CZ20014083A3 - Léčivo pro indikaci růstu refrakterních nádorů - Google Patents
Léčivo pro indikaci růstu refrakterních nádorů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014083A3 CZ20014083A3 CZ20014083A CZ20014083A CZ20014083A3 CZ 20014083 A3 CZ20014083 A3 CZ 20014083A3 CZ 20014083 A CZ20014083 A CZ 20014083A CZ 20014083 A CZ20014083 A CZ 20014083A CZ 20014083 A3 CZ20014083 A3 CZ 20014083A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- egfr
- antibody
- tumor
- antagonist
- refractory
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká způsobu inhibice růstu refrakterních nádorů, které jsou stimulovány ligandem epidermálního růstového faktoru u lidských pacientů, kterýžto způsob zahrnuje léčbu lidských pacientů účinným množstvím antagonisty receptoru pro epidermální růstový faktor.
Dosavadní stav techniky
Nádorová, onemocnění jsou ve Spojených státech druhou jedoucí příčinou úmrtí po srdečních příhodách. Ve vývoji nových terapeutických postupů pro léčbu těchto devastujících onemocnění došlo k významnému pokroku. Velká část ťohoto pokroku je způsobena lepším porozuměním buněčné proliferace normálních i nádorových buněk.
Normální buňky proliferují vysoce kontrolovanou aktivací receptorů pro růstové faktory svými příslušnými ligandy. Příklady těchto receptorů jsou tyrosin kinázy receptoru pro růstové faktory.
Nádorové buňky také proliferují prostřednictvím aktivace receptorů pro růstové faktory. Ztráta kontroly může být způsobena '.‘četnými faktory, jako jsou overexprese růstových faktorů a/nebo·' receptorů, a autonomní aktivace biochemických drah regulovaných růstovými faktory.
Některými příklady receptorů hrajícími roli v tumorigenezi jsou receptory pro epidermální růstový faktor (EGRF), růstový faktor odvozený od destiček ( PDGRF), inzulínu podobný růstový faktor (IGRF), nervový růstový faktor ( NGRF) a fibroblastový růstový faktor ( FGF).
·· ··
Jednotlivé receptory z rodiny receptorů pro epidermální růstový faktor ( EGF) jsou obzvláště důležité tyrosín kinázy receptorů pro růstové faktory sdružené s tumorigenezí epidermálních buněk. První člen rodiny EGF receptorů, který byl objeven, byl glykoprotein mající zjevnou molekulární váhu přibližně 165 kD. Tento glykoprotein, který byl popsán Mendelsohněm et al. v patentu US Patent č. 4943533 je znám jako EGF receptor (EGFR) a také jako lidský. EGF receptor-1 (HERl)
EGFR je overexprimován v mnoha typech epidermoidních nádorových buněk. EGF a transformující růstový faktor alfa (TGF-alfa) jsou dva známé ligandy EGFR. Příklady nádorů, které exprimují EGF receptory, zahrnují glioblastomy, stejně tak jako nádory plic, prsu, hlavy a krku. Amplifikace a/nebo overexprese EGF receptorů na membránách nádorových buněk je sdružena se špatnou prognózou.
Léčba nádorových onemocnění tradičně zahrnuje chemoterapii nebo radiační léčbu. Některé . příklady chemoterapeutických látek zahrnují doxorubicin, cisplatinu a taxol. Radiační léčba může být buďto zevními paprsky nebo ze zdroje umístěného v pacientovi, tj. tzv. brachyterapie.
Další typ léčby zahrnuje antagonisty růstových faktorů nebo receptorů pro růstové faktory hrající roli v proliferaci buněk. Tyto antagonisté neutralizují aktivitu růstového faktoru nebo receptoru a inhibují růst nádorů, které exprimují receptor.
Patent US Patent č. 4943533 například popisuje myší monoklonální protilátku . nazvanou 225, která se váže k EGF receptoru. Patent je připsán Kalifornské universitě a licenci má exkluzivně společnost ImClone Systems Incorporated. Protilátka 225 je schopna inhibice růstu kultivovaných nádorových linií exprimujicich EGRF, stejně tak jako růst těchto nádorů za podmínek in vivo, rostou-li jako xenografty na nahých myších. Viz Masui et al. Cancer Res 44, 5592-5598 (1986) .
Nevýhodou použití myších monoklonálních protilátek v léčbě člověka je možnost odpovědi člověka proti myším protilákám (HAMA) v důsledku přítomnosti myších lg sekvencí. Tato nevýhoda může být minimalizována nahrazením celé konstantní oblasti myší (nebo jiné nesavčí) protilátky lidskou konstantní oblastí. Náhrada konstantních oblastí lidskými sekvencemi je obvykle nazývána chimerizací.
Chimerizační postup může být účinnější nahrazením struktury variabilních oblastí myší oblasti odpovídajícími lidskými sekvencemi. Strukturou variabilních oblastí se rozumí variabilní oblasti protilátky jiné než hypervariabilní oblasti. Hypervariabilní oblasti jsou také známy jako komplementaritu určující oblasti ( CDRs) .
Nahrazení konstantních oblastí a struktur variabilních oblastí lidskými sekvencemi je obvykle nazývána humanizací. Humanizovaná protilátka je méně imunogenní ( tj. vyvolává nižší HAMA odpověď), protože je -více myších sekvencí nahrazeno lidskými sekvencemi. Naneštěstí nahrazením více oblastí myších protilátek lidskými sekvencemi dochází k nárůstu ceny i vynaloženého úsilí.
Není předpokládáno, že nahrazení ne-lidských konstantních oblastí lidskými konstantními oblastmi ovlivňuje aktivitu protilátek. Například Prewett et al. zaznamenali inhibici nádorové progrese dobře uchycených xenograftů nádoru prostaty • · · · A AAAA
AA ·· · · · A * · v · ··· ··· ·· ··· ·· A··· u myší při použití chimérické formy monoklonální protilátky anti-EGFR-225, která je diskutována výše. Chimérická forma je nazývána c225. Journal of Immunotherapy 19, 419-427 )1997).
Dalším přístupem ke snížení imunogenity protilátek je použití fragmentů protilátek. Například ve článku Aboud-Piraka et al., Journal of the National Cancer Institute 80, 1605-1611 (1988) je srovnáván protinádorový účinek protilátky proti EGF receptorů nazvané 108,4 s fragmenty protilátky. Modelem nádoru byly KB buňky ve formě xenograftů nahých myší. KB buňky jsou odvozeny z lidských orálních epidermoidních karcinomů a exprimují vyšší množství EGF receptorů.
Aboud-Pirak et al. nalezli, že protilátka i bivalentní F(ab)2 fragment zpomalili nádorový růst za podmínek in vivo, ačkoli F(ab')2 fragment byl méně účinný. Monovalentní Fab fragment protilátky, jejíž schopnost vázat receptor sdružený s buňkou byla konzervována, však nádorový růst nezpomalil.
Byly učiněny také pokusy zlepšit léčbu nádorů kombinací některých z technik zmíněných výše. Baselga et al. například popsali v Journal of the National Cancer Institute 85, 13271333 (1993) protinádorové účinky chemoterapeutické látky doxorubicinu pomocí anti-EGFR monoklonální protilátky.
Jiní autoři se pokusili zvýšit citlivost nádorových buněk k záření prostřednictvím kombinace záření s adjuvantní látkou. Například v patentu Bonnen, US Patent 4846782 je popsána zvýšená citlivost lidských nádorů k záření, byla-li radiační léčba zkombinována s léčbou interferonem. Snelling et al zaznamenali ve II. fázi klinické studie menší zlepšení v radiační léčbě pacientů s astrocytomy s anaplastickými ložisky, byla-li radiační léčba zkombinována s anti-EGFR monoklonální protilátkou značenou izotopem jódu 125. Viz Hybridoma 14, 111-114 (1995).
Podobně Balaban et al zaznamenal schopnost anti-EGFR monoklonálních protilátek senzitizovat xenografty lidského skvamózniho karcinomu u myši vůči radiaci, předcházelo-li radiační léčbě podání anti-EGFR protilátky nazvané LA22. Viz Biochimica et Biophysica Acta 1314, 147-156 (1996). Salch et al. také zaznamenali lepší kontrolu nádoru za podmínek in vitro a u myší, byla-li radiační léčba zvýšena anti-EGFR monoklonálními protilátkami. Saleh et al uzavřel, že Další studie ... mohou vést k nové modalitní RT/Mab terapii. Viz abstrakt 4197 v Proceedings of the American Association for Cancer Research 37, 612, (1996).
Navzdory výše popsaným léčebným protinádorovým postupům nebyl žádný namířen specificky na léčbu nádorů refrakterních ke konvenční léčbě a radiaci. Refrakterní nádory vedou k rychlé progresi onemocnění, obvykle se špatnou prognózou.
V současnosti může být jen málo uděláno pro pacienty s nádory refrakterními ke konvenční nádorové léčbě.
V závislosti na uvedeném existuje potřeba zlepšeného způsobu refrakterních nádorů u člověka.
Popis vynálezu
Tento a další cíle, které budou zřejmé osobám běžně zkušeným v oboru, byly dosaženy poskytnutím způsobu inhibice růstu refrakterních nádorů, které jsou stimulovány ligandem receptorů pro epidermální růstový faktor ( EGFR) u lidských pacientů. Způsob zahrnuje léčbu lidských pacientů účinným množstvím antagonisty EGFR/HER1.
V další formě vynálezu zahrnuje způsob předkládaného vynálezu léčbu lidských pacientů kombinací účinného množství antagonisty EGFR/HER1 a léčby chemoterapeutiky.
V ještě další formě vynálezu zahrnuje způsob předkládaného vynálezu léčbu lidských pacientů kombinací účinného množství antagonisty EGFR/HER1 a radiační léčby.
Detailní popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje zlepšený způsob léčby refrakterních nádorů, obzvláště refrakterních maligních nádorů u lidských pacientů, kteří mají refrakterní nádor.
