JPH09124609A - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

ベンズイミダゾール誘導体

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JPH09124609A
JPH09124609A JP28877995A JP28877995A JPH09124609A JP H09124609 A JPH09124609 A JP H09124609A JP 28877995 A JP28877995 A JP 28877995A JP 28877995 A JP28877995 A JP 28877995A JP H09124609 A JPH09124609 A JP H09124609A
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nme
chme
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phenyl
ome
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Application number
JP28877995A
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English (en)
Inventor
Keizo Tanigawa
啓造 谷川
Masuaki Kamikawaji
益昌 上川路
Sanko Hirotsuka
三晃 廣塚
Takehisa Iwama
武久 岩間
Akiko Yamamoto
明子 山本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【課題】 アレルギーの予防、治療薬として有用な化合
物の提供。 【解決手段】 式(I) [式中、Aは、C1-2アルキレン基を示し、Bは、NR3、N
R3CONR4等、あるいは1,4−ピペラジニル等を示し、
Dは、C1-2アルキレン基又はC2-3アルキレンオキシ基を
示し、Ar1は、(置換)フェニル基又はナフチル基を示
し、Ar2は、フェニル基、ベンジル基又はジ(置換)フ
ェニルメチル基を示し、R1及びR2は、それぞれ独立し
て、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基又はC1-4
アルコキシ基を意味する。]で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体及びその塩の提供。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗アレルギー作用
を有する新規なベンズイミダゾール誘導体及びそれらを
有効成分として含有する医薬に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】花粉
症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘
息等に代表されるI型アレルギー疾患の治療において
は、従来より抗ヒスタミン薬とステロイド剤が繁用され
てきている。しかしながら、それらの臨床上の有用性に
ついては課題を残している。上記のアレルギー疾患は、
特異抗原とIgE抗体との免疫反応を引き金として起こ
り、患部の炎症、組織障害を経て慢性状態へと移行す
る。この過程において、種々のケミカルメディエーター
がその病態の進展に、相互に密接に関与していることが
示唆されている。ヒスタミンはその中で、その薬理作用
面の特徴からも、主として病態進展の初期に関与するも
のと考えられている。抗ヒスタミン薬が臨床上の有効性
に課題を残すのはこのためであると推察されている。一
方、重篤症例を中心に処方されるステロイド剤は、一連
の免疫炎症反応課程を多面的に阻害する薬理作用を示す
ため、高い有効性を発揮するものと考えられている。し
かしながら、ステロイド剤には重篤な副作用の問題があ
り、とりわけ、経口投与や連投時のその使用には制約が
多い。この様に、I型アレルギー性疾患分野の治療にお
いては、新たな作用機序を持ち、高い有効性を示す薬剤
の開発が強く望まれているのが現状である。
【0003】近年、神経ペプチドであるサブスタンスP
が、アレルギーの症状を憎悪させるメディエーターとし
て作用し、特に慢性期の炎症症状に深く関わっていると
いう報告がなされている(TIPS, 81, 24(1987); Am. J.
Respir. Crit. Care Med.,151, 613(1995); J. Allerg
y Clin. immunol., 92, 95(1993))。その為、サブスタ
ンスPの拮抗薬は、慢性期のアレルギー症状(特に慢性
炎症)を有効に治療しうると考えられる。
【0004】サブスタンスPは、ニューロキニン類の中
のひとつで、マクロファージやリンパ球の活性化、サイ
トカイン(IL1、TNF、IL6)の産生の調節因子と
して免疫、炎症にも広く関与し、血管透過性の増大、血
漿漏出、分泌腺刺激等の炎症症状を引き起こすことが知
られている。又、末梢から中枢への痛覚伝達物質として
として機能し、脳内ではドーパミン、アドレナリンの伝
達系を調節している。
【0005】従って、サブスタンスP拮抗薬は抗アレル
ギー薬としてだけでなく鎮痛剤や向精神薬としても有効
であることが示唆される。
【0006】又、サブスタンスP拮抗作用の他に抗ヒス
タミン作用の両方の作用を併せ持つ薬剤は、急性期から
慢性期までの幅広いアレルギー症状の治療に有効である
と考えられるため、臨床で、高い治療効果が期待できる
薬剤になりうる可能性が示唆される。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意検討を行
った結果、本発明のベンズイミダゾール誘導体が、サブ
スタンスP拮抗作用を有することを見いだした。又、本
発明化合物のうち、多くのものが抗ヒスタミン活性を併
せ持つことを見いだした。
【0008】既に、特開昭59-199679号、58-79983号、
欧州特許第232937号、144101号、米国特許第4219559号
などにおいて、抗ヒスタミン活性を有するベンズイミダ
ゾール類が記載されているが、本発明化合物はこれらに
含まれない。又、上記文献には、サブスタンスP拮抗活
性に関する記載は、なされていない。
【0009】従って、本発明化合物が、抗アレルギー薬
として、更に優れた化合物であり、花粉症、蕁麻疹、ア
トピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等の予防又は
治療薬の活性成分になり得るだけでなく、他のサブスタ
ンスP介在疾患例えば結膜炎、春季カタルなどの眼疾
患;慢性関節リュウマチなどの炎症疾患;偏頭痛、頭
痛、歯痛、各種疾患に伴う疼痛などの痛み;潰瘍性大腸
炎、クローン病などの消化器疾患;うつ病、気分変調な
どの精神障害などにも有効であることを見いだし、本発
明を完成させた。
【0010】即ち、本発明は式(I)
【0011】
【化2】
【0012】[式中、Aは、C1-2アルキレン基(該アル
キレン基は、C1-4アルキル基又は酸素原子で任意に置換
されていてもよい)を示し、Bは、NR3、NR3CONR4、NR3
NR4、NR3NR4CONR5、N(CH2CH2)2N、N(CH2CH2)2NCONR 3、N
R3CH2CH2NR4又はNR3CH2CH2CH2NR4(R3、R4及びR5は、そ
れぞれ独立して、水素原子又はC1-4アルキル基を示す)
を示し、Dは、C1-2アルキレン基又はC2-3アルキレンオ
キシ基(該アルキレン基及びアルキレンオキシ基は、い
ずれもC1-4アルキル基又は酸素原子で任意に置換されて
いてもよい)を示し、Ar1は、フェニル基{該フェニル
基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1-4アル
キル基、C1-4アルコキシ基、ホルミル基、ヒドロキシメ
チル基又はCH 2NHC(O)nR6(nは1又は2を意味する。R6
は、C1-4アルキル基を示す)で任意に置換されていても
よい}又はナフチル基を示し、Ar2は、フェニル基、ベ
ンジル基又はジフェニルメチル基(該フェニル基、ベン
ジル基及びジフェニルメチル基は、いずれもハロゲン原
子、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基で任意に置換
されていてもよい)を示し、R1及びR2は、それぞれ独立
して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基又はC
1-4アルコキシ基を意味する。]で表されるベンズイミ
ダゾール誘導体及びその塩、その製造法並びにこれらを
有効成分として含有する医薬組成物に関するものであ
る。
【0013】以下、本発明化合物に関する置換基を説明
する。
【0014】尚、本明細書中、nは、ノルマルを、iは
イソを、sはセカンダリーを、tはターシャリーを、M
eはメチルを、Buはブチルを、Phはフェニルをそれ
ぞれ意味する。
【0015】C1-2アルキレン基として、メチレン及びエ
チレンが挙げられる。
【0016】C2-3アルキレンオキシ基として、エチレン
オキシ及びトリメチレンオキシが挙げられる。
【0017】C1-4アルキル基は、直鎖状、分枝状又は環
状のいずれでも良く、メチル、エチル、n-プロピル、i-
プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s−ブチ
ル、t-ブチル及びc-ブチルが挙げられる。
【0018】C1-4アルコキシ基は、直鎖状、分枝状又は
環状のいずれでも良く、メトキシ、エトキシ、n-プロポ
キシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブ
トキシ、s−ブトキシ、t-ブトキシ及びc-ブトキシが挙
げられる。
【0019】ハロゲン原子として、フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素が挙げられる。
【0020】以下、本発明化合物(I)におけるA、
B、D、Ar1、Ar2、R1及びR2について具体的に説明す
る。
【0021】Aの具体例としては、CH2、CHMe、CH2C
H2、CH2CHMe、CO、CH2CO、COCH2及びCOCHMe等が挙げら
れ、好ましくは、CH2、CH2CH2及びCO等を挙げることが
できる。
【0022】Bの具体例としては、NH、NMe、NHCONH、N
MeCONH、NHCONMe、NMeCONMe、NHNH、NHNMe、NMeNH、NMe
NMe、NMeNHCONH、NMeNHCONMe、N(CH2CH2)2N、N(CH2CH2)
2NCONH、N(CH2CH2)2NCONMe、NMeCH2CH2NMe及びNMeCH2CH
2CH2NMe等が挙げられ、好ましくは、NH、NMe、NHCONH、
NHCONMe、NMeNHCONH、N(CH2CH2)2N、N(CH2CH2)2NCONH、
N(CH2CH2)2NCONMe、NMeCH2CH2NMe及びNMeCH2CH2CH2NMe
等を挙げることができる。
【0023】Dの具体例としては、CH2、CHMe、CH2C
H2、CH2CHMe、COCH2、COCHMe、COCH2O、CH2CH2O及びCH2
CH2CH2O等が挙げられ、好ましくは、CH2、CHMe、CH2C
H2、COCH 2、COCHMe及びCOCH2O等を挙げることができ
る。
【0024】Ar1の具体例としては、フェニル、2-フル
オロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニ
ル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフ
ェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロ
モフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-
ヨードフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-ト
リフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェ
ニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチル
フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、
4-メトキシフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジ
フルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフ
ルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフル
オロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフ
ェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニ
ル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,
3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,5-ジブ
ロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,4-ジブロモフ
ェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,3-ジヨードフェニ
ル、2,4-ジヨードフェニル、2,5-ジヨードフェニル、2,
6-ジヨードフェニル、3,4-ジヨードフェニル、3,5-ジヨ
ードフェニル、2,3-ジトリフルオロメチルフェニル、2,
4-ジトリフルオロメチルフェニル、2,5-ジトリフルオロ
メチルフェニル、2,6-ジトリフルオロメチルフェニル、
3,4-ジトリフルオロメチルフェニル、3,5-ジトリフルオ
ロメチルフェニル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチ
ルフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェ
ニル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、
2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,
5-ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-
ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2-クロ
ロ-5-トリフルオロメチルフェニル、2-メトキシ-5-ヒド
ロキシメチルフェニル、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチ
ルフェニル、2-メトキシ-5-ホルミルフェニル、2-メト
キシ-4-ホルミルフェニル、2-メトキシ-5-tブトキシカ
ルボニルアミノメチルフェニル、α-ナフチル及びβ-ナ
フチル等が挙げられ、好ましくは、フェニル、2-クロロ
フェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジメチルフェニ
ル、3,5-ジトリフルオロメチルフェニル、3,5-ジメトキ
シフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2-クロロ-5-トリ
フルオロメチルフェニル、2-メトキシ-5-ヒドロキシメ
チルフェニル、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェニ
ル、2-メトキシ-5-ホルミルフェニル、2-メトキシ-4-ホ
ルミルフェニル、2-メトキシ-5-tブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル、α-ナフチル及びβ-ナフチル等
を挙げることができる。
【0025】Ar2の具体例としては、フェニル、2-フル
オロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニ
ル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフ
ェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロ
モフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-
ヨードフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニ
ル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキ
シフェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、2-フルオ
ロフェニルメチル、3-フルオロフェニルメチル、4-フル
オロフェニルメチル、2-クロロフェニルメチル、3-クロ
ロフェニルメチル、4-クロロフェニルメチル、2-ブロモ
フェニルメチル、3-ブロモフェニルメチル、4-ブロモフ
ェニルメチル、2-ヨードフェニルメチル、3-ヨードフェ
ニルメチル、4-ヨードフェニルメチル、2-メチルフェニ
ルメチル、3-メチルフェニルメチル、4-メチルフェニル
メチル、2-メトキシフェニルメチル、3-メトキシフェニ
ルメチル、4-メトキシフェニルメチル及びジフェニルメ
チル等が挙げられ、好ましくは、フェニル、4-フルオロ
フェニル、4-クロロフェニル、ベンジル、4-フルオロフ
ェニルメチル、4-クロロフェニルメチル及びジフェニル
メチル等を挙げることができる。
【0026】R1及びR2の具体例としては、それぞれ水素
原子、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、
n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブ
チル、s−ブチル、t-ブチル、c-ブチル、メトキシ、エ
トキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、
n-ブトキシ、i-ブトキシ、s−ブトキシ、t-ブトキシ、
c-ブトキシが挙げられるが、好ましくは、水素原子を挙
げることができる。
【0027】一般式(1)の本発明化合物における好ま
しい化合物として以下の化合物が挙げられる。
【0028】(1)AがCH2、CHMe、CH2CH2、CH2CHMe、
CO、CH2CO、COCH2又はCOCHMeであり、BがNH、NMe、NHC
ONH、NMeCONH、NHCONMe、NMeCONMe、NHNH、NHNMe、NMeN
H、NMeNMe、NMeNHCONH、NMeNHCONMe、N(CH2CH2)2N、N(C
H2CH2)2NCONH、N(CH2CH2)2NCONMe、NMeCH2CH2NMe又はNM
eCH2CH2CH2NMeであり、DがCH2、CHMe、CH2CH2、CH2CHM
e、COCH2、COCHMe、COCH2O、CH2CH2O又はCH2CH2CH2Oで
あり、Ar1がフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオ
ロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、
3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニ
ル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフ
ェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-トリ
フルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニ
ル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-メチルフェニ
ル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシ
フェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、
2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,
5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-
ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジ
クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロ
フェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニ
ル、3,5-ジクロロフェニル、2,3-ジブロモフェニル、2,
4-ジブロモフェニル、2,5-ジブロモフェニル、2,6-ジブ
ロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3,5-ジブロモフ
ェニル、2,3-ジヨードフェニル、2,4-ジヨードフェニ
ル、2,5-ジヨードフェニル、2,6-ジヨードフェニル、3,
4-ジヨードフェニル、3,5-ジヨードフェニル、2,3-ジト
リフルオロメチルフェニル、2,4-ジトリフルオロメチル
フェニル、2,5-ジトリフルオロメチルフェニル、2,6-ジ
トリフルオロメチルフェニル、3,4-ジトリフルオロメチ
ルフェニル、3,5-ジトリフルオロメチルフェニル、2,3-
ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,5-ジメチ
ルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェ
ニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジメトキシフェニ
ル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニ
ル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニ
ル、3,5-ジメトキシフェニル、2-クロロ-5-トリフルオ
ロメチルフェニル、2-メトキシ-5-ヒドロキシメチルフ
ェニル、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェニル、2-
メトキシ-5-ホルミルフェニル、2-メトキシ-4-ホルミル
フェニル、2-メトキシ-5-tブトキシカルボニルアミノ
メチルフェニル、α-ナフチル又はβ-ナフチルであり、
Ar2がフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェ
ニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロ
ロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-
ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニ
ル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-メチルフ
ェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メト
キシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニ
ル、ベンジル、2-フルオロフェニルメチル、3-フルオロ
フェニルメチル、4-フルオロフェニルメチル、2-クロロ
フェニルメチル、3-クロロフェニルメチル、4-クロロフ
ェニルメチル、2-ブロモフェニルメチル、3-ブロモフェ
ニルメチル、4-ブロモフェニルメチル、2-ヨードフェニ
ルメチル、3-ヨードフェニルメチル、4-ヨードフェニル
メチル、2-メチルフェニルメチル、3-メチルフェニルメ
チル、4-メチルフェニルメチル、2-メトキシフェニルメ
チル、3-メトキシフェニルメチル、4-メトキシフェニル
メチル又はジフェニルメチルであり、R1及びR2がそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はメトキシ基で
ある式(I)で表される化合物及びその塩。
【0029】(2)AがCH2、CH2CH2又はCOであり、B
がNH、NMe、NHCONH、NHCONMe、NMeNHCONH、N(CH2CH2)
2N、N(CH2CH2)2NCONH、N(CH2CH2)2NCONMe、NMeCH2CH2NM
e又はNMeCH2CH 2CH2NMeであり、DがCH2、CHMe、CH2C
H2、COCH2、COCHMe又はCOCH2Oであり、Ar1がフェニル、
2-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジメチル
フェニル、3,5-ジトリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ
メトキシフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2-クロロ-5
-トリフルオロメチルフェニル、2-メトキシ-5-ヒドロキ
シメチルフェニル、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフ
ェニル、2-メトキシ-5-ホルミルフェニル、2-メトキシ-
4-ホルミルフェニル、2-メトキシ-5-tブトキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル、α-ナフチル又はβ-ナフチ
ルであり、Ar2がフェニル、4-フルオロフェニル、4-ク
ロロフェニル、ベンジル、4-フルオロフェニルメチル、
4-クロロフェニルメチル又はジフェニルメチルであり、
R1及びR2がそれぞれ水素原子である式(I)で表される
化合物及びその塩。
【0030】以下、本発明化合物である一般式(I)で
表されるベンズイミダゾール誘導体における代表化合物
を表Iに例示するが、本発明はこれらによって限定され
るものではない。
【0031】尚、表I中のQ1〜Q32は、次の式で表
される基である。
【0032】
【化3】
【0033】
【化4】
【0034】表 I
【0035】
【化5】
【0036】
【表1】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NH CH2 Ph Q30 H H CH2 NH CH2 Q1 Q30 H H CH2 NH CH2 Q2 Q30 H H CH2 NH CH2 Q3 Q30 H H CH2 NH CH2 Q4 Q30 H H CH2 NH CH2 Q5 Q30 H H CH2 NH CH2 Q6 Q30 H H CH2 NH CH2 Q7 Q30 H H CH2 NH CH2 Q8 Q30 H H CH2 NH CH2 Q9 Q30 H H CH2 NH CH2 Q10 Q30 H H CH2 NH CH2 Q11 Q30 H H CH2 NH CH2 Q12 Q30 H H CH2 NH CH2 Q13 Q30 H H CH2 NH CH2 Q14 Q30 H H CH2 NMe CH2 Ph Q30 H H CH2 NMe CH2 Q1 Q30 H H CH2 NMe CH2 Q2 Q30 H H CH2 NMe CH2 Q3 Q30 H H CH2 NMe CH2 Q4 Q30 H H CH2 NMe CH2 Q5 Q30 H H CH2 NMe CH2 Q6 Q30 H H CH2 NMe CH2 Q7 Q30 ─────────────────────────────────
【0037】
【表2】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NMe CH2 Q8 Q30 H H CH2 NMe CH2 Q9 Q30 H H CH2 NMe CH2 Q10 Q30 H H CH2 NMe CH2 Q11 Q30 H H CH2 NMe CH2 Q12 Q30 H H CH2 NMe CH2 Q13 Q30 H H CH2 NMe CH2 Q14 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Ph Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q1 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q2 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q3 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q4 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q5 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q6 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q7 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q8 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q9 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q10 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q11 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q12 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q13 Q30 H H CH2 NH CH2CH2 Q14 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Ph Q30 ─────────────────────────────────
【0038】
【表3】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NMe CH2CH2 Q1 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q2 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q3 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q4 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q5 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q6 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q7 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q8 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q9 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q10 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q11 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q12 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q13 Q30 H H CH2 NMe CH2CH2 Q14 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Ph Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q1 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q2 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q3 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q4 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q5 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q6 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q7 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q8 Q30 ─────────────────────────────────
【0039】
【表4】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q16 CH2 Q9 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q10 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q11 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q12 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q13 Q30 H H CH2 Q16 CH2 Q14 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Ph Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q1 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q2 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q3 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q4 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q5 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q6 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q7 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q8 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q9 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q10 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q11 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q12 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q13 Q30 H H CH2 Q21 Q25 Q14 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Ph Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q1 Q30 ─────────────────────────────────
【0040】
【表5】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q21 CH2 Q2 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q3 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q4 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q5 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q6 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q7 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q8 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q9 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q10 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q11 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q12 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q13 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Q14 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Ph Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q1 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q2 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q3 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q4 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q5 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q6 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q7 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q8 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q9 Q30 ─────────────────────────────────
【0041】
【表6】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q22 CH2 Q10 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q11 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q12 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q13 Q30 H H CH2 Q22 CH2 Q14 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Ph Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q1 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q2 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q3 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q4 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q5 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q6 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q7 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q8 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q9 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q10 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q11 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q12 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q13 Q30 H H CH2 Q21 COCH2 Q14 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Ph Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q1 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q2 Q30 ─────────────────────────────────
