,3, 1312, 130,8, 129,7, 129,3, 129,2, 128,9, 128,4, 127,8, 125,3, 124,2, 121,6, 116,5, 113,0, 20,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 2-Cloro-2'-metil-4-(3-fenil-fenilamino)benzofenona
(Compuesto 115)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 3-Bromobifenilo
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaOt-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 147,7, 143,0, 140,7, 140,5, 139,1, 138,0, 135,1, 133,5, 131,3, 130,9, 130,0, 129,7, 129,4, 128,9, 127,7, 127,1, 125,4, 122,7, 119,7, 116,7, 113,0, 20,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 2-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 116)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 2-Bromo-5-fluorotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:4 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 160,5, 149,6, 139,3, 137,8, 136,3, 135,3, 133,7, 131,2, 130,7, 129,5, 128,2, 127,1, 125,3, 117,8, 115,2, 113,8, 111,6,20,4, 18,1
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 2-Cloro-2'-metil-4-(3-metil-fenilamino)benzofenona
(Compuesto 117)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 3-Bromotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 2:1 de CH_{2}Cl_{2}/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 148,0, 140,1, 139,6, 139,2, 137,9, 135,1, 133,5, 131,3, 130,8, 129,6, 129,4, 129,0, 125,4, 124,7, 121,8, 118,1, 116,4, 112,9,21,5, 20,4
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 2-Cloro-4-(3-metoxi-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 118)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 3-Bromoanisol
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 160,8, 147,5, 141,5, 139,1, 137,9, 135,0, 133,4, 131,3, 130,9, 130,4, 129,7, 129,4, 125,4, 116,8, 113,3, 113,1, 108,9, 106,7, 55,3, 20,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 2-Cloro-4-(4-cloro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 119)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Bromo-4-clorobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente y después trituración en 1:1 de Et_{2}O/pen-
tano
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 147,3, 138,9, 138,0, 135,0, 133,4, 131,4, 131,0, 129,8, 129,7, 128,7, 125,4, 122,1, 122,0, 116,6, 113,2, 20,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 2-Cloro-2'-metil-4-(4-fenil-fenilamino)benzofenona
(Compuesto 120)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-Bromobifenilo
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 147,5, 140,4, 139,5, 139,1, 137,9, 136,6, 135,1, 133,5, 131,3, 130,9, 129,7, 129,4, 128,8, 128,2, 127,1, 126,7, 125,4, 121,0, 116,6, 113,2, 20,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 4-(4-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 121)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Yodo-4-bromobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 147,1, 139,5, 138,9, 138,1, 135,0, 133,3, 132,6, 131,4, 131,0, 129,9, 129,8, 125,4, 122,3, 116,8, 116,0, 113,3, 20,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 4-(4-Bromo-3-fluoro-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 122)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Yodo-4-bromo-3-fluorobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 159,6, 145,9, 141,7, 138,6, 138,3, 134,8, 134,1, 133,1, 131,5, 131,2, 131,0, 130,0, 125,5, 117,8, 116,5, 114,2, 107,7, 101,5, 20,6
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 4-(2-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 123)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Yodo-2-bromobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 146,2, 138,7, 138,2, 134,7, 133,4, 133,1, 131,4, 131,1, 130,9, 130,0, 128,3, 125,4, 124,0, 119,8, 118,0, 115,3, 114,6, 20,6
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 2-Cloro-4-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 124)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 2-Bromo-5-clorotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 148,5, 139,1, 137,9, 136,9, 135,1, 134,2, 133,5, 131,3, 131,2, 130,8, 130,3, 129,7, 129,0, 127,1, 125,4, 124,9, 116,0, 112,4,20,4, 17,8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 2-Cloro-4-(4-cloro-3-fluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 125)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Bromo-4-cloro-3-fluorobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,6, 158,6, 146,1, 140,9, 138,6, 138,2, 134,8, 133,1, 131,5, 131,2, 130,8, 130,0, 125,5, 117,6, 116,2, 114,0, 108,0, 20,6
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 2-Cloro-4-(3-fluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 126)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Bromo-3-fluorobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,6, 163,6, 146,6, 142,3, 138,8, 138,1, 134,9, 133,2, 131,4, 131,1, 130,8, 130,3, 129,9, 125,4, 117,4, 115,5, 113,8, 110,0, 107,0, 20,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 2-Cloro-4-(3,5-difluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 127)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Bromo-3,5-difluorobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,6, 164,0, 163,8, 145,4, 143,5, 138,4, 134,6, 132,9, 131,5, 131,4, 130,1, 125,5, 118,5, 114,9, 101,7, 101,7, 97,9, 20,6