Refrakterní nádory
Refrakterní nádory zahrnují nádory, které neodpovídají nebo jsou rezistentní na léčbu samotnými chemoterapeutickými látkami, samotnou radiační léčbu nebo jejich kombinaci. Pro účely této specifikace zahrnují refrakterní nádory také nádory, které se zdají být inhibovány chemoterapeutickými látkami a/nebo radiační léčbou, ale které relabují do 5 let, někdy do 10 let nebo déle po ukončení léčby.
Typy refrakterních nádorů, které mohou být léčeny ve shodě s vynálezem, jsou jakékoli refrakterní nádory, které jsou stimulovány ligandem EGFR. Některé příklady ligandů, které stimulují EGFR zahrnují EGF a TGF-alfa.
Rodina receptorů EGFR zahrnuje EGFR, který je v literatuře také označován jako HER1. V této specifikaci se EGFR týká specifického členu rodiny EGFR receptorů nazývaných EGFR/HER1.
Refrakterní nádory léčitelné předkládaným vynálezem jsou endogenní nádory nativní pro lidské pacienty. Tyto nádory je mnohem obtížnější léčit než exogenní xenografty lidských nádorů, které byly léčeny na zvířatech. Viz například Prewet et al. Journal of Immunotherapy 19, 419-427 (1997).
Některé příklady refrakterních nádorů zahrnují karcinomy, gliomy, sarkomy, adenokarcinomy, adenosarkomy a adenomy. Tyto nádory se vyskytují skutečně ve všech částech lidského těla a ve všech orgánech. Nádory mohou být například přítomny v prsu, srdci, plicích, tenkém střevě, tlustém střevě, slezině, ledvinách, močovém měchýři, hlavě a krku, vaječníku, prostatě, mozku, slinivce břišní, kůži, kostech, kostní dřeni, krvi, thymu, děloze, varlatech, hrdlu děložním a v játrech.
Nádory mohou exprimovat EGFR v normálním množství, nebo mohou EGFR overexprimovat v množství, které například převyšuje normální hodnoty 10, 100 nebo 1000 krát. Některé nádory, které overexprimují EGFR zahrnují nádory prsu, plic, tlustého střeva, ledvin, močového měchýře, hlavy a krku, obzvláště se jedná o skvamózní karcinom hlavy a krku, dále nádory vaječníku, prostaty a mozku.
Antagonisté EGFR/HER1
Refrakterní nádory, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být . léčeny antagonistou EGFR/HER1. Pro účely této specifikace je EGFR/HER1 jakákoli látka, která inhibuje stimulaci EGFR/HER1 ligandem EGFR/HER1.
Růst refrakterních nádorů je dostatečně inhibován u pacienta, aby se zabránila nebo snížila progrese nádoru (tj. růst, invazivita, metastázy a/nebo rekurence). EGFR antagonisté, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být cytostatika, neboli látky inhibující růst refrakterních nádorů. Antagonista EGFR je přednostně cytolytikum, neboli látka ničící nádor.
Není znám žádný konkrétní mechanismus inhibice v předkládaném vynálezu. Nicméně EGFR tyrosin kinázy jsou obecně aktivovány prostřednictvím fosforylace. Proto fosforylační testy jsou užitečné pro predikci užitečnosti antagonistu v předkládaném vynálezu. Některé užitečné testy pro EGFR tyrosin kinázovou aktivitu jsou popsány v práci Pánek et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283, 1433-1444 (1997) a v práci Batley et al., Life Sciences 62, 143-150 (1998). Popis těchto testů je tímto začleněn zde jako reference,
EDFR/HER1 antagonisté zahrnují biologické molekuly nebo malé molekuly. Biologické molekuly zahrnují všechny lipidy a polymery monosacharidů, aminokyselin a nukleotidů majících molekulovou váhu vyšší než 450. Biologické molekuly tedy zahrnují například oligosacharidy a oligopeptidy, polypeptidy, peptidy a oligonukleotidy a polynukleotidy.
polysacharidy, proteiny, a Oligonukleotidy a polynukleotidy zahrnují například DNA a RNA.
Biologické molekuly dále zahrnují deriváty jakýchkoli molekul popsaných výše. Deriváty biologických molekul zahrnují například lipidové a glykosyslační deriváty oligopeptidů, polypeptidů, peptidů a proteinů. Deriváty biologických molekul dále zahrnují lipidové deriváty oligosacharidů a polysacharidů, například lipopolysacharidů. Nej typičtěji jsou biologické molekuly protilátky, nebo funkční ekvivalenty protilátek.
Funkční ekvivalenty protilátek mají vazebné charakteristiky srovnatelné s protilátkami a inhibují růst buněk, které exprimují EGFR. Tyto funkční ekvivalenty zahrnují například chimérizované, humanizované a jednořetězcové protilátky, stejně tak jako jejich fragmenty.
• · ·· » toto ·· •· · w ·· · · * · • · · · ♦ ·· · • · · · · ··· ··· ··· ·· ··· 99 ·»·«
Funkční ekvivalenty protilátek také zahrnují polypeptidy s aminokyselinovými sekvencemi významně stejnými jako je aminokyselinová sekvence variabilních nebo hypervariabilních oblastí protilátek, které jsou předmětem vynálezu. Aminokyselinová sekvence, která je významně stejná jako další sekvence, ale která se liší od jiné sekvence jednou nebo více substitucemi, adicemi a/nebo delecemi, je považována za ekvivalentní sekvenci. Přednostně je méně než 50%, přednostněji méně než 25% a ještě přednostněji méně než 10% z počtu aminokyselinových reziduí v sekvenci substituováno za, přidáno k, nebo deletováno z proteinu.
Funkční ekvivalent protilátky je přednostně chimerizovaná nebo humanizovaná protilátka. Chimerizovaná protilátka obsahuje variabilní oblast nehumánní protilátky a konstantní oblast lidské protilátky. Humanizovaná protilátka obsahuje hypervariabilní oblast (CDRs) ne-humánní protilátky. Variabilní oblast jiná než hypervariabilní oblast, například strukturální variabilní oblast, a konstantní oblast humanizované protilátky jsou stejné jako u lidské protilátky.
vhodné variabilní a protilátek odvozeny savcem jiným než
Pro účely této přihlášky mohou být hypervariabilní oblasti nehumánních z protilátek produkovaných jakýmkoli člověkem, v kterém jsou produkovány monoklonální protilátky. Vhodné příklady savců jiných než je člověk zahrnují například králíky, potkany, myši, koně, kozy nebo primáty. Preferovány j sou myši.
Funkční ekvivalenty dále zahrnují fragmenty protilátek, které mají vazebné charakteristiky, které jsou stejné jako, nebo srovnatelné s těmito charakteristikami celé protilátky. Vhodné fragmenty protilátky zahrnují jakýkoli fragment, který
• · Att A | * A | A A | a e A · A | |||||
• A A | A A • | A • | A A | A A A | A A | |||
A | • | A | A | A | • | A | A | |
AAA | AAA | A · | AAA | ·· | « A A A |
obsahuje dostatečnou část hypervariabilní (tj. komplementaritu určující) oblast ke specifické vazbě a s dostatečnou afinitou k EGFR tyrosin kináze k inhibici růstu buněk, které exprimují tyto receptory.
Tyto fragmenty mohou například obsahovat jeden nebo oba Fab fragmenty nebo F(ab)2 fragment. Fragmenty protilátky přednostně obsahují všech 6 komplementaritu určujících oblastí celé protilátky, ačkoli funkční fragmenty obsahující méně než všechny tyto oblasti, jako například tři, čtyři, nebo pět CDRs, jsou také zahrnuty.
Přednostní fragmenty jsou jednořetězcové protilátky nebo Fv fragmenty. Jednořetězcové protilátky jsou polypeptidy, které obsahují alespoň variabilní oblast těžkého řetězce protilátky navázanou k variabilní oblasti lehkého řetězce s nebo bez spojující složky. Fv fragment tedy zahrnuje celé protilátkové kombinační místo. Tyto řetězce mohou být produkovány v baktériích nebo v eukaryotických buňkách.
Protilátky a funkční ekvivalenty mohou být členy jakékoli třídy imunoglobulinů, jako jsou například IgG, IgM, IgA, IgD a IgE, a jejich podtřídy. Přednostní protilátky jsou členy podtřídy IgGl. Funkční ekvivalenty mohou být také ekvivalenty nebo kombinacemi jakékoli z výše uvedených tříd a podtříd.
Protilátky mohou být také vytvořeny z žádoucího receptoru způsoby, které jsou dobře známy v oboru. Receptory jsou buďto komerčně dostupné, nebo mohou být izolovány dobře známými způsoby. Způsoby izolace a purifikace EGFR jsou popsány například v patentu Spada, US Patent 5646153, začátek na sloupci 41, řádek 55. Způsob izolace a purifikace EGFR popsaný v tomto patentu je tímto zde začleněn jako reference.
· •V 4 44 »4 • 4 ·« · · 44 * · tf 4 • 4 9*9 99 9 • 4 · » 9 9 9 9
999 999 99 *4* *4 9999
Způsoby tvorby monoklonálních protilátek zahrnují imunologický způsob popsaný Kohlerem a Milsteinem v časopise Nátuře 256, 495-497 (1975) a Campbellem v knize Monoclonal Antibody
Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hýbridomas”, v Burdon et al., Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterodam (1985). Způsob rekombinantní DNA popsaný autorem Huse et al. v časopise Science 246, 12751281 (1989) je také vhodný.
receptoru, inokulován receptoru volitelně znovu musí fragment aminokyselinových
Stručně řečeno, aby byly produkovány monoklonální protilátky, je hostitelský savec inokulován receptorem nebo fragmentem jak je popsáno výše a poté
Aby byla inokulace užitečná, obsahovat dostatečný počet reziduí, aby byl definován epitop molekuly, která má být detekována. Pokud je fragment příliš krátký, aby byl imunogenní, může být konjugován k nosičové molekule. Některé vhodné nosičové molekuly zahrnují hemocyanin a bovinní sérový albumin. Konjugace může být provedena způsoby známými v oboru. Jedním takovým způsobem je kombinace cysteinového rezidua fragmentu s cysteinovým reziduem na nosičové molekule.
Od inokulovaných zvířat jsou odebrány sleziny několik dnů po finální inokulací. Buněčné suspenze ze slezin jsou zfázovány s nádorovou buňkou. Výsledné hybridomové buňky, které exprimují protilátky, jsou izolovány, nechány růst a udržovány v kultuře.
