CZ20021328A3

CZ20021328A3 - Nové oxabispidinové sloučeniny vhodné pro léčení srdeční arytmie

Info

Publication number: CZ20021328A3
Application number: CZ20021328A
Authority: CZ
Inventors: Annika Björe; Magnus Björsne; David Cladingboel; Kurt-Jürgen Hoffman; John Pavey; Fritiof Pontén; Gert Strandlund; Peder Svensson; Colin Thomson; Michael Wilstermann
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2002-09-11
Also published as: US20030153564A1; BG65785B1; JP3973906B2; IS2224B; US7772229B2; SI1235831T1; CU23210A3; HRP20020336A2; SK5062002A3; AP2002002471A0; CN100379743C; NZ531260A; IL183853A0; HUP0204085A3; AU769513B2; PL354970A1; EP1559717A2; AR026064A1; OA12067A; IS6346A

Description

Nové oxabispidinové sloučeniny vhodné pro léčeni srdeční arytmie

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových farmaceuticky užitečných sloučenin, obzvláště sloučenin, které jsou užitečné při léčení srdečních arytmií.

Dosavadní stav techniky

Srdeční arytmie mohou být definovány jako abnormality tepové frekvence, pravidelnosti nebo místa vzniku srdečního vzruchu nebo jako poruchy vodivosti, což způsobuje abnormální sled aktivace. Arytmie mohou být klinicky klasikovány pomocí předpokládaného místa vzniku (tj. jako supraventrikulární, včetně sinových a atrioventrikulárních, arytmie a komorové arytmie) a/nebo pomocí tepové frekvence (tj. bradyarytmie (pomalý tep) a tachyarytmie (rychlý tep)).

Negativní výsledky klinických studií (viz např. výsledek studie Cardiac Arrhytmia Suppression Trial (CAST) sdělený v New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)) při léčení srdečních arytmií „tradičními antiarytmickými léčivy, která působí především zpomalením rychlosti vedení vzruchu (antiarytmická léčiva třídy I), uspíšily vývoj léčiv směrem ke sloučeninám, které selektivně zpožďují srdeční repolarizaci, čímž prodlužují QT interval. Antiarytmická léčiva třídy III mohou být definována jako léčiva, která prodlužují trvání transmembránového akčního potenciálu (což může být zapříčiněno blokádou výstupních proudů K⁺ nebo zvýšením vstupních

* · ·	• 4	• •«4 • · • 4	4 t	• 4 » » r
• 4	• 4	«4 •	« •	« •
4	4	4	4	4 4	4	4	«
4«		*44	»·	•	44		44*4

iontových proudů) a refrakterní fáze, aniž by se ovlivnilo srdeční vedení vzruchu.

Jednou z klíčových nevýhod dosud známých léčiv, která působí zpožděním repolarizace (třídy III nebo jiných) je to, že je o nich známo, že vykazují jedinečnou formu proarytmie známou jako torsades de pointes (přeskupení bodů), která může být případně smrtelná. Z hlediska bezpečnosti je minimalizace tohoto jevu (u nějž bylo ukázáno, že nastává v důsledku podání nekardiálních léčiv, jako jsou fenothiaziny, tricyklická antidepresiva, antihistaminika a antibiotika) klíčovým problémem, který při poskytování účinných antiarytmických léčiv čeká na vyřešení.

Antiarytmická léčiva založená na bispidinech (3, 7-diazaicyklo [3, 3Λ] nonany) jsou známa mezi jinými z mezinárodních patentových přihlášek WO 91/07405 a WO 99/31100, evropských patentových přihlášek čísel 306 871, 308 843 a 655 228 a US patentů čísel 3 962 449,

556 662, 4 550 112, 4 459 301 a 5 468 858, stejně jako z časopiseckých článků včetně mezi jinými J. Med. Chem.,

39, 2559 (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) a Anal. Sci., 9, 429 (1993). Oxabispidinové sloučeniny nejsou v žádném z těchto dokumentů ani popsány ani navrženy.

Jisté oxabispidinové sloučeniny jsou popsány jako chemické kuriozity v Chem. Ber., 96, 2872 (1963). Skutečnost, že tyto sloučeniny mohou být použity při léčení arytmií není ani zmíněna an navržena.

Podstata vynálezu • · · β • ·

Původci překvapivě nalezli, že nová skupina sloučeniny založených na oxabispidinu vykazuje elektrofyziologickou aktivitu, výhodně elektrofyziologickou aktivitu třídy III, u nichž se tedy očekává, že jsou užitečné při léčení srdečních arytmií.

obecného

Podle tohoto vzorce (I) vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny

ve kterém

R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (kterážto alkylová skupina je případně substituována a/nebo ukončena jednou nebo více skupinami zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylu, Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny

-C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)₂R⁹), nebo představuje skupinu -C(0)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S(O)₂R⁹;

• · · ·

R^5a až R^5d nezávisle představují, při každém výskytu, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována a/nebo ukončena jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylu a Het²) , aryl nebo Het³, nebo

R^5d, spolu s R⁸, představuje alkylenovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a/nebo je případně substituována jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku);

R⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylu), aryl, skupinu -C(O)R^10a, skupinu -C(O)OR^10b nebo skupinu -C (0) N (H) R^10c;

R^10a, R^10b a R^10c nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylu) a aryl, nebo

R^10a představuje atom vodíku;

R⁷ představuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, •· · ·· ···· ·* « * * · · * · · · · * rk $ »*·*··«>···« ··· · · » « · * «· · » · · · · · · ···· nitroskupiny, arylu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a Het⁴) ;

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kteréžto dvě posledně jmenované skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyslupiny s 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu -D-aryl, -D-aryloxyskupinu, skupinu -D-Het⁵, skupinu -D-N (H) C (0) R^lla, skupinu -D-S (0) 2R^12a, skupinu -D-C(O)R^llb, skupinu -D-C(O)OR^12b a skupinu -D-C (0) N (R^llc) R^lld, nebo

R⁸, spolu s R^5d, představuje alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a/nebo je případně substituována jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku);

R^lla až R^lld nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylu) a aryl nebo

R^llc a R^lld dohromady představují alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

R⁹, R^12a a R^12b nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 • · · · • · · č · · · · · · · ·»· · · · · · · • · · ··· ··· «> !·♦ ♦> » 99 9999 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylu) nebo aryl;

D představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

X představuje atom kyslíku nebo síry;

R² představuje atom vodíku, atomu halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -OR¹³, skupinu -E-N(R¹⁴)R¹⁵ nebo, spolu s R³, představuje =0;

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo, spolu s R², představuje =0;

R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁶, skupinu -C(O)R^16a, skupinu -C(O)OR^16b nebo skupinu -C (0) N (R^17a) R^17b;

R¹⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁶, skupinu -C(O)R^1Sa, skupinu -C(O)OR^16b, skupinu -S(O)2R^1Scz skupinu - [C (0) ] PN (R^17a) R^17b nebo skupinu —C (NH) nh₂;

R¹⁵ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu

-C (0) R^16d;

• · · ·

9·· 9 · 4 · * · · _ ·♦·««···« »··*»·····» ·« · ··« · · · »· » » β «· φ ·9 4·· 4

R^16a až R^16d nezávisle představují, při každém výskytu když se zde použije, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, arylu a Het⁷) , aryl a Het⁸ nebo

R^16a a R^16b nezávisle představují atom vodíku;

R^17a a R^17b nezávisle představují, při každém výskytu když se zde použijí, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, arylu a Het⁹), aryl a Het¹⁰ nebo dohromady představují alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, případně přerušenou atome kyslíku;

E představuje, při každém výskytu když se zde použije, přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

p představuje 1 nebo 2;

Het¹ až Het¹⁰ nezávisle představují 5- až 12-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených z kyslíku, dusíku a/nebo síry, kteréžto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, oxoskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylu, aryloxyskupiny, skupiny •» ···· ·· ·0 • · · · · · ♦ • · ♦ · » * t • · · · · « • * 0 9 9 9999

-N(R^18a)R^18b, skupiny -C(O)R^18c, skupiny -C(O)OR^18d, skupiny -C (O) N (R^18e) R^18f, skupiny -N (R^18g) C (O) R^18ha skupiny -N (R¹⁸ⁱ) S (O) ₂R^18j ;

R^18a až R^18j nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl nebo

R^18a až R¹⁸¹ nezávisle představují atom vodíku;

A představuje přímou vazbu, skupinu -J-, skupinu

-J-N(R¹⁹)- nebo skupinu -J-O- (v kterýchžto dvou posledně jmenovaných skupinách skupina N(R¹⁹)nebo 0- je připojena na atom uhlíku nesoucí R²a R³) ;

B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(R²⁰)-, skupinu -N(R²⁰)-Z-, skupinu -Z-S(O)_n~, skupinu -Z-O- (v kterýchžto dvou posledně jmenovaných skupinách skupina Z je připojen na atom uhlíku nesoucí R² a R³) , skupinu -N (R²⁰) C (0) 0-Z-, (v kteréžto posledně jmenované skupině skupina -N(R²⁰) je připojena na atom uhlíku nesoucí R² a R³) nebo skupinu -C(O)N(R²⁰)- (v kteréžto posledně jmenované skupině skupina -C(0) je připojena na atom uhlíku nesoucí R² a R³) ;

J představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu a aminoskupiny;

Z představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

t · > ·· · * · · · · ·· »♦ · < » · ♦ «·· ··· ·»· • · ··· ·* to · · ·to·to n představuje O, 1 nebo 2;

R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

G představuje skupinu CH nebo atom dusíku;

R⁴ představuje jeden nebo více případných substituentů zvolených ze skupiny -OH, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (případně ukončené skupinou -N (H) C (0) 0R^21a) , alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -N (R^22a) R^22b, skupinu -C(O)R^22c, skupinu -C(O)OR^22d, skupinu -C (0)N (R^22e) R^22f, skupinu -N (R^22g) C (0) R^22h, skupinu -N(R^22l)C(O)N(R²²i)R^22k, skupinu -N (R^22m) S (0) 2R^21b, skupinu -S(O)2R^21c a/nebo skupinu -os (O)2R^21d;

R^21a až R^21d nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^22a a R^22b nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dohromady představují alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, což vede ke vzniku 4- až 7-členného kruhu obsahujícího atom dusíku;

R^22c až R^22m nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R⁴¹ až R⁴⁶ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou • *

9« « · · ♦ ♦ · · · « φ · · · «» φ « · « • · · · · »· * *» · · · » skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kde každá arylová skupina a aryloxyskupina, pokud není speciíikováno jinak, je případně substituována;

za předpokladu, že (a) sloučeninou není:

3,7-dibenzoyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan;

(b) když A představuje skupinu -J-N(R¹⁹)- nebo skupinu -J-Ο-, pak:

(i) J nepředstavuje alkylenovou skupinu s 1 atomem uhlíku a (ii) B nepředstavuje skupinu -N(R²⁰)-, skupinu -N(R²⁰)-Z- (v kteréžto posledně jmenované on · ·-· · , skupině skupina N(R ) je připojena na atom uhlík» nesoucí R² a R³) , skupinu -S(O)_n , skupinu -O- nebo skupinu -N (R²⁰) C (O) O-Z- když R² a R³ dohromady nepředstavují =0 a (c) když R₂ představuje skupinu -OR¹³ nebo skupinu -N (R¹⁴) (R¹⁵) , pak:

(i) A nepředstavuje skupinu -J-N(R¹⁹)- nebo skupinu -J-0- a (ii) B nepředstavuje skupinu -N(R²⁰)-, skupinu -N (R²⁰) -Z- (v kteréžto posledně jmenované skupině skupina N(R ) je připojena na atom uhlíku nesoucí R² a R³) , skupinu -S(0)_n, skupinu -O- nebo skupinu -N (R²⁰) C (O) 0-Z-;

nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát;

kteréžto sloučeniny jsou zde dále označována jako sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Pokud není specifikováno jinak, alkylové skupiny a alkoxyskupiny jak jsou zde definovány mohou být s přímým řetězcem nebo, když je přítomen dostatečný počet (tj. minimálně 3) atomů uhlíku, mohou být s rozvětveným řetězcem a/nebo cyklické. Dále, když je přítomen dostatečný počet (tj. minimálně 4) atomů uhlíku, takové alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou také být částečně cyklické/acyklické. Takové alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou také být nasycené nebo, když je přítomen dostatečný počet (tj. minimálně 2) atomy uhlíku, být nenasycené a/nebo přerušené jedním nebo více atomy kyslíku a/nebo síry. Pokud není specifikováno jinak, alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou také být substituovány jedním nebo více atomy halogenu, obzvláště fluoru.

Pokud není specifikováno jinak, alkylenové skupiny, jak jsou zde definovány, mohou být s přímým řetězcem nebo, když je přítomen dostatečný počet (tj. minimálně 2) atomů uhlíku, být s rozvětveným řetězcem. Takové alkylenové řetězce mohou také být nasycené nebo, když je přítomen dostatečný počet (tj. minimálně 2) atomů uhlíku, být nenasycené a/nebo přerušené jedním nebo více atomy kyslíku a/nebo síry. Pokud není specifikováno jinak, alkylenové skupiny mohou také být substituovány jedním nebo více atomy halogenu.

Pojem aryl, když je zde použit, zahrnuje arylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, naftyl a podobně. Pojem aryloxy, když je zde použit, zahrnuje aryloxyskupiny jako je fenoxyskupiny,

I» · · · ···· ·· β · · · · · · ···· ·«· · · · · · · ·· #·· ·* e ·* ···· naftoxyskupina a podobně. K zamezení pochybnostem, aryloxyskupiny zde uvedené jsou připojeny na zbytek molekuly přes atom kyslíku oxyskupiny. Pokud není specifikováno jinak, arylové skupiny a aryloxyskupiny mohou být substituovány jedním nebo více substituenty včetně skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -N (R^22a) R^22b, skupiny -C(O)R^22c, skupiny -C(O)OR^22d, skupiny

-C(O)N(R^22e)R^22f, skupiny -N (R^22g) C (0) R^22h, skupiny

-N (R^22m) S (0) 2R^21b, skupiny -S(O)2R^21c a/nebo skupiny

-OS(O)₂R^21d (kde R^21b až R^21d a R^22a až R^22m mají význam definovaný zde výše). Když jsou substituovány, arylové skupiny a aryloxyskupiny jsou výhodně substituovány od 1 do 3 substitutentů.

Pojem halogen, když je zde použit, zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.

Skupiny Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶,

Het⁷, Het⁸, Het⁹ a Het¹⁰), které mohou být zmíněny, zahrnují skupiny obsahující od 1 do 4 heteroatomů (zvolených ze souboru atom kyslíku, dusíku a/nebo síry) a ve kterých celkový počet atomů v kruhovém systému je od 5 do 12.

Skupiny Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶,

Het⁷, Het⁸, Het⁹ a Het¹⁰) mohou být plně nasyceného, zcela aromatického, částečně aromatického a/nebo bicyklického charakteru. Heterocyklické skupiny, které mohou být zmíněny, zahrnují benzodioxanyl, benzodioxepanyl, benzodioxolyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzomorfolinyl, benzoxazinonyl, benzothiofenyl, chromanyl, cinnolinyl, dioxanyl, furyl, imidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, indolyl, isochinolyl, isoxazolyl,

morfolinyl, oxazolyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimindinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolyl, tetrahydropyranyl, io tetrahydrofuryl, thiazolyl, thienyl·, thiochromanyl, triazolyl a podobně. Hodnoty Het¹, které mohou být zmíněny, zahrnují pyridyl, benzodioxanyl, imidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, piperazinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl a thiazolyl. Hodnoty Het³, které mohou být zmíněny, zahrnují benzodioxanyl a benzomorfolinyl. Hodnoty Het⁴, které mohou být zmíněny, zahrnují piperazinyl. Substituenty na skupinách Het (Het¹, Het²,

Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸,. Het⁹ a Het¹⁰) mohou, kde je to příhodné, být umístěny na jakémkoli atomu v kruhovém systému včetně heteroatomu. Bod připojení skupiny Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ a Het¹⁰) může být může být prostřednictvím jakéhokoli atomu v kruhovém systému včetně (kde je to příhodné) heteroatomu nebo atomu na jakémkoli kondenzovaném karbocyklickém kruhu, který může být přítomen jako součást kruhového systému. Skupiny Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ a Het¹⁰) mohou také být v N- nebo S-oxidované formě.

Farmaceuticky přijatelné deriváty zahrnují soli a solváty. Soli, které mohou být zmíněny, zahrnují adiční soli s kyselinou. Specifické soli, které mohou být zmíněny, zahrnují arylsulfonátové soli, jako jsou toluensulfonátové a, obzvláště, benzensulfonátové soli. Solváty, které mohou být zmíněny, zahrnují hydráty, jako jsou monohydráty sloučenin podle tohoto vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné deriváty také zahrnují, na oxabispidinových nebo (když G představuje atom dusíku) • Φ φ φ φ · · ♦ · Φ· φ · φφφ® φ φ φ · · · φ φφφ φφφ φ φ · • · · φ · « φ φφφ φ

Φφφ φφφ · · · • Φ ΦΦΦ φ · φ «φ φφφφ pyridylových atomech dusíku, kvarterní amoniové soli obsahující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a N-oxidy, za předpokladu, že když je přítomen N-oxid:

(a) žádná skupina Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶,

Het⁷, Het⁸, Het⁹ a Het¹⁰) neobsahuje neoxidiovaný atom síry a/nebo (b) n nepředstavuje 0, když B představuje skupinu

-Z-S(O)_n- .

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou vykazovat tautomerii. Všechny jejich tautomerní formy a směsi jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou tudíž vykazovat optickou isomerii a/nebo diastereoisomerii.

Diastereoisomer mohou být rozděleny za použití obvyklých postupů, např. chromatografii nebo frakční krystalizací. Různé stereoisomery mohou být isolovány rozdělením racemické nebo jiné směsi sloučenin za použití obvyklých postupů, např. frakční krystalizace nebo HPLC. Alternativně mohou požadované optické isomery být vyrobeny reakcí příslušných opticky aktivních výchozích materiálů za podmínek, které nezpůsobí racemizaci nebo epimerizaci, nebo derivátizací, například homochirální kyselinou následovanou rozdělením diastereomerních esterů obvyklými prostředky (např. HPLC, chromatografii na oxidu křemičitém). Všechny stereoisomery jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

9 9 · · ···· · · · · • 999 ·· · ···

9 9 9 9 9 · · 9 9 · · · · ·9·

Zkratky jsou uvedeny na konci tohoto popisu.

Sloučeniny obecného vzorce (I), které mohou být zmíněny, zahrnují sloučeniny, ve kterých, když R² a R³dohromady představují =0, pak A a B současně nepředstavují přímé vazby.

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny ve kterých:

R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (kterážto alkylová skupina je případně substituována a/nebo ukončena jednou nebo více skupinami zvolenými z atomu halogenu, případně substituovaného arylu, případně substituovaného Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R^s)R^5c, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)₂R⁹, nebo

R¹ představuje skupinu -C(O)OR⁷, skupinu

-C (0) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S(O)₂R⁹;

R^5a až R^5d nezávisle představují, při každém výskytu, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována a/nebo ukončena jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylu), aryl (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny N(R^22a)R^22b (v kteréžto posledně uvedené skupině R^22a a R^22b • 4 · 4 · 4 4 4 4 ·» ·· ···· · 4 · · · « · • · · 4·· « · « • · 4 4 4 4 4 · 4 · 4 • · · 44» · 4 4 ** ··· 4· * ♦· 4444 dohromady představují alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku), alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kteréžto dvě posledně jmenované skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více atomy halogenu) ) , Het³ nebo R^5d, spolu s R⁸, představuje alkylenovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku (kterážto alkylenové skupina je případně přerušena atomem kyslíku);

R⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, aryl (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku), skupina -C(O)R^10a, skupina -C(O)OR^10b nbeo skupina C (0) N (H) R^10c;

R^10a a R^10b nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu a arylu) nebo aryl (kterážto posledně uvedená skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku);

R^10c představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁷ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy * » · · · <

• · 9 · • · · · ·

9 ·<*··<

• ♦ · 9 9 « • · · 9 9 9 · I uhlíku případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, arylu, alkoxyskupiny· s 1 až 4 atomy uhlíku a Het⁴;

R⁸, spolu

R^lla a R^llb

R⁹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována a/nebo ukončena jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny a nitroskupiny), skupinu -D-aryl, -D-aryloxyskupinu, skupinu -D-Het⁵, skupinu -D-N (H) C (0) R^lla, skupinu -D-C(O)R^llb nebo s R^5d, představuje alkylenovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku);

nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylu) nebo aryl;

představuje přímou vazbu nebo -alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou jednou nebo více halogenovými skupinami) nebo aryl (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována jedním nebo více· substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu, nitroskupiny a kyanoskupiny);

R² představuje atom vodíku, atomu halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -OR¹³, skupinu -N(H)R¹⁴ nebo, spolu s R³, představuje =0;

R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -E-aryl (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku), nebo skupinu -E-Het⁶R¹⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -E-aryl (kterážto arylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu -C(O)R^16a, skupinu -C(O)OR^16b, skupinu -S(O)2R^16c, skupinu -C (0) N (R^17a) R^17b nebo skupinu -C(NH)NH₂;

R^16a až R^16c nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R^1Sa představuje atom vodíku;

R^17a

R^17b nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou • · « ·♦ ··* * ·· ·· ···· · · · · ♦ * · • · · · ♦ · · ♦ · ·· φφφφ· φ · · · φ · · ··· φ·· ·· Φ·· φ· · ······ skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

E představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

Het¹ až Het⁶ jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z oxoskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -N (R^18a) R^18b, skupiny -C(O)R^18c nebo skupiny -C(O)OR^18d;

R^18a až R^18d nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aryl;

A představuje skupinu -J-, skupinu -J-N(R¹⁹)- nebo skupinu -J-0-;

B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(R²⁰)-, skupinu - N (R²⁰) - Z-, skupinu -Z-S(O)_n~, skupinu -Z-0- nebo skupinu -N (R²⁰) C (0) 0-Z-;

J představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Z představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

n představuje 0 nebo 2;

R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

• · 9 ·· ·♦ » 9 9· ·· • · · · ·« « ·«·· když G představuje atom dusíku, G je v ortho- nebo, obzvláště, para-poloze vzhledem k bodu připojení

B;

když G představuje atom dusíku, R⁴ není přítomen nebo představuje jednu kyanoskupinu;

R⁴ je zvolen ze skupiny -OH, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylo.vé skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -C (O) N (R^22e) R^22f, skupiny

-N (R^22g) C (O) R^22h a/nebo skupiny -N (R^22m) S (O) ₂- (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku);

R^22e až R^22m nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁴¹ až R⁴⁶ nezávisle představují atom vodíku.

Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kterých:

R¹ představuje alkylovou skupinu .s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem nebo částečně cyklickou/acyklickou případně přerušenou atomem kyslíku a/nebo případně substituovanou a/nebo ukončenou:

(i) jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami -OR^5b a/nebo · (ii) jednou skupinou zvolenou z fenylu (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována jedním nebo více

R¹

Het¹

9 ···♦·· ·« ·· • · · · « · · « · • · « · « « « • · ·«··· 9 9 9 9

9· 9 9 9 9 9 9 ·· · · 9 9 9 9 99 999 substituenty zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována jedním nebo více atomy halogenu)), Het¹, skupinou -C(O)R^5a, skupinou -N(H)R⁶, skupinou -C (O) N (R⁸) R^5d a skupinou -S(0)₂-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo představuje skupinu -C(O)OR⁷, skupinu

-C (0) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S (0) ₂-alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku;

představuje 4- (např. 5-) až 10-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, dusíku a/nebo síry, kterážto skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a skupinu -C(0)-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

R^5b a R^5d nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl (kterážto posledně uvedená skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, pyrrolidinylu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku (kterážto posledně uvedená skupina je případně substituována jedním nebo více atomy halogenu)) nebo Het³;

·· » ·· φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φ φφ «·φφφ φφφ φ φφ· «φφ φφφ φφ «φφ φφ φ ·φ φφφφ

Het³ představuje 5- až 10-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z kyslíku a dusíku, kterážto skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z oxoskupiny, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a skupiny -C(0)-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, fenyl (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována jednou nebo více kyanoskupinami) nebo skupinou —C(0)0-alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku;

R⁷ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku případně substituovanou nebo ukončenou Het⁴;

Het⁴ představuje 5- až 10-člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z kyslíku a dusíku, kterážto skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a skupiny -C(0)-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁸ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku;

R² představuje atom vodíku, skupinu -OR¹³ nebo skupinu -N(H)R¹⁴;

R³ představuje atom vodíku;

»· t ·· ···· ·« ·♦ ···· 9 9 · 9 · · ·

9 · ··» · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9

999 ♦ · · ····»·

R¹³ představuje atom vodíku nebo fenyl (případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými z kyanoskupiny a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku);

R¹⁴ představuje atom vodíku, fenyl (případně substituovaný jednou nebo více kyanoskupinami) nebo skupinu -C(0)O-alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku;

A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(H)-, skupinu -Z-S(O)₂- nebo skupinu -Z-0- (v kterýchžto posledních 3 skupinách Z je připojen na atom uhlíku nesoucí R² a R³) ;

Z představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

G představuje skupinu CH;

R⁴ představuje 1 nebo 2 kyanoskupiny v orthoa/nebo, obzvláště, para-poloze ve vzhledem k B.

Obzvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kteých:

R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem nebo částečně cyklickou/acyklickou

to·	•	4«	«♦··		99	r ·
• to	• ·	• »	4	•	9	• ·
• to	•	• ·	•	•	«	• •
• ·	•	• ·	9	•	•	•
• to	to··	»·	•		11	• •toto

případně přerušenou atomem kyslíku a/nebo případně substituovanou a/nebo ukončenou:

i) jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami -0R^5b a/nebo ii) jednou skupinou zvolenou z fenylu (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována jedním nebo více atomy halogenu)), Het¹, skupinou -C(O)R^5a, skupinou -N(H)R⁶, skupinou

-C (0) N (R⁸) R^5d a skupinou -S (0) ₂~alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Zvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kterých:

R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec (např. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku) ukončenou skupinou -C(O)R^5a nebo skupinou -N(H)C(O)OR^10b;

R^5a a R^10b nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec (alkylovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku, jako je butyl (např. terc-butyl));

R² představuje atom vodíku nebo skupinu OH;

	•	e« ^frfrfr		fr*	frfr
•	fr	• fr	• > *	•	•	• fr
fr	fr	fr	··<»	•	•	•
•	1»	•	• frfr	•	•	o
• fr	• frfr	·· fr		··

A představuje alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(H)- nebo skupinu -Z-0- (v kterýchžto posledních dvou uvedených skupinách Z je připojen na atom uhlíku nesoucí R² a R³ a představuje alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku);

R⁴ je jediná kyanoskupina v para-poloze vzhledem k

B.

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny z příkladů zde dále popsaných.

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kterých:

R⁶ nepředstavuje skupinu -C (0) N (H) R¹⁰;

R^22a a R^22b dohromady ne představují alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu také zahrnují sloučeniny, kterými nejsou:

terc-butyl-[7-benzyl-9-oxa-3,7-díazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát nebo ethyl-[7-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát.

Příprava

Podle tohoto vynálezu je také poskytnut způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), který zahrnuje:

ve kterém R², R³, R⁴, definovaný zde výše,

R⁴¹ až R⁴⁶, A, B a G mají význam se sloučeninou obecného vzorce (III)

R¹-!,¹ (III) ve kterém L¹ představuje odstupující skupinu, jako je atom halogenu, alkansulfonát, perfluoralkansulfonát, arensulfonát, skupinu -0C (O)XR⁷, imidazol nebo skupinu R²³(kde R²³ představuje, například, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo aryl, kteréžto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více atomy halogenu nebo nitroskupinami) a X, R¹ a R⁷ mají význam definovaný zde výše, například při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodné báze (např. triethylaminu, uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu, jako je hydrogenuhličitan sodný) a příhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu, chloroformu, acetonitrilz, N,N-dimethylformamidu, tetrahydrofuranu,

Φ ·

9 · · · <

tetrahydrofuranu, toluenu, vody, nižšího alkanolu (např. ethanolu) nebo jejich směsí);

b) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ představuje skupinu -C(O)XR⁷ nebo skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d, reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)

ve kterém R², R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B, G a L¹ mají význam definovaný zde výše, se sloučeninou obecného vzorce (V)

R²⁴-H (V) ve kterém R²⁴ představuje skupinu -XR⁷ nebo skupinu -N(R⁸)R^5da R^5d, R⁷, R⁸ a X mají význam definovaný zde výše, například za podmínek podobných podmínkám popsaným zde výše (krok způsobu (a));

(c) pro sloučeniny, ve kterých R¹ představuje skupinu -C(O)N(H)R⁸, reakci sloučeniny obecného vzorce (II), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (VI)

R -N=C=O (VI) • 9 • · • · 4 · ve kterém R⁸ má význam definovaný zde výše, například při teplotě od 0 °C a teplotě zpětného toku za přítomnosti příhodného organického rozpouštědla (např.

dichlormethanu), nebo cestou syntézy na tuhé fázi za podmínek odborníkovi v oboru známých;

(d) reakci sloučeniny obecného vzorce (VII)

(VII) ve kterém R¹ a R⁴¹ až R⁴⁶ mají význam definovaný zde výše, se sloučeninou obecného vzorce (VIII).

