JPH10114651A - 哺乳動物細胞の成長を抑制する方法 - Google Patents

哺乳動物細胞の成長を抑制する方法

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JPH10114651A
JPH10114651A JP9286218A JP28621897A JPH10114651A JP H10114651 A JPH10114651 A JP H10114651A JP 9286218 A JP9286218 A JP 9286218A JP 28621897 A JP28621897 A JP 28621897A JP H10114651 A JPH10114651 A JP H10114651A
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halo
cyano
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Ueini Stephans Randall
ランドル・ウェイニ・ステファンズ
Caroline Romer Rennie
レニー・キャロライン・ローメル
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Rohm and Haas Co
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 哺乳動物細胞の成長を抑制する方法を提供す
る。 【解決手段】 本発明方法は、Ｎ−アセトニルアリール
アミドとして知られているある種の特定化合物を用いる
ことによって、癌細胞を含む細胞の成長を抑制すること
を特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、哺乳動物細胞の成長を抑制する
方法に関する。詳しくは、本発明は、ある種のＮ−アセ
トニルアリールアミド誘導体を用いることによって、癌
細胞の成長を抑制する方法に関する。
【０００２】細胞は、***によって二つの娘細胞を再生
する。細胞再生サイクルのＤＮＡ複製期（ｒｅｐｌｉｃ
ａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ）は、「Ｓ期（Ｓ ｐｈａｓ
ｅ）」として知られている。Ｓ相の間、細胞内の染色体
が複製されて、姉妹染色分体として知られる同一の娘Ｄ
ＮＡ分子の対を生成し、これが次に有糸***の間に***
して二つの新しい核を生成する。「有糸***」という用
語は通常「細胞***」という用語と同義的に用いられる
が、有糸***は、正確には細胞***プロセスの一つの期
のみを指すものである。これは、姉妹染色分体が二つの
娘細胞の間で同等に分配されるプロセスである。真核
（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ）細胞においては、有糸***
は、細胞質が二つの別個であるが概して同一の娘細胞に
開裂するプロセスである細胞質***に引き続いて起こ
る。
【０００３】有糸***の開始時においては、細胞質微小
管として知られる、その主成分はチューブリン（ｔｕｂ
ｕｌｉｎ）と呼ばれるタンパク質である小さな細胞内の
フィラメント状構造体が、チューブリン分子に離散（ｄ
ｉｓａｓｓｅｍｂｌｅ）する。次に、チューブリンは微
小管に再集合（ｒｅａｓｓｅｍｂｌｅ）して、「有糸分
裂紡錘体」として知られる細胞内構造体を形成する。有
糸***紡錘体は、***細胞内の染色体を正確に二つの娘
核の間に分配する上で重要な役割を果たす。
【０００４】癌細胞は、殆どの健康細胞において観察さ
れるよりもより迅速な細胞***及び増殖によって特徴づ
けられ、多くの抗癌剤は細胞***を抑制することによっ
て作用する。癌細胞は、健康細胞が行なうよりもより迅
速に***するので、癌細胞は、有糸***を抑制する抗癌
剤によって選択的に死滅せしめられる。かかる化合物
は、「抗有糸***剤（ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ）」と称
される。
【０００５】幾つかの種類の抗有糸***性化合物が知ら
れており、これらは、***している細胞に投与すると、
チューブリン又は微小管に結合することによって有糸分
裂紡錘体の形成を妨害する。有糸***紡錘体が存在しな
いと、有糸***が停止され、視認できる姉妹染色分体を
有するが通常の有糸***形態を有しない細胞が蓄積す
る。細胞が***できないことにより、最終的に細胞が死
滅する。かかる化合物は、例えば、Ｅ．Ｈａｍｅｌ，Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗ
ｓ，ｖｏｌ．１６，ｐｐ．２０７−２３１（１９９６）
において議論されている。有糸***紡錘体の形成を妨害
することが知られている化合物の例としては、Ｃａｔｈ
ａｒａｎｔｈｕｓアルカロイドビンクリスチン及びビン
ブラスチン；ノコダゾールのようなベンズイミダゾール
カルバメート類；ポドフィロトキシン、ステガナシン及
びコンブレタスタチンのようなコルヒチン及び関連化合
物；及びパクリタクセル及びドセタクセルのようなタキ
サン類が挙げられる。アルカロイドビンクリスチン及び
ビンブラスチンは、抗癌剤として用いられており、タキ
サンベースの化合物も同様に用いられている（例えば、
Ｅ．Ｋ．Ｒｏｗｉｎｓｋｙ及びＲ．Ｃ．Ｄｏｎｅｈｏｗ
ｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．５２，ｐｐ．３５−８４（１
９９１）を参照）。
【０００６】新規な抗癌剤に対する必要性が継続して存
在する。したがって、本発明は、Ｎ−アセトニルアリー
ルアミドとして知られている特定の化合物を用いること
によって、癌細胞を含む細胞の成長を抑制する方法を提
供する。本発明方法において用いられる化合物は、殺菌
活性であることが知られている。これらの化合物及び殺
菌用途におけるこれらの使用は、米国特許第３，６６
１，９９１号、４，８２２，９０２号、４，８６３，９
４０号、５，２５４，５８４号及び５，３０４，５７２
号において議論されている。驚くべきことに、これらの
化合物は哺乳動物の細胞微小管と相互作用することが見
出された。これらの化合物は、また、癌細胞の成長を抑
制することが見出された。
【０００７】本発明の第１の態様は、構造式：
【化７】 （式中、Ａは、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2
〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、
ニトロ、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＲ8＝ＮＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ
10、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及び−ＣＯＯＲ13から選択される
４個以下の置換基で置換されていてよい、フェニル、ピ
リジル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサ
ゾリル、ピロリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソ
キノリル、ナフチル、ピリダジニル、ピラジニル、ベン
ゾチエニル、インドリル、ベンゾフラニルもしくはベン
ジル、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、ハロ（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ
6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル又はハロ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシルから選択され；Ｒ1及びＲ
2は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及
び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルから選択され、但しＲ1及び
Ｒ2の少なくとも一方はＨではなく；Ｒ6及びＲ7は、そ
れぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルカルボニルから選択され；Ｒ8は、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルから選択され；Ｒ9は、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ
2〜Ｃ6）アルキニル及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニ
ルから選択され；Ｒ10は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルか
ら選択され；Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルから選択され；Ｒ13は、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルから選択され；Ｘ、Ｙ及びＺ
は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、チオシア
ノ、イソチオシアノ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニ
ルオキシから選択され、但しＸ、Ｙ及びＺの少なくとも
一つは、ハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシアノ又
は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシである）を有
する化合物を用いる、哺乳動物細胞の成長を抑制する方
法である。
【０００８】Ａが二つ以上の置換基で置換されている場
合には、二つの置換基は、１以上のヘテロ原子を有して
いてよい縮合５、６又は７員環を形成してもよい。
【０００９】ここで用いる「ハロ」という用語は、フル
オロ、ブロモ、クロロ又はヨードを意味する。
【００１０】「アルキル」という用語は、基あたり１〜
６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素
基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル及びヘキシルが挙げられる。ハロアルキルと称
されるハロ置換アルキル基としては、例えば、クロロメ
チル、トリフルオロメチル、ブロモエチル、ペンタフル
オロエチル、ヨードプロピル及びクロロブチルが挙げら
れる。「（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル」という用語は、少な
くとも１個の二重結合及び基あたり２〜６個の炭素原子
を有する直鎖又は分岐鎖基を意味し、例えば、エテニ
ル、２−プロペニル、２−ブテニル及び２−メチル−２
−プロペニルが挙げられる。
【００１１】「（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル」という用語
は、少なくとも１個の三重結合及び基あたり２〜６個の
炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基を意味
し、例えば、エチニル、２−プロピニル及び２−ブチニ
ルが挙げられる。
【００１２】「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル」という用語
は、基あたり１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖アルコキシルを意味し、例えば、メトキシル、プロポ
キシル、ｎ−ブトキシル及びｔ−ブトキシルが挙げられ
る。
【００１３】「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ」という用語
は、基あたり１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖アルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ及びプ
ロピルチオが挙げられる。
【００１４】アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシル及びアルキルチオ基は、他に示されていない限
り、場合によっては１〜５個のハロゲン原子で置換され
ていてもよい。
【００１５】「（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル」として