Vhodné monoklonální protilátky, stejně tak jako tyrosin kinázy receptoru pro růstový faktor pro tvorbu těchto monoklonálních protilátek jsou také dostupné z komerčních zdrojů, například od společnosti Upstate Biotechnology, Santa Cruz Biotechnology of Santa Cruz, Kalifornie, Transduction Laboratories of • ft ····
Lexington, Kentucky, RD Systems Inc of Minneapolis, Minnesota, a Dako Corporation of Carpinteria, Kalifornie.
Způsoby tvorby chimérických a humanizovaných protilátek jsou také známy v oboru. Například způsoby tvorby chimérických protilátek zahrnují způsoby popsané v patentech US patents, autor Boss (Celltech) a autor Cabilly (Genetech). Viz patenty US Patent č. 4816397 a 4816567. Způsoby tvorby humanizovaných protilátek jsou popsány například v patentu Winter, US Patent č. 5225539.
Přednostní způsob humanizace protilátek je nazýván CDRgrafting. U tohoto způsobu jsou oblasti myší protilátky, které přímo hrají roli ve vazbě antigenu, ve vazbě k oblasti určující komplementaritu, neboli CDRs, naroubovány na lidské variabilní oblasti za vzniku přetvařovaných lidských variabilních oblastí. Tyto plně humanizované variabilní oblasti jsou poté připojeny k lidským konstantním oblastem za vzniku kompletních plně humanizovaných protilátek.
Aby byly vytvořeny plně humanizované protilátky, které se dobře váží k antigenu, je s výhodou navrhnout přetvařované lidské variabilní oblasti pečlivě. Lidské variabilní oblasti, do kterých budou CDRs naroubovány, by měly být pečlivě vybrány a je nezbytné učinit několik aminokyselinových změn v kritických pozicích strukturálních oblastí (FR) lidských variabilních oblastí.
Přetvařované lidské variabilní oblasti mohou například obsahovat do deseti aminokyselinových změn ve FR zvolené variabilní oblasti lidského lehkého řetězce, a až dvanáct aminokyselinových změn ve FR zvolené variabilní oblasti lidského těžkého řetězce. DNA sekvence kódující geny pro tyto variabilní oblasti přetvařovaných lidských těžkých a lehkých
oblastí, přednostně γΐ a respektive k. Přetvařovaná humanizovaná protilátka je poté exprimovaná v savčích buňkách a její afinita pro cíl je porovnána s afinitou odpovídající myší protilátky a chimérické protilátky.
Způsoby pro výběr reziduí humanizované protilátky, které mají být substituovány, a pro tvorbu substitucí jsou dobře známy v oboru. Viz například Co et al., Nátuře 324, 501-502 (1992),
Queen et al., Proč Nati Acad Sci 86, 10029-1003 (1989) a
Rodrigues et al. , Int J Cancer, Supplement 7, 45-50 (1992).
Způsob humanizace a přetvařování 225 anti-EGR monoklonální protilátky je popsán Goldsteinem et al. v PCT přihlášce WO 96/40210. Tento způsob může být přizpůsoben pro humanizaci a přetvařování protilátek proti jiným tyrosin kinázám receptorů pro růstový faktor.
Způsoby přípravy jednořetězcových protilátek jsou také známy v oboru. Některé vhodné příklady jsou popsány Wellsem et al v Evropské patentové přihlášce 502812 a v časopise Int J Cancer 60, 137-144 (1995).
Další způsoby přípravy funkčních ekvivalentů popsaných výše jsou uvedeny v PCT přihlášce WO 93/21319, v Evropské patentové přihlášce 239400, PCT přihlášce WO 89/09622, v Evropské patentové přihlášce 338745, v patentu US Patent 5658570, v Patentu US Patent 5693780 a v Evropské patentové přihlášce EP 332424.
Přednostní EGFR protilátky jsou chimerizované, humanizované a jednořetezcové protilátky odvozené z myší protilátky nazvané 225, která je popsána v patentu US Patent č. 4943533. Patent je připsán Kalifornské universitě a licensován exkluzivně společnosti ImClone Systems Incorporated.
Protilátka 225 je schopna inhibovat růst kultivovaných EGFR/HERl-exprimujicích buněk za podmínek in vitro, stejně tak jako za podmínek in vivo, rostou-li jako xenografty na nahých myších. Viz Masui et al., Cancer Res. 44, 5592-5598 (1986). Nedávno bylo popsáno, že léčebný režim kombinující 225 plus doxorubicin nebo cisplatinu vykazoval léčebnou synergii proti dobře rostoucím lidským xenograftovým modelům u myší. Basalga
et al., | J Nati | Cancer Inst | 85, | 1327-1333 | (1993). |
V jedné | formě | předkládaného | vynálezu | byli lidští pacienti | |
s refrakterním | skvamózním | karcinomem | hlavy a krku léčeni |
kombinací EGFR/HER1 antagonistou (chimérická ant i EGFR monoklonální protilátka, C225) a cisplatinou. Tito pacienti byli předtím bez reakce na samotnou radiační léčbu, samotnou chemoterapii, nebo na jejich kombinaci. EGFR/HER1 antagonista inhiboval růst refrakterních nádorů.
Chimerizované, humanizované a jednořetězcové protilátky odvozené od myší protilátky 225 mohou být připraveny z protilátky 225, která je dostupná z ATCC. Alternativně mohou být různé fragmenty potřebné k přípravě chimerizovaných, humanizovaných a jednořetězcových 225 protilátek syntetizovány ze sekvence poskytnuté Wellsem et al. v Int J Cancer 60, 137144 (1995) . Chimerizovaná 225 protilátka ( c225) může být připravena ve shodě se způsoby popsanými výše. Humanizovaná 225 protilátka může být připravena ve shodě se způsobem popsaným v příkladu IV PCT přihlášky WO 96/40210, která je tímto začleněna jako reference. Jednořetězcové 225 protilátky ( Fv225) mohou být připraveny ve shodě se způsoby popsanými Wellsem et al. v časopise Int J Cancer 60, 137-144 (1995) a v Evropské patentové přihlášce 502812.
·
Sekvence hypervariabilních oblastí (CDR) lehkého a těžkého řetězce jsou reprodukovány níže. Aminokyselinová sekvence je indikována pod nukleotidovou sekvencí.
Hypervariabilní oblasti těžkého řetězce ( VH):
CDR1
AACTATGGTGTACAC (sekvence č. 1)
N Y G V H (sekvence č. 2)
CDR2
GTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCC (sekvence č. 3)
VIWSGGNTDYNTPFTS (sekvence č. 4)
CDR3
GCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTAC (sekvence č. 5
ALTYYDYEFAY (sekvence č. 6)
Hypervariabilní oblasti lehkého řetězce ( VL)
CDR1
AGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACAC (sekvence č. 7)
RASQSIGTNI H (sekvence č. 8
CDR2
GCTTCTGAGTCTTATCTCT (sekvence č. 9)
A S E S I S (sekvence č. 10)
CDR3
CAACAAAATAATAACTGGCCAACCACG (sekvence č. 11)
Q QNNNWPTT (sekvence č. 12)
Navíc k molekulám biologických molekul diskutovaným výše mohou být antagonisty užitečnými v předkládaném vynálezu také malé molekuly. Jakákoli molekula, která není biologickou molekulou ·· ·· je považována v této specifikaci za malou molekulu. Některé příklady malých organometalické organometalických molekul zahrnují organické · sloučeniny, sloučeniny, soli organických a sloučenin, sacharidy, aminokyseliny a nukleotidy. Malé molekuly dále zahrnují molekuly, které by jinak byly považovány za biologické molekuly, pokud jejich molekulová váha není větší než 4 50. Malé molekuly mohou být tedy lipidy, oligosacharidy, oligopeptidy a oligonukleotidy a jejich deriváty mající molekulovou váhu 450 nebo méně.
Je zdůrazňováno, že malé molekuly mohou mít jakoukoli molekulovou váhu. Jsou pouze nazývány malými molekulami, protože mají typicky molekulovou váhu menší než 450. Malé molekuly zahrnují molekuly, které jsou nacházeny v přírodě, stejně tak jako sloučeniny syntetické. Malé molekuly přednostně inhibují růst refrakterních nádorových buněk, které exprimují EGFR/HER1 tyrosin kinázu.
Byl popsán velký počet malých molekul, které inhibují EGFR. Například v patentu Spada et al., US Patent 5656655 jsou popsány styrylem substituované heteroarylové sloučeniny, které inhibují EGFR. Heteroarylová skupina je monocyklický kruh s jedním nebo dvěmi heteroatomy, nebo bicyklický kruh s l nebo 4 heteroatomy, sloučeniny jsou volitelně substituovány nebo polysubstituovány. Sloučeniny uvedené v patentu US Patent 5656655 jsou tímto začleněny jako reference.
Spada et al. v patentu US Patent 5646153 uvádějí bis mono a/nebo bicyklické arylové, heteroarylové, karbocyklické a heterokarbocyklické sloučeniny, které inhibují EGFR.
Sloučeniny uvedené v patentu US Patent 5646153 jsou tímto začleněny jako reference.
Bridges et al. v patentu US Patent 5679683 uvádějí tricyklické pyrimidinové sloučeniny, které inhibují EGFR. Sloučeniny jsou fúzované heterocyklické pyrimidinové deriváty popsané ve sloupci 3, řádka 35 až sloupec 5, řádka 6. Popis těchto sloučenin ve sloupci 3, řádka 35 až sloupec 5, řádka 6 je začleněn tímto jako reference.
Barker v patentu US Patent 5616582 uvádí chinazolinové deriváty, které mají inhibiční aktivitu vůči receptorové tyrosin kináze. Sloučeniny uvedené v patentu US Patent 5616582 jsou tímto začleněny jako reference.
Fry et al. v časopise Science 265, 1093-1095 (1994} uvádějí sloučeninu mající strukturu inhibující EGFR. Strukturální vzorec je uveden na Obrázku 1. Sloučenina uvedená na Obrázku 1 v článku Fry et al je tímto začleněna jako reference.
