CZ20001660A3 - Pharmaceutical preparation - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce I, kde X je fenyl, který je popřípadě substituovaný; skupiny R a R) jsou nezávisle atom vodíku, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy nebo trifluormethyl, R2 je atom vodíku, alkyl, alkoxy, hydroxy nebo trifluormethyl; Y je radikál zvolený ze skupiny vzorců II, III, IV, V, VI, VII a VIII; R3 je nezávisle atom vodíku, alkyl, karboxy, karboalkoxy, fenyl nebo karboalkyl; n = 2 až 4; nebo její farmaceuticky přijatelné soli s podmínkou, že každá ze skupin R3 obsažená ve skupině Y může být stejná nebo různá, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo inhibici polypů tlustého střeva u savce.Compounds of Formula I wherein X is phenyl optionally substituted; the R and R groups are independently hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy or trifluoromethyl, R 2 is hydrogen, alkyl, alkoxy, hydroxy or trifluoromethyl; Y is a radical selected from the group of formulas II, III, IV, V, VI, VII a VIII; R 3 is independently hydrogen, alkyl, carboxy, carboalkoxy, phenyl or carboalkyl; n = 2-4; or her pharmaceutically acceptable salts, with the proviso that each of the groups R 3 contained in group Y may be the same or different, for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or inhibition colon polyps in a mammal.

Description

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká použití některých chinazolinových sloučenin při léčení a inhibici polypů tlustého střeva.The invention relates to the use of certain quinazoline compounds in the treatment and inhibition of colon polyps.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Polypy tlustého střeva se vyskytují jak s rodinnou dispozicí (Familial Adenomatous Polyps, FAP), tak i sporadicky. FAP postihuje v USA přibližně 25 000 pacientů; odhaduje se, že sporadické io adenomatózní polypy (SAP) se vyskytují jen v samotných USA ročně přibližně u dvou milionů lidí. U všech těchto pacientů je riziko vyvinutí adenokarcinomu tlustého střeva. V případě FAP je toto riziko ve skutečnosti 100 % a pacienti obvykle v nízkém věku podstupují kolektomii. Pacienti se sporadickými polypy se léčí polypektomií a je u nich nutné periodické kolonoskopické vyšetření pro riziko vytvoření recidivujících polypů. Rodiče a sourozenci těchto pacientů mají také zvýšené riziko vyvinutí kolorektální rakoviny.Colon polyps occur both with family disposition (Familial Adenomatous Polyps, FAP) and sporadically. FAP affects approximately 25,000 patients in the US; It is estimated that sporadic as well as adenomatous polyps (SAP) occur in the US alone in about two million people annually. All of these patients are at risk of developing colon adenocarcinoma. In the case of FAP, this risk is in fact 100% and patients usually undergo colectomy at an early age. Patients with sporadic polyps are treated with polypectomy and need periodic colonoscopy for the risk of recurrent polyps. Parents and siblings of these patients also have an increased risk of developing colorectal cancer.

Genetický základ pro FAP byl spojen s přítomností mutací v genu APC. Podobné mutace APC byly nalezeny u pacientů se sporadickými polypy. Biochemicky probíhá mutace APC ve spojení se zvýšenou expresí cyklooxygenázových enzymů, zvláště COX-2. Tyto enzymy jsou nezbytné pro produkci prostenoidů (prostaglandiny; PG), které zprostředkují řadu funkcí ve střevě včetně pohyblivosti, cévního tlaku, angiogeneze a ochrany sliznic. PG jsou také významné při zabraňování apoptóze, což je jedno z navrhovaných vysvětlení pro tvorbu polypů.The genetic basis for FAP has been linked to the presence of mutations in the APC gene. Similar APC mutations have been found in patients with sporadic polyps. APC mutation occurs biochemically in conjunction with overexpression of cyclooxygenase enzymes, particularly COX-2. These enzymes are essential for the production of prostenoids (prostaglandins; PG), which mediate a variety of functions in the intestine including mobility, vascular pressure, angiogenesis and mucosal protection. PGs are also important in preventing apoptosis, which is one of the suggested explanations for polyps.

Léčení FAP a SAP se zaměřilo na inhibici enzymů COX. Existují důkazy pro účinnost inhibitorů COX při snižování tvorby polypů. Tyto • · · · inhibitory COX jsou převážně látky typu NSAID, jako je clinorii, sulindac, piroxicam a etodolac, jejichž působení se zdá být ekvivalentní. Hlavní problém při léčení látkami NSAID je vývoj vážných vedlejších účinků včetně tvorby peptického vředu a cholestatické hepatitidy a renální papilární nekrózy. Dlouhodobá terapie látkami NSAID pro léčení polypů je proto považována za nepraktickou.FAP and SAP treatment focused on inhibition of COX enzymes. There is evidence for the effectiveness of COX inhibitors in reducing polyp production. These COX inhibitors are predominantly NSAIDs, such as clinoria, sulindac, piroxicam and etodolac, whose action appears to be equivalent. The major problem with NSAID treatment is the development of serious side effects including peptic ulcer formation and cholestatic hepatitis and renal papillary necrosis. Long-term therapy with NSAIDs for the treatment of polyps is therefore considered impractical.

Nedávno bylo navrženo, že aktivace a nadměrná exprese COX-2 u adenomatózních polypů je způsobena aktivací receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR). Stimulace EGFR jedním z jeho ligandů - amfiregulin (AR) indukuje cílené působené COX-2 na jádro, uvolňování prostaglandinů a následnou mitogenezi u polarizovaných kolonických epiteliálních buněk. Bylo ukázáno, že inhibitory COX-2 zabraňují tomuto sledu událostí.Recently, it has been suggested that activation and overexpression of COX-2 in adenomatous polyps is caused by activation of epidermal growth factor receptors (EGFR). Stimulation of EGFR by one of its ligands - amphiregulin (AR) induces targeted action of COX-2 on the nucleus, prostaglandin release and subsequent mitogenesis in polarized colonized epithelial cells. COX-2 inhibitors have been shown to prevent this sequence of events.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předkládaný vynález poskytuje způsob léčení nebo inhibice polypů tlustého střeva u savců v případě potřeby, který zahrnuje podávání sloučeniny vzorce I uvedenému savciThe present invention provides a method of treating or inhibiting colon polyps in a mammal in need thereof, comprising administering to said mammal a compound of Formula I

kdewhere

X je fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy, trifluormethyl, kyano, • ·X is phenyl optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl, cyano;

-3·· ·· • · · ♦ • · ♦ · • · · · nitro, karboxy, karboalkoxy s 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkyl s 2 až 7 atomy uhlíku, amino a alkanoylamino s 1 až 6 atomy uhlíku;Nitro, carboxy, carboalkoxy of 2 to 7 carbon atoms, carboalkyl of 2 to 7 carbon atoms, amino and alkanoylamino of 1 to 6 carbon atoms;

R a Ri jsou nezávisle na sobě atom vodíku, halogen, alkyl s 1 až 6 atomy vodíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy nebo trifluormethyl;R and R 1 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy or trifluoromethyl;

R₂ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy a trifluormethyl;R ₂ is hydrogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms, hydroxy and trifluoromethyl;

Y je radikál zvolený ze skupinyY is a radical selected from the group

R₃ je nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxy, karboalkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo karboalkyl s 2 ažR ₃ is independently hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, carboxy, carboalkoxy of 1 to 6 carbon atoms, phenyl or carboalkyl of 2 to 6 carbon atoms

7 atomy uhlíku;7 carbon atoms;

n = 2 až 4;n = 2-4;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli s podmínkou, že všechny skupiny R3 obsažené ve skupině Y mohou být stejné nebo různé.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that all R 3 groups contained in Y may be the same or different.

Farmaceuticky přijatelné soli jsou soli odvozené z organických a anorganických kyselin jako je kyselina octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, giukonová, chlorovodíková, • · · ·Pharmaceutically acceptable salts are those derived from organic and inorganic acids such as acetic, lactic, citric, tartaric, succinic, maleic, malonic, giuconic, hydrochloric acids.

- 4 bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné známé přijatelné kyseliny.- 4 hydrobromic, phosphoric, nitric, sulfuric, methanesulfonic and similar known acceptable acids.