は、例えば、シクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げ
られる。
【００１６】「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル」とし
ては、例えば、メチルカルボニル及びブチルカルボニル
が挙げられる。
【００１７】「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキ
シ」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ及びプ
ロピルスルホニルオキシが挙げられる。
【００１８】好適な−ＮＲ6Ｒ7基としては、アミノ、モ
ノ置換アミノ及び二置換アミノ、例えば、アミノ、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、アセチルアミノ及びジエチル
アミノが挙げられる。
【００１９】「ニトロ」という用語は、構造式：−ＮＯ
2を有する基を意味する。
【００２０】「シアノ」という用語は、構造式：−ＣＮ
を有する基を意味する。
【００２１】「チオシアノ」という用語は、構造式：−
ＳＣＮを有する基を意味する。
【００２２】「イソチオシアノ」という用語は、構造
式：−ＮＣＳを有する基を意味する。
【００２３】好適な−ＣＲ8＝ＮＯＲ9基としては、例え
ば、ヒドロキシイミノメチル、メトキシイミノメチル、
エトキシイミノメチル、メトキシイミノエチル及びメチ
ルカルボニルオキシイミノメチルが挙げられる。
【００２４】好適な−ＣＯＮＲ11Ｒ12置換基としては、
アミド（−ＣＯＮＨ2）、モノ置換アミド及び二置換ア
ミド、例えば、メチルアミド（−ＣＯＮＨＣＨ3）、ジ
メチルアミド（−ＣＯＮ（ＣＨ3）2）、プロピルアミド
及びジブチルアミドが挙げられる。
【００２５】好適なＮＨＣＯＯＲ10置換基としては、例
えば、メチルカルバメート及びイソプロピルカルバメー
トが挙げられる。
【００２６】構造式（Ｉ）を有する化合物を用いる本発
明の好適な態様においては、Ａはフェニルであり、化合
物は構造式：
【化８】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハ
ロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり、但しＲ1及びＲ2の少な
くとも一方はＨではなく；Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞ
れ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニ
ル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
コキシル、ニトロ、カルボキシル、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＲ
8＝ＮＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及び−
ＣＯＯＲ13から選択され、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで
あり；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シア
ノ、チオシアノ、イソチオシアノ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルスルホニルオキシから選択され、但しＸ及びＹの少
なくとも一つはＨではない）を有する。
【００２７】本発明方法の特に好ましい態様において
は、用いる化合物は、構造式（ＩＩ）を有し、ここでＸ
はクロロであり；ＹはＨであり；Ｒ1はメチルであり；
Ｒ2はメチル及びエチルから選択され；Ｒ3及びＲ5は、
それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、メチル、ニトロ、シア
ノ、ＮＲ6Ｒ7、ＣＲ8＝ＮＯＲ9及び−ＮＨＣＯＯＲ10か
ら選択され；Ｒ4はＨ、−ＮＲ6Ｒ7、シアノ、−ＣＲ8＝
ＮＯＲ9、−ＮＨＣＯＯＲ10、ＣＯＯＲ13及び（Ｃ1〜Ｃ
4）アルキルから選択され、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10
及びＲ13はＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。
【００２８】本発明方法のより好ましい態様において
は、化合物は、構造式（ＩＩ）を有し、ここでＸはクロ
ロであり、ＹはＨであり、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はエ
チルであり、Ｒ3はハロ又はシアノであり、Ｒ4はアミノ
又はＣＨＮＯＣＨ3であり、Ｒ5はアミノ又はＣＨＮＯＣ
Ｈ3であり、但しＲ4及びＲ5は同一ではない。
【００２９】同様に本発明方法において用いることが意
図されているものは、構造式（ＩＩ）を有し、ここでＲ
4及びＲ5は一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰからなる群
から選択される２個以下のヘテロ原子を有していてよい
５、６又は７員環を形成しており、Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルで
あり、但しＲ1及びＲ2の少なくとも一方はＨではなく；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハ
ロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シル、ニトロ、カルボキシル、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＲ8＝
ＮＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及び−Ｃ
ＯＯＲ13から選択され、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ
11、Ｒ12及びＲ13は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
り；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シア
ノ、チオシアノ、イソチオシアノ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルスルホニルオキシから選択され、但しＸ及びＹの少
なくとも一つはＨではない化合物である。
【００３０】構造式（Ｉ）を有する化合物を用いる本発
明方法の他の態様においては、Ａは４−ピリジルであ
り、化合物は構造式：
【化９】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハ
ロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり、但しＲ1及びＲ2の少な
くとも一つはＨではなく；Ｒ3及びＲ5は、それぞれ独立
して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ
2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
ル、ニトロ、カルボキシル、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＲ8＝Ｎ
ＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及び−ＣＯ
ＯＲ13から選択され、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
り、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シア
ノ、チオシアノ、イソチオシアノ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルスルホニルオキシからなる群から選択され、但しＸ
及びＹの少なくとも一つはＨではない）を有する。
【００３１】本発明方法の他の態様においては、化合物
は構造式（Ｉ）を有し、Ａは３−ピリジルであり、化合
物は構造式：
【化１０】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハ
ロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり、但しＲ1及びＲ2の少な
くとも一つはＨではなく；Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立
して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ
2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
ル、ニトロ、カルボキシル、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＲ8＝Ｎ
ＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及び−ＣＯ
ＯＲ13から選択され；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
り；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シア
ノ、チオシアノ、イソチオシアノ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルスルホニルオキシから選択され、但しＸ及びＹの少
なくとも一つはＨではない）を有する。Ｒ3及びＲ4は、
一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰからなる群から選択さ
れる２個以下のヘテロ原子を有していてよい縮合５、６
又は７員環を形成してもよい。
【００３２】本発明の他の態様においては、化合物は構
造式（Ｉ）を有し、Ａは２−フリル又は２−チエニルで
あり、化合物は構造式：
【化１１】 （式中、ＤはＯ又はＳであり；Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2
〜Ｃ6）アルケニル及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであ
り、但しＲ1及びＲ2の少なくとも一つはＨではなく；Ｒ
3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シア
ノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
チオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、ニトロ、カルボ
キシル、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＲ8＝ＮＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ
10、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及び−ＣＯＯＲ13から選択され、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はＨ又
は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｘ及びＹは、それぞれ
独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシ
アノ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシから選
択され、但しＸ及びＹの少なくとも一つはＨではない）
を有する。Ｒ3及びＲ4は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及
びＰからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を
有していてよい縮合５、６又は７員環を形成してもよ
い。
【００３３】構造式（Ｉ）を有する化合物を用いる本発
明方法の他の態様においては、Ａは３−フリル又は３−
チエニルであり、化合物は構造式：
【化１２】 （式中、ＤはＯ又はＳであり；Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2
〜Ｃ6）アルケニル及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであ
り、但しＲ1及びＲ2の少なくとも一つはＨではなく；Ｒ
3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シア
ノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
チオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、ニトロ、カルボ
キシル、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＲ8＝ＮＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ
10、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及び−ＣＯＯＲ13から選択され、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はＨ又
は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｘ及びＹは、それぞれ
独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシ
アノ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシから選
択され、但しＸ及びＹの少なくとも一つはＨではない）
を有する。
【００３４】Ｒ1及びＲ2が異なる場合には、Ｒ1とＲ2と
を結合する不整炭素原子の存在によって、本発明化合物
の光学的対掌体であることが可能である。多くの生物学
的に活性な化合物は、一つが他のものよりもより活性で
ある光学的対掌体を有することが知られている。同様
に、本発明方法において用いる化合物に関しては、一つ
の光学的対掌体の生物学的活性が他の光学的対掌体のも
のを超える可能性がある。かかる場合においては、両方
の光学的対掌体が本発明の範囲内である。例えば、化合
物１４及び３２の「Ｓ光学的対掌体」は、対応する「Ｒ
光学的対掌体」よりもより活性である。「Ｓ光学的対掌
体」という用語は、Ｒ1及びＲ2が結合している炭素上の
四つの基が、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシ
ステム（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ
ｌ．５，３８５−４１５（１９６６））の一連の配列規
則に従ってランク付けした際に、Ｓ構造を有するような
炭素を定義するものである。「Ｒ光学的対掌体」という
用語は、四つの基がＲ構造を形成することを意味する。
【００３５】本発明方法は、上記記載の化合物を用いて
哺乳動物細胞の成長を制御する。特に、上記記載の化合
物は、癌細胞の成長を制御するのに有用である。本発明
をいかなる機構理論にも当てはめる意図はないが、本発
明方法において用いられる化合物は、チューブリンと相
互作用することによって有糸***を抑制すると考えられ
る。化合物を、薬学的に有効な濃度で薬学的に許容し得
るキャリアとともに、哺乳動物における癌を制御するた
めに使用することができる。ここで用いる「哺乳動物」
という用語は、イヌ、ラット、マウス、ネコ、モルモッ
ト、ウマ、ウシ、ヒツジ、及びヒトをはじめとする霊長
類のような所謂温血動物を包含するものである。ここで
用いる「成長の抑制」という用語は、哺乳動物における
腫瘍のような迅速に成長する組織の成長及び転移を遅
延、抑制、中断又は停止することを意味し、治療は、概
して、組織が必ず破壊又は完全に除去されるという意味
においての「治療」を与えるものではないと理解され
る。
【００３６】ここに記載する１以上の化合物で細胞を直
接治療することによって細胞の増殖を防止する方法も本
発明の範囲内である。より一般的には、細胞の有糸***
の抑制に対して反応性の腫瘍及び他の疾病の治療は、本
発明の範囲内である。ここで用いる「腫瘍（ｔｕｍｏ
ｒ）」という用語は、良性腫瘍及び悪性腫瘍又は新生物
（ｎｅｏｐｌａｓｍ）の両者を意味し、黒色腫、リンパ
腫、白血病及び肉腫が挙げられる。ここで用いる「腫
瘍」という用語は、ここに記載する化合物による治療に
対して感受性の特定の腫瘍組織のみを包含するものとし
て解釈すべきである。
【００３７】ここに記載する化合物の薬学的に許容し得
る酸付加塩もまた、疾病を治療するのに有用である。
「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語は、ここに
記載する化合物の塩基形態の任意の非毒性の有機又は無
機酸の付加塩を包含するものと意図される。概して、塩
基性基を有する化合物は酸付加塩を形成することができ
る。複数の塩基を有する場合には、モノまたはポリ塩を
形成することができる。例えば、ピリジン環又はアミノ
置換基を有するもののような化合物は、薬学的に許容し
得る酸と反応することができ、得られる酸付加塩を投与
することができる。酸付加塩を調製するのに用いるのに
好適な無機酸としては、薬剤製造技術において周知であ
り、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸及びリン酸及
びオルトリン酸モノ水素ナトリウム塩及び硫酸水素カリ
ウム塩のような酸金属塩が挙げられる。好適な塩を形成
する有機酸の例としては、モノ、ジ及びトリカルボン
酸、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、
マロン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、マレイン
酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、アスコルビン酸、
スルファミン酸、シュウ酸、パモイル酸（ｐａｍｏｉｃ
ａｃｉｄ）、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシ安息
香酸、フェニル酢酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸又は２−フェノキシ安息香酸又はこ
れらの混合物が挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，”
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）を参
照）。酸付加塩は、標準法によって、例えば遊離塩基を
適当な酸を含む水溶液又は水性アルコール溶液又は他の
好適な溶媒中に溶解し、溶液を蒸発させることによっ
て、又は有機溶媒中の遊離塩基を反応させることによっ
て（この場合には、塩は直接分離するか又は溶液の濃縮
によって得ることができる）調製することができる。概
して、酸付加塩は結晶性物質であり、これは遊離塩基よ
りも水中により可溶性である。具体例として、化合物４
４（下表３に記載）の塩酸塩は、無水エチルエーテル中
に化合物を溶解し、乾燥塩化水素ガスをバブリングし、
濾過し、得られた沈殿物を乾燥することによって調製す
ることができる。
【００３８】薬学的用途のためには、ここに記載する化
合物を、例えば、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、軟
膏、エリキシル及び注射可能な組成物のような薬学的に
許容し得るキャリアとともに用いることができる。薬学
的製剤は、０．１〜９９重量％の活性成分を含むことが
できる。単一投与形態である「ユニット投与形態（ｕｎ
ｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」の製剤は、好ましく
は２０〜９０％の活性成分を含み、単一投与形態でない
製剤は、好ましくは５〜２０％の活性成分を含む。ここ
で用いる「活性成分」という用語は、ここで記載する化
合物、その塩、及びここで記載する化合物と他の薬学的
に活性の化合物との混合物を意味する。例えば、錠剤又
はカプセルのような投与ユニット形態は、典型的には、
約０．０５〜約１．０ｇの活性成分を含む。薬学的製剤
は、経口、非経口又は局所投与することができる。
【００３９】ここで記載する化合物を含む薬学的製剤
は、例えば、通常の混合、粒状化、溶解又は凍結乾燥の
ような当業者に公知の方法によって調製することができ
る。経口投与形態としては、カプセル、ピル、タブレッ
ト、トローチ、飴剤、溶解物、粉末、溶液、懸濁液及び
エマルジョンが挙げられる。経口投与形態のためには、
例えば、化合物を、１以上の固体の薬学的に許容し得る
キャリアと配合し、場合によっては得られた混合物を粒
状化することができる。例えば、流動調整剤及び潤滑剤
のような薬学的に許容し得るアジュバントを、場合によ
って含ませることができる。好適なキャリアとしては、
例えば、砂糖、セルロース製剤、カルシウムホスフェー
トのような充填剤、及びメチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロースのようなバインダー、及び例えばトウ
モロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、コメ澱粉及び小麦澱粉
のような澱粉が挙げられる。経口投与可能な薬学的製剤
の例は、ゼラチンからなる乾燥充填カプセル、及びゼラ
チン及びグリセロール又はソルビトールのような可塑剤
からなる軟質密閉カプセルである。乾燥充填カプセル
は、例えば充填剤、バインダー、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ
ｓ）、及び安定剤と混合した粒状物の形態で活性成分を
含むことができる。軟質カプセルにおいては、活性成分
は、好ましくは、例えば、脂肪油、パラフィン油又は液
体ポリエチレングリコールのような好適な液体アジュバ
ント中に、場合によっては安定剤の存在下で、溶解又は
懸濁させる。他の経口投与形態としては、活性成分を、
例えば懸濁形態で約５〜２０％、好ましくは約１０％の
濃度で、或いは、例えば５〜１０ｍｌの測定値で投与し
た際に好適な単一投与量を与える同等の濃度で含むシロ
ップが挙げられる。経口液体投与において用いるのに好
適な賦形剤としては、薬学的に許容し得る界面活性剤、
懸濁剤又は乳化剤を加えるか又は加えない、水及びエタ
ノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコー
ルのようなアルコールのような希釈剤が挙げられる。ま
た、ミルクのような液体と配合するための粉末又は液体
濃縮物もまた好適である。かかる濃縮物は、単一投与量
にパックすることもできる。
【００４０】好適な直腸投与可能な薬学的製剤として
は、例えば、活性成分と坐薬ベース材料との組み合わせ
からなる坐薬が挙げられる。好適な坐薬ベース材料とし
ては、例えば、天然又は合成トリグリセリド、パラフィ
ン炭化水素、ポリエチレングリコール及びアルカノール
が挙げられる。
【００４１】ここで記載する化合物は、薬学的キャリア
を有する生理学的に許容し得る希釈剤中の化合物の注射
可能な投与物として、非経口的に、即ち皮下、静脈内、
筋肉内又は腹膜内投与することができる。非経口投与の
ための溶液は、点滴溶液の形態であってよい。薬学的キ
ャリアは、例えば、セッケン又は洗浄剤のような薬学的
に許容し得る界面活性剤、ペクチン、カルボマー（ｃａ
ｒｂｏｍｅｒｓ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース
のような懸濁剤、或いは乳化剤又は他の薬学的に許容し
得るアジュバントを加えるか又は加えない、食塩水、水
性デキストロース及び関連する糖溶液、エタノールのよ
うなアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレ
ングリコールのようなグリコール、２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセ
ロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００の
ようなエーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル又は
グリセリドような滅菌液体又は液体混合物であってよ
い。非経口配合物において用いることのできるオイルの
例としては、石油、動物、植物又は合成オイル、例え
ば、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オ
リーブ油、ペトロラクタム油及び鉱油が挙げられる。好
適な脂肪酸としては、例えば、オレイン酸、ステアリン
酸及びイソステアリン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エ
ステルとしては、エチルオレエート及びイソプロピルミ
リステートが挙げられる。好適なセッケンとしては、脂
肪酸のアルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノール
アミン塩が挙げられる。好適な洗浄剤としては、ジメチ
ルジアルキルアンモニウムハライド及びアルキルピリジ
ニウムハライドのようなカチオン性洗浄剤、アルキル、
