JP2003516377A - IL−1βおよびTNF−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン - Google Patents
IL−1βおよびTNF−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノンInfo
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Abstract
Description
剤の用量単位、並びに喘息およびアレルギー;炎症性疾患、例えば関節炎(リュ
ーマチ様関節炎および脊椎関節炎を包含する)、痛風、アテローム性動脈硬化症
、慢性炎症性腸疾患(クローン病)、ブドウ膜炎、敗血性ショック、およびエイ
ズ;増殖性および炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、およびざ瘡
;およびオステオポローシスの治療および予防におけるそれらの使用に関する。
ェニルアミノ)ベンゾフェノン)が知られている(Hussein,F.A.ら、Iraqi
J.Sci.、22、54〜66(1981))。しかし、その用途は記載されて
いない。WO98/32730には、インターロイキン1β(IL−1β)およ
び腫瘍壊死因子α(TNF−α)の分泌をインビトロで抑制するアミノベンゾフ
ェノン類が開示されており、該化合物は、サイトカイン産生が発病に関与する炎
症性疾患、例えば喘息、リューマチ様関節炎、乾癬、接触皮膚炎およびアトピー
性皮膚炎の処置に有効であり得る。更に、PCT/DK98/00008の化合
物は、インビボ抗炎症作用が、12−O−テトラデカノイルホルボール−13−
アセテート(TPA)誘発ネズミ慢性皮膚炎症モデルにおいて試験された(De
Young,L.M.ら、Agents Actions、26、335〜341(1989)
;Carlson,R.P.ら、Agents Actions、17、197〜204(1985
);Alford,J.G.ら、Agents Action、37、(1992);Stanley,
P.L.ら、Skin Pharmacol、4、262〜271(1991))。この慢性
皮膚炎症モデルにおいて、上記化合物は比較化合物ヒドロコルチゾンと同程度の
活性を示した。
合物を提供することである。
ーロイキン1β(IL−1β)および腫瘍壊死因子α(TNF−α)の分泌をイ
ンビトロで強力に抑制し、それ故、サイトカイン、またはとりわけインターロイ
キン1β(IL−1β)および腫瘍壊死因子α(TNF−α)の分泌および調節
が発病に関与する炎症性疾患の処置に有効であり得ることがわかった。サイトカ
インの抑制またはダウンレギュレーションは、MAPキナーゼ阻害によるもので
あり得る。
が、Man−Made Text.India(1987)、30(6)、275−6;Man
−Made Text.India(1986)、29(5)、224−30;および Ma
n−Made Text.India(1985)、28(11)、425、427−9、
431に開示されており;フルオラン色生成剤の合成における反応物質として、
関連構造を有するアミノベンゾフェノンがJP81−61259に開示されてい
る。
(C1−C3)アルキル、(C2−C3)オレフィン基、(C1−C3)アルコ
キシ、(C1−C3)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−
C3)アルコキシカルボニル、シアノ、−CONH2、フェニル、またはニトロ
から成る群から選択する置換基であり; R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、ア
ミノ、(C1−C3)アルキル、(C2−C3)オレフィン基、(C1−C3)
アルコキシ、(C1−C3)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルアミノ、(
C1−C3)アルコキシカルボニル、シアノ、−CONH2、フェニル、または
ニトロから成る群から選択する1個またはそれ以上の同一または異なる置換基で
あり; R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、(C1−C10)アルキル、(C2−C10 )オレフィン基、(C3−C8)単環炭化水素基、(C1−C10)アルコキシ
、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、ま
たはフェニルから成る群から選択する1個またはそれ以上の同一または異なる置
換基であり; R4は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)オレフィン基、また
は(C3−C6)単環炭化水素基であり; R5は、水素およびR1から成る群から選択する1個またはそれ以上の同一ま
たは異なる置換基であり; Xは、酸素、イオウ、またはN−OHであり; ただし、Xが酸素である場合は、R1、R2およびR5が全部で8個を越える
フッ素置換基ではない。] で示されるが、下記化合物は式Iから除外されるものとする:
ドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1−C2)アルキル、(C2−C 3 )アルケニル、(C1−C3)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシカルボ
ニル、シアノおよび−CONH2から成る群から選択する置換基であり; R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、アミノ、(C1−C3)アルキル、(C2−C3)アルケニルおよび(C1−
C3)アルコキシから成る群から選択する1個またはそれ以上の同一または異な
る置換基であり;
、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコ
キシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシおよび−CO
NH2から成る群から選択する1個またはそれ以上の同一または異なる置換基で
あり; R4は、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C2−C4)オレフィン基で
あり;
、アミノ、(C1−C2)アルキル、(C2−C3)アルケニル、(C1−C3 )アルコキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル、シアノおよび−CONH2 から成る群から選択する1個またはそれ以上の同一または異なる置換基である。
よびメトキシから成る群から選択する置換基であり; R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキ
シから成る群から選択する1個またはそれ以上の同一または異なる置換基であり
; R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、
シアノおよびカルボキシから成る群から選択する1個またはそれ以上の同一また
は異なる置換基であり;
、メチル、エチルおよびメトキシから成る群から選択する1個またはそれ以上の
同一または異なる置換基であり; Xは、酸素である。
、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン(好ましくはフルオロ、クロロまたはブロ
モ)、メチルまたはメトキシによって置換されていてもよい。
外は前記と同意義である。] で示される。式VIIで示される好ましい化合物は、R2がハロゲン原子(好まし
くは塩素)である化合物である。
合物 101)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (2-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 1
02)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 103)、 2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 1
04)、 2-クロロ-4-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 1
05)、 2-クロロ-4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 106
)、 4-(2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物
107)、 2-クロロ-4- (2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合
物 108)、 2-クロロ-4- (3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 10
9)、 2-クロロ-4- (2- [1,1,1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチルベン
ゾフェノン (化合物 110)、
ノン (化合物 111)、 2-クロロ-4-(2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 112
)、 2-クロロ-4-(3-[1,1,1-トリフルオロメチル] フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾ
フェノン (化合物 113)、 2-クロロ-2'-メチル-4-(2-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物
114)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物
115)、 2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 116)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (3-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 1
17)、 2-クロロ-4- (3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物
118)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 11
9)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (4-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物
120)、
1)、 4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
(化合物 122)、 4- (2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 12
3)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (
化合物 124)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
(化合物 125)、 2-クロロ-4- (3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物
126)、 2-クロロ-4- (3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化
合物 127)、 4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 12
8)、 2-クロロ-4- (3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化
合物 129)、 2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
(化合物 130)、
(化合物 131)、 エチル 2-[[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)]フェニルアミノ] ベンゾエート
(化合物 132)、 2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベ
ンゾフェノン (化合物 133)、 2-[[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)]フェニルアミノ]安息香酸 (化合物 134)
、 2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベン
ゾフェノン (化合物 135)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
(化合物 136)、 4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
(化合物 137)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチルベ
ンゾフェノン (化合物 138)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2,4'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェ
ノン (化合物 139)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチルベ
ンゾフェノン (化合物 140)、
ン (化合物 141)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2',5'-ジメチル-ベンゾフ
ェノン (化合物 142)、 2-クロロ-4- (4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (
化合物 143)、 4-(4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフ
ェノン (化合物 144)、 2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチルベン
ゾフェノン (化合物 145)、 2,3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェ
ノン (化合物 146)、 並びにそれらの薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。
Iaで示される化合物、並びにX=N−OHで、R1、R2、R3、R4および
R5が式Iのものと同意義である式Ibで示される化合物も全般に好ましい。