Mezi alkylové části substituentů alkyl, alkoxy, karboalkoxy, karboalkyl a alkanolamino patří jak přímé, tak i rozvětvené uhlovodíkové řetězce, například methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, nbutyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl. Skupina karboxy je definována jako skupina -CO₂H. Skupina karboalkoxy s 2 až 7 atomy uhlíku je definována jako radikál -CO₂R”, kde R” je alkylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku. Jestliže se používá termín halogen, w znamená chlor, brom, jod nebo fluor. Jestliže je skupina X substituována, s výhodou je mono-, di- nebo trisubstituována, přičemž nejvýhodnější je monosubstituovaná skupina X, Jestliže obsahuje sloučenina podle předkládaného vynálezu asymetrické centrum, vynález zahrnuje jednotlivé enantiomery R a S stejně jako racemát příslušné sloučeniny.The alkyl moieties of the alkyl, alkoxy, carboalkoxy, carboalkyl and alkanolamino substituents include both straight and branched hydrocarbon chains such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl or n-hexyl. The carboxy group is defined as the group -CO ₂ H. The carboalkoxy group having 2 to 7 carbon atoms is defined as the radical -CO ₂ R ", where R" is an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms. When halogen is used, w represents chlorine, bromine, iodine or fluorine. When X is substituted, it is preferably mono-, di- or trisubstituted, with monosubstituted X being most preferred. When a compound of the present invention contains an asymmetric center, the invention encompasses the individual enantiomers R and S as well as the racemate of the compound.

Ze sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výhodné látky takové, ve kterých R, R¹ a R² znamenají atom vodíku; a takové, ve kterých R, R¹ a R² znamenají atom vodíku a skupina X je fenyl buď nesubstituovaný nebo monosubstituovaný skupinou halogen nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku. Jednou skupinou sloučenin v rámci vynálezu jsou látky, ve kterých je skupina X monosubstituována v poloze 3, s výhodou halogenem, výhodněji bromem. Další skupinou sloučenin v rámci vynálezu jsou látky, ve kterých Y znamená skupinu -CH=CH-CO₂H, -CH=CH-CO₂Et, -CH=C(Me)₂, -CH=CH-Et, -CH=CH25 -CH₃, -CH=CH-CH=CH-CH_3i -CH=CH_2i -CH=CH-Ph, -CH=CH-CH₃ nebo 2-cyklopenten. R₃ je s výhodou atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl, CO₂H nebo CO₂Et.Preferred compounds of the present invention are those wherein R, R ¹ and R ² are hydrogen; and those in which R, R ¹ and R ² are hydrogen and X is phenyl either unsubstituted or monosubstituted with halogen or C 1 -C 6 alkyl. One group of compounds of the invention are those in which the X group is monosubstituted at the 3-position, preferably halogen, more preferably bromine. Another group of compounds of the invention are those wherein Y is -CH = CH-CO ₂ H, -CH = CH-CO ₂ Et, -CH = C (Me) ₂ , -CH = CH-Et, -CH = CH25 -CH _3, -CH = CH-CH = CH-CH _{3 R} -CH = CH _2, -CH = CH-Ph, -CH = _CH-CH3 or 2-cyclopentene. R ₃ is preferably hydrogen, methyl, ethyl, phenyl, CO ₂ H or CO ₂ Et.

Způsob výroby sloučeniny vzorce 1 jak definováno výše zahrnuje následující kroky:The process for producing a compound of formula 1 as defined above comprises the following steps:

₃o a) provede se redukce 6-amino-4-anilinochinazolinu vzorce 6, kde R, Ri, R2 a X jsou jak definováno výše ₃ OA) effecting reduction of 6-amino-4-anilinoquinazolines of Formula 6 wherein R, Ri, R2 and X are as defined above

použitím:using:

i) chloridu kyseliny vzorce 7, kde Y je jak definováno výšei) an acid chloride of formula 7, wherein Y is as defined above

ii) směsného anhydridu vzorce 8, kde Y je jak definováno výše oii) a mixed anhydride of formula 8, wherein Y is as defined above o

γ._/(γ ._ / (

OCOFL· nebo iii) cyklického anhydridu vzorce 11, kde každá skupina Rs je nezávisle atom vodíku, fenyl nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku oOr (iii) a cyclic anhydride of formula 11, wherein each R 5 is independently hydrogen, phenyl or alkyl of 1 to 6 carbon atoms;

b) provede se reakce sloučeniny vzorce 17, kde R, Ri, R₂ a Y jsou jak definováno výše a Hal je jakýkoli vhodný halogenb) reacting a compound of formula 17 wherein R, R 1, R ₂ and Y are as defined above and Hal is any suitable halogen

• · · · • · • ·• · · · · · · ·

- 6 s anilinem vzorce 18, kde X je jak definováno výše x- nh₂ 18 nebo c) provede se reakce sloučeniny 24, kde R, Ri, R2 a Y jsou jak definováno výše- 6 with an aniline of formula 18, wherein X is as defined above x-nh ₂ 18 or c) reacting compound 24, wherein R, R 1, R 2 and Y are as defined above

s anilinem vzorce 25with aniline of formula 25

H₂N—X 25 kde X je jak definováno výše.H ₂ N - X 25 where X is as defined above.

Výroba sloučenin podle předkládaného vynálezu vzorce 9 se 20 popisuje dále ve schématu A, kde R, R1, R₂, R3, X a n jsou jak definováno výše a R4 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou isobutyl). Y’ je radikál zvolený ze skupinyThe preparation of compounds of the present invention of Formula 9 is described below in Scheme A wherein R, R 1, R ₂ , R 3, X and _n are as defined above and R 4 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms (preferably isobutyl). Y 'is a radical selected from the group

R'sR's

kde každá skupina R’₃ je nezávisle alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina karboxy, karboalkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo karboalkyf s 2 až 7 atomy uhlíku. Podle reakčního schématu A se zahřívá 5-nitroanthranilonitril vzorce 2 při teplotě přibližně 100 °C s nebo bez rozpouštědla obsahujícího nadbytek dimethylacetalu io dimethylformamidu za poskytnutí amidinu vzorce 3. Zahřívání roztoku . amidinu 3 a anilinu 3 v kyselině octové 1 až 5 hodin poskytne 6-nitro-4-aniiinochinazoliny vzorce 5. Redukce nitroskupiny sloučeniny 5 redukčním činidlem jako je železo ve směsi kyselina octová - alkohol při zvýšené teplotě poskytne 6-amino-4-anilinochinazoliny vzorce 6. is Acylace sloučenin 6 buď chloridem kyseliny vzorce 7 nebo směsným anhydridem vzorce 8 (který se připraví z odpovídající karboxylové kyseliny) v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) v přítomnosti organické báze jako pyridin nebo triethylamin poskytne sloučeniny podle vynálezu vzorce 9. V případech, kde látka 7 nebo 8 obsahuje asymetrický atom uhlíku, mohou být použity jako racemát nebo jako jednotlivé enantiomery R nebo S v opticky aktivní formě. 5-nitroanthranilonitrily vzorce 2 potřebné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou buď již v oboru známé nebo mohou být připraveny v oboru známými způsoby, jak je podrobně uvedeno v následujících odkazech: Baudet, Reci. Trav. Chim. Pays-Bas, 43, 710 (1924); Hartmans, Reci. Trav. Chim. Pays-Bas, 65, 468, 469 (1946); Taylor a další, J. Amer. Chem. Soc., 82, 6058, 6063 (1960); Taylor a další, J. Amer. Chem. Soc., 82, 3152, 3154 (1960); Deshpande; Seshadri, Indián J. Chem., 11, 538 (1973); Katritzky, Alan, R.;wherein each R ' ₃ is independently C 1 -C 6 alkyl, carboxy, C 1 -C 6 carboalkoxy, phenyl or C 2 -C 7 carboalkyl. According to Reaction Scheme A, 5-nitroanthranilonitrile of formula 2 is heated at a temperature of about 100 ° C with or without a solvent containing excess dimethyl acetal and dimethylformamide to give the amidine of formula 3. Heating the solution. amidine 3 and aniline 3 in acetic acid for 1 to 5 hours give 6-nitro-4-anilinoquinazoline of formula 5. Reduction of the nitro group of compound 5 with a reducing agent such as iron in acetic acid-alcohol at elevated temperature affords 6-amino-4-anilinoquinazoline of formula 6. Is acylation of compounds 6 with either an acid chloride of formula 7 or a mixed anhydride of formula 8 (which is prepared from the corresponding carboxylic acid) in an inert solvent such as tetrahydrofuran (THF) in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine gives compounds of the invention. in cases where 7 or 8 contains an asymmetric carbon atom, they can be used as the racemate or as the individual enantiomers R or S in optically active form. The 5-nitroanthranilonitriles of formula 2 required for the preparation of the compounds of the present invention are either already known in the art or can be prepared by methods known in the art, as detailed in the following references: Baudet, Reci. Trav. Chim. Pays-Bas, 43, 710 (1924); Hartmans, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 65,468,469 (1946); Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc., 82, 6058, 6063 (1960); Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc., 82, 3152, 3154 (1960); Deshpande; Seshadri, Indian J. Chem., 11, 538 (1973); Katritzky, Alan, R .;

Laurenzo, Kathleen S., J. Org. Chem., 51 (1986); Niclas, Hans• · ·♦· ·Laurenzo, Kathleen, S., J. Org. Chem., 51, 1986; Niclas, Hans •

- 8 ·· · • 9 9 • · 9- 8 9 • 9

9999999999

9999 99999 9

99

99

99

99

9999

9 9 99 9 9

Joachim; Bohle, Matthias; Rick, Jens-Detlev; Zeuner, Lothar, Z. Chem., 25 (4) 147 - 138 (1985).Joachim; Bohle, Matthias; Rick, Jens-Detlev; Zeuner, Lothar, Z. Chem., 25 (4) 147-138 (1985).