アリール及びオレフィンスルホネート、モノグリセリド
スルフェート及びスルホスクシネートのようなアニオン
性洗浄剤、脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノール
アミド及びポリオキシエチレンプロピレンコポリマーの
ような非イオン性洗浄剤、及びアルキル−β−アミノプ
ロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アン
モニウム塩のような両性洗浄剤、並びにこれら洗浄剤の
混合物が挙げられる。非経口製剤は、典型的には、溶液
中に、約０．５〜約２５重量％の活性成分を含む。防腐
剤及びバッファーも有利に用いることができる。注射懸
濁液は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、ソルビトール又はデキストランのような粘度増加剤
を含むことができ、また安定剤を含むこともできる。注
射部位における炎症を最小にするために、注射可能な組
成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（Ｈ
ＬＢ）を有する非イオン界面活性剤を含むことができ
る。かかる配合物における界面活性剤の量は、約５〜約
１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記のＨＬＢ
を有する単一の成分であっても、或いは所望のＨＬＢを
有する２以上の成分の混合物であってもよい。有用な界
面活性剤の具体例としては、例えばソルビタンモノオレ
エートのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル
が挙げられる。
【００４２】癌のような疾病の治療において用いられる
治療剤は、疾病の治療において有用であることが知られ
ている他の治療剤又は治療法と組み合わせて用いること
ができることが一般に公知である。特に、ここで記載す
る化合物は、かかる複合治療において用いることができ
る。例えば、ここに記載する化合物の投与を、腫瘍の摘
出又は照射治療、免疫治療又は局所加熱治療（ｌｏｃａ
ｌ ｈｅａｔ ｔｈｅｒａｐｙ）と複合して用いること
ができる。ここで記載する化合物は、腫瘍の治療に有用
であることが知られている化学的細胞障害剤（ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔ）とともに
投与することができる。複合治療によって、腫瘍の再成
長の遅延又は予防を初めとする向上された治療効果を与
えることができることが当業者に公知である。また、複
合治療を用いる際には、化合物間の望ましくない相互作
用又は化合物の不適当な組み合わせによる患者に対する
悪影響を避けることが重要であることも、当業者に公知
である。また、複合治療により、用いる細胞障害剤のよ
り少ない投与回数又はより少ない投与量が可能になる。
ここで記載する化合物を用いるかかる複合治療は、本発
明方法において意図されている。
【００４３】実際に投与する化合物の量は、治療すべき
状態及び選択された投与経路をはじめとする関連する状
況に照らして医師又は獣医師によって決定されると理解
される。医師又は獣医師の考え次第で、化合物を治療的
に又は予防的に投与することができる。投与レベルの決
定において含まれるファクターとしては、疾病の性質及
び重さ、疾病段階、及び全身投与する場合には、被験者
の年齢、性別、身長及び体重が挙げられる。投与する活
性成分の全量は、一般的に、被験者の体重１ｋｇあたり
約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約３
ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。ユニット投与
は、活性成分約２５ｍｇ〜１ｇを含むことができ、一日
あたり１回以上投与することができる。
【００４４】化合物を局所に施して皮膚癌を治療するこ
とができる。皮膚癌としては、例えば、皮膚Ｔ細胞リン
パ腫、Ｓｅｚａｎｙリンパ腫、色素性乾皮症、毛細管拡
張性運動失調及びＢｌｏｏｍ症候群が挙げられる。本発
明の化合物を含む十分量の製剤を施して、病変又は感染
領域を被覆することができる。局所投与のための活性成
分の有効濃度は、一般的には、１０-3モル／リットル
（Ｍ）〜１０-5Ｍ、好ましくは１０-4Ｍである。化合物
は、例えば、軟膏、溶液及び懸濁液のような局所投与の
ための好適なキャリアとともに用いることができる。
【００４５】本発明の化合物は、有糸***抑制剤によっ
て抑制することのできる癌以外の疾病の治療において有
用であることは、当業者に理解されよう。かかる疾病の
治療は、薬剤の組み合わせの使用を包含し、本発明方法
において用いる化合物は、かかる複合治療において有用
である。例えば、通風の治療は、通常、コルヒチン、ビ
ンブラスチン及びビンクリスチンのような抗炎症剤を有
糸***抑制剤と組み合わせて用いることを包含する。本
発明の化合物は、また、通風の治療において有用である
と考えられ、抗炎症剤と複合して用いることができる。
【００４６】本発明方法において有用な具体的な化合物
は、表１〜６に列記する化合物を包含する。
【００４７】表１においては、構造式（ＩＩ）を有する
化合物を示す。
【００４８】
【表１】 化合物 R1 R2 R3 R4 R5 X Y 1 CH3 C2H5 H NHCOOCH3 H Cl H 2 CH3 C2H5 Cl NH2 Cl Cl H 3 CH3 C2H5 CN H Cl Cl H 4 CH3 C2H5 CH=NOCH3 H Cl Cl H 5 CH3 C2H5 Br H CH3 Cl H 6 H n-プロピル Cl H Cl Br Br 7 CH3 C2H5 Br H H Br Br 8 CH3 イソプロピル Cl H Cl Br Br 9 CH3 イソブチル Cl H Cl Br Br 10 CH3 n-ペンチル Cl H Cl Br Br 11 CH3 n-プロピル Cl H Cl Br Br 12 C2H5 C2H5 Cl H Cl Br Br 13 CH3 C2H5 Cl H Cl Br Br 14 CH3 C2H5 Cl H Cl Cl H 15 CH3 CH3 Cl H Cl Br Cl 16 CH3 CH3 H H H Br Br 17 CH3 CH3 Cl H Cl Br Br 18 CH3 C2H5 CH=NOCH3 NH2 Cl Cl H 19 CH3 C2H5 Br NH2 Br Cl H 20 CH3 C2H5 CN H H Cl H 21 CH3 C2H5 Br CH3 Br Cl H 22 CH3 C2H5 NHCOOCH3 H H Cl H 23 CH3 C2H5 CN H CH3 Cl H 24 CH3 C2H5 CH=NOCH3 H H Cl H 25 CH3 C2H5 Cl H CH3 Cl H 26 CH3 C2H5 Cl H Cl SCN H 27 CH3 CH3 Cl H Cl NCS H 28 CH3 CH3 Cl H Cl Cl H 29 CH3 CH3 Cl H Cl Br H 30 CH3 C2H5 Br CH3 Cl Cl H 31 CH3 C2H5 Cl F Cl Cl H 32 CH3 C2H5 Cl CH3 Cl Cl H 33 CH3 C2H5 Cl Cl Cl Cl H 34 CH3 C2H5 F H F Cl H 35 CH3 C2H5 Cl H H Cl H 36 CH3 C2H5 H H H Cl H 37 CH3 C2H5 F F F Cl H 38 CH3 イソプロピル Cl H Cl Cl H 39 CH3 CH3 H H H Cl H 40 CH3 CH3 Cl H Cl Cl Cl 41 CH3 C2H5 Cl H Br Br Br
【００４９】表２は、構造式（ＩＩＩ）を有する化合物
を示す。
【００５０】
【表２】 化合物 R1 R2 R3 R5 X Y 42 CH3 CH3 Cl Cl Br Br 43 CH3 CH3 Cl Cl Cl H
【００５１】表３は、構造式（ＩＶ）を有する化合物を
示す。
【００５２】
【表３】 化合物 R1 R2 R3 R4 X Y 44 CH3 C2H5 Br H Cl H 45 CH3 C2H5 H H Cl H 46 CH3 C2H5 H Cl Cl H
【００５３】表４は、構造式（Ｖ）を有する化合物を示
す。
【００５４】
【表４】 化合物 D R1 R2 R3 R4 R5 X Y 47 S CH3 CH3 Br Br H Cl H 48 S CH3 C2H5 CH3 H H Cl H 49 S CH3 CH3 H H H Br Br 50 O CH3 C2H5 Br H H Br Br 51 S CH3 CH3 H H H Cl H
【００５５】表５は、構造式（ＶＩ）を有する化合物を
示す。
【００５６】
【表５】 化合物 D R1 R2 R3 R4 R5 X Y 52 S CH3 CH3 Cl Cl H Cl H
【００５７】表６は、構造式（ＩＩ）を有し、Ｒ4及び
Ｒ5が一緒になって縮合環を形成している化合物を示
す。
【００５８】
【表６】 化合物 R1 R2 R3 R4R5 X Y 53 CH3 C2H5 H -N=CH-O- Cl H 54 CH3 C2H5 H -O-CH=N- Cl H 55 CH3 C2H5 H -N=CH-S- Cl H 56 CH3 C2H5 Cl -N=CH-O- Cl H 57 CH3 C2H5 Cl -N=C(CH3)-O- Cl H
【００５９】表７は、構造式（Ｉ）を有する化合物を示
す。
【００６０】
【表７】 化合物 A R1 R2 X Y Z 58 シクロヘキシル CH3 CH3 Cl H H 59 C(Cl)3 CH3 CH3 Cl H H 60 C(Cl)3 CH3 CH3 Br Br H
【００６１】表７に示す化合物を調製するのに用いる方
法 表１に示す化合物３、５、６、７、８、９、１０、１
１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２０、２
３、２５、２６、２７、２８、２９、３１、３３、３
４、３５、３６、３７、３８、３９、４０及び４１ 表１に示す化合物３、５、６、７、８、９、１０、１
１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２０、２
３、２５、２６、２７、２８、２９、３１、３３、３
４、３５、３６、３７、３８、３９、４０及び４１を、
米国特許第４，８２２，９０２号の５〜８欄及び１１〜
１７欄に記載されている合成法にしたがって調製した。
【００６２】表１の化合物４及び２４ 表１の化合物４及び２４を、米国特許第５，２５４，５
８４号の７及び８欄（化合物２４）及び１０〜１４欄
（化合物４）に記載されている合成法にしたがって調製
した。
【００６３】表１の化合物２１、３０及び３２ 化合物２１、３０及び３２を、米国特許第５，３０４，
５７２号の４〜８欄に記載されている合成法にしたがっ
て調製した。
【００６４】表１の化合物２及び１９ 化合物２及び１９を、例えば米国特許第４，８６３，９
４０号の５〜７欄に記載されている公知の合成法を用い
て、適当な安息香酸又はベンゾイルクロリドから調製し
た。すなわち、化合物２及び１９を、それぞれ４−アミ
ノ−３，５−ジブロモベンゾイルクロリド及び４−アミ
ノ−３，５−ジクロロベンゾイルクロリドを用いて調製
した。
【００６５】表１の化合物１８ 化合物１８を、式Ａに示すような、ベンゾイルクロリド
ＶＩＩ（式中、Ｒ3はＣｌであり、Ｒ4はＮＨ2であり、
Ｒ5はＣＨＮＯＣＨ3である）と、α−アミノ−α’−ク
ロロケトン誘導体ＶＩＩＩ（式中、Ｒ1はメチルであ
り、Ｒ2はエチルである）との反応によって調製した。
【００６６】
【化１３】
【００６７】化合物１８を調製するのに用いた出発ベン
ゾイルクロリドは、下式Ｂに示すようにして調製するこ
とができる。
【００６８】
【化１４】
【００６９】化合物ＶＩＩＩは、アセチレンアミン
（Ｘ）を、塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテ
ル、又は水のような溶剤及びトリエチルアミン、炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムのよ
うな塩基の存在下で、トリフルオロ酢酸無水物で処理し
て、アセチレンアミドＸＩを得ることによって調製する
ことができる。
【００７０】
【化１５】
【００７１】塩化メチレン又はクロロホルムのような溶
媒の存在下、−７８℃〜０℃の温度で、アセチレンアミ
ドＸＩを塩素又は塩素源で処理することによって、中間
体オキサゾリン（ＸＩＩ）が得られる。オキサゾリンＸ
ＩＩは、酸性条件下で、塩酸又は硫酸のような酸及びメ
タノール又はテトラヒドロフランのような溶媒を用い
て、４０℃〜６０℃の温度で容易に加水分解して、α−
アミノ−α’，α’−ジクロロケトン（ＸＩＩＩ）を生
成させることができる。
【００７２】
【化１６】
【００７３】化合物ＸＩＩＩの選択的接触脱ハロゲン化
によって、それぞれのα−アミノ−α’−クロロケトン
誘導体ＶＩＩＩが得られる。
【００７４】
【化１７】