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 4-(3-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 128)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Yodo-3-bromobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 146,6, 142,0, 138,8, 138,1, 134,9, 133,3, 131,4, 131,1, 130,9, 130,3, 129,9, 126,3, 125,4, 123,2, 123,1, 118,7, 117,3, 113,7, 20,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 2-Cloro-4-(3,4-difluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 129)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 1-Bromo-3,4-difluorobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 2:1 de CH_{2}Cl_{2}/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 147,2, 138,8, 138,1, 135,0, 133,3, 131,4, 131,1, 130,1, 129,9, 125,4, 118,2, 117,9, 117,1, 116,6, 113,1, 110,6, 20,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 2-Cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 130)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 2-Bromo-4-fluorotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando 1:4 de Et_{2}O/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 161,6, 147,6, 139,7, 139,0, 138,0, 135,0, 133,4, 132,1, 131,3, 131,0, 129,8, 129,7, 126,2, 125,4, 116,9, 113,2, 111,1, 108,8, 20,5, 17,2
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 2-Cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 131)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 2-Bromo-6-fluorotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: NaO-t-Bu
Purificación: Cromatografía usando Et_{2}O/pentano 1:2 como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 162,0, 148,3, 140,1, 139,1, 138,0, 135,0, 133,4, 131,3, 130,9, 129,7, 129,3, 127,2, 125,4, 119,3, 118,6, 116,4, 112,8, 111,7, 20,5, 9,6
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 2-[[3-Cloro-4-(2-metilbenzoil)]fenilamino]benzoato de etilo
(Compuesto 132)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 2-Bromobenzoato de etilo
Compuesto de partida III:4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: Tolueno
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:50 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,5, 168,3, 145,1, 144,9, 138,6, 138,4, 134,4, 134,0, 132,7, 131,8, 131,5, 131,2, 130,1, 125,4, 120,4, 119,6, 117,0, 116,0, 114,8, 61,1, 20,6, 14,3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 2-Cloro-3'-fluoro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 133)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 2-Bromo-5-fluorotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-3'-fluoro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: Tolueno
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,0, 161,5, 160,7, 150,1, 142,1, 136,5, 135,7, 134,1, 133,6, 127,4, 126,5, 124,5, 124,5, 117,9, 117,2, 115,2, 113,9, 111,5, 18,1, 11,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Ácido 2-[[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)]fenilamino]benzoico
(Compuesto 134)
A una solución de 50 mg de 2-[[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)]fenilamino]benzoato de etilo (Compuesto 132) en metanol (2,0 ml) se le añadió NaOH acuoso (2 N, 0,5 ml) y después se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se hizo ligeramente ácida con HCl acuoso (1 N) y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título puro.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,6, 173,2, 146,0, 144,5, 138,6, 138,3, 135,3, 134,3, 132,9, 132,6, 132,5, 131,6, 131,4, 130,3, 125,5, 121,3, 119,7, 117,8, 115,8, 112,9, 20,7
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 2-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-N-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 135)
A una solución de 2-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 116) (105 mg) en N-metil-2-pirrolidinona (2,0 ml) se le añadió en una porción hidruro sódico (14 mg) con agitación. Después de 10 min a 0ºC, se añadió yoduro de metilo (47 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente seguido de 18 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se separaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía usando una mezcla 1:4 de éter dietílico/pentano como eluyente para producir el compuesto del título.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,2, 161,2, 151,7, 140,3, 139,5, 138,7, 137,2, 135,1, 133,5, 130,8, 130,2, 129,7, 129,0, 125,8, 125,0, 118,0, 114,5, 113,3, 109,6, 38,9, 20,0, 17,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 136)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 5-Bromo-2-yodotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: Tolueno
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:3 de Et_{2}O/pentano seguido de 1:2 como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,6, 148,5, 139,1, 137,8, 137,5, 135,1, 134,5, 134,0, 133,6, 131,2, 130,8, 130,0, 129,6, 128,7, 125,4, 125,1, 117,9, 116,0, 112,4, 20,4, 17,8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 4-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 137)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-bromo-2-cloro-1-yodobenceno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: 1,4-Dioxano
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:9 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 145,3, 138,4, 138,4, 137,0, 134,6, 132,9, 132,6, 131,6, 131,5, 131,3, 130,7, 130,1, 125,4, 125,0, 120,0, 118,5, 115,1, 114,4, 20,6
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-4'-metoxi-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 138)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 5-Bromo-2-yodotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-4'-metoxi-2'-metilbenzofenona
Disolvente: Tolueno