Osherov et al. uvádějí tyrfostiny, které inhibují EGFR/HER1 a HER2. Sloučeniny uvedené v článku Osherova et al. a obzvláště sloučeniny v Tabulkách I, II, III a IV jsou tímto uvedené jako reference.
Patent 5196446 uvádějí heteroaryletendiylarylové Sloučeniny uvedené v patentu
Levitzki et al. v patentu US heteroaryletendiylové nebo sloučeniny, které inhibují EGFR US Patent 5196446 od sloupce 2, řádka 42 do sloupce 3, řádka 40 jsou tímto začleněny jako reference.
Pánek et al. v časopise Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics 283, 1433-1444 sloučeninu identifikovanou jako PD 166285,
EGFR, PDGFR a FGFR rodiny receptorů. identifikována jako 6-(2,6-dochlorofenyl) dietylaminoetoxy)fenylamino) -8- metyl -8H- pyrido (2,3-d) (1997) uváděj i která inhibuje PD 166285 je -2- (4-(218
pyrimidin -7- on mající strukturální vzorec uvedený na Obrázku 1 na straně 1436. Sloučenina popsaná na Obrázku 1 na straně
1436 článku Pánek et al. | je tímto začleněna | jako reference. | ||
Podání EGFR/HERl antagonistů Předkládaný vynález zahrnuje | podání | účinného | množství | |
EGFR/HERl antagonisty | lidským | pacientů. | Podání | EGFR/HERl |
antagonisty může být provedeno různými způsoby včetně systémového parenterálními a enterálními cestami. EGFR/HERl antagonisté, které jsou předmětem předkládaného vynálezu mohou být snadno podány intravenozně (například intravenózní injekcí), což je přednostním způsobem podání. Intravenózní podání může být provedeno kontaktem EGFR/HER1 antagonistů s vhodným farmaceutickým nosičem ( vehikulem) nebo excipientní látkou, jak je rozuměno osobami znalými oboru. EGFR/HERl anatgonista může být podán s adjuvantní látkou, jako jsou například BCG, stimulátory imunního systému a chemoterapeutické látky.
EGFR/HERl antagonisté, které jsou malé molekuly nebo biologické léky, mohou být podány, jak je popsáno v patentu Spada, US Patent 5646153 ve sloupci 57, řádka 47 až sloupec 59, řádka 67. Popis podání malých molekul je tímto začleněn jako reference.
EGFR/HER1 antagonisté, které jsou předmětem předkládaného vynálezu účinně inhibují růst refrakterních nádorových buněk, jsou-li podány lidskému pacientu v účinném množství. Jak je zde použito, účinné množství je takové množství, které je nezbytné k dosažení specifického výsledku inhibice růstu refrakterního nádoru.
EGFR/HERl antagonista je přednostně podán k nádoru v množství, které inhibuje nádorový růst bez narušení růstu normální tkáně. EGFR/HER1 antagonisté přednostně inhibují nádorový růst bez závažných vedlejších účinků. Některé závažné vedlejší účinky zahrnují útlum kostní dřen, anémii a infekci.
Optimální dávky EGFR/HER1 antagonistů, které jsou protilátkami a funkčními ekvivalenty, mohou být určeny lékaři na základě celé řady parametrů zahrnujících například věk, pohlaví, váhu závažnost onemocnění, které má být léčeno, protilátku, která má být podána a způsobu podání. Obecně je žádoucí sérová koncentrace polypeptidů a protilátek, které umožňují saturaci cílového receptorů. Například koncentrace v nadbytku přibližně 0,1 nM je normálně dostatečná. Například dávka 100 mg/m2 C225 poskytuje sérovou koncentrací přibližně 20 nM po dobu 8 dnů.
Jako orientační pokyn mohou být dávky protilátek podávány týdně v množství 10-300 mg/m2. Ekvivalentní dávky protilátkových fragmentů by měly být používány v četnějších intervalech, aby se udržela sérová koncentrace vyšší než je koncentrace, která umožňuje saturaci receptorů.
Kombinační terapie
V jedné přednostní formě vynálezu může být refrakterní nádor léčen účinným množstvím EGFR/HER1 antagonistou, chemoterapeutickými látkami, radiační léčbou, nebo jejich kombinacemi.
Příklady chemoterapeutických látek nebo chemoterapie zahrnují alkylační látky, například nitrogen mustard, etyleniminové sloučeniny, alkyl sulfonáty a další sloučeniny s alkylačním účinkem, jako jsou například nitrosourea, cisplatina a dakarbazin, antimetabolity, například kyselina listová, antagonisté purinů a pyrimidinů, inhibitory mitózy, například vinca alkaloidy deriváty podof ylotoxinů, cytotoxická antibiotika a deriváty kamtotecinu.
Kamptotecinové deriváty zahrnují například kamptotecin, 7-etyl kamptotecin, 10-hydroxy -7- etyl-kamtotecin (SN38), 9-amino kamptotecin, 10,1- metylendioxy-kamptotecin (MDCPT a topotekan. Takové kamptotecinové deriváty také zahrnují laktonové stabilní preparáty 7-etyl-kamptotecinu uvedené v patentu US Patent 5604233, jenž je celý tímto začleněn jako reference.
Předkládaný vynález zahrnuje vysoce lipofilní kamptotecinové deriváty, jako jsou například 10, 11-metylendioxy-kamptotecin,
10.11- etylendioxy-kamptotecin, 9-etyl-kamptotecin, 7-etyl-10hydroxy-kamptotecin, 9-metyl-kamptotecin, 9-chloro-10,11metylendioxy-kamptotecin, 9-chlorokamptotecin, 10-hydroxykamptotecin, 9,10-dichlorokamptotecin, 10-bromo-kamptotecin, 10-chlorokamptotecin, 9-fluoro-kamptotecin, 10-metyl kamptotecin, 10-flurokamptotecin, 9-metoxykamptotecin, 9chloro -7- etyl-kamptotecin a 11-fluoro-kamptotecin. Takové vysoce lipofilní kamptotecinové deriváty jsou uvedeny v patentu US Patent č. 5880133, jenž je celý tímto začleněn jako reference.
Ve vodě rozpustné kamptotecinové deriváty zahrnují například ve vodě rozpustná analoga kamptotecinu známá jako CPT-11, 11hydroxy -7- alkoxy - kamptotecin, 11-hydroxy -7- metoxy kamptotecin (11,7-HMCPT) a 11-hydroxy -7- etyl kamtotecin (11,7-HECPT), 7-dimetylaminometylen -10,11- metylendioxy 20(R,S)- kamptotecin, 7-dimetylaminometylen -10,11metylendioxy -20 (S)- kamptotecin, 7-dimetylaminometylen
10.11- etylendioxy -20(R,S)- kamptotecin a 7-morfolinometylen -10,11- etylendioxy -20(S)-kamptotecin. Takové ve vodě rozpustné kamptotecinové deriváty jsou uvedeny v patentu US Patent č. 5559235 a 5468754, jež jsou celé tímto začleněny jako reference.
Přednostní chemoterapeutické látky nebo chemoterapie zahrnují amifostin (etyol), cisplatinu, dakarbazin (DTIC), daktinomycin, mechloretamin (nitrogen mustard), streptozocin, cyklofosfamid, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), doxorubicin (adriamycin), doxorubicin lipo (doxil), gemcitabin (gemzar), daunorubicin, daunorubicin lipo (daunoxom), prokarbazin, mitomycin, cytarabin, etoposid, metotrexát, 5-fluorouracil, vinblastin, vincristin, bleomycin, paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotere), aldesleukin, aspariginázu, busulfan, karboplatinu, kladribin, kamptotecin, CPT-11, 10-hydroxy -7etyl-kamptotecin (SN38), dakarbazin, floxouridin, fludarabin, hydroxyureu, itofosfamid, idarubicin, mesnu, interferon alfa, interferon beta, irinotekan, mitoxantron, topotekan, leuprolid, megestrol, melfalan, merkaptopurin, mitotan, pegaspargázu, pentostatin, pipobroman, streptozocin, tamoxifen, teniposid, testolakton, thiotepu, uráčil mustard, vinorelbin, chlorambucil a jejich kombinace.
plicamycin, plicamycin, thioguanin,
Podání chemoterapeutických látek může být provedeno celou řadou způsobů zahrnujících systémové podání parenterálním a enterálním způsobem. Chemoterapeutická látka je přednostně podávána intravenózně v kombinaci chemoterapeutické látky s vhodným nosičem (vehikulem), nebo excipientní látkou, jak je rozuměno osobami znalými oboru. Dávka chemoterapeutické látky závisí na četných faktorech, jak je dobře známo v oboru. Tyto faktory zahrnují věk, pohlaví, váhu, závažnost onemocnění, které má být léčeno, a. způsob podání. Cisplatina může být například pohodlně podávána v dávce okolo 100 mg/m2. Mělo by však být zdůrazněno, že vynález není omezen na žádnou konkrétní dávku.
V ještě další formě vynálezu může být refrakterní nádor léčen účinným množstvím EGFR/HER1 antagonisty v kombinaci s radiační léčbou. Zdroj záření může být buďto externí nebo interní ve vztahu k léčenému pacientovi. Pokud je zdroj externí, nazývá se léčba radiační léčbou zevním paprskem ( EBRT) . Pokud je zdroj záření interní ve vztahu k pacientovi, je léčba nazývána brachyterapií (BT).
Léčba zářením je prováděna ve shodě s dobře známými standardními technikami se standardním vybavením vyrobeným pro tento účel, jako je například AECL Theraton a Varian Clinac. Dávka záření závisí na četných faktorech, jak je dobře známo v oboru. Takové faktory zahrnují typ léčeného orgánu, přítomnost zdravých orgánů v cestě záření, které mohou být nežádoucím způsobem poškozeny, toleranci pacienta k radiační léčbě a plochu těla, kterou je potřeba léčit. Dávka bude typicky mezi 1 a 100 Gy, a specifičtěji mezi 2 a 80 Gy. Některé dávky, které byly zaznamenány, zahrnují 35 Gy na míchu, 15 Gy na ledviny, 20 Gy na játra a 65-80 Gy na prostatu. Mělo by být však zdůrazněno, že vynález není omezen na žádnou konkrétní dávku. Dávka bude určena ošetřujícím lékařem ve shodě s konkrétními faktory v dané situaci, včetně faktorů zmíněných výše.