ル(化合物 301)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (2-メチル-フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (化
合物 302)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (化合物 303)
、 2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化
合物 304)、 2-クロロ-4-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (
化合物 305)、 2-クロロ-4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合
物 306)、 4- (2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン)
(化合物 307)、 2-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (
化合物 308)、 2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合
物 309)、 2-クロロ-4- (2- [1,1,1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチル (チ
オベンゾフェノン) (化合物 310)、
ゾフェノン) (化合物 311)、 2-クロロ-4-(2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化
合物 312)、 2-クロロ-4- (3- [1,1,1-トリフルオロメチル]フェニルアミノ)-2'-メチル(チオ
ベンゾフェノン) (化合物 313)、 2-クロロ-2'-メチル-4-(2-フェニル-フェニルアミノ)(チオベンゾフェノン) (化
合物 314)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (
化合物 315)、 2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェ
ノン) (化合物 316)、 2-クロロ-2'-メチル-4-(3-メチル-フェニルアミノ)(チオベンゾフェノン) (化合
物 317)、 2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン)(化
合物 318)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化
合物 319)、 2-クロロ-2'-メチル-4-(4-フェニル-フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (
化合物 320)、
合物 321)、 4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフ
ェノン) (化合物 322)、 4-(2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合
物 323)、 2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノ
ン) (化合物 324)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフ
ェノン) (化合物 325)、 2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (
化合物 326)、 2-クロロ-4- (3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノ
ン) (化合物 327)、 4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化
合物 328)、 2-クロロ-4- (3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノ
ン) (化合物 329)、 2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフ
ェノン) (化合物 330)、
ェノン) (化合物 331), エチル 2-[[3-クロロ-4-(2-メチル (チオベンゾイル))] フェニルアミノ] ベン
ゾエート (化合物 332)、 2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (
チオベンゾフェノン) (化合物 333)、 2-[[3-クロロ-4-(2-メチル(チオベンゾイル))]フェニルアミノ]安息香酸 (化合
物 334)、 2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チ
オベンゾフェノン) (化合物 335)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフ
ェノン) (化合物 336)、 4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフ
ェノン) (化合物 337)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチル (
チオベンゾフェノン) (化合物 338)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2,4'-ジクロロ-2'-メチル (チオベン
ゾフェノン) (化合物 339)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチル (
チオベンゾフェノン) (化合物 340)、
フェノン) (化合物 341)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2',5'-ジメチル- (チオベン
ゾフェノン) (化合物 342)、 2-クロロ-4-(4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノ
ン) (化合物 343)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオ
ベンゾフェノン) (化合物 344)、 2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチル (チ
オベンゾフェノン) (化合物 345)、 2,3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベン
ゾフェノン) (化合物 346)、 並びにそれらの薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。
ノ]ベンゾニトリル (化合物 401)、 2-クロロ-2'-メチル-4-(2-メチル-フェニルアミノ)ベンゾフェノン オキシム (
化合物 402)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) ベンゾフェノンオキシム (化合物 40
3)、 2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノンオキシム (
化合物 404)、 2-クロロ-4-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム
(化合物 405)、 2-クロロ-4- (2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (
化合物 406)、 4-(2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノンオキシム (化合物 407)、 2-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシ
ム (化合物 408)、 2-クロロ-4- (3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (
化合物 409)、 2-クロロ-4- (2- [1,1,1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチルベン
ゾフェノン オキシム (化合物 410)、
ノン オキシム (化合物 411)、 2-クロロ-4-(2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノンオキシム (化
合物 412)、 2-クロロ-4- (3- [1,1,1-トリフルオロメチル]フェニルアミノ)-2'-メチルベン
ゾフェノン オキシム (化合物 413)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (2-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシ
ム (化合物 414)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシ
ム (化合物 415)、 2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 416)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (3-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシム
(化合物 417)、 2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム
(化合物 418)、 2-クロロ-4-(4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (
化合物 419)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (4-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシ
ム (化合物 420)、
化合物 421)、 4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 422)、 4- (2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (
化合物 423)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 424)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 425)、 2-クロロ-4- (3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム
(化合物 426)、 2-クロロ-4- (3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキ
シム (化合物 427)、 4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (
化合物 428)、 2-クロロ-4- (3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキ
シム (化合物 429)、 2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 430)、
オキシム (化合物 431)、 エチル 2-[[3-クロロ-4-[(ヒドロキシイミノ)(2-メチルフェニル)メチル]]フェ
ニルアミノ] ベンゾエート (化合物 432)、 2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベ
ンゾフェノン オキシム (化合物 433)、 2-[[3-クロロ-4-[(ヒドロキシイミノ)(2-メチルフェニル)メチル]]フェニルアミ
ノ] 安息香酸 (化合物 434)、 2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベン
ゾフェノン オキシム (化合物 435)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 436)、 4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 437)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチルベ
ンゾフェノン オキシム (化合物 438)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2,4'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェ
ノン オキシム (化合物 439)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチルベ
ンゾフェノン オキシム (化合物 440)、
ン オキシム (化合物 441)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2',5'-ジメチル-ベンゾフ
ェノン オキシム (化合物 442)、 2-クロロ-4- (4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 443)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾ
フェノン オキシム (化合物 444)、 2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチルベン
ゾフェノン オキシム (化合物 445)、 2,3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェ
ノン オキシム (化合物 446)、 並びにそれらの薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。
でき、該塩は、薬学的に許容し得る無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、燐酸、硫酸、硝酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、安息香酸、マレイ
ン酸との塩である。これらの例は、本発明を制限するものではないと理解される
。
味を有するものとする。 「アルキル」は、炭素原子から水素原子を除去することによってアルカンから
誘導される一価の基を意味し、直鎖アルキル(n−アルキル)、および第一級、
第二級および第三級アルキル基のそれぞれの下位群を包含し、所定の炭素原子数
を有し、例えば(C1−C3)アルキル、(C1−C5)アルキル、(C5)ア
ルキル、(C6−C10)アルキル、(C6−C15)アルキル、メチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチルおよび
t−ブチルを包含する。アルカンは、一般式CnH2n+2の非環式分岐鎖また
は非分岐鎖炭化水素を意味し、従って、専ら水素原子および飽和炭素原子から成
る。
以上の炭素−炭素二重結合を有し、所定の炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖
非環式炭化水素を意味する。この用語は、例えば、(C2−C15)オレフィン
基、好ましくは(C2−C15)アルケニル;(C2−C3)オレフィン基、好
ましくは(C2−C3)アルケニル;ビニル;アリル;1−ブテニル;2−ブテ
ニル;および2−メチル−2−プロペニルを包含する。本明細書においてアルケ
ニルと称される唯1つの炭素−炭素二重結合を有するオレフィン基が好ましい。
の基を意味し、例えば、(C1−C3)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ
、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ等である。 「(C1−C3)アルキルチオ」は、広義には式−SR[Rは前記に定義した
アルキルである]の基を意味し、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオお
よび2−プロピルチオを包含する。
Rは前記に定義した炭素原子数1〜6のアルキルである]で示される基を意味し
、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ−(n−プロピル)アミノおよびn
−ブチル(エチル)アミノを包含する。 「(C1−C3)アルコキシカルボニル」は、広義には式−COOR[Rは前
記に定義したアルキルである]の基を意味し、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、n−プロポキシカルボニルおよびi−プロポキシカルボニルを包含す
る。
状オレフィン、例えば、1つの環内二重結合を有する炭素原子数3〜10のシク
ロアルケンを包含し、例えば、(C3−C8)シクロアルキル、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチル、(C3−C10)シ
クロアルケン基および(C3−C8)シクロアルケン基を包含する。特定の例は
、シクロプロパ−2−エニル、シクロブタ−2−エニル、シクロペンタ−2−エ
ニル、シクロヘキサ−3−エニルおよびシクロノナ−4−エニルである。
およびR'は前記に定義したアルキルを表す]の基を意味する。 「カルボキシ」は、広義には式−COOHの基を意味する。 「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのうちの同じかまた
は異なるものを意味し、フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。
1βおよびTNF−α分泌の抑制を評価した。 リポ多糖(LPS)刺激した末梢血単核細胞からのサイトカイン産生を、培地
中で測定した。単核細胞をヒト末梢血液からLymphoprep(登録商標)(ノルウ
ェーのNycomed)分別により分離し、ウシ胎児血清(FCS、2%)を含有する
RPMI1640(増殖培地)に、5×105細胞/mlの濃度で懸濁させた。2
4ウェル組織培養プレート内で1mlずつの量で細胞をインキュベートした。試験
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO、10mM)に溶解し、培地で希釈し
た。化合物を細胞に30分間加え、次いでLPS(終濃度1mg/ml)を加えた。
プレートを18時間インキュベートし、培地中のIL−1βおよびTNF−αの
濃度を、固相酵素免疫検定法により測定した。化合物の半抑制濃度(IC50)
を算出した。結果を表1に示す。
に抑制活性を示し、このことからも抗炎症薬物としての有用性が示唆される。次
の手順により化合物を試験した。 ヒト多形核(PMN)顆粒球を、ヒト血液から、デキストラン沈降、Lymphop
rep(登録商標)分別、および汚染赤血球の低張溶解により分離した。スーパー
オキシドアニオン生成を、フェリシトクロムCのスーパーオキシドジスムターゼ
抑制還元として測定した(Madhu,S.B.ら、Inflammation、16、241、
(1992))。細胞をハンクス液に懸濁させ、試験化合物と共に37℃で10
分間インキュベートした。細胞にTNF−α(終濃度3ng/ml)を加えて10分
間作用させた後、フェリシトクロムC(終濃度750μg/ml)、ウシ血清アル
ブミン(BSA、終濃度1mg/ml)、およびホルミル−メチオニル−ロイシル−
フェニルアラニン(fMLP、終濃度10−7M)を3分間加えた。細胞を氷上
で冷却し、遠心した。細胞不含有の上清の光学密度を分光光度計で測定した。化
合物の半抑制濃度(IC50)を算出した。結果を表1に示す。
よびPMN−スーパーオキシドの産生を抑制することができ、比較化合物に匹敵
する薬理活性を示すので、炎症性疾患の処置に有用であり得る。表1の結果から
わかるように、本発明化合物のいくつかは、上記炎症サイトカインの一つに対し
て他の二つに対するよりも高い選択性を示す。このことは、より選択的なサイト
カイン抑制が指示されるある種の処置において有利であり得る。
ボール−13−アセテート(TPA)誘発ネズミ慢性皮膚炎症モデルを使用し得
る(De Young,L.M.ら、Agents Actions、26、335〜341(1
989);Carlson,R.P.ら、Agents Actions、17、197〜204(
1985);Alford,J.G.ら、Agents Action、37、(1992);St
anley,P.L.ら、Skin Pharmacol、4、262〜271(1991))。W
O98/32730における方法の説明を参照のこと(引用により本発明の一部
とする)。
ロコルチゾン)と同等の効果を有する。ヒドロコルチゾンは副作用を有すること
が知られているが、本発明化合物は許容性が高く、無毒性である。本発明化合物
のいくつかは全身的吸収が非常に低く、それ故、種々の皮膚疾患の処置に特に有
用である。それらを通例、例えば経口、静脈内、鼻内、局所、または経皮経路で
投与し得る。
することができる。本発明の化合物は、下記に概説する方法および合成有機化学
分野で既知の方法または当業者に理解されるそれらの変更法によって合成するこ
とができる。好ましい方法は以下に記載する方法を包含するが、それらに限定さ
れない。
を使用して製造することができる。反応は、使用される試薬および物質に適した
溶媒中で行われ、変換を生じさせるのに適している。また、下記の合成法におい
て、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理手順を包含する
全ての提案されている反応条件は、当業者に容易に理解されるその反応に一般的
な条件になるように選択されると理解すべきものとする。反応物分子の種々の部
分に存在する官能基は、提案される試薬および反応に適合性でなければならない
ことは有機合成分野の当業者に理解される。所定の種類に分類される式Iの全て
の化合物が、記載されるいずれかの方法に必要とされるいずれかの反応条件に必
ずしも適合するわけではない。反応条件に適合性の置換基に対するそのような制
限は当業者に明らかであり、代替法も使用することができる。
ヨーダイド、フロリド、クロリドまたはトリフレートとのカップリングを含んで
成る方法によって合成し得る。反応式1中、R1、R2、R3、R4、R5およ
びXは式Iのものと同意義であるが、ただし、カップリング反応において反応性
であり得る置換基または官能基は、カップリング反応を行う前に保護し、その後
、脱保護し得る。カップリング反応は、有機合成の分野で知られたジフェニルア
ミン合成法のいずれかを用いて行う。
d源および適当なホスフィン配位子の存在下に、不活性溶媒中で、アミンとアリ
ールハロゲン化物(またはアリールトリフレート)とをカップリングすることを
含んで成る方法である。
酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ジ
クロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ
パラジウム(0)である。
ノ)−1,1'−ビナフチル(以下にBINAPと称す)、トリ−o−トリルホス
フィン、トリ−t−ブチルホスフィン、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)
−フェロセン、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル(DP
Ephos)、2−ジシクロヘキシルホスファニル−2'−ジメチルアミノビフ
ェニル、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルおよび9,9−ジメチル
−4,6−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(Xantphos)を包
含するが、それらに限定されない。この方法に使用するパラジウムおよび配位子
の量は通例、使用する芳香族ハロゲン化物(またはトリフレート)の量に対して
0.1〜10モル%である。
Cs2CO3)は、この方法において最適な塩基であることが分かっているが、
他の塩基も使用することができる。 反応は通例、高温(80〜120℃)において、1,4−ジオキサン、トルエ
ン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、アルゴンまた
は窒素のような不活性雰囲気中で行う。
R4=H)をアルキル化剤とカップリングすることを含んで成る方法によって製
造し得る。ここで、R1、R2、R3、R5およびXは式Iのものと同意義であ
るが、ただし、カップリング反応において反応性であり得る置換基または官能基
は、カップリング反応を行う前に保護し、後で脱保護し得る。通例、式R−Yの
アルキル化剤は、沃化物(Y=I)、臭化物(Y=Br)、塩化物(Y=Cl)
およびスルホン酸エステル(Y=OSO2R'、ここでR'は、メチル、トリフル
オロメチルまたは4−メチルフェニルを表す)を包含するが、それらに限定され
ない。
法である単純な官能基相互交換(FGI)によって製造することができ、該方法
において、式Iの化合物の官能基を1つまたはそれ以上の合成工程において異な
る官能基に変換して、式Iの新規化合物を得る。そのような方法の例は、塩基性
条件下に酸を得るエステルの加水分解;(例えばボロントリブロミド(BBr3 )での処理によって)フェノールを得るメチルエーテルの脱保護;および、飽和
炭化水素を得るオレフィンの接触水素添加であるが、それらに限定されない。
野において知られた多くのチオカルボニル化試薬のうちの1種を用いてケトン(
式I、C=O)から合成し得る。そのようなチオカルボニル化試薬の例は、五硫
化燐(P4S10)またはLawesson試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニ
ル)−1,3,2,4−ジチアホスフェタン−2,4−ジスルフィド)などを包
含するが、それらに限定されない。
ジンまたはメタノール)中でケトン(式I、C=O)をヒドロキシルアミンで処
理することによって(あるいは保護誘導体を用いて後で脱保護して)合成し得る
。
方法によって製造することができる。1つの有用な手順を反応式2に示す。主要
な段階は、式VIの臭化物(または沃化物)を、式Vの酸塩化物とカップリングし
て、式IVのベンゾフェノンを得ることを含んで成る。次に、この化合物IVを、一
般的な還元剤で処理することによって、式IIIの対応するアミンに還元し得る。
そのような還元剤の例は、塩化第一錫二水化物、水素、蟻酸アンモニウム、また
はヒドラジン水化物および触媒量の炭素上パラジウムを包含するが、それらに限
定されない。
換し、例えばブチルリチウムで処理することによってリチウム誘導体を得るか、
またはマグネシウムで処理することによってマグネシウム誘導体を得る。
交換することによって、上記中間体の反応性を調節する。次に、この有機亜鉛化
合物を、触媒量のパラジウム(0)錯体の影響下に、式Vの酸塩化物とカップリ
ングする。そのような触媒の例は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0)、テトラキス(トリフェニルアルシン)パラジウム(0)、ジクロ
ロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはベンジルクロロビ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を包含するが、それらに特に
限定されるわけではない。
によって式IVの化合物(X=SまたはX=N−OH)に変換し得る。これは合成
法の融通性を説明するものに過ぎず、全般に、記載の合成手順は本発明化合物の
合成のための多くの方法の一つに過ぎない。すなわち、前記の工程の順序を変え
るのがより有利な場合もある。前記の工程の順序は、式Iの本発明化合物の製造
に関して限定的であると考えるべきではなく、反応順序の変更は、有機合成の当
業者に明らかな代替法である。
することを意図している。 化合物I、VII、IaおよびIb(以下、活性化合物または活性成分と称する)
の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいず
れによっても当然変化し得る。全身的処置に適当な活性化合物の用量は、0.1
〜200mg/kg体重、最も好ましくは0.2〜50mg/kg哺乳動物体重で、1日
1回またはそれ以上投与する。
することが好ましい。好ましくは、活性成分は、製剤の0.1〜100重量%を
占める。製剤の用量単位は、活性成分を0.07mgないし1g含有することが好
ましい。局所投与の場合、活性成分は好ましくは製剤の1〜20重量%を占め、
50%w/wまでを占めてもよい。鼻または口腔投与に適当な製剤は、活性成分を
0.1〜20%w/w、例えば約2%w/w含有し得る。
すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希
釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量
を意味する。
許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の
他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」もの
でなくてはならない。
、関節内、局所、鼻または口腔内投与に適当な形態の製剤が含まれる。 製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知ら
れているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を1種また
はそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤
は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合