R²

(VIII) ve kterém L² představuje odstupující skupinu jako je atom halogenu, alkansulfonát (např. mesylát), perfluoralkansulfonát nebo arensulfonát (např. 2- nebo 4-nitrobenzensulfonát, toluensulfonát nebo benzensulfonát) a R², R³, R⁴, A, B a G mají význam definovaný zde výše, například při zvýšené teplotě (např. od 35 °C do teploty zpětného toku) za přítomnosti vhodné báze (např. triethylaminu nebo uhličitanu draselného) a příhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu, dichlormethanu, chloroformu, dimethylsulfoxidu, N,N-dimethyl29 • · · · · · · · · · · · ·· • · · · · · · ···· formamidu, nižšího alkano)u (např. ethanolu), isopropylacetátu nebo jejich směsí);

(e) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde A představuje skupinu CH₂ a R² představuje skupinu -OH nebo skupinu -N(H)R¹⁴, reakci sloučeniny obecného vzorce (VII), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (IX)

B (IX)

R⁴ ve kterém Y představuje atom kyslíku nebo skupinu N(R¹⁴) a R³, R⁴, R¹⁴, B a G mají význam definovaný zde výše, například při zvýšené teplotě (např. od 60 °C do teploty zpětného toku) za přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. nižšího alkanolu (např. propan-2-olu), acetonitrilu nebo a směsi nižšího alkanolu a vody) ;

(f) pro sloučeniny obecného vzorce (I) kde B představuje skupinu —Z—O—, reakci sloučeniny obecného vzorce (X),

R^:

\

OH (X) ve kterém R¹, R², R³, definovaný zde výše,

R⁴¹ až R⁴⁶, A a Z mají význam se sloučeninou obecného vzorce (XI)

(XI) ve kterém R⁴ a G mají význam definovaný zde výše, například za podmínek Mitsunobuova typu, např. při teplotě od teploty místnosti (např. 25 °C) do teploty zpětného toku za přítomnosti terciárního fosfinu (např. tributylfosfinu nebo trifenylfosfinu), azodikarboxylátového derivátu (např. diethylazodikarboxylátu nebo 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidinu) a příhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu nebo toluenu);

(g) pro sloučeniny obecného vzorce (I) kde G představuje atom dusíku a B představuje skupinu -Z-Ο-, reakci sloučeniny obecného vzorce (X), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (XII)

ve kterém R⁴ a L² mají význam definovaný zde výše, například při teplotě od 10 °C do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodné báze (např. hydridu sodného) a příhodného rozpouštědla (např. N,N-dimethylformamidu);

· · s ♦ ť» · e • · · * · · ·* ·»· · · * (h) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -OR¹³, kde R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu -E-Het⁶, reakci sloučeniny obecného vzorce (I) kde R² představuje skupinu OH se sloučeninou obecného vzorce (XIII)

R^13aOH (XIII) ve kterém R^13a představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu -E-Het⁶ a E a Het⁶mají význam definovaný zde výše, například za podmínek Mitsunobuova typu (např. jak je popsáno zde výše v kroku způsobu (f));

(i) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -OR¹³, kde R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu -E-Het⁶,

definovaný zde výše, se sloučeninou obecného vzorce (XIII), jak je zde výše definována, například při teplotě od teploty místnosti (např. 25 °C) do teploty zpětného toku, za podmínek Williamsonova typu (tj. za přítomnosti příhodné báze (např. hydroxidu draselného nebo hydridu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (např. dimethylsulfoxidu nebo N,N-dimethylformamidu)) (odborník v ···» oboru zjistí, že jisté sloučeniny obecného vzorce (XIV) (např. sloučeniny, kde L² představuje atom halogenu) mohou také být považovány za sloučeniny obecného vzorce (I) jak jsou zde výše definovány);

(j) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-NH2, redukci sloučeniny obecného vzorce (XV)

ve kterém R¹, R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B, E a G mají význam definovaný zde výše, například hydrogenací při vhodném tlaku za přítomnosti vhodného katalyzátoru (např. palladia na uhlí) a příhodného rozpouštědla (např. směsi vodaethanol) ;

(k) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-N (R¹⁴) R¹⁵, kde R¹⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁶, skupinu -C(O)R^16a, skupinu -C(O)OR^15b, skupinu -S(O)₂R^16c nebo skupinu —C (0) N (R^17a) R^17b, reakcí sloučeniny obecného vzorce (l) , kde R² představuje skupinu -E-N(H)R¹⁵, se sloučeninou obecného vzorce (XVI)

R^14a

-L¹ (XVI) ve kterém R^14a představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy • 9 uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁶, skupinu -C(O)R^16a, skupinu -C(O)OR^16b, skupinu -S(O)₂R^16c nebo skupinu -C(O)N(R^17a)R^17b a R^16a, R^16b, R^16c, R^17a, R^17b, Het⁶, E a L¹ mají význam definovaný zde výše, například za podmínek popsaných zde výše (krok způsobu (a));

(l) pro sloučeniny obecného vzorce (I) , kde R² představuje skupinu -E-N (R¹⁵) C (0) N (H) R^17a, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-N(H)R¹⁵, se sloučeninou obecného vzorce (XVII)

R^17a-N=C=O (XVII) ve kterém R^17a má zde výše definovaný význam, například za podmínek popsaných zde výše (krok způsobu (c));

(m) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-N(H) [C(0)] 2NH2, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-NH2 s diamidem kyseliny šťavelové, například při teplotě od -10 ado 25 °C za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla (např. 1—(3— -dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu), příhodného aktivačního činidla (např. 1-hydroxybenzotriazolu), vhodné báze (např. triethylaminu) a rozpouštědla inertního vůči reakční směsi (např. N,N-dimethylformamidu);

(n) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-N(H)C(NH)NH2, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-NH2, se sloučeninou obecného vzorce (XVIII)

R²³-O-C (=NH) NH₂ (XVIII) « · • · · · * •· ··· ·· * nebo jejího derivátu s chráněným atomem dusíku, ve kterém R²³ má zde výše definovaný význam, například při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku, případně za přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. toluenu) a/nebo příhodného kyselého katalyzátoru (např. kyseliny octové v koncentraci, například, 10 molárních %);

(o) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -OR¹³, kde R¹³ představuje skupinu -C(O)R^16a, skupinu -C(O)OR^16b nebo skupinu -C (O) N (R^17a) R^17b, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -OH se sloučeninou obecného vzorce (XIX)

R^13b-L³ (XIX) ve kterém R^13b představuje skupinu -C(O)R^16a, skupinu -C(O)OR^16b nebo skupinu -C (O) N (R^17a) R^17b, L³ představuje odstupující skupinu, jako je atom halogenu, p-nitrofenoxyskupina, skupina -OC(O)R^16a, skupina -OC(O)OR^16b, skupina -OH nebo imidazol a R^16a, R^16b, R^17a a R^17b mají význam definovaný zde výše, například při teplotě od -10 °C do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodné báze (např. triethylaminu, pyridinu nebo uhličitanu draselného), příhodného organického rozpouštědla (např. tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo acetonitrilu) a (kde je to příhodné) vhodného kondenzač-ního činidla (např. 1—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidu);

(p) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje atom vodíku nebo skupinu -OH a R³ představuje atom vodíku, redukci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² a R³dohromady představují =0, za přítomnosti vhodného redukčního činidla a za příhodných réakčních podmínek;

například, pro tvorbu sloučenin obecného vzorce **( I )**’ kdě* R²představuje skupinu OH, se redukce může provádět za mírných reakčních podmínek za přítomnosti např. borohydridu sodného a příhodného organického rozpouštědla (např. tetrahydrofuranu); k tvorbě sloučenin obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu OH, kde sloučenina je enantiomerně obohacena (nebo je jediným enantiomerem) na chirálním centru, na nějž je připojen R², se redukce může provádět enzymaticky (například za podmínek odborníkovi v oboru známých, jako je za přítomnosti koňské jaterní alkoholdehydrogenázy a NADPH) nebo hydrogenaci za přítomnosti vhodného katalyzátoru v roztokové fázi (homogennního) za podmínek odborníkovi v oboru známých; a k tvorbě sloučenin obecného vzorce (I), kde R² představuje atom vodíku, se redukce může provádět buď za Wolff-Kischnerových podmínek známých odborníkovi v oboru nebo aktivací relevantní skupiny C=0 za použití příodného činidla (jako je tosylhydrazin) za přítomnosti vhodného redukčního činidla (např. borohydridu sodného nebo kyanoborohydridu sodného) a příhodného organického rozpouštědla (např. nižšího (např. s 1 až 6 atomy uhlíku) alkanolu);

(q) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje atom halogenu, substituci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -OH, za použití příhodného halogenačního činidla (např. pro sloučeniny, ve kterých R² představuje fluor, reakci s (diethylamino)sulfurtrifluoridem);

(r) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² a R³představují atom vodíku, A představuje -J- a B představuje • · · • · * • · * •» · · · · ·· ♦ · skupinu -N(R²⁰)-Z- (kde -N(R²⁰) je připojena na atom uhlíku nesoucí R² a R³), reakci sloučeniny obecného vzorce (XX)

R20 (XX) ve kterém R¹, R², R³, R²⁰, R⁴¹ až R⁴⁶ a J mají význam definovaný zde výše se sloučeninou obecného vzorce (XXI)

ve kterém R⁴, G, Z a L² mají význam definovaný zde výše například při zvýšené teplotě (např. při teplotě od 40 °C do teploty zpětného toku) za přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu) (s) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde A představuje alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku a R² a R³ dohromady představují =0, reakci sloučeniny obecného vzorce (VII), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (XXII)

ve kterém

B, G a R⁴mají význam definovaný zde výše, například při tepltoě od teploty místnosti do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodné báze (např. tri-ethylaminu, uhličitanu draselného nebo hydroxidu tetra-butylamonia) a příhodnéhop organického rozpouštědla (např. nižšího (např. s 1 až 6 atomy uhlíku) alkanolu) (t) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ představuje skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S(O)₂R⁹, reakci sloučeniny obecného vzorce (XXIII)

ve kterém R^la představuje skupinu -C(0)XR⁷, skupinu

-C (0) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S(O)₂R⁹ a R^5d, R⁷, R⁸, R⁹, R⁴¹ až

R⁴⁶ a L² mají význam definovaný zde výše, se sloučeninou obecného vzorce (XXIV) • · ·· « ·

(XXIV) ve kterém R², R³, R⁴, A, B a G mají význam definovaný zde výše, například při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodné báze (např. hydrogen-uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného) a příhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu);

(u) pro sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou N-oxidy oxabispidin-N-derivátu, oxidaci odpovídajícího atomu dusíku oxabispidinu odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), za přítomnosti vhodného oxidačního činidla (např. kyseliny meta-chlorperoxybenzoové), například při teplotě 0 °C za přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu);

(v) pro sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou deriváty kvarterní alkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina je připojena na atom dusíku oxabispidinu, reakci, na atomu dusíku oxabispidinu, odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I) se sloučeninou obecného vzorce (XXV)

R²⁵-L⁴ (XXV) ve kterém R²⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a L⁴ je odstupující skupina, jako je atom halogenu, • 4 «4 alkansulfonát nebo arensulfonát, například při teplotě místnosti za přítomnosti příhodného organického rozpouštědla (např. N, N-dimethylformamidu), následovanou čištěním (za použití např. HPLC) za přítomnosti vhodného zdroje protiiontu (např. NH₄OAc);

(w) konverzi jednoho substituentu R⁴ na jiný za použití postupů odborníkovi v oboru dobře známých nebo (x) zavedení jednoho nebo více (dalších) substituentů R⁴ do aromatického kruhu za použití postupů odborníkovi v oboru dobře známých (např. chlorace).

Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXVI)

se sloučeninou obecného vzorce (VIII), jak je zde výše definována, například jak je popsáno zde výše pro syntézu sloučenin obecného vzorce (I) (krok způsobu (d)), nebo, v případě sloučeniny obecného vzorce (II), kde A představuje skupinu CH₂ a R² představuje skupinu -OH nebo skupinu N(H)R¹⁴, kde R¹⁴ má zde výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce (IX), jak je zde výše definována, například jak je popsáno zde výše pro syntézu sloučenin obecného vzorce (I) (krok způsobu (e)).

Sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být

44 ·· ··

4 4 ·

4 ♦

4 4

4444 připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce zde výše definována, se sloučeninou obecného (II), jak je vzorce (XXVII) r-C (O) -L¹ (XXVII) ve kterém L¹ má význam definovaný zde výše, a kde dvě skupiny L¹ mohou být stejné nebo rozdílné, například při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodné báze (např. triethylaminu nebo uhličitanu draselného) a příhodného organického rozpouštědla (např. toluenu nebo dichlormethanu).

Sloučeniny obecného vzorce (VII) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXVI), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (III), jak je zde výše definována, například jak je popsáno zde výše pro syntézu sloučenin obecného vzorce (I) (krok způsobu (a)) nebo, v případě sloučeniny obecného vzorce (VII) ve kterém R¹ představuje skupinu -C(O)N(H)R⁸, se sloučeninou obecného vzorce (VI), jak je zde výše definována, například jak je popsáno zde výše pro syntézu sloučenin obecného vzorce (I) (krok způsobu (c)).

Sloučeniny obecného vzorce (VII) ve kterém R¹představuje skupinu -C(O)XR' nebo skupinu -C (O) N (R⁸) R^5dmohou alternativně být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXVI), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (XXVII), jak je zde výše definována, například jak je popsáno zde výše pro syntézu sloučenin obecného vzorce (IV), následovaná reakcí výsledného meziproduktu se sloučeninou obecného vzorce • · ·· « · • · • · · · • · • · ·

0 (V), jak je zde výše definována, například jak je popsáno zde výše pro syntézu sloučeniny obecného vzorce (I) (krok způsobu (b)).

Sloučeniny obecného vzorce (VIII) mohou být připraveny standardními postupy, například sloučeniny obecného vzorce (VIII) kde:

(1) B představuje skupinu -Z-O- mohou být připraveny kondenzací slučeniny obecného vzorce (XI), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (XXVIII)

L²-Z-C(R²) (R³)-A-L² (XXVIII) ve kterém R², R³, A, Z a L² mají význam definovaný zde výše a dvě skupiny L² mohou být stejné nebo rozdílné (2) B představuje skupinu -C(O)N(R²⁰)- mohou být kondenzací sloučeniny obecného vzorce (XXIX) nebo připraveny

Hs /^R2° N

(XXIX) ve kterém G, R⁴ a R²⁰ mají význam definovaný zde výše, se sloučeninou obecného vzorce (XXX)

L³-C (0)-C (R²) (R³)-Ά-Ι/ (XXX) ve kterém L⁵ představuje vhodnou odstupující skupinu (např.

ΦΦ ·9* Φ

skupinu -OH nebo atom halogenu) a R², R³, A a L² mají význam definovaný zde výše;

v obou případech za podmínek, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy.

Sloučeniny obecného vzorce (VIII) kde A představuje skupinu -(CH₂)2^-, R² a R³ oba představují atom vodíku, B představuje skupinu -CH₂- a G představuje skupinu CH mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXXA) (XXXA) ve kterém R⁴ má zde výše definovaný význam, ale výhodně zahrnuje jednu substituovatelnou skupinu směřující do ortho- nebo para-polohy, jako je atom halogenu, s anhydridem kyseliny jantarové za standardních FriedelCraftsových acylačních podmínek, následovanou:

(i) redukcí výsledného meziproduktu (která může být dvoukroková);

(ii) konverzí koncové hydroxyskuiny na příhodnou skupinu L²a, pokud je to nezbytné, (iii) konverzi jedné skupiny R⁴ na druhou, přičemž všechny kroky mohou být provedeny za podmínek odborníkovi v oboru dobře známých.

·< ·9» ·

Sloučeniny obecného vzorce (VIII) kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, B představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R² a R³ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za předpokladu, že když A představuje alkylenovou skupinu s 1 atomem uhlíku a B představuje jednoduchou vazbu, R² a R³oba představují atom vodíku, a G představuje skupinu CH, mohou být připraveny kondenzací sloučeniny obecného vzorce (XXXB)

(XXXB) ve kterém Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod a R⁴má zde výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce (XXXC)

R^2a R³³

Hal—Mg •A³ (XXXC) ve kterém R^2a a R^3a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jak je příhodno, A^apředstavuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, B^b představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Hal, R² a R3 mají význam definovaný zde výše, nebo s vinylhalogenidem hořečnatým, například při teplotě od -25 °C do teploty místnosti za přítomnosti vhodné zinečnaté soli (např. bezvodého bromidu zinečnatého), příhodného katalyzátoru (např. Pd(PPh₃)₄ nebo

• · * • · ♦ · • · · ·· ··«· • Φ «· • · «

Ni(PPh₃)4) a organického rozpouštědla inertního vůči reakční směsi (např. tetrahydrofuranu, toluenu nebo diethyletheru), následovanou:

(i) redukcí výsledného meziproduktu, za přítomnosti vhodného komplexu boru nebo komplexu bor-Lewisova báze (např. bordimethylsulfidu), příhodného rozpouštědla (např. diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo jejich směsi);

(ii) oxidaci výsledné adiční sloučeniny boru vhodným oxidačním činidlem (např. perborátem sodným) a (iii) konverzi výsledné skupiny OH na skupinu L² za podmínek odborníkovi v oboru známých.

Sloučeniny obecného vzorce (VIII) kde A představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, B představuje alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R² a R³ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a G představuje skupinu CH, mohou být připraveny kondenzací sloučeniny obecného vzorce (XXXD)

HO (XXXD) ve kterém A^b představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, B^c představuje přímou vazbu

• · •t >fc·»

A A <· ··«· nebo alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a R^2a a R^3amají význam definovaný zde výše, nebo ekvivalent jejich alkynového konce, se sloučeninou obecného vzorce (XXXB), jak je zde výše definována, například za standardních kovem katalyzovaných vinylačních podmínek, jako jsou Heckovy podmínky (například za přítomnosti vhodného palladiového katalyzátorového systému (např. Pd(OAc)₂ a o-tolylfosfin), například při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, dimethyletheru, toluenu, vody, ethanolu nebo jejich směsí) a případně za přítomnosti příhodné báze (např.

triethylaminu)) nebo, kde se reakce provádí za použití koncového alkynu, za kondenzačních podmínek, které jsou odborníkovi v oboru známy (například při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, dimethyletheru, toluenu, vody, ethanolu nebo jejich směsí), příhodné báze (např. diethylaminu) a případně za přítomnosti vhodného katalyzátoru (např. soli mědi, jako je jodid měďný)), následovanou:

(i) hydrogenací výsledného alkenového (nebo alkynového) meziproduktu například za přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru na nosiči (např. palladium na uhličitanu vápenatém nebo palladium na uhlí), například při teplotě místnosti za přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. nižšího alkanolu, jako je methanol) a (ii) konverzí skupiny OH na skupinu L² za podmínek odborníkovi v oboru známých.

to · to * to · toto ··· · * ·

Sloučeniny obecného vzorce (VIII) kde skupina -A-C(R²) (R³)-B- představuje skupinu -(CH2)3-h^_ mohou být připraveny reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde skupina -A-C(R2) (R3)-B- představuje skupinu -(CH₂)i-₉- diethylimalonatem za použití standardní syntézy esteru kyseliny malonové, následovanou:

(i) redukcí výsledného meziproduktu a (ii) konverzí koncové hydroxyskupiny na přísušnou skupinu L², přičemž oba kroky se mohou provést za podmínek které jsou odborníkovi v oboru dobře známy.

Sloučeniny obecného vzorce (VIII) kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, B představuje skupinu -Z-N(R²⁰)- (v kterémžto posledně uvedeném případě Z připojen na atom uhlíku nesoucí R² a R³) ; G představuje skupinu CH a Z a R²⁰ mají význam zde výše definovaný, mohou být připraveny kondenzací sloučeniny obecného vzorce (XXXB) jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (XXXE)

R20

R² R3

A^c

OH (XXXE) ve kterém A^c představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Z, R²⁰, R² a R³ mají zde výše definovaný význam, • · · »·· · · · «4 · ·» · · · ·· β··» například při zvýšené teplotě za podmínek odborníkovi v oboru dobře známých, následovanou konverzí hydroxyskupiny na skupinu L² za podmínek odborníkovi v oboru známých (například, kde skupina L² je p-toluensulfonáto, se konverze může provádět reakcí mezi meziproduktovou hydroxysloučeninou p-toluensulfonyl-chloridem za přítomnosti vhodné báze (např. triethylaminu) a příhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu) a případně za přítomnosti vhodného katalyzátoru (např. 4-dimethylaminopyridinu, například při koncentraci od 0,1 do 10 % (hmotnostně) (např. 1 % (hmotnostně)) vzhledem k hmotnosti meziproduktové hydroxysloučeniny).

Sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde A představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, B představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a G představuje atom dusíku, mohou být připraveny kondenzací sloučeniny obecného vzorce XXXF ch₃

N—' (XXXF) ve kterém R⁴ má význam definovaný zde výše, se sloučeninou obecného vzorce (XXXG)

(XXXG) ve kterém B^c představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a A^c, L², L⁵, R² a R³ mají význam definovaný zde výše, například reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXXF) se silnou bází, jako je butyllithium nebo fenyllithium (např. při teplotě -60 °C, za přítomnosti polárního rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, následovanou přidáním deproto-novaného meziproduktu ke sloučenině obecného vzorce (XXXG) (např. při teplotět -65 °C) za přítomnosti vhodného rozpouštědla (jako je tetrahydrofuran).

Sloučeniny obecného vzorce (VIII) kde A představuje alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku a R²představuje skupinu -OR¹³, kde R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu -E-Het⁶, mohou alternativně být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XIII), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (XXXI)

OR²⁵ (XXXI) ve kterém R³, R⁴, R²⁵, B a G mají význam definovaný zde výše, například při teplotě od teploty místnosti (např. 25 °C) do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodné báze (např. uhličitanu draselného) a příhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu), následovanou konverzí esterové funkční skupiny na skupinu L² (kde L² má zde výše definovaný význam), za podmínek které jsou dobře známy odborníkovi v oboru.

4» « 4 » 4··· ·* ·· • « · · · 4 * · · * *

4·· 4 4 · 4* ·

4 · · 4 · <44 4

444 44· 44«

494 44 4 5 · 4444

Sloučeniny obecného vzorce (IX) mohou být připraveny podle postupů odborníkovi v oboru známých. Například, sloučeniny obecného vzorce (IX) kde:

(1) B představuje skupinu -CH₂O- a Y představuje atom kyslíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XI), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (XXXII)

(XXXII) ve kterém R³ a L²mají význam definovaný zde výše, například při zvýšené teplotě (např. od 60 °C do teploty zpětného toku) za přítomnosti vhodné báze (např. uhličitanu draselného nebo hydroxidu sodného) a příhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu nebo směsi toluen/voda) nebo jak je jinak popsáno v dosavadním stavu techniky;

(2) R³ představuje atom vodíku, B představuje přímou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -Z-N(R²⁰)-, skupinu -Z-S(O)_n nebo skupinu -Z-O- (kde, ve všech případech, skupina -Z představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou na atom uhlíku nesoucí R³) a Y představuje atom kyslíku, mohou být připraveny redukcí sloučeniny obecného vzorce (XXXIIIA) nebo (XXXIIIB) fr · · ·

ve kterých B^a představuje skupinu -Z^a-N(R²⁰), skupinu -Z^aS(O)_n- nebo skupinu -Z^a-O- (kde skupiny Z^a představují přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku připojenou na atom uhlíku nesoucí R³) a B^b, R⁴, R²⁰,

G a n mají význam zde výše definovaný, například při teplotě od -15 °C do teploty místnosti za přítomnosti vhodného redukčního činidla (např. NaBH₄) a příhodného organického rozpouštědla (např. tetrahydrofuranu), následovanou vnitřní přsmykovou reakcí výsledného meziproduktu, například při teplotě místnosti za přítomnosti vhodné báze (např. uhličitanu draselného) a příhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu);

(3) B představuje přímou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -Z-N(R²⁰)-, skupinu -Z-S(O)₂- nebo skupinu -Z-0- (kde, ve všech případech, skupina Z představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou na atom uhlíku nesoucí R³) a Y představuje atom kyslíku, mohou být připraveny oxidací sloučeniny obecného vzorce (XXXIVA) nebo (XXXIVB)

(XXXIVA)

ve kterých R³, R⁴, B^a, B^b a G mají význam definovaný zde výše, za přítomnosti vhodného oxidačního činidla (např. kyseliny meta-chlorperoxybenzoové), například zahříváním na teplotu zpětného toku za přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu) nebo (4) B představuje skupinu -Z-Ο-, v kteréžto skupině Z představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou na atom uhlíku nesoucí R³ a Y představuje skupinu -N(R¹⁴), kde R¹⁴ představuje skupinu -C(O)OR^16b nebo skupinu -S(O)₂R^16c, může být připravena cyklizací sloučeniny obecného vzorce (XXXV)

ve kterém R^14b představuje skupinu -C(O)OR^16b nebo skupinu -S(O)₂R^16c, Z^b představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou na atom uhlíku nesoucí R³ a R³, R⁴, • · ···· · · ··

R^16b, R^16c, G a L² mají význam definovaný zde výše, například při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodné báze (např. hydroxidu sodného), příhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu, vody nebo jejich směsi) a, pokud je to nezbytné, katalyzátoru fázového přechodu (jako je hydrogensíran tetrabutylamonia).

Sloučeniny obecného vzorce (X) mohou být připraveny podobným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (I) (viz například kroky způsobu (a) až (e) ) .

Sloučeniny obecného vzorce (XIV) mohou být připraveny nahrazením skupiny -OH skupinou sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -OH se skupinou L² za podmínek které jsou odborníkovi v oboru známy.

Sloučeniny obecného vzorce (XV) kde E představuje přímou vazbu, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -OH, se sloučeninou obecného vzorce (XXXVI)

R²⁶S(O)₂C1 (XXXVI) ve kterém R²⁶ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aryl (kteréžto dvě skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a nitroskupiny), například při teplotě od -10 do 25 °C za přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu), následovanou reakcí s vhodným zdrojem azidového iontu (např. azidu sodného), například při teplotě od teploty

« ·· ···· · · · 4 «· · * · «··« « · · ♦ 4 · · «•«•4 4 4 4 4 • · » » · * ·4· ,*4 4 ♦· ···<

místnosti do teploty zpětného toku za přítomnosti příhodného rozpouštědla (např. N,N-dimethylformamidu) a vhodné báze (např. hydrogenuhíičitanu sodného).

Sloučeniny obecného vzorce (XV) mohou alternativně být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (VII), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (XXXVII)

ve kterém R³, R⁴, A, Β, E, G a L² mají význam definovaný zde výše, například za podmínek analogických podmínkám popsaným zde výše pro syntézu sloučenin obecného vzorce (I) (krok způsobu (d)).

Sloučeniny obecného vzorce (XX) mohou být připraveny odstraněním případně substituované benzyloxykarbonylové jednotky z (tj. odstranění chránící skupiny) z odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), kde B představuje skupinu -N (R²⁰) C (0) OCH₂- a A představuje J, kde R²⁰ a J mají význam definovaný zde výše, například za podmínek které jsou odborníkovi v oboru známy.

Sloučeniny obecného vzorce (XXIII) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXXVIII)

« · · 4 4 * •4 444 ·4 4 · ·

4 4 4 4·

R42

R46

RU-_N

R44 :R«

R41

R⁴⁵ (xxxviii) ve kterém vlnovková vazba označuje případnou E-, Z- nebo smíšenou E- a Z- geometrii okolo dvojných vazeb a R^la a R⁴¹až R⁴⁶ mají zde výše definovaný význam, s vodou a vhodným zdrojem rtuťnatého iontu (např. octanem rtuťnatým), například při teplotě od 0 do 30 °C, případně za přítomnosti příhodného organického rozpouštědla (např. tetrahydrofuranu), následovanou konverzí dvou výsledných alkylrtuťnatých funkcí na skupiny L², kde L² má zde výše definovaný význam, za podmínek známých odborníkovi v oboru (například, v případě, kde L² představuje jod, reakci s jodem při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. chloroformu, vody nebo jejich směsi)).

Sloučeniny obecného vzorce (XXIII) mohou alternativně být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXXIX)

(XXXIX) ve kterém R^la a R⁴¹ až R⁴⁶ mají význam definovaný zde výše, s činidlem, které převede svě funční skupiny -OH na »· φ ·· Φ··· ·φ φφ ♦ · * · φ» φ ···· • · φ φφφ ·· ♦ φ · φ * φ * φ * · · φ φφφ φ · · · φ · • φ · φφ φφ φ ·· φφφφ skupiny L² za podmínek odborníkovi v oboru známých.

Například, tyto konverze mohou být dosaženy, v případě sloučeniny obecného vzorce (XXXIII), kde L² představuje chlor, brom nebo jod, reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXXIX) s vhodným halogenačním činidlem (například trifenylfosfinem nebo bis(difenylfosfino)ethanem kombinovaným s atomem halogenu (např. bromem nebo jodem)) za přítomnosti vhodné báze (např. imidazolu) vhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu, etheru a/nebo acetonitrilu), například jak je popsáno v Synth. Commun.,

20(10), 1473 (1990). Vhodná halogenační činidla také zahrnují: trifenylfosfin kombinovaný s tetrachlormethanem, tetrabrommethanem, hexachlorethanem nebo hexachloracetonem; trifenylfosfindibromidem nebo trifenylfosfinem kombinovaným s diethylazodikarboxylátem a methyljodidem. h

V případě sloučeniny obecného vzorce (XXIII), kde L² představuje arensulfonát nebo alkansulfonát (např. p-toluensulfonát, 2- nebo 4-nitrobenzensulfonát, methansulfonát nebo trifluoromethansulfonát), konverze se může alternativně dosáhnout reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXXIX) s příslušným arensulfonylovým nebo alkansulfonylovým derivátem (např. p-toluensulfonylchloridem,

4-nitrobenzensulfonylchloridem nebo anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové), za přítomnosti vhodné báze (např. triethylaminu, pyridinu nebo N,N-diisopropylethylaminu) a příhodného organického rozpouštědla (např.

dichlormethanu nebo acetonitrilu).

Sloučeniny obecného vzorce (XXVI) (nebo jejich deriváty s chráněným atomem dusíku) mohou být připraveny z odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XL)

Φ » · φ φ φ φ φ · φ

φ φ φφφ ·* φ ·♦ ·*··

nebo jejího derivátu s chráněným atomem dusíku (např. kde chránící skupinou je skupina R^la, kde R^la má zde výše definovaný význam), ve kterém R⁴¹ až R⁴⁶ a L² mají význam definovaný zde výše, s amoniakem (nebo jeho chráněným derivátem (např. benzylaminem)), například za podmínek popsaných zde výše pro syntézu sloučenin obecného vzorce (I) (krok způsobu (t)) .

Sloučeniny obecného vzorce (XXXVII) mohou být připraveny anaogickým způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (XV) (tj. z odpovídajícího alkoholu).

Sloučeniny obecného vzorce (XXXVIII) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XLI).

R42

-N

R4!

z-R46

R44 ;R«

R45 (XLI) ve kterém vlnovkové vazby označují případnou E-, Z- nebo smíšenou E- a Z geometrii kolem dvojných vazeb a R⁴¹ až R⁴⁶mají význam definovaný zde výše, se sloučeninou obecného vzorce (III), kde R¹ představuje skupinu -C(O)XR⁷, skupinu

-C (O) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S(O)2R⁹, kde R^5d, R⁷, R⁸ a R⁹ mají zde výše definovaný význam, například při teplotě od -10 do 25 °C za přítomnosti vhodné báze (např. hydroxidu sodného, triethylaminu, pyridinu nebo uhličitanu draselného) a příhodného rozpouštědla (např. etheru, vody, dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsí).