Vzdálenost mezi zdrojem zevního záření a vstupem do pacienta může být jakákoli vzdálenost, která reprezentuje přijatelnou rovnováhu mezi zabitím cílových buněk a minimalizací vedlejších účinků. Zdroj zevního záření je typicky mezi 70 a 100 cm od bodu vstupu do pacienta.
Brachyterapie je obvykle prováděna umístěním zdroje záření do pacienta. Zdroj záření je typicky umístěn přibližně 0-3 cm od tkáně, která má být léčena. Známé techniky zahrnují intersticiální, intrakavitární a povrchovou brachyterapií.
Radioaktivní sondy mohou být implantovány permanentně nebo dočasně. Některé typické radioaktivní atomy, které byly použity v permanentních implantátech zahrnují jód 125 a radon. Některé typické atomy, které byly použity v dočasných implantátech zahrnují rádium, cesium-137 a iridium-192. Některé další radioaktivní atomy, které byly použity v brachyterapii zahrnují americium-241 a zlato-198.
Dávka záření pro brachyterapii může být stejná, jako je zmíněno výše pro radiační léčbu zevním paprskem. Navíc k faktorům zmíněným výše pro určení dávky radiační léčby zevním paprskem, je do úvahy pro určení dávky brachyterapie také vzat charakter použitého radioaktivního atomu.
V přednostní formě vynálezu existuje synergie v léčbě refrakterních nádorů lidských pacientů léčených EGFR/HERl antagonistou a chemoterapeutickými látkami nebo radiační léčbou, nebo jejich kombinacemi. Jinými slovy dochází ke zvýšení inhibice nádorového růstu EGFR/HER1 antagonistou, jeli zkombinován s chemoterapeutickou látkou nebo radiační léčbou, nebo jejich kombinacemi. Synergie může být prokázána například větší inhibici růstu refrakterního nádoru kombinační léčbou, než by byla očekávána při léčbě buďto EGFR/HERl antagonistou, chemoterapeutickou látkou nebo radiační léčbou samotnými. Synergie je přednostně demonstrována remisí nádorového onemocnění, kde remise není očekávána při léčbě EGFR/HERl antagonistou, chemoterapeutickou látkou nebo radiační léčbou samotnými.
EGFR/HERl antagonista je podáván před, během nebo po zahájení léčby chemoterapeutickou látkou nebo zářením, stejně tak jako jejich kombinacemi, tj. před a během, před a po, během a po, nebo před, během a po zahájení léčby chemoterapeutickou látkou nebo zářením. Pokud je například EGFR/HERl antagonista * · ·· · · · · · • · tt · ··· · ·· · · · · · · · · protilátkou, je typicky podáván mezi prvním a třicátým dnem, přednostně mezi třetím a dvacátým dnem, přednostněji mezi pátým a dvanáctým dnem před zahájením radiační léčby a/nebo léčby chemoterapeutickými látkami.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Klinická studie
V klinické studii byli léčeni lidští pacienti s refrakterním skvamózním karcinomem hlavy a krku pomocí kombinace EGFR/HER1 antagonisty (chimérická anti-EGFR monoklonální protilátka, C225) a cisplatinou. Pacienti byli léčeni dvakrát týdne infúzemi C225 při zahaj ovacích/udržovacích dávkách 100/100, 400/250, nebo 500/250 mg/m2 v kombinaci s 100 mg/m2 cisplatiny každé tři týdny. Vzorky nádoru byly získány před zahájení léčby, 24 hodin po iniciální infúzi a 24 hodin před třetí infúzí za účelem posouzení saturace nádoru EGFR a jeho funkce. Saturace EGFR byla posouzena imunohistochemicky (IHC) za použití M225 (myší protějšek C225) jako primární protilátky a antimyší IgG jako sekundární protilátky za účelem detekce neokupovaného EGFR. EGFR funkce byla posuzována pomocí IHC za použití protilátky specifické pro aktivovaná EGFR (Transduction Labs) a měřením EGFR tyrosin kinázové aktivity na lyzátech nádoru po odstranění C225-EGFR komplexů. Bylo zaznamenáno na dávce závislé zvýšení saturace receptoru s více než 70% saturací receptoru při 500/250 mg/m2 dávce. Podobně bylo zaznamenáno významné snížení EGFR tyrosin kinázové aktivity s nedetekovatelnou aktivitou u 67% pacientů při dávkách 100/100 mg/m2, což naznačuje funkční saturaci. Nežádoucími účinky byly horečka, alergické reakce a kožní toxicita, která se manifestovala jako folikulární vyrážka nebo změny nehtového lůžka, které plně ustoupily po skončení léčby. U sedmi hodnocených pacientů došlo k jedné minimální, pěti parciální, a jedné kompletní remisi, jak bylo určeno ·· ·<·· fyzikálním vyšetřením a laboratorními hodnotami. Kompletní odpověď byla pozorována u jednoho pacienta, který byl předtím léčen cisplatinou. Parciální odpověď byla pozorována u pěti pacientů, čtyři byli předtím léčeni chemoterapií a jeden měl předtím radiační léčbu. Minimální odpověď byla pozorována u jednoho pacienta s předchozí radiační léčbou. Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce, kde CR znamená kompletní odpověď, PR znamená částečnou odpověď a MR znamená minimální odpověď.
Tabulka 1 Klinická studie
Pacient | Předchozí léčba | Celková odpověď |
1 | Cisplatina | CR |
2 | Ad p53 | PR |
3 | Cisplatina | PR |
4 | Cisplatina | PR |
5 | Samotné záření | PR |
6 | Chemo terapie | PR |
7 | Samotné záření | MR |
Příklad 2
Klinická studie
V klinické studii byl léčen jeden lidský pacient s refrakterním nádorem tlustého střeva pomocí kombinace EGFR/HER1 antagonisty (chimérická anti-EGFR monoklonální protilátka, C225) a CPT-11. Pacient byl léčen týdenními infúzemí C225 při zahajovací dávce 250 mg/m2 v kombinaci s 125 mg/m2 CPT-11. Udržovací dávky 250 mg/m2 C225 v kombinaci s 69125 mg/m2 CPT-11 byly podávány jednou týdně. Klinicky pacient dosáhl kompletní remise. Dávkovači schéma je sumarizováno v Tabulce 2 níže.
Tabulka 2 Klinická studie
C225/CPT-11, týdenní dávka v mg/m2 | C225/CPT-11 (skutečná dávka v mg) | C225 infúzní doba (minuty) | CPT-11 infúzní doba (minuty) |
400/125 | 576/180 | 120 | 90 |
250/125 | 360/180 | 60 | 90 |
250/CPT-ll, udržováno | 360/0 | 60 | N/A |
250/94 | 360/135 | 50 | 75 |
250/69 | 360/100 | 60 | 85 |
250/69 | 360/100 | 60 | 75 |
Claims (45)
1. Použití účinného množství antagonisty receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR) pro výrobu léčiva pro inhibici růstu refrakterních nádorů.
2. Použití účinného množství kombinace chemotherapeutického činidla pro výrobu růstu refrakterních nádorů.
antagonisty EGFR a léčiva pro inhibici
3. Použití účinného množství kombinace antagonisty EGFR a ozařování pro výrobu léčiva pro inhibici růstu refrakterních nádorů.
4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde refrakterní nádor nadexprimuje EGFR.
5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, kde refrakterním nádorem je nádor prsu, srdce, plic, tenkého střeva, tlustého střeva, sleziny, ledvin, močového měchýře, hlavy a krku, vaječníku, prostaty, mozku, slinivky břišní, kůže, kosti, kostní dřeně, krve, thymu, dělohy, varlat, hrdla děložního a jater.
6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, kde léčba refrakterního nádoru byla neúspěšná nebo kde nádor vykazoval resistenci vůči léčbě.
• ·
9. Použití podle některého z nároků 1 až 8, kde antagonista EGFR se podává intravenosně.
10. Použití podle některého z nároků 1 až 8, kde antagonista EGFR se podává perorálně.
11. Použití podle některého z nároků 2 až 10,kde antagonista EGFR se podává před podáním chemoterapeutického činidla.
12 .-Použití podle některého z nároků 1 až 11, kde antagonista EGFR se podává v dávce od asi 10 do asi 500 mg/m2 za týden.
13. Použití podle některého z nároků 1 až 12, kde antagonista EGFR inhibuje stimulaci EGFR jeho ligandem.
14. Použití podle nároku 13, vazbu EGFR k jeho ligandu.
kde antagonista EGFR inhibuje
15. Použití podle externě váže EGFR.
nároku 13 nebo
14, kde antagonista EGFR
16. Použití podle interně váže EGFR.
nároku 13 nebo 14, kde antagonista EGFR
• ·
20. Použití podle některého z nároků 13 až 19, kde antagonista EGFR inhibuje tyrosin kinasovou aktivitu EGFR.
21. Použití podle některého z nároků 1 až 20, kde antagonista EGFR obsahuje protilátku nebo její funkční ekvivalent, které jsou specifické pro EGFR.
22. Použití podle nároku 21, kde protilátka zahrnuje konstantní oblast lidské protilátky.
23. Použití podle nároku 21 nebo 22, kde protilátka je chimérická protilátka obsahující variabilní oblast myší protilátky.
24. Použití podle některého z nároků 21 až 23, kde protilátkou je humanizovaná protilátka obsahující variabilní oblast obsahující oblasti určující komplementaritu (CDR) myší protilátky a rámcové oblasti lidské protilátky.
25. Použití podle některého z nároků 21 až 24, kde protilátkou je lidská protilátka obsahující variabilní oblast lidské protilátky.
26. Použití podle některého z nároků 1 až 25, kde protilátka se podává v dávce postačující pro nasycení EGFR.
<
27. Použití podle některého z nároků 1 až 26, kde antagonista EGFR zahrnuje malou molekulu.
28. Použití podle nároku 27, kde malá molekula zahrnuje sloučeninu PD 153035 mající následující strukturu • « * · 99 49 44
29. Použití podle nároku 27, kde malá molekula zahrnuje benzylidenmalonnitril nebo malonnitrilovou nebo tyrfostinovou sloučeninu.