し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
プセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態;粉末も
しくは顆粒の形態;水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態
;または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨
丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。 直腸投与用製剤は、活性成分および担体(例えばカカオ脂)を組み合わせた坐
剤の形態、または浣腸の形態であってよい。
好ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。 関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤
の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および
眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用
してもよい。
えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは
油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト;または溶液もしくは懸
濁液、例えば滴剤を含む。 鼻または口腔への投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴
霧製剤、例えばエーロゾルおよびアトマイザーを包含する。
し得る。 本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物、例
えば、グルココルチコイド、ビタミンD類、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子
(PAF)拮抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作動剤
、COX−2阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプ
ロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチ
ノイド、亜鉛塩、およびサリチルアゾスルファピリジン(サラゾピリン)を更に
含有し得る。
するための全身的および局所的処置剤として有用である。本発明の新規化合物は
、抗ざ瘡作用を示し、とりわけ抗炎症作用およびサイトカイン調節作用(MAP
キナーゼ阻害によるものであり得る)を示し、喘息、アレルギー、関節炎(リュ
ーマチ様関節炎および脊椎関節炎を含む)、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢
性炎症性腸疾患(クローン病)、増殖性および炎症性皮膚疾患(例えば乾癬、ア
トピー性皮膚炎またはざ瘡)、ブトウ膜炎、敗血性ショック、エイズおよびオス
テオポローシスの治療および予防において有用である。
らは本発明を制限するものではない。 実施例 一般手順、製造例および実施例 化合物Iの例を表2に挙げる。 融点はいずれも補正していない。1Hおよび13C核磁気共鳴(NMR)スペ
クトル(1Hでは300MHz)では、化学シフト値(δ)(ppm)は特記しない
限り、内部テトラメチルシラン(δ0.00)またはクロロホルム(1H NMR
δ7.25、13C NMR δ76.81)に対して、ジュウテリオクロロホルム
およびヘキサジュウテロジメチルスルホキシド溶液について示す。特定し(二重
線(d)、三重線(t)、四重線(q))、またはしていない多重線(m)の値は、範囲を示
していない場合には、およその中心点で示す(s=一重線、b=ブロード)。使用し
た有機溶媒は無水であった。「クロマトグラフィー」は、フラッシュ法によるカ
ラムクロマトグラフィーをさし、シリカゲル上で行った。
−1,1'−ビナフチル、CDCl3=ジュウテリオクロロホルム;DMSO−d 6 =ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド;DMSO=ジメチルスルホキシド
;EtOAc=酢酸エチル;Et2O=ジエチルエーテル;Pd2(dba)3=
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);THF=テトラヒドロ
フラン;TLC=薄層クロマトグラフィー。
その保護誘導体の生成 Schlenk管に、塩基(Cs2CO3またはNaOt−Bu、1.4ミリモル)、P
d2(dba)3(0.05ミリモル)、およびBINAP(0.075ミリモル)を入
れた。管をゴム膜で封し、アルゴンを5分間通した後、1,4−ジオキサンまた
はトルエン(5.0ml)中の式IIのハロゲン化物(1.1ミリモル)および式III
のアミン(1.0ミリモル)の溶液をカニューレで加えた。得られた溶液を、ま
ずアルゴン雰囲気中、室温で15分間撹拌し、次いで100℃で4〜20時間ま
たはTLCによって出発物質の消失が示されるまで撹拌した。反応混合物を室温
に冷却した。反応混合物をEtOAcと水との混合物に注いだ。有機相を分離し、
乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
および/または再結晶によって精製して、式Iのカップリング生成物またはその
保護誘導体を得た。
の保護誘導体の生成 式VIの臭化物(80ミリモル)を乾燥THF(65ml)に溶解し、アルゴン雰
囲気中、撹拌しながら−78℃に冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(80
ミリモル、ヘキサン中1.6M溶液)を滴下し、この際に内部温度を−65℃未
満に保ち、得られた混合物を更に15分間撹拌した。ZnCl2のTHF溶液(1
00ミリモル、1.0M)を滴下し、反応混合物を室温に昇温させた。2時間後
、反応混合物を0℃に冷却し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(0)(4.0ミリモル)を加え、次いでTHF中の式Vの酸塩化物(84ミ
リモル)を滴下した。反応混合物を20℃に昇温させ、約16時間撹拌した。得
られた黄色溶液を濾過し、濾液をEtOAc/水の1:1混合物に注ぎ、振盪し、
分離した。水相をEtOAcで更に2回抽出した。有機相を合し、乾燥し(MgS
O4)、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラ
フィーおよび/または結晶化によって更に精製して、式IVの標記化合物またはそ
の保護誘導体を得た。
たはその保護誘導体の生成 無水エタノール(50ml)中の式IVの化合物(5ミリモル)および塩化第一錫
二水化物(5.64g、25ミリモル)の混合物を、アルゴン雰囲気中で70℃に
加熱した。1時間後、またはTLCにより出発物質の消失が示された後、溶液を
室温に冷却し、氷/水に注いだ。飽和水酸化ナトリウム(50ml)を加えてアル
カリ性 pHとした後、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機相を乾燥し
(MgSO4)、濾過し、蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を更に結晶化また
はフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物またはその保護誘
導体を得た。
2.4, 131.9, 130.0, 125.9, 125.4, 121.9, 21.5
ィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.7, 150.5, 139.5, 137.6, 135.1, 133.9, 131.2, 13
0.7, 129.5, 127.5, 125.3, 116.0, 112.2, 20.3
7.2, 126.9, 126.8, 125.5, 122.0, 119.8, 11.7
化合物 203) 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 、次いで CH2Cl2 を溶離剤とするクロマトグラフ
ィー13 C NMR (CDCl3) : δ 195.2, 161.5, 150.7, 142.1, 135.5, 134.2, 127.1, 12
6.5, 124.5, 117.2, 116.0, 112.2, 11.5
9.6, 127.5, 125.3, 121.9, 118.1, 110.9, 55.5, 22.4
化合物 205) 精製 : シリカゲルの短カラムで濾過13 C NMR (CDCl3) : δ 195.7, 161.7, 149.6, 141.6, 134.2, 133.3, 132.8, 13
1.4, 129.1, 117.0, 115.8, 112.4, 110.3, 55.3, 21.3
フィー13 C NMR (CDCl3) : δ 194.1, 149.0, 145.0, 142.6, 139.4, 133.5, 133.1, 13
2.7, 132.5, 130.1, 126.1, 125.5, 122.0, 21.4
207)13 C NMR (CDCl3) : δ 195.4, 150.5, 139.8, 137.9, 136.5, 135.1, 133.7, 13
1.2, 130.9, 127.5, 125.6, 115.9, 112.3, 20.2
1.4, 129.9, 125.5, 122.0, 119.5, 113.0, 21.8
化合物 209) 精製 : シリカゲルの短カラムで濾過13 C NMR (CDCl3) : δ 195.4, 163.9, 150.3, 141.5, 135.5, 134.9, 133.5, 13
2.2, 128.0, 118.1, 115.9, 112.4, 112.3, 20.6
2.1, 131.7, 130.8, 125.8, 119.4, 112.4, 21.0
精製 : シリカゲルの短カラムで濾過13 C NMR (CDCl3) : δ 194.3, 163.8, 153.0, 140.7, 136.1, 134.0, 130.8, 12
9.9, 127.9, 125.3, 116.8, 110.1, 101.3, 19.8
2.8, 132.3, 132.2, 130.0, 125.5, 121.9, 21.1, 20.8
213) 精製 : シリカゲルの短カラムで濾過13 C NMR (CDCl3) : δ 196.8, 150.2, 139.3, 135.1, 134.9, 134.5, 133.8, 13
1.4, 131.1, 130.0, 128.0, 116.0, 112.2, 20.8, 19.9
9.5, 127.3, 125.3, 121.9, 118.5, 111.2, 63.8, 22.5, 14.6
1.1, 129.2, 117.5, 115.7, 112.4, 110.8, 63.5, 21.4, 14.7
3.2, 130.7, 129.0, 126.5, 125.7, 122.0, 17.3
1.0, 126.8, 126.7, 126.4, 116.2, 112.2, 17.1
化合物 101) DMSO(25ml)中の4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン(10ミリモル
)および2-フルオロベンゾニトリル(10ミリモル)の溶液に、カリウムt-ブトキ
シド(2.36g、21ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌し、水(3
00ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4
)、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/ペンタン(1:9)を溶
離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を更に精製して標記
化合物を得、これをペンタン中でトリチュレートして結晶化した。13 C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 144.4, 144.3, 138.6, 134.1, 133.6, 133.5, 13
2.7, 131.6, 131.5, 130.3, 125.5, 122.0, 119.7, 117.4, 116.9, 116.4, 101.
9, 20.7
2) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 2-ブロモトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaOt-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 149.0, 139.4, 138.1, 137.8, 135.2, 133.7, 13
2.3, 131.4, 131.2, 130.7, 129.6, 128.4, 127.1, 125.4, 125.3, 123.8, 115.
8, 112.2, 20.4, 17.9
1.3, 130.8, 129.7, 129.6, 129.2, 125.4, 123.8, 121.0, 116.4, 112.9, 20.4
04) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 2-ブロモアニソール 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaOt-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー 13 C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 149.9, 147.3, 139.2 137.9, 134.9, 133.4, 131
.2, 130.8, 129.7, 129.7, 129.2, 125.4, 123.1, 120.8, 118.6, 117.0, 113.4
, 111.1, 55.6, 20.4
105) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ブロモ-2-フルオロベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : トルエン 塩基 : Cs2CO3 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー 13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 154.5, 146.7, 138.9, 138.1, 134.8, 133.2, 13
1.4, 131.0, 130.2, 129.9, 128.6, 125.4, 124.6, 124.0, 121.2, 117.0, 116.
