CN1330636C - 盐酸替罗非班中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成心绞痛治疗药物盐酸替罗非班的中间体4-(4-吡啶基)丁基氯的方法。
Description
技术领域
本发明涉及制备盐酸替罗非班的关键中间体——4-(4-吡啶基)丁基氯的新的化学方法。
背景技术
盐酸替罗非班(英文名称：Tirofiban hydrochloride，化学名称：(S)-N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁烷]-L-酪氨酸盐酸盐单水合物)为血小板抑制剂的盐类化合物。
欧洲专利申请EP478363公开了由4-(4-吡啶基)丁基氯合成盐酸替罗非班的方法，以及由4-甲基吡啶合成4-(4-吡啶基)丁基氯的方法。该方法以4-甲基吡啶为原料与丁基锂在-70℃下反应后与3-溴-1-氯丙烷偶联反应制备4-(4-吡啶基)丁基氯。由于在极低的温度下进行反应，且需要无水无氧四氢呋喃溶剂，上述条件使得盐酸替罗非班难以实现工业化生产；又由于所用丁基锂难以工业制备、储存、运输，使得盐酸替罗非班成本较高。
发明内容
鉴于目前4-(4-吡啶基)丁基氯合成方法存在的缺陷，本发明提供了一种操作简便、收率较高、反应条件温和且适于工业化生产4-(4-吡啶基)丁基氯的方法。
本发明以4-甲基吡啶为原料，在适当的碱存在下、在适当的溶剂中、与3-溴-1-氯丙烷反应一定的时间得到4-(4-吡啶基)丁基氯，上述反应路线为：
本发明采用的碱为胺基金属、金属镁化合物中的一种，例如双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠、LDA(二异丙基氨基锂)、异丙基溴化镁中的一种；采用的溶剂为醚类、芳香族溶剂或其混合物；例如：四氢呋喃(THF)、***、二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物；反应温度为-10～110℃；反应时间为1～24小时。
本发明的优点在于开创性的使用胺基金属、金属镁化合物代替丁基锂，避免了低温反应，操作简便；且所得4-(4-吡啶基)丁基氯收率和质量较好。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。
1.4-(4-吡啶基)丁基氯的制备：
在5 L三颈瓶中通干燥氮气保护，加无水***1.6L，二异丙胺1250毫升，金属锂片50克，水浴加热至回流状态下滴加460毫升苯乙烯与300毫升无水***的溶液，加完后回流搅拌2小时，锂片完全消失，得灰色溶液。
冰水冷却反应液至5℃以下，滴加4-甲基吡啶465克(5摩尔，用300毫升无水***稀释)，升至室温搅拌反应2小时。冰水冷却反应液至5℃以下，滴加3-溴-1-氯丙烷820克(5.2摩尔)，升至室温搅拌反应，TLC监测至反应完全，加入400毫升饱和氯化铵溶液，分层，***层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得4-(4-吡啶基)丁基氯粗品，约800克，纯度为85％(HPLC)。
2.4-(4-吡啶基)丁基氯的制备：
在5L三颈瓶中通干燥氮气保护，加无水***2L，镁粉192克(8摩尔)，以及催化量碘，室温下滴加984克异溴丙烷(8摩尔)，加完后水浴加热回流搅拌2小时，镁粉完全消失，得灰色溶液。
冰水冷却反应液至5℃以下，滴加4-甲基吡啶560克(6摩尔，用300毫升无水***稀释)，水浴加热回流搅拌反应2小时。冰水冷却反应液至5℃以下，滴加3-溴-1-氯丙烷1025克(6.5摩尔)，升至室温搅拌反应，TLC监测至反应完全，加入500毫升饱和氯化铵溶液，分层，***层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得4-(4-吡啶基)丁基氯粗品，约1000克，纯度为80％(HPLC)。
3.4-(4-吡啶基)丁基氯的精制：
将4-(4-吡啶基)丁基氯粗品800克(纯度：85％，HPLC)溶于1升乙酸异丙酯中，冰盐浴冷却至-10℃，加入2升5摩尔氯化氢的乙酸异丙酯溶液，搅拌1小时。过滤收集固体，用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得600克白色固体，为4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐，熔点119～120.5℃。
由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于此领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (5)
1.一种制备盐酸替罗非班中间体4-(4-吡啶基)丁基氯的方法，其特征在于该方法以4-甲基吡啶为原料，在碱存在下，在溶剂中与3-溴-1-氯丙烷反应得到4-(4-吡啶基)丁基氯，
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应采用的碱是双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠、二异丙基氨基锂、异丙基溴化镁。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应采用溶剂是四氢呋喃、***、二甲氧基乙烷或甲苯中的一种或一种以上。
4.如权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于反应是在-10℃～110℃下进行。
5.如权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于反应时间是1～24小时。
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Citations (3)
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| CN1050832C (zh) * | 1992-02-28 | 2000-03-29 | 麦克公司 | 制备纤维蛋白原受体拮抗剂的方法 |
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