30. Použití podle nároku · 27, kde malá molekula zahrnuje styryl- substituovanou heteroarylovou sloučeninu.
31. Použití podle nároku 30, kde styrylsubstituovaná heteroarylová sloučenina zahrnuje monocyklický kruh s 1 nebo 2 heteroatomy nebo bicyklický kruh s 1 až asi 4 heteroatomy, který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituován.
32. Použití podle nároku 30 nebo 31, kde styrylsubstituovaná heteroarylová sloučenina má strukturu odpovídající obecnému vzorci kde
R představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo aralkylskupinu;
R2 představuje asi 8- až 12-členný bicyklický arylový kruh obsahující 1 až asi 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo
1 až asi 4 N-oxidové skupiny, kterýžto kruh je popřípadě ·· · toto ·· • to · · · · • · · · · to · · · • ······ · toto • · to • to · to to • · i ·· · · ······ substituován 1 až asi 3 substituenty R9, které nemají společná místa připojení k tomuto kruhu;
R4, R5, R6z R7 R8 představuje každý nezávisle atom vodíku, kyanoskupinu, alkylskupinu, halogen, skupinu vzorce OR, CHO, COOH, NRR nebo její N-oxid, skupinu vzorce N02, NHCOCH3, SR, CF3, CH=CH-COOH, NHCO (CH2) 2COOH, heterocyklylskupinu nebo heteroarylskupinu a
R9 ' nezávisle představuje vždy alkylskupinu, halogen, skupinu vzorce OR, CHO, COOH, NRR nebo její N-oxid, skupinu vzorce N02, NHCOCH3, SR, CF3, CH=CH-COOH, NHCO(CH2)2COOH, heterocyklylskupinu nebo vzorce
O _JI o heteroarylskupinu nebo skupinu
O l +
N—O
33. Použití podle nároku 27, kde malá molekula zahrnuje tricyklickou pyrimidinovou sloučeninu.
34. Použití podle nároku 33, kde tricyklická pyrimidinová sloučenina zahrnuje 4-(3-bromanilino) benzothieno[3,2-d]-pyrimidin; 4-(3-bromanilino)-8-nitrobenzothieno[3,2-d]pyrimidin, 8amino-4-(3-bromanilino) benzothieno[3,2-d]pyrimidin nebo 4-(3bromaniliňo) -8-methoxybenzothieno[3,2-d]pyrimidin.
35. Použití podle nároku 27, kde malá molekula zahrnuje bismono nebo bicyklickou aryl, heteroaryl, karbocyklickou nebo heterokarbocyklickou sloučeninu.
36. Použití podle nároku 27, kde malá molekula zahrnuje sloučeninu obecného vzorce «« « ·· ·» ·* ·· » · · 4 4 4 · ♦ · ·
9 4 9 9 9 9 449 4 9 ·
9 9 4449 9 · 9 4 4 9 9 9 9
4 9 9 49 4 9 ·····» kde
ArI a ArII nezávisle představuje substituovaný nebo nesubstituovaný· mono- nebo bicyklický kruh, z nichž každý je popřípadě substituován 1 až asi 3 skupinami R;
X představuje skupinu vzorce (CHRi)0.4 nebo (CHRUm-Z-(CHRi)n, kde Z znamená 0, NR', S, SO nebo S02, man znamená číslo 0 až 3, přičemž součet m+n má hodnotu v intervalu 0 áž 3 a Ri a R' nezávisle představuje každý atom vodíku nebo alkylskupinu;
nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
37. Použití podle nároku 27, kde malá molekula zahrnuje derivát chinazolinu.
38. Použití podle nároku 37, kde derivát chinazolinu zahrnuje sloučeninu obecného vzorce kde m znamená číslo 1, 2 nebo 3;
R1 představuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, ureidoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 • · • · · · · · **· · * • · »··« · · * 9 999 9
9 9 « · · ·· · · až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
n ' znamená číslo 1 nebo 2; a
R2 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl.
39. Použití podle nároku 27, kde malá molekula zahrnuje sloučeninu PD 166285 vzorce
40. Použití podle kteréhokoliv z nároků 2 nebo 4 až 39, které dále zahrnuje aplikaci ozařování.
41. Použití podle kteréhokoliv z nároků 3 až 40, které dále zahrnuje podávání chemotherapeutického činidla.
• ft··· * 9 •9 9» ·· ♦ 9 9 9 • 999 9 9
9 9 9 9 9 9
42. Použití podle kteréhokoliv z nároků 2 nebo 4 až 41, kde chemoterapeutické činidlo zahrnuje amifostin, cisplatinu, dakarbazin, daktinomycin, mechloretamin, streptozocin, cyklofosfamid, karmustin, lomustin, doxorubicin, doxorubicin lipo, gemcitabin, daunorubicin, prokarbazin, mitomycin, cytarabin, etoposid, metotrexát, 5-fluorouracil, vinblastin, vincristin, bleomycin, paclitaxel, docetaxel, aldesleukin, asparaginázu, busulfan, karboplatinu, kladribin, kamptotecin, CPT-11, 10-hydroxy-7-etyl-kamptotecin (SN38), floxuridin, fludarabin, hydroxymočovinu, mesnu, interferon alfa, interferon beta, mitoxantron, topotekan, leuprolid, megestrol, melfalan, merkaptopurin, plicamycin, mitotan, pegaspargázu, pentostatin, pipobroman, plicamycin, streptozocin, tamoxifen, teniposid, testolakton, thioguanin, thiotepu, uracilisothiokyanát, vinorelbin, chlorambucil a jejich kombinace.
dakarbazin, ifosfamid, idarubicin, irinotekan,
43. Použití podle kteréhokoliv z nároků 2 nebo 4 až 42, kde chemotherapeutické činidlo zahrnuje cisplatinu, doxorubicin, paclitaxel, Irinotekan (CPT-11) nebo topotekan nebo jejich kombinaci.
44. Použití podle kteréhokoliv z nároků 2 nebo 4 až 43, kde chemotherapeutické činidlo se podává v dávce od asi 69 do asi 125 mg/m2 za týden.
45. Použití podle kteréhokoliv z nároků 3 až 44, kde ozařování se aplikuje ze zdroje, který je vzhledem k pacientovi vnitřní.
46. Použití podle kteréhokoliv z nároků 3 až 45, kde ozařování se aplikuje ze zdroje, který je vzhledem k pacientovi vnější.
47. Použití podle kteréhokoliv z nároků 3 až 46, kde ozařování se podává v dávce v rozmezí od asi 2 do asi 80 Gy.
··
4 9 4 9 * * ·*· · · * • · ···· · « · 4 4 4 9 9 4
4 4 4 4 4 · 4 4 9 4
49 4 «· · · ······
48. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47, které dále zahrnuje podávání adjuvantu.
49. Použití účinného množství kombinace chimérické protilátky, která je specifická pro EGFR, a cisplatiny pro výrobu léčiva pro inhibici růstu refrakterního nádoru šupinatých buněk hlavy a krku.
50. · Použití účinného množství kombinace chimérické protilátky, která je specifická pro EGFR, a Irinotekanu (CPT-11) pro výrobu léčiva pro inhibici růstu refrakterního nádoru tlustého střeva.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31228499A | 1999-05-14 | 1999-05-14 | |
US37402899A | 1999-08-13 | 1999-08-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014083A3 true CZ20014083A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=26978320
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014083A CZ20014083A3 (cs) | 1999-05-14 | 2000-05-01 | Léčivo pro indikaci růstu refrakterních nádorů |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20020012663A1 (cs) |
EP (2) | EP2042194A3 (cs) |
JP (2) | JP2003520195A (cs) |
KR (1) | KR20020000223A (cs) |
CN (1) | CN1200734C (cs) |
AU (1) | AU782994C (cs) |
BG (1) | BG106110A (cs) |
BR (1) | BR0010524A (cs) |
CA (1) | CA2373815A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20014083A3 (cs) |
EE (1) | EE200100603A (cs) |
HK (1) | HK1047236A1 (cs) |
HU (1) | HUP0201480A3 (cs) |
IL (1) | IL146480A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01011632A (cs) |
NO (1) | NO20015546L (cs) |
PL (1) | PL365999A1 (cs) |
RU (1) | RU2294761C2 (cs) |
SK (1) | SK16522001A3 (cs) |
WO (1) | WO2000069459A1 (cs) |
Families Citing this family (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
US20030224001A1 (en) * | 1998-03-19 | 2003-12-04 | Goldstein Neil I. | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
US20040127470A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist |
EP2298311B1 (en) | 1999-01-13 | 2012-05-09 | Bayer HealthCare LLC | w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
CA2373815A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists |
US7740841B1 (en) * | 2000-01-28 | 2010-06-22 | Sunnybrook Health Science Center | Therapeutic method for reducing angiogenesis |
CA2418083A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
US20020151508A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-10-17 | Schering Corporation | Methods for treating proliferative diseases |
EP1236474A1 (en) * | 2001-02-26 | 2002-09-04 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Negative regulation of epidermal growth factor receptor activity by Mig-6 |
US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
US7498029B2 (en) | 2001-05-01 | 2009-03-03 | The General Hospital Corporation | Photoimmunotherapies for cancer using combination therapies |
CN1507355A (zh) * | 2001-05-08 | 2004-06-23 | Ĭ��ר������˾ | 使用抗egfr抗体和抗激素剂的联合疗法 |
PT1392359E (pt) | 2001-05-11 | 2010-01-27 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Proteínas de ligação específica e suas utilizações |
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
KR100719624B1 (ko) * | 2001-05-18 | 2007-05-21 | 석정철 | 시각장애인을 위한 접착형 점자유도블록 및점자유도블록의 접착방법 |
WO2004058821A2 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Domantis Limited | Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand |
JP4303105B2 (ja) * | 2001-06-28 | 2009-07-29 | ドマンティス リミテッド | 二重特異性リガンドとその利用 |
US20050271663A1 (en) * | 2001-06-28 | 2005-12-08 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
CA2477932A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Axel Ullrich | Use of egfr transactivation inhibitors in human cancer |
US9321832B2 (en) * | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
US7696320B2 (en) | 2004-08-24 | 2010-04-13 | Domantis Limited | Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor |
ATE328906T1 (de) * | 2002-06-28 | 2006-06-15 | Domantis Ltd | Dual-specifische liganden mit erhöhter halbwertszeit |
US20040147428A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-07-29 | Pluenneke John D. | Methods of treatment using an inhibitor of epidermal growth factor receptor |
TWI229650B (en) * | 2002-11-19 | 2005-03-21 | Sharp Kk | Substrate accommodating tray |
US20060167026A1 (en) * | 2003-01-06 | 2006-07-27 | Hiroyuki Nawa | Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor |
WO2004073601A2 (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives |
UY28213A1 (es) | 2003-02-28 | 2004-09-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos. |
EP1636585B2 (en) | 2003-05-20 | 2012-06-13 | Bayer HealthCare LLC | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
EP1638600A4 (en) | 2003-06-09 | 2008-06-11 | Samuel Waksal | PROCESS FOR INHIBITING RECEPTOR TYROSINE KINASES WITH AN EXTRACELLULAR ANTAGONIST AND AN INTRA CELLULAR ANTAGONIST |