【００７５】（ａ）メチル３−メチル−４−ニトロベン
ゾエートの調製 還流凝縮器、オーバーヘッドスターラー及びガス導入口
を取り付けた５リットルの三つ口丸底フラスコに、３−
メチル−４−ニトロ安息香酸３００ｇ及びメタノール３
リットルを投入した。得られた良く攪拌された溶液に、
塩化水素２０．８ｇをバブリングして加え、得られた混
合物を３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、一
晩静置した。所期のメチル３−メチル−４−ニトロベン
ゾエートが明黄色の結晶として沈殿し、これを吸引濾過
によって採取して、乾燥して、２５９．３ｇを得た。こ
の固体をそのまま次の段階において用いた。
【００７６】（ｂ）メチル３−ブロモメチル−４−ニト
ロベンゾエートの調製 還流凝縮器、オーバーヘッドスターラー、添加漏斗及び
窒素導入口を取り付けた５リットルの三つ口丸底フラス
コに、メチル３−メチル−４−ニトロベンゾエート２２
０ｇ、無水四塩化炭素２リットル及びベンゾイルペルオ
キシド４ｇを投入した。得られた溶液に、２７５ワット
のＵＶ光を照射し、臭素１９８ｇを還流下で２時間かけ
て滴下した。添加が終了したら、反応混合物を更に６０
時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。形成した
固体を吸引濾過によって分離した。この固体（１５９．
１ｇ）は、所期のメチル３−ブロモメチル−４−ニトロ
ベンゾエート及び少量の出発物質からなっていた。母液
を、メチル３−メチル−４−ニトロベンゾエートの更な
る２２０ｇ及びベンゾイルペルオキシド４ｇと共にフラ
スコに戻して、上記記載のようにして、臭素１９８ｇで
処理した。添加が終了したら、反応混合物を更に９６時
間還流し、室温に冷却し、得られた固体を濾過によって
分離して、メチル３−ブロモメチル−４−ニトロベンゾ
エートの更なる２５２ｇを得た。固体を合わせて、全量
で４１１．１ｇのメチル３−ブロモメチル−４−ニトロ
ベンゾエートと、少量の出発物質のメチル３−メチル−
４−ニトロベンゾエート及びメチル３−ジブロモメチル
−４−ニトロベンゾエートと共に得た。この固体をその
まま次の段階において用いた。
【００７７】（ｃ）メチル３−アセトキシメチル−４−
ニトロベンゾエートの調製 還流凝縮器、オーバーヘッドスターラー及び窒素導入口
を取り付けた５リットルの三つ口丸底フラスコに、先に
調製したメチル３−ブロモメチル−４−ニトロベンゾエ
ート４１１ｇ、無水酢酸カリウム４４１ｇ及び氷酢酸２
リットルを投入した。得られた混合物を４時間還流し、
室温に冷却し、一晩攪拌した。溶媒をロータリーエバポ
レーターで除去し、得られた明黄色の固体を、酢酸エチ
ル２リットル及び水１リットルの混合物で処理した。有
機相を分離し、水（３×４００ｍｌ）、ブライン（１×
４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し
た。粗反応混合物を、ヘキサンでトリチュレート（ｔｒ
ｉｔｕｒａｔｅ）し、濾過して、所期のメチル３−アセ
トキシメチル−４−ニトロベンゾエート３１８ｇを得
た。この化合物をそのまま次の段階において用いた。
【００７８】（ｄ）メチル３−ヒドロキシメチル−４−
ニトロベンゾエートの調製 還流凝縮器、オーバーヘッドスターラー及び窒素導入口
を取り付けた５リットルの三つ口丸底フラスコに、先に
調製したメチル３−アセトキシメチル−４−ニトロベン
ゾエート３１８ｇ及び無水メタノール３．２リットルを
投入した。得られた溶液に、塩化水素４０ｇをバブリン
グして加え、得られた混合物を３時間還流した。室温に
冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて
除去して、メチル３−ヒドロキシメチル−４−ニトロベ
ンゾエート２７３ｇを、微量のメタノールを含む黄色の
固体として得、これをそのまま次の段階において用い
た。
【００７９】（ｅ）メチル３−ホルミル−４−ニトロベ
ンゾエートの調製 ５リットルの四つ口丸底フラスコ中において、塩化メチ
レン１．５リットルを−７８℃に冷却した。オキサリル
クロリド（１６４ｇ、１．２９モル）をゆっくりと加
え、次に、温度を−７０℃以下に保持しながら塩化メチ
レン１２５ｍｌ中の乾燥ジメチルスルホキシド２０２ｇ
（２．５９モル）を滴下した。添加が終了したら、反応
混合物を−７８℃で３０分攪拌し、塩化メチレン２５０
ｍｌ中に溶解した先に調製したメチル３−ヒドロキシメ
チル−４−ニトロベンゾエート２７３ｇ（１．２９モ
ル）を滴下した。反応混合物を更に３０分攪拌した。温
度を−６５℃以下に保持しながら、塩化メチレン１２５
ｍｌ中のトリエチルアミン（３９２ｇ、３．８８モル）
を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、一
晩攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて
除去し、得られた固体を、酢酸エチル２リットルと水１
リットルとの混合物で処理した。有機相を分離し、珪藻
土を通して濾過し、希塩酸水溶液（２×２５０ｍｌ）、
水（２×２５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液
（２×２５０ｍｌ）、水（２×２００ｍｌ）、ブライン
（１×２００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターを用
いて除去した。粗反応混合物を、ヘキサンと共にトリチ
ュレートし、濾過して、所期のメチル３−ホルミル−４
−ニトロベンゾエート２３４．１ｇを黄色の固体として
得た。この化合物をそのまま次の段階において用いた。
【００８０】（ｆ）メチル３−メトキシイミノメチル−
４−ニトロベンゾエートの調製 メチル３−ホルミル−４−ニトロベンゾエート１９５
ｇ、塩化メチレン１リットル及び水３７０ｍｌの良く攪
拌した混合物に、メトキシルアミンヒドロクロリド７
７．６ｇ、酢酸ナトリウム７６．２ｇ及びテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム硫酸水素塩６．８ｇを順次加えた。
得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、２リットルの
エチルエーテルで希釈した。有機相を分離し、水（１×
５００ｍｌ）、２％塩酸水溶液（２×５００ｍｌ）、水
（２×２５０ｍｌ）及びブライン（１×２５０ｍｌ）で
順次洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去して、所
期のメチル３−メトキシイミノメチル−４−ニトロベン
ゾエート２１８．６ｇを、赤みがかった油状物として
得、これを放置して凝固させて、これをそのまま次の段
階において用いた。
【００８１】（ｇ）メチル４−アミノ−３−メトキシイ
ミノメチルベンゾエートの調製 ５リットルの三つ口丸底フラスコに、５％酢酸水溶液
０．９リットル及び鉄１５７ｇ（２．８モル）を投入し
た。得られた良く攪拌された混合物に、酢酸エチル０．
９リットル中に溶解した先に調製したメチル３−メトキ
シイミノメチル−４−ニトロベンゾエート１６６．６ｇ
（０．７モル）を加え、次に、温度を３５℃以下に保持
しながら酢酸０．９リットルを滴下した。得られた混合
物を３５℃で３０分攪拌し、珪藻土を通して濾過した。
濾液を水５リットル中に注いだ。水性相を分離し、エチ
ルエーテル（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を合
わせて、水（４×５００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液（２×５００ｍｌ）、水（２×５００ｍｌ）及び
ブライン（１×４００ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒をロータリーエ
バポレーターを用いて除去して、所期のメチル４−アミ
ノ−３−メトキシイミノメチルベンゾエート１３０ｇを
得た。
【００８２】（ｈ）メチル−４−アミノ−３−クロロ−
５−メトキシイミノメチルベンゾエートの調製 ２リットルの三つ口丸底フラスコに、先に調製した４−
アミノ−３−メトキシイミノメチルベンゾエート１０６
ｇ（０．５１モル）及びアセトニトリル５００ｍｌを投
入した。得られた混合物を７０℃に加熱し、温度を８０
℃以下に保持しながら、Ｎ−クロロスクシンイミド７
５．２ｇ（０．５６モル）を数回に分けて加えた。添加
が完了したら、反応混合物を１時間還流した。反応混合
物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーター内
で除去した。粗生成物を酢酸エチル５リットル中に溶解
した。有機溶液を、水（３×５００ｍｌ）、次にブライ
ンで洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。反応混合物
をロータリーエバポレーター内でスラリーに濃縮し、ヘ
キサンでトリチュレートし、濾過して、所期のメチル４
−アミノ−３−クロロ−５−メトキシイミノメチルベン
ゾエートを黄色の固体として得た。同等量を用いてこの
反応を繰り返して、全部で２１０．５ｇのメチル４−ア
ミノ−３−クロロ−５−メトキシイミノメチルベンゾエ
ートを得、これをそのまま次の段階において用いた。
【００８３】（ｉ）４−アミノ−３−クロロ−５−メト
キシイミノメチル安息香酸の調製 ５リットルの三つ口丸底フラスコに、先に調製した４−
アミノ−３−クロロ−５−メトキシイミノメチルベンゾ
エート２１０ｇ（０．８６モル）、メタノール１．７リ
ットル及び１５％水酸化ナトリウム水溶液４６２ｇ
（１．７３モル）を投入した。得られた混合物を３時間
還流した後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混
合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。粗
反応混合物を水２リットル中に溶解した。得られた水溶
液を酢酸エチル５００ｍｌで１回洗浄し、氷浴中で冷却
し、濃塩酸を用いてｐＨ＝２に酸性化した。所期の４−
アミノ−３−クロロ−５−メトキシイミノメチル安息香
酸が、明黄色の固体として沈殿し、これを吸引濾過によ
って分離した。濾過ケーキを、エチルエーテル及びヘキ
サンの１：２混合物で洗浄し、乾燥して、１８５．２ｇ
（収率９４％）を得た。
【００８４】（ｊ）４−アミノ−３−クロロ−５−メト
キシイミノメチルベンゾイルクロリドの調製 ５リットルの三つ口丸底フラスコに、先に調製した４−
アミノ−３−クロロ−５−メトキシイミノメチル安息香
酸１８０ｇ、トルエン２リットル、ジメチルホルムアミ
ド３ｍｌ及び塩化チオニル１０４ｇ（６４ｍｌ）を投入
した。得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、熱いま
まで濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて
除去して、所期の４−アミノ−３−クロロ−５−メトキ
シイミノメチルベンゾイルクロリド１７８．１ｇを得
た。
【００８５】（ｋ）３−アミノ−１−クロロ−３−メチ
ル−２−ペンタノンヒドロクロリド（式ＶＩＩＩの化合
物、Ｒ1はメチル、Ｒ2はエチル）の調製 （ｉ）Ｎ−［３−（３−メチル−１−ペンチニル）］ト
リフルオロアセトアミドの調製 メカニカルスターラー、窒素導入口及び温度計を取り付
けた３リットルの四つ口丸底フラスコに、３−アミノ−
３−メチル−１−ペンチンヒドロクロリド２３４ｇ
（１．７５モル）及び塩化メチレン１０００ｍｌを投入
した。得られた良く攪拌された混合物に、温度を３０℃
以下に保持しながら、トリエチルアミン（ＴＥＡ）３５
４ｇ（３．５１モル）をゆっくりと滴下した。添加が終
了したら、反応混合物を１２０分攪拌した後、塩化メチ
レン５００ｍｌ中に溶解したトリフルオロ酢酸無水物３
３４．５ｇ（１．５９モル）を、反応温度を０℃に保持
するような速度で滴下した。添加が終了したら、反応混
合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた
スラリーをエチルエーテルで洗浄した。エチルエーテル
層を、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及びブラインで
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭
で処理し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶媒を減圧
下で除去した。得られた粗生成物を冷ペンタンで処理
し、濾過し、乾燥して、所期のＮ−［３−（３−メチル
−１−ペンチニル）］トリフルオロアセトアミド２５
５．５ｇ（８３％）を白色の固体として得た。
【００８６】（ｉｉ）５−クロロ−５−（ジクロロメチ
ル）−４−エチル−４−メチル−２−トリフルオロメチ
ルオキサゾリンヒドロクロリドの調製 メカニカルスターラー、温度計及びガス導入口を取り付