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:4 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,5, 161,9, 147,5, 141,9, 137,8, 134,2, 134,0, 133,9, 133,6, 132,4, 131,0, 130,5, 130,0, 124,4, 117,5, 117,1, 116,1, 112,9, 110,4, 55,3, 21,5, 17,8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2,4'-dicloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 139)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 5-Bromo-2-yodotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2,4'-dicloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: Tolueno
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:3 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,3, 148,6, 140,0, 137,6, 137,3, 136,7, 135,1, 134,5, 134,1, 133,4, 131,3, 131,0, 130,1, 128,6, 125,6, 125,1, 118,1, 116,0, 112,6, 20,3, 17,8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 140)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 5-Bromo-2-yodotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: Tolueno
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:6 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,3, 164,0, 148,4, 141,7, 137,4, 135,2, 134,9, 134,4, 134,1, 133,2, 132,4, 130,1, 129,1, 125,0, 118,2, 118,0, 116,0, 112,7, 112,3, 20,7, 17,8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-fluoro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 141)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 5-Bromo-2-yodotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-fluoro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: Tolueno
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:6 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 194,2, 163,7, 151,0, 140,4, 137,1, 136,3, 134,9, 134,1, 133,9, 130,9, 130,1, 128,1, 125,7, 125,3, 118,5, 117,8, 110,2, 101,1, 19,9, 17,7
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-2',5'-dimetil-benzofenona
(Compuesto 142)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 5-Bromo-2-yodotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2',5'-dimetil-benzofenona
Disolvente: Tolueno
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:8 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,6, 148,2, 139,0, 137,5, 135,1, 134,9, 134,7, 134,2, 134,1, 133,5, 131,6, 131,2, 130,1, 129,2, 124,8, 117,8, 116,2, 112,6, 20,8, 19,9, 17,8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 2-Cloro-4-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 143)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 4-Bromo-3-metilbenzonitrilo
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: Tolueno
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:3 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,4, 145,0, 143,8, 138,5, 138,2, 134,8, 134,5, 132,8, 132,2, 131,6, 131,4, 131,4, 130,2, 128,1, 125,5, 119,5, 119,2, 117,4, 116,0, 105,1, 20,7, 17,7
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 4-(4-Bromo-2-metil-N-etil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 144)
A una solución de 4-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 136) (110 mg) en tetrahidrofurano seco (2,0 ml) se le añadió en una porción hidruro sódico (19 mg) con agitación. Después de 10 min a temperatura ambiente, se añadió yoduro de etilo (124 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a reflujo, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se separaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía usando una mezcla 1:8 de EtOAc/pentano como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 196,3, 150,8, 142,0, 139,7, 139,2, 137,4, 135,5, 134,7, 133,9, 131,1, 131,0, 130,4, 129,2, 126,0, 125,2, 121,2, 113,7, 109,9,46,0, 20,2, 17,7, 12,4
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 2-Cloro-4-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-4'-etoxi-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 145)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 5-Bromo-2-yodotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2-cloro-4'-etoxi-2'-metilbenzofenona
Disolvente: Tolueno
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:4 de EtOAc/pentano como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,5, 161,4, 147,5, 142,0, 137,9, 134,2, 134,0, 133,8, 133,7, 132,4, 130,7, 130,6, 130,0, 124,4, 117,6, 117,4, 116,1, 113,0, 110,8, 63,5, 21,5, 17,8, 14,7
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 2,3'-Dicloro-4-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona
(Compuesto 146)
Procedimiento general: 1
Compuesto de partida II: 5-Bromo-2-yodotolueno
Compuesto de partida III: 4-Amino-2,3'-dicloro-2'-metilbenzofenona
Disolvente: Tolueno
Base: Cs_{2}CO_{3}
Purificación: Cromatografía usando 1:99 de acetona/tolueno como eluyente
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 195,2, 149,1, 142,1, 137,1, 135,9, 135,8, 134,9, 134,7, 134,3, 134,1, 131,1, 130,1, 127,7, 126,8, 126,4, 125,5, 118,4, 116,1, 112,3, 17,8, 17,1
Ejemplo 47 Comprimido que contiene el compuesto 102
Compuesto 102 (sustancia activa) 50 mg
Lactosa 125 mg
Almidón 12 mg
Metilcelulosa 2 mg
Carboximetil celulosa sódica 10 mg
Estearato de magnesio 1 mg
La sustancia activa, lactosa y almidón se mezclan hasta un estado homogéneo en un mezclador adecuado y se humedecen con una solución acuosa al 5 por ciento de metilcelulosa 15 cps. El mezclado continúa hasta que se forman gránulos. Si fuera necesario, el granulado húmedo se pasa a través de una malla adecuada y se seca hasta un contenido de agua de menos del 1% en un secador adecuado, por ejemplo horno de lecho fluido o seco. Los gránulos secos se pasan a través de una malla de 1 mm y se mezclan hasta un estado homogéneo con carboximetilcelulosa sódica. Se añade estearato de magnesio y el mezclado continúa durante un corto periodo de tiempo. Se producen comprimidos con un peso de 200 mg a partir del granulado por medio de una máquina formadora de comprimidos adecuada.