Frank; Zoelch,Franc; Zoelch,

Schéma AScheme A

(CH₃)2NCH(OCH3)2 dmf(CH ₃₎ 2 NCH (OCH3) 2 DMF

N(CH₃)₂ x-nh₂ ch₃co₂h,N (CH ₃ ) ₂ x -nh ₂ ch ₃ every ₂ h,

Výroba sloučenin podle předkládaného vynálezu vzorce 12 je popsána dále ve schématu B, kde R, R-ι, R₂, X a n jsou popsány výše. Každá skupina Rs znamená nezávisle atom vodíku, fenyl nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku. Reakcí uvedenou ve schématu B se 6-amino-4-anilinochinazoliny vzorce 10 (vyrobené podle schématu A) acylují cyklickým anhydridem vzorce 11 v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran v přítomnosti bazického katalyzátoru jako je pyridin nebo triethylamin.The preparation of compounds of the present invention of Formula 12 is described below in Scheme B, wherein R, R 1, R ₂ , X and _n are described above. Each R 5 is independently hydrogen, phenyl or alkyl of 1 to 6 carbon atoms. By the reaction outlined in Scheme B, the 6-amino-4-anilinoquinazoline of Formula 10 (produced according to Scheme A) is acylated with a cyclic anhydride of Formula 11 in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a basic catalyst such as pyridine or triethylamine.

♦ · ·♦ · ·

- 9 • Φ ·♦ ► · · 4- 9 • ♦ · ♦ ► · · 4

Schéma ΒScheme Β

Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly vyhodnocovány několika standardními farmakologickými testovacími postupy, ve kterých se ukázalo, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají významnou účinnost jako inhibitory proteinových tyrozinkináz a působí jako antiproliferativní látky. Na základě účinnosti ukázané ve standardních farmakologických testovacích postupech jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako neoplastické látky. Testovací postupy, které byly použity a jejich výsledky jsou uvedeny dále.Representative compounds of the present invention have been evaluated by several standard pharmacological testing procedures in which the compounds of the present invention have been shown to have significant potency as inhibitors of protein tyrosine kinases and act as antiproliferative agents. Based on the efficacy shown in standard pharmacological test procedures, the compounds of the invention are useful as neoplastic agents. The test procedures that were used and their results are shown below.

Výroba sloučenin podle vynálezu vzorce 19 se popisuje dále ve schématu C, kde Y’, R₄ a X jsou jak popsáno výše. Podle reakcí uvedených ve schématu C se redukuje 4-chlor-6-nitrochinazolín 13 (Morley, J. S. a Simpson, J. Chem. Soc., 360 (1948) na 6-amino-4-chlorchinazolin 14 redukčním činidlem jako je dithioničitan sodný ve dvojfázovém systému složeném z tetrahydrofuranu a vody v přítomnosti malého množství katalyzátoru přenosu fází. Acylace sloučeniny 14 buď chloridem kyseliny vzorce 15 nebo směsným anhydridem vzorce 16 (který se připravuje z odpovídající karboxylové kyseliny) v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) v přítomnosti organické báze jako je pyridin nebo N-methylmorfolin poskytuje sloučeniny vzorce 17. V případech, kdy obsahují látky 15 nebo 16 asymetrický atom uhlíku, mohou být použity ve formě • to ··» * . _Λ · · · · • to to • to * · ► ···· * · ·* ·· • · · · • ·· to ·· ·· · • ·· « • to ·· racemátu nebo jednotlivých enantiomerů R nebo S, přičemž sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou v racemické nebo v opticky aktivních formách R a S. Zahřívání sloučeniny 17 s anilinem vzorce 18 v inertním rozpouštědle jako je isopropanol poskytne sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 19.The preparation of compounds of the invention of Formula 19 is described below in Scheme C, wherein Y 1, R ₄ and X are as described above. According to the reactions shown in Scheme C, 4-chloro-6-nitroquinazoline 13 (Morley, JS and Simpson, J. Chem. Soc., 360 (1948) is reduced to 6-amino-4-chloroquinazoline 14 with a reducing agent such as sodium dithionite in A two-phase system consisting of tetrahydrofuran and water in the presence of a small amount of a phase transfer catalyst Acylation of compound 14 with either acid chloride 15 or mixed anhydride 16 (prepared from the corresponding carboxylic acid) in an inert solvent such as tetrahydrofuran (THF) in the presence of an organic base such as pyridine or N-methylmorpholine, provides compounds of formula 17. in those cases where the compounds contain 15 or 16 asymmetric carbon atoms can be used as it ·· • »*. _Λ · · · · • • it that it * · ► The racemate or the individual enantiomers of R or S, wherein the compounds of the present invention may be used. of the present invention will be in racemic or optically active forms of R and S. Heating of compound 17 with an aniline of formula 18 in an inert solvent such as isopropanol provides compounds of the present invention of formula 19.

Schéma CScheme C

y. 7 or V -< ^Y^'_CI OCOR₄ y. 7 or V - < ^Y 2 ' _CI OCOR ₄

1616

THF, pyridin nebo N-methylmorfolinTHF, pyridine or N-methylmorpholine

x- nh₂ 18 (CH₃)₂CHOHx-nh ₂ 18 (CH ₃ ) ₂ CHOH

Výroba sloučenin podle předkládaného vynálezu vzorce 26 se popisuje dále ve schématu D, kde Y’, R₄ a X jsou jak popsáno výše.The preparation of compounds of the present invention of Formula 26 is described below in Scheme D, wherein Y 1, R ₄ and X are as described above.

φφ φ • φ φ » φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ • φ »φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Podle reakcí uvedených ve schématu D se nitroskupina 20 (vyrobená podle schématu A) redukuje na odpovídající aminovou sloučeninu 21 s použitím paladiového katalyzátoru a zdroje vodíku, kterým může být samotný vodík nebo cyklohexen. Acylace sloučeniny 21 buď chloridem kyseliny 22 nebo směsným anhydridem vzorce 23 (který se připravuje z odpovídající karboxylové kyseliny) v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) v přítomnosti organické báze jako pyridin nebo N-methylmorfolin poskytne sloučeniny vzorce 24. V případech, kdy sloučeniny 22 nebo 23 obsahují asymetrický atom uhlíku, mohou být io tyto látky použity jako racemát nebo ve formě jednotlivých enantiomerů R nebo S, přičemž v takovém případě budou sloučeniny podle předkládaného vynálezu v racemické formě, popřípadě v opticky aktivních formách R a S. Zahřívání sloučeniny vzorce 24 s anilinem vzorce 25 v inertním rozpouštědle jako je kyselina octová poskytne sloučenin podle tohoto vynálezu vzorce 26.According to the reactions shown in Scheme D, the nitro group 20 (produced according to Scheme A) is reduced to the corresponding amine compound 21 using a palladium catalyst and a hydrogen source, which may be hydrogen or cyclohexene alone. Acylation of compound 21 with either acid chloride 22 or mixed anhydride of formula 23 (which is prepared from the corresponding carboxylic acid) in an inert solvent such as tetrahydrofuran (THF) in the presence of an organic base such as pyridine or N-methylmorpholine affords compounds of formula 24. 22 or 23 contain an asymmetric carbon atom, they may also be used as the racemate or in the form of the individual enantiomers R or S, in which case the compounds of the present invention will be in racemic form, optionally in optically active forms R and S. 24 with an aniline of formula 25 in an inert solvent such as acetic acid provides compounds of the invention of formula 26.