Sloučeniny obecného vzorce (XXXIX) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XLII)

ve kterém vlnovkové vazby označují případnou R-, S- nebo smíšenou R- a S- stereochemii na asymetrických atomech uhlíku a R^la a R⁴¹ až R⁴⁶ mají zde výše definovaný význam, s vodou, například při teplotě od tepltoy místnosti do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodného katalyzátoru (např. protické kyseliny jako je kyselina sírová, methansulfonová nebo trifluoroctová, kyselé iontoměničové pryskyřice, jako je Amberlyst® 15 nebo Nafion®, a Lewisovy kyseliny, jako je ZnSO₄ nebo trifluormethansulfonát ytterbitý nebo báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid tetrabutylamonia), příhodného rozpouštědla (např. tetrahydrofuranu, vody, 1,4-dioxanu nebo l-methyl-2-pyrrolidinonu, nebo jejich směsí (např. tetrahydrofuran/voda)), a případně (kdy se použije bázický katalyzátor) za přítomnosti vhodného fázového přechodového katalyzátoru (např. Triton® B) .

4»· · · < 9 · 4 •9 »99 ·· 4 ·* ····

Reakce se může výhodně provádět za použití sloučeniny obecného vzorce (XLII), která je enantiomerně (nebo diastereomerně) obohacena na chirálních centrech identifikovaných výše. Použití takových enantiomerně (nebo diastereomerně) obohacených sloučenin obecného vzorce (XLII) při tvorbě sloučeniny obecného vzorce (XXXIX) může mít tu výhodu, že větší část produktového diolu se získá jako cis-isomer (tj. konformace sloučeniny obecného vzorce (XXXIX) zobrazené výše). Odborník v oboru zjistí, že zvýšený podíl cis-isomeru se může získat konverzí sloučenin obecného vzorce (XXXIX) na sloučeniny obecného vzorce (XXIII), a tedy může eventuálně vést k vyššímu výtěžku sloučenin obecného vzorce (I) (cestou kroku způsobu (t)).

Tato reake se může výhodně provádět za použití sloučeniny obecného vzorce (XLII) ve kterém R^la představuje skupinu -S(O)₂R⁹ (např. kde R⁹ představuje případně substituovaný fenyl, jako je 2- nebo 4-fluorfenyl, 2- nebo 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl,

2- nebo 4-nitrofenyl, 2,4,6-trimethylfenyl). Použití takových benzensulfonylových derivátů substituovaných na kruhu může mít tu výhodu, že čištění výsledné sloučeniny obecného vzorce (XXXIX) se může provést jednodušeji (např. vyžadujíc pouze prostý krok rekrystalizace) a/nebo tu výhodu, že ve sloučenině obecného vzorce (I)(syntetizované cestou sloučenin obecných vzorců (XXXIX) a (XXIII), odstraněni skupiny -S(O)2R⁹ (umožňujíce její nahrazení jinou skupinou R¹) se může provést jednodušeji (např. umožňujíc mírnější reakční podmínky).

Sloučeniny obecného vzorce (XL) mohou být • · připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (XXIII), jak je zde výše definována (tj. např. z odpovídajícího diallylaminu).

Sloučeniny obecného vzorce (XLII) kde substituent R⁴² je stejný jako R⁴¹, R⁴⁴ je stejný jako R⁴³ a R⁴⁶ je stejný jako R⁴⁵, mohou být připraveny reakcí dvou nebo více ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce (XLIII)

ve kterém vlnovková vazba označuje případnou R-, S- nebo smíšenou R- a S-stereochemii na asymetrickém atomu uhlíku, a R⁴¹, R⁴³, R⁴⁵ a L² mají zde výše definovaný význam, s 1 ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce (XLIV)

R^laNH₂ (XLIV) ve kterém R^la má zde výše definovaný význam, například při teplotě od tepltoy místnosti do teploty zpětného toku za přítomnosti vhodné báze (např. uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan česný, hydroxid sodný, hydrid sodný nebo diisopropylamid lithný), příhodného rozpouštědla (např. acetonitrilu, N,N-dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, toluenu, vody nebo jejich směsí), a případně za přítomnosti fázového přechodového katalyzátoru (např. trikaprylylmethylamoniumchloridu). Výhodné báze zahrnují hydroxid sodný a výhodná rozpouštědla zahrnují vodu. Reakce se výhodně provádí se sloučeninami obecného vzorce (XLIV) ve kterém R^la představuje skupinu -S(O)₂R⁹ ·· • · · · · · · · · · · • 4 · 4 4 · ·· ·

4 4 4 4 ·· · 4 4 · • · « · · · · · · ·· ··· ·· 4 4· 4·»4 (např. kde R⁹ představuje případně substituovaný fenyl, jako je 2- nebo 4-fluorfenyl, 2- nebo 4-chlorfenyl,

4-bromfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 2- nebo 4-nitrofenyl, 2,4,6-trimethylfenyl). Použití takových benzensulfonylových derivátů substituovaných na kruhu může mít tu výhodu že čištění výsledné sloučeniny obecného vzorce (XLII) se může provést jednodušeji (např. vyžadujíc pouze jediný rekrystalizační krok).

Sloučeniny obecných vzorců (XLIII) a (XLIV) se také mohou nechat reagovat spolu tímto způsobem za přítomnosti vody k poskytnutí přímého, v jedné nádobě, způsobu poskytujícího sloučeniny obecného vzorce (XXXIX).

Takovéto reakce v jedné nádobě mohou být prováděny například, za použití bifázické reakční směsi obsahující roztok sloučenin obecných vzorců (XLIII) a (XLIV) v organickém rozpouštědle (např. toluenu) a vodném roztoku báze (např. hydroxidu sodného). Alternativně se vodný roztok báze může, poté, co vytvoření meziproduktové sloučeniny obecného vzorce (XLII) je úplné, může vyměnit za vodný roztok kyseliny (např. buď protické nebo Lewisovy kyseliny). Kterýkoli z reakčních kroků v takových bifázických směsích se může provádět za přítomnosti vhodného fázového přechodového katalyzátoru.

Sloučeniny obecného vzorce (XLII) s enantiomerním (nebo diastereomerním) obohacením na chirálních centrech identifikovaných výše mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XLIV), jak je zde výše definováno, se sloučeninou obecného vzorce (XLIII), jak je zde výše definováno, s enantiomerním obohacením na atomu uhlíku, na nějž je připojen R⁴³. Odborník v oboru zjistí, že to povede k většímu množství isomeru (isomerů) • A A · · AAAA A A A A

A A · A A A · AAAA • A A AAA AA A • A A AAA A AAA A • AA AAA AAA vyžadovaného (vyžadovaných) pro další výrobu sloučenin obecného vzorce (I).

Sloučeniny obecného vzorce (XLII) mohou alternativně být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXXVIII), jak je zde výše definován, s vhodným oxidačním činidlem. Vhodné podmínky pro tuto oxidaci zahrnují například reakci při teplotě od -25 °C do teploty zpětného toku s vhodným peroxidem nebo perkyselinou (např. peroxidem vodíku, terc-butylhydroperoxidem nebo kyselinou meta-chlorperoxybenzoovou), případně za přítomnosti příhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu, terc-butanolu, nitromethanu, toluenu, vody, nebo jejich směsí) a vhodného katalyzátour (například protické kyseliny,

Lewisovy kyseliny nebo kovového komplexu schopného tvorby peroxidového aduktu, jako je methyltrioxorhenium(VII) nebo kombinace wolframanu sodného a (aminomethyl)fosfonové kyseliny) a/nebo dalších příhodných přísad (například: v případě oxidací prováděných s methyltrioxorheniem(VII) a peroxidem vodíku, bázických přísad jako je pyridin nebo pyrazol; a v případě oxidací wolframanem sodným a peroxidem vodíku, fázového přechodového katalyzátoru jako je methyltri-n-oktylamoniumhydrogensulfát). Obzvláštní ztělesnění těchto oxidací jsou popsány v patentových přihláškách EP Al 0 380 085 a WO 98/33786 Al, poznatky těchto dokumentů jsou zde zahrnuty formou odkazu. Když se oxidace provádí za přítomnosti jak katalyzátoru, tak vody, zahrnuje jedno ztělesnění reakce konverzi sloučeniny obecbého vzorce (XXXVIII) na sloučeninu obecného vzorce (XXXIX) v jedné nádobě, jak je zde výše definováno. Tato reakce probíhá katalytickou hydrolýzou meziproduktové sloučeniny obecného vzorce (XLII).

Sloučeniny obecného vzorce (XLII) kde dva epoxidové řetězce nejsou shodné (např. kde R⁴¹ a R⁴² nejsou shodné) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XLIII), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (XLV)

(XLV) ve kterém vlnovková vazba označuje případnou R-, S- nebo smíšenou R- a S- stereochemii na asymetrickém atomu uhlíku a R^la, R⁴², R⁴⁴ a R⁴⁶ mají význam definovaný zde výše, například za podmínek popsaných zde výše pro syntézu symetrické sloučeniny obecného vzorce (XLII).

Sloučeniny obecného vzorce (XLV) mohou být připraveny reakcí jednoho nebo více ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce (XLIV), jak je zde výše definována, s 1 ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce (XLIII), například za podmínek jak jsou popsány zde výše pro reakci mezi těmito dvěma sloučeninami.

Sloučeniny obecného vzorce (XLV) mohou alternativně být připraveny oxidací odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XLVI)

R42

R46

Rla,

R44

(XLVI) *· Φ · · ···< ·· ·· ···· ·· » ·· to to • •to ··· ·· · ·· ♦ · to « · ··· · ··· ««to ··· ·· ··· ·· to to· ···· ve kterém vlnovková vazba označuje připadnou E-, Z- nebo smíšenou E- a Z- geometrii okolo dvojné vazby a R^la, R⁴²,

R⁴⁴ a R⁴⁵ mají význam definovaný zde výše, například za podmínek zde výše popsaných pro syntézu sloučeniny obecného vzorce (XLII).

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou také být připraveny, výhodně, dehydrativní cyklizací sloučeniny obecného vzorce (XLVII)

(XLVII) ve kterém A, B, G, R¹, R², R³, R⁴ a R⁴¹ až R⁴⁶ mají význam definovaný zde výše, například za přítomnosti vhodného dehydratačního činidla (jako je silná kyselina (např. kyselina sírová (např. koncentrovaná kyselina sírová), kyselina methansulfonová (např. bezvodá kyselina methansulfonová) a podobně; anhydrid kyseliny, jako je anhydrid kyseliny octové nebo anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové; oxid fosforečný v kyselině methansulfonové; halogenační činidlo založené na fosforu, jako je P(O)C1₃, PC1₃ nebo PC1₅; a thionyl chlorid).

Tento cyklizační způsob se může provádět za přítomnosti vhodného systému organických rozpouštědel, kterýžto systém rozpouštědel nesmí významně chemicky reagovat s reaktanty nebo vytvořeným produktem nebo významně zvyšovat jejich stereochemické změny nebo

to	99	• to i to	c· «to
• · ··	• t	•	• t· to
• · ·	to ·	to	9 11
11 991	• ·	•	to· ··<·

významně zvyšovat jiné vedlejší reakce. Výhodné systémy rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky (např. toluen nebo xylen).

Tento cyklizační způsob se může provádět za zvýšené teploty (např. až do teploty zpětného toku relevantního systému rozpouštědel nebo vyšší, pokud se použije tlakový systém). Je jasné, že příslušné reakční doby a reakční teploty závisejí na použitém systému rozpouštědel, stejně jako na použitých reaktantech a na vytvářené sloučenině, nicméně tyto faktory mohou být rutinně stanoveny odborníkem v oboru.

Sloučeniny obecného vzorce (XLVII) mohou výhodně být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (XLVIII)

ve kterém vlnovkové vazby označují případnou R-, S- nebo smíšenou R- a S- stereochemii na asymetrických atomuech uhlíku a R¹ a R⁴¹ až R⁴⁶ mají význam definovaný zde výše, se sloučeninou obecného vzorce (XXIV) jak je zde výše definována. Tato reakce se může provádět při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku jakéhokoli použitého rozpouštědla. Vhodné systémy rozpouštědel, které mohou být použity zahrnují organické systémy rozpouštědel, kterýžto systém rozpouštědel nesmí významně chemicky reagovat s reaktanty nebo vytvořeným produktem nebo významně zvyšovat jejich stereochemické změny nebo významně zvyšovat jiné vedlejší reakce. Výhodné systémy

9 • 9

9

9 «9 9 9

9 9

9 9 9

9 9 • 99 «9 * * • 9 9 *

9 *

9«

9 9 · 999 9 rozpouštědel zahrnují nižší alkanoly (obzvláště primární alkoholy (např. ethanol)) případně za přítomnosti vody, průmyslových methylovaných lihů, aromatických uhlovodíků (např. toluenu) nebo jejich směsí.

Sloučeniny obecného vzorce (XXIV) mohou být připraveny jak je zde popsáno. Sloučeniny obecného vzorce (XLVIII) mohou být připraveny podle nebo analogicky s postupy zde popsanými ve vztahu k přípravě sloučeniny obecného vzorce (XLII).

Tvorba sloučenin obecného vzorce (XLVII) může být také provedena za použití sloučeniny obecného vzorce (XLVIII), která je enantiomerně (nebo diastereomerně) obohacena na chirálních centrech identifikovaných zde výše. Použití takových enantiomerně (nebo diastereomerně) obohacených sloučenin obecného vzorce (XLVIII) při tvorbě sloučenin obecného vzorce (XLVII) může mít tu výhodu, že se získá větší podíl produktového diolu ve formě (např. trans-formě), která usnadňuje následnou cyklizaci, což vede k vyššímu výtěžku sloučenin obecného vzorce (I).

Tvorba sloučenin obecného vzorce (XLVII) se výhodně provádí za použití sloučeniny obecného vzorce (XLVIII) , kde R¹ představuje R^la, kde R^la má zde výše definovaný význam. Tvorba sloučenin obecného vzorce (XLVII) se výhodněji provádí za použití sloučeniny obecného vzorce (XLVIII), kde R¹ představuje skupinu -S(O)₂R⁹ (např. kde R⁹ představuje případně substituovaný fenyl, jako je 2- nebo 4-fluorfenyl, 2- nebo 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 2- nebo 4-nitrofenyl, 2,4,6-trimethylfenyl a, zvláště, nesubstituovaný fenyl).

• · · ·

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (XXIV) zahrnují sloučeniny, ve kterých:

G představuje skupinu CH;

A představuje přímou vazbu;

B představuje přímou vazbu;

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁴ není přítomen nebo představuje 1 až 3 atomy halogenu, methylové skupiny, methoxyskupiny nebo nitroskupiny, obzvláště 2- nebo 4-fluorskupiny, 2- nebo 4-chlorskupiny, 4-brom, 4-methylové skupiny, 2,4,β-trimethylové skupiny, 4-methoxyskupiny nebo 2- nebo 4-nitroskupiny.

Původci překvapivě nalezli, že když se sloučeniny obecného vzorce (i) připraví za použití tohoto způsobu (tj. prostřednictvím sloučeniny obecného vzorce (XLVII)), použití derivátů sloučenin obecného vzorce (XLVIIIú, kde R¹ představuje R^la (např. kde R^la představuje případně substituovaný benzensulfonyl, jak je popsáno výše) a deriváty sloučeniny obecného vzorce (XXIV) benzylaminového typu (jako jsou sloučeniny popsané výše), může to mít tu výhodu, že ve výsledné sloučenině obecného vzorce (I), přítomnost R^la (např. skupiny -S(O)₂R⁹ a/nebo skupiny benzylaminového typu umožňuje přímé a snadné nahrazení této/těchto skupiny (skupin) jinými skupinami R¹ a/nebo fragmenty

jak je příhodno, například využitím reakcí, které jsou podobné reakcím odstraňujícím chránící skupinu (viz dále) a následným provedením kondenzačních reakcí (viz například kroky způsobu (a), (c), (d) a (e)). Původci nalezli, že pokud se použijí benzensulfonylové deriváty obecného vzorce (XLVIII) a deriváty sloučenin obecného vzorce (XXIV) benzylaminového typu, následné nahrazovací kroky mohou být provedeny jednodušeji (například umožněním použití mírnějších reakčních podmínek).

V tomto ohledu jisté sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být dále použity jako meziprodukty užitečné při výrobě dalších sloučenin podle tohoto vynálezu. Takové sloučeniny mohou zahrnovat sloučeniny obecného vzorce (I), kde:

R¹ představuje skupinu -S (0)₂R⁹, kde R⁹ představuje případně substituovaný fenyl, jako je 2- nebo 4-fluorfenyl, 2- nebo 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl,

2- nebo 4-nitrofenyl, 2,4,6-trimethylfenyl a, zvláště, nesubstituovaný fenyl;

R⁴¹ až R⁴⁶ všechny představují atom vodíku;

G představuje skupinu CH;

A představuje přímou vazbu;

B představuje přímou vazbu;

········

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁴ není přítomen nebo představuje 1 až 3 atomy halogenu, methylové skupiny, methoxyskupiny nebo nitroskupiny, obzvláště 2- nebo 4-fluorskupiny, 2- nebo 4-chlorskupiny, 4-brom, 4-methylové skupiny, 2,4,β-trimethylové skupiny, 4-methoxyskupiny nebo 2- nebo 4-nitroskupiny, výčet tím však není omezen.

Sloučeniny obecného vzorce (I), které mohou být, obzvláště, využity jako meziprodukty zahrnují sloučeniny, ve kterých:

R² a R³ oba představují atom vodíku;

R⁴ není přítomen a/nebo

R⁹ představuje nesubstituovaný fenyl, výčet tím však není omezen.

Dále, sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém:

R⁴¹ až R⁴⁶ všechny představují atom vodíku;

R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (např. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl) ukončenou skupinou C(O)R^5a nebo skupinou -Ν (H) C (0) OR^10b;

_R5a _{a R}iob _nezávisle představují alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (např. alkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, jako je butyl (např. terc-butyl));

R² představuje atom vodíku nebo skupinu OH;

R3 představuje atom vodíku;

• ·

A představuje alkylenovou skupinu s 1 atomem uhlíku nebo lineární alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku;

B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(H)- nebo skupinu -Z-0- (v kterýchžto posledních dvou uvedených skupinách, Z je připojen na atom uhlíku nesoucí R² a R³ a představuje alkylenovou skupinu s 1 atomem uhlíku nebo lineární alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku);

G představuje skupinu CH a

R⁴ je jedna kyanoskupina v para-poloze vzhledem k B, mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje kroky:

(i) odstranění skupiny -SO₂R⁹ ze sloučeniny obecného vzorce (I), kde R⁹ představuje skupinu -S(O)₂R⁹, kde R⁹představuje případně substituovaný fenyl, R⁴¹ až R⁴⁶všechny představují atom vodíku, G představuje skupinu CH, A a B oba představují přímé vazby, R² a R³nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁴ není přítomen nebo představuje 1 až 3 atomy halogenu, methylové skupiny, methoxyskupiny nebo nitroskupiny, obzvláště 2- nebo 4-fluorskupiny, 2- nebo 4-chlorskupiny, 4-brom, 4-methylové skupiny, 2,4,6-trimethylové skupiny, 4-methoxyskupiny nebo 2- nebo 4-nitroskupiny, k poskytnutí sloučeniny obecného vzorce (II) jak je zde výše definována, kde R⁴¹ až R⁴⁶ všechny představují atom vodíku, G představuje skuopinu CH, A a B oba představují přímé vazby, R² a R³ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁴ není přítomen nebo představuje 1 až 3 atomy halogenu, methylové skupiny, methoxyskupiny nebo nitroskupiny, obzvláště 2- nebo 4-fluorskupiny,

2- nebo 4-chlorskupiny, 4-brom, 4-methylové skupiny,

2,4,β-trimethylové skupiny, 4-methoxyskupiny nebo • · · · • *

« to • «

2- nebo 4-nitroskupiny, například za použití standardích podmínek odstranění chránící skupiny (např. za přítomnosti standardního činidla k odstranění chránící skupiny (jako je halogenovodíková kyselina (např. kyselina bromovodíková, zvláště koncetrovaná vodná kyselina bromovodíková) nebo redukčního činidla, jako je LiAlH₃) , při teplotě místnosti nebo při vyšší teplotě (např. při teplotě zpětného toku) za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla;

ii) reakci výsledné sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou obecného vzorce (III), která má zde výše definovaný význam, kde R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (např. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl) ukončenou skupinou C(O)R^5a nebo skupinou -N (H) C (O) OR^10b, kde R^5a a R^10bnezávisle představují alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (např. alkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, jako je butyl (např. terc-butyl)), k vytvoření sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (např. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl) ukončenou skupinou C(O)R^5a nebo skupinou -N (H) C (O) OR^10b, kde R^5a a R^10bnezávisle představují alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (např. alkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, jako je butyl (např. terc-butyl)), R⁴¹ až R⁴⁶ všechny představují atom vodíku, G představuje skupinu CH, A « 4 «444 4 » ♦ » • · 4 4 · · 4 • 4 4·4 4» **

4 4 4 4 4 «

444 44 4 a Β oba představují přímou vazbu, R² a R³ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁴ není přítomen nebo představuje 1 až 3 atomy halogenu, methylové skupiny, methoxyskupiny nebo nitroskupiny, obzvláště 2- nebo 4-fluorskupiny,

2- nebo 4-chlorskupiny, 4-brom, 4-methylové skupiny,

2,4,6-trimethylové skupiny, 4-methoxyskupiny nebo 2- nebo 4-nitroskupiny, například za podmínek popsaných zde výše (viz např. způsob (a)), např. za přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. vody, nižšího alkanolu, acetonitrilu nebo jejich směsí) a příhodné báze (např. hydrogenuhíičitanu sodného nebo uhličitanu draselného);

(iii) odstranění fragmentu

z výsledné sloučeniny obecného vzorce (I) k poskytnutí a sloučeniny obecného vzorce (VII), kde R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (např. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl) ukončenou skupinou C(O)R^5a nebo skupinou -N (H) C (0) OR^10b, R^5a a R^10b nezávisle představují alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (např. alkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, jako je butyl (např. terc-butyl)), R⁴¹ až R⁴⁶ všechny představují atom vodíku, například za příhodných · «· · 44 4 ·· 4 4 • « · · 44 4 · · · · • 44 ·4· 4 4 « • · 4 444 4 4 4 •4 444 44 4 44 4444 podmínek k odstranění chránící skupiny, jako je hydrogenace za přítomnosti palladiového katalyzátoru na nosiči (např. palladia na uhlí), například při teplotě místnosti za přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. nižšího alkanolu, jako je ethanol)) a (iv) reakci výsledné sloučeniny obecného vzorce (VII) se sloučeninou obecného vzorce (VIII) zde výše definovaného významu, kde R² představuje atom vodíku nebo skupinu OH, R³ představuje atom vodíku, A představuje alkylenovou skupinu s 1 atomem uhlíku nebo lineární alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku, B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(H)- nebo skupinu -Z-0- (v kterýchžto posledních dvou uvedených skupinách Z je připojen na atom uhlíku nesoucí R² a R³a představuje alkylenovou skupinu s 1 atomem uhlíku nebo lineární alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku),

G představuje skupinu CH a R⁴ je jedna kyanoskupina v para-poloze vzhledem k B a L² představuje, například, arensulfonát (např. toluensulfonát), například za podmínek popsaných zde výše (viz např. způsob (d)), jako je při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku, za přítomnosti vhodné báze (např. uhličitanu draselného) a příhodného organického rozpouštědla (např. nižšího alkanolu, jako je ethanol).

Odborník v oboru zjistí, že, pokud je to žádoucí, výše uvedené kroky mohou být prováděny v jiném pořadí ve srovnání s kroky uvedenými výše, k poskytnutí relevantní sloučeniny obecného vzorce (I). Například kroky (iii) a (iv) mohou být prováděny před kroky (i) a (ii).

Alternativně kroky (i) a (iii) (v jakémkoli pořadí) mohou •0 · ♦·♦·«· ·· 90

9 9 9 9 9 9 <99 9

999 999 99 *

99999 999 9

999 09 0 90 9909 být provedeny před provedením kroků (ii) a (iv) (v jakémkoli pořadí). Původci však považují za výhodné proveení kroků v pořadí výše uvedeném.

Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (I) ze sloučeniny obecných vzorců (XLVIII) a (XXIV) (tj. přes sloučeniny obecného vzorce (XLVII)) může mít tu výhodu, že oxabíspídínové kruhové systémy mohou být vytvořeny za použití menšího počtu kroků než při způsobech podle dosavadního stavu techniky a, obzvláště, zamezuje použití sloučeniny obsahující rtuť (čímž eliminuje tvorbu toxického odppadu obsahujícího rtuť). Tento způsob poskytuje příhodnou syntetickou cestu oxabispidinové sloučeniny a umožňuje různou ochranu na atomech dusíku.

Dále tento způsob může mít tu výhodu že sloučeniny obsahující oxabispidinový kruh mohou být připraveny za kratší dobu, pohodlněji a/nebo při nižších nákladech než když se připraví způsoby popsanými v dosavadním stavu techniky.

Sloučeniny obecných vzorců (III), (V), (VI), (XI, (XII), (XIII), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXI), (XXII), (XXIV), (XXV), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXA), (XXXB), (XXXC), (XXXD), (XXXE), (XXXF), (XXXG), (XXXI), (XXXII), (XXXIIIA), (XXXIIIB), (XXXIVA), (XXXIVB), (XXXV), (XXXVI), (XLI), (XLIII), (XLIV) a (XLVI) a jejich deriváty, jsou buď normálně komerčně dostupné nebo jsou známy z literatury nebo mohou být získány buď analogicky podle způsobů zde popsaných nebo obvyklými systetickými způsoby podle standardních postupů ze snadno dostupných výchozích materiálů za použití příhodných činidel a reakčních podmínek.

Substituenty na arylové (např. fenylové) a (pokud je to příhodné) heterocyklické, skupině (skupinách) ve sloučeninách zde definovaných mohou být převedeny na další nárokované substituenty za použití postupů odborníkovi v oboru dobře známých. Například, hydroxyskupina může být převedena na alkoxyskupinu, fenyl může být halogenován k poskytnutí halogenfenylu, nitroskupina může být redukována k poskytnutí aminoskupiny, atom halogenu může být nahrazen kyanoskupinou atd.

Odborník v oboru také zjistí, že různé interkonverze a transformace standardních substituentů nebo funkčních skupin uvnitř jistých sloučenin obecného vzorce (I) poskytnou další sloučeniny obecných vzorců (I). Napřílad karbonyl může být redukován na hydroxyskupinu nebo alkylen a hydroxyskupina může být převedena na atom halogenu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být isolovány ze svých reakčních směsí za použití obvyklých postupů.

Odborník v oboru zjistí, že ve výše popsaném způsobu funkční skupiny meziproduktové sloučeniny mohou být, nebo mohou potřebovat být, chráněny chránicími skupinami.

Funkční skupiny, které je žádoucí chránit zahrnují hydroxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovou kyselinu. Vhodné chránící skupiny pro hydroxyskupinu zahrnují trialkylsilylvé a diarylalkylsilylové skupiny (např. terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl

9

9 99

9 9

9999

999 99 9 99 9999 nebo trimethylsilyl), tetrahydropyranylové a alkylkarbonylové skupiny (např. methyl- a ethylkarbonylové skupiny). Vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu zahrnují benzyl, sulfonamido (např. benzensulfonamido), terc-butyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl.

Vhodné chránící skupiny pro amidinoskupinu a guanidinoskupinu zahrnují benzyloxykarbonyl. Vhodné chrániči skupiny pro karboxylovou kyselinu zahrnují Ci_₆alkyl- nebo benzyl-estery.

Zavedení a odstranění chránících skupin na funkční skupiny může probíhat před nebo po reakčních krocích popsaných zde výše.

Chrániči skupiny mohou být odstraněny podle postupů, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy a podle zde dále uvedeného popisu. Původci například nalezli, že odstranění skupiny -SO₂R⁹ z oxabispidinového kruhu může vhodně proběhnout použitím příslušné silné kyseliny, jako je halogenovodíková kyselina (zvláště kyselina bromovodíková) např. ja je popsáno zde výše.

Použití chránících skupin je plně popsáno v Protective Groups in Organic Chemistry, redigoval J.W.F. McOmie, Plenům Press (1973) a Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999).

Odborník v oboru zjistí, že k získání sloučenin podle tohoto vynálezu alternativním a, v některých případech vhodnějším, způsobem jednotlivé kroky způsobů

4« 4444

4 4 ·4 4 zde uvedené mohou být provedeny v jiném pořadí a/nebo jednotlivé reakce mohou být provedeny v různém stupni celkové cesty (tj. substituenty mohou být přidány a/nebo chemické transformace provedeny na jiných meziproduktech než jsou meziprodukty zde výše spojené s příslušnou reakcí). To bude záviset mezi jinými na faktorech, jako je povaha jiných funkčních skupin přítomných v příslušném substrátu, dostupnost klíčových meziproduktů a strategie chránění skupin (pokud existuje), která má být přijata.

Je jasné, že použitý typ chemické reakce ovlivní volbu činidla použitého v uvedených reakčních krocích, potřebu a typ použitých chránících skupin a pořadí kroků k provedení syntézy.