Ejemplo 48 Formulación para inyección que contiene el compuesto 102 Compuesto 102 (sustancia activa)
Compuesto 102 (sustancia activa) 1%
Cloruro sódico q.s
Etanol 10%
Agua para inyección para llegar al 100%
La sustancia activa se disuelve en etanol (10%) después se añade agua para inyección que se hizo isotónica con cloruro sódico hasta llegar al 100%. La mezcla se carga en ampollas y se esteriliza.
Ejemplo 49 Formulación de crema que contiene el compuesto 102
El Compuesto 102 (10 g) se disolvió en miristato de octodecilo (250 g) para formar la Parte A. Se disolvieron metilparabeno (1 g) y propilparabeno (0,2 g) en fenoxietanol (6 g) y se mezclaron con un tampón fosfato 0,025 M pH = 7,5 (632,8 g) para formar la Parte B: Se fundieron alcohol cetostearílico (50 g) y ARLACEL 165® (50 g) en un recipiente de 70º a 80ºC. Se añadió la Parte A y se calentó a 60-70ºC. La fase acuosa se calentó del mismo modo a 60-70ºC y se añadió lentamente a la fase oleosa fundida en agitación a alta velocidad. Los componentes homogeneizados se enfriaron a temperatura ambiente.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula general VII
11
en la que
R_{1} representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}) y nitro;
R_{2} representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, amino y metilo;
R_{3} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilo (C_{1}-C_{10}), grupo olefínico (C_{2}-C_{10}), grupo hidrocarburo monocíclico (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), alquiltio (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}) y fenilo;
R_{4} representa hidrógeno;
R_{5} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{3}), ciano y -CONH_{2};
X representa oxígeno;
y sales del mismo con ácidos farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por flúor, cloro, amino, metilo, metoxi y nitro.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{2} representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por metilo, cloro y amino.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{3} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), ciano, carboxi y -CONH_{2}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{5} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, amino, metoxi, flúor, cloro, ciano, -CONH_{2}, vinilo y metoxicarbonilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por cloro, metilo y amino.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{3} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metilo, vinilo, metoxi, ciano y carboxi.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{5} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, metoxi, cloro, ciano, -CONH_{2} y flúor.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho halógeno se selecciona entre el grupo compuesto por flúor, cloro y bromo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R_{2} representa un átomo de halógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación anterior, en el que R_{2} representa cloro.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo compuesto por
2-[[3-Cloro-4-(2-metilbenzoil)]fenilamino]benzonitrilo (Compuesto 101);
2-Cloro-2'-metil-4-(2-metil-fenilamino)benzofenona (Compuesto 102);
2-Cloro-2'-metil-4-(fenilamino)benzofenona (Compuesto 103);
2-Cloro-4-(2-metoxi-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 104);
2-Cloro-4-(2-fluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 105);
2-Cloro-4-(2-cloro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 106);
4-(2-terc-Butoxi-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 107);
2-Cloro-4-(2-hidroxi-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 108);
2-Cloro-4-(3-cloro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 109);
2-Cloro-4-(2-[1,1,1-trifluorometil]-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 110);
4-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 111);
2-Cloro-4-(2-etil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 112);
2-Cloro-4-(3-[1,1,1-trifluorometil]fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 113);
2-Cloro-2'-metil-4-(2-fenil-fenilamino)benzofenona (Compuesto 114);
2-Cloro-2'-metil-4-(3-fenil-fenilamino)benzofenona (Compuesto 115);
2-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 116);
2-Cloro-2'-metil-4-(3-metil-fenilamino)benzofenona (Compuesto 117);
2-Cloro-4-(3-metoxi-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 118);
2-Cloro-4-(4-cloro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 119);
2-Cloro-2'-metil-4-(4-fenil-fenilamino)benzofenona (Compuesto 120);
4-(4-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 121);
4-(4-Bromo-3-fluoro-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 122);
4-(2-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 123);
2-Cloro-4-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 124);
2-Cloro-4-(4-cloro-3-fluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 125);
2-Cloro-4-(3-fluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 126);
2-Cloro-4-(3,5-difluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 127);