Schéma DScheme D

OoNOoN

Y'·Y '·

// or// or

CNCN

N' cyklohexen •N(CH₃)₂ CH₃OK, Fd/C h₂nN 'cyclohexene • N (CH ₃ ) ₂ CH ₃ OK, Fd / C h ₂ n

CNCN

N N(CH₃)₂ NN (CH _{3) 2}

C!C!

OCOR₄ OCOR ₄

H 'V oH 'V o

rcrc

CNCN

THF, pyridin nebo (C₂Hs)3NTHF, pyridine or (C ₂ Hs) 3 N

N^N(CH₃)₂ h₂n-X 25 kyselina octováN 2 N (CH ₃ ) ₂ h ₂ n X 25 acetic acid

- 12 ·· * • · · • · · • ···· • ·- 12 ···

999 9 · *· ·*·«998 9 · * · · * · «

9999

9 99 9

9 99 9

9 99 9

99

9 99 9

9 99 9

9 99 9

9 ·9 ·

99

Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu léčit nebo inhibovat polypy tlustého střeva byla ukázána ve standardním farmakologickém testu in vivo jak je popsáno dále. Sloučenina podle příkladu 9 byla vyhodnocována v tomto testu, který napodobuje familiární adenomatózní polypy (FAP) u lidí, jako reprezentativní sloučenina podle vynálezu. Myš kmene Min použitá v tomto testovacím postupu, v současnosti nejlepší dostupný model FAP, je kmen, který ztratil obě kopie genu APC. U těchto zvířat se vyvíjejí vícečetné střevní polypy (adenomy), které se nakonec vyvíjejí do formy adenokarcinomů. Polypy, které se tvoří u myší Min exprimují EGFR a mají aktivovanou COX-2. Látky NSAID, jako je sulindac a etodolac mohou snížit (ale nikoli odstraní) tvorbu střevních polypů u těchto zvířat, což ukazuje, že COX-2 a nakonec tvorba prostaglandinů jsou pravděpodobně odpovědné za tyto účinky. Následující text stručně popisuje použitý postup a výsledky získané v tomto standardním farmakologickém testu.The ability of the compounds of the present invention to treat or inhibit colon polyps has been demonstrated in a standard in vivo pharmacological assay as described below. The compound of Example 9 was evaluated in this assay that mimics familial adenomatous polyps (FAP) in humans as a representative compound of the invention. The Min strain mouse used in this assay procedure, currently the best available FAP model, is the strain that has lost both copies of the APC gene. These animals develop multiple intestinal polyps (adenomas), which eventually develop into adenocarcinomas. Polyps that are produced in Min mice express EGFR and have activated COX-2. NSAIDs such as sulindac and etodolac may reduce (but not eliminate) intestinal polyp production in these animals, indicating that COX-2 and ultimately prostaglandin production are likely to be responsible for these effects. The following briefly describes the procedure used and the results obtained in this standard pharmacological test.

Sloučenina podle příkladu 9 byla smísena se standardním krmivém pro myši a zvířata měla přístup k potravě podle libosti. Na základě odhadované spotřeby potravy byla sloučenina podle příkladu 9 přidávána v koncentraci odpovídající příjmu 20 mg/kg/den zvířaty. Po 30 dnech byla čtyři ošetřovaná a čtyři kontrolní (samotné krmivo) zvířata usmrcena a byl zjišťován počet polypů. Všechna kontrolní zvířata měla ve střevě více než 30 polypů, zatímco ošetřovaná zvířata neměla žádné. Stejné výsledky byly pozorovány po 60 dnech, kdy byly zjišťovány výsledky u 15 zvířat na skupinu.The compound of Example 9 was mixed with standard mouse food and the animals were allowed to eat at will. Based on estimated food consumption, the compound of Example 9 was added at a concentration corresponding to an animal intake of 20 mg / kg / day. After 30 days, four treated and four control (feed alone) animals were sacrificed and polyps counted. All control animals had more than 30 polyps in the intestine, while the treated animals had none. The same results were observed after 60 days when 15 animals per group were found.

4· ···· •4 4 ·» 4 44 · ···· 4 4 · »4 4

- 13*-**- 13*-**

4444 4 4 • 4 44 • 4 4 4 • 4 4 44444 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4

4 4 ·4 4 ·

4 4 4 • 4 444 4 4 • 44

Kontrolní zvířata měla více než 30 (větších) polypů, zatímco u ošetřovaných zvířat se neobjevily žádné.Control animals had more than 30 (larger) polyps, whereas no animals appeared in the treated animals.

Tyto údaje ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu účinně inhibují tvorbu polypů u zvířat s mutacemi genů APC. Na základě výsledků získaných v tomto standardním farmakologickém testu bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení nebo inhibici tvorby střevních polypů.These data show that the compounds of the present invention effectively inhibit polyp production in animals with APC gene mutations. Based on the results obtained in this standard pharmacological test, the compounds of the invention have been found to be useful in treating or inhibiting the formation of intestinal polyps.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být pro podávání formulovány jako takové nebo v kombinaci s jedním nebo io více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Mohou být přidána například řediva, rozpouštědla apod. a přípravky mohou být podávány orálně ve formách jako tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granule nebo ve formě suspenzí s obsahem například od přibližně 0,05 do 5 % hmotnostních suspendujících látek, ve formě sirupů s obsahem například od přibližně 10 do 50 % hmotnostních cukru, a elixírů s obsahem například od přibližně 20 do 50 % ethanolu apod. nebo parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí pro injekce s obsahem od přibližně 0,05 do 5 % hmotnostních suspendujícího činidla v izotonickém prostředí. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat například od přibližně 0,05 do přibližně 90 % hmotnostních účinné látky v kombinaci s nosičem, obvykleji mezi přibližně 5 % a 60 % hmotnostními.The compounds of the present invention may be formulated for administration as such or in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers. For example, diluents, solvents and the like may be added and the compositions may be administered orally in the form of tablets, capsules, dispersible powders, granules or suspensions containing, for example, from about 0.05 to 5% by weight of suspending agents, syrups containing for example from about 10 to 50% by weight of sugar, and elixirs containing, for example, from about 20 to 50% ethanol and the like, or parenterally in the form of sterile injectable solutions or suspensions, containing from about 0.05 to 5% by weight of suspending agent in isotonic medium . Such pharmaceutical compositions may contain, for example, from about 0.05 to about 90% by weight of the active ingredient in combination with a carrier, more usually between about 5% and 60% by weight.

Účinná dávka aktivní složky, která bude použita, může kolísat v závislosti na konkrétní použité sloučenině, způsobu podávání a vážnosti léčeného stavu. Obecně se však získají uspokojivé výsledky, pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají v denní dávce od přibližně 0,5 do přibližně 1000 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete, podávané případně v rozdělených dávkách 2 až 4 x denně nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním. Pro většinu větších savců je celková denní dávka od přibližně 1 do 1000 mg, s výhodou od přibližně do 500 mg. Dávkovači formy vhodné pro vnitřní použití obsahují odThe effective dose of the active ingredient to be used may vary depending upon the particular compound employed, the mode of administration and the severity of the condition being treated. In general, however, satisfactory results are obtained when the compounds of the invention are administered at a daily dose of from about 0.5 to about 1000 mg / kg animal body weight, optionally administered in divided doses of 2-4 times daily or in sustained release form. For most larger mammals, the total daily dose is from about 1 to 1000 mg, preferably from about 500 mg. Dosage forms suitable for internal use include from

- 14 přibližně 0,5 do 1000 mg účinné sloučeniny ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento dávkovači režim může být upraven pro poskytnutí optimálního terapeutického účinku.About 0.5 to 1000 mg of active compound in admixture with a solid or liquid pharmaceutically acceptable carrier. This dosage regimen can be adjusted to provide the optimal therapeutic effect.

Je možno například podávat v průběhu dne několik rozdělených dávek nebo může být dávka úměrně snížena podle okolností terapeutické situace,For example, several divided doses may be administered during the day or the dose may be proportionally reduced according to the circumstances of the therapeutic situation,

Tyto účinné sloučeniny mohou být podávány orálně stejně jako intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně. Mezi pevné nosiče patří škrob, laktóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická ío celulóza, sacharóza a kaolin, zatímco jako kapalné nosiče mohou být použity sterilní voda, polyethylenglykoly, neiontové povrchově aktivní látky a jedlé oleje jako je kukuřičný, podzemnicový a sezamový olej tak jak vyhovuje povaze účinné látky a konkrétní požadované formě podávání. S výhodou mohou být přidávány pomocné látky běžně používané při výrobě farmaceutických prostředků, jako jsou příchutě, barviva, ochranné látky a antioxidanty, například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.These active compounds can be administered orally as well as intravenously, intramuscularly or subcutaneously. Solid carriers include starch, lactose, dibasic calcium phosphate, microcrystalline cellulose, sucrose and kaolin, while sterile water, polyethylene glycols, nonionic surfactants, and edible oils such as corn, peanut and sesame oil may be used as the liquid carriers as appropriate. the active ingredient and the particular form of administration desired. Advantageously, excipients commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions such as flavors, colorants, preservatives and antioxidants, for example vitamin E, ascorbic acid, BHT and BHA, may be added.

