CZ20001660A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce I, kde X je fenyl, který je popřípadě substituovaný; skupiny R a R) jsou nezávisle atom vodíku, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy nebo trifluormethyl, R2 je atom vodíku, alkyl, alkoxy, hydroxy nebo trifluormethyl; Y je radikál zvolený ze skupiny vzorců II, III, IV, V, VI, VII a VIII; R3 je nezávisle atom vodíku, alkyl, karboxy, karboalkoxy, fenyl nebo karboalkyl; n = 2 až 4; nebo její farmaceuticky přijatelné soli s podmínkou, že každá ze skupin R3 obsažená ve skupině Y může být stejná nebo různá, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo inhibici polypů tlustého střeva u savce.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití některých chinazolinových sloučenin při léčení a inhibici polypů tlustého střeva.

Dosavadní stav techniky

Polypy tlustého střeva se vyskytují jak s rodinnou dispozicí (Familial Adenomatous Polyps, FAP), tak i sporadicky. FAP postihuje v USA přibližně 25 000 pacientů; odhaduje se, že sporadické io adenomatózní polypy (SAP) se vyskytují jen v samotných USA ročně přibližně u dvou milionů lidí. U všech těchto pacientů je riziko vyvinutí adenokarcinomu tlustého střeva. V případě FAP je toto riziko ve skutečnosti 100 % a pacienti obvykle v nízkém věku podstupují kolektomii. Pacienti se sporadickými polypy se léčí polypektomií a je u nich nutné periodické kolonoskopické vyšetření pro riziko vytvoření recidivujících polypů. Rodiče a sourozenci těchto pacientů mají také zvýšené riziko vyvinutí kolorektální rakoviny.

Genetický základ pro FAP byl spojen s přítomností mutací v genu APC. Podobné mutace APC byly nalezeny u pacientů se sporadickými polypy. Biochemicky probíhá mutace APC ve spojení se zvýšenou expresí cyklooxygenázových enzymů, zvláště COX-2. Tyto enzymy jsou nezbytné pro produkci prostenoidů (prostaglandiny; PG), které zprostředkují řadu funkcí ve střevě včetně pohyblivosti, cévního tlaku, angiogeneze a ochrany sliznic. PG jsou také významné při zabraňování apoptóze, což je jedno z navrhovaných vysvětlení pro tvorbu polypů.

Léčení FAP a SAP se zaměřilo na inhibici enzymů COX. Existují důkazy pro účinnost inhibitorů COX při snižování tvorby polypů. Tyto • · · · inhibitory COX jsou převážně látky typu NSAID, jako je clinorii, sulindac, piroxicam a etodolac, jejichž působení se zdá být ekvivalentní. Hlavní problém při léčení látkami NSAID je vývoj vážných vedlejších účinků včetně tvorby peptického vředu a cholestatické hepatitidy a renální papilární nekrózy. Dlouhodobá terapie látkami NSAID pro léčení polypů je proto považována za nepraktickou.

Nedávno bylo navrženo, že aktivace a nadměrná exprese COX-2 u adenomatózních polypů je způsobena aktivací receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR). Stimulace EGFR jedním z jeho ligandů - amfiregulin (AR) indukuje cílené působené COX-2 na jádro, uvolňování prostaglandinů a následnou mitogenezi u polarizovaných kolonických epiteliálních buněk. Bylo ukázáno, že inhibitory COX-2 zabraňují tomuto sledu událostí.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje způsob léčení nebo inhibice polypů tlustého střeva u savců v případě potřeby, který zahrnuje podávání sloučeniny vzorce I uvedenému savci

kde

X je fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy, trifluormethyl, kyano, • ·

-3·· ·· • · · ♦ • · ♦ · • · · · nitro, karboxy, karboalkoxy s 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkyl s 2 až 7 atomy uhlíku, amino a alkanoylamino s 1 až 6 atomy uhlíku;

R a Ri jsou nezávisle na sobě atom vodíku, halogen, alkyl s 1 až 6 atomy vodíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy nebo trifluormethyl;

R₂ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy a trifluormethyl;

Y je radikál zvolený ze skupiny

R₃ je nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxy, karboalkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo karboalkyl s 2 až

7 atomy uhlíku;

n = 2 až 4;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli s podmínkou, že všechny skupiny R3 obsažené ve skupině Y mohou být stejné nebo různé.

Farmaceuticky přijatelné soli jsou soli odvozené z organických a anorganických kyselin jako je kyselina octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, giukonová, chlorovodíková, • · · ·

- 4 bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné známé přijatelné kyseliny.