【0042】
【表7】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q21 Q26 Q3 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q4 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q5 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q6 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q7 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q8 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q9 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q10 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q11 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q12 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q13 Q30 H H CH2 Q21 Q26 Q14 Q30 H H CH2 Q21 CH2 Ph Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q1 Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q2 Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q3 Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q4 Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q5 Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q6 Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q7 Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q8 Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q9 Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q10 Q29 ─────────────────────────────────
【0043】
【表8】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q21 CH2 Q11 Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q12 Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q13 Q29 H H CH2 Q21 CH2 Q14 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Ph Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q1 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q2 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q3 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q4 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q5 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q6 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q7 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q8 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q9 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q10 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q11 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q12 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q13 Q29 H H CH2 Q22 CH2 Q14 Q29 H H CH2 NH CH2 Ph Ph H H CH2 NH CH2 Q1 Ph H H CH2 NH CH2 Q2 Ph H H CH2 NH CH2 Q3 Ph ─────────────────────────────────
【0044】
【表9】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NH CH2 Q4 Ph H H CH2 NH CH2 Q5 Ph H H CH2 NH CH2 Q6 Ph H H CH2 NH CH2 Q7 Ph H H CH2 NH CH2 Q8 Ph H H CH2 NH CH2 Q9 Ph H H CH2 NH CH2 Q10 Ph H H CH2 NH CH2 Q11 Ph H H CH2 NH CH2 Q12 Ph H H CH2 NH CH2 Q13 Ph H H CH2 NH CH2 Q14 Ph H H CH2 NMe CH2 Ph Ph H H CH2 NMe CH2 Q1 Ph H H CH2 NMe CH2 Q2 Ph H H CH2 NMe CH2 Q3 Ph H H CH2 NMe CH2 Q4 Ph H H CH2 NMe CH2 Q5 Ph H H CH2 NMe CH2 Q6 Ph H H CH2 NMe CH2 Q7 Ph H H CH2 NMe CH2 Q8 Ph H H CH2 NMe CH2 Q9 Ph H H CH2 NMe CH2 Q10 Ph H H CH2 NMe CH2 Q11 Ph ─────────────────────────────────
【0045】
【表10】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NMe CH2 Q12 Ph H H CH2 NMe CH2 Q13 Ph H H CH2 NMe CH2 Q14 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Ph Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q1 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q2 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q3 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q4 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q5 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q6 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q7 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q8 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q9 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q10 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q11 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q12 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q13 Ph H H CH2 NH CH2CH2 Q14 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Ph Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q1 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q2 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q3 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q4 Ph ─────────────────────────────────
【0046】
【表11】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NMe CH2CH2 Q5 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q6 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q7 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q8 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q9 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q10 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q11 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q12 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q13 Ph H H CH2 NMe CH2CH2 Q14 Ph H H CH2 Q21 CH2 Ph Ph H H CH2 Q21 CH2 Q1 Ph H H CH2 Q21 CH2 Q2 Ph H H CH2 Q21 CH2 Q3 Ph H H CH2 Q21 CH2 Q4 Ph H H CH2 Q21 CH2 Q5 Ph H H CH2 Q21 CH2 Q6 Ph H H CH2 Q21 CH2 Q7 Ph H H CH2 Q21 CH2 Q8 Ph H H CH2 Q21 CH2 Q9 Ph H H CH2 Q21 CH2 Q10 Ph H H CH2 Q21 CH2 Q11 Ph H H CH2 Q21 CH2 Q12 Ph ─────────────────────────────────
【0047】
【表12】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q21 CH2 Q13 Ph H H CH2 Q21 CH2 Q14 Ph H H CH2 Q22 CH2 Ph Ph H H CH2 Q22 CH2 Q1 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q2 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q3 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q4 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q5 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q6 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q7 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q8 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q9 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q10 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q11 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q12 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q13 Ph H H CH2 Q22 CH2 Q14 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Ph Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q1 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q2 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q3 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q4 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q5 Ph ─────────────────────────────────
【0048】
【表13】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q21 COCH2 Q6 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q7 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q8 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q9 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q10 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q11 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q12 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q13 Ph H H CH2 Q21 COCH2 Q14 Ph H H CH2 Q23 CH2 Ph Ph H H CH2 Q23 CH2 Q1 Ph H H CH2 Q23 CH2 Q2 Ph H H CH2 Q23 CH2 Q3 Ph H H CH2 Q23 CH2 Q4 Ph H H CH2 Q23 CH2 Q5 Ph H H CH2 Q23 CH2 Q6 Ph H H CH2 Q23 CH2 Q7 Ph H H CH2 Q23 CH2 Q8 Ph H H CH2 Q23 CH2 Q9 Ph H H CH2 Q23 CH2 Q10 Ph H H CH2 Q23 CH2 Q11 Ph H H CH2 Q23 CH2 Q12 Ph H H CH2 Q23 CH2 Q13 Ph ─────────────────────────────────
【0049】
【表14】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q23 CH2 Q14 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Ph Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q1 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q2 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q3 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q4 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q5 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q6 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q7 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q8 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q9 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q10 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q11 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q12 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q13 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Q14 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Ph Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q1 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q2 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q3 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q4 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q5 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q6 Q30 ─────────────────────────────────
【0050】
【表15】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 NMe CH2 Q7 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q8 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q9 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q10 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q11 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q12 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q13 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2 Q14 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Ph Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q1 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q2 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q3 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q4 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q5 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q6 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q7 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q8 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q9 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q10 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q11 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q12 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q13 Q30 H H CH2CH2 Q17 CH2 Q14 Q30 ─────────────────────────────────
【0051】
【表16】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 Q18 CH2 Ph Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q1 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q2 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q3 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q4 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q5 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q6 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q7 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q8 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q9 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q10 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q11 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q12 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q13 Q30 H H CH2CH2 Q18 CH2 Q14 Q30 H H CH2 NH CH2 Ph Q29 H H CH2 NH CH2 Q1 Q29 H H CH2 NH CH2 Q2 Q29 H H CH2 NH CH2 Q3 Q29 H H CH2 NH CH2 Q4 Q29 H H CH2 NH CH2 Q5 Q29 H H CH2 NH CH2 Q6 Q29 H H CH2 NH CH2 Q7 Q29 ─────────────────────────────────
【0052】
【表17】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NH CH2 Q8 Q29 H H CH2 NH CH2 Q9 Q29 H H CH2 NH CH2 Q10 Q29 H H CH2 NH CH2 Q11 Q29 H H CH2 NH CH2 Q12 Q29 H H CH2 NH CH2 Q13 Q29 H H CH2 NH CH2 Q14 Q29 H H CH2 NMe CH2 Ph Q29 H H CH2 NMe CH2 Q1 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q2 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q3 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q4 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q5 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q6 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q7 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q8 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q9 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q10 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q11 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q12 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q13 Q29 H H CH2 NMe CH2 Q14 Q29 H H CH2 NH CH2 Ph Q31 ─────────────────────────────────
【0053】
【表18】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NH CH2 Q1 Q31 H H CH2 NH CH2 Q2 Q31 H H CH2 NH CH2 Q3 Q31 H H CH2 NH CH2 Q4 Q31 H H CH2 NH CH2 Q5 Q31 H H CH2 NH CH2 Q6 Q31 H H CH2 NH CH2 Q7 Q31 H H CH2 NH CH2 Q8 Q31 H H CH2 NH CH2 Q9 Q31 H H CH2 NH CH2 Q10 Q31 H H CH2 NH CH2 Q11 Q31 H H CH2 NH CH2 Q12 Q31 H H CH2 NH CH2 Q13 Q31 H H CH2 NH CH2 Q14 Q31 H H CH2 NMe CH2 Ph Q31 H H CH2 NMe CH2 Q1 Q31 H H CH2 NMe CH2 Q2 Q31 H H CH2 NMe CH2 Q3 Q31 H H CH2 NMe CH2 Q4 Q31 H H CH2 NMe CH2 Q5 Q31 H H CH2 NMe CH2 Q6 Q31 H H CH2 NMe CH2 Q7 Q31 H H CH2 NMe CH2 Q8 Q31 ─────────────────────────────────
【0054】
【表19】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NMe CH2 Q9 Q31 H H CH2 NMe CH2 Q10 Q31 H H CH2 NMe CH2 Q11 Q31 H H CH2 NMe CH2 Q12 Q31 H H CH2 NMe CH2 Q13 Q31 H H CH2 NMe CH2 Q14 Q31 H H CO NH CH2 Ph Q30 H H CO NH CH2 Q1 Q30 H H CO NH CH2 Q2 Q30 H H CO NH CH2 Q3 Q30 H H CO NH CH2 Q4 Q30 H H CO NH CH2 Q5 Q30 H H CO NH CH2 Q6 Q30 H H CO NH CH2 Q7 Q30 H H CO NH CH2 Q8 Q30 H H CO NH CH2 Q9 Q30 H H CO NH CH2 Q10 Q30 H H CO NH CH2 Q11 Q30 H H CO NH CH2 Q12 Q30 H H CO NH CH2 Q13 Q30 H H CO NH CH2 Q14 Q30 H H CO NMe CH2 Ph Q30 H H CO NMe CH2 Q1 Q30 ─────────────────────────────────
【0055】
【表20】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CO NMe CH2 Q2 Q30 H H CO NMe CH2 Q3 Q30 H H CO NMe CH2 Q4 Q30 H H CO NMe CH2 Q5 Q30 H H CO NMe CH2 Q6 Q30 H H CO NMe CH2 Q7 Q30 H H CO NMe CH2 Q8 Q30 H H CO NMe CH2 Q9 Q30 H H CO NMe CH2 Q10 Q30 H H CO NMe CH2 Q11 Q30 H H CO NMe CH2 Q12 Q30 H H CO NMe CH2 Q13 Q30 H H CO NMe CH2 Q14 Q30 H H CO Q21 CH2 Ph Q30 H H CO Q21 CH2 Q1 Q30 H H CO Q21 CH2 Q2 Q30 H H CO Q21 CH2 Q3 Q30 H H CO Q21 CH2 Q4 Q30 H H CO Q21 CH2 Q5 Q30 H H CO Q21 CH2 Q6 Q30 H H CO Q21 CH2 Q7 Q30 H H CO Q21 CH2 Q8 Q30 H H CO Q21 CH2 Q9 Q30 ─────────────────────────────────
【0056】
【表21】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CO Q21 CH2 Q10 Q30 H H CO Q21 CH2 Q11 Q30 H H CO Q21 CH2 Q12 Q30 H H CO Q21 CH2 Q13 Q30 H H CO Q21 CH2 Q14 Q30 H H CH2 NH CHMe Ph Q30 H H CH2 NH CHMe Q1 Q30 H H CH2 NH CHMe Q2 Q30 H H CH2 NH CHMe Q3 Q30 H H CH2 NH CHMe Q4 Q30 H H CH2 NH CHMe Q5 Q30 H H CH2 NH CHMe Q6 Q30 H H CH2 NH CHMe Q7 Q30 H H CH2 NH CHMe Q8 Q30 H H CH2 NH CHMe Q9 Q30 H H CH2 NH CHMe Q10 Q30 H H CH2 NH CHMe Q11 Q30 H H CH2 NH CHMe Q12 Q30 H H CH2 NH CHMe Q13 Q30 H H CH2 NH CHMe Q14 Q30 H H CH2 NMe CHMe Ph Q30 H H CH2 NMe CHMe Q1 Q30 H H CH2 NMe CHMe Q2 Q30 ─────────────────────────────────
【0057】
【表22】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NMe CHMe Q3 Q30 H H CH2 NMe CHMe Q4 Q30 H H CH2 NMe CHMe Q5 Q30 H H CH2 NMe CHMe Q6 Q30 H H CH2 NMe CHMe Q7 Q30 H H CH2 NMe CHMe Q8 Q30 H H CH2 NMe CHMe Q9 Q30 H H CH2 NMe CHMe Q10 Q30 H H CH2 NMe CHMe Q11 Q30 H H CH2 NMe CHMe Q12 Q30 H H CH2 NMe CHMe Q13 Q30 H H CH2 NMe CHMe Q14 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Ph Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q1 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q2 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q3 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q4 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q5 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q6 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q7 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q8 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q9 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q10 Q30 ─────────────────────────────────
【0058】
【表23】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q21 CHMe Q11 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q12 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q13 Q30 H H CH2 Q21 CHMe Q14 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Ph Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q1 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q2 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q3 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q4 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q5 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q6 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q7 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q8 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q9 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q10 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q11 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q12 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q13 Q30 H H CH2 Q17 CHMe Q14 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Ph Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q1 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q2 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q3 Q30 ─────────────────────────────────
【0059】
【表24】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q18 CHMe Q4 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q5 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q6 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q7 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q8 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q9 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q10 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q11 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q12 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q13 Q30 H H CH2 Q18 CHMe Q14 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Ph Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q1 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q2 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q3 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q4 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q5 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q6 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q7 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q8 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q9 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q10 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q11 Q30 ─────────────────────────────────