EP1493445A1 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-05 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation |
ME00294B (me) | 2003-07-23 | 2011-05-10 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti |
US20060193772A1 (en) * | 2003-09-24 | 2006-08-31 | Atsushi Ochiai | Drugs for treating cancer |
KR100872204B1 (ko) * | 2003-10-15 | 2008-12-09 | 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 이미다조피라진 티로신 키나제 억제제 |
DK1735348T3 (da) * | 2004-03-19 | 2012-07-16 | Imclone Llc | Humant anti-epidermalt vækstfaktorreceptorantistof |
MY143225A (en) * | 2004-04-02 | 2011-03-31 | Osi Pharm Inc | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors |
MXPA06011679A (es) | 2004-04-09 | 2007-01-23 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novedosos profarmacos solubles en agua. |
NZ551431A (en) * | 2004-06-03 | 2010-04-30 | Hoffmann La Roche | Treatment with cisplatin and an EGFR-inhibitor |
EP1755608A1 (en) * | 2004-06-03 | 2007-02-28 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with gemcitabine and an egfr-inhibitor |
JP2008501650A (ja) * | 2004-06-03 | 2008-01-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | オキサリプラチンおよびegfr阻害剤を用いた処置 |
CN1960730A (zh) * | 2004-06-03 | 2007-05-09 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用伊立替康(cpt-11)和egfr-抑制剂治疗 |
US20060084666A1 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-20 | Harari Paul M | Combined treatment with radiation and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
US20060084675A1 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-20 | Thomas Efferth | Combined treatment with artesunate and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
US20060084691A1 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-20 | Bilal Piperdi | Combined treatment with bortezomib and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
US20070099856A1 (en) * | 2005-05-13 | 2007-05-03 | Gumerlock Paul H | Combined treatment with docetaxel and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor using an intermittent dosing regimen |
TW200744603A (en) | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
CN101340913A (zh) * | 2005-10-19 | 2009-01-07 | 中外制药株式会社 | 包含新颖的水溶性前药的胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂 |
WO2007049361A1 (ja) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Stelic Corp. | 肝線維化抑制剤 |
WO2007063308A2 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Domantis Limited | Noncompetitive domain antibody formats that bind interleukin 1 receptor type 1 |
US8575164B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-11-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy |
CA2652926A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Llc | Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer |
KR100723641B1 (ko) * | 2006-06-07 | 2007-06-04 | 실버레이 주식회사 | 다중 조리가 가능한 솥 |
US20070286864A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Buck Elizabeth A | Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors |
US8242080B2 (en) * | 2006-10-13 | 2012-08-14 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of the EGFR kinase targeting the asymmetric activating dimer interface |
EP2126127B1 (en) * | 2007-01-25 | 2016-09-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease |
AU2008227123B2 (en) * | 2007-03-15 | 2014-03-27 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Treatment method using EGFR antibodies and src inhibitors and related formulations |
US8877186B2 (en) * | 2007-06-06 | 2014-11-04 | Domantis Limited | Polypeptides, antibody variable domains and antagonists |
CN101896503B (zh) | 2007-08-14 | 2018-05-22 | 路德维格癌症研究所有限公司 | 靶向egf受体的单克隆抗体175及其衍生物和用途 |
US20100323957A1 (en) * | 2007-11-19 | 2010-12-23 | The Regents Of The University Of California The Office Of The President | Novel assay for inhibitors of egfr |
JP2011510018A (ja) * | 2008-01-18 | 2011-03-31 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 癌治療のためのイミダゾピラジノール誘導体 |
BRPI0908049A2 (pt) * | 2008-03-05 | 2015-08-11 | Novartis Ag | Uso de derivados de pririmidina para o tratamento de doenças dependentes de egfr ou de doenças que possuem resistência adquirida a agentes que são direcionados aos membros da família de egfr |
EP2283020B8 (en) * | 2008-05-19 | 2012-12-12 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Substituted imidazopyr-and imidazotri-azines |
JP2012520893A (ja) | 2009-03-18 | 2012-09-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Egfr阻害薬及びigf−1r阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療 |
CN102356092B (zh) | 2009-03-20 | 2014-11-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 双特异性抗-her抗体 |
CA2752826A1 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Preparation of c-pyrazine-methylamines |
JP2012526138A (ja) * | 2009-05-07 | 2012-10-25 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 副腎皮質癌を治療するためのosi−906の使用 |
US20110076232A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
JP5935030B2 (ja) | 2010-05-14 | 2016-06-15 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | 白血病を治療するための組成物および方法 |
ES2534521T3 (es) | 2010-05-14 | 2015-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composiciones y su uso en el tratamiento de neoplasia, enfermedades inflamatorias y otras enfermedades |
RU2457546C1 (ru) * | 2011-03-09 | 2012-07-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии Сибирского отделения РАМН (НЦРВХ СО РАМН) | Способ моделирования аденокарциномы толстой кишки человека |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
JP2014515753A (ja) | 2011-04-21 | 2014-07-03 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 新規な結合剤−薬物複合体(adc)およびそれらの使用 |
KR20140057356A (ko) | 2011-08-31 | 2014-05-12 | 제넨테크, 인크. | 진단 마커 |
US20130084287A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Genentech, Inc. | Diagnostic markers |
MX2016005980A (es) | 2013-11-08 | 2016-12-09 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Terapia de combinación para el cáncer usando inhibidores de la proteína bromodominio y extra-terminal. |
WO2015131113A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Tensha Therapeutics, Inc. | Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia |
MA39776A (fr) | 2014-03-24 | 2017-02-01 | Hoffmann La Roche | Traitement du cancer avec des antagonistes de c-met et corrélation de ces derniers avec l'expression de hgf |
CN109415441B (zh) | 2016-05-24 | 2023-04-07 | 英斯梅德股份有限公司 | 抗体及其制备方法 |
US11912775B2 (en) * | 2017-07-18 | 2024-02-27 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Anti-human CCR1 monoclonal antibody |
JP7430643B2 (ja) * | 2018-04-06 | 2024-02-13 | シージェン インコーポレイテッド | カンプトテシンペプチドコンジュゲート |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CU22545A1 (es) * | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
IT1156905B (it) * | 1977-04-18 | 1987-02-04 | Hitachi Metals Ltd | Articolo di ornamento atto ad essere fissato mediante un magnete permanente |
US4510924A (en) * | 1980-07-10 | 1985-04-16 | Yale-New Haven Hospital, Inc. | Brachytherapy devices and methods employing americium-241 |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US5866363A (en) * | 1985-08-28 | 1999-02-02 | Pieczenik; George | Method and means for sorting and identifying biological information |
US4816401A (en) * | 1985-09-09 | 1989-03-28 | University Of Rochester | Serum free cell culture medium |
CA1275922C (en) * | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
US4846782A (en) | 1986-03-14 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Treatment of cancer with interferon and radiotherapy |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US4763642A (en) * | 1986-04-07 | 1988-08-16 | Horowitz Bruce S | Intracavitational brachytherapy |
US4946778A (en) * | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5260203A (en) * | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
WO1989006692A1 (en) * | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
US5470571A (en) * | 1988-01-27 | 1995-11-28 | The Wistar Institute | Method of treating human EGF receptor-expressing gliomas using radiolabeled EGF receptor-specific MAB 425 |
IL89489A0 (en) | 1988-03-09 | 1989-09-10 | Hybritech Inc | Chimeric antibodies directed against human carcinoembryonic antigen |
JPH02503867A (ja) | 1988-04-15 | 1990-11-15 | プロテイン デザイン ラブズ インコーポレーテッド | Il‐2レセプター特異的キメラ抗体 |
JP3105898B2 (ja) | 1988-04-16 | 2000-11-06 | セルテック リミテッド | 組換えdnaタンパクの製造方法 |
AU4128089A (en) * | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
GB8823869D0 (en) * | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US6384191B1 (en) * | 1989-07-06 | 2002-05-07 | Regents Of The University Of California | Receptors for fibroblast growth factors |
US5705157A (en) * | 1989-07-27 | 1998-01-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US5196446A (en) | 1990-04-16 | 1993-03-23 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
GB9015198D0 (en) * | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
AU662311B2 (en) | 1991-02-05 | 1995-08-31 | Novartis Ag | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
US5558864A (en) * | 1991-03-06 | 1996-09-24 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Humanized and chimeric anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
DK0590058T3 (da) * | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
MX9204374A (es) | 1991-07-25 | 1993-03-01 | Idec Pharma Corp | Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion. |
ES2136092T3 (es) * | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
US5559235A (en) | 1991-10-29 | 1996-09-24 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
ATE463573T1 (de) * | 1991-12-02 | 2010-04-15 | Medimmune Ltd | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
AU4025193A (en) | 1992-04-08 | 1993-11-18 | Cetus Oncology Corporation | Humanized C-erbB-2 specific antibodies |
US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