Mezi alkylové části substituentů alkyl, alkoxy, karboalkoxy, karboalkyl a alkanolamino patří jak přímé, tak i rozvětvené uhlovodíkové řetězce, například methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, nbutyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl. Skupina karboxy je definována jako skupina -CO₂H. Skupina karboalkoxy s 2 až 7 atomy uhlíku je definována jako radikál -CO₂R”, kde R” je alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku. Jestliže se používá termín halogen, w znamená chlor, brom, jod nebo fluor. Jestliže je skupina X substituována, s výhodou je mono-, di- nebo trisubstituována, přičemž nejvýhodnější je monosubstituovaná skupina X, Jestliže obsahuje sloučenina podle předkládaného vynálezu asymetrické centrum, vynález zahrnuje jednotlivé enantiomery R a S stejně jako racemát příslušné sloučeniny.

Ze sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výhodné látky takové, ve kterých R, R¹ a R² znamenají atom vodíku; a takové, ve kterých R, R¹ a R² znamenají atom vodíku a skupina X je fenyl buď nesubstituovaný nebo monosubstituovaný skupinou halogen nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku. Jednou skupinou sloučenin v rámci vynálezu jsou látky, ve kterých je skupina X monosubstituována v poloze 3, s výhodou halogenem, výhodněji bromem. Další skupinou sloučenin v rámci vynálezu jsou látky, ve kterých Y znamená skupinu -CH=CH-CO₂H, -CH=CH-CO₂Et, -CH=C(Me)₂, -CH=CH-Et, -CH=CH25 -CH₃, -CH=CH-CH=CH-CH_3i -CH=CH_2i -CH=CH-Ph, -CH=CH-CH₃ nebo 2-cyklopenten. R₃ je s výhodou atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl, CO₂H nebo CO₂Et.

Způsob výroby sloučeniny vzorce 1 jak definováno výše zahrnuje následující kroky:

₃o a) provede se redukce 6-amino-4-anilinochinazolinu vzorce 6, kde R, Ri, R2 a X jsou jak definováno výše

použitím:

i) chloridu kyseliny vzorce 7, kde Y je jak definováno výše

ii) směsného anhydridu vzorce 8, kde Y je jak definováno výše o

γ._/(

OCOFL· nebo iii) cyklického anhydridu vzorce 11, kde každá skupina Rs je nezávisle atom vodíku, fenyl nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku o

b) provede se reakce sloučeniny vzorce 17, kde R, Ri, R₂ a Y jsou jak definováno výše a Hal je jakýkoli vhodný halogen

• · · · • · • ·

- 6 s anilinem vzorce 18, kde X je jak definováno výše x- nh₂ 18 nebo c) provede se reakce sloučeniny 24, kde R, Ri, R2 a Y jsou jak definováno výše

s anilinem vzorce 25

H₂N—X 25 kde X je jak definováno výše.

Výroba sloučenin podle předkládaného vynálezu vzorce 9 se 20 popisuje dále ve schématu A, kde R, R1, R₂, R3, X a n jsou jak definováno výše a R4 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou isobutyl). Y’ je radikál zvolený ze skupiny

R's

kde každá skupina R’₃ je nezávisle alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina karboxy, karboalkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo karboalkyf s 2 až 7 atomy uhlíku. Podle reakčního schématu A se zahřívá 5-nitroanthranilonitril vzorce 2 při teplotě přibližně 100 °C s nebo bez rozpouštědla obsahujícího nadbytek dimethylacetalu io dimethylformamidu za poskytnutí amidinu vzorce 3. Zahřívání roztoku . amidinu 3 a anilinu 3 v kyselině octové 1 až 5 hodin poskytne 6-nitro-4-aniiinochinazoliny vzorce 5. Redukce nitroskupiny sloučeniny 5 redukčním činidlem jako je železo ve směsi kyselina octová - alkohol při zvýšené teplotě poskytne 6-amino-4-anilinochinazoliny vzorce 6. is Acylace sloučenin 6 buď chloridem kyseliny vzorce 7 nebo směsným anhydridem vzorce 8 (který se připraví z odpovídající karboxylové kyseliny) v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) v přítomnosti organické báze jako pyridin nebo triethylamin poskytne sloučeniny podle vynálezu vzorce 9. V případech, kde látka 7 nebo 8 obsahuje asymetrický atom uhlíku, mohou být použity jako racemát nebo jako jednotlivé enantiomery R nebo S v opticky aktivní formě. 5-nitroanthranilonitrily vzorce 2 potřebné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou buď již v oboru známé nebo mohou být připraveny v oboru známými způsoby, jak je podrobně uvedeno v následujících odkazech: Baudet, Reci. Trav. Chim. Pays-Bas, 43, 710 (1924); Hartmans, Reci. Trav. Chim. Pays-Bas, 65, 468, 469 (1946); Taylor a další, J. Amer. Chem. Soc., 82, 6058, 6063 (1960); Taylor a další, J. Amer. Chem. Soc., 82, 3152, 3154 (1960); Deshpande; Seshadri, Indián J. Chem., 11, 538 (1973); Katritzky, Alan, R.;