Odborník v oboru také zjistí, že ačkoliv jisté chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce (I), které mohou být vyrobeny před konečným krokem odstranění chránící skupiny, nemusejí mít farmakologickou aktivitu jako takové, mohou být podány parenterálně nebo orálně a poté metabolizovány v těle k vytvoření sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou farmakologicky aktivní. Takové deriváty mohou být tedy popsány jako prekurzory léčiv. Navíc jisté sloučeniny obecného vzorce (I) mohou působit jako prekurzory léčiva jiné sloučeniny obecného vzorce (I) ·

Všechny prekurzory léčiv sloučenin obecného vzorce (I) spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Některé zde výše uvedené meziprodukty jsou nové. Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je tedy poskytnuta:

*· ·«♦· (a) sloučenina obecného vzorce (II), jak je zde výše definováno nebo její chráněný derivát, případně ve formě soli a/nebo solvátu;

(b) sloučenina obecného vzorce (IV), jak je zde výše definováno nebo její chráněný derivát;

(c) sloučenina obecného vzorce (VII), jak je zde výše definováno nebo její chráněný derivát (za předpokladu, že R¹ nepředstavuje skupinu -S(O)₂R⁹, kde R⁹představuje nesubstituovaný fenyl). Výhodné sloučeniny obecného vzorce (VII) zahrnují sloučeniny, ve kterých R¹ nepředstavuje skupinu C(O)OR⁷, kde R¹ je terc-butyl;

(d) sloučenina obecného vzorce (X), jak je zde výše definováno nebo její chráněný derivát;

(e) sloučenina obecného vzorce (XIV), jak je zde výše definováno nebo její chráněný derivát;

(f) sloučenina obecného vzorce (XV), jak je zde výše definováno nebo její chráněný derivát;

(g) sloučenina obecného vzorce (XX), jak je zde výše definováno nebo její chráněný derivát;

(h) sloučenina obecného vzorce (XXIII), jak je zde výše definováno nebo její chráněný derivát, za předpokladu, že L² nepředstavuje jod;

(i) sloučenina obecného vzorce (XXXIX), nebo její chráněný derivát a (j) sloučenina obecného vzorce (XLII) nebo její chráněný derivát.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (II) zahrnují sloučeniny, ve kterých:

R⁴¹ až R⁴⁶ všechny představují atom vodíku; G představuje skupinu CH;

9 99 9 ·« ·

• · · ·

A · · • ·· ·

A představuje přímou vazbu;

B představuje přímou vazbu;

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a/nebo

R⁴ není přítomen nebo představuje 1 nebo 3 atomy halogenu, methyly, methoxyskupiny nebo nitroskupiny.

Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (II) zahrnují sloučeniny, ve kterých:

R² a R³ oba představují atom vodíku a R⁴ není přítomen, případně ve formě sulfátu, hemisulfátu nebo, zvláště, hydrochloridové (jako je dihydrochloridová) soli, kterážto sůl je případně hydrátem (např. hemihydrátem).

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (VII) zahrnují sloučeniny, které nejsou:

terc-butyl-[9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátem.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (XLVII) zahrnují sloučeniny, ve kterých skupina R¹ a skupina

jsou rozdílné a jako takové zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce (XLVII) ve kterýchhich:

• · ·· · · • · · • · · ·· ··· ♦ « MM • · « · * • 9 ·

9 9

9

99 · « 9

9 » • · ·

9999

R¹ představuje skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (O) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S(O)₂R⁹ (kde X, R^5d, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam definovaný zde výše);

R² a R³ dohromady nepředstavují =0 když A představuje přímou vazbu.

Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (XLVII) zahrnují sloučeniny, ve kterých:

R¹ představuje skupinu -S(O)₂R⁹, kde R⁹ představuje aryl (jako je fenyl, obzvláště nesubstituovaný fenyl);

G představuje skupinu CH;

A představuje přímou vazbu;

B představuje přímou vazbu;

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁴ není přítomen nebo představuje 1 až 3 atomy halogenu, methylové skupiny, methoxyskupiny nebo nitroskupiny, obzvláště 2- nebo 4-fluorskupiny, 2- nebo 4-chlorskupiny, 4-brom, 4-methylové skupiny, 2,4,6-trimethylové skupiny, 4-methoxyskupiny nebo 2- nebo 4-nitroskupiny.

Lékařské a farmaceutické použití

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné, protože mají farmakologickou aktivitu. Jsou tedy určeny jako farmaceutika.

• ·

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu tedy jsou poskyty sloučeniny podle tohoto vynálezu pro použití jako farmceutika.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu obzvláště vykazují myokardiální elektrofyziologickou aktivitu jak je například ukázáno v testu popsaném dále.

U sloučenin podle tohoto vynálezu se tedy očekává, že budou užitečné jak při profylaxi, tak léčení arytmií, a obzvláště sinových a komorových arytmií.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy určeny k léčení nebo profylaxi srdečních chorob nebo indikací souvisejících se srdečními chorobami u nichž se má za to, že arytmie při nich hrají významnou roli, včetně ischemické choroby srdeční, náhlého infarktu myokardu, infarktu myokardu, srdečního selhání, chirurgického zákroku na srdci a tromboembolických příhod.

Bylo nalezeno, že při léčení arytmií sloučeniny podle tohoto vynálezu selektivně zpožďují srdeční repolarizaci, čímž prodlužují interval QT a, obzvláště, vykazují aktivitu třídy III. Ačkoliv u sloučenin podle tohoto vynálezu bylo nalezeno, že vykazují obzvláště aktivitu třídy III, při léčení arytmií není (nejsou) jejich mechanismus účinku (mechanismy účinku) nezbytně omezen (omezeny) na tuto třídu.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytnut způsob léčení arytmie, kterýžto způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle • · ·· ··· * tohoto vynálezu osobě trpící nebo náchylné k takovému stavu.

Farmaceutické prostředky

Sloučeniny podle tohoto vynálezu budou normálně podávány orálně, subkutánně, intravenózně, intraarteriálně, transdermálně, intranasálně, inhalačně nebo jakoukoli jinou parenterální cestou ve formě farmaceutických prostředků obsahujících aktivní složku buď jako vlnou bázi nebo netoxickou organickou nebo anorganickou adiční slů s kyselinou ve farmaceuticky přijatelné formě, v závislosti na léčené poruše a pacientovi, stejně jako na cestě podání, mohou být prostředky podávány v různých dávkách.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být kombinovány s jakýmikoli jinými léčivy užitečnými pří léčeení arytmií a/nebo jiných kardiovaskulárních poruch.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je tedy poskytnut farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.

Vhodné denní dávky sloučenin podle tohoto vynálezu pří terapeutickém ošetřování lidí jsou od asi 0,005 do asi 25,0 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání a od asi 0,005 do asi 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání. Výhodná rozmezí denních dávek sloučenin podle tohoto vynálezu při terapeutickém ošetřování lidí jsou od asi 0,005 do asi 10,0 mg/kg • 4 · · tělesné hmotnosti při orálním podání a od asi 0,005 do asi 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají tu výhodu, že jsou účinné proti srdečním arytmiím.

Sloučeniny podle tohoto vynále-zu také mají tu výhodu, že mohou být účinnější, méně toxické, mít širší rozsah aktivity (včetně vykazování jakékoli kombinace třídy I, třídy II, třídy III a/nebo třídy IV aktivity (zvláště třídy i a/nebo třídy IV aktivity vedle aktivity třídy III)), být potentnější, působit déle, vést k menšímu počtu nežádoucích účinků /včetně nižší incidence proarytmií jako je torsades de pointes) ,· být snáze absorbovány nebo mít jiné užitečné farmakologické vlastnosti lepší než sloučeniny dosavadního stavu techniky.

Biologické testy

Test A

Primární elektrofyziologické účinky u anestetizovaných morčat

Použijí se morčata o hmotnosti od 660 do 1100 g. Zvířata se chovají v místě experimentu alespoň 1 týden před experimentem a během této doby mají volný přístup k potravě a vodě.

Anestezie se navodí intraperitoneální injekcí pentobarbitalu (od 40 do 50 mg/kg) a do jedné karotidy (k zaznamenávání tlaku krve a k odběrům krevních vzorků) a do • · < * • · jedné jugulární vény (pro infuze léčiva) se zavedou katetry. Jehlové elektrody se umístí na končetiny k zaznamenávání EKG (svod II). Do rekta se umístí termostat a zvíře se vloží na vyhřívanou podložku nastavenou na udržování rektální teploty od 37,5 do 38,5 °C.

Provede se tracheotomie a zvíře se uměle ventiluje vzduchem z místnosti za použití malého zvířecího dýchacího přístroje nastaveného k udržování krevních plynů v normálním rozmezí pro tento druh. Ke snížení autonomních vlivů se obě větve nervus vagus na hrdle přetnou a intravenózně se podá 0,5 mg/kg propranololu 15 minut před počátkem experimentu.

Levé komorové epikardium se vystaví levostranné thorakotomii a do volné stěny levé komory se aplikuje na zakázku upravená podtlaková elektroda k zaznamenávání monofázického akčního potenciálu (MAP). Elektroda se udržuje ve své poloze dokud je možné zaznamenávat přijatelný signál, jinak se přemístí do nové polohy. Na levou síň se připojí bipolární elektroda k udržování tepu. Tep (pacíng) (trvání 2 ms, dvojnásobek diastolického prahu) se provádí na zakázku vyrobeným konstatním proudovým stimulátorem. Frekvence tepu srdce se nastaví těsně nad normální sinusovou frekvenci na dobu 1 minuty každou pátou minutu během studie.

Krevní tlak, signál MAP a EKG ze svodu II se zaznamenávají na inkoustovém zapisovači Mingograph (Siemens-Elema, Švédsko). Všechny signály se zachytí (frekvence vzorkování 1000 Hz) na PC během posledních 10 sekund každé tepové sekvence a posledních 10 sekund ·«· · ·· následující minuty sinusového rytmu. Signály se zpracují za použití na zakázku vyrobeného programu vyvinutého pro získání a analýzu fyziologických signálů naměřených u experimentálních zvířat (viz Axenborg a Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed., 41, 55 (1993)).

Postup testu sestává ze snímání dvou bazálních kontrolních záznamů časově vzdálených od sebe 5 minut jak během navozeného (pacingového), tak během sinusového rytmu. Po zaznamenání druhé kontroly se 'infunduje první dávka testované látky v objemu 0,2 ml do katetru jugulární vény po dobu 30 sekund. O 3 minuty později se započne s nastavením tepu (pacingem) a provede se nový záznam. 5 minut po předchozí dávce se podá další dávka testované látky. Během každého experimentu se podá 6 až 10 následných dávek.

Analýza dat

Z četných proměnných naměřených v této analýze se vyberou 3 jako nejdůležitější pro srovnání a volbu aktivních sloučenin. Těmito 3 zvolenými proměnnými jsou trvání MAP při 75% repolarizaci během stanoveného tepu (pacingu) , čas atrioventrilulárního (AV)' vedení (definovaný jako interval mezi pulsem sinového tepu a počátkem komorového monofázického akčního potenciálu) během stanoveného tepu a srdeční frekvence (definovaná jako interval RR behěm sinusového rytmu). Měří se systolický a diastolický tlak k posouzení hemodynamického štvu anestetizovaného zvířete. Dále se sleduje EKG na výskyt arytmií a/nebo morfologických změn.

Střední hodnota kotrolních záznamů se nastaví na 0 a účinky zaznamenané po následných dávkách testované látky se vyjádří jako procentuální změna této hodnoty, vynesením těchto procentuálních hodnot v.ůči kumulativní dávce podané před každým zaznamenáváním je možné zkonstruovat křivky závislosti účinku na dávce. Tímto způsobem každý experiment generuje 3 křivky závislosti účinku na dávce, jednu pro trvání MAP, jednu pro čas AV vedení a jednu pro sinusovou frekvenci (interval RR). Ze všech experimentů provedených s testovanou látkou se vypočítá střední křivka a hodnoty potence se odvodí ze střední křivky. Všechny křivky závislosti účinku na dávce v těchto experimentech se sestrojí lineárním spojením získaných bodů dat. Kumulativní dávka prodlužující trvání MAP o 10 % od základu se použije jako index k vyhodnocení elektro-fyziologické potence třídy III vyšetřovaného činidla (Di₀) .

Test B

Myší fibroblasty ošetřené glukokortikoidem jako model k detekci blokátorů zpožděného usměrňovače proudu draslíku

IC50 pro blokádu draslíkového kanálu se stanoví za použití screeningové metody založené -na mikrotitrační desce, která je založena na změnách membránového potenciálu myších fibroblastů ošetřených glukokortikoidem. Membránový potenciál myších fibroblastů ošetřených glukokortikoidem se měří za použití fluorescence bisoxonolového barviva DiBac4(3), které může být snadno detekováno za použití laserového zobrazovacího deskového odečítače fluorescence (FLIPR). Exprese -zpožděných usměrňovačů draslíkového kanálu se u myších fibroblastů • · • ·· ·

• · * · · • · · • · · · • * · ♦ · 9 · · · indukuje 24hodinovou expozicí glukokortikoidu dexametazonu (5μΜ). Blokáda těchto draslíkových kanálů fibroblast depolarizuje, což vede ke zvýšené fluorescenci DiBac₄₍3).

Myší fibroblasty ltk (L-buňky) se zakoupí u American Type Culture Collection (ATCC, Manassa, VA) a kultivují se v Dulbeccově modifikovaném Eagleově médiu doplněném fetálním telecím sérem (5 % objemově), penicilinem (500 jednotek/ml) , streptomycinem (500 μς/ιηΐ) a L-alanin-L-glutaminem (0,862 mg/ml). Buňky se pasážují každé 3 nebo 4 dny za použití trypsinu (0,5 mg/ml ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem prostým vápníku,

Gibco BRL). 3 dny před experimenty se buněčná suspenze pipetuje na desku s 96 jamkami z černého plastu s čirým dnem (Costar) v koncentraci 25 000 buněk/jamku.

K měření membránového potenciálu se použije fluorescenční sonda DiBac₄(₃) (DiBac Molecular probes) .

DiBac₄(3) absorbuje maximálně při 488 nm a emituje při 513 nm. DiBac₄₍₃₎ je bisoxonol a je tedy při hodnotě pH 7 negativně nabit. V důsledku tohoto negativního náboje je ditribuce DiBac₄₍3) přes membránu závislá na transmembránovém potenciálu - pokud se buňka depolarizuje (tj. nitro buňky je méně negativně nabito ve srovnání s okolím buňky), koncentrace DiBac₄₍₃) uvnitř buňky se zvyšuje v důsledku elektrostatických sil. Jakmile se dostanou do buňky, molekuly DiBac₄₍₃) se mohou navázat na lipidy a proteiny, což zapříčiňuje zvýšení fluorescenční emise.

Depolarizace se tedy odrazí ve zvýšení fluorescence DiBac₄₍₃). Změna fluorescence DiBac₄(₃) se detekuje pomocí FLIPR.

Před každým experimentem se buňky 4-krát promyjí

4 · · · · · · · 4« · 4

4444 44 4 4444

444 *44 44 · «4444 >·4 4

444 444 444 fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (PBS) k odstranění veškerého média kultury. Buňky se poté ošetří

5μΜ DiBac4₍3) (ve 180 μΐ PBS) při teplotě 35 °C. Jakmile se dosáhne stabilní fluorescence (obvykle po 10 minutách), přidá se 20 μΐ testované látky za použití 96-jamkového pipetovacího zabudovaného ve FLIPR. Měření fluorescence se poté provádějí každých 20 sekund po dobu 10 minut. Všechny experimenty se provádějí při teplotě 35 .°C kvůli vysoké teplotní citlivosti jak vodivosti kanálu zpožděného usměrňovače draslíku, tak fluorescence DiBac₄₍₃₎. Látky se připraví v druhé desce s 96 jamkami v PBS obsahujícím 5μΜ

DiBac₄(3). Koncentrace připravené látky je 10-krát vyšší, než požadovaná koncentrace v experimentu, protože během přidávání dojde v průběhu experimentu k dalšímu naředění látky 1:10. Jako pozitivní kontrola se použije dofetilid (10μΜ), tj. k určení maximálního nárůstu fluorescence.

Vynesení křivek použité ke stanovení hodnoty IC50 se provede pomocí programu Graphpad Prism (Graphpad Software lne., San Diego, CA).

Test C

Metabolická stabilita testovaných sloučenin

Vytvoří se in vitro screeningový systém k určení metabolické stability sloučenin podle tohoto vynálezu.

Použije se hepatická frakce S-9 ze psa, člověka, králíka a krysy s NADPH jako kofaktorem. Podmínky stanovení jsou následující: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM), Tris-HCl pufr (50 mM) s hodnotou pH 7,4 a 10 μΜ testované sloučeniny.

•4 44·*

Reakce započne přidáním testované sloučeniny a ukončí se po 0, 1, 5, 15 a 30 minutách zvýšením pH ve vzorku na hodnotu vyšší než 10 (hydroxid sodný, lmM). Po extrakci rozpouštědla se změří koncentrace testované sloučeniny proti vnitřnímu standardu pomocí LC (fluorescence/UV detekce).

Vypočítá se procento testované sloučeniny zbývající po 30 minutách (a tedy ti/2) a použije se jako měřítko metabolické stability.

Tento vynález je ilustrován pomocí následujících příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Obecné experimentální postupy

Hmotnostní spektra se zaznamenají jedním z následujících přístrojů: spektrometr Perkin-Elmer SciX API 150ex, trojitý čtyřpólový hmotnostní spektrometr VG Quattro II, jednoduchý čtyřpólový hmotnostní spektrometr VG Platform II nebo jednoduchý čtyřpólový hmotnostní spektrometr Micromass Platform LCZ (poslední 3 uvedené přístroje jsou vybaveny pneumaticky ovládaným elektrosprayovým rozhraním (LC-MS)). Měření ¹H NMR a ¹³C NMR se provádějí na spektrometrech BRUKER ACP 300 a Varian 300, 400 a 500, které pracují s frekvencemi ¹H 300, 400 nebo 500 MHz a při frekvencích ¹³C 75, 5, 100, 6 nebo 125,7 MHz. Alternativně se měření ¹³C NMR provádějí na spektrometru BRUKER ACE 200 při frekvenci 50,3 MHz.

Φ· φφφφ φφ · · • · φ · • · · • · · • · · • Φ φφφφ

Rotamery mohou nebo nemusí být ve spektrech označeny, což závisí na obtížnosti interpretace spektra. Pokud není uvedeno jinak, jsou chemické posuny uvedeny v ppm s rozpouštědlem jako vnitřním standardem.

Syntéza meziproduktů

Následující meziprodukty nejsou komerčně dostupné a jsou tedy připraveny způsoby popsanými dále.

Příprava A

Hydrochlorid terc-butyl-[9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu (i) 2,6-Bis(jodmethyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolin

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví podle obou z následujících dvou způsobů:

(a) K míchané směsi vody (835 ml), chloroformu (1,25 litru) a jod (418,7 g, 1,65 mol) pod inertní atmosférou (dusík) se po částech během 30 minut přidá 2,6-bis[(acetoxymerkuri)methyl]-4-(fenylsulfonyl)morfolin (připravený jak je popsáno v Chem. Ber., 96, 2827 (1963); 421,3 g,

0,55 mol), během kteréžto doby reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku. Po dokončení přidávání zahřívání na teplotu zpětného toku pokračuje přes noc než se směs nechá ochladnout na teplotu místnosti. Směs se zfiltruje a chloroformová vrstva se oddělí. Nasycený vodný roztok Na₂S₂O3 se přidává k organickému roztoku až jodová barva zmizí. Organická vrstva se znovu oddělí, poté vysuší (síran sodný), zfiltruje a odpaří ve vakuu k získání 279,9

ft· ··*· • · · • ·· ♦ g (100 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako světle žluté krystalické tuhé látky. HPLC analýza ukazuje, že tento produkt se skládá ze 46 % cis-isomeru a 54 % transisomeru.

• ft ·· • · · · • ft · • · · • · · ·· · · · · (b) Acetonitril (50 ml) a poté ether (150 ml) se přidají k trifenylfosfinu (20,1 g, 77 mmol). Přidá se imidazol (5,24 g, 77 mmol) a roztok se ochladí na teplotu 5 °C. Přidá se jod (19,5 g, 77 mmol), což způsobí zvýšení teploty na 17 °C. Roztok 2,6-bis(hydroxymethyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolinu (příprava L; 10,65 g, 37 mmol) v acetonitrilu (50 ml) se přidá a reakčni směs se míchá při teplotě místnosti 22 hodin. Přidá se vodný thiosíran sodný (5%,

100 ml) a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje zředěnou kyselinou sírovou (100 ml) a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na oxidu křemičitém (200 g), přičemž se eluuje dichlormethanem (1,5 litru), k poskytnutí žlutého oleje. Ten se trituruje etherem k poskytnutí sloučeniny' pojmenované v záhlaví jako žluté tuhé látky (1:1 směs cisa trans-isomerů; 6,1 g, 37 %). Etherový výplach obsahuje nečistý produkt (1,90 g).

API MS: m/z = 508 [C₁₂H₁₅I₂NO₃S+H] ⁺.

(ii) 3-Benzyl-7-(fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

Směs benzylaminu (173,3 g, 1,62 mol), cis- a trans-2,6-bis(jodmethyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolinu (z kroku (i)(a) uvedeného výše; 275 g, 0,54 mol) a hydrogenuhličitanu sodného (182,2 g, 2,17 mol) v acetonitrilu (13,5 litru) se zahřívá na teplotu zpětného

•· 9 99 9 toku. 24 hodin. Po této době se odebere alikvot a naředí se ethyl-acetátem. HPLC analýza tohoto vzorku ukazuje, že přibližně 9 % cis-isomeru výchozího materiálu zůstává nezreagováno. V zahříváni na teplotu zpětného toku se pokračuje dallších 6 hodin, to ale nezmění procento nezreagovaného výchzího materiálu (jak ukáže HPLC).

Reakční směs se poté nechá ochladnout na teplotu místnosti než se směs zfiltruje a filtrát odpaří ve vakuu. Výsledný surový produkt se rozdělí mezi dichlormethan a 0,5N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný), zfiltruje a poté odpaří ve vakuu k poskytnutí směsi oleje a crystalů. Tato směs se suspenduje v toluenu (300 ml) a krystalický produkt zachytí filtrací. Filtrační koláč krystalů se propláchne studeným toluenem (100 ml) a poté se vysuší ve vakuové sušárně přes noc (40 °C, 13,3 Pa) k poskytnutí 61,7 g (31,9%, 72,8% konverze cis-isomeru) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

API MS: m/z = 359 [Ci₉H₂₂N₂OS+H]⁺.

(iii) Díhydrochlorid 3-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu

Ke směsi bezvodého tetrahydrofuranu (1,1 litru) a pelet LíA1H₄ (48,5 g, 1,2 mol) pod inertní atmosférou (dusík) se přidá 3-benzyl-7-(fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan (z kroku (ii) uvedeného výše; 61,7 g, 0,17 mol) po částech během 30 minut. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 48 hodin než se ochladí na teplotu -10 °C. Ochlazená směs se poté sekvenčně (a opatrně) zpracuje s vodou (45,8 ml), 15% roztokem hydroxidu sodného (45,8 ml) a poté znovu vodou (137,4 ml). Výsledná směs se • 0 • t • · • 0 ·

·· ·« ·< * ·

*· *0 • · 9 9 • 9 * • 0 · • 00 ·· ···· zfiltruje přes Celíte® a filtrát se dá stranou. Anorganické soli z filtračního koláče se přenesou do kádinky a míchají se s ethyl-acetátem (1 litr) 30 minut. Tato suspenze se poté znovu zfiltruje přes Celite®. Tyto dva filtráty se spojí a poté odpaří ve vakuu k poskytnutí oleje (32,2 g). Tento olej se rozpustí v methanolu (120 ml) a zpracuje s roztokem kyseliny chlorovodíkové v propan-2-olu (100 ml), načež se hodnota pH roztoku zkontroluje na aciditu. Po 24 hodinách stání se zachytí výtěžek krystalů filtrací a vysuší na konstantní hmotnost 26,8 g. Druhý výtěžek krystalů (7 g) se později získá krystalizací zbývajícího surového produktu z propan-2-olu, čímž se dosáhne celkového výtěžku 33,8 g (68 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

¹H NMR (CD₃OD + 4 kapky D₂O) : δ 2,70 (široký d, 2H) , 3,09 (d, 2H), 3,47 (široký s, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,12 (široký s, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H).

API MS: m/z = 219 [Ci₃Hi₈N₂O+H] ⁺.

(iv) terc-Butyl-[ 7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]— nonan-3-karboxylát]

Směs vody (400 ml), dichlormethanu (400 ml), hydrogenuhličitanu sodného (40,3 g, 0,48 mol) a dihydrochloridu 3-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (z kroku (iii) uvedeného výše; 33,7 g, 0,12 mol) se rychle míchá 10 minut než se po částech přidá di-terc-butyl-dikarbonát (27,8 g, 0,13 mol). Po dokončení přidávání se reakční směs míchá další 2 hodiny. Organická vrstva se oddělí, vysuší (síran sodný), zfiltruje a odpaří ve vakuu k poskytnutí 39,6 g bělavé krystalické tuhé látky. Tento materiál se použije přímo v příštím kroku bez jakéhokoli dalšího čištění.

⁴Η NMR (CD₃OD): δ 1,5 (s, 9H) , 2,42 (široký t, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,18-3,28 (m, 2H), 3,38 (d, 2H), 3,80 (široký d, 2H), 4,00 (d, 2H), 7,16-7,38 (m, 5H).

(v) Hydrochlorid terc-butyl-[7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu

Roztok terc-butyl-[7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu (39,5 g, 0,12 mol) v ethyl-acetátu (200 ml) se chladí na teplotu -10 °C pod inertní atmosférou (dusík). Během 1 hodiny se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (1M), během kteréžto doby se vytvoří sraženina. Po dokončení přidávání se výsledná směs míchá další 1 hodinu než se krystalická sraženina zachytí filtrací a vysuší ve vakuové sušárně (40 °C, 13,3 Pa). Tím se získá 42,6 g (100 % sloučeniny u kroku (iii) uvedeného výše) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bělavého krystalického materiálu.

API MS: m/z = 219 [ChgHze^C^-CsHgOs]⁺ .

(vi) Hydrochlorid terc-butyl-[9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu

Směs hydrochloridu terc-butyl-[7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu (z kroku (vi) uvedeného výše; 42,6 g, 0,12 mol), 10% palladia na uhlí (2,5 g) a methanolu (450 ml) se podrobí hydrogenací při atmosférickém tlaku. Jakmile je reakce úplná (jak se ukáže pomocí TLC) směs se zfiltruje a filtrát odpaří ve vakuu k • · získání 31,6 g bělavého krystalického produktu. Tento surový produkt se rozpustí v horkém acetonitrilu (450 ml), zfiltruje a filtrát se naředí ethyl-acetátem (450 ml). Po 6 hodinách stání při teplotě místnosti se směs zfiltruje k vyjmutí prvního množství krystalizovaného produktu (19,8 g). Matečná kapalina se poté odpaří téměř do sucha k poskytnutí odparku, který se rozpustí v horkém acetonitrilu (150 ml). K tomuto roztoku se přidá ethyl-acetát (150 ml) a směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Druhé množství krystalického produktu (8,7 g) se poté zachytí filtrací a zjistí se, že má shodné ¹H NMR spektrum a teplotu tání jako první množství. Spojený výtěžek sloučeniny pojmenované v záhlaví je tedy 28,5 g (89 %).

teplota tání = 207 až 208 °C.

Příprava B

4-[((2S)-2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)proyl)oxy]benzonitril (i) 4-[(2S)-Oxiranylmethoxylbenzonitril

Uhličitan draselný (414 g) a (R)-(-)-epichlor-hydrin (800 ml) se přidají k míchanému roztoku p-kyanfe-nolu (238 g) ve 2,0 litrech acetonitrilu a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku pod inertní atmosférou 2 hodiny. Horký roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá čirý olej, který krystaluje z diisopropyletheru, čímž se získá produkt v 90% výtěžku.

(ii) terc-Butyl-[7-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Směs terc-butyl-[9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]— nonan-3-karboxylátu (připraven analogickým způsobem jako sloučenina z přípravy A(vi) uvedené výše; 0,72 g, 3,2 mmol) a 4-[(2S)-oxiranylmethoxy]benzonitrilu (z kroku (i) uvedeného výše; 0,56 g, 3,2 mmol) ve směsi isopropan-2ol/voda (11 ml směsi s poměrem 10:1) se míchá při teplotě 60 °C 18 hodin. Rozpouštědlo se poté odpaří k poskytnutí 1,3 g (100 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví, která se použije v příštím kroku bez dalšího čištění.

(iii) 4-[((2 S)-2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl)oxy]benzonitril

Roztok terc-butyl-[7-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu (z kroku (ii) uvedeného výše; 1,0 g, 2,47 mmol) v ethyl-acetátu (13 ml) se chladí na teplotu 0 °C. Přidá se ethyl-acetát (26 ml) nasycený plynným chlorovodíkem a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu než se přidá MeCN (25 ml), voda (1,3 ml) a uhličitan draselný (2,0 g). Výsledná směs se míchá přes noc než se přidá CHC1₃ a směs se zfiltruje přes Celíte®. Filtráte se odpaří ve vakuu k poskytnutí 682 mg (91 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

Příprava C

4-[[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino]benzonitril (i) 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril

Směs 4-fluorbenzonitrilu (12,0 g, 99,1 mmol) a 3-

-amino-l-propanolu (59,6 g, 793 mmol) se míchá při teplotě 80 °C pod inertní atmosférou 3 hodiny než se přidá voda (150 ml). Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a poté se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se oddělí, vysuší (síran sodný), zfiltruje a odpaří ve vakuu k získání 17 g (97 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje, který během stání krystaluje.

(ii) 3-(4-Kyananilino)propyl-(4-methylbenzensulfonát)

Chlazený (0 °C) roztok 4-[(3-hydroxypropyl)amino]benzonitrilu (z kroku (i) uvedeného výše; 17 g, 96,5 mmol) v suchém MeCN (195 ml) se zpracuje s triethylaminem (9,8 g, 96,5 mmol) a poté s p-toluensulfonylchloridem (20,2 g, 106 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 90 minut než se odpaří ve vakuu. K odparku se přidá voda (200 ml) a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší (síran sodný), zfiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se vyčistí krystalizací z isopropanolu k získání 24,6 g (77 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

(ii) terc-Butyl-[7-[3-(4-kyananilino)propyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Hydrochloridová sůl terc-butyl-[9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu] (z přípravy A(vi) uvedené výše; 1,1 g, 4,15 mmol) se smísí s acetonitrilem (46 ml), vodou (2,5 ml) a uhličitanem draselným (3,5 g, 25 mmol). Směs se míchá 4 hodiny než se přidá CHC1₃ a směs se zfiltruje přes Celíte®. Filtrát se odpaří ve vakuu k poskytnutí 0,933 g volné báze. Ta se poté smísí s 3-(497

• · •	• «	• • · •	• · « 4	• · · · • · • ·	• · • •	• » •
• • ·	•	• • · ·	•	• · •	« • *	» · • 4 ·

-kyananilino)propyl 4-methylbenzensulfonátem (z kroku (ii) uvedeného výše; 2,1 g, 6,2 mmol) a uhličitanem draselným (0,86 g, 6,2 mmol) v acetonitrilu (18 ml). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě 60°C než se odpaří ve vakuu. Odparek se zpracuje s dichlormethanem (250 ml) a 1M hydroxidem sodným (50 ml). Vrstvy se rozdělí a dichlormethanová vrstva se dvakrát promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného než se vysuší (síran sodný) a odpaří ve vakuu. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií, přičemž se eluuje gradientem toluen : ethyl-acetát : triethylamin (2:1:0 až 1000:1000:1) k poskytnutí 1,47 g (91 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

(iv) 4-[[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl]propyl]aminobenzonitril

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá v 96% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě B(iii) uvedené výšeza použití terc-butyl-[7-[3-(4-kyananilino)propyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu] (z kroku (iii) uvedeného výše) místo terc-butyl-[7-((2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu].