EP0672142B1 (en) * | 1992-12-04 | 2001-02-28 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
US5855885A (en) * | 1993-01-22 | 1999-01-05 | Smith; Rodger | Isolation and production of catalytic antibodies using phage technology |
US5550114A (en) * | 1993-04-02 | 1996-08-27 | Thomas Jefferson University | Epidermal growth factor inhibitor |
US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
US5840301A (en) * | 1994-02-10 | 1998-11-24 | Imclone Systems Incorporated | Methods of use of chimerized, humanized, and single chain antibodies specific to VEGF receptors |
US5861499A (en) * | 1994-02-10 | 1999-01-19 | Imclone Systems Incorporated | Nucleic acid molecules encoding the variable or hypervariable region of a monoclonal antibody that binds to an extracellular domain |
US6448077B1 (en) * | 1994-02-10 | 2002-09-10 | Imclone Systems, Inc. | Chimeric and humanized monoclonal antibodies specific to VEGF receptors |
EP0746554A1 (en) * | 1994-02-23 | 1996-12-11 | Pfizer Inc. | 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents |
WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
US5656655A (en) | 1994-03-17 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Styryl-substituted heteroaryl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
PL181342B1 (pl) * | 1994-03-17 | 2001-07-31 | Merck Patent Gmbh | Jednolancuchowe anty-EGFR Fv i przeciwciala anty-EGFR, czasteczka DNA, sposoby wytwarzania jednolancuchowego przeciwciala anty-EGFR i przeciwciala anty-EGFR oraz kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL PL PL |
US5869465A (en) * | 1994-04-08 | 1999-02-09 | Receptagen Corporation | Methods of receptor modulation and uses therefor |
US5468754A (en) | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
US5604233A (en) | 1994-04-28 | 1997-02-18 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5663144A (en) * | 1995-05-03 | 1997-09-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compounds that bind to p185 and methods of using the same |
US5726181A (en) | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
WO1996040210A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
US6685940B2 (en) * | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
EP0888349B1 (en) * | 1996-01-23 | 2002-05-22 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9707800D0 (en) * | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO1997046684A1 (en) * | 1996-06-06 | 1997-12-11 | University Of Massachusetts | Non-activated receptor complex proteins and uses thereof |
US6004967A (en) * | 1996-09-13 | 1999-12-21 | Sugen, Inc. | Psoriasis treatment with quinazoline compounds |
US5942602A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-24 | Schering Aktiengessellschaft | Growth factor receptor antibodies |
US20030105057A1 (en) * | 1997-03-19 | 2003-06-05 | Yale University | Methods and compositions for stimulating apoptosis and cell death or for inhibiting cell growth and cell attachment |
US5914269A (en) * | 1997-04-04 | 1999-06-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide inhibition of epidermal growth factor receptor expression |
US20020173629A1 (en) * | 1997-05-05 | 2002-11-21 | Aya Jakobovits | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6235883B1 (en) * | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6417168B1 (en) * | 1998-03-04 | 2002-07-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods of treating tumors |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
US7396810B1 (en) * | 2000-08-14 | 2008-07-08 | Oregon Health Sciences University | Compositions and methods for treating cancer by modulating HER-2 and EGF receptors |
CA2373815A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists |
KR20090024308A (ko) * | 1999-08-27 | 2009-03-06 | 제넨테크, 인크. | 항-ErbB2 항체 투여 치료 방법 |
EP1343820A4 (en) * | 2000-10-13 | 2005-09-14 | Uab Research Foundation | ANTI-EPIDERMIC GROWTH FACTOR RECEPTOR SINGLE CHAIN ANTIBODY |
WO2002045653A2 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | Uab Research Foundation | Combination radiation therapy and chemotherapy in conjuction with administration of growth factor receptor antibody |
WO2002087618A1 (fr) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Methode de prevention et de traitement du cancer |
KR20090125840A (ko) * | 2001-06-13 | 2009-12-07 | 젠맵 에이/에스 | 표피 성장 인자 수용체 (egfr)에 대한 인간 모노클로날 항체 |
US7595378B2 (en) * | 2001-06-13 | 2009-09-29 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR) |
DE10163459A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisierte Zubereitung enthaltend Antikörper gegen EGF-Rezeptor |
CA2477932A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Axel Ullrich | Use of egfr transactivation inhibitors in human cancer |
JP2005526092A (ja) * | 2002-03-21 | 2005-09-02 | ケイマン ケミカル カムパニー | 緑内障および眼圧亢進を治療するためのプロスタグランジンF2α類縁体およびそれらの抗菌タンパク質との併用法 |
AU2003241898A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | PREVENTIVES AND/OR REMEDIES FOR SUBJECTS WITH THE EXPRESSION OR ACTIVATION OF Her2 AND/OR EGFR |
SI1549344T1 (sl) * | 2002-10-10 | 2015-05-29 | Merck Patent Gmbh | FARMACEVTSKI SESTAVKI PROTI RECEPTORJEM ErbB1 |
EP1493445A1 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-05 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation |
DE60334645D1 (de) * | 2003-11-07 | 2010-12-02 | Ablynx Nv | Camelidae schwere ketten antikörper vhhs gegen epidermalen wachstumfaktor rezeptor (egfr) und ihre verwendung |
DE10355904A1 (de) * | 2003-11-29 | 2005-06-30 | Merck Patent Gmbh | Feste Formen von anti-EGFR-Antikörpern |
CN1953768B (zh) * | 2004-02-12 | 2010-10-13 | 默克专利有限公司 | 抗-egfr抗体的高浓缩液体制剂 |
TW200533339A (en) * | 2004-03-16 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Therapeutic synergy of anti-cancer compounds |
DK1735348T3 (da) * | 2004-03-19 | 2012-07-16 | Imclone Llc | Humant anti-epidermalt vækstfaktorreceptorantistof |
PE20070207A1 (es) * | 2005-07-22 | 2007-03-09 | Genentech Inc | Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her |
-
2000
- 2000-05-01 CA CA002373815A patent/CA2373815A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-01 IL IL14648000A patent/IL146480A0/xx unknown
- 2000-05-01 EP EP08015392A patent/EP2042194A3/en not_active Withdrawn
- 2000-05-01 RU RU2001130771/14A patent/RU2294761C2/ru active
- 2000-05-01 HU HU0201480A patent/HUP0201480A3/hu unknown
- 2000-05-01 EE EEP200100603A patent/EE200100603A/xx unknown
- 2000-05-01 CN CNB008103216A patent/CN1200734C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-01 AU AU46871/00A patent/AU782994C/en not_active Ceased
- 2000-05-01 JP JP2000617919A patent/JP2003520195A/ja active Pending
- 2000-05-01 SK SK1652-2001A patent/SK16522001A3/sk unknown
- 2000-05-01 EP EP00928671A patent/EP1218032A4/en not_active Withdrawn
- 2000-05-01 MX MXPA01011632A patent/MXPA01011632A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-01 PL PL00365999A patent/PL365999A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 CZ CZ20014083A patent/CZ20014083A3/cs unknown
- 2000-05-01 BR BR0010524-4A patent/BR0010524A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 KR KR1020017014494A patent/KR20020000223A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-01 WO PCT/US2000/011756 patent/WO2000069459A1/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-04-24 US US09/840,146 patent/US20020012663A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-13 NO NO20015546A patent/NO20015546L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-14 BG BG106110A patent/BG106110A/bg unknown
- 2001-11-30 US US09/996,954 patent/US20030157104A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-03 HK HK02108768.1A patent/HK1047236A1/zh unknown
-
2004
- 2004-12-20 US US11/018,950 patent/US20050112120A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-24 JP JP2008244928A patent/JP2009120583A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1218032A4 (en) | 2005-05-25 |
AU4687100A (en) | 2000-12-05 |
RU2294761C2 (ru) | 2007-03-10 |
JP2009120583A (ja) | 2009-06-04 |
EE200100603A (et) | 2003-02-17 |
SK16522001A3 (sk) | 2002-10-08 |
HUP0201480A3 (en) | 2009-03-30 |
KR20020000223A (ko) | 2002-01-05 |
EP2042194A2 (en) | 2009-04-01 |
US20020012663A1 (en) | 2002-01-31 |
AU782994B2 (en) | 2005-09-15 |
PL365999A1 (en) | 2005-01-24 |
EP1218032A1 (en) | 2002-07-03 |
AU782994C (en) | 2006-08-24 |
MXPA01011632A (es) | 2002-11-07 |
US20030157104A1 (en) | 2003-08-21 |
WO2000069459A1 (en) | 2000-11-23 |
CN1200734C (zh) | 2005-05-11 |
IL146480A0 (en) | 2002-07-25 |
US20050112120A1 (en) | 2005-05-26 |
BG106110A (bg) | 2002-04-30 |
BR0010524A (pt) | 2002-05-28 |
CA2373815A1 (en) | 2000-11-23 |
JP2003520195A (ja) | 2003-07-02 |
HUP0201480A2 (en) | 2002-08-28 |
NO20015546L (no) | 2002-01-14 |
HK1047236A1 (zh) | 2003-02-14 |
EP2042194A3 (en) | 2009-04-22 |
NO20015546D0 (no) | 2001-11-13 |
CN1361700A (zh) | 2002-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU782994C (en) | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists | |
US20210220472A1 (en) | Antibodies specific to human t-cell immunoglobulin and itim domain (tigit) | |
US20240018257A1 (en) | Antibodies specific to human poliovirus receptor (pvr) | |
RU2531758C2 (ru) | Моноклональные антитела для лечения опухолей | |
AU2001295002B2 (en) | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists | |
SK17282000A3 (sk) | Nerádioaktívne označený inhibítor proteínového tyrozínkynázového receptora | |
EA015173B1 (ru) | Комбинированная терапия с использованием антител к egfr и her2 | |
TW201726739A (zh) | Pd1/ctla4結合劑 | |
KR20080099290A (ko) | 암 치료용 il-17 길항 항체 | |
US20030202973A1 (en) | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor and HER1 mitogenic ligand (EGFRML) antagonists | |
KR20230086702A (ko) | 항-her3 항체 및 항-her3 항체-약물 접합체 및 이의 의학적 용도 | |
TW202216207A (zh) | 抗體-藥物結合物及cdk9抑制劑之組合 | |
EP3215186A2 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HIF-1alpha OVER-EXPRESSING CANCERS | |
CN111886257A (zh) | 用于疾病和病症治疗和预防的抗-肾酶抗体 |