Laurenzo, Kathleen S., J. Org. Chem., 51 (1986); Niclas, Hans• · ·♦· ·

- 8 ·· · • 9 9 • · 9

99999

9999 9

9

9

9

9

99

9 9 9

Joachim; Bohle, Matthias; Rick, Jens-Detlev; Zeuner, Lothar, Z. Chem., 25 (4) 147 - 138 (1985).

Frank; Zoelch,

Schéma A

(CH₃)2NCH(OCH3)2 dmf

N(CH₃)₂ x-nh₂ ch₃co₂h,

Výroba sloučenin podle předkládaného vynálezu vzorce 12 je popsána dále ve schématu B, kde R, R-ι, R₂, X a n jsou popsány výše. Každá skupina Rs znamená nezávisle atom vodíku, fenyl nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku. Reakcí uvedenou ve schématu B se 6-amino-4-anilinochinazoliny vzorce 10 (vyrobené podle schématu A) acylují cyklickým anhydridem vzorce 11 v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran v přítomnosti bazického katalyzátoru jako je pyridin nebo triethylamin.

♦ · ·

- 9 • Φ ·♦ ► · · 4

Schéma Β

Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly vyhodnocovány několika standardními farmakologickými testovacími postupy, ve kterých se ukázalo, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají významnou účinnost jako inhibitory proteinových tyrozinkináz a působí jako antiproliferativní látky. Na základě účinnosti ukázané ve standardních farmakologických testovacích postupech jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako neoplastické látky. Testovací postupy, které byly použity a jejich výsledky jsou uvedeny dále.

Výroba sloučenin podle vynálezu vzorce 19 se popisuje dále ve schématu C, kde Y’, R₄ a X jsou jak popsáno výše. Podle reakcí uvedených ve schématu C se redukuje 4-chlor-6-nitrochinazolín 13 (Morley, J. S. a Simpson, J. Chem. Soc., 360 (1948) na 6-amino-4-chlorchinazolin 14 redukčním činidlem jako je dithioničitan sodný ve dvojfázovém systému složeném z tetrahydrofuranu a vody v přítomnosti malého množství katalyzátoru přenosu fází. Acylace sloučeniny 14 buď chloridem kyseliny vzorce 15 nebo směsným anhydridem vzorce 16 (který se připravuje z odpovídající karboxylové kyseliny) v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) v přítomnosti organické báze jako je pyridin nebo N-methylmorfolin poskytuje sloučeniny vzorce 17. V případech, kdy obsahují látky 15 nebo 16 asymetrický atom uhlíku, mohou být použity ve formě • to ··» * . _Λ · · · · • to to • to * · ► ···· * · ·* ·· • · · · • ·· to ·· ·· · • ·· « • to ·· racemátu nebo jednotlivých enantiomerů R nebo S, přičemž sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou v racemické nebo v opticky aktivních formách R a S. Zahřívání sloučeniny 17 s anilinem vzorce 18 v inertním rozpouštědle jako je isopropanol poskytne sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 19.

Schéma C

y. 7 or V -< ^Y^'_CI OCOR₄

16

THF, pyridin nebo N-methylmorfolin

x- nh₂ 18 (CH₃)₂CHOH

Výroba sloučenin podle předkládaného vynálezu vzorce 26 se popisuje dále ve schématu D, kde Y’, R₄ a X jsou jak popsáno výše.

φφ φ • φ φ » φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ

Podle reakcí uvedených ve schématu D se nitroskupina 20 (vyrobená podle schématu A) redukuje na odpovídající aminovou sloučeninu 21 s použitím paladiového katalyzátoru a zdroje vodíku, kterým může být samotný vodík nebo cyklohexen. Acylace sloučeniny 21 buď chloridem kyseliny 22 nebo směsným anhydridem vzorce 23 (který se připravuje z odpovídající karboxylové kyseliny) v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) v přítomnosti organické báze jako pyridin nebo N-methylmorfolin poskytne sloučeniny vzorce 24. V případech, kdy sloučeniny 22 nebo 23 obsahují asymetrický atom uhlíku, mohou být io tyto látky použity jako racemát nebo ve formě jednotlivých enantiomerů R nebo S, přičemž v takovém případě budou sloučeniny podle předkládaného vynálezu v racemické formě, popřípadě v opticky aktivních formách R a S. Zahřívání sloučeniny vzorce 24 s anilinem vzorce 25 v inertním rozpouštědle jako je kyselina octová poskytne sloučenin podle tohoto vynálezu vzorce 26.