【0060】
【表25】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q22 CHMe Q12 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q13 Q30 H H CH2 Q22 CHMe Q14 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Ph Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q1 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q2 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q3 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q4 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q5 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q6 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q7 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q8 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q9 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q10 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q11 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q12 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q13 Q30 H H CH2 Q23 CHMe Q14 Q30 H H CH2 NH Q28 Ph Q30 H H CH2 NH Q28 Q1 Q30 H H CH2 NH Q28 Q2 Q30 H H CH2 NH Q28 Q3 Q30 H H CH2 NH Q28 Q4 Q30 ─────────────────────────────────
【0061】
【表26】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NH Q28 Q5 Q30 H H CH2 NH Q28 Q6 Q30 H H CH2 NH Q28 Q7 Q30 H H CH2 NH Q28 Q8 Q30 H H CH2 NH Q28 Q9 Q30 H H CH2 NH Q28 Q10 Q30 H H CH2 NH Q28 Q11 Q30 H H CH2 NH Q28 Q12 Q30 H H CH2 NH Q28 Q13 Q30 H H CH2 NH Q28 Q14 Q30 H H CH2 NMe Q28 Ph Q30 H H CH2 NMe Q28 Q1 Q30 H H CH2 NMe Q28 Q2 Q30 H H CH2 NMe Q28 Q3 Q30 H H CH2 NMe Q28 Q4 Q30 H H CH2 NMe Q28 Q5 Q30 H H CH2 NMe Q28 Q6 Q30 H H CH2 NMe Q28 Q7 Q30 H H CH2 NMe Q28 Q8 Q30 H H CH2 NMe Q28 Q9 Q30 H H CH2 NMe Q28 Q10 Q30 H H CH2 NMe Q28 Q11 Q30 H H CH2 NMe Q28 Q12 Q30 ─────────────────────────────────
【0062】
【表27】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NMe Q28 Q13 Q30 H H CH2 NMe Q28 Q14 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Ph Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q1 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q2 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q3 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q4 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q5 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q6 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q7 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q8 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q9 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q10 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q11 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q12 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q13 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Q14 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Ph Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q1 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q2 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q3 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q4 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q5 Q30 ─────────────────────────────────
【0063】
【表28】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q18 CH2 Q6 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q7 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q8 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q9 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q10 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q11 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q12 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q13 Q30 H H CH2 Q18 CH2 Q14 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Ph Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q1 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q2 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q3 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q4 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q5 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q6 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q7 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q8 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q9 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q10 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q11 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q12 Q30 H H CH2 Q23 CH2 Q13 Q30 ─────────────────────────────────
【0064】
【表29】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q23 CH2 Q14 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Ph Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q1 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q2 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q3 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q4 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q5 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q6 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q7 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q8 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q9 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q10 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q11 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q12 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q13 Q30 H H CH2 Q21 Q27 Q14 Q30 H H CH2 Q17 CH2 Ph Ph H H CH2 Q17 CH2 Q1 Ph H H CH2 Q17 CH2 Q2 Ph H H CH2 Q17 CH2 Q3 Ph H H CH2 Q17 CH2 Q4 Ph H H CH2 Q17 CH2 Q5 Ph H H CH2 Q17 CH2 Q6 Ph ─────────────────────────────────
【0065】
【表30】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q17 CH2 Q7 Ph H H CH2 Q17 CH2 Q8 Ph H H CH2 Q17 CH2 Q9 Ph H H CH2 Q17 CH2 Q10 Ph H H CH2 Q17 CH2 Q11 Ph H H CH2 Q17 CH2 Q12 Ph H H CH2 Q17 CH2 Q13 Ph H H CH2 Q17 CH2 Q14 Ph H H CH2 Q18 CH2 Ph Ph H H CH2 Q18 CH2 Q1 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q2 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q3 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q4 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q5 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q6 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q7 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q8 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q9 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q10 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q11 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q12 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q13 Ph H H CH2 Q18 CH2 Q14 Ph ─────────────────────────────────
【0066】
【表31】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NH CHMe Ph Ph H H CH2 NH CHMe Q1 Ph H H CH2 NH CHMe Q2 Ph H H CH2 NH CHMe Q3 Ph H H CH2 NH CHMe Q4 Ph H H CH2 NH CHMe Q5 Ph H H CH2 NH CHMe Q6 Ph H H CH2 NH CHMe Q7 Ph H H CH2 NH CHMe Q8 Ph H H CH2 NH CHMe Q9 Ph H H CH2 NH CHMe Q10 Ph H H CH2 NH CHMe Q11 Ph H H CH2 NH CHMe Q12 Ph H H CH2 NH CHMe Q13 Ph H H CH2 NH CHMe Q14 Ph H H CH2 NMe CHMe Ph Ph H H CH2 NMe CHMe Q1 Ph H H CH2 NMe CHMe Q2 Ph H H CH2 NMe CHMe Q3 Ph H H CH2 NMe CHMe Q4 Ph H H CH2 NMe CHMe Q5 Ph H H CH2 NMe CHMe Q6 Ph H H CH2 NMe CHMe Q7 Ph ─────────────────────────────────
【0067】
【表32】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NMe CHMe Q8 Ph H H CH2 NMe CHMe Q9 Ph H H CH2 NMe CHMe Q10 Ph H H CH2 NMe CHMe Q11 Ph H H CH2 NMe CHMe Q12 Ph H H CH2 NMe CHMe Q13 Ph H H CH2 NMe CHMe Q14 Ph H H CH2 NH Q28 Ph Ph H H CH2 NH Q28 Q1 Ph H H CH2 NH Q28 Q2 Ph H H CH2 NH Q28 Q3 Ph H H CH2 NH Q28 Q4 Ph H H CH2 NH Q28 Q5 Ph H H CH2 NH Q28 Q6 Ph H H CH2 NH Q28 Q7 Ph H H CH2 NH Q28 Q8 Ph H H CH2 NH Q28 Q9 Ph H H CH2 NH Q28 Q10 Ph H H CH2 NH Q28 Q11 Ph H H CH2 NH Q28 Q12 Ph H H CH2 NH Q28 Q13 Ph H H CH2 NH Q28 Q14 Ph H H CH2 NMe Q28 Ph Ph ─────────────────────────────────
【0068】
【表33】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 NMe Q28 Q1 Ph H H CH2 NMe Q28 Q2 Ph H H CH2 NMe Q28 Q3 Ph H H CH2 NMe Q28 Q4 Ph H H CH2 NMe Q28 Q5 Ph H H CH2 NMe Q28 Q6 Ph H H CH2 NMe Q28 Q7 Ph H H CH2 NMe Q28 Q8 Ph H H CH2 NMe Q28 Q9 Ph H H CH2 NMe Q28 Q10 Ph H H CH2 NMe Q28 Q11 Ph H H CH2 NMe Q28 Q12 Ph H H CH2 NMe Q28 Q13 Ph H H CH2 NMe Q28 Q14 Ph H H CH2 Q21 CHMe Ph Ph H H CH2 Q21 CHMe Q1 Ph H H CH2 Q21 CHMe Q2 Ph H H CH2 Q21 CHMe Q3 Ph H H CH2 Q21 CHMe Q4 Ph H H CH2 Q21 CHMe Q5 Ph H H CH2 Q21 CHMe Q6 Ph H H CH2 Q21 CHMe Q7 Ph H H CH2 Q21 CHMe Q8 Ph ─────────────────────────────────
【0069】
【表34】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2 Q21 CHMe Q9 Ph H H CH2 Q21 CHMe Q10 Ph H H CH2 Q21 CHMe Q11 Ph H H CH2 Q21 CHMe Q12 Ph H H CH2 Q21 CHMe Q13 Ph H H CH2 Q21 CHMe Q14 Ph H H CH2 Q21 Q24 Ph Ph H H CH2 Q21 Q24 Q1 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q2 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q3 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q4 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q5 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q6 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q7 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q8 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q9 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q10 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q11 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q12 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q13 Ph H H CH2 Q21 Q24 Q14 Ph H H CH2CH2 Q21 CHMe Ph Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q1 Q30 ─────────────────────────────────
【0070】
【表35】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 Q21 CHMe Q2 Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q3 Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q4 Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q5 Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q6 Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q7 Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q8 Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q9 Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q10 Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q11 Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q12 Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q13 Q30 H H CH2CH2 Q21 CHMe Q14 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Ph Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q1 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q2 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q3 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q4 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q5 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q6 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q7 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q8 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q9 Q30 ─────────────────────────────────
【0071】
【表36】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 Q21 CH2 Q10 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q11 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q12 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q13 Q30 H H CH2CH2 Q21 CH2 Q14 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Ph Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q1 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q2 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q3 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q4 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q5 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q6 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q7 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q8 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q9 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q10 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q11 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q12 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q13 Q30 H H CH2CH2 Q22 CH2 Q14 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Ph Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q1 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q2 Q30 ─────────────────────────────────
【0072】
【表37】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 Q23 CH2 Q3 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q4 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q5 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q6 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q7 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q8 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q9 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q10 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q11 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q12 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q13 Q30 H H CH2CH2 Q23 CH2 Q14 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Ph Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q1 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q2 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q3 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q4 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q5 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q6 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q7 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q8 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q9 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q10 Q30 ─────────────────────────────────
【0073】
【表38】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 NH CHMe Q11 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q12 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q13 Q30 H H CH2CH2 NH CHMe Q14 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Ph Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q1 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q2 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q3 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q4 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q5 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q6 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q7 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q8 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q9 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q10 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q11 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q12 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q13 Q30 H H CH2CH2 NMe CHMe Q14 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Ph Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q1 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q2 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q3 Q30 ─────────────────────────────────
【0074】
【表39】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q4 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q5 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q6 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q7 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q8 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q9 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q10 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q11 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q12 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q13 Q30 H H CH2CH2 NH CH2CH2 Q14 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Ph Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q1 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q2 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q3 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q4 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q5 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q6 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q7 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q8 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q9 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q10 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q11 Q30 ─────────────────────────────────
【0075】
【表40】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q12 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q13 Q30 H H CH2CH2 NMe CH2CH2 Q14 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Ph Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q1 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q2 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q3 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q4 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q5 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q6 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q7 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q8 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q9 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q10 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q11 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q12 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q13 Q30 H H CH2CH2 NH COCH2 Q14 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Ph Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q1 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q2 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q3 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q4 Q30 ─────────────────────────────────
【0076】
【表41】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 NMe COCH2 Q5 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q6 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q7 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q8 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q9 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q10 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q11 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q12 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q13 Q30 H H CH2CH2 NMe COCH2 Q14 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Ph Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q1 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q2 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q3 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q4 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q5 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q6 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q7 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q8 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q9 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q10 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q11 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q12 Q30 ─────────────────────────────────