Výhodné farmaceutické prostředky z hlediska snadnosti přípravy a podávání jsou pevné farmaceutické prostředky, zvláště tablety a kapsle plněné pevnou látkou nebo kapalinou. Výhodné je orální podávání sloučenin.Preferred pharmaceutical compositions for ease of preparation and administration are solid pharmaceutical compositions, particularly tablets and capsules filled with a solid or liquid. Oral administration of the compounds is preferred.

V některých případech může být požadováno podávání sloučenin přímo do dýchacích cest ve formě aerosolu.In some cases, it may be desirable to administer the compounds directly to the airways in the form of an aerosol.

Tyto účinné látky mohou také být podávány parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchto účinných látek ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny ve vodě vhodně smísené s povrchově aktivní látkou, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze je možno připravit také v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. ZaThese active agents may also be administered parenterally or intraperitoneally. Solutions or suspensions of these active compounds in free base or pharmaceutically acceptable salt form can be prepared in water suitably mixed with a surfactant such as hydroxypropyl cellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. For

3o obvyklých podmínek skladování a použití obsahují tyto preparáty ochranné látky pro zabránění růstu mikroorganismů.Under normal conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.

······· ·· ·· ·· · • · · · · · · · · • · · · · ·· · ·· ···········································

- 15 Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních roztoků nebo disperzí pro injekce bezprostředně před použitím. Ve všech případech musí být léková forma sterilní a musí být kapalná do té míry, že je možné snadné podávání injekční stříkačkou. Musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti kontaminujícímu působení mikroorganismů jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být kapalné nebo disperzní prostředí obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.Pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions immediately prior to use. In all cases, the dosage form must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability is possible. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a liquid or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol), suitable mixtures thereof, and vegetable oils.

Výroba reprezentativních příkladů sloučenin podle vynálezu se popisuje dále.The preparation of representative examples of the compounds of the invention is described below.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

N’-(2-kvano-4-nitrofenvl)-N,N-dimethylformamidinN '- (2-cyano-4-nitrophenyl) -N, N-dimethylformamidine

40,8 g 5-nitro-anthranilonitriiu a 40 ml dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu bylo zahříváno v parní lázni 2 hod. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl převeden do methylenchloridu. Po průchodu tohoto roztoku přes materiál Magnesol bylo rozpouštědlo odstraněno. Po promytí etherem bylo získáno 50,8 g N'-(2-kyano-4-nitrofenyl)-N,N-dimethylformamidinu.40.8 g of 5-nitro-anthranilonitrile and 40 ml of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal were heated in a steam bath for 2 hours. The solvents were removed under reduced pressure and the residue was taken up in methylene chloride. After passing this solution through Magnesol, the solvent was removed. After washing with ether, 50.8 g of N '- (2-cyano-4-nitrophenyl) -N, N-dimethylformamidine were obtained.

Příklad 2Example 2

N-(3-bromfenyl)-6-nitro-4-chinazolinaminN- (3-bromophenyl) -6-nitro-4-quinazolinamine

Roztok 23,74 ml 3-bromanilinu a 40,5 g N’-(2-kyano-4-nitrofenyl)-N,N-dimethylformamidinu ve 100 ml ledové kyseliny octové byl míchán a zahříván v olejové lázni při 148 °C 1,5 hod. Chlazení, a filtrace pevné látky poskytlo kvantitativní výtěžek N-(3-bromfenyl)-6-A solution of 3-bromoaniline (23.74 ml) and N '- (2-cyano-4-nitrophenyl) -N, N-dimethylformamidine (40.5 g) in glacial acetic acid (100 ml) was stirred and heated in an oil bath at 148 ° C. Cooling, and filtration of the solid gave a quantitative yield of N- (3-bromophenyl) -6-

- 16 nitro-4-chinazolinaminu: teplota tání = 267 - 270 °C; hmotnostní spektrum (m/e): 345.16 nitro-4-quinazolinamine: m.p. = 267-270 ° C; mass spectrum (m / e): 345.

• ·· ·• ·· ·

Příklad 3Example 3

N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminN- (3-bromophenyl) -4,6-quinazolinediamine

Směs 34,5 g N-(3-bromfenyl)-6-nitro-4-chinazolinaminu a 16,8 g práškového železa ve 150 ml ethanolu a 150 ml ledové kyseliny octové byla zahřívána v olejové lázni 120 °C 2 hod. Po zfiltrování pevné látky byl do filtrátu přidán pevný uhličitan sodný za získání pevné látky. Ta ío byla zfiltrována a extrahována methanolem. Extrakty byly čištěny aktivním uhlím a odpařeny do sucha. Po promytí pevné látky etherem bylo získáno 27,5 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu: hmotnostní spektrum (m/e): 315.A mixture of 34.5 g of N- (3-bromophenyl) -6-nitro-4-quinazolinamine and 16.8 g of iron powder in 150 ml of ethanol and 150 ml of glacial acetic acid was heated in an oil bath at 120 ° C for 2 hours. solid sodium carbonate was added to the filtrate to obtain a solid. This was filtered and extracted with methanol. The extracts were purified with charcoal and evaporated to dryness. After washing the solid with ether, 27.5 g of N- (3-bromophenyl) -4,6-quinazolinediamine was obtained: mass spectrum (m / e): 315.

Příklad 4Example 4

Kyselina 4-íí4-[(3-bromfenvl)amino1-6-chinazolinyl1amino1-4-oxo-(Z)-2-butenová ml podíl pyridinu byl přidán k 1,6 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu a 0,6 g maleinanhydridu. Po míchání přes noc byla rozpouštědla odstraněna na rotační odparce. Pevná látka byla převedena do přibližně 400 ml horkého ethanolu a nerozpustný materiál byl zfiltrován za získání 0,33 g kyseliny 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(Z)-2-butenové: hmotnostní spektrum (m/e): M+H 413, 415.4- [4- (4-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl-amino-4-oxo (Z) -2-butenoic acid, a portion of pyridine was added to 1.6 g of N- (3-bromophenyl) -4,6- quinazolinediamine and 0.6 g maleic anhydride. After stirring overnight, the solvents were removed on a rotary evaporator. The solid was taken up in approximately 400 mL of hot ethanol and the insoluble material was filtered to give 0.33 g of 4 - [[4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] amino] -4-oxo- (Z). ] -2-butene: mass spectrum (m / e): M + H 413, 415.

♦ · • · · ·♦ · · · ·

- 17 Příklad 5- 17 Example 5

Ethylester kyseliny 4-[í4-í(3-bromfenvl]aminoj-6-chinazolinvl1aminoj-4-oxo-(E)-2-butenové4- [1,4- (3-Bromo-phenyl) -amino-6-quinazolin-4-yl] -amino-4-oxo (E) -2-butenoic acid ethyl ester

Roztok N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 15 ml pyridinu byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách byl přidán roztok 1,22 g ethylfumarylchloridu v 10 ml methylenchloridu. Po 1,5 hod míchání byla reakční směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl smíchán s vodou. Červená pevná látka byla zfiltrována a extrahována io do horkého acetonu. Po zfiltrování nerozpustného materiálu byl filtrát zakoncentrován za poskytnutí 0,45 g ethylesteru kyseliny 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(E)-2-butenové: teplota tání = 259 - 263 °C, hmotnostní spektrum (m/e): M+H 441, 443.A solution of N- (3-bromophenyl) -4,6-quinazolinediamine in 15 ml of pyridine was cooled in an ice bath and a solution of 1.22 g of ethylfumaryl chloride in 10 ml of methylene chloride was added dropwise. After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. The solvents were removed under reduced pressure and the residue was mixed with water. The red solid was filtered and extracted 10 with hot acetone. After filtration of the insoluble material, the filtrate was concentrated to give 0.45 g of 4 - [[4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] amino] -4-oxo- (E) -2-butenoic acid ethyl ester: temperature m.p. = 259-263 ° C, mass spectrum (m / e): M + H 441, 443.