Schéma D

OoN

Y'·

// or

CN

N' cyklohexen •N(CH₃)₂ CH₃OK, Fd/C h₂n

CN

N N(CH₃)₂

C!

OCOR₄

H 'V o

rc

CN

THF, pyridin nebo (C₂Hs)3N

N^N(CH₃)₂ h₂n-X 25 kyselina octová

- 12 ·· * • · · • · · • ···· • ·

999 9 · *· ·*·«

99

9 9

9 9

9 9

9

9 9

9 9

9 9

9 ·

9

Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu léčit nebo inhibovat polypy tlustého střeva byla ukázána ve standardním farmakologickém testu in vivo jak je popsáno dále. Sloučenina podle příkladu 9 byla vyhodnocována v tomto testu, který napodobuje familiární adenomatózní polypy (FAP) u lidí, jako reprezentativní sloučenina podle vynálezu. Myš kmene Min použitá v tomto testovacím postupu, v současnosti nejlepší dostupný model FAP, je kmen, který ztratil obě kopie genu APC. U těchto zvířat se vyvíjejí vícečetné střevní polypy (adenomy), které se nakonec vyvíjejí do formy adenokarcinomů. Polypy, které se tvoří u myší Min exprimují EGFR a mají aktivovanou COX-2. Látky NSAID, jako je sulindac a etodolac mohou snížit (ale nikoli odstraní) tvorbu střevních polypů u těchto zvířat, což ukazuje, že COX-2 a nakonec tvorba prostaglandinů jsou pravděpodobně odpovědné za tyto účinky. Následující text stručně popisuje použitý postup a výsledky získané v tomto standardním farmakologickém testu.

Sloučenina podle příkladu 9 byla smísena se standardním krmivém pro myši a zvířata měla přístup k potravě podle libosti. Na základě odhadované spotřeby potravy byla sloučenina podle příkladu 9 přidávána v koncentraci odpovídající příjmu 20 mg/kg/den zvířaty. Po 30 dnech byla čtyři ošetřovaná a čtyři kontrolní (samotné krmivo) zvířata usmrcena a byl zjišťován počet polypů. Všechna kontrolní zvířata měla ve střevě více než 30 polypů, zatímco ošetřovaná zvířata neměla žádné. Stejné výsledky byly pozorovány po 60 dnech, kdy byly zjišťovány výsledky u 15 zvířat na skupinu.

4· ···· •4 4 ·» 4 4

- 13*-**

4444 4 4 • 4 44 • 4 4 4 • 4 4 4

4 4 ·

4 4 4 • 4 44

Kontrolní zvířata měla více než 30 (větších) polypů, zatímco u ošetřovaných zvířat se neobjevily žádné.

Tyto údaje ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu účinně inhibují tvorbu polypů u zvířat s mutacemi genů APC. Na základě výsledků získaných v tomto standardním farmakologickém testu bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení nebo inhibici tvorby střevních polypů.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být pro podávání formulovány jako takové nebo v kombinaci s jedním nebo io více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Mohou být přidána například řediva, rozpouštědla apod. a přípravky mohou být podávány orálně ve formách jako tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granule nebo ve formě suspenzí s obsahem například od přibližně 0,05 do 5 % hmotnostních suspendujících látek, ve formě sirupů s obsahem například od přibližně 10 do 50 % hmotnostních cukru, a elixírů s obsahem například od přibližně 20 do 50 % ethanolu apod. nebo parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí pro injekce s obsahem od přibližně 0,05 do 5 % hmotnostních suspendujícího činidla v izotonickém prostředí. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat například od přibližně 0,05 do přibližně 90 % hmotnostních účinné látky v kombinaci s nosičem, obvykleji mezi přibližně 5 % a 60 % hmotnostními.

Účinná dávka aktivní složky, která bude použita, může kolísat v závislosti na konkrétní použité sloučenině, způsobu podávání a vážnosti léčeného stavu. Obecně se však získají uspokojivé výsledky, pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají v denní dávce od přibližně 0,5 do přibližně 1000 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete, podávané případně v rozdělených dávkách 2 až 4 x denně nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním. Pro většinu větších savců je celková denní dávka od přibližně 1 do 1000 mg, s výhodou od přibližně do 500 mg. Dávkovači formy vhodné pro vnitřní použití obsahují od

- 14 přibližně 0,5 do 1000 mg účinné sloučeniny ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento dávkovači režim může být upraven pro poskytnutí optimálního terapeutického účinku.