【0077】
【表42】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 NH Q24 Q13 Q30 H H CH2CH2 NH Q24 Q14 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Ph Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q1 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q2 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q3 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q4 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q5 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q6 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q7 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q8 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q9 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q10 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q11 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q12 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q13 Q30 H H CH2CH2 NMe Q24 Q14 Q30 H H CH2CH2 NH CH2 Ph Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q1 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q2 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q3 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q4 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q5 Ph ─────────────────────────────────
【0078】
【表43】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 NH CH2 Q6 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q7 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q8 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q9 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q10 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q11 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q12 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q13 Ph H H CH2CH2 NH CH2 Q14 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Ph Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q1 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q2 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q3 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q4 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q5 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q6 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q7 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q8 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q9 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q10 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q11 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q12 Ph H H CH2CH2 NMe CH2 Q13 Ph ─────────────────────────────────
【0079】
【表44】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 NMe CH2 Q14 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Ph Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q1 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q2 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q3 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q4 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q5 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q6 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q7 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q8 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q9 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q10 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q11 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q12 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q13 Ph H H CH2CH2 Q17 CH2 Q14 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Ph Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q1 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q2 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q3 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q4 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q5 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q6 Ph ─────────────────────────────────
【0080】
【表45】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 Q18 CH2 Q7 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q8 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q9 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q10 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q11 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q12 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q13 Ph H H CH2CH2 Q18 CH2 Q14 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Ph Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q1 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q2 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q3 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q4 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q5 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q6 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q7 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q8 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q9 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q10 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q11 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q12 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q13 Ph H H CH2CH2 Q21 CH2 Q14 Ph ─────────────────────────────────
【0081】
【表46】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 Q22 CH2 Ph Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q1 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q2 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q3 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q4 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q5 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q6 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q7 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q8 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q9 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q10 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q11 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q12 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q13 Ph H H CH2CH2 Q22 CH2 Q14 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Ph Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q1 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q2 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q3 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q4 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q5 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q6 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q7 Ph ─────────────────────────────────
【0082】
【表47】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CH2 Q23 CH2 Q8 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q9 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q10 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q11 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q12 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q13 Ph H H CH2CH2 Q23 CH2 Q14 Ph H H CO NH CH2 Ph Ph H H CO NH CH2 Q1 Ph H H CO NH CH2 Q2 Ph H H CO NH CH2 Q3 Ph H H CO NH CH2 Q4 Ph H H CO NH CH2 Q5 Ph H H CO NH CH2 Q6 Ph H H CO NH CH2 Q7 Ph H H CO NH CH2 Q8 Ph H H CO NH CH2 Q9 Ph H H CO NH CH2 Q10 Ph H H CO NH CH2 Q11 Ph H H CO NH CH2 Q12 Ph H H CO NH CH2 Q13 Ph H H CO NH CH2 Q14 Ph H H CO NMe CH2 Ph Ph ─────────────────────────────────
【0083】
【表48】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CO NMe CH2 Q1 Ph H H CO NMe CH2 Q2 Ph H H CO NMe CH2 Q3 Ph H H CO NMe CH2 Q4 Ph H H CO NMe CH2 Q5 Ph H H CO NMe CH2 Q6 Ph H H CO NMe CH2 Q7 Ph H H CO NMe CH2 Q8 Ph H H CO NMe CH2 Q9 Ph H H CO NMe CH2 Q10 Ph H H CO NMe CH2 Q11 Ph H H CO NMe CH2 Q12 Ph H H CO NMe CH2 Q13 Ph H H CO NMe CH2 Q14 Ph H H CO Q21 CH2 Ph Ph H H CO Q21 CH2 Q1 Ph H H CO Q21 CH2 Q2 Ph H H CO Q21 CH2 Q3 Ph H H CO Q21 CH2 Q4 Ph H H CO Q21 CH2 Q5 Ph H H CO Q21 CH2 Q6 Ph H H CO Q21 CH2 Q7 Ph H H CO Q21 CH2 Q8 Ph ─────────────────────────────────
【0084】
【表49】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CO Q21 CH2 Q9 Ph H H CO Q21 CH2 Q10 Ph H H CO Q21 CH2 Q11 Ph H H CO Q21 CH2 Q12 Ph H H CO Q21 CH2 Q13 Ph H H CO Q21 CH2 Q14 Ph H H CH2CO NMe CH2 Ph Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q1 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q2 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q3 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q4 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q5 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q6 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q7 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q8 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q9 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q10 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q11 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q12 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q13 Q30 H H CH2CO NMe CH2 Q14 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Ph Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q1 Q30 ─────────────────────────────────
【0085】
【表50】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CO Q21 CH2 Q2 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q3 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q4 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q5 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q6 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q7 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q8 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q9 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q10 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q11 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q12 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q13 Q30 H H CH2CO Q21 CH2 Q14 Q30 H H CH2CO NH CH2 Ph Q30 H H CH2CO NH CH2 Q1 Q30 H H CH2CO NH CH2 Q2 Q30 H H CH2CO NH CH2 Q3 Q30 H H CH2CO NH CH2 Q4 Q30 H H CH2CO NH CH2 Q5 Q30 H H CH2CO NH CH2 Q6 Q30 H H CH2CO NH CH2 Q7 Q30 H H CH2CO NH CH2 Q8 Q30 H H CH2CO NH CH2 Q9 Q30 ─────────────────────────────────
【0086】
【表51】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CH2CO NH CH2 Q10 Q30 H H CH2CO NH CH2 Q11 Q30 H H CH2CO NH CH2 Q12 Q30 H H CH2CO NH CH2 Q13 Q30 H H CH2CO NH CH2 Q14 Q30 H H CO Q21 CHMe Ph Q30 H H CO Q21 CHMe Q1 Q30 H H CO Q21 CHMe Q2 Q30 H H CO Q21 CHMe Q3 Q30 H H CO Q21 CHMe Q4 Q30 H H CO Q21 CHMe Q5 Q30 H H CO Q21 CHMe Q6 Q30 H H CO Q21 CHMe Q7 Q30 H H CO Q21 CHMe Q8 Q30 H H CO Q21 CHMe Q9 Q30 H H CO Q21 CHMe Q10 Q30 H H CO Q21 CHMe Q11 Q30 H H CO Q21 CHMe Q12 Q30 H H CO Q21 CHMe Q13 Q30 H H CO Q21 CHMe Q14 Q30 H H CO NH CHMe Ph Q30 H H CO NH CHMe Q1 Q30 H H CO NH CHMe Q2 Q30 ─────────────────────────────────
【0087】
【表52】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CO NH CHMe Q3 Q30 H H CO NH CHMe Q4 Q30 H H CO NH CHMe Q5 Q30 H H CO NH CHMe Q6 Q30 H H CO NH CHMe Q7 Q30 H H CO NH CHMe Q8 Q30 H H CO NH CHMe Q9 Q30 H H CO NH CHMe Q10 Q30 H H CO NH CHMe Q11 Q30 H H CO NH CHMe Q12 Q30 H H CO NH CHMe Q13 Q30 H H CO NH CHMe Q14 Q30 H H CO Q22 CH2 Ph Q30 H H CO Q22 CH2 Q1 Q30 H H CO Q22 CH2 Q2 Q30 H H CO Q22 CH2 Q3 Q30 H H CO Q22 CH2 Q4 Q30 H H CO Q22 CH2 Q5 Q30 H H CO Q22 CH2 Q6 Q30 H H CO Q22 CH2 Q7 Q30 H H CO Q22 CH2 Q8 Q30 H H CO Q22 CH2 Q9 Q30 H H CO Q22 CH2 Q10 Q30 ─────────────────────────────────
【0088】
【表53】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CO Q22 CH2 Q11 Q30 H H CO Q22 CH2 Q12 Q30 H H CO Q22 CH2 Q13 Q30 H H CO Q22 CH2 Q14 Q30 H H CO Q23 CH2 Ph Q30 H H CO Q23 CH2 Q1 Q30 H H CO Q23 CH2 Q2 Q30 H H CO Q23 CH2 Q3 Q30 H H CO Q23 CH2 Q4 Q30 H H CO Q23 CH2 Q5 Q30 H H CO Q23 CH2 Q6 Q30 H H CO Q23 CH2 Q7 Q30 H H CO Q23 CH2 Q8 Q30 H H CO Q23 CH2 Q9 Q30 H H CO Q23 CH2 Q10 Q30 H H CO Q23 CH2 Q11 Q30 H H CO Q23 CH2 Q12 Q30 H H CO Q23 CH2 Q13 Q30 H H CO Q23 CH2 Q14 Q30 H H CO NMe CHMe Ph Q30 H H CO NMe CHMe Q1 Q30 H H CO NMe CHMe Q2 Q30 H H CO NMe CHMe Q3 Q30 ─────────────────────────────────
【0089】
【表54】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── H H CO NMe CHMe Q4 Q30 H H CO NMe CHMe Q5 Q30 H H CO NMe CHMe Q6 Q30 H H CO NMe CHMe Q7 Q30 H H CO NMe CHMe Q8 Q30 H H CO NMe CHMe Q9 Q30 H H CO NMe CHMe Q10 Q30 H H CO NMe CHMe Q11 Q30 H H CO NMe CHMe Q12 Q30 H H CO NMe CHMe Q13 Q30 H H CO NMe CHMe Q14 Q30 5-Me H CH2 NH CHMe Q1 Q30 5-Me H CH2 NH CHMe Q2 Q30 5-Me H CH2 NH CHMe Q6 Q30 5-Me H CH2 NMe CHMe Q1 Q30 5-Me H CH2 NMe CHMe Q2 Q30 5-Me H CH2 NMe CHMe Q6 Q30 5-Me H CH2 Q21 CHMe Q1 Q30 5-Me H CH2 Q21 CHMe Q2 Q30 5-Me H CH2 Q21 CHMe Q6 Q30 5-Me H CH2 NH CH2 Q1 Q30 5-Me H CH2 NH CH2 Q2 Q30 5-Me H CH2 NH CH2 Q6 Q30 ─────────────────────────────────
【0090】
【表55】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── 5-Me H CH2 NMe CH2 Q1 Q30 5-Me H CH2 NMe CH2 Q2 Q30 5-Me H CH2 NMe CH2 Q6 Q30 5-Me H CH2 Q21 CH2 Q1 Q30 5-Me H CH2 Q21 CH2 Q2 Q30 5-Me H CH2 Q21 CH2 Q6 Q30 5-Me H CH2 NH CHMe Q1 Ph 5-Me H CH2 NH CHMe Q2 Ph 5-Me H CH2 NH CHMe Q6 Ph 5-Me H CH2 NMe CHMe Q1 Ph 5-Me H CH2 NMe CHMe Q2 Ph 5-Me H CH2 NMe CHMe Q6 Ph 5-Me H CH2 Q21 CHMe Q1 Ph 5-Me H CH2 Q21 CHMe Q2 Ph 5-Me H CH2 Q21 CHMe Q6 Ph 5-Me H CH2 NH CH2 Q1 Ph 5-Me H CH2 NH CH2 Q2 Ph 5-Me H CH2 NH CH2 Q6 Ph 5-Me H CH2 NMe CH2 Q1 Ph 5-Me H CH2 NMe CH2 Q2 Ph 5-Me H CH2 NMe CH2 Q6 Ph 5-Me H CH2 Q21 CH2 Q1 Ph 5-Me H CH2 Q21 CH2 Q2 Ph ─────────────────────────────────
【0091】
【表56】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── 5-Me H CH2 Q21 CH2 Q6 Ph 5-Me H CH2 Q15 CH2 Q6 Q30 5-Me H CH2 Q19 CH2 Q6 Q30 5-Me H CH2 Q20 CH2 Q6 Q30 5-Me H CH2 Q21 CH2 Q6 Q32 6-Cl H CH2 NH CHMe Q1 Q30 6-Cl H CH2 NH CHMe Q2 Q30 6-Cl H CH2 NH CHMe Q6 Q30 6-Cl H CH2 NMe CHMe Q1 Q30 6-Cl H CH2 NMe CHMe Q2 Q30 6-Cl H CH2 NMe CHMe Q6 Q30 6-Cl H CH2 Q21 CHMe Q1 Q30 6-Cl H CH2 Q21 CHMe Q2 Q30 6-Cl H CH2 Q21 CHMe Q6 Q30 6-Cl H CH2 NH CH2 Q1 Q30 6-Cl H CH2 NH CH2 Q2 Q30 6-Cl H CH2 NH CH2 Q6 Q30 6-Cl H CH2 NMe CH2 Q1 Q30 6-Cl H CH2 NMe CH2 Q2 Q30 6-Cl H CH2 NMe CH2 Q6 Q30 6-Cl H CH2 Q21 CH2 Q1 Q30 6-Cl H CH2 Q21 CH2 Q2 Q30 6-Cl H CH2 Q21 CH2 Q6 Q30 ─────────────────────────────────
【0092】
【表57】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── 6-Cl H CH2 NH CHMe Q1 Ph 6-Cl H CH2 NH CHMe Q2 Ph 6-Cl H CH2 NH CHMe Q6 Ph 6-Cl H CH2 NMe CHMe Q1 Ph 6-Cl H CH2 NMe CHMe Q2 Ph 6-Cl H CH2 NMe CHMe Q6 Ph 6-Cl H CH2 Q21 CHMe Q1 Ph 6-Cl H CH2 Q21 CHMe Q2 Ph 6-Cl H CH2 Q21 CHMe Q6 Ph 6-Cl H CH2 NH CH2 Q1 Ph 6-Cl H CH2 NH CH2 Q2 Ph 6-Cl H CH2 NH CH2 Q6 Ph 6-Cl H CH2 NMe CH2 Q1 Ph 6-Cl H CH2 NMe CH2 Q2 Ph 6-Cl H CH2 NMe CH2 Q6 Ph 6-Cl H CH2 Q21 CH2 Q1 Ph 6-Cl H CH2 Q21 CH2 Q2 Ph 6-Cl H CH2 Q21 CH2 Q6 Ph 6-Cl H CH2 Q15 CH2 Q6 Q30 6-Cl H CH2 Q19 CH2 Q6 Q30 6-Cl H CH2 Q20 CH2 Q6 Q30 6-Cl H CH2 Q21 CH2 Q6 Q32 5-Br H CH2 NH CHMe Q1 Q30 ─────────────────────────────────
【0093】
【表58】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── 5-Br H CH2 NH CHMe Q2 Q30 5-Br H CH2 NH CHMe Q6 Q30 5-Br H CH2 NMe CHMe Q1 Q30 5-Br H CH2 NMe CHMe Q2 Q30 5-Br H CH2 NMe CHMe Q6 Q30 5-Br H CH2 Q21 CHMe Q1 Q30 5-Br H CH2 Q21 CHMe Q2 Q30 5-Br H CH2 Q21 CHMe Q6 Q30 5-Br H CH2 NH CH2 Q1 Q30 5-Br H CH2 NH CH2 Q2 Q30 5-Br H CH2 NH CH2 Q6 Q30 5-Br H CH2 NMe CH2 Q1 Q30 5-Br H CH2 NMe CH2 Q2 Q30 5-Br H CH2 NMe CH2 Q6 Q30 5-Br H CH2 Q21 CH2 Q1 Q30 5-Br H CH2 Q21 CH2 Q2 Q30 5-Br H CH2 Q21 CH2 Q6 Q30 5-Br H CH2 NH CHMe Q1 Ph 5-Br H CH2 NH CHMe Q2 Ph 5-Br H CH2 NH CHMe Q6 Ph 5-Br H CH2 NMe CHMe Q1 Ph 5-Br H CH2 NMe CHMe Q2 Ph 5-Br H CH2 NMe CHMe Q6 Ph ─────────────────────────────────
【0094】
【表59】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── 5-Br H CH2 Q21 CHMe Q1 Ph 5-Br H CH2 Q21 CHMe Q2 Ph 5-Br H CH2 Q21 CHMe Q6 Ph 5-Br H CH2 NH CH2 Q1 Ph 5-Br H CH2 NH CH2 Q2 Ph 5-Br H CH2 NH CH2 Q6 Ph 5-Br H CH2 NMe CH2 Q1 Ph 5-Br H CH2 NMe CH2 Q2 Ph 5-Br H CH2 NMe CH2 Q6 Ph 5-Br H CH2 Q21 CH2 Q1 Ph 5-Br H CH2 Q21 CH2 Q2 Ph 5-Br H CH2 Q21 CH2 Q6 Ph 5-Br H CH2 Q15 CH2 Q6 Q30 5-Br H CH2 Q19 CH2 Q6 Q30 5-Br H CH2 Q20 CH2 Q6 Q30 5-Br H CH2 Q21 CH2 Q6 Q32 5-F H CH2 NH CHMe Q1 Q30 5-F H CH2 NH CHMe Q2 Q30 5-F H CH2 NH CHMe Q6 Q30 5-F H CH2 NMe CHMe Q1 Q30 5-F H CH2 NMe CHMe Q2 Q30 5-F H CH2 NMe CHMe Q6 Q30 5-F H CH2 Q21 CHMe Q1 Q30 ─────────────────────────────────
【0095】
【表60】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── 5-F H CH2 Q21 CHMe Q2 Q30 5-F H CH2 Q21 CHMe Q6 Q30 5-F H CH2 NH CH2 Q1 Q30 5-F H CH2 NH CH2 Q2 Q30 5-F H CH2 NH CH2 Q6 Q30 5-F H CH2 NMe CH2 Q1 Q30 5-F H CH2 NMe CH2 Q2 Q30 5-F H CH2 NMe CH2 Q6 Q30 5-F H CH2 Q21 CH2 Q1 Q30 5-F H CH2 Q21 CH2 Q2 Q30 5-F H CH2 Q21 CH2 Q6 Q30 5-F H CH2 NH CHMe Q1 Ph 5-F H CH2 NH CHMe Q2 Ph 5-F H CH2 NH CHMe Q6 Ph 5-F H CH2 NMe CHMe Q1 Ph 5-F H CH2 NMe CHMe Q2 Ph 5-F H CH2 NMe CHMe Q6 Ph 5-F H CH2 Q21 CHMe Q1 Ph 5-F H CH2 Q21 CHMe Q2 Ph 5-F H CH2 Q21 CHMe Q6 Ph 5-F H CH2 NH CH2 Q1 Ph 5-F H CH2 NH CH2 Q2 Ph 5-F H CH2 NH CH2 Q6 Ph ─────────────────────────────────
【0096】
【表61】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── 5-F H CH2 NMe CH2 Q1 Ph 5-F H CH2 NMe CH2 Q2 Ph 5-F H CH2 NMe CH2 Q6 Ph 5-F H CH2 Q21 CH2 Q1 Ph 5-F H CH2 Q21 CH2 Q2 Ph 5-F H CH2 Q21 CH2 Q6 Ph 5-F H CH2 Q15 CH2 Q6 Q30 5-F H CH2 Q19 CH2 Q6 Q30 5-F H CH2 Q20 CH2 Q6 Q30 5-F H CH2 Q21 CH2 Q6 Q32 6-OMe H CH2 NH CHMe Q1 Q30 6-OMe H CH2 NH CHMe Q2 Q30 6-OMe H CH2 NH CHMe Q6 Q30 6-OMe H CH2 NMe CHMe Q1 Q30 6-OMe H CH2 NMe CHMe Q2 Q30 6-OMe H CH2 NMe CHMe Q6 Q30 6-OMe H CH2 Q21 CHMe Q1 Q30 6-OMe H CH2 Q21 CHMe Q2 Q30 6-OMe H CH2 Q21 CHMe Q6 Q30 6-OMe H CH2 NH CH2 Q1 Q30 6-OMe H CH2 NH CH2 Q2 Q30 6-OMe H CH2 NH CH2 Q6 Q30 6-OMe H CH2 NMe CH2 Q2 Q30 ─────────────────────────────────
【0097】
【表62】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── 6-OMe H CH2 NMe CH2 Q6 Q30 6-OMe H CH2 Q21 CH2 Q1 Q30 6-OMe H CH2 Q21 CH2 Q2 Q30 6-OMe H CH2 Q21 CH2 Q6 Q30 6-OMe H CH2 NH CHMe Q1 Ph 6-OMe H CH2 NH CHMe Q2 Ph 6-OMe H CH2 NH CHMe Q6 Ph 6-OMe H CH2 NMe CHMe Q1 Ph 6-OMe H CH2 NMe CHMe Q2 Ph 6-OMe H CH2 NMe CHMe Q6 Ph 6-OMe H CH2 Q21 CHMe Q1 Ph 6-OMe H CH2 Q21 CHMe Q2 Ph 6-OMe H CH2 Q21 CHMe Q6 Ph 6-OMe H CH2 NH CH2 Q1 Ph 6-OMe H CH2 NH CH2 Q2 Ph 6-OMe H CH2 NH CH2 Q6 Ph 6-OMe H CH2 NMe CH2 Q1 Ph 6-OMe H CH2 NMe CH2 Q2 Ph 6-OMe H CH2 NMe CH2 Q6 Ph 6-OMe H CH2 Q21 CH2 Q1 Ph 6-OMe H CH2 Q21 CH2 Q2 Ph 6-OMe H CH2 Q21 CH2 Q6 Ph 6-OMe H CH2 Q15 CH2 Q6 Q30 ─────────────────────────────────
【0098】