Příprava D

4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]benzonitril (i) 4-(2-Bromethoxy)benzonitril

Směs 4-kyanfenolu (35,7 g, 0,3 mol), uhličitanu

draselného (41,4 g, 0,3 mol) a 1,2-dibromethanu (561 g, 3,0 mol) v acetonitrilu (450 ml) se míchá za podmínek zpětného toku přes noc. Směs se zfiltruje a odpaří k poskytnutí 30,2 g (45 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví, která se použije bez dalšího čištění.

(ii) terc-Butyl-[7-(2-(4-kyanfenoxy)ethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan-3-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví v 85% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě C(iii) uvedeného výše za použití 4-(2-bromethoxy)benzonitrilu (0,8 g, 3,5 mmol, 1,03 ekv.) a triethylaminu (1,5 ekv.) místo 3-(4-kyananilino)propyl-(4-methylbenzensulfonátu) nebo uhličitanu draselného.

(iii) 4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]benzonitril

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá v 95% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě B(iii) uvedeného výše za použití terc-butyl-[7-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu] (z kroku (ii) uvedeného výše) místo terc-butyl-[7-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu].

Příprava E

4-[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitril (i) 4-(3-Brompropoxy)benzonitril

Β · · ·· *··· ·β ·· · »·* ·· · » · · ··· ··· · · · • · »·· ♦· * * * «··

1,3-Dibrompropan (1,02 L, 10 mol) se přidá k míchané suspenzi p-kyanfenolu (238 g, 2 mol), uhličitanu draselného (276,4 g, 2 mol) v acetonitrilu (2,7 litrů). Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 4 hodiny, zfiltruje a odpaří. Odparek se rekrystaluje isopropyletheru k poskytnutí sloučeniny pojmenované v podzáhlaví v 69% výtěžku.

(ii) terc-Butyl-[7- 3-(4-kyanfenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví v 97% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě C(iii) uvedeného výše za použití 4-(3-brompropoxy)benzonitrilu (z kroku (i) uvedeného výše) místo 3-(4-kyananilino)propyl-(4-methylbenzensulfonátu).

(iii) 4-[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitril

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá v 90% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě B(iii) uvedeného výše za použití terc-butyl-[7-[3-(4-kyanfenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylátu] (z kroku (ii) uvedeného výše) místo terc-butyl- [7-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu].

Příprava F

4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabícyklo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]isoftalonitril

9

100 (i) 4-(2-Bromethoxy)isoftalonitril

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví v 64% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě D(i) uvedeného výše za použití 4-hydroxyisoftalonitrilu místo 4-kyanfenolu.

(ii) terc-Butyl-[7-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví v 62,7% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě C(iii) uvedeného výše za použití 4-(2-bromethoxy)isoftalonitrilu (z kroku (i) uvedeného výše) místo 3-(4-kyananilino)propyl-(4-methylbenzensulfonátu).

(iii) 4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy)isoftalonitril

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá podle postupu popsaného v přípravě B(iii) uvedeného výše za použití terc-butyl-[7-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu] (z kroku (ii) uvedeného výše) místo terc-butyl-[7-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3— karboxylátu].

Příprava G

4-[4-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril (i) 4-(3-Butenyl)benzonitril • ·

101

Hořčík (4,2 g, 173 mmol) se aktivuje promytím zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a acetonem a poté se vysuší ve vakuu. Bromid zinečnatý (37 g, 165 mmol) se sublimuje za sníženého tlaku (přibližně 666,5 až 2666,0 Pa) mírným zahříváním v rukavicovém boxu. Rukavicový box se použije kvůli extrémní vlhkosti v laboratoři. Hořčík a bromid zinečnatý se smísí v suché trojhrdlé baňce pod atmosférou dusíku a přidá se suchý tetrahydrofuran (30 ml). Po kapkách se k suspnezi hořčík/bromid zinečnatý přidá 4-brom-l-buten (25,1 g, 186 mmol) rozpuštěný v suchém tetrahydro-furanu (175 ml) a během přidávání se reakční směs zbarví šedě a poté černě. Rovněž se uvolní jisté teplo (>40 °C). Poukončení přidávání se směs zahřívá na teplotu 50 °C přes noc. 4-Brombenzonitril (30,5 g, 167 mmol) se dvakrát spoluodpaří s toluenem a poté se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) spolu s Pd(PPh₃)₄ (5 g, 4,3 mmol, 2,5 mol). Suspenze se přidá ke Grignardovu činidlu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. K reakční směsi se po kapkách přidá kyselina chlorovodíková (500 ml, 3M) a výsledný roztok se extrahuje etherem (1000 + 3 x 500 ml), spojené etherové roztoky se promyjí hydrogenuhličitanem sodným (nasycený roztok 3 x 250 ml), vysuší, zfiltrují a odpaří. Surový produkt (29,7 g) se podrobí suché bleskové chromatografií (průměr 12 cm, výška 5 cm, heptan:EtOAc (99:1 až 90:10)) k poskytnutí 21,2 g sloučeniny pojmenované v podzáhlaví kontaminované 4-brombenzonitrilem (okolo 20 %). Tento materiál se použije v příštím kroku.

(ii) 4-(4-Hydroxybutyl)benzonitril

4-(3-Butenyl)benzonitril (z kroku (i) uvedeného

102 ··· ··· ··♦ ·· ··· ·· · ·· ···· výše, 10,8 g, 69 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (140 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. Během 45 minut se po kapkách přidá komplex BH₃-Me₂S (20 ml, 2M) při teplotě 0 °C a po 7 hodinách voda (70 ml) a přidá se NaBO3-4H₂O (25 g) s směs se míchá přes noc před naředěním etherem (700 ml) a roztok chloridu sodného (nasycený, 250 ml). Po rozdělení se vodná fáze extrahuje etherem (2 x 200 ml) a spojené extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří k poskytnutí surové sloučeniny pojmenované v podzáhlaví. Vyčištění bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (300 g) směsí heptan:EtOAc (3:1 až 1:1) poskytne sloučeninu pojmenovanou v podzáhlaví (6,99 g).

(iii) 4-(4-Kyanfenyl)butylmethansulfonát

Methansulfonylchlorid (2,32 ml, 30 mmol) se přidá ke chlazenému (0 °C) míchanému roztoku 4-(4-hydroxybutyl)benzonitrilu (z kroku (ii) uvedeného výše, 5,2 g, 29,7 mmol) a triethylaminu (4,35 ml) v dichlormethanu (50 ml). Výsledná směs se míchá 4 hodiny před přidáním vody (150 ml) a organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří k poskytnutí sloučeniny pojmenované v podzáhlaví. Tento produkt se použije přímo v příštím kroku bez dalšího čištění.

(iv) terc-Butyl-[7-[4-(4-kyanfenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví v 69,3% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě C(iii) uvedeného výše za použití 4-(4-kyanfenyl)butyl( methansulfonátu) (z kroku (iii) uvedeného výše) místo 3-(4-kyananilino)propyyl(4-methylbenzensulfonátu).

103 « · • · · · · · · · « · · ··· ··· ··· •· ··· ·· · ·· *« · · (v) 4-[4-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá v 88% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě B(iii) uvedeného výše za použití terc-butyl-[7-[4-(4-kyanfenyl)butyl] -9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1] nona-n-3-karboxylátu] (z kroku (iv) uvedeného výše) místo terc-butyl-[7-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] nonan-3-karboxylátu].

Příprava H

4-[1-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-4-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl)butyl]benzonitril (i) 4-(1-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-3-butenyl]benzonitril

Chlazená (0 °C) směs 4-(l-hydroxy-3-butenyl)benzonitrilu (14,6 g, 84,3 mmol) a 3,4-dimethoxyfenolu (19,5 g, 125,4 mmol) v toluenu (500 ml) -se zpracuje s tributylfosfinem (32,14 ml o 97% čistotě, 25,6 g, 126,4 mmol), následovaným 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidinem (31,8 g, 126,4 mmol). Po dokončení přidávání se reakční směs odpaří a teplota vzroste na 15 °C. Přidá se další toluen (500 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Sraženina tributylfosfinoxidu se poté odstraní filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu k -poskytnutí 65,8 g surového produktu. Ten se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí toluen : methanol (98:2) k získání 17,9 g sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

104

4·*·

(ii) 4-[1-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitril

Bor-methylsulfidový komplex (2M v etheru, 11 ml, 22 mmol) se po kapkách přidá k chlazenému (-5 °C) roztoku 4-[1-(3,4-dimethoxyfenoxy)-3-butenyl]benzonitrilu (z kroku (i) uvedeného výše; 17,6 g, 56,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) během 15 minut (během kteréžto doby reakční teploty vzrsote na 0 °C). Výsledná směs se míchá při teplotě od 0 do 10 °C 1,5 hodiny než se nechá ohřát na teplotu místnosti. V míchání se pokračuje po dalších 3,5 hodiny při této teplotě než se přidá voda (22 ml) a tetrahydrát perborátu sodného (11 g, 66 mmol). Bifázická směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti než se vodná vrstva oddělí a extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí isopropan-2-ol : ethyl-acetát : heptan (5:25:70) k získání 14,5 g (77 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

(iii) 4-(4-Kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butylmethansulfonát

Roztok methansulfonylchloridu (3,4 ml, S,0 g, 44 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se pomalu přidá k chlazené (-5 °C) směsi 4-[1-(3,4-dimethoxyfenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitrilu (z kroku (ii) uvedeného výše; 11 g, 34 mmol) a triethylaminu (7 ml, 5,2 g, 50,6 mmol) v dichlormethanu (50 ml), během přidávání teplota nestoune nad 2 °C.

V míchání se pokračuje při teplotě od 0 do 5 °C další 2 hodiny než se přidá voda. Výsledná organická vrstva se

105 o* · ·« ··♦* ·· ··«· ·· « «·· oddělí a promyje vodou, znovu oddělí a poté vysuší k poskytnutí sloučeniny pojmenované v podzáhlaví ve 100% výtěžku.

(iv) terc-Butyl-[7-[4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví v 82% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě C(iii) uvedeného výše za použití 4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butylmethansulfonátu (z kroku (iii) uvedeného výše) místo 3-(4-kyananilino)propyl-[4-methylbenzensulfonátu].

(v) 4-[1-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-4-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá v kvantitativním výtěžku podle postupu popsaného v přípravě B(iii) uvedeného výše za použití terc-butyl-[7-[4-(4-kyanfenyl) -4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu (z kroku (iv) uvedeného výše) místo terc-butyl-[7-(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu.

Příprava I

4-[[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]sulfonyl]benzonitril (i) 4-[(3-Brompropyl)sulfanyl]benzonitril

106

4 ·* 4444 ·· · · 4 ·· · ·

444 444 44

444 44 · ··

Směs 4-kyanthiofenolu (20,8 g, 154 mmol), 1,3-dibrompropanu (155 g, 0,77 mol) a uhličitanu draselného (21,3 g, 154 mmol) v acetonitrilu (300 ml) se přes noc zahřívá na teplotu zpětného toku. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytne hnědý olej, který při zpracování s ethanolem krystaluje. Krystaly se isolují filtrací k poskytnutí sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (24,5 g, 62 %) · (ii) 4 - [(3-Brompropyl)sulfony1]benzonitril

3-Chlorperoxybenzoová kyselina (44,9 g, 70% koncentrace, 182 mmol) se pomalu přidá k chlazenému (0 °C) roztoku 4-[(3-brompropyl)sulfanyl]benzonitril (z kroku (i) uvedeného výše; 23,4 g, 91 mmol) v dichlormethanu (250 ml). Směs se poté míchá při teplotě místnosti přes noc a výsledná sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu k poskytnutí a odparku, u kterého se ukáže (NMR analýzou), že obsahuje 25 % sulfoxidu vedle požadovaného produktu. Odparek se znovu rozpustí v dichlormethanu (250 ml), přidá se další 3-chlorperoxybenzoová kyselina (5,6 g 70% koncentrace, 23 mmol) a směs se míchá 30 minut. Přidá se dimethylsulfoxid (20 mmol) ke zničení přebytečné kyseliny meta-chlorperoxybenzoové než se dichlormethanový roztok promyje vodným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného, oddělí, vysuší a odpaří ve vakuu. Tím se získá sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví v 76% výtěžku.

(iii) terc-Butyl-[7—[3—[(4-kyanfenyl)sulfony1]pronyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví

107 ·· · ·· ···· • · ·· · · · · • · · · · · · v 64% výtěžku podle postupu popsaného v jpřJpr^Vě; CJiS_i)* í ·· ··< ·· · uvedeného výše za použití 4-[(3-brompropyl)sulfonyl]benzonitrilu (z kroku (ii) uvedeného výše) místo 3-(4-kyananilino)propyl-4-methylbenzensulfonátu.

(iv) 4-[[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propy]sulfonyl]benzonitril

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá v 84% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě B(iii) uvedeného výše za použití terc-butyl-[7-[3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu] (z kroku (iii) uvedeného výše) místo terc-butyl-[7-((2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo(3.3.1]nonan-3-karboxylátu.

Příprava J terc-Butyl-[(1S)-2-(4-kyanfenoxy)-1-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-ylmethyl)ethylkarbamát] (i) 4-(2-0xiranylmethoxy)benzonitril

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví v 75% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě B(i) uvedeného výše za použití epichlorhydrinu místo (R)-(-)-epichlorhydrinu.

(ii) 4-[(3-Amino-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril

4-(Oxiranylmethoxy)benzonitril (z kroku (i) uvedeného výše; 100 g, 0,57 mol) se přidá ke směsi koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného (500

108 • 9 9999 99 ·· · 9 9 9 9

9 9 9 9 • · 9 9 9 9

999 999 999 • 9 999 9·· ·· ···· ml) a isopropanolu (300 ml). Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti 3 dny. Reakční směs se zfiltruje k odstranění nerozpustného vedlejšího produktu a filtrát se odpaří ve vakuu k poskytnutí surového produktu, který se krystaluje z acetonitrilu k získání 50 g (46 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

(iii) terc-Butyl-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropylkarbamát]

Chlazený (0 °C) roztok 4-[(3-amino-2-hydroxypropyl)oxy)benzonitrilu (z kroku (ii) uvedeného výše; 44,6 g, 0,23 mol) ve směsi tetrahydrofuran/voda (1,5 litru, poměr 1:1) se zpracuje s di-terc-butyldikarbonátem (53 g, 0,24 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, načež se přidá chlorid sodný a výsledná organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje etherem a spojené organické části se vysuší odpaří ve vakuu. Výsledný olej (70 g) se zfiltruje přes zátku z křemičitanu a poté se krystaluje ze směsi diethylether/di-isopropylether k získání 50 g sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

(iv) 2-[(terc-Butoxykarbonyl)amino]-1-[(4-kyanfenoxy)methyl]ethylmethansulfonát

Methansulfonylchlorid (22,3 g 0,195 mol) se přidá během 1,5 hodiny ke chlazenému (0 °C) roztoku terc-butyl[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropylkarbamátu] (z kroku (iii) uvedeného výše; 51,2 g, 0,177 mol) a 4-(dimethylamino)pyridinu (1,3 g, 10,6 mmol) v pyridinu (250 ml) udržovanému pod inertní atmosférou. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti než se přidá voda a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou,

109 ·· ····* · · · · ··· ♦·· · · ·

Φ· ··· ·· · ·· ···· vysuší (síran hořečnatý) a odpaří ve vakuu k získání 68,1 g (100 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

(v) terc-Butyl-[2-[(4-kyanfenoxy)methyl]-1-aziridinkarboxylát]

Chlazený (0 °C) roztok 2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1-[(4-kyanfenoxy)methyl]ethylmethansulfonátu (z kroku (iv) uvedeného výše; 30,6 g, 82,6 mmol) a tetrabutylamoniumhydrogensíran (3 g, 8,8 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se zpracuje s 50 % hmotnostními vodného roztoku hydroxidu sodného (60 ml) pod inertní atmosférou. Výsledná směs se míchá a teplota se pomalu zvyšuje na teplotu místnosti během 4 hodin a poté se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou a odpaří ve vakuu k poskytnutí odparku, který se vyčistí sloupcovou chromatografii (dichlormethanový eluent). Krystalizace ze směsi diethylether/di-isopropylether poskytne sloučeninu pojmenovanou v podzáhlaví v kvantitativním výtěžku.

(vi) terc-Butyl-[(2S)-2-[(4-kyanfenoxy)methyl]-1-aziridinkarboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví podle postupů popsaných v krocích (i) až (v) uvedených výše pro syntézu terc-butyl-[2-[(4-kyanfenoxy)methyl]-1-aziridinkarboxylátu], ale za použití (S)-(+)-epichlorhydrinu místo epichlorhydrin v kroku (i).

(vii) 3-Benzyl-7-(terc-butyl)-[9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3,7-dikarboxylát] ·· ·· • · · · • > <

• · · • · · ·· ft···

110 ·« · • · ·· · · • · e > · t · · · · · ·· ··· *· ·

Hydrochloridová sůl terc-butyl-[9-oxa-3,7-diazabicyklo(3.3.1]nonan-3-karboxylátu] (z přípravy A(vi) uvedené výše; 2,17 g, 8,2 mmol) se rozpustí v CHC1₃ (25 ml) a směs se chladí na teplotu 0 °C. Přidá se triethylamin (2,1 g, 20,6 mmol) následovaný N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidem (2,24 g, 9,0 mmol) a směs míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Reakčni směs se promyje vodou (4 x 15 ml) než se organická vrstva oddělí, vysuší (síran hořečnatý) a odpaří ve vakuu. To vede k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (4,4 g, obsahující určité množství triethylaminu), která se použije v příštím kroku bez dalšího čištění.

(viii) Benzyl-[9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá v 55% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě B(iii) uvedeného výše za použití 3-benzyl-7-(terc-butyl)-[9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3,7-dikarboxylátu] (z kroku (vii) uvedeného výše) místo terc-butyl-[7-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]— -nonan-3-karboxylátu].

(ix) Benzyl-[7-[(2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-(4-kyanfenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se získá v 71% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě B(ii) uvedeného výše za použití benzyl-[9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu] (z kroku (viii) uvedeného výše) a terc-butyl-[(2S)-2-[(4-kyanfenoxy)methyl]-1-azi111

• 4 • ·	• • »	·· 9	9	999· 9	9·	99 9 9
•	•
						9	•
• ♦ ··	9 999	9 99	9	9 9	9 99	9	• ··«·

ridinkarboxylátu] (z kroku (ví) uvedeného výše) místo terc-butyl-[9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu] respektive 4-[(2S)-oxiranylmethoxy]benzonitrilu.

(x) terc-Butyl-[(1S)-2-(4-kyanfenoxy)-1-(9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-ylmethyl)ethylkarbamát]

Roztok benzyl-[7-[(2S)-2-((terc-butoxykarbonyl)amino]-3-(4-kyanfenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu] (z kroku (ix) uvedeného výše; 2,55 g, 4,7 mmol) v 95% ethanolu (50 ml) se hydrogenuje na 5% palladiu na uhlí (0,8 g) při tlaku 30 kPa. Když se množství vodíku vypočítané pro úplnoureakci spotřebuje, reakce se zastaví. Směs se zfiltruje přes Celíte® a filtrát se odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se vyčistí chromatografií na oxidu křemičitém, přičemž se eluuje směsí CHCl₃/amo-niakový methanol (95:5) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví 1,39 g (75 %) .

Příprava K

4-[[2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy]benzonitril

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu popsaného v přípravě B uvedeného výše za použití epichlorhydrinu místo (R)-(-)-epichlorhydrinu v kroku (i).

Příprava L

2, β-Bis(hydroxymethyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolin

112 (i) N,N-Bis(2-oxiranylmethyl)benzensulfonamid

Tato reakce je velmi exotermická, takže pokud se provádí ve větším měřítku, je třeba opatrnosti. Acetonitril (400 ml) a (±)-epichlorhydrin (100 ml, 118,3 g,

0,78 mol) se přidají k benzensulfonamidu (50,0 g, 0,32 mol), následuje uhličitan cesnatý (228 g, 0,70 mol). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 15 hodin s mechanickým mícháním. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (250 ml) a organická fáze oddělí a odpaří za sníženého tlaku. Odparkový olej se chromatografuje na oxidu křemičitém (300 g), přičemž se eluuje dichlormethanem (1 litr) a poté směsí dichlormethan/ethyl-acetát (3 litry směsi v poměru 19:1), k poskytnutí sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako oleje (39,4 g, 46 %) .

⁴H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 2,55-2,65 (2H, m) , 2,79 (2H, t,

J 4,4), 3,10-3,22 (4H, m) , 3, 58-3, 73 (2H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,58-7,63 (1H, m), 7,83-7,87 (2H, m).

(ii) 2,6-Bis(hydroxymethyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolin

Tetrahydrofuran (40 ml) se přidá k N,N-bis(2-oxiranylmethyl)benzensulfonamidu (z kroku (i) (alternativa A) uvedeného výše; 10 g, 37,1 mmol), následuje zředěná kyselina sírová (10 ml, 1M) a směs se míchá 6 dní (reakce je úplná během 1 dne). Přidá se tuhý chlorid sodný (3 g) a ethyl-acetát (40 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Organická fáze se oddělí a promyje vodným roztokem chloridu amonného (10 ml, 10%). Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku než se přidá toluen (50 ml). Směs se znovu odpaří k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví jako

113

surového oleje (10,65 g). Tento materiál se využije přímo v následných reakcích bez jakéhokoli dalšího čištění.

Příprava M cis-2,6-Bis(hydroxymethyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolin (i) Chirálně obohacený N,N-bis(2-oxiranylmethyl)benzensulfonamid

Tato reakce je velmi exotermická, takže pokud se provádí ve větším měřítku, je třeba opatrnosti. Acetonitril (100 ml) a (R)-(-)-epichlorhydrin (47 ml, 55,6 g, 0,60 mol) se přidají k benzensulfonamidu (20,0 g, 0,127 mol), následuje uhličitan cesnatý (83 g, 0,255 mol). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 6 hodin s mechanickým mícháním a poté se míchá při teplotě místnosti. Přidá se voda (100 ml), organická fáze se oddělí a odpaří za sníženého tlaku. Odparkový olej se chromatografuje na oxidu křemičitém, přičemž se eluuje dichlormethanem (1 litr) a poté směsí dichlormethan/ethyl-acetát (19:1), k poskytnutí sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako oleje (14,8 g, 43 %).

(ii) cis-2,6-Bis(hydroxymethyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolin

Tetrahydrofuran (60 ml) se přidá k chirálně obohacenému N,N-bis(2-oxiranylmethyl) benzensulfonamid (z kroku (i) uvedeného výše; 14,8 g, 55 mmol), následuje zředěná kyselina sírová (15 ml, 1M) a směs se míchá 3 dny. Přidá se tuhý chlorid sdoný (11 g) a směs se míchá 1 hodinu. Organická fáze se oddělí a odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí surového produktu (22,4 g). Materiál se

114

vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, přičemž se eluuje směsí dichlormethan/ethanol (19:1) k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví (4 g, 25 %) a nečisté frakce, kterou je 2:1 směs cis- a trans-isomerů (8 g, 75 %) .

cis-Isomer se také nakonec vytvoří jako hlavní produkt pokud se v kroku (i) použije místo (R)-(+)epichlorhydrinu (S)-(-)-epíchlorhydrín.

Příprava N

3,3-Dimethyl-l-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl)-2-butanon (i) Ν,Ν-Bis(2-oxiranylmethyl)benzensulfonamid

Následuje alternativní příprava k přípravě popsané v přípravě L(i) uvedené výše.

Voda (2,5 litru, 10 obj.) následovaná epichlorhydrinem (500 ml, 4 ekv.) se přidá k benzensulfonamidu (250 g, 1 ekv.). Reaktanty se zahřívají na teplotu 40 °C. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (130 g v 275 ml vody) tak, že teplota reakční směsu zůstane od 40 °C do 43 °C. To zabere přibližně 2 hodiny. (Rychlost přidávání hydroxidu sodného musí být nižší na začátku přidávání než na konci k udržení teploty ve stanoveném rozmezí.) Po dokončení přidávání hydroxidu sodného se reakční směs míchá při teplotě 40 °C 2 hodiny, poté při teplotě místnosti přes noc. Přebytek epichlorhydrinu se odpaří jako azeotropní směs s vodou vakuovou destilací (přibližně 4 kPa, vnitřní teplota 30 °C), až se nedestiluje žádný

115 • · to · · ···· · · · · • · · * · · · ··· «•to · · · ·· ·· ·«··» «·· # ·· · toto* «·· to· to·· ·· · *· ··· epichlorhydrin. Přidá se dichlormethan (1 litr) a směs se rychle míchá 15 minut. Fáze se nechají oddělit (To zabere 10 minut, ačkoliv úplně čisté fáze se získají po celonočním stání). Fáze se rozdělí a dichlormethanový roztok se použije v následujícím kroku uvedeném dále.

^kH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 2,55-2,65 (2H, m) , 2,79 (2H, t,

J 4,4), 3,10-3,22 (4H, m), 3,58-3,73 (2H, m), 7,50-7,56 (2H, m) , 7,58-7,63 (1H, m) , 7,83-7,87 (2.H, m) .

(ii) 5-Benzyl-3,7-dihydroxy-l-fenylsulfonyl-1,5-diazacyklooktan

Průmyslové methylované lihy (2,5 litru, 10 obj.) se přidají k dichlormethanovému roztoku z kroku (i) uvedeného výše. Roztok se destiluje až vnitřní teplota dosáhne 70 °C. zachytí se přibližně 1250 ml rozpouštědla. Přidají se další průmyslové methylované lihy (2,5 litru, obj.), následuje benzylamina (120 ml, 0,7 ekv.) v jedné dávce (nepozoruje se žádná exothermie) a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 6 hodin (žádná změna za v bodě odpběru vzorku po 2 hodinách). Přidáse další benzylamin (15 ml) a roztok se zahřívá další 2 hodiny. Průmyslové methylované lihy se oddestilují (přibližně 3,25 litrů) a přidá se toluen (2,5 litru). Oddestiluje se další rozpouštědlo (přibližně 2,4 litru) a poté se přidá další toluene (1 litr). Teplota u chladiče je nyní 110 °C. Dalších 250 ml rozpouštědla se zachytí při teplotě 110 °C. Teoreticky se takto získá produkt v přibližně 2,4 litru toluenu při teplotě 110 °C. Tento roztok se použije v příštím kroku.

116

NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,83-7,80 (4H, m, ArH), 7,637,51 (6H, m, ArH), 7,30-7,21 (10H, ArH), 3,89-3,80 (4H, m, CH(a) +CH(b)), 3,73 (2H, s, CH₂Ph(a)), 3,70 (2H, s, CH₂Ph(b)), 3,59 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a) ) , 3,54 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)) , 3,40 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3,23 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a) ) , 3,09-2,97 (4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)), 2,83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2,71 (2H, dd, CHHNBn(a)).

(Data zachycena na vyčištěném materiálu obsahujícím směs 1:1 trans- (a) a cis-diolu (b)).

(iii) 3-Benzyl-7-(fenylsulfony1)-9-oxa-3,7-diazabícyklo[3.3.1)nonan

Následuje alternativní příprava k přípravě A(ii) uvedené výše.

Toluenový roztok z předchozího kroku (ii) uvedeného výše se ochladí na teplotu 50 °C. Přidá se bezvodá kyselina methansulfonová (0,2 litru). To způsobí zvýšení teploty z 50 °C na 64 °C. Po 10 minutách es přidá kyselina methansulfonová (1 litr) a reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C 5 hodin. Toluen se poté destiluje z reakční směsi; zachytí se 1,23 litru. (Je třeba mít na vědomí, že vnitřní teplota nesmí být v žádném stupni vyšší než 110 °C, jinak dojde ke snížení výtěžku.) Reakční směs se poté ochladí na teplotu 50 °C a k odstranění zbytku toluenu se použje vakuum. Zahřívání na teplotu 110 °C a tlak 65 kPa umožní odstranění dalších 0,53 litru. (Pokud toluene může být odstraněn při nižší teplotě a tlaku, pak je to výhodné.) Rekční směs se poté nechá vychladnout na teplotu 30 °C a přidá se deionizovaná voda (250 ml). To způsobí zvýšení teploty z 30 °C na 45 °C. Během celkové doby 30 minut se přidá další voda (2,15

117 φ · φ · φ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφ φφφ φ • Φ φφφ ·· · ·· φφφφ litru) tak, že teplota je nižší než 54 °C. Roztok se ochladí na teplotu 30 °C a poté se přidá dichlormethan (2 litry). Při externím chlazení a rychlém míchání se reakční směs se alkalizuje přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného (10 M, 2 litry) při teplotě a rychlostí, která udrží vnitřní teplotu pod 38 °C. To zabere 80 minut.

Míchání se zastaví a fáze se oddělí za 3 minuty. Vrstvy se rozdělí. Průmyslové methylované lihy (2 litry) se přidají k dichlormethanovému roztoku a započne se destilace. Rozpouštědlo (2,44 litru) se zachycuje až teplota u chladiče dosáhne 70 °C. Teoreticky se tak získá produkt v 1,56 litru průmyslových methylovaných lihů. Roztok se poté nechá ochladnout na teplotu místnosti přes noc za pomalého míchání. Tuhý produkt, kterýse vysráží, se zfiltruje a promyje průmyslovými methylovanými lihy (0,5 litru) k poskytnutí a světle hnědě zbarveného produktu, který při sušení při teplotě 50 °C ve vakuu poskytne 50,8 g (8,9 % v průběhu 3 kroků). 20,0 g tohoto produktu se rozpustí v acetonitrilu (100 ml) při teplotě zpětného toku k poskytnutí světle žlutého roztoku. Po ochlazení na teplotu místnosti se vytvořené krystaly zachytí filtrací a promyjí acetonitrilem (100 ml). Produkt se vysouší ve vakuu při teplotě 40 °C for 1 hodinu k poskytnutí 17,5 g (87 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

⁴H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,18-7,23 (10H, m) , 3,86-3,84 (2H, m), 3,67 (2H, d), 3,46 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,85 (2H, dd), 2,56 (2H, dd).