Je možno například podávat v průběhu dne několik rozdělených dávek nebo může být dávka úměrně snížena podle okolností terapeutické situace,

Tyto účinné sloučeniny mohou být podávány orálně stejně jako intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně. Mezi pevné nosiče patří škrob, laktóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická ío celulóza, sacharóza a kaolin, zatímco jako kapalné nosiče mohou být použity sterilní voda, polyethylenglykoly, neiontové povrchově aktivní látky a jedlé oleje jako je kukuřičný, podzemnicový a sezamový olej tak jak vyhovuje povaze účinné látky a konkrétní požadované formě podávání. S výhodou mohou být přidávány pomocné látky běžně používané při výrobě farmaceutických prostředků, jako jsou příchutě, barviva, ochranné látky a antioxidanty, například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.

Výhodné farmaceutické prostředky z hlediska snadnosti přípravy a podávání jsou pevné farmaceutické prostředky, zvláště tablety a kapsle plněné pevnou látkou nebo kapalinou. Výhodné je orální podávání sloučenin.

V některých případech může být požadováno podávání sloučenin přímo do dýchacích cest ve formě aerosolu.

Tyto účinné látky mohou také být podávány parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchto účinných látek ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny ve vodě vhodně smísené s povrchově aktivní látkou, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze je možno připravit také v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za

3o obvyklých podmínek skladování a použití obsahují tyto preparáty ochranné látky pro zabránění růstu mikroorganismů.

······· ·· ·· ·· · • · · · · · · · · • · · · · ·· · ·· ··

- 15 Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních roztoků nebo disperzí pro injekce bezprostředně před použitím. Ve všech případech musí být léková forma sterilní a musí být kapalná do té míry, že je možné snadné podávání injekční stříkačkou. Musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti kontaminujícímu působení mikroorganismů jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být kapalné nebo disperzní prostředí obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.

Výroba reprezentativních příkladů sloučenin podle vynálezu se popisuje dále.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N’-(2-kvano-4-nitrofenvl)-N,N-dimethylformamidin

40,8 g 5-nitro-anthranilonitriiu a 40 ml dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu bylo zahříváno v parní lázni 2 hod. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl převeden do methylenchloridu. Po průchodu tohoto roztoku přes materiál Magnesol bylo rozpouštědlo odstraněno. Po promytí etherem bylo získáno 50,8 g N'-(2-kyano-4-nitrofenyl)-N,N-dimethylformamidinu.

Příklad 2

N-(3-bromfenyl)-6-nitro-4-chinazolinamin

Roztok 23,74 ml 3-bromanilinu a 40,5 g N’-(2-kyano-4-nitrofenyl)-N,N-dimethylformamidinu ve 100 ml ledové kyseliny octové byl míchán a zahříván v olejové lázni při 148 °C 1,5 hod. Chlazení, a filtrace pevné látky poskytlo kvantitativní výtěžek N-(3-bromfenyl)-6-

- 16 nitro-4-chinazolinaminu: teplota tání = 267 - 270 °C; hmotnostní spektrum (m/e): 345.

• ·· ·

Příklad 3

N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiamin

Směs 34,5 g N-(3-bromfenyl)-6-nitro-4-chinazolinaminu a 16,8 g práškového železa ve 150 ml ethanolu a 150 ml ledové kyseliny octové byla zahřívána v olejové lázni 120 °C 2 hod. Po zfiltrování pevné látky byl do filtrátu přidán pevný uhličitan sodný za získání pevné látky. Ta ío byla zfiltrována a extrahována methanolem. Extrakty byly čištěny aktivním uhlím a odpařeny do sucha. Po promytí pevné látky etherem bylo získáno 27,5 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu: hmotnostní spektrum (m/e): 315.

Příklad 4

Kyselina 4-íí4-[(3-bromfenvl)amino1-6-chinazolinyl1amino1-4-oxo-(Z)-2-butenová ml podíl pyridinu byl přidán k 1,6 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu a 0,6 g maleinanhydridu. Po míchání přes noc byla rozpouštědla odstraněna na rotační odparce. Pevná látka byla převedena do přibližně 400 ml horkého ethanolu a nerozpustný materiál byl zfiltrován za získání 0,33 g kyseliny 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(Z)-2-butenové: hmotnostní spektrum (m/e): M+H 413, 415.