2, 113.6, 20.5
) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ブロモ-2-クロロベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaOt-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 146.1, 138.7, 138.3, 137.5, 134.7, 133.1, 13
1.4, 131.1, 130.9, 130.2, 130.0, 127.7, 125.4, 124.6, 123.5, 119.5, 118.
0, 114.6, 20.6
107) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 2-ブロモ-1-t-ブトキシベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaOt-Bu 精製 : Et2O/ペンタン 1 : 4 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 147.1, 145.9, 139.1, 138.0, 135.0, 134.9, 13
3.5, 131.3, 130.8, 129.7, 129.4, 125.4, 123.5, 123.4, 122.5, 118.8, 116.
7, 113.3, 80.3, 29.0, 20.5
物 108) CH2Cl2(5ml)およびトリフルオロエタノール(20ml)の混合物中の4-(2-t-ブ
トキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン(化合物107)(1.
33g、3.4ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気中で-5℃に冷却した。トリフルオ
ロ酢酸(423mg、3.7ミリモル)を滴下し、反応混合物を1時間で室温に昇温させ
た。室温で23時間後、反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、次いでEtOAcおよびCH2Cl 2 で抽出した。有機相を回収し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、
粗生成物を得た。これをEtOAc/ペンタン(1:4)を溶離剤とするフラッシュク
ロマトグラフィーによって更に精製した。13 C NMR (CDCl3) : δ 197.3, 150.2, 149.2, 139.1, 137.8, 135.1, 133.6, 13
1.3, 131.0, 129.7, 128.7, 127.0, 126.5, 125.4, 124.2, 121.0, 116.2, 116.
1, 112.6, 20.4
9) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ブロモ-3-クロロベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaOt-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 146.6, 141.8, 138.8, 138.1, 135.3, 134.9, 13
3.2, 131.4, 131.1, 130.6, 130.3, 129.9, 125.4, 123.4, 120.1, 118.2, 117.
3, 113.7, 20.5
ンゾフェノン (化合物 110) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ブロモ-2- (1, 1, 1-トリフルオロメチル) ベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaOt-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 146.6, 139.0, 138.6, 138.3, 134.7, 133.1, 13
3.0, 131.4, 131.2, 131.0, 130.0, 127.2, 125.4, 123.8, 123.3, 122.3, 117.
9, 114.5, 20.6
ェノン (化合物 111) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ヨード-4-ブロモ-2, 5-ジフルオロベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaOt-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 155.6, 149.3, 144.5, 138.5, 138.2, 134.6, 13
2.8, 132.2, 131.6, 131.4, 130.2, 125.5, 120.1, 118.7, 115.1, 106.3, 20.7
2) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 2-ブロモ-エチルベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaOt-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 149.5, 139.4, 138.6, 137.8, 137.5, 135.2, 13
3.7, 131.2, 130.7, 129.5, 128.2, 127.0, 125.9, 125.3, 124.7, 115.6, 112.
0, 24.4, 20.4, 14.3
ンゾフェノン (化合物 113) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ブロモ-3- (1, 1, 1-トリフルオロメチル) ベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaOt-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 146.4, 141.2, 138.7, 138.2, 134.9, 133.2, 13
2.2, 131.2, 131.2, 130.7, 130.2, 130.0, 125.5, 122.9, 123.8, 119.8, 117.
5, 116.7, 113.7, 20.6
114) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 2-ブロモビフェニル 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaOt-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー、次いで CH 2 Cl2/ペンタン 1 : 1 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 148.1, 139.1, 138.4, 138.0, 137.2, 135.0, 13
4.6, 133.5, 131.3, 131.2, 130.8, 129.7, 129.3, 129.2, 128.9, 128.4, 127.
8, 125.3, 124.2, 121.6, 116.5, 113.0, 20.5
115) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 3-ブロモビフェニル 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaOt-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 147.7, 143.0, 140.7, 140.5, 139.1, 138.0, 13
5.1, 133.5, 131.3, 130.9, 130.0, 129.7, 129.4, 128.9, 127.7, 127.1, 125.
4, 122.7, 119.7, 116.7, 113.0, 20.5
3.7, 131.2, 130.7, 129.5, 128.2, 127.1, 125.3, 117.8, 115.2, 113.8, 111.
6, 20.4, 18.1
17) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 3-ブロモトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : CH2Cl2/ペンタン 2 : 1 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 148.0, 140.1, 139.6, 139.2, 137.9, 135.1, 13
3.5, 131.3, 130.8, 129.6, 129.4, 129.0, 125.4, 124.7, 121.8, 118.1, 116.
4, 112.9, 21.5, 20.4
118) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 3-ブロモアニソール 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー 13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 160.8, 147.5, 141.5, 139.1, 137.9, 135.0, 13
3.4, 131.3, 130.9, 130.4, 129.7, 129.4, 125.4, 116.8, 113.3, 113.1, 108.
9, 106.7, 55.3, 20.5
9) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ブロモ-4-クロロベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー 、次いでEt2 O /ペンタン 1 : 1 中でのトリチュレーション13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 147.3, 138.9, 138.0, 135.0, 133.4, 131.4, 13
1.0, 129.8, 129.7, 128.7, 125.4, 122.1, 122.0, 116.6, 113.2, 20.5
120) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 4-ブロモビフェニル 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 147.5, 140.4, 139.5, 139.1, 137.9, 136.6, 13
5.1, 133.5, 131.3, 130.9, 129.7, 129.4, 128.8, 128.2, 127.1, 126.7, 125.
4, 121.0, 116.6, 113.2, 20.5
1) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ヨード-4-ブロモベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー 13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 147.1, 139.5, 138.9, 138.1, 135.0, 133.3, 13
2.6, 131.4, 131.0, 129.9, 129.8, 125.4, 122.3, 116.8, 116.0, 113.3, 20.5
(化合物 122) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ヨード-4-ブロモ-3-フルオロベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 159.6, 145.9, 141.7, 138.6, 138.3, 134.8, 13
4.1, 133.1, 131.5, 131.2, 131.0, 130.0, 125.5, 117.8, 116.5, 114.2, 107.
7, 101.5, 20.6
3) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ヨード-2-ブロモベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー 13 C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 146.2, 138.7, 138.2, 134.7, 133.4, 133.1, 13
1.4, 131.1, 130.9, 130.0, 128.3, 125.4, 124.0, 119.8, 118.0, 115.3, 114.
6, 20.6
化合物 124) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 2-ブロモ-5-クロロトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー 13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 148.5, 139.1, 137.9, 136.9, 135.1, 134.2, 13
3.5, 131.3, 131.2, 130.8, 130.3, 129.7, 129.0, 127.1, 125.4, 124.9, 116.
0, 112.4, 20.4, 17.8
(化合物 125) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー 13 C NMR (CDCl3) : δ 196.6, 158.6, 146.1, 140.
9, 138.6, 138.2, 134.8, 13
3.1, 131.5, 131.2, 130.8, 130.0, 12
5.5, 117.6, 116.2, 114.0, 108.0, 20.
6
26) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ブロモ-3-フルオロベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.6, 163.6, 146.6, 142.3, 138.8, 138.1, 134.9, 13
3.2, 131.4, 131.1, 130.8, 130.3, 129.9, 125.4, 117.4, 115.5, 113.8, 110.
0, 107.0, 20.5
合物 127) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ブロモ-3, 5-ジフルオロベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.6, 164.0, 163.8, 145.4, 143.5, 138.4, 134.6, 13
2.9, 131.5, 131.4, 130.1, 125.5, 118.5, 114.9, 101.7, 101.7, 97.9, 20.6
8) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ヨード-3-ブロモベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 146.6, 142.0, 138.8, 138.1, 134.9, 133.3, 13
1.4, 131.1, 130.9, 130.3, 129.9, 126.3, 125.4, 123.2, 123.1, 118.7, 117.
3, 113.7, 20.5
合物 129) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 1-ブロモ-3, 4-ジフルオロベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : CH2Cl2/ペンタン 2 : 1 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 147.2, 138.8, 138.1, 135.0, 133.3, 131.4, 13
1.1, 130.1, 129.9, 125.4, 118.2, 117.9, 117.1, 116.6, 113.1, 110.6, 20.5
(化合物 130) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 2-ブロモ-4-フルオロトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : Et2O/ペンタン 1 : 4 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 161.6, 147.6, 139.7, 139.0, 138.0, 135.0, 13
3.4, 132.1, 131.3, 131.0, 129.8, 129.7, 126.2, 125.4, 116.9, 113.2, 111.
1, 108.8, 20.5, 17.2
(化合物 131) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 2-ブロモ-6-フルオロトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : NaO-t-Bu 精製 : Et2O/ペンタン 1 : 2 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 162.0, 148.3, 140.1, 139.1, 138.0, 135.0, 13
3.4, 131.3, 130.9, 129.7, 129.3, 127.2, 125.4, 119.3, 118.6, 116.4, 112.