(iv) Dihydrochlorid 3-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu

Toto je alternativní příprava k přípravě popsané

118

A A · · A · · · · ·· · · • A · A A A A · · ·

AAA A A · AAA • · AAA AA · AA AAAA v přípravě A(iii) uvedné výše.

Koncentrovaná kyselina bromovodíková (1,2 litru, rel. obj.) se přidá k tuhému 3-benzyl-7-(fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (400 g, viz krok (iii) uvedený výše) a směs se pod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu zpětného toku. Tuhá látka se rozpustí v kyselině při teplotě 95 °C. Po 8 hodinách zahřívání reakční směsí ukáže analýza HPLC, že reakce proběhla úplně. Obsah se ochaldí na teplotu místnosti. Přidá se toluen (1,2 litru, 3 rel. obj.) a směs se silně míchá 15 minut. Míchání se zastaví a fáze se oddělí. Toluenová fáze se dá stranou spolu s malým množstvím mezipovrchového materiálu. Kyselá fáze se vrátí do půvosdní reakční nádoby a v jedné dávce se přidá hydroxid sodný (10 M, 1,4 litru,

3,5 rel. obj.). vnitřní teplota vzroste z 30 °C na 80 °C. Kontroluje se hodnota pH, aby byla >14. Přidá se toluen (1,6 litru, 4 rel. obj.) a teplota klesne z 80 °C na 60 °C. Po 30 minutách silného míchání se fáze rozdělí. Vodná vrstva se dá stranou spolu s malým množstvím mezipovrchového materiálu. Toluenová fáze se vrátí do původní reakční nádoby a přidá se 2-propanol (4 litry, 10 rel. obj.). Teplota se upraví od 40 °C do 45 °C. Během 45 minut se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (200 ml) tak, že teplota zůstane od 40 °C do 45 °C. vytvoříse bílá sraženina. Směs se míchá 30 minut a poté se ochladí na teplotu 7 °C. Produkt se zachytí filtrací, promyje 2-propanolem (0,8 litru, 2 rel. obj.), vysuší odsáváním a poté dále suší ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Výtěžek =

297 g (91 %) .

119 • 4 4 ·» 4 4 4 4 4 4 4 4 • · · · · · 4 4 4 4

4·· 144 44

4·»·· · · · 4

444 444 444

4· 444 44 4 44 444

NMR (CD₃OD + 4 kapky D₂0) : δ 2,70 (široký d, 2H) , 3,09 (d, 2H), 3,47 (široký s, 4H) , 3,60 (s, 2H), 4,12 (široký s, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H).

API MS: m/z = 219 [C₁₃Hi₈N₂O+H]⁺.

(v) 3,3-Dimethyl-l-[9-oxa-7-(fenylmethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non3-yl]-2-butanon

Voda (500 ml, 5 obj.) následovaná 1-chlorpinakolonem (45,8 ml, 1 ekv.) se přidá k hydrogenuhličitanu sodnému (114,2 g, 4 ekv.). Roztok dihydrochloridu 3-benzyl-9-oxa-3,7-di-azabicyklo[3.3.1]nonanu (100,0 g; viz krok (iv) uvedený výše) ve vodě (300 ml, 3 obj.) se pomalu přidá tak, že uvolňování oxidu uhličitého je řízené (20 minut). Reakční směs se zahřívá na teplotu od 65 do 70 °C 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá dichlormethan (400 ml, 4 obj.) a, po 15 minutách míchání, se fáze rozdělí. Vodná fáze se promyje dichlormethanem (400 ml, 4 obj.) a organické extrakty se spojí. Roztok se destiluje a rozpouštědlo se zachytí (550 ml). Přidá se ethanol (1 litr) a destilace pokračuje. Zachytí se další rozpouštědlo (600 ml). Přidá se ethanol (1 litr) s destilace pokračuje. Zachytí se další rozpouštědlo (500 ml) (teplota u chladiče je nyní 77 °C). Tento roztok (teoreticky obsahující 1150 ml ethanolu)’ se použije přímo v příštím kroku.

NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,21 (9H, s), 2,01-2,59 (2H, m) , 2,61-2,65 (2H, m), 2,87-2,98 (4H, m), 3,30 (2H, s) , 3,52 (2H, s), 3,87 (2H, široký s), 7,26 (2H, d, J 7,6), 7,33 (1H, dd, J 7,6, 7,6), 7,47 (2H, d, J 7,6).

120

(vi) 3,3-Dimethyl-l-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanon

Palladium na uhlí (44 g, 0,4 hmotnostních, ekv. 61% vlhkého katalyzátoru, Johnson Matthey Type 440L) se přidá k ethanolovému roztok z předchozího kroku (v) uvedeného výše. Směs se hydrogenuje při tlaku 400 kPa. Reakce se považuje za úplnou po 5 hodinách. Katalyzátor se odstraní filtrací a promyje se ethanolem (200 ml). Spojené ethanolové filtráty se použijí v příkladu 3 uvedeném dále. Stanovení roztoku poskytne 61,8 g produktu pojmenovaného v záhlaví v ethanolu (teoreticky 1,35 litru; změřeno 1,65 litru). Část produktu se isoluje a vyčistí. Analyýza se provede na vyčištěném produktu.

NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,17 (9H, s), 2,69 (2H, dt, J 11,4, 2,4), 2,93 (2H, d, J 10,8), 3,02 (2H, d, J 13,8), 3,26, (2H, s), 3,32 (2H, dt, J 14,1), 3,61 (2H, široký s).

Příprava O

2-(4-Acetyl-l-piperazinyl)ethyl-[lH-imidazol-l-karboxylát] (i) 1-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon

Roztok 2-(1-piperazinyl)-1-ethanolu (6,5 g, 0,05 mol) v dichlormethanu (5 ml) se zpracuje s anhydridem kyseliny octové (5,1 g, 0,05 mol), kterýse přidá po kapkách. Během přidávání reakční teplota stoupně na 22 až 60 °C. Reakční směs se několikrát odpaří s toluenem k získání 5,6 g (65 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

121

(ii) 2-(4-Acetyl-l-piperazinyl)ethyl-[1H imidazol-l-karboxylát]

Roztok 1,1'-karbonyldiimidazolu (5 g, 31 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se zpracuje s roztokem l-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-1-ethanonu (z kroku (i) uvedeného výše; 5 g, 29 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc než se přidá voda. Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří ve vakuu k získání 7,4 g (96 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

Příprava P

1-[4-(3-Brompropyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon

Směs 1-(1-piperazinyl)-1-ethanonu (6,7 g, 0,052 mol), dibrompropanu (330 ml, přebytek) a uhličitanu draselného (10,2 g, 0,079 mol) se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se promyje 4 x 100 ml vody a organická fáze (zředěná dichlormethanem) se okyselí vodnou kyselinou bromovodíkovou (7 ml 62% kyseliny bromovodíkové rozpuštěné ve 150 ml vody). Organická vrstva se oddělí a promyje vodou (2 x 50 ml). Spojené vodné vrstvy se extrahují etherem, neutralizují (na hodnotu pH 7) pomocí 13 ml 10M roztoku hydroxidu sodného a poté extrahují dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší a odpaří ve vakuu k poskytnutí 4,1 g (32 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

Příprava Q

3-(Ethylsulfonyl)propyl-[4-methylbenzensulfonát]

Ϊ22

to to • to	• • to	•to ···· • · ·	• to ·· • ··
• · ··	to ·*·	• · · ·· ·	• · · • to ···

(i) 3-(Ethylsulfonyl)-1-propanol

Roztok 3-(ethylthio)-1-propanolu (13 g, 0,11 mol) v kyselině octové (40 ml) se zpracuje s peroxidem vodíku (30% ve vodě, 12,2 g, 0,11 mol), který se přidá po kapkách. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti než se odpaří ve vakuu. NMR analýza ukáže, že výsledný odparek sestává ze 40 % z požadovaného produktu a ze 60 % odpovídajícího 0-acetátu. Acetát se hydrolyzuje rozpuštění reakční směsi ve 200 ml methanolu přidáním 3 g hydroxidu sodného (rozpuštěného v malém množství vody). Tato směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se odpaří ve vakuu. Výsledný surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a nerozpustný materiál se odfiltruje. Dichlormethan se odpaří k poskytnutí 13,4 g (88 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

(ii) 3-(Ethylsulfonyl)propyl 4-methylbenzensulfonát

Směs 3-(ethylsulfonyl)-1-propanolu (z kroku (i) uvedeného výše; 13,4 g, 88 mmol) a p-toluensulfonylchloridu (16,8 g, 88 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se zpracuje s triethylaminem (13,4 g, 132 mmol) přidaným po kapkách. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny než se promyje vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se poté oddělí, vysuší a odpaří ve vakuu. Produkt se krystaluje z etheru obsahujícího malé množství dichlormethau k získání 17,9 g (66 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

Příprava R

123 • 4 · ·4 »444 44 44

4 4 4 · 4 · 4 · · ·

4 4 4 4 · 4 4 · • 4 · · · · · 44* 4

444 444 444

444 44 · ·· 4444 terc-Butyl-[2-bromethylkarbamát]

Hydrogenuhličitan sodný (6,15 g, 0,073 mol) a di-terc-butyl-dikarbonát (11,18 g, 0,051 mol) se rozpustí ve směsi vody (50 ml) a dichlormethanenu (150 ml) a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Pomalu se přidá 2-bromethylaminhydrobromid (10,0 g, 0,049 mol) jako tuhá látka a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 25 °C. Dichlormethanová vrstva se oddělí, promyje vodou (200 ml) a promyje se roztokem hydrogensíranu draselného (150 ml, pH = 3,5). Organická vrstva se vysuší (síran sodný) a odpaří ve vakuu. Surový olej se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje dichlormethanem k poskytnutí 7,87 g (72 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako čirého bezbarvého oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 4,98 (široký s, 1H), 3,45-3,57 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).

ΑΡΙ-MS: (M+1-C₅H₈O₂) 126 m/z.

Příprava S

2-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl-[4-methylbenzensulfonát]

Chlazená (0 °C) směs 2-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-1-yl)-1-ethanolu (0,48 g, 3,4 mmol) a triethylaminu (0,47 ml, 3,4 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se zpracuje s 4-methylbenzensulfonylchloridem (0,72 g, 3,8 mmol), načež se směs 2 dny drží ochlazená v chladničce. Směs se poté odpaří ve vakuu k poskytnutí odparku, který se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí

124 • 4 · «*· ···· ·· ··

4 44 ·· « · · · · ··· 4 4 4 · · · ·· 9 4 4 4 4 4 4 4 4

4·· ··· 4 · 4 ··« ·« 4 44 4444 ethyl-acetát/hexan (1:1) , k poskytnutí 0,46 g (46 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

Příprava T

4-(2-Bromethoxy)fenyl-terc-butylether

Roztok hydroxidu draselného (0,224 g, 4 mmol) v methanolu (3 ml) se přidá, během 30 minut, k ohřáté (70 °C) směsi 1,2-dibromethanu (3 g, 0,016 mol) a 4-(terc-butoxy)fenolu (0,66 g, 0,004 mol). Směs se míchá při teplotě 70 °C 15 hodin, než se přidá voda a CHCI3. Vrstvy se rozdělí, organická vrstva se promyje 10 % vodným roztokem hydroxidu sodného a poté vysuší (síran sodný) a odpaří ve vakuu k poskytnutí 0,32 g (28 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

Příprava U

3-Benzyl-7-(fenylsulfony1)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan cestou chirálně obohaceného 5-benzyl-3,7-dihydroxy— 1 —fenylsufonyl-1,5-diazacyklooktanu (i) Chirálně obohacený N,N-Bis(2-oxiranylmethyl)benzensulfonamid

Následuje alternativní postup k postupu popsanému v přípravě M(i) uvedené výše.

Voda (100 ml, 10 obj.) následovaná (S)-epichlorhydrinem (20 ml, 4 ekv.) se přidá k benzensulfonamidu (10 g, 1 ekv.). Reaktanty se zahřejí na teplotu 40 °C. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (10M, 13 ml) během 1

525 ·♦ « e • · • · t · • 4 • 4 4 4 • · · • 4 4 4

4 C

444 ·· »· 4 44'4

4 · 4 • 9 « 4 • * » · · 4 • 4 4

4* ··*· hodiny tak, že teplota reakční směsi zůstane od 37 °C do 43 °C. Reakční směs se poté míchá při teplotě 40 °C 2 hodiny a při teplotě místnosti přes noc. Přebytečný epichlorohydrin se odpaří jako azeotrop s vodou vakuovou destilací (přibližně 3 kPa, vnitřní teplota 30 °C) až se nedestluje žádný další epichlorhydrin. Přidá se dichlormethan (200 ml) a směs se rychle míchá 15 minut. Směs se poté rozdělí a dichlormethanová vrstva se odpaří ve vakuu k poskytnutí bezbarvého oleje, který se použije v příštím kroku bez dalšího čištění.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,51-7,87 (m, 5H) , 3,65-3,54 (4H, m) , 3,24-3,08 (4H, m) , 2,82-2,77 (1H, m) , 2,61-2,55 (1H, m) .

(ii) Chirálně obohacený 5-benzyl-3,7-dihydroxy-l-fenylsufonyl-1,5-diazacyklooktan

Surový produkt z kroku (i) uvedeného výše se rozpustí v ethanolu (200 ml) a zpracuje se při teplotě místnosti s benzylaminem (6,9 ml, 1 ekv.) v jedné dávce (nepozoruje se žádná exothermie). Směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku a poté se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k poskytnutí viskózního, bezbarvého oleje, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,83-7,80 (2H, m, ArH), 7,637,51 (3H, m, ArH), 7,30-7,21 (5H, ArH), 3,89-3,80 (2H, m, CH), 3,73 (2H, s, CH₂Ph) , 3,59 (2H, dd, CHHNSO₂Ar) , 3,23 (2H, dd, CHHNSO₂Ar), 3,09-2,97 (2H, m; CHHNBn), 2,71 (2H, dd, CHHNBn).

• ·

126 • · · • · • · • · • · · (iii) 3-Benzyl-7-(fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

Surový produkt z kroku (ii) uvedeného výše se rozpustí v teplém toluenu (150 ml) a zpracuje se s bezvodou kyselinou methansulfonovou (50 ml). Toluen (105 ml) se odpaří ze směsi destilací při sníženém tlaku (2,8 kPa). Zbývající směs se poté zahřívá na teplotu 110 °C 6,5 hodiny. Směs se ochladit na teplotu 30 °C a zbývající toluen se odpaří destilací za sníženého tlaku (2,5 kPa). Směs se ochladí v lázni se směsí led/voda na teplotu 40 °C a poté se zpracuje s vodou (100 ml), což způsobí vzestup vnitřní teploty na 70 °C. Po ochlazení na teplotu 20 °C se přidá dichlormethan (80 ml). Směs se alkalizuje postupným přidáváním vodného roztoku hydroxidu sodného (10M, 80 ml) tak, že vnitřní tepltoa zůstane pod 30 °C. To zabere 20 minut. Dicholormethanová vrstva se oddělí a odpaří téměř do sucha ve vakuu. Přidá se methanol (50 ml) a rozpouštědlo se znovu odpaří ve vakuu. Výsledná tuhá látka se suspenduje v methanolu (50 ml) a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje methanolem (20 ml) a výsledná tuhá látka se vysuší odsáváním vzduchu k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé krystalické tuhé látky (3,46 g, 15 % během 3 kroků).

Následující meziprodukty jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví podle publikovaných způsobů:

ethyl isokyanát;

1-butansulfony1chlorid;

1-chlorpinakolon;

3,4-dimethoxyfenethylmethansulfonát;

1-(chlormethyl)cyklopropan;

• · · ·

127

2-brom-l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-1-ethanon;

5- (2-chlorethyl)-4-methyl-l,3-thiazol;

2-chlor-N-isopropylacetamid;

1- brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan;

4-fluorbenzylbromíd;

2- brom-4'-methoxyacetofenon;

2-chlor-l-(4-fluorfenyl)-1-ethanon;

2-(brommethyl)tetrahydro-2H-pyran;

l-brom-3,3-dimethylbutan;

chloraceton;

N,N-diethylchloracetamid;

4-chlor-l-(4-fluorfenyl)-1-butanon;

4-(brommethyl)benzonitril;

1-(brommethyl)-2,4-difluorbenzen;

4-(difluormethoxy)benzylbromid;

1-(2-bromethyl)pyrrol;

1- (4-bromfenyl)-3-chlor-l-propanon;

2- brom-l,1-difluorethan;

1- (2-bromethoxy)benzen;

2- (chlormethyl)imidazo[1,2-a]pyridin;

4-(2-chlorethyl)-11-imidazol;

2-brom-l-[4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-1-ethanon;

2-chlor-l-(4-hydroxyfenyl)-1-ethanon;

2-brom-l-(4-methylfenyl)-1-ethanon;

2-brom-l-(4-methoxyfenyl)-1-ethanon;

2-brom-l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-1-ethanon;

6- (2-chloracetyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on;

N-(terc-butyl)-N'-(2-chlorethyl)močovina;

1-(chlormethyl)benzen a terc-butyl-[2-(brommethyl)-1-pyrrolidinkarboxylát].

Syntéza sloučenin obecného vzorce (I) • ·

128 • ·· ·

Příklad 1

4-[2-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethyl]benzonitril (i) terc-Butyl-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] nonan-3-karboxylát]

Směs hydrochloridu terc-butyl-[9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] nonan-3-karboxylátu] (příprava A; 0,26 g,

1,0 mmol) a uhličitanu draselného (1,45 g, 10,5 mmol) v acetonitrilu (8 ml) se zpracuje s 1-chlorpinakolonem (0,216 g, 1,6 mmol) a směs se míchá při teplotě 40 °C přes noc. Následujícho ráně se teplota zvýší na 50 °C po dobu 4 hodin, než se tuhé látky odfiltrují ze směsi a filtrát odpaří ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a roztok se přidá k iontoměničové tuhé fázové extrakční zátce (10 g CBA (karboxylová kyselina na nosiči z oxidu křemičitého)). Po 1 hodině se zátka promyje dichlormethanem (15 ml), načež se produkt konečně eluuje směsí dichlormethan/methanol/triethylamin (90:5:5). Rozpouštědla se odpaří k poskytnutí 0,276 g (85,5 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

(ii) 3,3-Dimethyl-l-(9-oxa-3;7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanon

Následuje alternativa k přípravě popsané v přípravě N(v) uvedené.

Roztok terc-butyl-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu] (z kroku (i) uvedeného výše; 0,265 g, 0,812 mmol) v ethyl-acetátu • · · ·

129 ♦ · • · (10 ml) se při teplotě 0 °C zpracuje s ethyl-acetátem nasyceným plynným chlorovodíkem. Směs se míchá při teplotě 0 °C 5 hodin a poté se odpaří. Přidá se acetonitril (15 ml) a uhličitan draselný (1 g, 7,2 mmol) a směs se míchá přes noc než se zfiltruje a odpaří k získání 0,159 g (86 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

(iii) 4-Kyanfenethylmethansulfonát

Methansulfonylchloride (18,6 g, 164 mmol) se přidá k míchanému roztoku 4-(2-hydroxyethyl)benzonitrilu (20 g, 136 mmol) a triethylaminu (20,6 g, 204 mmol) v dichlormethanu (200 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti až je reakce úplná (jak ukáže TLC). Přidá se voda (200 ml) a organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří k poskytnutí sloučeniny pojmenované v podzáhlaví v kvantitativním výtěžku.

(iv) 4-[2-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethyl]benzonitril

Směs 3,3-dimethyl-l-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanonu (z kroku (ii) uvedeného výše; 56 mg, 0,25 mmol), triethylaminu (0,35 ml, 2,5 mmol) a acetonitrilu (2 ml) se zpracuje s 4-kyanfenethylmethansulfonátem (viz krok (iii) uvedený výše; 84 mg, 0,37 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 50 °C 24 hodin. Rozpouštědla se odstraní odpařením, surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a poté se roztok přidá k k iontoměničové tuhé fázové extrakční zátce (2 g CBA (karboxylová kyselina na nosiči z oxidu křemičitého)). Po 1 hodině se zátka promyje dichlormethanem (15 ml), načež se produkt konečně eluuje směsí dichlormethan/metha130 • · nol/triethylamin (90:5:5) k poskytnutí 84 mg (95 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

MS (ES): m/z = 355,9 (M)⁺.

Příklad 2

7-[4-(4-Kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]-N-ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Roztok ethylisokyanátu (18,8 mg, 0,25 mmol) v acetonitrilu (2 ml) se přidá, spolu s uhličitanem draselným (34,5 mg, 0,25 mmol) k roztoku 4-[1-(3,4-dimethoxyfenoxy ) -4-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitrilu (příprava H; 109,4 mg, 0,25 mmol) v chloroformu (0,5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 dny než se přidá k tuhé fázové extrakční zátce (oxid křemičitý, 0,5 g). Zátka se promyje směsí CHCls/acetomitril (2,5 ml v poměru 80:20) a produkt se nakonec eluuje směsí CHCls/methanol (3 x 2,5 ml v poměru 95:5) k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví.

MS (ES): m/z = 508,3 (M)⁺.

Příklad 3

4[[3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl]propyl]amino]benzonitril

Alternativa A

Směs 4-[[3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3• ♦ · · ♦ ·

131

-yl)propyl]amino]benzonitrilu (příprava C; 5,73 g, 0,02 mol), uhličitanu draselného (11,05 g, 0,08 mol) v acetonitrilu (300 ml) se zpracuje s 1-chlorpinakolonem (4,44 g, 0,032 mol). Směs se míchá při teplotě 50 °C přes noc než se přidá dichlormethan a směs se zfiltruje. Filtrační koláč se poté promyje směsí dichlormethanu a acetonitrilu než se rozpouštědlo odpaří z filtrátu. Výsledný odparek se vyčistí chromatografii na oxidu křemičitém, přičemž se eluuje gradientem ethyl-acetát/methanol/amoniakální methanol (95:5:0 až 95:0:5), k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví (5,8 g, 73,9 %) ·

Alternativa B - Příprava přes sůl benzensulfonové kyseliny (i) 4-[[3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril, monohydrát soli s benzensulfoninovu kyselinou

Uhličitan draselný (56,6 g, 1,5 ekv.) a 3—(4— -kyananilino)propyl-4-methylbenzensulfonát (viz příprava C(ii) uvedená výše, 90,3 g, 1 ekv.) se přidají k ethanolovému roztoku 3,3-dimethyl-l-(9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl)-2-butanonu (viz příprava N; 61,8 g z e stanovení v 1,65 litru). Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C 4 hodiny. Stanovení vykáže, že zůstává určité množství reagencia (8,3 g), takže se přidá další

3-(4-kyananilino)propyl-4-methylbenzensulfonát (12,2 g) a výsledná směs se zahřívá na teplotu 80 °C 4 hodiny. Rozpouštědlo (1,35 litru) se oddestiluje a poté se přidá isopropyl-acetát (2,5 litru). Rozpouštědlo (2,51 litru) se odpaří. Přidá se isopropyl-acetát (2,5 litru). Rozpouštědlo (0,725 litru) se odpaří. Vnitřní teplota je nyní • ·

132 ·♦ *··· * ·

°C. Rozpouštědlo (0,825 litru) se odpaří, čímž se získá produkt jako isopropyl-acetátový roztok (teoreticky v 2,04 litru). Po ochlazení na teplotu 34 °C se přidá voda (0,5 litru). Ve směsi je černá suspenze, možná palladia.

Hodnota pH vodné fáze je 11. Hydroxid sodný (1M, 0,31 litru) se přidává tak, že teplota je nižší než 25 °C a směs se silně míchá 5 minut. Hodnota pH vodné fáze je 12. Fáze se rozdělí a vodná fáze se dá stranou. Přidá se další množství vody (0,5 litru) a fáze se rozdělí. Vodná fáze se dá stranou. Zbývající roztok esteru se zfiltruje k odstranění suspendovaných částic a filtrát se poté zpracuje přesně na 2 litry. Roztok se poté rozdělí na díly 2x1 litr.

(K zabránění tvorby produkt pojmenovaného v podzáhlaví s vysokým obsahem palladia se mohou provést následující zpracování: k roztoku volné báze (1 litr) se přidá pryskyřice Deloxan® (12,5 g, 25 % hmotnostních) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku za silného míchání po dobu 5 hodin. Roztok se poté ochladí na teplotu místnosti a míchá se 2 dny. Pryskyřice se odstraní filtrací.)

Provede se stanovení k výpočtu požadovaného množství benzensulfonové kyseliny k přípravě benzensulfonátové soli.

Roztok benzensulfonové kyseliny (20,04 g, 1 ekv., za předpokladu, že kyselina je čistý monohydrát) v isopropyl-acetátu (200 ml) se přidá během 5 minut (lépe je přidat pomaleji, pokud je to možné) za silného míchání k roztoku volné báze (1 litr) a vytvoří se světle žlutá sraženina. Teplota vzroste z 18 °C na 22 °C. Po 10

133

A A AAAA A * ·

A · · • A A AAA

A A A minutách se směs ochladí na teplotu 10 °C a produkt se zachytí filtrací. Produkt se promyje isopropyl-acetátem (250 ml), odsaje se do sucha na filtru a poté se vysouší ve vakuu při teplotě 40 °C 2 dny k poskytnutí 59,0 g (61 % z dihydrochloridu 3-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu).

(Surová benzensulfonátová sůl se alternativně připraví přidáním 70% (hmotnostně) vodného roztoku benzensulfonové kyseliny k ethanolovému roztoku volné báze. )

Surový produkt pojmenovaný v podzáhlaví se isoluje jako monohydrát. K surové sloučenině pojmenované v podzáhlaví (50,0 g) se přidá ethanol (500 ml) a voda (250 ml). Roztok se zahřeje na teplotu 75 °C. Materiál se všechen rozpustí při teplotě 55 °C. Roztok se udržuje při teplotě 75 °C 5 minut, poté se ochladí na teplotu 5 °C během 1 hodiny. Srážení začne při teplotě 18 °C. Roztok se zfiltruje a filtrát se promyje směsí ethanol/voda (2:1;

150 ml), odsaje se do sucha na filtru a poté se vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C k poskytnutí čistého produktu označeného v podzáhlaví (41,2 g, 82 %).

(Tato rekrystalizace se může provádět s většími objemy rozpouštědla pokud je to nezbytné k nalnění reakční nádoby např.

ethanol : voda 2:1, 45 obj. (poskytne 62% výtěžek) ethanol : voda 6:1, 35 obj. (poskytne 70% výtěžek).)

Produkt pojmenovaný v podzáhlaví se isoluje jako • ·

134 monohydrát po reskrystalizaci (jak se stanoví rentgenovou difrakcí na jediném krystalu).

(ii) 4-[[3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril

Surová benzensulfonátová sůl (50,0 g, 1,0 ekv., z kroku (i) uvedeného výše) se přidá k vodnému roztoku hydroxidu sodného (1M, 500 ml) přičemž se promývá dichlormethanem (1,0 litr, 20 obj.). Spojená směs se míchá 15 minut. Vrstvy se poté oddělí a malé množství materiálu z rozhraní se ponechá s horní vodnou vrstvou. Přidá se ethanol (500 ml, 10 obj.) k dichlormethanovému roztoku a poté se rozpouštědlo odpaří destilací (1,25 litru).

Klidová teplota u chladiče je nyní 78 °C. Roztok se nechá ochladnout na teplotu pod teplotou zpětného toku a přidá se ethanol (250 ml, 5 obj.). Rozpouštědlo se odpaří (250 ml). Tento teplý roztok se naředí ethanolem na objem 890 ml, 17,8 obj. (25 obj. za předpokladu 100% konverze na volnou bázi). Po zahřívání na teplotu zpětného toku se roztok pomalu ochladí. Při teplotě 5 °C se přidají očkovací krystaly sloučeniny pojmenované v záhlaví. Krystaliazce započne a směs se míchá při teplotě 5 °C 30 minut. Produkt se zachytí filtrací a promyje ethanolem (2 x 50 ml, 2x1 obj.). Produkt se poté vysouší ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C 60 hodin k poskytnutí bělavého prášku (26,3 g; 74 %).

³Η NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,86-7,82 (2H, m) , 7,39-7,32 (3H, m) , 20 7,30-7,26 (2H, m) , 6,47 (2H, m) , 4,11-4,07 (4H, m), 3,70 (2H, s), 3,36-3,33 (4H, m), 3,26 (2H, t),

3,12 (2H, d), 2,90 (2H, d), 2,28-2,21 (2H, m), 1,06 (9H, s) .

135 • to «··· • to ·· « ·· « • · • · »· · · · i ¹³C NMR (CDC1₃) : 5 24,07, 26, 38, 41,52, 43,52, 56, 17, 56, 47, 63,17, 68,46, 96,61, 111,64, 121,03, 133,43.

MS (ES): m/z = 385,1 (M+H)⁺.

Příklad 4

4-[3-[Ί-(4-Fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril

Roztok 4-fluorbenzylbromidu (14,17 mg, 0,075 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml) se přidá, spolu s triethylaminem (20 mg, 0,2 mmol) k roztoku 4-[[2-hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy]benzonitrilu (příprava K; 15,2 mg, 0,05 mmol) v acetonitrilu (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě 50 °C 4 dny, než se odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se rozpustí v CHCI3 a přidá k tuhé fázové extrakční zátce (CBA, 0,4 g). Zátka se promyje CHC1₃ (4 x 0,3 ml) a produkt se nakonec eluuje směsí CHCl₃/methanol/tríethalamín (5 x 0,3 ml směsi v poměru 8:1:1) k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví.

MS (ES): m/z = 412,5 (M+H)⁺.