♦ · • · · ·

- 17 Příklad 5

Ethylester kyseliny 4-[í4-í(3-bromfenvl]aminoj-6-chinazolinvl1aminoj-4-oxo-(E)-2-butenové

Roztok N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 15 ml pyridinu byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách byl přidán roztok 1,22 g ethylfumarylchloridu v 10 ml methylenchloridu. Po 1,5 hod míchání byla reakční směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl smíchán s vodou. Červená pevná látka byla zfiltrována a extrahována io do horkého acetonu. Po zfiltrování nerozpustného materiálu byl filtrát zakoncentrován za poskytnutí 0,45 g ethylesteru kyseliny 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(E)-2-butenové: teplota tání = 259 - 263 °C, hmotnostní spektrum (m/e): M+H 441, 443.

Příklad 6

N-í4-í(3-bromfenvl)aminoj-6-chinazolinvl]-3-methyl-2-butenamid

Roztok 1,58 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 15 ml pyridinu byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách byl přidáván roztok 0,67 ml 3,3-dimethylakryloylchloridu v 7 ml etheru. Po míchání a chlazení 2 hod byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl smíchán s vodou a získaná pevná látka byla rekrystalizována z methylcellusolvu za poskytnutí 0,97 g N-[4[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-3-methyl-2-butenamidu: teplota tání = 300 - 301 °C, hmotnostní spektrum (m/e): 396, 398.

Příklad 7

N-f4-í(3-bromfenvl)aminoj-6-chinazolinvn-(E)-2-butenamid

Roztok 1,6 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 15 ml pyridinu byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách byl přidáván roztok φ · · φφ φ φφφ· • φφφφ φφ φ · · · · · · • · φφφ φφφφ · φ φ φ φ φφ · φ· φφ

- 18 0,57 ml trans-krotonoylchloridu v 6 ml etheru. Po míchání a ochlazení v průběhu 2 hod byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl smíchán s vodou a získaná pevná látka byla rekrystalizována z n-butanolu za poskytnutí 0,69 g N-(4-[(35 -bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-(E)-2-butenamidu: teplota tání = 153 - 160 °C, hmotnostní spektrum (m/e): M+H 383, 385.

Příklad 8

N-í4-r(3-bromfenvl)aminol-6-chinazolinvl1-2-methyl-2-propenamid io Roztok 1,6 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 15 ml pyridinu byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách byl přidáván roztok 0,59 ml methakryoylchloridu v 6 ml etheru. Po míchání a chlazení v průpběhu 2 hod byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl smíchán s vodou a získaná pevná látka byla převedena do n-butanolu (za zahřívání). Přidání etheru k chladnému roztoku poskytlo 0,44 g N-[4-[(3-bromfenyl)amíno]-6-chinazolinyl)-2-methyl-2propenamidu: teplota tání = 40 - 245 °C, hmotnostní spektrum (m/e): M+H 383, 385.

Příklad 9

N-[4-f(3-bromfenyl)amino1-6-chinazolinvn-2-butinamid

Roztok 0,50 g kyseliny 2-butinové v 10 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni. Bylo přidáno 0,79 ml isobutylchloroformátu a potom 0,66 ml N-methylmorfolinu. Po přibližně 1 min byl přidán roztok

1,6 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 10 ml pyridinu. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a pevná látka byla rekrystalizována z n-butanolu za získání 1,07 g N-[4-[(3-bromfenyl)aminoj-6-chinazolinyl]-2-butinamidu: hmotnostní spektrum so (m/e): 381, 383.

• ·· ·

- 19 • · • ft

Příklad 10

Kyselina 4-ír4-r(3-bromfenvl)amino1-6-chinazolinyllamino1-4-oxo-(E)-2-butenová

2,5 ml 10 N vodného hydroxidu sodného bylo přidáno k 2,3 g ethylesteru kyseliny 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino)-4-oxo-(E)-2-butenové (příklad 5) v 25 ml ethanolu. Po míchání 1 hod bylo přidáno 2,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs byla míchána ještě další 2 hod. Získaná pevná látka byla io rekrystalizována z n-butanolu za získání 0,97 g kyseliny 4-[[4-[(3bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)amino]-4-oxo-(E)-2-butenové: hmotnostní spektrum (m/e): M+H 413.

Příklad 11

N-í4-í(3-bromfenyl)aminol-6-chinazolinyll-2,4-hexadienamid

Roztok 0,67g kyseliny 2,4-hexadienové v 10 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni. Bylo přidáno 0,79 ml isobutylchloroformátu a potom 0,66 ml N-methylmorolinu. Po přibližně 1 min byl přidán roztok 1,6 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 10 ml pyridinu. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a pevná látka byla rekrystalizována za poskytnutí 1,0 g N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2,4-hexadienamidu: teplota tání = 258 - 260 °C.