4-(3-Bromo-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 128);
2-Cloro-4-(3,4-difluoro-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 129);
2-Cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 130);
2-Cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 131);
2-[[3-Cloro-4-(2-metilbenzoil)]fenilamino]benzoato de etilo (Compuesto 132);
2-Cloro-3'-fluoro-4-(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 133);
Ácido 2-[[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)]fenilamino]benzoico (Compuesto 134);
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 136);
4-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-2-cloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 137);
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-4'-metoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 138);
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2,4'-dicloro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 139);
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-4'-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 140);
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-fluoro-2'-metilbenzofenona (Compuesto 141);
4-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-2-cloro-2',5'-dimetil-benzofenona (Compuesto 142);
2-Cloro-4-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 143);
2-Cloro-4-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-4'-etoxi-2'-metilbenzofenona (Compuesto 145);
2,3'-Dicloro-4-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-2'-metilbenzofenona (Compuesto 146);
y sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos.
13. Un compuesto de fórmula VII de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de su sal que se forma con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo compuesto por ácido clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido benzoico y ácido maleico.
14. Una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente junto con un segundo ingrediente activo opcionalmente seleccionado entre el grupo compuesto por glucocorticoides, análogos de la vitamina D, anti-histaminas, antagonistas del factor de activación de las plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes p-adrenérgicos, inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicillamina, agentes reductores del colesterol del suero, retinoides, sales de cinc, y salicilazosulfapiridina (Salazopirina).
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior, en la que el ingrediente activo comprende entre el 0,1% y el 100% en peso de la composición.
16. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15 en forma de dosificación unitaria que contiene entre 0,07 mg y 1 g del ingrediente activo.
17. Use de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de a medicamento.
18. Use de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de a medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de asma, alergia, artritis, incluyendo artritis reumatoide y espondilartritis, gota, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria crónica del intestino (Enfermedad de Crohn), trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel, psoriasis, dermatitis atópica, uveítis, choque séptico, SIDA y osteoporosis.
19. Uso de un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
12
en la que
R_{1} representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquiltio (C_{1}-C_{3}), alquilamino (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{3}), ciano, -CONH_{2}, fenilo o nitro;
R_{2} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo (C_{1}-C_{3}), grupo olefínico (C_{2}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquiltio (C_{1}-C_{3}), alquilamino (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{3}), ciano, -CONH_{2}, fenilo o nitro;
R_{3} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilo (C_{1}-C_{10}), grupo olefínico (C_{2}-C_{10}), grupo hidrocarburo monocíclico (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), alquiltio (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}) o fenilo;
R_{4} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo olefínico (C_{2}-C_{6}) o grupo hidrocarburo monocíclico (C_{3}-C_{6});
R_{5} representa uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo compuesto por hidrógeno y R_{1};
X representa oxígeno, azufre o N-OH;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
con la condición de que cuando X representa oxígeno, entonces R_{1}, R_{2} y R_{5} juntos no representen más de 8 sustituyentes flúor y con la condición de que los siguientes compuestos no se incluyan en la fórmula I:
2-Cloro-4'-(2-clorofenilamino)benzofenona,
2-Cloro-4'-(fenilamino)benzofenona,
2-Hidroxi-4'-(fenilamino)benzofenona,
2-Hidroxi-4'-(4-hidroxifenilamino)benzofenona,
2-Hidroxi-4'-(4-metoxifenilamino)benzofenona,
2-Hidroxi-4'-(2-hidroxifenilamino)benzofenona,
2-Hidroxi-4'-(2-metoxifenilamino)benzofenona,
2-Metoxi-4'-(2-metoxifenilamino)benzofenona, y
2-Metil-4'-(4-metoxifenilamino)benzofenona
para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del acné.
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