Příklad 5

4-[2-[7-[2-(4-Methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] non-3-yl]ethoxy]benzonitril

Směs 4-[2-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3136

	• 4 4 4	4· 4444	44 4 4	44 4 4 4 •
• •	4 4	4 4	4 4 4 4	4 4
4	4	4	4	4 4	4	4	4
	44	4 4 4		44 4		44	4 4 4 4

-yl)ethoxy]benzonitrilu (příprava D; 68,3 mg, 0,25 mmol), 2-brom-4'-methoxyacetofenonu (68,7 mg, 0,3 mmol) a triethylaminu (37,94 mg, 0,37 mmol) v dimethylformamidu (2,5 ml) se míchá při teplotě místnosti 2 dny a poté (když se reakce shledá neúplnou) při teplotě 50 °C 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí ve směsi acetonitrilu (2,5 ml) a vody (0,13 ml). Přidá se uhličitan draselný (100 mg, 0,72 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se poté zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Výsledný surový produkt se rozpustí v dichlormethanu (2 ml), kterýžto roztok se přidá iontoměničové tuhé fázové extrakční zátce (CBA, 2 g). Po 80 minutách se produkt eluuje směsí dichlormethan/acetonitril (4:1) a poté směsí dichlormethan/methanol/triethylamin (8:1:1) k poskytnutí nečistého materiálu. Tento materiál se vyčistí na zátce z oxidu křemičitého, přičemž se eluuje CHCI3 (2 ml), směsí CHCI3/CH3CN (3 x 2,5 ml v poměru 4:1) a poté směsí CHCl₃/methanol (10:1) k poskytnutí 71,5 mg (67,9 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

MS (ES): m/z = 422,4 (M+H)⁺.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 55,47, 55, 89, 56,27, 57,17, 66, 57, 66, 81, 67,41, 102,99, 113,57, 115,73, 119,29, 131,56, 134,32, 162,09, 163,21, 196,25.

Příklad 6

4-[[(2S)-2-Amino-3-[7-[2-(ΙΗ-pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl]propyl]oxy]benzonitril

Směs terc-butyl-[(1S)-2-(4-kyanfenoxy)-1-(9-oxa137 ·* • t • · • · • · • to • · · • · · · to · * ··· ·· toto <« • ·· · • · · • · · ··· «· ···«

-3, 7-diaza-bicyklo[3.3.1]non-3~ylmethyl)ethylkarbamátu] (příprava J; 100,62 mg, 0,25 mmol), 1-(2-bromethyl)pyrrolu (52,21 mg, 0,30 mmol) a triethylaminu (37,9 mg, 0,375 mmol) v dimethylformamidu (2,5 ml) se míchá při teplotě místnosti 2 dny a poté při teplotě 50 °C 1 den. Rozpouštědlo se odpaří a výsledný odparek se rozpustí v ethyl-acetátu (0,5 ml). Přidá se ethyl-acetát nasycený vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) a reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a výsledný odparek se rozpustí ve směsi acetonitrilu (2,5 ml) a vody (0,13 ml). Přidá se uhličitan draselný (100 mg, 0,72 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Výsledný surový produkt se rozpustí v dichlormethanu (2 ml), kterýžto roztok se přidá k iontoměničové tuhé fázové extrakční zátce (CBA, 2 g). Po 80 minutách se produkt eluuje směsí dichlormethan/acetonitril (4 x 2 ml v poměru 4:1), následovanou směsí dichlormethan/methanol/triethylamin (8:1:1) k poskytnutí 89,7 mg (90,7 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

MS (ES): m/z = 396,0 (M)⁺.

Příklad 7 terc-Butyl-[2-[7-[3-(4-kyananilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát]

K roztoku terc-butyl-[2-bromethylkarbamátu] (4,21 g, 0,019 mol; viz příprava R uvedená výše) v dimethylformamidu (65 ml) se přidá 4-[ (3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl)propyl]amino]benzonitril (viz příprava C uvedená výše, 4,48 g, 0,016 mol) a triethylamin

138

	·«	•	4«	««44	44		« 4
•	•	• 4	4	4 4	•	4	* «
•	•	*	4	4 4	4	4	•
						4	4
•	• 4·	4 444	4 44	• 4 4	·' ♦ 4	4	• 4 t V 4

(3,27 ml, 0,024 mol). Směs se míchá přes noc při teplotě °C a poté se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v dichlormethanu (80 ml) a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (1 x 150 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (síran sodný) a odpaří ve vakuu. Surový červenohnědý olej se chromatografuje (2x) na silikagelu, přičemž se eluuje směsí chloroform/ethanol/koncentrovaný hydroxid amonný (9:1:0,02) k poskytnutí 3,75 g (56 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

⁴Η NMR (300 MHz, CD₃OD) 8 7,37-7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,64-6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,94 (široký s, 2H) , 3,213,31 (m, 4H), 3,01 (široký s, 4H), 2,47-2,59 (m, 8H), 1,90 (široký s, 2H), 1,39 (s, 9H).

¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) 8 158,5, 134,7, 121, 9, 113,2, 97,7, 80, 3, 20 69,2, 58,8, 58, 1, 57,5, 57,3, 41,9, 38,3, 28,9, 26,2.

ΑΡΙ-MS: (M+l) = 430 m/z.

Příklad 8 terc-Butyl-[2-(7-(4-(4-kyanfenyl)butyl]-9-oxa-3, 7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát]

Triethylamin (2,2 ml, 0,016 mol) a terc-butyl-[2-bromethylkarbamát] (viz příprava R uvedená výše, 2,83 g, 0,013 mol) se přidá k roztoku 4-[4-(9-oxa-3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 1 ] non-3-yl ) butyl) benzonitrilu (viz příprava G uvedená výše, 3,0 g, 0,011 mol) v dimethylformamidu (50 ml). Směs se míchá 24 hodin při teplotě 54 °C, ochladí se

139 • · · · na 25 °C a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v chloroformu a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje chloroformem (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (síran sodný) a odpaří ve vakuu. Výsledný materiál se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje napřed směsí chloroform/acetonitril/koncentrovaný hydroxid amonný (9:1:0,02) až se odstraní nečistoty s vyšším R_f. Poté se eluent změní na směs chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxida amonný (9:1:0,02). Tím se získá 2,76 g (61 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

³H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,62-7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,38-7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H) , 3,14-3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,83-2,93 (m, 4H), 2,72-2,77 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,30-2,50 (m, 8H) , 1,64-1,68 (m, 4H) , 1,43 (s,.

9H) .

¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 158,4, 149, 6, 133, 4, 130,7, 120,1, 110,7, 79, 9, 69, 8, 61,1, 58,7, 57,7, 57,1, 38,0, 36, 9,

30,2, 29,0, 26,7.

Příklad 9 terc-Butyl-[2-[7-(2S)-3-(4-kyanfenoxý)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát]

Triethylamin (8,56 ml, 0,061 mol) a terc-butyl-[2-bromethylkarbamát] (viz příprava R uvedená výše, 11,0 g, 0,049 mol) se přidají k roztoku 4-[ [(2S)-2-hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy]benzonitrilu (viz příprava B uvedená výše, 12,41 g, 0,038 mol) v dimethylformamidu (100 ml). Směs se míchá 20 hodin

140 při teplotě 40 °C a poté se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v chloroformu (100 ml) a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje chloroformem (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (síran sodný) a odpaří ve vakuu.

Surový hnědý olej se chromatografuje (2x) na silikagelu, přičemž se eluuje napřed směsí chloroform/methanol (9:1), poté směsí chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (9:1:0,05) k poskytnutí 4,13 g (24 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,62-7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,09-7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,00-4,17 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,18-3,24 (m, 2H), 2,88-3,03 (m, 4H), 2,65-2,70 (m, 2H), 2,47-2,55 (m, 4H), 2,31-2,39 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 163, 9, 158,3, 135,3, 120,2, 116, 7, 104,9, 80,0, 72,1, 70, 1, 69,9, 67,0, 60, 6, 60, 2, 58,4,

57,8, 55,7, 38,31, 28,99.

ΑΡΙ-MS: (M+ 1) - 447 m/z.

Příklad 10

4—[2—[7—[4—(4-Pyridyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril (i) 4-(4-Chlorbutyl)pyridin

4-Methylpyridin (8,4 g, 90 mmol) a tetrahydrofuran (40 ml) se smísí v suchém skleněném nádobí, profouknou dusíkem a ochladí na teplotu -60 °C. Během 1,5 hodiny se po kapkách přidá n-BuLi (1,6M roztok, 61,9 ml,

141 • · « «· ·* ·· • · ·* · · ♦ · · · · ··· · · » · * «

9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · · 9 9 9 9 9 9

9·· ·· · ·· 9999 mmol). Teplota se nesmí nechat přesáhnout -50 °C. Směs se poté nechá dosáhnout teploty místnosti, přidá se tetrahydrofuran (20 ml) a směs se poté míchá při teplotě 45 °C 2 hodiny. Přidá se další tetrahydrofuran (20 ml).

Tato směs se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá přes rozdělovači nálevku do roztoku 3-brom-l-chlorpropanu (14,9 g, 94,5 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) o teplotě 65 °C. Reakční směs se přes noc pomalu nechá dosáhnout teploty 0 °C. Přidá se voda (90 ml) a směs se míchá 10 minut. Organická vrstva se oddělí a vysuší (síran sodný) k poskytnutí sloučeniny pojmenované v podzáhlaví v 97,6% výtěžku.

(ii) 4—[2—[7—[4—(4-Pyridyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril

4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]benzonitril (0,80 g, 2,92 mmol, viz příprava D uvedená výše) se rozpustí v acetonitrilu (30 ml) a smísí se s 4-(4-chlorbutyl)pyridinem (0,74 g, 4,39 mmol, z kroku (i) uvedeného výše) a uhličitanem draselným (1,62 g, 11,71 mmol). Přidá se 1 kapka bromu a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 24 hodin. Směs se zfiltruje a odpaří.

Vyčištění chromatografii na oxidu křemičitém, přičemž se eluuje směsí dichlormethan/4% methanol (nasycený amoniakem), poskytne 0,68 g (57,2 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

¹³C NMR (CDC1₃) 5 25,78, 27,82, 34,92, 56,28, 56, 50, 57,63,

58,99, 66,57, 68,11, 103,94, 115,20, 119,07, 123,75,

133,88, 149,57, 151,35, 161,91.

Příklad 11

142 ·· terc-Butyl-[2-[7-[4-(4-pyridyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát] (i) terc-Butyl-[7-[4-(4-pyridyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo(3.3.1]nonan-3-karboxylát] terc-Butyl-[9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát] (1,35 g, 5,9 mmol, viz příprava A a příprava C(iii) uvedené výše) se smísí s 4-(4-chlorbutyl)pyridinem (1,35 g, 7,37 mmol, viz příklad 10 (i) uvedený výše), bromem (0,094 g, 0,59 mmol) a uhličitanem draselným (3,26 g, 23,6 mmol). Tato směs se zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou argonu 3 dny. Reakční směs se zfiltruje, odpaří a vyčistí chromatografií (dichlormethan, až 5% methanol), čímž se získá 0,97 g (44 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.

¹³C NMR (CDCls) δ 25,83, 27,78, 28,48, 35,09, 45, 80, 47,16, 56,57, 57,42, 58,99, 67,47, 67,72, 79,00, 123,88, 149,60, 151,26, 154,49.

(ii) 3-[4-(4-Pyridyl)butyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]— nonan terc-Butyl-[7-[4-(4-pyridyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát] (0,9 g, 2,5 mmol, z kroku (i) uvedeného výše) se rozpustí v ethyl-acetátu a poté se zpracuje s ethyl-acetátem nasyceným chlorovodíkem při teplotě 0 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a poté při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se acetonitril (100 ml) a voda (2 ml) spolu s uhličitanem draselným (3,22 g). Směs se míchá přes noc.

143 • · · 4 · · · · * • · ··· ·· * · * ·♦··

Filtrace a odpaření vede k poskytnutí sloučeniny pojmenované v podzáhlaví v 94% výtěžku.

(iii) terc-Butyl-[2-[7-[4-(4-pyridyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)ethylkarbamát]

3-[4-(4-Pyridyl)butyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan (0,25 g, 0,96 mmol, z kroku (ii) uvedeného výše), terc-butyl-[2-bromethylkarbamát] (0,26 g, 0,98 mmol, viz příprava R uvedená výše) a uhličitan draselný (0,4 g, 2,9 mmol) se smísí v acetonitrilu (10 ml) a míchá při teplotě 50 °C přes noc. Reakční směs se zfiltruje, odpaří a vyčistí chromatografií na oxidu křemičitém (dichlormethan/6% methanol (nasycený amoniakem)). Další čištění extrakcí směsí ether/hydrogensíran draselný, alkalízací organické fáze a extrakcí dichlormethanem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví v 51% výtěžku.

¹³C NMR (CD₃OD) δ 26, 65, 28,86, 29, 38, 36, 02, 38,00, 56, 93, 57,58, 58,47, 60,93, 69,85, 79,93, 125,65, 149,85, 154,43, 158,40.

Příklad 12

Následující sloučeniny se připraví z příslušných meziproduktů (jako jsou meziprodukty popsané zde výše) podle nebo analogicky pomocí způsobů zde popsaných a/nebo standardními postupy kombinatorní chemie v tuhé fázi nebo roztoku (hmotnostní spektra sloučenin, kde jsou zaznamenána, jsou v závorkách):

144

4-[3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril (m/z =

402,5);

4-[3-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl] 2-hydroxypropoxy]benzonitril (m/z =

467.2) ;

4-[2-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 371,2);

4-[[3-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 406,2);

4-[[3-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 450,3);

4-[4-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-1-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]benzonitril (m/z =

557.3) ;

4-[1-(3,4-dimethoxyfenoxy)-4-[7-[3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butyl]benzonitril (m/z = 535,3);

4-[4-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]-1-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]benzonitril (m/z = 601,3);

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)ethyl-[7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát] (m/z = 501,3);

145 • ·

7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (m/z = 374,2);

4-[3-[7-[butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril (m/z = 423,4);

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)ethyl 7-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (m/z = 471,2) ;

7-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-N ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] nonan-3-karboxamid (m/z = 344,2);

4-[2-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 393,2);

4- [2-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 437,2);

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)ethyl-[7-[3-(4-kyananilino)propyl] -9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1)nonan-3-karboxylát (m/z = 484,3);

7-[3-(4-kyananilino)propyl)-N-[ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 1] nonan-3-karboxamid] (m/z = 357,2);

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)ethyl-[7-[4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[ 3.3.1]nonan-3-karboxylát] (m/z = 635,3);

4-[3-[7-(cyklopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]— non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril (m/z = 358,5);

146

4-[3-[7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril (m/z = 480,5);

4—[3—[7—[3—(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril (m/z = 472,5);

2-[7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 1] non-3-yl] -N-isopropylacetamid (m/z = 403,5);

4-[3-[7-[3-(ethylsulfonyl)propyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril (m/z =

438.5) ;

4-[2-hydroxy-3-[7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril (m/z =

406.5) ;

4-[2-hydroxy-3-[7-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril (m/z - 452,5);

4-[[3-[7-(cyklopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 341,5);

4-[[3-[7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 463,5);

4-[[3-[7-[2-[4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 412,5);

*·♦ ·

147 ·· *

4-[[3—[7-[3—(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 455,6);

2-[7-[3-(4-kyananilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]-N-isopropylacetamid (m/z = 386,5);

4-[[3-[7-[3-(ethylsulfony1)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1] non-3-yl] propyl] amino] benzonitril (m/z =

421,5) ;

4-[[3-[7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z =

389, 5) ;

4-[[3-[7-(4-fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 395,5);

4-[[3-[7-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril [m/z =

435, 5) ;

4-[2-[7-(cyklopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 328,4);

4-[2-[7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 450,5);

4-[2-[7-[2-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)ethyl] -9-oxa-3, 7-diazabicyklo [3 . 3 .1] non-3-yl] ethoxy] benzonitril (m/z =

399, 5) ;

148

4—[2—[7—[3—(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 1 ] non-3-yl] ethoxy] benzonitril (m/z =

442.5) ;

2-[7-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]N-isopropylacetamid (m/z = 373,5);

4—[2—[7—[3—(ethylsulfony1)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 408,5);

4-(2-[7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 376,5);

4-[2-[7-(4-fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 382,5);

4-[[3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] non-3-yl ) propyl ] sulfonyl ] benzonitril (m/z =

434.5) ;

4-[[3-[7-(cyklopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril (m/z = 390,5);

4-[[3-[7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril (m/z = 512,4);

4-[[3-[7-[2-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril (m/z = 461,4);

149 to ·« ···· ·· ·· • •toto to* to · to to to • •to to · to ·· * ·· ····· «·· · ··· ··· ··· ·· ··· ·· · ·· ···♦ 4-[[3-[7-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril (m/z = 504,5);

2-[7-[3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3. 3. l]non-3-yl) -N-isopropylacetamid (m/z = 435,5);

4-[[3—[7—[3—(ethylsulfony1)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril (m/z = 470,4);

4-[[3-[7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] non-3-yl ] propyl ] sulfonyl ] benzonitril (m/z =

438,5);

4-[[3-[7-(4-fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril (m/z = 444,4);

4-[[3-[7-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3, 7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril (m/z =

484.4) ;

4-[[3-[7-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 1] non-3-yl] propyl] amino] benzonitril (m/z =

423.4) ;

4-[2-[7-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] non-3-yl ] ethoxy] benzonitril (m/z = 410,4);

4-[2-[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] non-3-yl ] ethoxy] benzonitril (m/z = 372,4);

150 • ft ft· ····

4-[3-[7-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3, 7-diazabicyklo [3 . 3 .1 ] non-3-yl ]-2-hydroxypropoxy] benzonitril (m/z =

440,4) ;

4-[2-hydroxy-3-[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril (m/z = 402,4);

4-[[3-[7-(2-fluor-3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z =

389,3);

4-[[3-[7-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] non-3-yl ] propyl ] amino] benzonitril (m/z =

387,0) ;

4-[[3-[7-(3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 371,01);

4-[[3-[7-(2-oxopropyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 342,92);

4—[2—[7—[3—(4-kyananilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 431,9);

4-[2-[7-[2-[4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-díazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 418,9);

4-[2-[7-[2-[4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethyl]benzonitril (m/z = 402,9);

4-[4-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]butyl]benzonitril (m/z = 383,9);

151 • · ·· ···· ·· ··

4-[2-[7-(2-fenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 393,9);

2- [7-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]-N,N-diethylacetamid (m/z = 387,0);

4-[[3-[7-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] non-3-yl ] propyl ] amino] benzonitril (m/z =

450.9) ;

4-[[7-[3-(4-kyananilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]methyl]benzonitril (m/z = 401,9);

4-[2-[7-(2,4-difluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 400,0);

4-[[3-[7-[4-(difluormethoxy)benzyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] non-3-yl ] propyl ] amino] benzonitril (m/z =

442.9) ;

4-[[3—[7—[2—(ΙΗ-pyrrol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 379,9);

4—[[3—[7—[3—(4-bromfenyl)-3-oxopropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z =

496, 8) ;

4-[2-[7-(2,2-difluorethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 337,8);

4-[[3-[7-(2-fenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non3- yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 407,4);

152 a »· a

4-[2-[7-[2-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z = 367,4);

4-[[(2S)-3-[7-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropyl]oxy]benzonitril;

4-[[(2S)-2-hydroxy-3-[7-[2-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]oxy]benzonitril (m/z = 397,4);

4-[2-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]isoftalonitril (m/z = 397,4);

4-[2-[7-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]isoftalonitril (m/z = 447,4);

4—[2—[7—[2—(ΙΗ-pyrrol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] ηοη-3-yl]ethoxy)isoftalonitril (m/z = 392,4);

terc-butyl-[2-[7-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát] (m/z = 442,4);

4-[[(2S)-2-amino-3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]oxy]benzonitril (m/z =

401,0);

4-[((2S)-2-amino-3-[7-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]oxy]benzonitril (m/z = 451,0);

153

« ·		*	··	9 999	99		·>
•	•	• 9	•	• ·	9	•	• ·
•	•	4	•	* ·	9	•	9
							9
•	•	•	•	• 9	•	•	•
··		···	·«	•	··		999 9

4-[3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril (m/z = 386,4);

4-[3-[7-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril (m/z = 424,4);

4-[3-[7-[2-(lH-pyrrol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3, 7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propoxy]benzonitril (m/z = 381,4);

4-[4-[7-[2-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]butyl]benzonitril (m/z = 379,4);

4-[[(2S)-3-[7-/2-(4-(terc-butoxy)fenoxy)ethyl/-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropyl]oxy]benzonitril (m/z = 496,6);

4-[[(2S)-3-[7-(2-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropyl]oxy]benzonitril (m/z = 426,5);

4-[3-[7-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] non-3-yl ] propoxy] benzonitril (m/z =

418.5) ;

4-[3-[7-(2-fenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril (m/z = 408,5);

4-[3-[7-[2-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril (m/z =

410.5) ;

154

444 • 4

4 «

4

4 *4 4444

4 * 4

4 4

4*·

4 »4

4 4 4 » * « * • 4 4

4444

4-[[3-[7-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabícyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z =

417,5);

4-[[3-[7-(2,4-difluorobenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 413,5);

4—[[3—[7—[2 — [4 —(terc-butoxy)fenoxy]ethyl]-9-oxa-3,7-diazabícyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z =

479,6);

4-[2-[7-[imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z =

404.5) ;

terc-butyl-[2-[7-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát] (m/z = 417,5);

4-[[3-[7-[2-[4-(terc-butoxy)fenoxy]ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril (m/z =

528.5) ;

4-[[3-[7-[2-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril (m/z = 458,5);

4-[[3-[7-(2,4-difluorbenzyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril (m/z = 462,0);

4-[2-[7-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]isoftalonitril (m/z 429,0);

155

4-[2-[7-[2-[4-(terc-butoxy)fenoxy]ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]isoftalonitril (m/z =

491,6) ;

4-[2-[7-[2-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]isoftalonitril (m/z =

421.5) ;

4—[4—[7—[2—(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butyl]benzonitril (m/z = 380,1);

4-[4-[7-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butyl]benzonitril (m/z = 416,5);

4-[4-[7-(2-fenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butyl]benzonitril (m/z = 406,5);

4-[4-[7-[2-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butyl]benzonitril (m/z =

408.6) ;

4-[3-[7-[2-oxo-2-[4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitril (m/z = 475);

4-[3-[7-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril (m/z = 422); 4-[3-[7-[2-(4-methylfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ]non-3-yl]propoxy]benzonitril (m/z = 420);

4-[3-[7-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] non-3-yl] propoxy ] benzonitril (m/z = 436);

156

4-[3-[7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril (m/z = 4 64);

4-[2-[7-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-1-methylethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril (m/z =

436) ;

4-[3-[7-(2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-6yl)ethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril (m/z = 477);

terc-butyl-[2-[7-[3-(4-kyanfenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát] (m/Z = 431);

N-(terc-butyl)-Ν' -(2-[7-[3-(4-kyanfenoxy)propyl]-9-oxa-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethyl]močovina (m/z =

430) ;

terc-butyl-[2-[[7-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]methyl]-1-pyrrolidinkarboxylát] (m/z = 457);

4-[[3-(7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl] amino] benzonitril (m/z = 377);

4—[[3—[7—[3—(4-kyananilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril (m/z = 445);

terc-butyl-[2-[7-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát] (m/z = 437);

• ·

157 terc-butyl-[2-[7-[2-[4-((methylsulfonyl)amino)fenoxy]ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát] ;

terc-butyl-[2-[7-[2-(4-aminofenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát];

4-[[3-[7-(fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril a

4-[[3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino)benzamid.

Příklad 13

Sloučeniny pojmenované v záhlaví výše uvedených příkladů se testují v testu A uvedeném výše a bylo u nich zjištěno, že vykazují hodnoty Di₀ vyšší než 6,0.

Zkratky

API = ionizace při atmosférickém tlaku (ve vztahu k MS)

Cl = chemická ionizace (ve vztahu k NMR) d = dublet (ve vztahu k NMR)

ES = elektrospray (ve vztahu k MS)

FAB = bombardování rychlými atomy (ve vztahu k MS)

HPLC = kapalinová chromatografie s vysokým rozlišením «· 9 · * 9 9* ·· » · 9 9 · 9 »09 0 · ‘ • 00 « ·· ··«

158 m = multiplet (ve vztahu k NMR)

MS = hmotnostní spektrometrie

NADPH = nikotinamidadenindinukleotidfosfát, redukovaná forma q = kvartet (ve vztahu k NMR)

S = singlet (ve vztahu k NMR) t = triplet (ve vztahu k NMR)

TLC = chromatografie na tenké vrstvě

Předpony η-, s-, i-, t- a terč- mají své obvyklé významy, normální, sekundátní, iso a terciární.

Claims

patentové nároky

1. Sloučenina obecného vzorce (I) • · · 4 ·4 ·· • · · * · * • 4 4 4 · • 4 » 4 · *

4 4 > 4 4 » 4 «44444

7b ve kterém

R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (kterážto alkylová skupina je případně substituována a/nebo ukončena jednou nebo více skupinami zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylu, Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny —C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)₂R⁹), nebo

R¹ představuje skupinu -C(O)XR⁷, skupinu

-C (0) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S(O)₂R⁹;

R^5a až R^5d nezávisle představují, při každém výskytu, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována a/nebo ukončena jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylu a Het²) , aryl nebo Het³, nebo

R^5d, spolu s R⁸, představuje alkylenovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a/nebo je případně substituována jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku);

R⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylu), aryl, skupinu -C(O)R^10a, skupinu -C(O)OR^10b nebo skupinu -C (0) N (H) R^10c;

R^10a, R^10b a R^10c nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylu) a aryl, nebo

R^10a představuje atom vodíku;

R⁷ představuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a Het⁴) ;

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až

12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kteréžto dvě posledně jmenované skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny,

161 nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyslupiny s 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu -D-aryl, -D-aryloxyskupinu, skupinu -D-Het⁵, skupinu -D-N (H) C (0) R^lla, skupinu -D-S (0) ₂R^12a, skupinu -D-C (0) R^llb, skupinu -D-C(O)OR^12b a skupinu -D-C (0) N (R^llc) R^lld, nebo

R⁸, spolu s R^5d, představuje alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a/nebo je případně substituována jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku);

R^lla až R^lld nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylu) a aryl nebo

R^llc a R^lld dohromady představují alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

R⁹, R^12a a R^12b nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylu) nebo aryl;

D představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

představuje atom kyslíku nebo síry;

162

R² představuje atom vodíku, atomu halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -OR¹³, skupinu -E-N(R¹⁴)R¹⁵ nebo, spolu s R³, představuje =0;

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku nebo, spolu s R², představuje =0;

R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁶, skupinu -C(O)R^16a, skupinu -C(O)OR^16b nebo skupinu -C (0)N (R^17a) R^17b;

R¹⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁶, skupinu -C(O)R^1Sa, skupinu -C(O)OR^16b, skupinu -S(O)2R^16cz skupinu - [C (0) ] PN (R^17a) R^17b nebo skupinu -C (NH) nh₂;

R¹⁵ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu -C (0) R^16d;

R^16a až R^16d nezávisle představují, při každém výskytu když se zde použije, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, arylu a Het⁷) , aryl a Het⁸ nebo

R^loa a R^15b nezávisle představují atom vodíku;

R^17a a R^17b nezávisle představují, při každém výskytu když

163 • a · · · · ·

4 4 4 · · · • 4 4 · · · · • « · · · · «4 4 4 4 ♦ · * se zde použijí, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, arylu a Het⁹), aryl a Het¹⁰ nebo dohromady představují alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, případně přerušenou atome kyslíku;

44 44*4

E představuje, při každém výskytu když se zde použije, přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

p představuje 1 nebo 2;

Het¹ až Het¹⁰ nezávisle představují 5- až 12-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených z kyslíku, dusíku a/nebo síry, kteréžto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, oxoskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylu, aryloxyskupiny, skupiny

-N(R^18a)R^18b, skupiny -C(O)R^18c, skupiny -C(O)OR^18d, skupiny -C (0) N (R^18e) R^18f, skupiny -N (R^18g) C (0) R^18ha skupiny -N (R¹⁸ⁱ) S (0) ₂R^18j;

R^18a až R^18j nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl nebo

R^18a až R¹⁸¹ nezávisle představují atom vodíku;

A představuje přímou vazbu, skupinu -J-, skupinu

164 ♦ · ·♦·· ·· · • · · * ♦ · • 9 · ··· ··· ·· · · · · · · · · · ·

-J-N(R¹⁹)- nebo skupinu -J-0- (v kterýchžto dvou posledně jmenovaných skupinách skupina N(R¹⁹)nebo 0- je připojena na atom uhlíku nesoucí R²a R³) ;

o o

B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(R )-, skupinu -N(R²⁰)-Z-, skupinu -Z-S(O)_n-, skupinu -Z-0- (v kterýchžto dvou posledně jmenovaných skupinách skupina Z je připojen na atom uhlíku nesoucí R² a R³) , skupinu -N (R²⁰) C (0) Ο-Z-, (v kteréžto posledně jmenované skupině skupina -N(R²⁰) je připojena na atom uhlíku nesoucí R² a R³) nebo skupinu -C(O)N(R²⁰)- (v kteréžto posledně jmenované skupině skupina -C(0) je připojena na atom uhlíku nesoucí R² a R³) ;

J představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu a aminoskupiny;

Z představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

n představuje 0, 1 nebo 2;

R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

G představuje skupinu CH nebo atom dusíku;

R⁴ představuje jeden nebo více případných substituentů zvolených ze skupiny -OH,

165 • « · · · · ·· «·· ·» · kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (případně ukončené skupinou -N (H) C (0) 0R^21a) , alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -N (R^22a) R^22b, skupinu -C(O)R^22c, skupinu -C(O)OR^22d, skupinu -C (0) N (R^22e) R^22f, skupinu -N (R^22g) C (0) R^22h, skupinu -N (R²²¹) C (0) N (R^22j) R^22k, skupinu -N (R^22m) S (0) 2R^21b, skupinu -S(O)2R^21c a/nebo skupinu -OS (0)₂R^21d;

R^21a až R^21d nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^22a a R^22b nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dohromady představují alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, což vede ke vzniku 4- až 7-členného kruhu obsahujícího atom dusíku;

R^22c až R^22m nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R⁴¹ až R⁴⁶ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kde každá arylová skupina a aryloxyskupina, pokud není specifikováno jinak, je případně substituována;

za předpokladu, že (a) sloučeninou není:

3,7-dibenzoyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan;

(b) když A představuje skupinu -J-N(R¹⁹)- nebo skupinu

-J-Ο-, pak:

(i) J nepředstavuje alkylenovou skupinu s 1 atomem uhlíku a (ii) B nepředstavuje skupinu -N(R²⁰)-, skupinu -N(R²⁰)-Z- (v kteréžto posledně jmenované skupině skupina N(R²⁰) je připojena na atom uhlíku nesoucí R² a R³), skupinu -S(O)_n , skupinu -O- nebo skupinu -N (R²⁰) C (0) 0-Z- když R² a R³ dohromady nepředstavují =0 a (c) když R₂ představuje skupinu -OR¹³ nebo skupinu

-N (R¹⁴) (R¹⁵) , pak:

(i) A nepředstavuje skupinu -J-N(R¹⁹)- nebo skupinu

-J-0- a (ii) B nepředstavuje skupinu -N(R²⁰)-, skupinu -N(R²⁰)-Z- (v kteréžto posledně jmenované skupině skupina N(R²⁰) je připojena na atom uhlíku nesoucí R² a R³) , skupinu -S(0)_n, skupinu -0- nebo skupinu -N (R²⁰) C (0) 0-Z-;

nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde případné substituenty arylové skupiny a aryloxyskupiny jsou jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny -OH, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -N (R^22a) R^22b, skupiny -C(O)R^22c, skupiny -C(O)OR^22d, skupiny —C (0) N (R^22e) R^22f, skupiny -N (R^22g) C (0) R^22h, 'skupiny -N (R^22m) S (0) 2R^21bz skupiny -S(O)2R^21c a/nebo skupiny »« to··· • to ··

167 ··· · ,22m a R^22a až R^zzm mají význam

1 nebo nároku 2, kde R⁴¹ až R⁴⁶ vodíku.