Příklad 12

N-f4-[(3-bromfenvl)amino1-6-chinazolinvn-2-cyklopentenamid

Roztok 0,43 g kyseliny 2-cyklopentenové v 5 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni. Bylo přidáno 0,49 ml ··· · · · · · · « • ·····« · · · · ·· · • · «·· · · · · . 20 -............

isobutylchloroformátu a potom 0,41 ml N-methylmorfolinu. Po přibližně 1 min byl přidán roztok 1,0 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 10 ml pyridinu. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Bylo přidáno dalších 0,5 ekvivalentu směsného anhydridu. Směs byla míchána 5 hod. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a pevná látka byla čištěna chromatografií na silikagelu za získání 0,30 g N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-cyklopentenamidu: hmotnostní spektrum (m/e): 409 (M+H, El).

Příklad 13

N-[4-f(3-bromfenyl)amino1-6-chinazolinvn-2-propenamid

Roztok 2,0 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 10 ml pyridinu byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách byl přidáván roztok

0,61 ml akryoylchloridu ve 30 ml etheru při 0 °C. Po míchání při pokojové teplotě 3,5 hod byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií za získání 0,2 g N-[4-[(3-bromfenyl)amíno]-6-chinazolinyl]-2-propenamidu: hmotnostní spektrum (m/e): M+H 369.

Příklad 14

N-[4-F(3-bromfenyl)aminol-6-chinazolinvH-(3-fenvl-2-propinamid)

Roztok 0,93 g kyseliny 3-fenyl-2-propinové v 10 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni. Bylo přidáno 0,82 ml isobutylchloroformátu a potom 0,69 ml N-methylmorfolinu. Po přibližně 1 min byl přidán roztok 1,0 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 7 ml pyridinu. Reakce probíhala při 0 °C 1 hod. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a pevná látka byla čištěna chromatografií na silikagelu za získání 0,01 g N-[4-[(3-

• 0

- 21 -bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-(3-fenyl-2-propinamidu): hmotnostní spektrum (m/e): 443,2, 445,2 (M+H, elektrorozprašování).

0 · • 9 0

0 0 • 0000

0

00 0 *

00

Příklad 15

6-amino-4-chlorchinazolin

Směs 3,25 g 4-chlor-6-nitrochinazolinu, 10,8 g dithioničitanu sodného a 0,3 g katalyzátoru přenosu fází (C₈Hi₇)₃NCH₃ ⁺Cr v 97 ml tetrahydrofuranu a 32 ml vody byla míchána vysokou rychlostí 2 hod. Směs byla zředěna etherem a organická vrstva byla oddělena. io Organický roztok byl promýt roztokem soli a sušen nad síranem hořečnatým. Roztok byl přelit malou kolonou silikagelu. Rozpouštědla byla odstraněna při 30 °C za sníženého tlaku za poskytnutí 6-amino-4-chlorchinazolinu, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Příklad 16 í4-chlor-6-chinazolinyH-2-butinamid

Roztok 1,64 g kyseliny 2-butinové v 46 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni. Bylo přidáno 2,34 ml isobutylchloroformátu a potom 4,13 ml N-methylmorfolinu. Po přibližně 10 min byla směs vlita do roztoku 6-amino-4-chlorchinazolinu v 46 ml tetrahydrofuranu. Tato směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hod. Směs byla vlita do směsi roztoku soli a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována etherem. Etherový roztok byl sušen nad síranem hořečnatým a zfiltrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za získání [4-chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamid jako zbarveného oleje, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

ft· ftftftft

- 22 ft · • ftft » ftftftft • ft ftft

Příklad 17

N-r4-f(3-bromfenyl)amino1-6-chinazolinvn-2-butinamid

Roztok 1,76 g [4-chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamidu a 1,23 g 3-bromanilinu byl zahříván pod zpětným chladičem v inertní atmosféře ve 23 ml isopropanolu 40 min. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a bylo přidáno 200 ml etheru za získání 0,4 g N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamidu jako hydrochloridové soli. Neutralizací roztokem hydrogenuhíičitanu sodného, extrakcí ethylacetátem, odstraněním rozpouštědla a rekrystalizaci z 1-butanolu ío byl získán N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-2-butinamid jako volná báze.