8, 111.7, 20.5, 9.6
ート (化合物 132) 一般手順 : 1 出発化合物 II : エチル 2-ブロモベンゾエート 出発化合物 111 : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : トルエン 塩基 : Cs2CO3 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 50 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 168.3, 145.1, 144.9, 138.6, 138.4, 134.4, 13
4.0, 132.7, 131.8, 131.5, 131.2, 130.1, 125.4, 120.4, 119.6, 117.0, 116.
0, 114.8, 61.1, 20.6, 14.3
ンゾフェノン (化合物 133) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 2-ブロモ-5-フルオロトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-3'-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : トルエン 塩基 : Cs2CO3 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 195.0, 161.5, 160.7, 150.1, 142.1, 136.5, 135.7, 13
4.1, 133.6, 127.4, 126.5, 124.5, 124.5, 117.9, 117.2, 115.2, 113.9, 111.
5, 18.1, 11.5
) メタノール (2.0ml) 中のエチル 2- [ [3- クロロ -4- (2-メチルベンゾイル)
] フェニルアミノ] ベンゾエート (化合物132) (50mg) の溶液に、水性 NaOH (2
N, 0.5ml) を加えた後、1時間還流した。反応混合物を水性 HCl (1N) でわずか
に酸性とした後、 EtOAc (3×10ml) で抽出した。有機相を水、ブラインで洗っ
た後、乾燥し (MgSO4) 、濾過し、減圧下に濃縮して、純粋な標記化合物を得た
。13 C NMR (CDCl3) : δ 196.6, 173.2, 146.0, 144.5, 138.6, 138.3, 135.3, 13
4.3, 132.9, 132.6, 132.5, 131.6, 131.4, 130.3, 125.5, 121.3, 119.7, 117.
8, 115.8, 112.9, 20.7
ゾフェノン (化合物 135) N-メチル-2-ピロリドン (2.0ml) 中の 2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フ
ェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン(化合物116)(105mg) の溶液に、撹拌
しながら水素化ナトリウム (14mg) を一度に加えた。0℃で10分後、ヨウ化メチ
ル (47mg) を加え、反応混合物を室温で4時間、次いで100℃で18時間撹拌した。
反応混合物を水に注ぎ、 EtOAc で抽出した。有機相を分離し、乾燥し (MgSO4)
、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル/ペンタン (1 : 4)
の混合物を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た
。13 C NMR (CDCl3) : δ 196.2, 161.2, 151.7, 140.3, 139.5, 138.7, 137.2, 13
5.1, 133.5, 130.8, 130.2, 129.7, 129.0, 125.8, 125.0, 118.0, 114.5, 113.
3, 109.6, 38.9, 20.0, 17.5
(化合物 136) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : トルエン 塩基 : Cs2CO3 精製 : Et2O/ペンタン 1 : 3 、次いで 1 : 2 を溶離剤とするクロマトグラフィ
ー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.6, 148.5, 139.1, 137.8, 137.5, 135.1, 134.5, 13
4.0, 133.6, 131.2, 130.8, 130.0, 129.6, 128.7, 125.4, 125.1, 117.9, 116.
0, 112.4, 20.4, 17.8
(化合物 137) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨードベンゼン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : 1, 4-ジオキサン 塩基 : Cs2CO3 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 145.3, 138.4, 138.4, 137.0, 134.6, 132.9, 13
2.6, 131.6, 131.5, 131.3, 130.7, 130.1, 125.4, 125.0, 120.0, 118.5, 115.
1, 114.4, 20.6
ンゾフェノン (化合物 138) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : トルエン 塩基 : Cs2CO3 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 4 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 195.5, 161.9, 147.5, 141.9, 137.8, 134.2, 134.0, 13
3.9, 133.6, 132.4, 131.0, 130.5, 130.0, 124.4, 117.5, 117.1, 116.1, 112.
9, 110.4, 55.3, 21.5, 17.8
ェノン (化合物 139) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2, 4'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : トルエン 塩基 : Cs2CO3 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 3 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 195.3, 148.6, 140.0, 137.6, 137.3, 136.7, 135.1, 13
4.5, 134.1, 133.4, 131.3, 131.0, 130.1, 128.6, 125.6, 125.1, 118.1, 116.
0, 112.6, 20.3, 17.8
ンゾフェノン (化合物 140) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : トルエン 塩基 : Cs2CO3 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 6 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 195.3, 164.0, 148.4, 141.7, 137.4, 135.2, 134.9, 13
4.4, 134.1, 133.2, 132.4, 130.1, 129.1, 125.0, 118.2, 118.0, 116.0, 112.
7, 112.3, 20.7, 17.8
ン (化合物 141) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : トルエン 塩基 : Cs2CO3 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 6 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 194.2, 163.7, 151.0, 140.4, 137.1, 136.3, 134.9, 13
4.1, 133.9, 130.9, 130.1, 128.1, 125.7, 125.3, 118.5, 117.8, 110.2, 101.
1, 19.9, 17.7
ェノン (化合物 142) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2', 5'-ジメチルベンゾフェノン 溶媒 : トルエン 塩基 : Cs2CO3 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 8 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.6, 148.2, 139.0, 137.5, 135.1, 134.9, 134.7, 13
4.2, 134.1, 133.5, 131.6, 131.2, 130.1, 129.2, 124.8, 117.8, 116.2, 112.
6, 20.8, 19.9, 17.8
化合物 143) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : トルエン 塩基 : Cs2CO3 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 3 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 145.0, 143.8, 138.5, 138.2, 134.8, 134.5, 13
2.8, 132.2, 131.6, 131.4, 131.4, 130.2, 128.1, 125.5, 119.5, 119.2, 117.
4, 116.0, 105.1, 20.7, 17.7
フェノン (化合物 144) 乾燥テトラヒドロフラン (2.0ml) 中の 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミ
ノ) -2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物136) (110mg) の溶液に、撹拌
しながら水素化ナトリウム (19mg) を一度に加えた。室温で10分後、ヨウ化エ
チル (124mg) を加え、反応混合物を還流下に18時間撹拌した後、水に注ぎ、
EtOAc で抽出した。有機相を分離し、乾燥し (MgSO4) 、濾過し、減圧下に濃縮
した。残渣を、 EtOAc/ペンタン (1 : 8) 混合物を溶離剤とするクロマトグラ
フィーにより精製して、標記化合物を油状物として得た。13 C NMR (CDCl3) : δ 196.3, 150.8, 142.0, 139.7, 139.2, 137.4, 135.5, 13
4.7, 133.9, 131.1, 131.0, 130.4, 129.2, 126.0, 125.2, 121.2, 113.7, 109.
9, 46.0, 20.2, 17.7, 12.4
ゾフェノン (化合物 145) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-4'-エトキシ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : トルエン 塩基 : Cs2CO3 精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 4 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 195.5, 161.4, 147.5, 142.0, 137.9, 134.2, 134.0, 13
3.8, 133.7, 132.4, 130.7, 130.6, 130.0, 124.4, 117.6, 117.4, 116.1, 113.
0, 110.8, 63.5, 21.5, 17.8, 14.7
ノン (化合物 146) 一般手順 : 1 出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン 出発化合物 III : 4-アミノ-2, 3'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェノン 溶媒 : トルエン 塩基 : Cs2CO3 精製 : アセトン/トルエン 1 : 99 を溶離剤とするクロマトグラフィー13 C NMR (CDCl3) : δ 195.2, 149.1, 142.1, 137.1, 135.9, 135.8, 134.9, 13
4.7, 134.3, 134.1, 131.1, 130.1, 127.7, 126.8, 126.4, 125.5, 118.4, 116.