【表63】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── 6-OMe H CH2 Q19 CH2 Q6 Q30 6-OMe H CH2 Q20 CH2 Q6 Q30 6-OMe H CH2 Q21 CH2 Q6 Q32 6-OMe 5-OMe CH2 NH CHMe Q1 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 NH CHMe Q2 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 NH CHMe Q6 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 NMe CHMe Q1 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 NMe CHMe Q2 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 NMe CHMe Q6 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CHMe Q1 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CHMe Q2 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CHMe Q6 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 NH CH2 Q1 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 NH CH2 Q2 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 NH CH2 Q6 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 NMe CH2 Q2 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 NMe CH2 Q6 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CH2 Q1 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CH2 Q2 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CH2 Q6 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 NH CHMe Q1 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 NH CHMe Q2 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 NH CHMe Q6 Ph ─────────────────────────────────
【0099】
【表64】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── 6-OMe 5-OMe CH2 NMe CHMe Q1 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 NMe CHMe Q2 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 NMe CHMe Q6 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CHMe Q1 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CHMe Q2 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CHMe Q6 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 NH CH2 Q1 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 NH CH2 Q2 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 NH CH2 Q6 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 NMe CH2 Q1 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 NMe CH2 Q2 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 NMe CH2 Q6 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CH2 Q1 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CH2 Q2 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CH2 Q6 Ph 6-OMe 5-OMe CH2 Q15 CH2 Q6 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 Q19 CH2 Q6 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 Q20 CH2 Q6 Q30 6-OMe 5-OMe CH2 Q21 CH2 Q6 Q32 5-Me 6-Me CH2 NH CHMe Q1 Q30 5-Me 6-Me CH2 NH CHMe Q2 Q30 5-Me 6-Me CH2 NH CHMe Q6 Q30 5-Me 6-Me CH2 NMe CHMe Q1 Q30 ─────────────────────────────────
【0100】
【表65】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── 5-Me 6-Me CH2 NMe CHMe Q2 Q30 5-Me 6-Me CH2 NMe CHMe Q6 Q30 5-Me 6-Me CH2 Q21 CHMe Q1 Q30 5-Me 6-Me CH2 Q21 CHMe Q2 Q30 5-Me 6-Me CH2 Q21 CHMe Q6 Q30 5-Me 6-Me CH2 NH CH2 Q1 Q30 5-Me 6-Me CH2 NH CH2 Q2 Q30 5-Me 6-Me CH2 NH CH2 Q6 Q30 5-Me 6-Me CH2 NMe CH2 Q1 Q30 5-Me 6-Me CH2 NMe CH2 Q2 Q30 5-Me 6-Me CH2 NMe CH2 Q6 Q30 5-Me 6-Me CH2 Q21 CH2 Q1 Q30 5-Me 6-Me CH2 Q21 CH2 Q2 Q30 5-Me 6-Me CH2 Q21 CH2 Q6 Q30 5-Me 6-Me CH2 NH CHMe Q1 Ph 5-Me 6-Me CH2 NH CHMe Q2 Ph 5-Me 6-Me CH2 NH CHMe Q6 Ph 5-Me 6-Me CH2 NMe CHMe Q1 Ph 5-Me 6-Me CH2 NMe CHMe Q2 Ph 5-Me 6-Me CH2 NMe CHMe Q6 Ph 5-Me 6-Me CH2 Q21 CHMe Q1 Ph 5-Me 6-Me CH2 Q21 CHMe Q2 Ph 5-Me 6-Me CH2 Q21 CHMe Q6 Ph ─────────────────────────────────
【0101】
【表66】 ───────────────────────────────── R12 A B D Ar1 Ar2 ───────────────────────────────── 5-Me 6-Me CH2 NH CH2 Q1 Ph 5-Me 6-Me CH2 NH CH2 Q2 Ph 5-Me 6-Me CH2 NH CH2 Q6 Ph 5-Me 6-Me CH2 NMe CH2 Q1 Ph 5-Me 6-Me CH2 NMe CH2 Q2 Ph 5-Me 6-Me CH2 NMe CH2 Q6 Ph 5-Me 6-Me CH2 Q21 CH2 Q1 Ph 5-Me 6-Me CH2 Q21 CH2 Q2 Ph 5-Me 6-Me CH2 Q21 CH2 Q6 Ph 5-Me 6-Me CH2 Q15 CH2 Q6 Q30 5-Me 6-Me CH2 Q19 CH2 Q6 Q30 5-Me 6-Me CH2 Q20 CH2 Q6 Q30 5-Me 6-Me CH2 Q21 CH2 Q6 Q32 ─────────────────────────────────
【0102】一般式(I)で表される化合物は、遊離の
形でも、又その薬理学的に許容しうる塩のいずれでも本
発明の目的に用いることができる。
【0103】かかる酸付加塩の例としては、例えば鉱酸
塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸
塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩など)、
有機酸塩(ぎ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸
塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマール
酸塩、りんご酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、グ
ルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ピクリン酸塩、炭酸
塩など)、スルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など)が挙げら
れる。
【0104】
【発明の実施の形態】以下、本発明化合物の製造法につ
いて説明する。
【0105】本発明化合物である一般式(I)で表され
るベンズイミダゾール誘導体のなかで、AがCHR7(R7
水素原子又はC1-4アルキル基を意味する。)である一般
式(Ia)、(Iaa)及び(Iab)で表される化合物は、以
下の反応式(1)〜(5)で示される方法によって製造
することができる。
【0106】反応式(1)
【0107】
【化6】
【0108】(式中、B、D、Ar1、Ar2、R1、R2及びR7
は前記に同じ。Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子及びメタンスルホニルオキシ基、パラト
ルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基等の脱離基を意味する。)
【0109】反応式(1)は、一般式(IIa)で表され
る化合物と一般式(IIIa)で表される化合物を反応さ
せ、本発明化合物(I)の中で、AがCHR7である一般式
(Ia)で表される化合物を製造する方法である。
【0110】本反応は通常、無機塩基又は有機塩基の存
在下又は非存在下で行うことができる。
【0111】無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水
素ナトリウム等の金属炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム及び水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素
化ナトリウム、水素化カリウム及びn-ブチルリチウム
等の金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド及びカリウム t-ブトキシド等の金属アルコ
キシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘ
キサメチルジシラジド及び2,2,6,6-テトラメチルピペリ
ダイド等の金属アミド等の無機塩基が挙げられる。
【0112】有機塩基としては、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルア
ミン等の有機塩基が挙げられる。
【0113】反応溶媒としては、反応に関与しないもの
であれば何でもよく、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等
の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムア
ミド、N-メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、
クロロホルム、メチレンクロリド、エチレンジクロリド
等のハロゲン系溶媒、その他、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシド等の溶媒、水等、或いはこれらの混合溶
媒を挙げることができる。
【0114】反応温度としては、−78℃〜反応に使用す
る溶媒の沸点までの範囲を採用することができる。
【0115】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(IIa)で表される化合物を、一般式(IIIa)で表さ
れる化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0116】反応式(2)
【0117】
【化7】
【0118】(式中、B、D、Ar1、Ar2、X、R1、R2
びR7は前記に同じ。)
【0119】反応式(2)は、一般式(IVa)で表され
る化合物と一般式(Va)で表される化合物を反応させ、
本発明化合物(I)の中で、AがCHR7である一般式(I
a)で表される化合物を製造する方法である。本反応
は、反応式(1)と同様の条件で行うことができる。原
料のモル比は任意に設定できるが、一般式(Va)で表さ
れる化合物を、一般式(IVa)で表される化合物に対し
て0.8〜1.5倍モル使用すれば十分である。
【0120】反応式(3)
【0121】
【化8】
【0122】(式中、B、D、Ar1、Ar2、R1、R2及びR7
は前記に同じ。)
【0123】反応式(3)は、一般式(VIa)で表され
る化合物と一般式(IIIa)で表される化合物を還元的に
縮合させ、本発明化合物(I)の中で、AがCHR7である
一般式(Ia)で表される化合物を製造する方法である。
【0124】本反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を用い、場合によ
っては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、過ヨウ素酸、メ
タンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の酸及び塩
化アルミニウム、トリフルオロボランエーテル錯体等の
ルイス酸を加えたほうが良い結果を与えることがある。
【0125】反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジ
メチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド系
溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアル
コール系溶媒、水等、或いはこれらの混合溶媒を挙げる
ことができる。
【0126】反応温度としては、-78℃〜反応に使用す
る溶媒の沸点までの範囲を採用することができる。
【0127】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(VIa)で表される化合物を、一般式(IIIa)で表さ
れる化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0128】反応式(4)
【0129】
【化9】
【0130】(式中、D、Ar1、Ar2、R1、R2及びR7は前
記に同じ。R8は、水素原子又はC1-4アルキル基を意味
し、B1は、NR3、NR3CONR4、NR3NR4、NR3NR4CONR5、N(CH
2CH2)2N、N(CH2CH2)2NCONR3、NR3CH2CH2NR4、NR3CH2CH2
CH2NR4(R3、R4及びR5は、前記と同じ。)を意味す
る。)
【0131】反応式(4)は、一般式(VIIa)で表され
る化合物と一般式(VIIIa)又は一般式(IXa)で表され
る化合物を反応させ、本発明化合物(I)の中で、Aが
CHR 7であり、且つB中にウレア構造を有する一般式(Ia
a)で表される化合物を製造する方法である。((IXa)
を用いた場合のR8は水素原子となる。)
【0132】本反応は、溶媒中、又は無溶媒中で、(VI
Ia)と(VIIIa)又は(VIIa)と(IXa)を加熱もしくは
冷却することにより達成されるが、反応式(1)と同様
の条件で行うこともできる。
【0133】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(VIIIa)又は(IXa)で表される化合物を、一般式
(VIIa)で表される化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用
すれば十分である。
【0134】反応式(5)
【0135】
【化10】
【0136】(式中、B、Ar1、Ar2、R1、R2及びR7は前
記に同じ。R9は、水素原子又はC1-4のアルキル基を意味
し、D1は、単結合、メチレン基(該メチレン基は、C1-4
のアルキル基で任意に置換されていてもよい)又はC1-2
のアルキレンオキシ基(該アルキレンオキシ基は、C1-4
のアルキル基で任意に置換されていてもよい)を意味す
る。)
【0137】反応式(5)は、一般式(IVa)で表され
る化合物と一般式(Xa)で表される化合物を還元的に縮
合させ、本発明化合物(I)の中で、AがCHR7であり、
DとBがアミド結合でつながっていない、一般式(Ia
b)で表される化合物を製造する方法である。
【0138】本反応は、反応式(3)と同様の条件で行
うことができる。
【0139】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(Xa)で表される化合物を、一般式(IVa)で表され
る化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0140】本発明化合物である一般式(I)で表され
るベンズイミダゾール誘導体のなかで、AがCH2CHR7(R
7は前記と同じ意味を表す。)である一般式(Ib)、(I
ba)及び(Ibb)で表される化合物は、以下の反応式
(6)〜(10)で示される方法によって製造することが
できる。
【0141】反応式(6)
【0142】
【化11】
【0143】(式中、B、D、Ar1、Ar2、X、R1、R2
びR7は前記に同じ。)
【0144】反応式(6)は、一般式(IIb)で表され
る化合物と一般式(IIIa)で表される化合物を反応さ
せ、本発明化合物(I)の中で、AがCH2CHR7である一
般式(Ib)で表される化合物を製造する方法である。
【0145】本反応は、反応式(1)と同様の条件で行
うことができる。
【0146】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(IIb)で表される化合物を、一般式(IIIa)で表さ
れる化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0147】反応式(7)
【0148】
【化12】
【0149】(式中、B、D、Ar1、Ar2、X、R1、R2
びR7は前記に同じ。)
【0150】反応式(7)は、一般式(IVb)で表され
る化合物と一般式(Va)で表される化合物を反応させ、
本発明化合物(I)の中で、AがCH2CHR7である一般式
(Ib)で表される化合物を製造する方法である。
【0151】本反応は、反応式(1)と同様の条件で行
うことができる。
【0152】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(Va)で表される化合物を、一般式(IVb)で表され
る化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0153】反応式(8)
【0154】
【化13】
【0155】(式中、B、D、Ar1、Ar2、R1、R2及びR7
は前記に同じ。)
【0156】反応式(8)は、一般式(VIb)で表され
る化合物と一般式(IIIa)で表される化合物を還元的に
縮合させ、本発明化合物(I)の中で、AがCH2CHR7
ある一般式(Ib)で表される化合物を製造する方法であ
る。
【0157】本反応は、反応式(3)と同様の条件で行
うことができる。
【0158】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(VIb)で表される化合物を、一般式(IIIa)で表さ
れる化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0159】反応式(9)
【0160】
【化14】
【0161】(式中、B1、D、Ar1、Ar2、R1、R2、R8
びR7は前記に同じ。)
【0162】反応式(9)は、一般式(VIIb)で表され
る化合物と一般式(VIIIa)又は一般式(IXa)で表され
る化合物を反応させ、本発明化合物(I)の中で、Aが
CH2CHR7であり、且つB中にウレア構造を有する一般式
(Iba)で表される化合物を製造する方法である。((I
Xa)を用いた場合のR8は水素原子となる。)
【0163】本反応は、溶媒中、又は無溶媒中で、(VI
Ib)と(VIIIa)又は(VIIb)と(IXa)を加熱もしくは
冷却することにより達成されるが、反応式(1)と同様
の条件で行うこともできる。
【0164】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(VIIIa)又は(IXa)で表される化合物を、一般式
(VIIb)で表される化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用
すれば十分である。
【0165】反応式(10)
【0166】
【化15】
【0167】(式中、B、D1、Ar1、Ar2、R1、R2、R9
及びR7は前記に同じ。)
【0168】反応式(10)は、一般式(IVb)で表され
る化合物と一般式(Xa)で表される化合物を還元的に縮
合させ、本発明化合物(I)の中で、AがCH2CHR7であ
り、DとBがアミド結合でつながっていない、一般式
(Ibb)で表される化合物を製造する方法である。
【0169】本反応は、反応式(3)と同様の条件で行
うことができる。
【0170】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(Xa)で表される化合物を、一般式(IVb)で表され
る化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0171】本発明化合物である一般式(I)で表され
るベンズイミダゾール誘導体のなかで、AがCOである一
般式(Ic)、(Ica)及び(Icb)で表される化合物は、
以下の反応式(11)〜(15)で示される方法によって製
造することができる。
【0172】反応式(11)
【0173】
【化16】
【0174】(式中、B、D、Ar1、Ar2、R1及びR2は前
記に同じ。X1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハ
ロゲン原子、C1-4アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジ
ロキシ基、C1-4アルキルチオ基、フェニルチオ基及び、
ベンジルチオ基等を意味する。)
【0175】反応式(11)は、一般式(IIc)で表され
る化合物と一般式(IIIa)で表される化合物を反応さ
せ、本発明化合物(I)の中で、AがCOである一般式
(Ic)で表される化合物を製造する方法である。
【0176】本反応は、反応式(1)と同様の条件で行
うことができる。
【0177】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(IIc)で表される化合物を、一般式(IIIa)で表さ
れる化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0178】反応式(12)
【0179】
【化17】
【0180】(式中、B、D、Ar1、Ar2、X、R1及びR2
は前記に同じ。)
【0181】反応式(12)は、一般式(IVc)で表され
る化合物と一般式(Va)で表される化合物を反応させ、
本発明化合物(I)の中で、AがCOである一般式(Ic)
で表される化合物を製造する方法である。
【0182】本反応は、反応式(1)と同様の条件で行
うことができる。
【0183】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(Va)で表される化合物を、一般式(IVc)で表され
る化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0184】反応式(13)
【0185】
【化18】
【0186】(式中、B、D、Ar1、Ar2、X、R1及びR2
は前記に同じ。)
【0187】反応式(13)は、一般式(VIc)で表され
る化合物と一般式(Vc)で表される化合物を反応させ、
本発明化合物(I)の中で、AがCOである一般式(Ic)
で表される化合物を製造する方法である。
【0188】本反応は、反応式(1)と同様の条件で行
うことができる。
【0189】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(Vc)で表される化合物を、一般式(VIc)で表され
る化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0190】反応式(14)
【0191】
【化19】
【0192】(式中、B1、D、Ar1、Ar2、R1、R2及びR8
は前記に同じ。)
【0193】反応式(14)は、一般式(VIIc)で表され
る化合物と一般式(VIIIa)又は一般式(IXa)で表され
る化合物を反応させ、本発明化合物(I)の中で、Aが
COであり、且つB中にウレア構造を有する一般式(Ic
a)で表される化合物を製造する方法である。((IXa)
を用いた場合のR8は水素原子となる。)
【0194】本反応は、溶媒中、又は無溶媒中で、(VI
Ic)と(VIIIa)又は(VIIc)と(IXa)を加熱もしくは
冷却することにより達成されるが、反応式(1)と同様
の条件で行うこともできる。
【0195】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(VIIIa)又は(IXa)で表される化合物を、一般式
(VIIc)で表される化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用
すれば十分である。
【0196】反応式(15)
【0197】
【化20】
【0198】(式中、B、D1、Ar1、Ar2、R1、R2及びR
9は前記に同じ。)
【0199】反応式(15)は、一般式(IVc)で表され
る化合物と一般式(Xa)で表される化合物を還元的に縮
合させ、本発明化合物(I)の中で、AがCOであり、D
とBがアミド結合でつながっていない、一般式(Icb)
で表される化合物を製造する方法である。
【0200】本反応は、反応式(3)と同様の条件で行
うことができる。
【0201】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(Xa)で表される化合物を、一般式(IVc)で表され
る化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0202】本発明化合物である一般式(I)で表され
るベンズイミダゾール誘導体のなかで、AがCH2COであ
る一般式(Id)、(Ida)及び(Idb)で表される化合物
は、以下の反応式(16)〜(20)で示される方法によっ
て製造することができる。
【0203】反応式(16)
【0204】
【化21】
【0205】(式中、B、D、Ar1、Ar2、X1、R1及びR2
は前記に同じ。)
【0206】反応式(16)は、一般式(IId)で表され
る化合物と一般式(IIIa)で表される化合物を反応さ
せ、本発明化合物(I)の中で、AがCH2COである一般
式(Id)で表される化合物を製造する方法である。
【0207】本反応は、反応式(11)と同様の条件で行
うことができる。
【0208】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(IId)で表される化合物を、一般式(IIIa)で表さ
れる化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0209】反応式(17)
【0210】
【化22】
【0211】(式中、B、D、Ar1、Ar2、X、R1及びR2
は前記に同じ。) 反応式(17)は、一般式(IVd)で表される化合物と一
般式(Va)で表される化合物を反応させ、本発明化合物
(I)の中で、AがCH2COである一般式(Id)で表され
る化合物を製造する方法である。
【0212】本反応は、反応式(1)と同様の条件で行
うことができる。
【0213】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(Va)で表される化合物を、一般式(IVd)で表され
る化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0214】反応式(18)
【0215】
【化23】
【0216】(式中、B、D、Ar1、Ar2、X、R1及びR2
は前記に同じ。)
【0217】反応式(18)は、一般式(VId)で表され
る化合物と一般式(Vc)で表される化合物を反応させ、
本発明化合物(I)の中で、AがCH2COである一般式(I
d)で表される化合物を製造する方法である。
【0218】本反応は、反応式(1)と同様の条件で行
うことができる。
【0219】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(Vc)で表される化合物を、一般式(VId)で表され
る化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0220】反応式(19)
【0221】
【化24】
【0222】(式中、B1、D、Ar1、Ar2、R1、R2及びR8
は前記に同じ。)
【0223】反応式(19)は、一般式(VIId)で表され
る化合物と一般式(VIIIa)又は一般式(IXa)で表され
る化合物を反応させ、本発明化合物(I)の中で、Aが
CH2COであり、且つB中にウレア構造を有する一般式(I
da)で表される化合物を製造する方法である。((IX
a)を用いた場合のR8は水素原子となる。)
【0224】本反応は、溶媒中、又は無溶媒中で、(VI
Id)と(VIIIa)又は(VIId)と(IXa)を加熱もしくは
冷却することにより達成されるが、反応式(1)と同様
の条件で行うこともできる。
【0225】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(VIIIa)又は(IXa)で表される化合物を、一般式
(VIId)で表される化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用
すれば十分である。
【0226】反応式(20)
【0227】
【化25】
【0228】(式中、B、D1、Ar1、Ar2、R1、R2及びR
9は前記に同じ。)
【0229】反応式(20)は、一般式(IVd)で表され
る化合物と一般式(Xa)で表される化合物を還元的に縮
合させ、本発明化合物(I)の中で、AがCH2COであ
り、DとBがアミド結合でつながっていない、一般式
(Idb)で表される化合物を製造する方法である。
【0230】本反応は、反応式(3)と同様の条件で行
うことができる。
【0231】原料のモル比は任意に設定できるが、一般
式(Xa)で表される化合物を、一般式(IVd)で表され
る化合物に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分であ
る。
【0232】次に本発明化合物の原料の製造法について
説明する。
【0233】本発明化合物の原料の中で、AがCHR7であ
る一般式(IIa)、(IVa)及び(VIa)で表される化合
物は、反応式(21)で示される方法によって製造するこ
とができる。尚、一般式(VIIa)で表される化合物の製
造法は、一般式(IVa)で表される化合物の製造法に含
まれる。
【0234】反応式(21)
【0235】
【化26】
【0236】(式中、B、Ar2、R1、R2、R7及びXは前
記に同じ。R10は、メチル基、トリフルオロメチル基、
フェニル基又は4-メチルフェニル基等を意味し、Wは、
ホルミル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル
基、t-ブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を
意味する。)
【0237】(IIa)は、(IIab)をハロゲン化するか
又はR10SO2Clを作用させることにより(IIaa)とした
後、(Vc)と縮合させるか、(IIab)と(Vc)を縮合さ
せ(IIac)とした後にハロゲン化するか又はR10SO2Clを
作用させることにより、製造することができる。
【0238】(IVa)は、(IIa)に(XIaa)を作用させ
るか、(IIa)に(XIab)を作用させ、(IVac)とした
後、脱保護を行うか、(IIaa)に(XIaa)を作用させ
(IVaa)とした後、(Vc)と縮合させるか、(IVaa)の
NH基に保護基を導入し、(IVab)とした後、(Vc)と縮
合させ(IVac)とした後、脱保護を行うか、(IIaa)に
(XIab)を作用させ、(IVab)とした後、(Vc)と縮合
させ(IVac)とした後、脱保護を行うか、(IVab)の脱
保護を行い、(IVaa)とした後、(Vc)と縮合させるこ
とにより、製造することができる。
【0239】(VIa)は、(IIac)を酸化するか、(IIa
b)を酸化した後、(Vc)と縮合させることにより、製
造することができる。
【0240】本発明化合物の原料の中で、AがCH2CHR7
である一般式(IIb)、(IVb)及び(VIb)で表される
化合物は、反応式(22)で示される方法によって製造す
ることができる。尚、一般式(VIIb)で表される化合物
の製造法は、一般式(IVb)で表される化合物の製造法
に含まれる。
【0241】反応式(22)
【0242】
【化27】
【0243】(式中、B、Ar2、R1、R2、R7、R10、X及
びWは前記に同じ。)
【0244】(IIb)は、(IIbb)をハロゲン化するか
又はR10SO2Clを作用させることにより(IIba)とした
後、(Vc)と縮合させるか、(IIbb)と(Vc)を縮合さ
せ(IIbc)とした後にハロゲン化するか又はR10SO2Clを
作用させることにより、製造することができる。
【0245】(IVb)は、(IIb)に(XIaa)を作用させ
るか、(IIb)に(XIab)を作用させ、(IVbc)とした
後、脱保護を行うか、(IIba)に(XIaa)を作用させ
(IVba)とした後、(Vc)と縮合させるか、(IVba)の
NH基に保護基を導入し、(IVbb)とした後、(Vc)と縮
合させ(IVbc)とした後、脱保護を行うか、(IIba)に
(XIab)を作用させ、(IVbb)とした後、(Vc)と縮合
させ(IVbc)とした後、脱保護を行うか、(IVbb)の脱
保護を行い、(IVba)とした後、(Vc)と縮合させるこ
とにより、製造することができる。
【0246】(VIb)は、(IIbc)を酸化するか、(IIb
b)を酸化した後、(Vc)と縮合させることにより、製
造することができる。本発明化合物の原料の中で、Aが
COである一般式(IIc)、(IVc)及び(VIc)で表され
る化合物は、反応式(23)で示される方法によって製造
することができる。尚、一般式(VIIc)で表される化合
物の製造法は、一般式(IVc)で表される化合物の製造
法に含まれる。
【0247】反応式(23)
【0248】
【化28】
【0249】(式中、B、D、Ar1、Ar2、R1、R2、X、
X1及びWは前記に同じ。)
【0250】(IIc)は、(IIcb)の水酸基を酸化して
カルボン酸とするか、酸化と同時にもしくは段階的にエ
ステル化又はチオエステル化することにより(IIca)と
した後、(Vc)と縮合させるか、(IIcb)と(Vc)を縮
合させ(IIcc)とした後に水酸基を酸化してカルボン酸
とするか、酸化と同時にもしくは段階的にエステル化又
はチオエステル化することにより、製造することができ
る。
【0251】(IVc)は、(IIc)に(XIaa)を作用させ
るか、(IIc)に(XIab)を作用させ、(IVcc)とした
後、脱保護を行うか、(IIca)に(XIaa)を作用させ
(IVca)とした後、(Vc)と縮合させるか、(IVca)の
NH基に保護基を導入し、(IVcb)とした後、(Vc)と縮
合させ(IVcc)とした後、脱保護を行うか、(IIca)に
(XIab)を作用させ、(IVcb)とした後、(Vc)と縮合
させ(IVcc)とした後、脱保護を行うか、(IVcb)の脱
保護を行い、(IVca)とした後、(Vc)と縮合させるこ
とにより、製造することができる。
【0252】(VIc)は、(IIca)に(IIIa)を作用さ
せるか、(IIca)に(XIaa)を作用させ(IVca)とした
後、(Va)と縮合させることにより、製造することがで
きる。尚、(IIca)の構造中、X1がハロゲン原子である
ものは、一般的に(IIcd)の構造をとるため、(IIca)
の代わりに(IIcd)を用いてもよい
【0253】本発明化合物の原料の中で、AがCH2COで
ある一般式(IId)、(IVd)及び(VId)で表される化
合物は、反応式(24)で示される方法によって製造する
ことができる。尚、一般式(VIId)で表される化合物の
製造法は、一般式(IVd)で表される化合物の製造法に
含まれる。
【0254】反応式(24)
【0255】
【化29】
【0256】(式中、B、D、Ar1、Ar2、R1、R2、X、
X1及びWは前記に同じ。)
【0257】(IId)は、(IIdb)の水酸基を酸化して
カルボン酸とするか、酸化と同時にもしくは段階的にエ
ステル化又はチオエステル化することにより(IIda)と
した後、(Vc)と縮合させるか、(IIdb)と(Vc)を縮
合させ(IIdc)とした後に水酸基を酸化してカルボン酸
とするか、酸化と同時にもしくは段階的にエステル化又
はチオエステル化することにより、製造することができ
る。
【0258】(IVd)は、(IId)に(XIaa)を作用させ
るか、(IId)に(XIab)を作用させ、(IVdc)とした
後、脱保護を行うか、(IIda)に(XIaa)を作用させ
(IVda)とした後、(Vc)と縮合させるか、(IVda)の
NH基に保護基を導入し、(IVdb)とした後、(Vc)と縮
合させ(IVdc)とした後、脱保護を行うか、(IIda)に
(XIab)を作用させ、(IVdb)とした後、(Vc)と縮合
させ(IVdc)とした後、脱保護を行うか、(IVdb)の脱
保護を行い、(IVda)とした後、(Vc)と縮合させるこ
とにより、製造することができる。
【0259】(VId)は、(IIda)に(IIIa)を作用さ
せるか、(IIda)に(XIaa)を作用させ(IVda)とした
後、(Va)と縮合させることにより、製造することがで
きる。ベンズイミダゾール骨格の製造法としては反応式
(25)に示す方法を用いることができる。
【0260】反応式(25)
【0261】
【化30】
【0262】(式中、Ar2、R1及びR2は前記に同じ。E
は、CHR7X、CHR7BH、COR7、CHR7B-D-Ar 1、CHR7OH、CHR7
BW、CH2CHR7X、CH2CHR7BH、CH2COR7、CH2CHR7B-D-Ar1
CH2CHR7OH、CH2CHR7BW、COX1、COBH、COB-D-Ar1、CH2O
H、COBW、CH2COX1、CH2COBH、CH2COB-D-Ar1、CH2CH2OH
又はCH2COBW(B、D、Ar1、R1、R2、R7、X、X1及びW
は前記に同じ)を意味し、Ar3は、フェニル基(該フェ
ニル基は、ハロゲン原子、C1- 4アルキル基又はC1-4アル
コキシ基で任意に置換されていてもよい)を意味し、R
11はC1-4アルキル基又はフェニル基を意味し、Gは、CO
OH、COCl、COBr、CONH2、CSNH2、CHO、CN、COOR12(R12
は、C1-4アルキル基、C1-4のアシル基、フェニル基又は
ベンジル基を意味する)、C(=NH)OR13、CH(OR13)2(R13
は、C1-4のアルキル基、フェニル基又はベンジル基を意
味する)又はCONHNHR12(R12は、前記に同じ)を意味す
る。)
【0263】(XIIa)のジアミノベンゼン誘導体を(XI
IIc)と縮合させることにより(XIIIa)のベンズイミダ
ゾール誘導体を、又、(XIIb)のジアミノベンゼン誘導
体を(XIIIc)と縮合させることにより(XIIIb)のベン
ズイミダゾール誘導体を製造する事ができる。製造条件
としてはとしては、J. Org. Chem., 28, 1931 (1963);
J. Chem. Soc.,2238 (1953); J. Am. Chem. Soc.,77,
5652 (1955); J. Chem. Soc.,673 (1956); J. Am.