Příklad 6Example 6

N-í4-í(3-bromfenvl)aminoj-6-chinazolinvl]-3-methyl-2-butenamidN- [4- (3-Bromophenyl) amino] -6-quinazoline] -3-methyl-2-butenamide

Roztok 1,58 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 15 ml pyridinu byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách byl přidáván roztok 0,67 ml 3,3-dimethylakryloylchloridu v 7 ml etheru. Po míchání a chlazení 2 hod byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl smíchán s vodou a získaná pevná látka byla rekrystalizována z methylcellusolvu za poskytnutí 0,97 g N-[4[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-3-methyl-2-butenamidu: teplota tání = 300 - 301 °C, hmotnostní spektrum (m/e): 396, 398.A solution of 1.58 g of N- (3-bromophenyl) -4,6-quinazolinediamine in 15 ml of pyridine was cooled in an ice bath and a solution of 0.67 ml of 3,3-dimethylacryloyl chloride in 7 ml of ether was added dropwise. After stirring and cooling for 2 hours, the solvents were removed under reduced pressure. The residue was mixed with water and the obtained solid was recrystallized from methylcellusolv to give 0.97 g of N- [4 [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] -3-methyl-2-butenamide: mp = 300- 301 ° C, mass spectrum (m / e): 396, 398.

Příklad 7Example 7

N-f4-í(3-bromfenvl)aminoj-6-chinazolinvn-(E)-2-butenamidN- [4- (3-bromophenyl) amino] -6-quinazoline- (E) -2-butenamide

Roztok 1,6 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 15 ml pyridinu byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách byl přidáván roztok φ · · φφ φ φφφ· • φφφφ φφ φ · · · · · · • · φφφ φφφφ · φ φ φ φ φφ · φ· φφA solution of 1.6 g of N- (3-bromophenyl) -4,6-quinazolinediamine in 15 ml of pyridine was cooled in an ice bath and a solution was added dropwise thereto. • · φ φ φ φ φ φ φ φ · · ·

- 18 0,57 ml trans-krotonoylchloridu v 6 ml etheru. Po míchání a ochlazení v průběhu 2 hod byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl smíchán s vodou a získaná pevná látka byla rekrystalizována z n-butanolu za poskytnutí 0,69 g N-(4-[(35 -bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-(E)-2-butenamidu: teplota tání = 153 - 160 °C, hmotnostní spektrum (m/e): M+H 383, 385.18 0.57 ml of trans-crotonoyl chloride in 6 ml of ether. After stirring and cooling for 2 hours, the solvents were removed under reduced pressure. The residue was mixed with water and the obtained solid was recrystallized from n-butanol to give 0.69 g of N- (4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl) - (E) -2-butenamide: mp Melting point = 153-160 ° C, mass spectrum (m / e): M + H 383, 385.

Příklad 8Example 8

N-í4-r(3-bromfenvl)aminol-6-chinazolinvl1-2-methyl-2-propenamid io Roztok 1,6 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 15 ml pyridinu byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách byl přidáván roztok 0,59 ml methakryoylchloridu v 6 ml etheru. Po míchání a chlazení v průpběhu 2 hod byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl smíchán s vodou a získaná pevná látka byla převedena do n-butanolu (za zahřívání). Přidání etheru k chladnému roztoku poskytlo 0,44 g N-[4-[(3-bromfenyl)amíno]-6-chinazolinyl)-2-methyl-2propenamidu: teplota tání = 40 - 245 °C, hmotnostní spektrum (m/e): M+H 383, 385.N- [4- (3-Bromophenyl) aminol-6-quinazoline] -2-methyl-2-propenamide io A solution of 1.6 g of N- (3-bromophenyl) -4,6-quinazolinediamine in 15 ml of pyridine was cooled in ice A solution of 0.59 ml of methacryoyl chloride in 6 ml of ether was added dropwise. After stirring and cooling for 2 hours, the solvents were removed under reduced pressure. The residue was mixed with water and the obtained solid was taken up in n-butanol (with heating). Addition of ether to the cold solution gave 0.44 g of N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl) -2-methyl-2-propenamide: mp = 40-245 ° C, mass spectrum (m / e) M + H 383,385.

Příklad 9Example 9

N-[4-f(3-bromfenyl)amino1-6-chinazolinvn-2-butinamidN- [4- (3-bromophenyl) amino] -6-quinazoline-2-butinamide

Roztok 0,50 g kyseliny 2-butinové v 10 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni. Bylo přidáno 0,79 ml isobutylchloroformátu a potom 0,66 ml N-methylmorfolinu. Po přibližně 1 min byl přidán roztokA solution of 0.50 g of 2-butynoic acid in 10 ml of tetrahydrofuran was cooled in an ice bath. 0.79 ml of isobutyl chloroformate was added followed by 0.66 ml of N-methylmorpholine. After about 1 min, the solution was added

1,6 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 10 ml pyridinu. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a pevná látka byla rekrystalizována z n-butanolu za získání 1,07 g N-[4-[(3-bromfenyl)aminoj-6-chinazolinyl]-2-butinamidu: hmotnostní spektrum so (m/e): 381, 383.1.6 g of N- (3-bromophenyl) -4,6-quinazolinediamine in 10 ml of pyridine. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The solvents were removed under reduced pressure and the solid was recrystallized from n-butanol to give 1.07 g of N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] -2-butinamide: mass spectrum so (m / e) ): 381,383.

• ·· ·• ·· ·

- 19 • · • ft- 19 ft

Příklad 10Example 10

Kyselina 4-ír4-r(3-bromfenvl)amino1-6-chinazolinyllamino1-4-oxo-(E)-2-butenová4-Ir-4- (3-bromophenyl) amino-6-quinazolinyl-amino-4-oxo (E) -2-butenoic acid

2,5 ml 10 N vodného hydroxidu sodného bylo přidáno k 2,3 g ethylesteru kyseliny 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino)-4-oxo-(E)-2-butenové (příklad 5) v 25 ml ethanolu. Po míchání 1 hod bylo přidáno 2,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs byla míchána ještě další 2 hod. Získaná pevná látka byla io rekrystalizována z n-butanolu za získání 0,97 g kyseliny 4-[[4-[(3bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)amino]-4-oxo-(E)-2-butenové: hmotnostní spektrum (m/e): M+H 413.2.5 ml of 10 N aqueous sodium hydroxide was added to 2.3 g of 4 - [[4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] amino) -4-oxo- (E) -2- ethyl ester butene (Example 5) in 25 ml of ethanol. After stirring for 1 hour, concentrated hydrochloric acid (2.1 ml) was added and the reaction mixture was stirred for another 2 hours. The solid obtained was also recrystallized from n-butanol to give 0.97 g of 4 - [[4 - [(3-bromophenyl)] amino] -6-quinazolinyl) amino] -4-oxo- (E) -2-butene: mass spectrum (m / e): M + H 413.

Příklad 11Example 11

N-í4-í(3-bromfenyl)aminol-6-chinazolinyll-2,4-hexadienamidN- [4- (3-bromophenyl) aminol-6-quinazolinyl] -2,4-hexadienamide

Roztok 0,67g kyseliny 2,4-hexadienové v 10 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni. Bylo přidáno 0,79 ml isobutylchloroformátu a potom 0,66 ml N-methylmorolinu. Po přibližně 1 min byl přidán roztok 1,6 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 10 ml pyridinu. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a pevná látka byla rekrystalizována za poskytnutí 1,0 g N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2,4-hexadienamidu: teplota tání = 258 - 260 °C.A solution of 0.67g of 2,4-hexadienoic acid in 10 ml of tetrahydrofuran was cooled in an ice bath. 0.79 ml of isobutyl chloroformate was added followed by 0.66 ml of N-methylmoroline. After approximately 1 min, a solution of 1.6 g of N- (3-bromophenyl) -4,6-quinazolinediamine in 10 ml of pyridine was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The solvents were removed under reduced pressure and the solid was recrystallized to give 1.0 g of N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] -2,4-hexadienamide: mp = 258-260 ° C .