1, 112.3, 17.8, 17.1
メチルセルロース15cpsの5%水溶液で湿潤させる。顆粒が生成するまで混
合を続ける。要すれば、湿潤顆粒を適当な篩に通し、適当な乾燥機(例えば流動
床または乾燥オーブン)内で水分が1%未満になるまで乾燥する。乾燥した顆粒
を1mm篩に通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムと均質に混合する。
ステアリン酸マグネシウムを加え、短時間攪拌を続ける。その顆粒から、適当な
製錠機で重量200mgの錠剤を製造する。
した注射用水を加えて100%とする。この混合物をアンプルに充填し、滅菌す
る。
分Aを形成した。メチルパラベン(1g)およびプロピルパラベン(0.2g)をフェ
ノキシエタノール(6g)に溶解し、0.025M リン酸緩衝液(pH7.5)(632.8g)と
混合して、部分Bを形成した。セトステアリルアルコール(50g)および ARLACE
L 165 (登録商標)(50g)を、70〜80℃で容器内で溶融した。部分Aを加え、60
〜70℃に加熱した。同様に水相を60〜70℃に加熱し、高速撹拌下に溶融油相にゆ
っくり加えた。均質化した成分を室温に冷却した。
Claims (35)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中、 R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、
(C1−C3)アルキル、(C2−C3)オレフィン基、(C1−C3)アルコ
キシ、(C1−C3)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−
C3)アルコキシカルボニル、シアノ、−CONH2、フェニル、およびニトロ
から成る群から選択する置換基であり; R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、ア
ミノ、(C1−C3)アルキル、(C2−C3)オレフィン基、(C1−C3)
アルコキシ、(C1−C3)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルアミノ、(
C1−C3)アルコキシカルボニル、シアノ、−CONH2、フェニル、および
ニトロから成る群から選択する1個またはそれ以上の同一または異なる置換基で
あり; R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、(C1−C10)アルキル、(C2−C10 )オレフィン基、(C3−C8)単環炭化水素基、(C1−C10)アルコキシ
、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルコキシカルボニル、お
よびフェニルから成る群から選択する1個またはそれ以上の同一または異なる置
換基であり; R4は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)オレフィン基、また
は(C3−C6)単環炭化水素基であり; R5は、水素およびR1から成る群から選択する1個またはそれ以上の同一ま
たは異なる置換基であり; Xは、酸素、イオウ、またはN−OHであり; ただし、Xが酸素である場合は、R1、R2およびR5が全部で8個を越える
フッ素置換基ではない。] で示され、ただし、 2−クロロ−4'−(2−クロロフェニルアミノ)ベンゾフェノン、 2−クロロ−4'−(フェニルアミノ)ベンゾフェノン、 2−ヒドロキシ−4'−(フェニルアミノ)ベンゾフェノン、 2−ヒドロキシ−4'−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)ベンゾフェノン、 2−ヒドロキシ−4'−(4−メトキシフェニルアミノ)ベンゾフェノン、 2−ヒドロキシ−4'−(2−ヒドロキシフェニルアミノ)ベンゾフェノン、 2−ヒドロキシ−4'−(2−メトキシフェニルアミノ)ベンゾフェノン、 2−メトキシ−4'−(2−メトキシフェニルアミノ)ベンゾフェノン、および 2−メチル−4'−(4−メトキシフェニルアミノ)ベンゾフェノン は除く化合物、並びにその薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物
。 - 【請求項2】 R1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフル
オロメチル、アミノ、(C1−C2)アルキル、(C2−C3)アルケニル、(
C1−C3)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル、シアノおよび
−CONH2から成る群から選択する置換基である請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、アミノ、(C1−C3)アルキル、(C2−C3)アルケニ
ルおよび(C1−C3)アルコキシから成る群から選択する1個またはそれ以上
の同一または異なる置換基である請求項1または2に記載の化合物。 - 【請求項4】 R3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C 1 −C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、シアノ、カルボ
キシおよび−CONH2から成る群から選択する1個またはそれ以上の同一また
は異なる置換基である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項5】 R4が、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C2−C4 )オレフィン基である請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項6】 Xが、酸素または硫黄である請求項1〜5のいずれかに記載
の化合物。 - 【請求項7】 R5が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、アミノ、(C1−C2)アルキル、(C2−C3)アルケニ
ル、(C1−C3)アルコキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル、シアノお
よび−CONH2から成る群から選択する1個またはそれ以上の同一または異な
る置換基である請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項8】 R1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルお
よびメトキシから成る群から選択する置換基である請求項1〜7のいずれかに記
載の化合物。 - 【請求項9】 R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メ
チルおよびメトキシから成る群から選択する1個またはそれ以上の同一または異
なる置換基である請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項10】 R3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、
メチル、メトキシ、シアノおよびカルボキシから成る群から選択する1個または
それ以上の同一または異なる置換基である請求項1〜9のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項11】 R4が、水素、メチルまたはエチルである請求項1〜10
のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項12】 R5が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびメトキシから成る群から選択する1
個またはそれ以上の同一または異なる置換基である請求項1〜11のいずれかに
記載の化合物。 - 【請求項13】 Xが酸素である請求項1〜12のいずれかに記載の化合物
。 - 【請求項14】 R1、R2、R3およびR5の少なくとも1つがフェニル
基であり、該フェニル基が場合により、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、
ハロゲン、メチルおよびメトキシから成る群から選択する置換基で置換されてい
る請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項15】 ハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群か
ら選択する請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項16】 式VII: 【化2】 [式中、X、R1、R2、R3、R4およびR5は、R2が水素ではないこと以
外は請求項1において定義した通りである。] で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和
物。 - 【請求項17】 R2がハロゲン原子である請求項16に記載の化合物。
- 【請求項18】 R2が塩素である請求項17に記載の化合物。
- 【請求項19】 下記化合物から成る群から選択する請求項1または16に
記載の化合物: 2-[[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)] フェニルアミノ] ベンゾニトリル (化
合物 101)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (2-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 1
02)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 103)、 2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 1
04)、 2-クロロ-4-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 1
05)、 2-クロロ-4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 106
)、 4-(2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物
107)、 2-クロロ-4- (2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合
物 108)、 2-クロロ-4- (3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 10
9)、 2-クロロ-4- (2- [1,1,1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチルベン
ゾフェノン (化合物 110)、 4- (4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェ
ノン (化合物 111)、 2-クロロ-4-(2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 112
)、 2-クロロ-4-(3-[1,1,1-トリフルオロメチル] フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾ
フェノン (化合物 113)、 2-クロロ-2'-メチル-4-(2-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物
114)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物
115)、 2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
(化合物 116)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (3-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 1
17)、 2-クロロ-4- (3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物
118)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 11
9)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (4-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物
120)、 4- (4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 12
1)、 4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
(化合物 122)、 4- (2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 12
3)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (
化合物 124)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
(化合物 125)、 2-クロロ-4- (3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物
126)、 2-クロロ-4- (3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化
合物 127)、 4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 12
8)、 2-クロロ-4- (3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化
合物 129)、 2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
(化合物 130)、 2-クロロ-4- (3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
(化合物 131)、 エチル 2-[[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)]フェニルアミノ] ベンゾエート
(化合物 132)、 2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベ
ンゾフェノン (化合物 133)、 2-[[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)]フェニルアミノ]安息香酸 (化合物 134)
、 2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベン
ゾフェノン (化合物 135)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
(化合物 136)、 4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
(化合物 137)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチルベ
ンゾフェノン (化合物 138)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2,4'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェ
ノン (化合物 139)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチルベ
ンゾフェノン (化合物 140)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノ
ン (化合物 141)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2',5'-ジメチル-ベンゾフ
ェノン (化合物 142)、 2-クロロ-4- (4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (
化合物 143)、 4-(4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフ
ェノン (化合物 144)、 2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチルベン
ゾフェノン (化合物 145)、 2,3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェ
ノン (化合物 146)、 並びにそれらの薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。 - 【請求項20】 式Iaまたは式Ib: 【化3】 [式中、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項1において定義した通りで
ある。] で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和
物。 - 【請求項21】 下記化合物から成る群から選択する式Iaで示される化合
物: 2-[[3-クロロ-4-(2-メチル (チオベンゾイル))] フェニルアミノ] ベンゾニトリ
ル(化合物 301)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (2-メチル-フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (化
合物 302)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (化合物 303)
、 2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化
合物 304)、 2-クロロ-4-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (
化合物 305)、 2-クロロ-4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合
物 306)、 4- (2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン)
(化合物 307)、 2-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (
化合物 308)、 2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合
物 309)、 2-クロロ-4- (2- [1,1,1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチル (チ
オベンゾフェノン) (化合物 310)、 4- (4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベン
ゾフェノン) (化合物 311)、 2-クロロ-4-(2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化
合物 312)、 2-クロロ-4- (3- [1,1,1-トリフルオロメチル]フェニルアミノ)-2'-メチル(チオ
ベンゾフェノン) (化合物 313)、 2-クロロ-2'-メチル-4-(2-フェニル-フェニルアミノ)(チオベンゾフェノン) (化