Chem. Soc., 73, 5907 (1951); J. Am. Chem. Soc.,
70, 2415 (1948); J. Chem. Soc., 625, (1943); K
him. Geterotsikl. Soedin., 5, 684 (1982); J. Or
g. Chem., 56(6), 2260 (1991); Synth.Commnn., 16
(1), 35 (1986); Khim. Geterotsikl. Soedin., 71
(1980); J.Chem. Soc.C., 20 (1967); Chim. Ther.,
2, 95 (1967); J. Org. Chem.,27, 2163 (1962);
Chem. Pharm. Bull., 12, 773 (1964); J. Chem. So
c., 2296 (1959); J. Am. Chem. Soc.,79, 4391 (19
57); J. Chem. Soc., 1401(1949)などに記載された方法
を用いることができる。
【0264】上記の製造法により、(XIIa)から直接
(VIaa)、(IIab)、(IIaa)、(IVaa)、(IVab)、
(VIba)、(IIbb)、(IIba)、(IVba)、(IVbb)、
(VIc)、(VId)、(IIcb)、(IIca)、(IVcb)、
(IVca)、(IIdb)、(IIda)、(IVdb)、(IVda)を
製造することもできる。又(XIIb)から直接(Ia)、
(Ib)、(Ic)、(Id)、(IIa)、(IIb)、(II
c)、(IId)、(IIac)、(IIbc)、(IIcc)、(IId
c)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVa
c)、(IVbc)、(IVcc)、(IVdc)、(VIa)、(VI
b)を製造することもできる。
【0265】(XIIa)及び(XIIb)の製造法としては反
応式(26)に示す方法を用いることができる。
【0266】反応式(26)
【0267】
【化31】
【0268】(式中、X、Ar2、R1及びR2は前記に同
じ。)
【0269】(XIVa)にアンモニアを作用させ(XIVb)
とした後、還元することにより(XIIa)を製造すること
ができる。又、(XIVa)にAr2NH2を作用させ、(XIVc)
とした後、還元することにより、(XIIb)を製造するこ
とができる。
【0270】前述したように、本発明者は一般式(I)
で表わされる本発明化合物は強い抗アレルギー薬とし
て、更に優れた化合物であり、花粉症、蕁麻疹、アトピ
ー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等の予防又は治療
薬の活性成分になり得るだけでなく、他のサブスタンス
P介在疾患例えば結膜炎、春季カタルなどの眼疾患;慢
性関節リュウマチなどの炎症疾患;偏頭痛、頭痛、歯
痛、各種疾患に伴う疼痛などの痛み;潰瘍性大腸炎、ク
ローン病などの消化器疾患;うつ病、気分変調などの精
神障害などにも有効であることを見い出した。したがっ
て本発明はこれらの治療に本発明化合物の有効な量を含
む医薬組成物を提供する。
【0271】本発明化合物の投与形態としては、注射剤
(皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射)、軟膏剤、坐
剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液
剤等による経口投与をあげることができる。本発明化合
物を含有する上記の薬学的又は獣医学的組成物は、全組
成物の重量に対して、本発明化合物を約0.01〜99.5%、
好ましくは約0.1〜30%を含有する。
【0272】本発明化合物に又は本発明化合物を含有す
る組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性な
化合物を含ませることができる。又、これらの組成物は
本発明化合物の複数を含ませることができる。本発明化
合物の臨床的投与量は年令、体重、患者の感受性、症状
の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人
一日0.003〜1.5g好ましくは0.01〜0.6g程度である。
しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもでき
る。
【0273】本発明化合物は製薬の慣用手段によって投
与用に製剤化される。
【0274】即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、丸剤は賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、で
んぷん、マンニット;結合剤、例えばヒドロキシプロピ
ルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン;崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチ
ルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロー
ス、ポリエチレングリコール;滑沢剤、例えばタルク、
ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ;潤
滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を
使用して調製される。
【0275】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、 1,3−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール;界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油の
ポリオキシエチレンエーテル、レシチン;懸濁剤、例え
ばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等
のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類;保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。
【0276】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
【0277】坐剤は例えばカカオ脂、ポリエチレングリ
コール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナッ
ト油、ポリソルベート等を使用して調製される。
【0278】
【実施例】
実施例(合成例、製剤例、試験例) 以下、本発明について、実施例(合成例、製剤例、試験
例)を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何
ら限定されるものではない。尚、「m.p.」、「NM
R」、「MS」の各記号は、それぞれ「融点」、「核磁
気共鳴スペクトル」、「質量スペクトル」を表す。
【0279】参考例1 1−(4−フルオロベンジル)−2−クロロメチルベン
ズイミダゾール オルトフェニレンエジアミン15g(132mmol)とグリオキシ
ル酸15g(198mmol)を4N−塩酸150mlに溶かし3時間加
熱還流した。冷却後35%アンモニア水を用いpH10
とし、得られた結晶を濾過した。結晶を水、エーテルで
洗浄した後、60℃で真空乾燥することにより、2−ヒ
ドロキシメチルベンズイミダゾール20.7gを白色結晶と
して得た。
【0280】この結晶2g(3.5mmol)とパラフルオロベン
ジルクロライド2.15g(3.9mmol)をジメチルホルムアミド
20mlに溶かし、さらに無水炭酸カリウム2.8g(5.3mmo
l)を加え、60℃で一昼夜攪拌した。炭酸カリウムを濾
過し、減圧下溶媒を留去し、残留物をクロロホルムで抽
出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。析出した結晶を濾過
しエーテルで洗浄し、1−パラフルオロベンジル−2−
ヒドロキシメチルベンズイミダゾール2.37gを白色結晶
として得た。
【0281】この結晶500mg(2mmol)をモレキュラシーブ
スで乾燥したクロロホルム5mlに溶解し氷冷下、クロロ
ホルム2mlと塩化チオニル350mg(3mmol)を加え氷冷下で
1.5時間、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、
メタノール2ml、炭酸水素ナトリウム200mg、無水硫酸ナ
トリウム100mgを加え攪拌した後、沈殿物を濾去した。
減圧下溶媒を留去し表題化合物700mgを白色結晶として
得た。
【0282】参考例2 1−ベンジル−2−アミノメチルベンズイミダゾール 2−アミノメチルベンズイミダゾール1.2g(5.5mmol)を
ジオキサン10ml、1M水酸化カリウム水溶液5mlの混合
溶液中に溶かし、二炭酸ジ−t−ブチル1.31g(6.1mmol)
を加え室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し得ら
れた残留物に水を加えクロロホルムで抽出した。飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。残留物をジエチルエーテルで結晶化し、
2−t−ブトキシカルボニルアミノメチルベンズイミダ
ゾール1.05gを白色結晶として得た。この結晶800mg(3.2
mmol) とベンジルクロライド410mg(3.5mmol)をジメチル
ホルムアミド10mlにとかし、無水炭酸カリウム580mg(4.
2mmol)を加え、60℃で一昼夜攪拌した。沈殿物を濾去
した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加
え酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。析出した結晶にエーテルを加え濾過し、1−ベンジ
ル−2−t−ブトキシカルボニルアミノメチルベンズイ
ミダゾール2.37gを白色結晶として得た。
【0283】この結晶700mg(2.1mmol)をクロロホルム10
mlに溶かし、トリフルオロ酢酸3.4g(30mmol)を加え60
℃で1時間攪拌した。クロロホルム30ml、1N塩酸30ml
を加え酸性とした後、水層をとり5Nの水酸化ナトリウ
ム水溶液をpHが9になるまで加え、クロロホルムで3
回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去し、表題化合物470mgを無色油状物として得た。
【0284】参考例3 1−(4−フルオロベンジル)−2−(1−メチルヒド
ラジノ)メチルベンズイミダゾール 1−(4−フルオロベンジル)−2−クロロメチルベン
ズイミダゾール500mg(1.8mmol)をメタノール6mlに溶か
しメチルヒドラジン220mg(4.7mmol)を加え室温で一昼夜
攪拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残留物に水を加
えクロロホルムで抽出した。炭酸カリウム水溶液で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー(溶出液;クロロホルム/メタノール=25/1)に
より2回精製し、表題化合物420mgを無色油状物として
得た。
【0285】参考例4 1−ベンジル−2−(1−ピペラジニル)メチルベンズ
イミダゾール 2−クロロメチルベンゾイミダゾール24.6g(148mmol)を
ジメチルホルムアミド200mlに溶かし炭酸カリウム26.5g
(192mmol)、N−ホルミルピペラジン20.2g(178mmol)を
加え室温で2日間攪拌した。減圧下溶媒を留去し得られ
た残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。炭酸カリ
ウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテルより結晶化することにより、2−
(4−ホルミル−1−ピペラジニル)メチルベンズイミダ
ゾール22.5gを白色結晶として得た。
【0286】この結晶5g(20mmol)をジメチルホルムアミ
ド50mlに溶かし炭酸カリウム3.7g(26mmol)、ベンジルク
ロライド2.8g(22mmol)を加え室温で2日間攪拌した。減
圧下溶媒を留去し得られた残留物に水を加え酢酸エチル
で抽出した。炭酸カリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残
留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化
することにより1−ベンジル−2−(4−ホルミル−1−
ピペラジニル)メチルベンゾイミダゾール3.9gを白色結
晶として得た。
【0287】この結晶3.5g(10.5mmol)をメタノール30ml
に溶かし室温下攪拌し、水酸化ナトリウム1.7g(42mmo
l)、水5mlよりなる溶液を滴下し2時間加熱還流した。
減圧下溶媒を留去し得られた残留物に水を加えクロロホ
ルムで抽出した。炭酸カリウム水溶液で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られ
た残留物を真空下乾燥することにより、表題化合物3.4g
を無色油状物として得た。
【0288】同様にして、1−(4−フルオロベンジ
ル)−2−(1−ピペラジニル)メチルベンズイミダゾ
ール、1−(4−クロロベンジル)−2−(1−ピペラ
ジニル)メチルベンズイミダゾールを合成した。
【0289】参考例5 1−フェニル−2−クロロメチルベンズイミダゾール N−フェニル 1,2−フェニレンジアミン5g(27.1mmo
l)をジクロロメタン25mlに溶かしピリジン8.6g(108mmo
l)を加え5℃〜10℃でクロロアセチルクロライド4.3g
(38mmol)を滴下し3時間攪拌した。水を加え、ジクロロ
メタンで抽出した。希塩酸水溶液、水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られ
た残留物にベンゼン150ml、パラトルエンスルホン酸500
mgを加え共沸脱水条件下3時間加熱還流した。減圧下溶
媒を留去し得られた残留物に水を加え酢酸エチルで抽出
した。炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液;酢酸エチル/ベンゼン=1/5)により
精製し、表題化合物4.7gを褐色結晶として得た。
【0290】参考例6 1−フェニル−2−(1−ピペラジニル)メチルベンズ
イミダゾール 1−フェニル−2−クロロメチルベンズイミダゾール2.
5g(10.3mmol)をジメチルホルムアミド25mlに溶かし、炭
酸カリウム2.1g(15.5mmol)、N−ホルミルピペラジン1.
4g(12.4mmol)を加え室温で一昼夜攪拌した。減圧下溶媒
を留去し、得られた残留物に水を加え酢酸エチルで抽出
した。炭酸水素カリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ク
ロロホルム/メタノール=19/1)により精製し、1
−フェニル−2−(4−ホルミル−1−ピペラジニル)メ
チルベンズイミダゾール2.6gを無色油状物として得た。
【0291】1−フェニル−2−(4−ホルミル−1−ピ
ペラジニル)メチルベンズイミダゾール2.6g(8.1mmol)
をメタノール20mlに溶解し、水5ml、水酸化ナトリウム
1.3g(32.4mmol)よりなる水溶液を徐々に加えた。60℃
で2時間加熱した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残
留物に水を加え、クロロホルムで抽出した。炭酸カリウ
ム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下溶媒を留去した。得られた残留物をジエチルエーテル
より結晶化することにより、表題化合物2.5gを淡褐色結
晶として得た。
【0292】参考例7 1−(4−フルオロベンジル)−2−(2−アミノエチル)
ベンズイミダゾール オルトフェニレンジアミン32.4g(0.3mol)、β−アラニ
ン26.7g(0.3mol)を15%塩酸300mlに加え、17時間加熱還
流した。冷却後、氷冷下、水酸化ナトリウム50gを少量
づつ加え、更にpHが11になるまで水酸化ナトリウムを
加えた。水層を取り除き、残った油状物をテトラヒドロ
フラン300mlに溶かし、氷冷下二炭酸ジ−t−ブチル40g
を少量づつ加え、室温下1時間攪拌した。減圧下溶媒を
留去した後、水200mlを加え、クロロホルム300mlで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を
留去した。得られた残留物をジエチルエーテルより結晶
化することにより、2−(2−t−ブトキシカルボニル
アミノエチル)ベンズイミダゾール36gを淡褐色結晶と
して得た。(m.p. 189.0-190.0℃) この結晶5.0g(19.16mmol)、パラフルオロベンジルクロ
リド3.2g(22.15mmol)、炭酸カリウム6.0g(43.48mmol)を
ジメチルホルムアミド30mlに加え、3時間、40℃〜50℃
で攪拌した。冷却後、水50mlを加え、酢酸エチル50mlで
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。得られた残留物をジエチルエーテル−ヘキサ
ンより結晶化することにより1−(4−フルオロベンジ
ル)−2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノエチル)
ベンズイミダゾール6.36gを白色結晶として得た。(m.
p. 119.0-120.0℃) この結晶1.5g(4.07mmol)とトリフルオロ酢酸8gをクロロ
ホルム5mlに加え、60℃で3時間攪拌した。炭酸カリウ
ム水溶液を加え、塩基性とし、クロロホルム50mlで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
することにより表題化合物1.08gを無色油状物として得
た。
【0293】参考例8 無水−2−ベンズイミダゾールカルボン酸 2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール6g(40mmol)、
炭酸ナトリウム600mg(5.66mmol)に水60mlを加え加熱溶
解した。過マンガン酸カリウム9.6g(60mmol)を徐々に加
え、加熱還流下1時間攪拌した。反応液はセライト濾過
し濾過物は炭酸カリウム水溶液中で加熱下攪拌し良く洗
い込んだ。濾液は希塩酸でpH7に調整し、析出した結
晶を濾取、水で洗浄した後、40℃で2時間真空乾燥す
ることにより、ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸4.