Příklad 18

N’-(4-amino-2-kyanofenvl)-N,N-dimethylformamidin

Roztok 6,0 g (27,5 mmol) N’-(2-kyano-4-nitrofenyl)-N,N-dimethylformamidinu, 33,9 g (41,8 ml, 412,4 mmol) cyklohexenu a 0,6 g 10% Pd/C v 360 ml methanolu byl zahříván pod zpětným chladičem 4 hod. Horká směs byla zfiltrována přes celit. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rekrystalizován ze směsi chloroform20 chlorid uhličitý za získání 4,9 g (95 %) v názvu uvedené sloučeniny jako světle šedé krystalické pevné látky. Hmotnostní spektrum (m/e): 188,9 (M+H, electrorozprašování).

Příklad 19

N-í3-kvano-4-rí(dimethvlamino)methvlen1amino1fenvn-2-butinamid

Roztok 2,01 g (23,9 mmol) kyseliny 2-butinové a 2,9 ml (22,3 mmol) isobutylchloroformátu ve 30 ml tetrahydrofuranu byl míchán při 0 °C v atmosféře dusíku za přidání 2,42 g (2,63 ml,

22,3 mmol) N-methylmorfolinu v průběhu 3 min. Po míchání 15 min byl

4· 444«

4Φ · • 44 4 · · · · · *

4··· · · 4 · · • 4444 ·· ·· · · ·· · φ 4 444 «444 . 23 -........ *’ ** přidán roztok N’-(4-amino-2-kyanofenyl)-N,N-dimethylformamidinu a

1,6 g (1,75 ml, 15,9 mmol) N-methylmorfolinu v 25 ml tetrahydrofuranu v průběhu 4 min. Směs byla míchána 30 min při 0 °C a 30 min při pokojové teplotě. Směs byla zředěna 70 ml ethylacetátu a vlita do směsi roztoku soli a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena (MgSO₄) a zfiltrována přes lože silikagelu. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl míchán s 50 ml etheru. Suspendovaná pevná látka byla oddělena za poskytnutí 3,61 g (89 %) bělavé pevné látky. Hmotnostní spektrum (m/e): 255,0 (M+H, io elektrorozprašování).

Příklad 20

N-r4-r(3-bromfenyl)amino1-6-chinazolinvn-2-butinamid

Roztok 3,0 g (11,8 mmol) N-[3-kyano-4-[[(dimethylamino)15 -methylen)amino]-2-fenyl)-2-butinamidu a 2,23 g (12,9 mmol) 3-bromanilinu v 18 ml kyseliny octové byl mírně vařen pod zpětným chladičem za míchání v atmosféře dusíku 1 hod 15 min. Směs byla ochlazena v ledové lázni a vytvořila se pevná hmota. Pevná látka byla oddělena filtrací a promyta směsí ether-acetonitril 1:1 za získání žluté pevné látky, která byla rekrystalizována z ethanolu za poskytnutí 2,51 g N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-2-butinamidu: hmotnostní spektrum (m/e): 381, 383.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny vzorce 1 kde

X je fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy, trifluormethyl, kyano, nitro, karboxy, karboalkoxy s 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkyl s 2 až 7 atomy uhlíku, amino a alkanoylamino s 1 až 6 atomy uhlíku;

R a Ri jsou nezávisle na sobě atom vodíku, halogěn, alkyl s 1 až 6 atomy vodíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy nebo trifluormethyl;

R₂ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy a trifluormethyl;

Y je radikál zvolený ze skupiny

R₃- • ·· · ··· · · · · β ·· · · · · · ♦ ·

R₃ je nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxy, karboaíkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo karboalkyl s 2 až 7 atomy uhlíku;

n = 2 až 4;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli s podmínkou, že všechny skupiny R₃ obsažené ve skupině Y mohou být stejné nebo různé, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo inhibici polypů tlustého střeva u savce.

2. Použití podle nároku 1, kde R, R_ra R₂ znamenají atom vodíku nebo farmaceuticky přijatelné soli.

3. Použití podle nároků 1 nebo 2, kde X znamená fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že podávanou sloučeninou je:

N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid,

N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-2-methyl-2-propenamid,

N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-2,4-hexadienamid,

- 26 • ·

N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-(E)-2-butenamid,

N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-3-methyl-2-butenamid, kyselina 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)amino]-4-oxo-(Z)-2-butenová,

5 kyselina 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)aminoj-4-oxo-(E)-2-butenová, ethylester kyseliny 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-amino]-4-oxo-(E)-2-butenové,

N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-cyklopentenamid,

10 N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-propenamid,

N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-(3-fenyl-2-propinamid) nebo jakákoli farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.

5. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo inhibici polypů 15 tlustého střeva u savce, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu vzorce I podle některého z předcházejících nároků a popřípadě farmaceutický nosič.