けた５リットルの四つ口丸底フラスコ中において、Ｎ−
［３−（３−メチル−１−ペンチニル）］トリフルオロ
アセトアミド２５５．５ｇ（１．３２モル）を塩化メチ
レン４０００ｍｌ中に溶解した。得られた混合物を−３
０℃に冷却し、２時間かけて塩素２３５ｇをバブリング
した。添加が終了したら、反応混合物を−３０℃で３０
分攪拌し、室温に加温した。粗反応混合物をロータリー
エバポレーターで蒸発させて、所期の５−クロロ−５−
（ジクロロメチル）−４−エチル−４−メチル−２−ト
リフルオロメチルオキサゾリンヒドロクロリドを得、こ
れをそのまま次の段階において用いた。
【００８７】（ｉｉｉ）３−アミノ−１，１−ジクロロ
−３−メチル−２−ペンタノンヒドロクロリドの調製 前の段階で調製した５−クロロ−５−（ジクロロメチ
ル）−４−エチル−４−メチル−２−トリフルオロメチ
ルオキサゾリンヒドロクロリドを、メタノール１８００
ｍｌ、水７２ｍｌ及び濃塩酸１９０ｍｌ中に溶解し、５
０℃に加温し、この温度で一晩攪拌した。粗反応混合物
を冷却し、氷／水／エチルエーテル混合物中に注いだ。
相を分離し、エーテル層を水で１回抽出した。エーテル
を保存した（有機層Ｉ）。水性層を合わせて、エチルエ
ーテルで１回洗浄し、有機層を有機層Ｉと合わせた（有
機層ＩＩ）。水性層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中
性化し、エチルエーテルで２回抽出した。エーテル層を
合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、活性炭で処理し、Ｃｅｌｉｔｅを通して
濾過した。得られた無色の溶液に、温度を２０℃以下の
保持しながら、無水塩化水素をバブリングした。得られ
た白色の固体を濾過し、乾燥して、所期の３−アミノ−
１，１−ジクロロ−３−メチル−２−ペンタノンヒドロ
クロリド１２４．８ｇを白色の固体として得た。エチル
エーテル濾液を有機層ＩＩと合わせて、減圧下で濃縮
し、得られた残渣（１５０ｇ）を、メタノール／水／濃
塩酸の混合物中に溶解し、週末に亙って５０℃に加熱し
た。上記に記載の精製によって、３−アミノ−１，１−
ジクロロ−３−メチル−２−ペンタノンヒドロクロリド
の更に５１ｇを得た。得られた全量は１７５．８ｇ（収
率６１％）であった。
【００８８】（ｉｖ）３−アミノ−１−クロロ−３−メ
チル−２−ペンタノンヒドロクロリドの調製 ２ＬのＰａｒｒボトルに、３−アミノ−１，１−ジクロ
ロ−３−メチル−２−ペンタノンヒドロクロリド４１
ｇ、活性炭上１０％パラジウム０．８ｇ及びエタノール
４００ｍｌを投入した。得られた混合物を、Ｐａｒｒ装
置内で、５０ｐｓｉで３時間振盪した。粗反応混合物
を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下で蒸発させて
粘稠質の油状物を得、これを酢酸エチル３００〜４００
ｍｌ中に溶解し、室温で数時間攪拌した。所期の３−ア
ミノ−１−クロロ−３−メチル−２−ペンタノンヒドロ
クロリドが、白色の固体として結晶化した。得られた懸
濁液にヘキサン３００ｍｌを加え、濾過して、所期の３
−アミノ−１−クロロ−３−メチル−２−ペンタノンヒ
ドロクロリド３４ｇ（９８％）を得た。
【００８９】３−アミノ−１，１−ジクロロ−３−メチ
ル−２−ペンタノンヒドロクロリド４１ｇ；４１ｇ；及
び５１ｇを用いて反応を繰り返して、全量で１３２．１
ｇ（全収率９０％）の３−アミノ−１−クロロ−３−メ
チル−１−ペンタノンヒドロクロリドを得た。
【００９０】（ｌ）４−アミノ−３−クロロ−５−メト
キシイミノメチル−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１
−メチル−２−オキソプロピル）ベンズアミド（化合物
１８）の調製 ５リットルの三つ口丸底フラスコに、３−アミノ−１−
クロロ−３−メチル−２−ペンタノンヒドロクロリド９
３ｇ及び水８８５ｍｌを投入した。得られた溶液に、重
炭酸ナトリウム１３８．６ｇ、次に酢酸エチル５００ｍ
ｌを加えた。得られた良く攪拌された混合物に、酢酸エ
チル１０００ｍｌ中に溶解した４−アミノ−３−クロロ
−５−メトキシイミノメチルベンゾイルクロリド１２
３．５ｇを、室温で５０分かけて加えた。添加が終了し
たら、反応混合物を室温で１時間攪拌した。二つの相を
分離し、有機層を水（２×５００ｍｌ）、ブライン（１
×５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、粗
生成物を褐色の油状物として得た。この油状物を、溶出
液として塩化メチレンを用いて短シリカゲルカラムを通
して通過させた。溶媒を蒸発させることによって、所期
の４−アミノ−３−クロロ−５−メトキシイミノメチル
−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１−メチル−２−オ
キソプロピル）ベンズアミド１３３．３ｇを、オフホワ
イトの固体として得た（融点１４０〜１４１℃）。
【００９１】表１の化合物１及び２２ 化合物２２を以下の手順によって調製した。上記式Ａに
示すように３−ニトロベンゾイルクロリドとＶＩＩＩと
反応させることによって、３−ニトロ−Ｎ−（３−クロ
ロ−１−エチル−１−メチル−２−オキソプロピル）ベ
ンズアミドを調製し、次に、触媒としてパラジウムを用
いた接触水素化によって３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ
−１−エチル−１−メチル−２−オキソプロピル）ベン
ズアミドに転化させた。
【００９２】メカニカルスターラー、温度計及び添加漏
斗を取り付けた３００ｍｌの四つ口丸底フラスコにおい
て、３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１−
メチル−２−オキソプロピル）ベンズアミド３．５ｇを
ジクロロメタン１００ｍｌ中に懸濁させた。氷浴中でこ
の混合物を０〜５℃に冷却した後、トリエチルアミン
１．８ｍｌを加え、混合物を数分間攪拌した。メチルク
ロロホルメート（１．１ｍｌ）を、温度を５℃以下に保
持しながらゆっくりと滴下し、混合物を２０分攪拌し
た。氷浴を取り除いて、反応混合物を室温にした。反応
混合物を水５０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。ロータリーエバポレーターを用いて溶
媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによって精製して、２３０ｍ
ｇの化合物２２を得た。
【００９３】出発物質として４−ニトロベンゾイルクロ
リドを用いて、化合物２２と同様の手順によって、化合
物１を調製した。
【００９４】表２、３、４、５及び７における化合物 表２、３、４、５及び７における化合物を、米国特許第
４，８６３，９４０号に記載の合成法にしたがって調製
した。
【００９５】表６の化合物５３、５４、５６及び５７ 上記式Ａに示すようにして、対応する芳香族誘導体（Ｖ
ＩＩ）（式中、Ｒ4及びＲ5は一緒になって縮合環を形成
している）と３−アミノ−１−クロロ−３−メチル−２
−ペンタノンヒドロクロリド（化合物ＶＩＩＩ、Ｒ1は
メチル、Ｒ2はエチル）とを反応させることによって化
合物５３、５４、５６及び５７を調製した。
【００９６】化合物５５を調製するためには、まず、６
−カルボキシ−１，３−ベンゾチアゾール（Ｍａｙｂｒ
ｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔ
ｄ．から購入）を塩化チオニルで処理して、酸クロリド
を与えた。酸クロリドを、トリエチルアミンの存在下で
３−アミノ−１−クロロ−３−メチル−２−ペンタノン
ヒドロクロリドで処理して、化合物５５を得た。
【００９７】化合物５４の芳香族部分を調製するため
に、当該技術において公知であり、例えばＥ．Ｃ．Ｔａ
ｙｌｏｒ編のＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌ．
４７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８７，”
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｓｅｄ Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ”，Ｇ．Ｐ．Ｅｌｌｉｓ編；ｐ．５０，パ
ートＩ及びｐ．７１３−７１４，パートＩＩに記載され
ている手順によって、５−カルボキシベンゾオキサゾー
ル誘導体ＸＩＶを、対応する２−アミノフェノール誘導
体から調製した。この手順を下記に示す。
【００９８】
【化１８】
【００９９】次に、式ＸＩＶの化合物を、トリエチルア
ミンの存在下で、３−アミノ−１−クロロ−３−メチル
−２−ペンタノンヒドロクロリドで処理して、化合物５
４を得た。
【０１００】化合物５３、５６及び５７の芳香族部分を
調製するために、下記に示す手順によって、カルボキシ
ベンゾオキサゾール誘導体（ＸＶ）を対応する２−アミ
ノフェノール誘導体から調製した。
【０１０１】
【化１９】 （式中、Ｒ14はＨ又はＣＨ3である）
【０１０２】化合物５３を調製するために、４−アミノ
−３−ヒドロキシ安息香酸をトリメチルオルトホルメー
トで処理することによって、６−カルボキシ−１，３−
ベンゾオキサゾールを調製した。６−カルボキシ−１，
３−ベンゾオキサゾールを、まず、塩化チオニルで処理
して酸クロリドを得た。酸クロリドを、トリエチルアミ
ンの存在下で、３−アミノ−１−クロロ−３−メチル−
２−ペンタノンヒドロクロリドで処理して、化合物５３
を得た。
【０１０３】化合物５６を調製するために、４−アミノ
−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸を、トリメチル
オルトホルメートで処理することによって、６−カルボ
キシ−４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾールを調製
した。６−カルボキシ−４−クロロ−１，３−ベンゾオ
キサゾールを、まず、塩化チオニルで処理して酸クロリ
ドを得た。酸クロリドを、トリエチルアミンの存在下
で、３−アミノ−１−クロロ−３−メチル−２−ペンタ
ノンヒドロクロリドで処理して、化合物５６を得た。
【０１０４】化合物５７を調製するために、４−アミノ
−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸をトリメチルオ
ルトアセテートで処理することによって６−カルボキシ
−２−メチル−４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾー
ルを調製した。６−カルボキシ−２−メチル−４−クロ
ロ−１，３−ベンゾオキサゾールを、まず、塩化チオニ
ルで処理して酸クロリドを得た。酸クロリドを、トリエ
チルアミンの存在下で、３−アミノ−１−クロロ−３−
メチル−２−ペンタノンヒドロクロリドで処理して、化
合物５７を得た。
【０１０５】実施例 本発明方法を示すために以下の実施例を与える。
【０１０６】実施例１：マウスリンパ腫細胞の成長抑制 マウスリンパ腫細胞株（ｌｉｎｅ）Ｌ５１７８Ｙの成長
に対する化合物の効果を以下のようにして測定した。細
胞を、０．２４ｇ／リットルのピルビン酸ナトリウム、
１．１２ｇ／リットルの界面活性剤（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ
Ｆ−６８，ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａ
ｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪから入手）及び１０容量％の加
熱不活性化ウマ血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ，Ｉｎｃ．から入手）を含むＦｉｓｃｈｅｒ’ｓ培
地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤから入手）中で、３７
℃において成長させた。指数増殖期中の細胞懸濁液（１
ｍｌあたり細胞２×１０4個）の３０ｍｌアリコート
に、種々の濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中
に溶解した試験化合物を、混合物中の最終ＤＭＳＯ濃度
が０．２５％になるように加えた。管を５％ＣＯ2で充
填した後、ローラードラム装置上でインキュベートし
た。４８時間後、細胞を、０．１％トリプシン（Ｌｉｆ
ｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）で１０分間
処理し、１４０μｍの開口を具備するＣｏｕｌｔｅｒカ
ウンター内で計数した。試験化合物を含むアッセイにお
ける細胞数と、試験化合物を含まない対照試料における
細胞数とを比較することによって、成長抑制％を算出し
た。結果を表８に示す。