Příklad 12Example 12

N-f4-[(3-bromfenvl)amino1-6-chinazolinvn-2-cyklopentenamidN- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazoline-2-cyclopentenamide

Roztok 0,43 g kyseliny 2-cyklopentenové v 5 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni. Bylo přidáno 0,49 ml ··· · · · · · · « • ·····« · · · · ·· · • · «·· · · · · . 20 -............A solution of 0.43 g of 2-cyclopentenoic acid in 5 ml of tetrahydrofuran was cooled in an ice bath. 0.49 ml was added. 20 -............

isobutylchloroformátu a potom 0,41 ml N-methylmorfolinu. Po přibližně 1 min byl přidán roztok 1,0 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 10 ml pyridinu. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Bylo přidáno dalších 0,5 ekvivalentu směsného anhydridu. Směs byla míchána 5 hod. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a pevná látka byla čištěna chromatografií na silikagelu za získání 0,30 g N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-cyklopentenamidu: hmotnostní spektrum (m/e): 409 (M+H, El).isobutyl chloroformate and then 0.41 ml of N-methylmorpholine. After about 1 min, a solution of 1.0 g of N- (3-bromophenyl) -4,6-quinazolinediamine in 10 mL of pyridine was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. An additional 0.5 equivalents of mixed anhydride was added. The mixture was stirred for 5 hours. The solvents were removed under reduced pressure and the solid was purified by silica gel chromatography to give 0.30 g of N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] -2-cyclopentenamide: Mass spectrum (m / e): 409 (M + H, EI).

Příklad 13Example 13

N-[4-f(3-bromfenyl)amino1-6-chinazolinvn-2-propenamidN- [4- (3-bromophenyl) amino] -6-quinazoline-2-propenamide

Roztok 2,0 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 10 ml pyridinu byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách byl přidáván roztokA solution of 2.0 g of N- (3-bromophenyl) -4,6-quinazolinediamine in 10 ml of pyridine was cooled in an ice bath and a solution was added dropwise.

0,61 ml akryoylchloridu ve 30 ml etheru při 0 °C. Po míchání při pokojové teplotě 3,5 hod byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií za získání 0,2 g N-[4-[(3-bromfenyl)amíno]-6-chinazolinyl]-2-propenamidu: hmotnostní spektrum (m/e): M+H 369.0.61 ml of acryoyl chloride in 30 ml of ether at 0 ° C. After stirring at room temperature for 3.5 hours, the solvents were removed under reduced pressure. The residue was purified by chromatography to give 0.2 g of N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] -2-propenamide: mass spectrum (m / e): M + H 369.

Příklad 14Example 14

N-[4-F(3-bromfenyl)aminol-6-chinazolinvH-(3-fenvl-2-propinamid)N- [4-F (3-bromophenyl) aminol-6-quinazoline-4- (3-phenyl-2-propinamide)]

Roztok 0,93 g kyseliny 3-fenyl-2-propinové v 10 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni. Bylo přidáno 0,82 ml isobutylchloroformátu a potom 0,69 ml N-methylmorfolinu. Po přibližně 1 min byl přidán roztok 1,0 g N-(3-bromfenyl)-4,6-chinazolindiaminu v 7 ml pyridinu. Reakce probíhala při 0 °C 1 hod. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a pevná látka byla čištěna chromatografií na silikagelu za získání 0,01 g N-[4-[(3-A solution of 0.93 g of 3-phenyl-2-propyne acid in 10 ml of tetrahydrofuran was cooled in an ice bath. Isobutyl chloroformate (0.82 ml) was added followed by N-methylmorpholine (0.69 ml). After about 1 min, a solution of 1.0 g of N- (3-bromophenyl) -4,6-quinazolinediamine in 7 mL of pyridine was added. The reaction was carried out at 0 ° C for 1 hour. The solvents were removed under reduced pressure and the solid was purified by silica gel chromatography to give 0.01 g of N- [4 - [(3-

• 0• 0

- 21 -bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-(3-fenyl-2-propinamidu): hmotnostní spektrum (m/e): 443,2, 445,2 (M+H, elektrorozprašování).21-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] - (3-phenyl-2-propinamide): mass spectrum (m / e): 443.2, 445.2 (M + H, electrospray).

0 · • 9 00 · • 9 0

0 0 • 00000 0 • 0000

00

00 0 *00 0 *

0000

Příklad 15Example 15

6-amino-4-chlorchinazolin6-amino-4-chloroquinazoline

Směs 3,25 g 4-chlor-6-nitrochinazolinu, 10,8 g dithioničitanu sodného a 0,3 g katalyzátoru přenosu fází (C₈Hi₇)₃NCH₃ ⁺Cr v 97 ml tetrahydrofuranu a 32 ml vody byla míchána vysokou rychlostí 2 hod. Směs byla zředěna etherem a organická vrstva byla oddělena. io Organický roztok byl promýt roztokem soli a sušen nad síranem hořečnatým. Roztok byl přelit malou kolonou silikagelu. Rozpouštědla byla odstraněna při 30 °C za sníženého tlaku za poskytnutí 6-amino-4-chlorchinazolinu, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.A mixture of 3.25 g of 4-chloro-6-nitroquinazoline, 10.8 g of sodium dithionite and 0.3 g of a phase transfer catalyst (C ₈ H ₇ ) ₃ NCH ₃ ⁺ Cr in 97 ml of tetrahydrofuran and 32 ml of water was stirred at high speed. The mixture was diluted with ether and the organic layer was separated. The organic solution was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solution was passed through a small silica gel column. The solvents were removed at 30 ° C under reduced pressure to give 6-amino-4-chloroquinazoline which was used in the next step without further purification.

Příklad 16 í4-chlor-6-chinazolinyH-2-butinamidExample 16 4-Chloro-6-quinazolines H-2-butinamide

Roztok 1,64 g kyseliny 2-butinové v 46 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni. Bylo přidáno 2,34 ml isobutylchloroformátu a potom 4,13 ml N-methylmorfolinu. Po přibližně 10 min byla směs vlita do roztoku 6-amino-4-chlorchinazolinu v 46 ml tetrahydrofuranu. Tato směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hod. Směs byla vlita do směsi roztoku soli a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována etherem. Etherový roztok byl sušen nad síranem hořečnatým a zfiltrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za získání [4-chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamid jako zbarveného oleje, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.A solution of 1.64 g of 2-butynoic acid in 46 ml of tetrahydrofuran was cooled in an ice bath. 2.34 ml of isobutyl chloroformate was added followed by 4.13 ml of N-methylmorpholine. After approximately 10 min, the mixture was poured into a solution of 6-amino-4-chloroquinazoline in 46 mL of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was poured into a mixture of brine and saturated sodium bicarbonate and extracted with ether. The ether solution was dried over magnesium sulfate and filtered. The solvent was removed to give [4-chloro-6-quinazolinyl] -2-butinamide as a colored oil, which was used in the next step without further purification.

ft· ftftftftft · ftftftft

- 22 ft · • ftft » ftftftft • ft ftft- 22 ft · ftft ftftftft ft ftft

Příklad 17Example 17

N-r4-f(3-bromfenyl)amino1-6-chinazolinvn-2-butinamidN- [4- (3-Bromophenyl) amino] -6-quinazoline-2-butinamide

Roztok 1,76 g [4-chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamidu a 1,23 g 3-bromanilinu byl zahříván pod zpětným chladičem v inertní atmosféře ve 23 ml isopropanolu 40 min. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a bylo přidáno 200 ml etheru za získání 0,4 g N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamidu jako hydrochloridové soli. Neutralizací roztokem hydrogenuhíičitanu sodného, extrakcí ethylacetátem, odstraněním rozpouštědla a rekrystalizaci z 1-butanolu ío byl získán N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-2-butinamid jako volná báze.A solution of 1.76 g of [4-chloro-6-quinazolinyl] -2-butinamide and 1.23 g of 3-bromoaniline was heated under reflux in an inert atmosphere in 23 ml of isopropanol for 40 min. The mixture was cooled to room temperature and 200 mL of ether was added to give 0.4 g of N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] -2-butinamide as the hydrochloride salt. Neutralization with sodium bicarbonate solution, extraction with ethyl acetate, removal of solvent and recrystallization from 1-butanol 10 afforded N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl) -2-butinamide as the free base.

Příklad 18Example 18

N’-(4-amino-2-kyanofenvl)-N,N-dimethylformamidinN '- (4-amino-2-cyanophenyl) -N, N-dimethylformamidine

Roztok 6,0 g (27,5 mmol) N’-(2-kyano-4-nitrofenyl)-N,N-dimethylformamidinu, 33,9 g (41,8 ml, 412,4 mmol) cyklohexenu a 0,6 g 10% Pd/C v 360 ml methanolu byl zahříván pod zpětným chladičem 4 hod. Horká směs byla zfiltrována přes celit. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rekrystalizován ze směsi chloroform20 chlorid uhličitý za získání 4,9 g (95 %) v názvu uvedené sloučeniny jako světle šedé krystalické pevné látky. Hmotnostní spektrum (m/e): 188,9 (M+H, electrorozprašování).A solution of 6.0 g (27.5 mmol) of N '- (2-cyano-4-nitrophenyl) -N, N-dimethylformamidine, 33.9 g (41.8 mL, 412.4 mmol) of cyclohexene and 0.6 g of 10% Pd / C in 360 ml of methanol was refluxed for 4 hours. The hot mixture was filtered through celite. The solvent was removed and the residue was recrystallized from chloroform20 carbon tetrachloride to give 4.9 g (95%) of the title compound as a light gray crystalline solid. Mass spectrum (m / e): 188.9 (M + H, electrospray).