4gを白色結晶として得た。
【0294】この結晶2g(12.3mmol)に塩化チオニル12ml
を加え室温で1時間、90℃で4時間加熱した。冷却
後、沈殿物を濾過し、エーテル、水で洗浄した後、温水
−アセトンに懸濁し、加熱洗浄を行った。結晶を濾取
し、80℃で2時間真空乾燥することにより、表題化合
物1.1gを黄色結晶として得た。
【0295】合成例1 1−(4−フルオロベンジル)−2−(2−メトキシベ
ンジルアミノ)メチルベンズイミダゾール 1−(4−フルオロベンジル)−2−クロロメチルベン
ズイミダゾール550mg(2mmol)をエタノール7mlに溶か
し、トリエチルアミン260mg(2.6mmol)、2−メトキシベ
ンジルアミン380mg(2.8mmol)を加え3時間加熱還流し
た。減圧下溶媒を留去し得られた残留物に水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。炭酸カリウム水溶液で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液;クロロホルム/メタノール=39/1)によ
り精製し、表題化合物700mgを無色油状物として得た。
【0296】MS(m/z):374(M+), 109(100%)
【0297】合成例2 1−(4−フルオロベンジル)−2−(N−2−クロロ
ベンジル−N−メチルアミノ)メチルベンズイミダゾー
ル 1−(4−フルオロベンジル)−2−(2−クロロベン
ジルアミノ)メチルベンズイミダゾール260mg(0.68mmo
l)を無水テトラヒドロフラン3mlに溶かし、水素化ナト
リウム35mg(0.88mmol)を加え室温で20分攪拌した。ヨ
ウ化メチル150mg(1mmol)、無水テトラヒドロフラン2ml
よりなる溶液を滴下し、室温で2日間攪拌した。減圧下
溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、クロロホル
ムで抽出した。炭酸カリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた
残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶出液;
クロロホルム/メタノール=39/1)により精製し、
表題化合物140mgを無色油状物として得た。
【0298】MS(m/z):239(M+-154), 109(100%)
【0299】合成例3 1−ベンジル−2−(1−(2−クロロフェニル)エチ
ルアミノ)メチルベンズイミダゾール 1−ベンジル−2−アミノメチルベンズイミダゾール17
0mg(0.72mmol)をモレキュラシーブスにより乾燥したメ
タノール2mlに溶かし、10%塩酸−メタノール1.2ml、
2−クロロアセトフェノン230mg(1.5mmol)、モレキュラ
シーブス300mg、水素化シアノホウ素ナトリウム103mg
(1.6mmol)を加え3日間室温で攪拌した。沈殿物を濾去
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、
クロロホルムで抽出した。炭酸カリウム水溶液で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー(溶出液;クロロホルム/メタノール=39/1)に
より精製し、表題化合物250mgを無色油状物として得
た。
【0300】 塩酸塩 MS(m/z):375(M+-HCl), 222(100%)
【0301】合成例4 N−(1−ベンジルベンズイミダゾール−2−イル)メ
チル−N’−(2−クロロベンジル)尿素 1−ベンジル−2−アミノメチルベンズイミダゾール15
0mg(0.63mmol)、フェニル N−(2−クロロベンジ
ル)カルバメート170mg(0.65mmol)の混合物をテトラヒ
ドロフラン0.3mlに溶かし攪拌しながら120℃で2時
間加熱した。冷却後、固化した混合物をジエチルエーテ
ルより結晶化した。濾過後、真空乾燥 (50℃, 2時間)す
ることにより、表題化合物220mgを白色結晶として得
た。
【0302】 m.p.:174.0-175.0 ℃ MS(m/z):404(M+), 91(100%)
【0303】合成例5 1−(1−(4−フルオロベンジル)ベンズイミダゾー
ル−2−イル)メチル−1−メチル−4−(2クロロベ
ンジル)セミカルバジド 1−(4−フルオロベンジル)−2−(1−メチルヒド
ラジノ)メチルベンズイミダゾール200mg(0.7mmol)、フ
ェニル N−(2−クロロベンジル)カルバメート180m
g(0.7mmol)をテトラヒドロフラン1mlに溶解し、120
℃で3時間攪拌した。残留物に水を加え、クロロホルム
で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィー(溶出液;クロロホル
ム/メタノール=19/1)により精製し、表題化合物
32mgを白色結晶として得た。
【0304】 m.p.:122.0-124.0℃ MS(m/z):436(M+-15), 109(100%)
【0305】合成例6 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−クロ
ロベンジル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミダ
ゾール 1−(4−フルオロベンジル)−2−(1−ピペラジニ
ル)メチルベンズイミダゾール300mg(0.93mmol)をジメ
チルホルムアミド5mlに溶かし、炭酸カリウム190mg(1.4
mmol)と2−クロロベンジルクロリド180mg(1.1mmol)を
加え60℃で一昼夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得
られた残留物に水を加え、クロロホルムで抽出した。炭
酸カリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム/メ
タノール=25/1)により精製し、表題化合物300mg
を無色油状物として得た。
【0306】MS(m/z):448(M+), 109(100%)
【0307】合成例7 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−クロ
ロベンジルアミノカルボニル)−1−ピペラジニル)メ
チルベンズイミダゾール 1−(4−フルオロベンジル)−2−(1−ピペラジニ
ル)メチルベンズイミダゾール250mg(0.77mmol)、2−
フェニル N−(2−クロロベンジル)カルバメート20
0mg(0.76mmol)の混合物をテトラヒドロフラン0.8mlに溶
かし攪拌しながら120℃で3時間加熱した。冷却後、
固化した混合物をジエチルエーテルより結晶化した。濾
過後真空乾燥(50℃,2時間)することにより、表題化
合物310mgを白色結晶として得た。
【0308】 m.p.:189.0-190.0℃ MS(m/z):492(M+), 109(100%)
【0309】合成例8 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(1−オキ
ソ−2−(2−クロロフェニル)エチル)−1−ピペラ
ジニル)メチルベンズイミダゾール 1−(4−フルオロベンジル)−2−(1−ピペラジニ
ル)メチルベンズイミダゾール300mg(0.9mmol)をテトラ
ヒドロフラン4mlに溶かし、トリエチルアミン140mg(1.4
mmol)、オルトクロロフェニル酢酸クロライド230mg(1.2
mmol)を加え室温で3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残留物に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。炭酸カリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をジ
エチルエーテルより結晶化し、表題化合物300mgを褐色
結晶として得た。
【0310】 m.p.:165.0-166.0℃ MS(m/z):476(M+), 109(100%)
【0311】合成例9 1−フェニル−2−(4−(2−クロロベンジルメチル
アミノカルボニル)−1−ピペラジニル)メチルベンズ
イミダゾール 1−フェニル−2−(4−(2−クロロベンジルアミノ
カルボニル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミダ
ゾール100mg(0.22mmol)をジメチルホルムアミド2mlに溶
かし、水素化ナトリウム20mg(0.44mmol)を加え室温で3
0分攪拌した。ヨウ化メチル50mg(0.33mmol)を加え室温
で一昼夜攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、減
圧下溶媒を留去し得られた残留物に水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物
をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶出液;クロロ
ホルム/メタノール=19/1)により精製し、表題化
合物90mgを無色油状物として得た。
【0312】MS(m/z):473(M+), 207(100%)
【0313】合成例10 1−ベンジル−2−(4−(1−(2−クロロフェニ
ル)エチル)−1−ピペラジニルメチル)ベンゾイミダ
ゾール 1−ベンジル−2−(1−ピペラジニル)メチルベンズ
イミダゾール3000mg(0.98mmol)をモレキュラシーブスに
より乾燥したメタノール2mlに溶かし、10%塩酸−メ
タノール1.2ml、2−クロロアセトフェノン320mg(2.1mm
ol)、モレキュラシーブス300mg、水素化シアノホウ素ナ
トリウム150mg(2.4mmol)を加え3日間室温で攪拌した。
沈殿物を濾去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物
に水を加え、クロロホルムで抽出した。炭酸カリウム水
溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー(溶出液;クロロホルム/メタノール=1
9/1)により精製し、表題化合物140mgを無色油状物
として得た。
【0314】塩酸塩 m.p. 144.0-146.0℃ MS(m/z) 44
3(M+), 91(100%)
【0315】合成例11 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−
(2,5−ジクロロフェニルオキシ)−1−オキソエチ
ル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミダゾール 1−(4−フルオロベンジル)−2−(1−ピペラジニ
ル)メチルベンズイミダゾール620mg(1.9mmol)をテトラ
ヒドロフラン8mlに溶かし、−30℃で2−クロロアセ
チルクロライド260mg(2.3mmol)、テトラヒドロフラン2m
lよりなる溶液を滴下した。室温にもどし6時間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、
クロロホルムで抽出した。炭酸カリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去することにより1−(4−フルオロベンジル)
−2−(4−クロロアセチル−1−ピペラジニル)メチ
ルベンズイミダゾール820mgを無色油状物として得た。
【0316】この化合物380mg(9.5mmol)、ジメチルホル
ムアミド4ml、炭酸カリウム170mg(12.4mmol)、2,5−
ジクロロフェノール170mg(10.5mmol)の混合物を60℃
で一昼夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留
物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。炭酸カリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム/メ
タノール=19/1)により精製し、表題化合物270mg
を褐色結晶として得た。
【0317】 m.p.:168.0-169.0℃ MS(m/z):526(M+), 109(100%)
【0318】合成例12 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−(2
−メトキシ−5−ヒドロキシメチルフェニルオキシ)−
1−オキソエチル)−1−ピペラジニル)メチルベンズ
イミダゾール 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−(2
−メトキシ−5−ホルミルフェニルオキシ)−1−オキ
ソエチル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミダゾ
ール600mg(1.2mmol)をエタノール10mlに溶かし、水素化
ホウ素ナトリウム90mg(2.4mmol)を加え室温で6時間攪
拌した。水を加え減圧下溶媒を留去し、得られた残留物
に水を加え、クロロホルムで抽出した。炭酸カリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル/メタ
ノール=19/1)により精製し、表題化合物310mgを
無色油状物として得た。
【0319】MS(m/z):518(M+), 240(100%)
【0320】合成例13 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−
(2,5−ジクロロフェニルオキシ)エチル)−1−ピ
ペラジニル)メチルベンズイミダゾール 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−
(2,5−ジクロロフェニルオキシ)−1−オキソエチ
ル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミダゾール15
0mg(0.28mmol)をテトラヒドロフラン4mlに溶かし水素化
アルミニウムリチウム14mg(1.3当量)を加え2時間加熱
還流した。冷却後、セライト、メタノール及び水を加
え、室温下1時間攪拌した。沈殿物を濾去し、減圧下溶
媒を留去し、得られた残留物に水を加え、クロロホルム
で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィー(溶出液;クロロホル
ム/メタノール=19/1)により精製し、表題化合物
30mgを無色油状物として得た。
【0321】塩酸塩 m.p.:147.0-149.0℃ MS(m/z):23
9(M+-346-2HCl), 109(100%)
【0322】合成例14 1−(4−フルオロベンジル)−2−(2−(2−クロロベ
ンジルアミノ)エチル)ベンズイミダゾール ジメチルホルムアミド4ml、水素化ナトリウム110mg(2.5
2mmol 50%oil)の溶液に1−(4−フルオロベンジル)−2
−(2−t−ブトキシカルボニルアミノエチル)ベンズ
イミダゾール800mg(2.17mmol)を加え、室温下30分攪拌
した。2−クロロベンジルクロリド420mg(2.61mmol)を加
え、室温下2時間反応させた。水20mlを加え、酢酸エチ
ル30mlで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル/ヘキサン=2/1
Rf=0.6)に付し、1−(4−フルオロベンジル)−2
−(2−(N−2−クロロベンジル−N−t-ブトキシカ
ルボニルアミノ)エチル)ベンズイミダゾール940mgを
淡黄色油状物として得た。
【0323】この化合物850mg(1.72mmole)をクロロホル
ム2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2mlを加え、室温下一
晩攪拌した。炭酸カリウム水溶液で塩基性とし、クロロ
ホルム30mlで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を淡黄色固体とし
て得た。 m.p.:50.0-52.0℃ MS(m/z):393(M+), 109(100%)
【0324】合成例15 N−(2−(1−(4−フルオロベンジル)ベンズイミダ
ゾール−2−イル)エチル)−N‘−(2−クロロベンジ
ル)尿素 1−(4−フルオロベンジル)−2−(2−アミノエチル)
ベンズイミダゾール300mg(1.12mmol)にフェニル N−
(2−クロロベンジル)カルバメート350mg(1.34mmol)を
加え、120℃で2時間攪拌した。冷却後、クロロホルム−
ジエチルエーテルより結晶化させることにより、表題化
合物410mgを白色結晶として得た。
【0325】 m.p.:152.0-154.0℃ MS(m/z):436(M+), 109(100%)
【0326】合成例16 1−ベンジル−2−(4−(3,5−ジトリフルオロメ
チルベンジル)−1−ピペラジニル)カルボニルベンズ
イミダゾール 無水−2−ベンズイミダゾールカルボン酸150mg(0.52mm
ol)をジメチルホルムアミド2mlに溶かし、N−3,5−
ジトリフルオロメチルベンジルピペラジン410mg(1.3mmo
l)を加え120℃で4時間加熱した。冷却後、減圧下ジ
メチルホルムアミドを留去し、ジエチルエーテル−石油
エーテルより結晶化し2−(4−(3,5−ジトリフル
オロメチルベンジル)−1−ピペラジニル)カルボニル
ベンズイミダゾール400mgを白色結晶として得た。
【0327】この結晶200mg(0.44mmol)、ジメチルホル
ムアミド3ml、炭酸カリウム79mg(0.57mmol)、ベンジル
クロライド61mg(0.48mmol)の混合物を60℃で5時間攪
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。炭酸カリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム/メタノール
=39/1)により精製し、ジエチルエーテルより結晶
化することにより表題化合物240mgを褐色結晶として得
た。
【0328】塩酸塩 m.p.:155.0-157.0℃ MS(m/z):54
6(M+-HCl), 227(100%)
【0329】合成例17 1−(4−フルオロベンジル)−2−(2−クロロベン
ジルアミノ)カルボニルベンズイミダゾール 無水−2−ベンズイミダゾールカルボン酸200mg(0.7mmo
l)をジメチルホルムアミド3mlに溶かし、2−クロロベ
ンジルアミン300mg(2.1mmol)を加え130℃で4時間加
熱した。冷却後、減圧下ジメチルホルムアミドを留去
し、水を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。得られた残留物をジイソプロエーテルより結晶化
することにより2−(2−クロロベンジルアミノ)カル
ボニルベンズイミダゾール330mgを白色結晶として得
た。
【0330】この結晶200mg(0.7mmol)、ジメチルホルム
アミド3ml、炭酸カリウム126mg(0.91mmol)、パラフルオ
ロベンジルクロライド111mg(0.77mmol)の混合物を60
℃で5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残
留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。炭酸カリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム
/メタノール=39/1)により精製し、ジエチルエー
テルより結晶化することにより、表題化合物290mgを白
色結晶として得た。
【0331】 m.p.:126.0-129.0℃ MS(m/z):393(M+), 109(100%)
【0332】合成例18 1−(4−フルオロベンジル)−2−(2−クロロベン
ジルアミノ)メチルベンズイミダゾール 合成例1と同様の操作を行うことにより表題化合物を白
色結晶として得た。 m.p. 49.0-51.0℃ MS(m/z):380(M++1), 109(100%)
【0333】合成例19 1−(4−フルオロベンジル)−2−(α−ナフチルメ
チルアミノ)メチルベンズイミダゾール 合成例1と同様の操作を行うことにより表題化合物を無
色油状物として得た。 MS(m/z):395(M+), 109(100%)
【0334】合成例20 1−(4−フルオロベンジル)−2−(3,5−ジメトキ
シベンジルアミノ)メチルベンズイミダゾール 合成例1と同様の操作を行うことにより表題化合物を無
色油状物として得た。 MS(m/z):406(M++1), 241(100%)
【0335】合成例21 1−フェニル−2−(2−クロロベンジルアミノ)メチ
ルベンズイミダゾール 合成例1と同様の操作を行うことにより表題化合物を無
色油状物として得た。 MS(m/z):207(M+-140), 125(100%)
【0336】合成例22 1−フェニル−2−(3.5−ジトリフルオロメチルベン
ジルアミノ)メチルベンズイミダゾール 合成例1と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色結晶として得た。 m.p.:93.0-94.0℃ MS(m/z):449(M+), 207(100%)
【0337】合成例23 1−(4−フルオロベンジル)−2−(2−(2−クロ
ロフェニル)エチルアミノ)メチルベンズイミダゾール 合成例1と同様の操作を行うことにより表題化合物を無
色油状物として得た。 MS(m/z):393(M+), 109(100%)
【0338】合成例24 1−フェニル−2−(2−(2−クロロフェニル)エチ
ルアミノ)メチルベンズイミダゾール 合成例1と同様の操作を行うことにより表題化合物を無
色油状物として得た。 MS(m/z):361(M+-125), 207(100%)
【0339】合成例25 1−(4−フルオロベンジル)−2−(N−2−メトキ
シベンジル−N−メチルアミノ)メチルベンズイミダゾ
ール 合成例2と同様の操作を行うことにより表題化合物を無
色油状物として得た。 MS(m/z):239(M+-150), 109(100%)
【0340】合成例26 1−(4−フルオロベンジル)−2−(N−α−ナフチ
ルメチル−N−メチルアミノ)メチルベンズイミダゾー
ル 合成例2と同様の操作を行うことにより表題化合物を無
色油状物として得た。 MS(m/z):410(M++1), 170(100%)
【0341】合成例27 1−(4−フルオロベンジル)−2−(N−3,5−ジメ
トキシベンジル−N−メチルアミノ)メチルベンズイミ
ダゾール 合成例2と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0342】1H-NMR(CDCl3)δ:2.27(s, 3H), 3.47(s, 2
H), 3.64(s, 3H), 3.70(s, 2H), 5.38(s, 2H), 6.19-6.