合物 314)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (
化合物 315)、 2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェ
ノン) (化合物 316)、 2-クロロ-2'-メチル-4-(3-メチル-フェニルアミノ)(チオベンゾフェノン) (化合
物 317)、 2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン)(化
合物 318)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化
合物 319)、 2-クロロ-2'-メチル-4-(4-フェニル-フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (
化合物 320)、 4- (4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化
合物 321)、 4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフ
ェノン) (化合物 322)、 4-(2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合
物 323)、 2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノ
ン) (化合物 324)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフ
ェノン) (化合物 325)、 2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (
化合物 326)、 2-クロロ-4- (3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノ
ン) (化合物 327)、 4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化
合物 328)、 2-クロロ-4- (3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノ
ン) (化合物 329)、 2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフ
ェノン) (化合物 330)、 2-クロロ-4- (3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフ
ェノン) (化合物 331), エチル 2-[[3-クロロ-4-(2-メチル (チオベンゾイル))] フェニルアミノ] ベン
ゾエート (化合物 332)、 2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (
チオベンゾフェノン) (化合物 333)、 2-[[3-クロロ-4-(2-メチル(チオベンゾイル))]フェニルアミノ]安息香酸 (化合
物 334)、 2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チ
オベンゾフェノン) (化合物 335)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフ
ェノン) (化合物 336)、 4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフ
ェノン) (化合物 337)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチル (
チオベンゾフェノン) (化合物 338)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2,4'-ジクロロ-2'-メチル (チオベン
ゾフェノン) (化合物 339)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチル (
チオベンゾフェノン) (化合物 340)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-フルオロ-2'-メチル (チオベンゾ
フェノン) (化合物 341)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2',5'-ジメチル- (チオベン
ゾフェノン) (化合物 342)、 2-クロロ-4-(4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノ
ン) (化合物 343)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオ
ベンゾフェノン) (化合物 344)、 2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチル (チ
オベンゾフェノン) (化合物 345)、 2,3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベン
ゾフェノン) (化合物 346)、 並びにそれらの薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。 - 【請求項22】 下記化合物から成る群から選択する式Ibで示される化合
物: 2-[[3-クロロ-4-[(ヒドロキシイミノ)(2-メチルフェニル)メチル]]フェニルアミ
ノ]ベンゾニトリル (化合物 401)、 2-クロロ-2'-メチル-4-(2-メチル-フェニルアミノ)ベンゾフェノン オキシム (
化合物 402)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) ベンゾフェノンオキシム (化合物 40
3)、 2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノンオキシム (
化合物 404)、 2-クロロ-4-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム
(化合物 405)、 2-クロロ-4- (2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (
化合物 406)、 4-(2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノンオキシム
(化合物 407)、 2-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシ
ム (化合物 408)、 2-クロロ-4- (3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (
化合物 409)、 2-クロロ-4- (2- [1,1,1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチルベン
ゾフェノン オキシム (化合物 410)、 4- (4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェ
ノン オキシム (化合物 411)、 2-クロロ-4-(2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノンオキシム (化
合物 412)、 2-クロロ-4- (3- [1,1,1-トリフルオロメチル]フェニルアミノ)-2'-メチルベン
ゾフェノン オキシム (化合物 413)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (2-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシ
ム (化合物 414)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシ
ム (化合物 415)、 2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 416)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (3-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシム
(化合物 417)、 2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム
(化合物 418)、 2-クロロ-4-(4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (
化合物 419)、 2-クロロ-2'-メチル-4- (4-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシ
ム (化合物 420)、 4- (4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (
化合物 421)、 4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 422)、 4- (2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (
化合物 423)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 424)、 2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 425)、 2-クロロ-4- (3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム
(化合物 426)、 2-クロロ-4- (3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキ
シム (化合物 427)、 4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (
化合物 428)、 2-クロロ-4- (3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキ
シム (化合物 429)、 2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 430)、 2-クロロ-4- (3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 431)、 エチル 2-[[3-クロロ-4-[(ヒドロキシイミノ)(2-メチルフェニル)メチル]]フェ
ニルアミノ] ベンゾエート (化合物 432)、 2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベ
ンゾフェノン オキシム (化合物 433)、 2-[[3-クロロ-4-[(ヒドロキシイミノ)(2-メチルフェニル)メチル]]フェニルアミ
ノ] 安息香酸 (化合物 434)、 2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベン
ゾフェノン オキシム (化合物 435)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 436)、 4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 437)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチルベ
ンゾフェノン オキシム (化合物 438)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2,4'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェ
ノン オキシム (化合物 439)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチルベ
ンゾフェノン オキシム (化合物 440)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノ
ン オキシム (化合物 441)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2',5'-ジメチル-ベンゾフ
ェノン オキシム (化合物 442)、 2-クロロ-4- (4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン
オキシム (化合物 443)、 4- (4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾ
フェノン オキシム (化合物 444)、 2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチルベン
ゾフェノン オキシム (化合物 445)、 2,3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェ
ノン オキシム (化合物 446)、 並びにそれらの薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。 - 【請求項23】 塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、燐酸、硫酸、硝酸、p−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸
、酒石酸、琥珀酸、安息香酸およびマレイン酸から成る群から選択する薬学的に
許容し得る無機または有機酸との塩の形態である請求項1〜22のいずれかに記
載の式I、VII、IaおよびIbで示される化合物。 - 【請求項24】 活性成分としての請求項1〜23のいずれかに記載の化合
物を、薬学的に許容し得る担体と共に、および場合により、グルココルチコイド
、ビタミンD類、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子(PAF)拮抗剤、抗コリ
ン剤、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作動剤、COX−2阻害剤、サリ
チレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金
塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、およびサ
リチルアゾスルファピリジン(サラゾピリン)から成る群から任意に選択し得る
第二の活性成分と共に含有する医薬組成物。 - 【請求項25】 活性成分が組成物の0.1〜100重量%を占める請求項
24に記載の医薬組成物。 - 【請求項26】 活性成分を0.07mgないし1g含有する単位用量形態
である請求項24または25に記載の医薬組成物。 - 【請求項27】 薬剤を製造するための請求項1〜23のいずれかに記載の
化合物の使用。 - 【請求項28】 喘息、アレルギー、関節炎(リューマチ様関節炎および脊
椎関節炎を包含する)、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患(ク
ローン病)、増殖性および炎症性皮膚疾患(例えば乾癬、アトピー性皮膚炎)、
ブドウ膜炎、敗血性ショック、エイズ、オステオポローシス並びにざ瘡を治療お
よび/または予防する薬剤を製造するための請求項1〜23のいずれかに記載の
化合物の使用。 - 【請求項29】 喘息、アレルギー、関節炎(リューマチ様関節炎および脊
椎関節炎を包含する)、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患(ク
ローン病)、増殖性および炎症性皮膚疾患(例えば乾癬、アトピー性皮膚炎)、
ブドウ膜炎、敗血性ショック、エイズ、オステオポローシス並びにざ瘡を治療お
よび/または予防する方法であって、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物
1種またはそれ以上の有効量を、活性成分として単独で、または要すれば薬学的
に許容し得る担体と共に、および場合により、グルココルチコイド、ビタミンD
類、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子(PAF)拮抗剤、抗コリン剤、メチル
キサンチン類、β−アドレナリン作動剤、サリチレート、インドメタシン、フル
フェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステ
ロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾスルファピリジン(サラ
ゾピリン)から成る群から任意に選択し得る第二の活性成分と共に、上記疾患少
なくとも1種の患者に投与することを含んで成る方法。 - 【請求項30】 喘息およびアレルギーから成る群から選択する疾患を治療
および/または予防する方法であって、請求項1〜23のいずれかに記載の化合
物1種またはそれ以上の有効量を、活性成分として単独で、または要すれば薬学
的に許容し得る担体と共に、および場合により第二の活性成分と共に、上記疾患
少なくとも1種の患者に投与することを含んで成る方法。 - 【請求項31】 関節炎(リューマチ様関節炎および脊椎関節炎を包含する
)、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患(クローン病)、ブドウ
膜炎、および敗血性ショックから成る群から選択する炎症性疾患を治療および/
または予防する方法であって、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物1種ま
たはそれ以上の有効量を、活性成分として単独で、または要すれば薬学的に許容
し得る担体と共に、および場合により第二の活性成分と共に、上記疾患少なくと
も1種の患者に投与することを含んで成る方法。 - 【請求項32】 増殖性および炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、アトピー性皮
膚炎およびざ瘡を治療および/または予防する方法であって、請求項1〜23の
いずれかに記載の化合物1種またはそれ以上の有効量を、活性成分として単独で
、または要すれば薬学的に許容し得る担体と共に、および場合により第二の活性
成分と共に、上記疾患少なくとも1種の患者に投与することを含んで成る方法。 - 【請求項33】 オステオポローシスを治療および/または予防する方法で
あって、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物1種またはそれ以上の有効量
を、活性成分として単独で、または要すれば薬学的に許容し得る担体と共に、お
よび場合により第二の活性成分と共に、上記疾患の患者に投与することを含んで
成る方法。 - 【請求項34】 エイズ関連疾患を処置する方法であって、請求項1〜23
のいずれかに記載の化合物1種またはそれ以上の有効量を、活性成分として単独
で、または要すれば薬学的に許容し得る担体と共に、および場合により第二の活
性成分と共に、上記疾患少なくとも1種の患者に投与することを含んで成る方法
。 - 【請求項35】 全身的処置を要する哺乳動物に、式I、VII、Iaおよび
Ibで示される化合物から成る群から選択する化合物を、0.1〜200mg/
kg体重の適当な用量、好ましくは0.2〜5mg/kg哺乳動物体重の用量で
、1日1回またはそれ以上投与することを含んで成る請求項29〜34のいずれ
かに記載の処置方法。
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