【０１０７】
【表８】 表８：Ｎ−アセトニルアリールアミドによるマウスリンパ腫細胞の成長抑制 化合物 濃度（μＭ） 成長抑制％ 1 2 92 2 2 91 3 2 94 44 2 95 4 2 95 5 2 91 6 2 75 7 2 92 8 2 83 42 2 98 9 2 97 10 2 96 11 2 88 49 2 97 12 2 85 13 2 98 14 2 95 15 2 90 16 2 98 17 2 97 60 2 98 18 2 94 19 4 97 20 4 96 21 4 97 43 4 92 59 4 91 22 10 96 55 10 97 23 10 95 24 10 96 25 10 95 50 10 95 26 10 67 27 10 61 28 10 87 29 10 95 56 10 81 57 10 97 30 20 97 31 20 97 32 20 96 52 20 89 33 20 94 34 20 88 35 20 95 47 20 96 53 50 95 36 50 91 54 50 36 37 50 96 46 50 84 45 50 36 48 50 97 38 50 66 51 50 95 39 50 96 40 50 92 58 50 77
【０１０８】実施例２ ヒト癌細胞株の成長抑制 選択された化合物を、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅｓｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．
３，ｉｓｓｕｅ Ｎｏ．１０，ｐ．１−１２に記載され
ている手順にしたがって、６０ヒト癌細胞株に対して、
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤによって評価した。試験化
合物番号及びＧＩ50値（μＭ）を含む示された細胞株に
対する試験の結果を表９に示す。ＧＩ50値は、未処置の
対照培地と比較して細胞成長を５０％抑制するのに必要
な濃度である。
【０１０９】
【表９】 表９：ヒト癌細胞株の成長抑制 ＧＩ50（μＭ） 細胞株 化合物 A B C D E F G H 4 0.59 2.14 1.54 2.58 2.31 3.24 2.62 3.07 7 2.32 1.08 1.83 3.39 2.29 2.74 3.01 2.82 13 0.28 0.28 0.24 1.39 1.90 2.08 1.82 1.92 14 0.83 1.98 0.72 2.31 2.10 1.94 2.79 3.83 15 2.85 1.29 6.65 10.40 10.80 16.60 12.10 10.80 17 1.79 1.04 2.09 3.65 2.25 2.71 3.00 2.37 23 0.65 2.05 2.19 3.28 2.55 2.56 3.43 2.81 26 5.69 3.77 3.71 4.85 3.45 12.20 11.90 13.30 28 3.01 2.61 5.38 14.20 9.79 12.20 12.40 12.90 44 0.33 0.35 0.33 0.67 2.21 0.41 1.96 2.36 Ａ＝白血病（ＳＲ） Ｂ＝非小細胞肺癌（ＮＣＩ−Ｈ５２２） Ｃ＝小細胞肺癌（ＤＭＳ１１４） Ｄ＝大腸癌（ＨＣＴ−１１６） Ｅ＝ＣＮＳ癌（ＳＦ−５３９） Ｆ＝黒色腫（ＳＫ−ＭＥＬ−２） Ｇ＝卵巣癌（ＯＶＣＡＲ−８） Ｈ＝腎臓癌（ＣＡＫＩ−１）
【０１１０】実施例３ マウスリンパ腫細胞における有糸***に対する化合物１
４の効果 化合物１４を０．８ｍＭのＤＭＳＯ中に溶解し、この溶
液７５μｌを、実施例１に記載の条件下で成長させた
１．２×１０5細胞／ｍｌの細胞懸濁液３０ｍｌを含む
管に加えた。対照管における細胞には、ＤＭＳＯ７５μ
ｌのみを加えた。管を５％ＣＯ2で充填した後、ローラ
ードラム装置上で７時間インキュベートした。細胞を低
張培地（ｈｙｐｏｔｏｎｉｃ ｍｅｄｉｕｍ）（３倍希
釈成長培地）で処理し、酢酸：メタノール（１：３ｖ／
ｖ）中で固定した。アセト−オルセインで染色した
（Ｌ．Ｌａ Ｃｏｕｒ，Ｓｔａｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙ，ｖｏｌ．１６，ｐ．１６９−１７４（１９４１）
に記載の方法）後、処理及び対照細胞における視認可能
な染色体を有する細胞の割合を、試料あたり４００細胞
の検査に基づいて測定した。表１０に示すように、化合
物１４（２μＭ）は、視認可能な染色体を有する細胞の
数の上昇を生起せしめた。抗有糸***性化合物について
典型的なように、視認可能な染色体を有する対照細胞中
において存在した通常の有糸***形態は、処理細胞にお
いてはなかった。
【０１１１】
【表１０】 表１０：マウスリンパ腫細胞における有糸***に対する化合物１４の効果 処理 視認可能な染色体を有する細胞の割合（％） なし（対照） ３．９ 化合物１４ ２７．４
【０１１２】実施例４：微小管生成の抑制 それぞれの試験化合物の存在下における冷可逆性生成
（ｃｏｌｄ−ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ａｓｓｅｍｂｌ
ｙ）の程度を試験化合物を含まない対照試料と比較する
ことによって、チューブリンが微小管を形成するのを抑
制する能力に関して化合物を評価した。Ｖａｌｌｅｅ，
Ｒ．Ｂ．のＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ，ｖｏｌ．１３４，ｐ．８９−１０４に記載されてい
る２サイクルの集合／離散によって、チューブリンを子
ウシの脳組織から単離した。アッセイ混合物は、１Ｍグ
ルタミン酸ナトリウム（ｐＨ６．６）中の精製チューブ
リン１ｍｇ／ｍｌ、１ミリモル（ｍＭ）のＭｇＣｌ2、
及びＤＭＳＯ中の溶液として加えた試験化合物を含んで
いた。それぞれのアッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度
は２％（ｖ／ｖ）であった。アッセイ混合物を、３７℃
で１時間予備インキュベートした後、氷上で５分間冷却
した。グアノシントリホスフェート（０．１ｍＭ）を添
加し、微小管の集合を開始させ、３７℃でインキュベー
トした。Ｃａｒｙ２２００分光光度計中の温度制御セル
を用いて、集合を３５０ｎｍで２０分間比濁分析によっ
て追跡した。微小管は０℃において解重合を受けるの
で、０℃で３０分間、インキュベートした後濁度の減少
を測定することによって集合を確認した。０℃における
３０分間のインキュベートの前後の吸光度の差（△Ａ
350）は、微小管集合の程度を示す。試験化合物によっ
て処理したものに関する（△Ａ35 0）値を試験化合物を
用いない対照試料に関する（△Ａ350）から減じ、この
差を対照試料に関する（△Ａ350）値のパーセントとし
て表すことによって、集合抑制率を算出した。試験化合
物番号、試験化合物濃度（μＭ／リットル）及び抑制％
を含む結果を表１１に示す。
【０１１３】
【表１１】 表１１：Ｎ−アセトニルアリールアミドによる微小管集合の抑制 化合物 濃度（μＭ） 抑制％ 4 50 89.8 5 50 88.7 7 5 97.0 13 5 90.9 14 50 56.3 15 50 94.6 17 50 85.9 23 50 50.5 25 50 30.9 26 50 56.6 28 50 22.3 33 50 12.2 35 50 17.9 41 5 76.0 44 50 100.0
【０１１４】実施例５：微小管集合に対するチューブリ
ンの予備インキュベートの効果Ｎ−アセトニルアリール
アミドによる微小管集合の抑制の程度は、チューブリン
による予備インキュベートの時間に大きく依存すること
が分かった。グアノシントリホスフェート（０．１ｍ
Ｍ）を加えて３７℃でインキュベートすることによって
集合を開始させる前に、化合物１４（１６μＭ）を、実
施例４に記載した条件下で、０、１、２、４及び６時間
チューブリンと予備インキュベートした。集合の抑制を
実施例４と同様に測定し、予備インキュベート時間及び
集合の抑制％を含む結果を表１２に示す。
【０１１５】
【表１２】 表１２：化合物１４による微小管集合の抑制に対するチューブリンとの予備イン キュベート時間の効果 予備インキュベート時間（時） 抑制％ ０ ０ １ ５．１ ２ ２２．６ ４ ５７．６ ６ ８７．２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/425 31/425 31/44 ＡＤＵ 31/44 ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 233/31 Ｃ０７Ｃ 233/31 237/30 237/30 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 263/56 263/56 275/03 277/32 277/32 277/38 277/38 333/38 333/38 Ｃ０７Ｃ 251/48 // Ｃ０７Ｃ 251/48 Ｃ０７Ｄ 307/58 Ｃ０７Ｄ 307/58 275/02 277/38 (72)発明者 レニー・キャロライン・ローメル アメリカ合衆国ペンシルバニア州19002、 メープル・グレン、フルトン・ロード 1030

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 （式中、Ａは、フェニル、ピリジル、フリル、チエニ
    ル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソ
    チアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
    ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニ
    ル、ピラジニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾ
    フラニル、ベンジル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル及びハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
    キシルからなる群から選択され、あるいは、Ａは、それ
    ぞれ独立して、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
    （Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、
    ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、ニトロ、−ＮＲ6Ｒ7、
    −ＣＲ8＝ＮＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ1 0、−ＣＯＮＲ11Ｒ12
    及び−ＣＯＯＲ13から選択される４個以下の置換基で置
    換されていてよい、フェニル、ピリジル、フリル、チエ
    ニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イ
    ソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリ
    ル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、ナフチ
    ル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、イン
    ドリル、ベンゾフラニルもしくはベンジル、又は（Ｃ3
    〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル又はハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
    キシルから選択され；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立し
    て、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキ
    ニルから選択され、但しＲ1及びＲ2の少なくとも一方は
    Ｈではなく；Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボ
    ニルから選択され；Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニ
    ルから選択され；Ｒ9は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
    （Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル及び
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルから選択され；Ｒ