-OS(O)₂R^21d, kde R^21b až R^21ddefinovaný v nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku nezávisle představují atom
4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (kterážto alkylová skupina je případně substituována a/nebo ukončena jednou nebo vlče skupinami zvolenými z atomu halogenu, připadne substituovaného arylu, případně substituovaného Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R^{5 6})R^5c, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)2R⁹) nebo R¹ představuje skupinu -C(O)OR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5dnebo skupinu -S(O)2R⁹·
5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, ve které R^5a až R^5d nezávisle představují, při každém výskytu, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována a/nebo ukončena jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylu), aryl (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny N(R^22a)R^22b (v kteréžto posledně uvedené skupině R^22a a R^22b dohromady představují alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku), alkylovou skupinu s 1 až

4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kteréžto dvě posledně jmenované skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více atomy halogenu)), Het³ nebo R^5d, spolu s R⁸, představuje alkylenovou -skupinu se 4 nebo

5 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina je případně

168

99 9 99 9*9 9 99 99

9999 99 9 9999

999 999 99 9

99 99999 «99 9

999 999 999 *9 999 99 9 99 9999 přerušena atomem kyslíku).
6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, ve které

R⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku), skupina -C(O)R^10a, skupina -C(O)OR^10bnebo skupina C(O)N(H)R^10c (kde R^10c představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku).
7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, ve které

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kterážto posledně jmenovaná skupina je případně substituována a/nebo ukončena jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny a nitroskupiny), skupinu -D-aryl, -D-aryloxyskupinu, skupinu -D-Het⁵, skupinu -D-N (H) C (0) R^lla, skupinu -D-C(O)R^llb nebo R⁸, spolu s R^5d, představuje alkylenovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku (kterážto alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku).
8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, ve které

R⁷ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, arylu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a Het⁴.
9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, ve které

R^{9 * * *} představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou jednou nebo více halogenovými skupinami) nebo aryl (kterážto posledně jmenovaná skupina

169 ·· je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu, nitroskupiny a kyanoskupiny).
10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, ve které D představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, ve které R^10a a R^10b nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu a arylu) nebo aryl (kterážto posledně uvedená skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku).
12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, ve které R^lla a R^llb nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo ukončenou jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylu) nebo aryl.
13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, ve které R² představuje atom vodíku, atomu halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -OR¹³, skupinu -N(H)R¹⁴ nebo, spolu s R³, představuje =0.
14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, ve které R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo, spolu s R², představuje =0.

170

• A • · A · * • · A A A A»A A··· A « • · • A A A •A A • • • • · • A A · • • » ·« AAA ·« A • A AAAA
15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, ve které R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku), nebo skupinu -E-Het⁶.
16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, ve které R¹⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl (kterážto arylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu -C(O)R^16a, skupinu -C(O)OR^16b, skupinu -S(O)2R^16c, skupinu -C (O) N (R^17a) R^17b nebo skupinu -C(NH)NH2.
17. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 a 16, ve které R^16a až R^16c nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R^16a představuje atom vodíku.
18. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, 16 a 17, ve které R^17a a R^nb nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
19. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 18, ve které E představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
20. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 19, ve které Het¹ až Het⁶ jsou případně substituovány jedním nebo

171 <· · ♦ «· · · · · ·· ·» • · · · · » · ·*··

9 · · · · · « » · • ♦ ··>·»· · · · · ··· · · · « · · •· ··· ·· · ·· ···· více substituenty zvolenými z oxoskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -N (R^18a) R^18b, skupiny -C(O)R^18c nebo skupiny -C(O) 0R^18d.
21. Sloučenina podle nároku 20, ve které R^18a až R^18d nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aryl.
22. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 21, ve které A představuje skupinu -J-, skupinu -J-N(R¹⁹)- nebo skupinu -J-O-.
23. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 22, ve které B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(R²⁰)-, skupinu -N(R²⁰)-Z~, skupinu -Z-S(O)_n~, skupinu -Z-0- nebo skupinu -N(R²⁰)C(O)O-Z~.
24. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 23, ve které J představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
25. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 24, ve které Z představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
26. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 25, ve které n představuje 0 nebo 2.
27. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 26, ve které R¹⁹ a R²⁰ (jak je příhodno) nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

172
28. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 27, ve které když G představuje atom dusíku, G je v ortho- nebo para-poloze vzhledem k bodu připojení B.
29. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 28, ve které když G představuje atom dusíku, R⁴ není přítomen nebo představuje jednu kyanoskupinu.
30. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 28, ve které R⁴ je zvolen ze skupiny -OH, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupíny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny

-C (O) N (R^22e) R^22f, skupiny -N (R^22g) C (O) R^22h a/nebo skupiny -N (R^22m) S (O) ₂- (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku).
31. Sloučenina podle nároku 30, ve které R⁴ představuje jednu nebo dvě kyanoskupiny v ortho- a/nebo para-poloze vzhledem k B.
32. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 28, 30 a 31, ve které R^22e až R^22m nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
33. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 27 a 30 až 32, ve které G představuje skupinu CH.
34. Sloučenina, kterou je:

4-[2-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethyl]benzonitril;

4-[4-[4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]-N-ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

173 ·· ·· • · * ·

4-[[3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[3-[7-(4-fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-díazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril;

4-[2-[7-(2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-[[(2S)-2-amíno-3-[7-(2-(lH-pyrrol-l-yl)ethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]oxy]benzonitril;

terc-butyl-[2-[7-[3-(4-kyananilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát] ;

terc-butyl-[2-[7-[4-(4-kyanfenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát];

terc-butyl-[2-[7-(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát];

4-[2-[7-[4-(4-pyridyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

terc-butyl-[2-[7-[4-(4-pyridyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3. 3.1]non-3-yl]ethylkarbamát];

4-[3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril;

4-[3-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl] 2-hydroxypropoxy]benzonitril;

174 •9 0 99 0909 09 9·

99·· · 9 9 9*9*

999 909 009

99 900 90 9 99 9990

4-[2-[Ί~(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-[[3-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[[3-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[4-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-1-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]benzonitril;

4-[1-(3,4-dimethoxyfenoxy)-4-[7-[3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butyl]benzonitril;

4-[4-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]-1-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]benzonitril;

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)ethyl-[7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát];

7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan-3-karboxamid;

4-[3-[7-[butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril;

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)ethyl 7- [2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát;

175

7-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-N ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] nonan-3~karboxamid;

4-[2-[7-(butylsulfony1)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4- [2-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)ethyl-[7-[3-(4-kyananilino)propyl] -9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1)nonan-3-karboxylát;

7-[3-(4-kyananilino)propyl)-N-[ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan-3-karboxamid];

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)ethyl-[7-[4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] nonan-3-karboxylát];

4-[3-[7-(cyklopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]— non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril;

4-[3-[7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril;

4-[3-[7-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril;

2-[7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3 . 3.1]non-3-yl]-N-isopropylacetamid;

176 • · 4 · · 4 4 4 4 4 4 · 4 ··· 4 4 · ····

4 4 <·· 44 · • ····· · 4 · 4

44 4·· 4 4 4 • 4 444 44 · ·· 4444

4—[3—[7— [3 —(ethylsulfonyl)propyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] ηοη-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril;

4-[2-hydroxy-3-[7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril;

4-[2-hydroxy-3-[7-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril;

4-[[3-[7-(cyklopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[[3-[7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[[3-[7-[2-[4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril ;

4 — [[3—[7—[3—(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

2-[7-[3-(4-kyananilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] ηοη-3-yl]-N-isopropylacetamid;

4-[[3-[7-[3-(ethylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[[3-[7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[[3-[7-(4-fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

177

4-[[3-[7-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[2-[7-(cyklopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-[2-[7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-[2-[7-[2-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4—[2—[7—[3—(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

2-[7-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]N-isopropylacetamid;

4—[2—[7—[3—(ethylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-(2-[7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-[2-[7-(4-fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-[[3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]sulfonyl]benzonitril;

4-[[3-[7-(cyklopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril;

178

44 4 · » · · 4 » · <

4· 4444

4-[ [3- [7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril;

4-[[3-[7-[2-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril;

4-[[3—[7—[3—(4-acetyl-1-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril;

2-[7-[3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl)-N-isopropylacetamid;

4-[[3—[7—[3—(ethylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril;

4-[[3-[7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril;

4-[[3-[7-(4-fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]— non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril;

4-[[3-[7-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril;

4-[[3-[7-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[2-[7-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

179 ·· · ·· ···· ·· ·· • « · · ·· · ···· • · · ··· · · · ·· · · · · · · · · · ··· ··· · · · ·· «·· ·· · ·· ····

4-[2-[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-[3-[7-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitril;

4-[2-hydroxy-3-[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril;

4-[[3-[7-(2-fluor-3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[[3-[7-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[[3-[7-(3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[[3-[7-(2-oxopropyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[2-[7-[3-(4-kyananilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-[2-[7-[2-[4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-[2-[7-[2-[4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethyl]benzonitril;

4-[4-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]butyl]benzonitril;

180 ·* to ·· >·«· ·· ·· *··· ·· · ···· • to· · · · ·« « ·· ····· ··· · *·· ··· ··· ·· ··· ·· « ·· ···· 4-[2-[7-(2-fenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non~

-3-y).l ethoxy] benzonitril;

2- [7-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-díazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]-N,N-diethylacetamid;

4-[[3-[7-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[[7-[3-(4-kyananilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]methyl]benzonitril;

4_[2-[7-(2,4-difluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-[[3-[7-[4-(difluormethoxy)benzyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4 - [ [3- [7 - [2 - (lH-pyrrol-l-yl) ethyl] -9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[[3-[7-[3-(4-bromfenyl)-3-oxcpropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[2-[7-(2,2-difluorethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-[f3-[7-(2-fenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non3- yl]propyl]amino]benzonitril;

4- [2-[7-[2-(lH-pyrrol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

381

99 • • • • • • · • 99 • 99« 9 9 99 *9 9 9 9 9 • • • • 9 • • 9 • • • • • 9 9 9 9 • 9 999 99 9 9« 9 9 9 9

4-[[(2S)-3-[7-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropyl]oxy]benzonitril;

4-[[< 2S)-2-hydroxy-3-[7-[2-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]oxy]benzonitril;

4-[2-í7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]isoftalonitril;

4 - [2-[7-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethoxy]isoftalonitril;

4-[2-[7-[2-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3 «1]non-3-yl]ethoxy)isoftalonitril;

terc-butyl-[2-[7-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát];

4-[[(2S)-2-amino-3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]oxy]benzonitril;

4-[((2S)-2-amino-3-[7-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]oxy]benzonitril;

4-[3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril;

4-[3-[7-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril;

182 to» · to S ·· « • •to to*· ·>· ··· • to ·*« ·· * • to tototo· • toto toto «···

4-[3-[7-[2-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propoxy]benzonitril;

4-[4-'7-[2-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]butyl]benzonitril;

4-[[(2S)-3-[7-/2-(4-(terc-butoxy)fenoxy)ethyl/-9-oxa-3, Ί-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropyl]oxy]benzonitril;

4- [ [ <2S) -3- [7- (2- (3, 5-diinethyl-lH-pyrazol-l-yl) ethyl) -9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropyl]oxy]benzonitril;

4-[3-[7-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril;

4-[3-[7-(2-fenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril;

4-[3-[7-[2-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril;

4-[[3-[7-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[[3-[7-(2,4-difluorobenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4-[[3-[7-[2-[4-(terc-butoxy)fenoxy]ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicykio[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

4 - [2 - 7 - [imidazo [1,2-a] pyridin-2-ylmethyl) -9-oxa-3, 7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

terc-butyl-[2-[7-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát];

4-[[3-[7-[2-[4-(terc-butoxy)fenoxy]ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril;

4-[[3-[7-[2-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-c,iazabicyklo [3.3.1] non-3-yl]propyl] sulfonyl] benzonitril;

4-[[3-[7-(2,4-difluorbenzyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]sulfonyl]benzonitril;

4-[2-'7-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]isoftalonitril;

4-[2-'7-[2-[4-(terc-butoxy)fenoxy]ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethoxy]isoftalonitril;

4-[2-;7-[2-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazcbicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]isoftalonitril;

4-[4-[7-[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo '3.3.1]non-3-yl]butyl]benzonitril;

4- [4·... '7_ (imidazo [1,2-a]pyridin-2-ylmethyl) -9-oxa-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butyl]benzonitril;

4-[4-(7-(2-fenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butyl]benzonitril;

184

Φ · · φ « · • * * * · · · · · • φ * f * * ·«·· · 4 · ♦

Λ · · · · • · φ Φ · · · · φ

4-[4-[7-[2-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butyl]benzonitril;

4—[3—[7—[2-oxo-2-[4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitril;

4-[3-[7-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril;

4-[3-[7-[2-(4-methylfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl]propoxy]benzonitril;

4-[3-[7-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril;

4-[3-[7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-díazabícyklo[3.3.1]non-3yl]propoxy]benzonitril;

4-[2-[7-[2-(2,β-dimethylfenoxy)-1-methylethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy]benzonitril;

4-[3-[7-(2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-6yl)ethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]benzonitril;

terc-butyl-[2-[7-[3-(4-kyanfenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát];

N-(terc-butyl)—N’—(2—[7—[3—(4-kyanfenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethyl]močovina;

185 • · ···· · · terc-butyl-[2-[[7-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-9-oxa-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]methyl]-1-pyrrolidinkarboxylát];

4-[[3-(7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl] amino] benzonitril;

4-[[3-[7-[3-(4-kyananilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl]amino]benzonitril;

terc-butyl- [2- [7- [2- (4-ni.trof enoxy) ethyl] -9-oxa-3, 7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát];

terc-butyl-[2-[7-[2-[4-((methylsulfonyl)amino)fenoxy]ethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát] ;

terc-butyl-[2-[7-[2-(4-aminofenoxy)ethyl]-9~oxa~3, 7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]ethylkarbamát];

4-[[3-[7-(fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yljpropyl]amino]benzonitril a

4-[[3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propyl]amino)benzamid.
35. Farmaceutický prostředek vyznačující se t i rn, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 34 ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem,
36. Farmaceutický prostředek pro použití při profylaxi nebo léčení arytmie vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 34.

186
37. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 34 pro použití jako farmaceutikum.
38. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 34 pro použití při profylaxi nebo léčení arytmie.
39. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 34 jako aktivní složky pro výrobu léčiva pro použití při profylaxi nebo léčení arytmie.
40. Použití podle nároku 39, kde arytmií je sinová nebo komorová arytmie.
41. Způsob profylaxe nebo léčení arytmie, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 34 osobě trpící takovým stavem nebo na něj citlivé.
42. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:

di;

187 «* β • ·« · · • · · · · • · · · · w • · · · · • · · · · ·· * ve kterém R², R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B a G mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce (III)

R¹-!·¹ (III) ve kterém L¹ představuje odstupující skupinu a R¹ a R⁷ mají význam definovaný v nároku 1;

b) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ představuje skupinu -C(O)XR⁷ nebo skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d, reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) ve kterém R², R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B a G mají význam definovaný v nároku 1 a L¹ má význam definovaný výše, se sloučeninou obecného vzorce (V).

R²⁴-H (V) ve kterém R²⁴ představuje skupinu -XR⁷ nebo skupinu -N(R⁸)R^5da R^5d, R⁷, R⁸ a X mají význam definovaný v nároku 1, (c) pro sloučeniny, ve kterých R¹ představuje skupinu

188 • to • to to • to • to to to • · · • 2 · · • » · • to to

-C(O)N(H)R⁸, reakci sloučeniny obecného vzorce (II), jak je zde vvše definována, se sloučeninou obecného vzorce (VI)

R⁸-N=C=O (VI) ve kterém R⁸ má význam definovaný v nároku 1, (d) reakci sloučeniny obecného vzorce (VII) (VII) ve kterém R¹ a R⁴¹ až R⁴⁶ máji význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce (VIII) (VIII) ve kterém L² představuje odstupující skupinu a R², R³, R⁴, A, B a G mají význam definovaný v nároku 1, (e) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde A představuje skupinu CH₂ a R² představuje skupinu -OH nebo skupinu -N(H)R¹⁴, reakci sloučeniny obecného vzorce (VII), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (IX) ve kterém Y představuje atom kyslíku nebo skupinu N(R¹⁴) a R³, R⁴,, R¹⁴, B a G mají význam definovaný v nároku 1;

(f) pro sloučeniny obecného vzorce (I) kde B představuje skupinu -Z-Ο-, reakci sloučeniny obecného vzorce (X) \

OH ve kterém R¹, R², R³, R⁴¹ až R⁴⁶, A a Z mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce (XI)

OH (XI)

R⁴ ve kterém R a G mají význam definovaný v nároku 1;

(g) pro sloučeniny obecného vzorce (I) kde G představuje atom ousíku a B představuje skupinu -Z-Ο-, reakci » ♦ · · « 9

190 • · •· ·«« «· t sloučeniny obecného vzorce (X) , jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (XII)

L² (XII)

R⁴ ve kterém R⁴ má význam definovaný v nároku 1 a L² má význam definovaný výše;

(h) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -OR¹³, kde R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu -E-Het⁶, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R představuje skupinu OH, se sloučeninou obecného vzorce (XIII)

R^13aOH (XIII) ve kterém R^13a představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu -E-Het⁶ a E a Het⁶mají význam definovaný v nároku 1;

(i) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -OR¹³, kde R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu -E-Het⁶, reakci sloučeniny obecného vzorce (XIV) (XIV)

191 • · · · · · « · φ ·* ··* φ* φ ·· Φ· ve kterém R¹, R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B a G mají význam definovaný v nároku 1 a L² má význam definovaný zde výše, se sloučeninou obecného vzorce (XIII), jak je zde výše definována;

(j) pro sloučeniny obecného vzorce (I), .kde R² představuje skupinu -E-NH2, redukci sloučeniny obecného vzorce (XV)

B \_R4 ve kterém R¹, R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, Β, E a G mají význam definovaný v nároku 1;

(k) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-N (R¹⁴) R¹⁵, kde R¹⁴ představuje .alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁶, skupinu -C(O)R^16a, skupinu -C(O)OR^1Sb, skupinu -S(O)₂R^16c nebo skupinu -C (0) N (R^17a) R^17b, reakci sloučeniny obecného vzorce (l) , kde R² představuje skupinu -E-N(H)R¹⁵, se sloučeninou obecného vzorce (XVI)

R^14a-L¹ (XVI) ve kterém R^14a představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁶, skupinu -C(O)R^16a, skupinu -C(O)OR^16b, skupinu -S(O)₂R^16c nebo skupinu -C(0)192

N(R^17a)R^17b a R^16a, R^16b, R^16c, R^17a, R^17b, definovaný v nároku 1 a L¹ má význam

Het⁶ a E mají význam definovaný výše;

(l) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-N (R¹⁵) C (0) N (H) R^17a, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-N(H)R¹⁵, se sloučeninou obecného vzorce (XVII)

R^17a-N=C=O (XVII) ve kterém R^17a má význam definovaný v nároku 1;

(m) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-N(H) [C (0) ] 2NH2, reakci sloučeniny obecného vzorce (I) , kde R² představuje skupinu -E-NH2, s diamidem kyseliny šťavelové;

(n) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-N(H)C(NH)NH2, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -E-NH2, se sloučeninou obecného vzorce (XVIII)

R²³-O-C(=NH)NH₂ (XVIII) nebo jejího derivátu s chráněným atomem dusíku, ve kterém R²³ má zde výše definovaný význam;

(o) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -OR¹³, kde R¹³ představuje skupinu -C(O)R^16a, skupinu -C(O)OR^16b nebo skupinu -C (0) N (R^17a) R^17b, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -OH, se sloučeninou obecného vzorce (XIX) • · · 4 « »

193 • «

4 4 4 4 4 4 · • 4 4·· 44 « ·

R^13b-L^{3 (}XIX) ve kterém R^13b představuje skupinu -C(O)R^16a, skupinu -C(O)OR^16b nebo skupinu -C (0) N (R^17a) R^17b, L³ představuje odstupující skupinu a R^16a, R^16b, R^17a a R^17b mají význam definovaný v nároku 1;

(p) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje atom vodíku nebo skupinu -OH a R³ představuje atom vodíku, redukci sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² a R³dohromady představuj í =0;

(q) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje atom halogenu, substituci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² představuje skupinu -OH, za použití příhodného halogenačního činidla;

(r) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² a R³představují atom vodíku, A představuje -J- a B představuje skupinu -N(R²⁰)-Z- (kde -N(R²⁰) je připojena na atom uhlíku nesoucí R² a R³), reakci sloučeniny obecného vzorce (XX), (XX)

194 • ·· o • fr · fr · · · • · * ve kterém R¹, R², R³, R²⁰, R⁴¹ až R⁴⁶ a J mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce (xxi) ve kterém R⁴, G a Z mají význam definovaný v nároku 1 a L²má význam definovaný zde výše;

(s) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde A představuje alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku a R² a R³ dohromady představují =0, reakci sloučeniny obecného vzorce (VII), jak je zde výše definována, se sloučeninou obecného vzorce (XXII) (XXII) ve kterém B, G a R⁴ mají význam definovaný v nároku 1;

195 • * · ♦« · ♦ ♦« * · · · • · · « ♦ · * · · « • * · · · a · · • ·«··· ««· · • · · * · · · « ** ··· ·· · ·· ··«· (t) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ představuje skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S(O)₂R⁹, reakci sloučeniny obecného vzorce (XXIII) (XXIII) ve kterém R^la představuje skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S(O)₂R⁹ a R^5d, R⁷, R⁸, R⁹ a R⁴¹ až R⁴⁶ mají význam definovaný v nároku 1 a L² má význam definovaný zde výše, se sloučeninou obecného vzorce (XXIV) (XXIV) ve kterém R², R³, R⁴, A, B a G mají význam definovaný v nároku 1;

(u) pro sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou N-oxidy oxabispidin-N-deriváty, oxidaci odpovidajiciho atomu dusíku oxabispidinu odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I);

(v) pro sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou deriváty kvarterní alkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina je připojena na atom dusíku

196

4 4 * ·· · · · 4 44 44 • 4 ·4 44 4 · · » ·

444 4 44 4 4 * • 4 44444 4* 4 * • 44 444 44*

44 444 «4 4 4 4 4*4* oxabispidinu, reakci, na atomu dusíku oxabíspidinu, odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I) se sloučeninou obecného vzorce (XXV)

R²⁵-L⁴ (XXV) ve kterém R²⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a L⁴ je odstupující skupina;

(w) pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ představuje skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S(O)₂R⁹, dehydratační cyklizaci sloučeniny obecného vzorce (XLVII)

HO R⁴³ rAZůr⁴⁵

R¹— N N-A R*

R⁴ (XLVII) ve kterém A, B, G, R¹, R², R³, R⁴ a R⁴¹ až. R⁴⁶ mají význam definovaný v nároku 1;

(x) konverzi jednoho substituentu R⁴ na jiný;

(y) zavedení jednoho nebo více (dalších) substituentů R⁴ do aromatického kruhu nebo (z) osdtranění chránící skupiny z chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1.
43. Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém

197 • to · ·· toto·· «· ·· to · · to ·· · to··* • toto · · · ·· * • to · · · · λ ··· · • toto ··· ··· ·· ··· ·· « ·· ····

R¹ představuje skupinu -S(O)₂R% kde R^s představuje případně substituovaný fenyl;

R^4l až R^{46 47} všechny představují atom vodíku;

G představuje skupinu CH;

A přec.stavuje přímou vazbu;

B přec.stavuje přímou vazbu;

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a/nebo

R⁴ není přítomen nebo představuje 1 až 3 atomy halogenu, methylové skupiny, methoxvskupiny nebo nitroskupiny.
44. Sloučenina podle nároku 43, kde R⁹ představuje 2- nebo 4-flucrfenyl, 2- nebo 4-c.hlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 2- nebo 4-nitrofenyl, 2,4,6-trimethylfenyl nebo nesubstituovaný fenyl.
45. Sloučenina podle nároku 44, kde R² a R³ oba představují atom vodíku, R⁴ není přítomen a R⁹ představuje nesubstituovariý fenyl.
46. Sloučenina obecného vzorce (II) podle nároku 42 nebo její chráněný derivát, případně ve formě soli a/nebo solvátu.
47. Sloučenina podle nároku 46, kde

R⁴¹ až R⁴⁶ všechny představují atom vodíku;

G představuje skupinu CH;

A představuje přímou vazbu;

B přec.stavuje přímou vazbu;

R² představuje atom. vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6

198 • · atomy uhlíku;

R'^: představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku a/nebo

R⁴ není přítomen nebo představuje 1 až 3 atomy halogenu, methylové skupiny, methoxyskupiny nebo nitroskupiny.
48. Sloučenina podle nároku 47, kde R² a R³ oba představují atom vodíku a R⁴· není přítomen.
49. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 46 až 48, kde solí je hydrochlorid, sulfátová nebo hernísulfátová sůl.
50. Sloučenina podle nároku rid.
51. Sloučenina podle nároku rid hydrát.
52. Sloučenina podle nároku hydrát.

49, kde solí je dihydrochlo

50, kde solí je dihydrochlo

51, kde hydrátem je hemi
53. Sloučenina obecného vzorce IV podle nároku 42 nebo její chráněný derivát.
54. Sloučenina obecného vzorce VII podle nároku 42 nebo její chráněný derivát za předpokladu, že R¹ nepředstavuje skupinu -S(O)₂R⁹, kde R⁹ představuje nesubstituovaný fenyl.
55. Sloučenina obecného vzorce X podle nároku 42 nebo její chráněný derivát.
56. Sloučenina obecného vzorce XIV podle nároku 42 nebo její chráněný derivát.

199 • · · · • · *

9 9»

9 9 9 »9 ····
57. Sloučenina obecného vzorce XV podle nároku 42 nebo její chráněný derivát.
58. Sloučenina obecného vzorce XX podle nároku 42 nebo její chráněný derivát.
59. Sloučenina obecného vzorce XXIII podle nároku 42 nebo její chráněný derivát za předpokladu, že L² nepředstavuje jod.
60. Sloučenina obecného vzorce (XXXIX) (XXXIX) nebo její chráněný derivát, kde R^la má význam definovaný v nároku 42 a R⁴¹ až R⁴⁶ má význam definovaný v nároku 1.

nebo její chráněný derivát, kde vlnovkové vazby označují případnou R-, S- nebo smíšenou R- a S-stereochemii na asymetrických atomech uhlíku a R^la má význam definovaný v nároku 42 a R⁴¹ až R⁴⁶ mají význam definovaný v nároku 1.

200 • · · ·« ·*·· 9 9·· 99 · • 9 · 999

9 9 9 9 9 ·· • · · 9 · 9 ·· · · 9 ·9 ·
62. 2'působ přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXIII) podle nároku 42, kde L² představuje atom halogenu, v yznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (XXXIX) podle nároku 60 s halogenačním činidlem.
63. Způsob podle nároku 62, vyznačující se t i m, že halogenačním činidlem je trifenylfosfin nebo bis(difenylfosfino)ethan kombinovaný s halogenem.
64. Způsob podle nároku 63, vyznačující se t í m, že halogenačním činidlem je jod.
65. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXXIX) podle nároku 60, v.yznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (XLII) podle nároku 61 s vodou.
66. Způsob podle nároku 65, vyznačující se t i m, že ve sloučeninách obecných vzorců (XXXIX) a (XLII) R^la představuje skupinu -S(O)2R⁹.
67. Způsob podle nároku 66, vyznačující se t í ni, že R⁹ představuje případně substituovaný fenyl.
68. Způsob podle kteréhokoli z nároků 65 až 67, vyznačující se t i m, že sloučenina obecného vzorce (XLII) je enantiomerně (nebo diastereomerně) obohacena na atomech uhlíku, na·něž jsou připojeny substituenty R⁴³a/nebo R⁴⁴.

201 • · · · · » ··· • fr ··· frfr · frfr ····
69. Způsob podle kteréhokoli z nároků 65 až 68, vyznačující se tím, že reakce se provádí za přítomnosti kyselého katalyzátoru.
70. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je kyselina sírová.
71. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (XLII) podle nároku 61 nebo podle kteréhokoli z nároků 66 až 68, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (XLIII) kde vlnovkové vazby označují případnou R-, S- nebo smíšenou R- a S- stereochemii na asymetrickém atomu uhlíku a R⁴¹, R⁴³ a ^R45 mají význam definovaný v nároku 1 a L² má význam definovaný v nároku 42, se sloučeninou obecného vzorce (XLIV)

R^laHN₂ (XLIV) kde R^la má význam definovaný v nároku 42.
72. Způsob podle nároku 71, vyznačující se t í m, . že sloučenina obecného vzorce (XLIII) je enantiomerně obohacena na atomu uhlíku, na něž je připojen substituent R⁴³.

202

9 99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 0 9 9 9 9 ·*· 999 9·· ·* 999 99 9 99 9999
73. Způsob podle nároku 71 nebo nároku 72 , v y z n a č ující se tím, že reakce se provádí za přítomnosti báze.
74. Způsob podle nároku 73, vyznačující se tím, že bází je hydroxid sodný.
75. Způsob podle kteréhokoli z nároků 71 až 74, vyznačující se tím, že se provádí za přítomosti vody jako rozpouštědla.