Příklad 19Example 19

N-í3-kvano-4-rí(dimethvlamino)methvlen1amino1fenvn-2-butinamidN- (3-cyano-4- (dimethylamino) methylene-amino) -phenyl-2-butinamide

Roztok 2,01 g (23,9 mmol) kyseliny 2-butinové a 2,9 ml (22,3 mmol) isobutylchloroformátu ve 30 ml tetrahydrofuranu byl míchán při 0 °C v atmosféře dusíku za přidání 2,42 g (2,63 ml,A solution of 2.01 g (23.9 mmol) of 2-butynoic acid and 2.9 mL (22.3 mmol) of isobutyl chloroformate in 30 mL of tetrahydrofuran was stirred at 0 ° C under a nitrogen atmosphere with the addition of 2.42 g (2.63) ml,

22,3 mmol) N-methylmorfolinu v průběhu 3 min. Po míchání 15 min byl22.3 mmol) of N-methylmorpholine over 3 min. After stirring for 15 min

4· 444«4 · 444 «

4Φ · • 44 4 · · · · · *4Φ · • 44 4 · · · ·

4··· · · 4 · · • 4444 ·· ·· · · ·· · φ 4 444 «444 . 23 -........ *’ ** přidán roztok N’-(4-amino-2-kyanofenyl)-N,N-dimethylformamidinu a4 · 4444 · 4444 · 4444 «444. 23 -........ * ´ ** solution of N ´ - (4-amino-2-cyanophenyl) -N, N-dimethylformamidine and

1,6 g (1,75 ml, 15,9 mmol) N-methylmorfolinu v 25 ml tetrahydrofuranu v průběhu 4 min. Směs byla míchána 30 min při 0 °C a 30 min při pokojové teplotě. Směs byla zředěna 70 ml ethylacetátu a vlita do směsi roztoku soli a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena (MgSO₄) a zfiltrována přes lože silikagelu. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl míchán s 50 ml etheru. Suspendovaná pevná látka byla oddělena za poskytnutí 3,61 g (89 %) bělavé pevné látky. Hmotnostní spektrum (m/e): 255,0 (M+H, io elektrorozprašování).1.6 g (1.75 mL, 15.9 mmol) of N-methylmorpholine in 25 mL of tetrahydrofuran over 4 min. The mixture was stirred for 30 min at 0 ° C and for 30 min at room temperature. The mixture was diluted with 70 mL of ethyl acetate and poured into a mixture of brine and saturated sodium bicarbonate. The organic layer was dried (MgSO ₄ ) and filtered through a pad of silica gel. The solvent was removed and the residue was stirred with 50 mL of ether. The suspended solid was collected to give 3.61 g (89%) of an off-white solid. Mass spectrum (m / e): 255.0 (M + H, electrospray).

Příklad 20Example 20

N-r4-r(3-bromfenyl)amino1-6-chinazolinvn-2-butinamidN- [4- (3-Bromophenyl) amino] -6-quinazoline-2-butinamide

Roztok 3,0 g (11,8 mmol) N-[3-kyano-4-[[(dimethylamino)15 -methylen)amino]-2-fenyl)-2-butinamidu a 2,23 g (12,9 mmol) 3-bromanilinu v 18 ml kyseliny octové byl mírně vařen pod zpětným chladičem za míchání v atmosféře dusíku 1 hod 15 min. Směs byla ochlazena v ledové lázni a vytvořila se pevná hmota. Pevná látka byla oddělena filtrací a promyta směsí ether-acetonitril 1:1 za získání žluté pevné látky, která byla rekrystalizována z ethanolu za poskytnutí 2,51 g N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-2-butinamidu: hmotnostní spektrum (m/e): 381, 383.A solution of 3.0 g (11.8 mmol) of N- [3-cyano-4 - [[(dimethylamino) 15-methylene) amino] -2-phenyl) -2-butinamide and 2.23 g (12.9 mmol) 3-Bromoaniline in 18 mL of acetic acid was gently refluxed with stirring under nitrogen for 1 h 15 min. The mixture was cooled in an ice bath and a solid formed. The solid was collected by filtration and washed with ether-acetonitrile 1: 1 to give a yellow solid which was recrystallized from ethanol to give 2.51 g of N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl) - 2-butinamide: mass spectrum (m / e): 381, 383.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Použití sloučeniny vzorce 1 kdeUse of a compound of formula 1 wherein X je fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy, trifluormethyl, kyano, nitro, karboxy, karboalkoxy s 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkyl s 2 až 7 atomy uhlíku, amino a alkanoylamino s 1 až 6 atomy uhlíku;X is phenyl optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, carboalkoxy of 2 to 7 carbon atoms, carboalkyl with 2 to 7 carbon atoms, amino and alkanoylamino of 1 to 6 carbon atoms; R a Ri jsou nezávisle na sobě atom vodíku, halogěn, alkyl s 1 až 6 atomy vodíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy nebo trifluormethyl;R 1 and R 1 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy or trifluoromethyl; R₂ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy a trifluormethyl;R ₂ is hydrogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, alkoxy of 1-6 carbon atoms, hydroxy and trifluoromethyl; Y je radikál zvolený ze skupinyY is a radical selected from the group R₃- • ·· · ··· · · · · β ·· · · · · · ♦ ·R ₃ - • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · R₃ je nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxy, karboaíkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo karboalkyl s 2 až 7 atomy uhlíku;R ₃ is independently hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, carboxy, carboalkoxy of 1 to 6 carbon atoms, phenyl or carboalkyl of 2 to 7 carbon atoms; n = 2 až 4;n = 2-4; nebo její farmaceuticky přijatelné soli s podmínkou, že všechny skupiny R₃ obsažené ve skupině Y mohou být stejné nebo různé, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo inhibici polypů tlustého střeva u savce.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the proviso that all the R ₃ groups contained in the Y group may be the same or different in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating or inhibiting colon polyps in a mammal. 2. Použití podle nároku 1, kde R, R_ra R₂ znamenají atom vodíku nebo farmaceuticky přijatelné soli.2. The method of claim 1, wherein R, R _{'and R 2} are hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Použití podle nároků 1 nebo 2, kde X znamená fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.Use according to claims 1 or 2, wherein X represents phenyl unsubstituted or substituted by halogen atom or alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. 4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že podávanou sloučeninou je:Use according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compound administered is: N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid,N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] -2-butinamide, N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-2-methyl-2-propenamid,N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl) -2-methyl-2-propenamide, N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-2,4-hexadienamid,N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl) -2,4-hexadienamide, - 26 • ·- 27 • · N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-(E)-2-butenamid,N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl) - (E) -2-butenamide, N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-3-methyl-2-butenamid, kyselina 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)amino]-4-oxo-(Z)-2-butenová,N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] -3-methyl-2-butenamide, 4 - [[4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl) amino] - 4-oxo- (Z) -2-butene, 5 kyselina 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)aminoj-4-oxo-(E)-2-butenová, ethylester kyseliny 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl)-amino]-4-oxo-(E)-2-butenové,5 4 - [[4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl) amino] -4-oxo- (E) -2-butenoic acid, 4 - [[4 - [(3-bromophenyl) amino] ethyl ester -6-quinazolinyl) amino] -4-oxo- (E) -2-butene, N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-cyklopentenamid,N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] -2-cyclopentenamide, 10 N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-propenamid,10 N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] -2-propenamide N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-(3-fenyl-2-propinamid) nebo jakákoli farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.N- [4 - [(3-bromophenyl) amino] -6-quinazolinyl] - (3-phenyl-2-propinamide) or any pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo inhibici polypů 15 tlustého střeva u savce, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu vzorce I podle některého z předcházejících nároků a popřípadě farmaceutický nosič.A pharmaceutical composition for treating or inhibiting colon polyps 15 in a mammal, comprising a compound of formula I according to any one of the preceding claims and optionally a pharmaceutical carrier.