    10は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケ
    ニル及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルから選択され；Ｒ11及
    びＲ12は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニ
    ルから選択され；Ｒ13は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルか
    ら選択され；Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｈ、
    ハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシアノ及び（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシから選択され、但し
    Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つは、ハロ、シアノ、チオ
    シアノ、イソチオシアノ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスル
    ホニルオキシである）を有する化合物を用いる、哺乳動
    物細胞の成長を抑制する方法。
  2. 【請求項２】 Ａがフェニルであり、化合物が構造式： 【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハ
    ロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及び
    （Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルからなる群から選択され、但し
    Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方はＨではなく；Ｒ3、Ｒ4及
    びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜
    Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ
    6）アルコキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、ハロ
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、ニトロ、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ
    Ｒ8＝ＮＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及び
    −ＣＯＯＲ13からなる群から選択され、Ｒ6、Ｒ7、
    Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、Ｈ又は（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキルであり；Ｘ及びＹは、それぞれ独立し
    て、Ｈ、ハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシアノ及
    び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシからなる群か
    ら選択され、但しＸ及びＹの少なくとも一つはハロ、シ
    アノ、チオシアノ、イソチオシアノ又は（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルスルホニルオキシである）を有する請求項１に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｘがクロロであり；ＹがＨであり；Ｒ1
    がメチルであり；Ｒ2がメチル及びエチルから選択さ
    れ；Ｒ3及びＲ5が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、メチ
    ル、ニトロ、シアノ、ＮＲ6Ｒ7、ＣＲ8＝ＮＯＲ9及び−
    ＮＨＣＯＯＲ10から選択され；Ｒ4がＨ、ＮＲ6Ｒ7、シ
    アノ、−ＣＲ8＝ＮＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ10、ＣＯＯＲ13
    及び（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ
    8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ13がＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで
    ある請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ａが４−ピリジルであり、化合物が構造
    式： 【化３】 （式中、Ｒ3及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、
    シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    チオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、ニトロ、−ＮＲ
    6Ｒ7、−ＣＲ8＝ＮＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ1 0、−ＣＯＮＲ
    11Ｒ12及び−ＣＯＯＲ13からなる群から選択され、Ｘ及
    びＹが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、チオシ
    アノ、イソチオシアノ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホ
    ニルオキシからなる群から選択され、但しＸ及びＹの少
    なくとも一つはハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシ
    アノ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシであ
    る）を有する請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ａが３−ピリジルであり、化合物が構造
    式： 【化４】 （式中、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、
    シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    チオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシル、ニトロ、−ＮＲ
    6Ｒ7、−ＣＲ8＝ＮＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ1 0、−ＣＯＮＲ
    11Ｒ12及び−ＣＯＯＲ13からなる群から選択され、Ｘ及
    びＹが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、チオシ
    アノ、イソチオシアノ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホ
    ニルオキシからなる群から選択され、但しＸ及びＹの少
    なくとも一つはハロ、シアノ、チオシアノ、イソチオシ
    アノ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシであ
    る）を有する請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ａが、２−フリル及び２−チエニルから
    なる群から選択され、化合物が構造式： 【化５】 （式中、ＤはＯ又はＳであり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、そ
    れぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケ
    ニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
    シル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシル、ニトロ、カルボキシル、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ
    Ｒ8＝ＮＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及び
    −ＣＯＯＲ13から選択され、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
    Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ルであり、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、
    シアノ、チオシアノ、イソチオシアノ及び（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、但
    しＸ及びＹの少なくとも一つはハロ、シアノ、チオシア
    ノ、イソチオシアノ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニ
    ルオキシである）を有する請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ａが３−フリル又は３−チエニルであ
    り、化合物が構造式： 【化６】 （式中、ＤはＯ又はＳであり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、そ
    れぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケ
    ニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
    シル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシル、ニトロ、カルボキシル、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ
    Ｒ8＝ＮＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及び
    −ＣＯＯＲ13から選択され、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
    Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はＨ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ルであり、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、
    シアノ、チオシアノ、イソチオシアノ及び（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、但
    しＸ及びＹの少なくとも一つはハロ、シアノ、チオシア
    ノ、イソチオシアノ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニ
    ルオキシである）を有する請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 それを必要とする哺乳動物に、薬学的に
    許容し得るキャリア中の請求項１に記載の化合物を投与
    することを含み、活性化合物の全量が、対象物重量１ｋ
    ｇあたり１ｍｇ〜１００ｍｇである、有糸***抑制に反
    応性の疾病を治療する方法。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物０．１〜９９．
    ９重量％を、薬学的に許容し得るキャリア又はそれに対
    する希釈剤０．１〜９９．９重量％と組み合わせて含む
    薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 有効量の請求項１に記載の化合物を対
    象物に投与することを特徴とする微小管の形成を抑制す
    る方法。
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