44(m, 3H), 6.80-7.30(m, 7H), 7.54-7.84(m, 1H)
【0343】合成例28 1−フェニル−2−(N−2−クロロベンジル−N−メ
チルアミノ)メチルベンズイミダゾール 合成例2と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0344】MS(m/z):207(M+-154), 125(100%)
【0345】合成例29 1−フェニル−2−(N−3,5−ジトリフルオロメチル
ベンジル−N−メチルアミノ)メチルベンズイミダゾー
ル 合成例2と同様の操作を行うことにより表題化合物を白
色結晶として得た。 m.p.:89.0-91.0℃ MS(m/z):463(M+), 207(100%)
【0346】合成例30 1−(4−フルオロベンジル)−2−(N−2−(2−
クロロフェニル)エチル−N−メチルアミノ)メチルベ
ンズイミダゾール 合成例2と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0347】MS(m/z):282(M+-125), 109(100%)
【0348】合成例31 1−フェニル−2−(N−2−(2−クロロフェニル)
エチル−N−メチルアミノ)メチルベンズイミダゾール 合成例2と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0349】MS(m/z):250(M+-125), 207(100%)
【0350】合成例32 N−(1−ベンジルベンズイミダゾール−2−イル)メ
チル−N’−(3,5−ジトリフルオロメチルベンジル)
尿素 合成例4と同様の操作を行うことにより表題化合物を白
色結晶として得た。 m.p.:189.0-190.0℃ MS(m/z):506(M+), 91(100%)
【0351】合成例33 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(4−フル
オロベンジル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミ
ダゾール 合成例6と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0352】MS(m/z):432(M+), 109(100%)
【0353】合成例34 1−ベンジル−2−(4−(2−クロロベンジル)−1
−ピペラジニル)メチルベンズイミダゾール 合成例6と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0354】塩酸塩 m.p. 117.0-119.0℃ MS(m/z):43
0(M+-HCl), 193(100%)
【0355】合成例35 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(3,5−ジ
トリフルオロメチルベンジル)−1−ピペラジニル)メ
チルベンズイミダゾール 合成例6と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0356】塩酸塩 m.p.:158.0-160.0℃ MS(m/z):55
1(M+-2HCl), 239(100%)
【0357】合成例36 1−ベンジル−2−(4−(3,5−ジトリフルオロメチ
ルベンジル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミダ
ゾール 合成例6と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0358】塩酸塩 m.p.:149.0-151.0℃ MS(m/z):53
2(M+-2HCl), 91(100%)
【0359】合成例37 1−(4−クロロベンジル)−2−(4−(3,5−ジト
リフルオロメチルベンジル)−1−ピペラジニル)メチ
ルベンズイミダゾール 合成例6と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0360】塩酸塩 m.p.:189.0-191.0℃ MS(m/z):56
7(M+-2HCl), 125(100%)
【0361】合成例38 1−フェニル−2−(4−(2−クロロベンジル)−1
−ピペラジニル)メチルベンズイミダゾール 合成例6と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0362】MS(m/z) 416(M+), 207(100%)
【0363】合成例39 1−フェニル−2−(4−(4−フルオロベンジル)−
1−ピペラジニル)メチルベンズイミダゾール 合成例6と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0364】MS(m/z) 400(M+), 207(100%)
【0365】合成例40 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メト
キシベンジルアミノカルボニル)−1−ピペラジニル)
メチルベンズイミダゾール 合成例7と同様の操作を行うことにより表題化合物を白
色結晶として得た。 m.p.:177.0-178.0℃ MS(m/z):487(M+), 109(100%)
【0366】合成例41 1−ベンジル−2−(4−(2−クロロベンジルアミノ
カルボニル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミダ
ゾール 合成例7と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0367】塩酸塩 m.p.:146.0-148.0℃ MS(m/z):47
3(M+-HCl), 91(100%)
【0368】合成例42 1−フェニル−2−(4−(2−メトキシベンジルアミ
ノカルボニル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミ
ダゾール 合成例7と同様の操作を行うことにより表題化合物を白
色結晶として得た。 m.p.:182.0-184.0℃ MS(m/z):455(M+), 208(100%)
【0369】合成例43 1−フェニル−2−(4−(2−クロロベンジルアミノ
カルボニル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミダ
ゾール 合成例7と同様の操作を行うことにより表題化合物を白
色結晶として得た。 m.p.:197.0-199.0℃ MS(m/z):459(M+), 208(100%)
【0370】合成例44 1−フェニル−2−(4−(1−オキソ−2−(2−ク
ロロフェニル)エチル)−1−ピペラジニル)メチルベ
ンズイミダゾール 合成例8と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0371】MS(m/z) 444(M+), 207(100%)
【0372】合成例45 1−フェニル−2−(4−(2−メトキシベンジルメチ
ルアミノカルボニル)−1−ピペラジニル)メチルベン
ズイミダゾール 合成例9と同様の操作を行うことにより表題化合物を淡
褐色油状物として得た。
【0373】MS(m/z) 470(M++1), 236(100%)
【0374】合成例46 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−(2
−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニルオキシ)−
1−オキソエチル)−1−ピペラジニル)メチルベンズ
イミダゾール 合成例11と同様の操作を行うことにより表題化合物を
白色結晶として得た。
【0375】 m.p.:137.0-138.0℃ MS(m/z):560(M+), 109(100%)
【0376】合成例47 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−(2
−メトキシ−5−ホルミルフェニルオキシ)−1−オキ
ソエチル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミダゾ
ール 合成例11と同様の操作を行うことにより表題化合物を
淡褐色油状物として得た。
【0377】1H-NMR(CDCl3)δ:2.31-2.71(m, 4H), 3.20
-3.64(m, 4H), 3.74(s, 2H), 3.87(s, 3H), 4.72(s, 2
H), 6.46(s, 2H), 6.81-7.88(m, 11H), 9.71(s, 1H)
【0378】合成例48 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−(2
−メトキシ−4−ホルミルフェニルオキシ)−1−オキ
ソエチル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミダゾ
ール 合成例11と同様の操作を行うことにより表題化合物を
淡褐色油状物として得た。
【0379】MS(m/z):516(M+), 109(100%)
【0380】合成例49 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−(2
−メトキシ−5−t−ブトキシカルボニルアミノメチル
フェニルオキシ)−1−オキソエチル)−1−ピペラジ
ニル)メチルベンズイミダゾール 合成例11と同様の操作を行うことにより表題化合物を
淡褐色油状物として得た。
【0381】1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(s, 9H), 2.27-2.67
(m, 4H), 3.24-3.60(m, 4H), 3.60-3.85(m, 5H), 4.13
(d, 2H J=6.0Hz), 4.58(s, 2H), 4.97-5.47(m, 1H), 5.
45(s,2H), 6.67-7.90(m, 11H)
【0382】合成例50 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−(2
−メトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニルオキシ)−
1−オキソエチル)−1−ピペラジニル)メチルベンズ
イミダゾール 合成例12と同様の操作を行うことにより表題化合物を
淡褐色油状物として得た。
【0383】1H-NMR(CDCl3)δ:2.09-2.62(m, 4H), 3.11
-3.81(m, 10H), 4.54(s, 4H), 5.40(s, 4H), 6.50-7.30
(m, 10H), 7.45-7.77(m, 1H)
【0384】合成例51 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−(2−(2
−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニルオキシ)エ
チル)−1−ピペラジニル)メチルベンズイミダゾール 合成例13と同様の操作を行うことにより表題化合物を
淡褐色油状物として得た。
【0385】塩酸塩 m.p.:132.0-133.0℃ MS(m/z):54
6(M+-2HCl), 109(100%)
【0386】合成例52 1−(4−フルオロベンジル)−2−(2−(4−フルオロ
ベンジルアミノ)エチル)ベンズイミダゾール 合成例14と同様の操作を行うことにより表題化合物を
白色結晶として得た。 m.p.:87.0-88.4℃ MS(m/z):377(M+), 109(100%)
【0387】合成例53 N−(2−(1−(4−フルオロベンジル)ベンズイミダ
ゾール−2−イル)エチル)−N'−(2−メトキシベン
ジル)尿素 合成例15と同様の操作を行うことにより表題化合物を
白色結晶として得た。 m.p.:134.0-140.0℃ MS(m/z):432(M+), 109(100%)
【0388】合成例54 1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ベンジル−
1−ピペラジニル)カルボニルベンズイミダゾール 合成例16と同様の操作を行うことにより表題化合物を
淡褐色油状物として得た。
【0389】塩酸塩 m.p.:227.0-229.0℃ MS(m/z):42
8(M+-HCl), 109(100%)
【0390】合成例55 1−ベンジル−2−(4−(2−クロロベンジル)−1
−ピペラジニル)カルボニルベンズイミダゾール 合成例16と同様の操作を行うことにより表題化合物を
淡褐色油状物として得た。
【0391】塩酸塩 m.p.:166.0-168.0℃ MS(m/z):44
4(M+-HCl), 91(100%)
【0392】合成例56 1−ベンジル−2−(3,5−ジトリフルオロメチルベン
ジルアミノ)カルボニルベンズイミダゾール 合成例17と同様の操作を行うことにより表題化合物を
白色結晶として得た。 m.p.:108.0-110.0℃ MS(m/z):477(M+), 91(100%)
【0393】〔製剤例〕
【0394】製剤例1 錠 剤 本発明化合物 10g 乳 糖 260g 微結晶セルロース 600g コーンスターチ 350g ヒドロキシプロピルセルロース 100g CMC−Ca 150gステアリン酸マグネシウム 30g 全 量 1,500g 上記成分を常法により混合したのち1錠中に1mgの活
性成分を含有する糖衣錠10,000錠を製造した。
【0395】製剤例2 カプセル剤 本発明化合物 10g 乳 糖 440g 微結晶セルロース 1,000gステアリン酸マグネシウム 50g 全 量 1,500g 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、1カプセル中に1mgの活性成分を含有するカ
プセル剤10,000カプセルを製造した。
【0396】製剤例3 軟カプセル剤 本発明化合物 10g PEG400 479g 飽和脂肪酸トリグリセライド 1,500g ハッカ油 1gポリソルベート(Polysorbate)80 10g 全 量 2,000g 上記成分を混合したのち常法により3号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、1カプセル中に1mgの活性成分を含有
する軟カプセル剤10,000カプセルを製造した。
【0397】製剤例4 軟 膏 本発明化合物 1.0g 流動パラフィン 10.0g セタノール 20.0g 白色ワセリン 68.4g エチルパラベン 0.1gl−メントール 0.5g 全 量 100.0g 上記成分を常法により混合し、1%軟膏とした。
【0398】製剤例5 坐 剤 本発明化合物 1g ウィッテップゾールH15* 478g ウィッテップゾールW35* 520gボリソルベート(Polysorbate)80 1g 全 量 1,000g 「* トリグリセライド系化合物の商標名 ウィッテップゾール=Witepsol」 上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して1mgの活性成分を含有する1g坐剤
1,000個を製造した。
【0399】製剤例6 注射剤 本発明化合物 1mg 注射用蒸留水 5ml 用時、溶解して用いる。
【0400】〔試験例〕モルモットの回腸標本を用いた
サブスタンスP及びヒスタミン収縮に対する阻害活性
【0401】薬物 被験薬物は、100%ジメチルスルホキシドに溶解、希釈
して用いる。サブスタンスP(SP,Peninsula)及びヒス
タミン(His,和光純薬)は蒸留水に溶解、希釈する。ジ
メチルスルホキシドのバス内の最終濃度は0.25v/v%
以下とする。
【0402】方法 300-400gのモルモットを放血致死させ、回腸を摘出し
た後、内容物及び腸間膜を取り除き、長さ15-20mmの
条片を作成した。標本は30℃、95% O2 + 5% CO2を通気
したmodified-Tyrode液(グルコース 5.5mM)を含む20
mlのオーガンバスに懸垂し、0.5gの荷重を加え、筋
の収縮を等張性に測定した。標本を15分間休ませた
後、被験薬物を加え5分間インキュベーションし、サブ
スタンスP 0.01μMで収縮させた。薬物の効果はコン
トロールの収縮高に対する薬物処理後の収縮高をパーセ
ントで表した。薬物のIC50(50%抑制濃度)は収縮を
50%抑制する濃度をはさむ2点の薬物濃度における抑制
パーセントより算出した。ヒスタミン収縮に対する抑制
はサブスタンスPの代わりにヒスタミン0.1μMにより
同様の試験を行った。
【0403】被験薬物の化合物番号は、合成例の番号に
対応する。
【0404】
【表67】 ───────────────────────────── 被験化合物 IC50(μM) サブスタンスP ヒスタミン ───────────────────────────── 1 9.5 2.4 2 5.1 0.93 3(塩酸塩) 1.6 3.1 4 2.2 0.46 5 1.4 0.85 6 1.6 0.058 7 3.9 0.20 8 4.2 0.68 9 2.9 4.2 10(塩酸塩) 3.5 0.091 11 5.4 14(塩酸塩) 3.8 0.22 15 2.9 0.010 16(塩酸塩) 2.1 0.51 18 2.9 2.5 19 5.7 3.2 20 6.2 9.3 21 6.4 5.6 22 0.45 1.1 23 3.7 0.23 24 5.2 1.2 25 1.8 3.8 ─────────────────────────────
【0405】
【表68】 ───────────────────────────── 被験化合物 IC50(μM) サブスタンスP ヒスタミン ───────────────────────────── 28 1.0 4.5 29 0.84 30 5.6 0.074 31 7.4 32 1.2 0.45 34(塩酸塩) 2.9 0.02 38 1.5 1.5 39 4.0 0.91 40 6.9 0.20 41(塩酸塩) 5.6 0.38 42 4.1 6.0 43 0.85 2.6 44 3.3 6.3 45 1.6 7.6 46 1.5 0.18 47 6.5 1.9 48 9.5 0.34 49 1.4 0.28 52(塩酸塩) 3.8 0.22 53 3.2 0.021 54(塩酸塩) 3.6 0.34 55(塩酸塩) 1.6 1.4 ─────────────────────────────
【0406】
【発明の効果】本発明化合物は、サブスタンスP拮抗作
用を示し、抗アレルギー剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/495 AAH A61K 31/495 AAH AAK AAK AAN AAN (72)発明者 岩間 武久 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内 (72)発明者 山本 明子 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、Aは、C1-2アルキレン基(該アルキレン基は、
    C1-4アルキル基又は酸素原子で任意に置換されていても
    よい)を示し、 Bは、NR3、NR3CONR4、NR3NR4、NR3NR4CONR5、N(CH2C
    H2)2N、N(CH2CH2)2NCONR 3、NR3CH2CH2NR4又はNR3CH2CH2
    CH2NR4(R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子
    又はC1-4アルキル基を示す)を示し、 Dは、C1-2アルキレン基又はC2-3アルキレンオキシ基
    (該アルキレン基及びアルキレンオキシ基は、いずれも
    C1-4アルキル基又は酸素原子で任意に置換されていても
    よい)を示し、 Ar1は、フェニル基{該フェニル基は、ハロゲン原子、
    トリフルオロメチル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキ
    シ基、ホルミル基、ヒドロキシメチル基又はCH 2NHC(O)n
    R6(nは1又は2を意味する。R6は、C1-4アルキル基を
    示す)で任意に置換されていてもよい}又はナフチル基
    を示し、 Ar2は、フェニル基、ベンジル基又はジフェニルメチル
    基(該フェニル基、ベンジル基及びジフェニルメチル基
    は、いずれもハロゲン原子、C1-4アルキル基又はC1-4
    ルコキシ基で任意に置換されていてもよい)を示し、 R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原
    子、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を意味す
    る。]で表されるベンズイミダゾール誘導体及びその
    塩。
  2. 【請求項2】 AがCH2、CHMe、CH2CH2、CH2CHMe、CO、
    CH2CO、COCH2又はCOCHMeであり、BがNH、NMe、NHCON
    H、NMeCONH、NHCONMe、NMeCONMe、NHNH、NHNMe、NMeN
    H、NMeNMe、NMeNHCONH、NMeNHCONMe、N(CH2CH2)2N、N(C
    H2CH2)2NCONH、N(CH2CH2)2NCONMe、NMeCH2CH2NMe又はNM
    eCH2CH2CH2NMeであり、DがCH2、CHMe、CH 2CH2、CH2CHM
    e、COCH2、COCHMe、COCH2O、CH2CH2O又はCH2CH2CH2Oで
    あり、Ar1がフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオ
    ロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、
    3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニ
    ル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフ
    ェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-トリ
    フルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニ
    ル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-メチルフェニ
    ル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシ
    フェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、
    2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,
    5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-
    ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジ
    クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロ
    フェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニ
    ル、3,5-ジクロロフェニル、2,3-ジブロモフェニル、2,
    4-ジブロモフェニル、2,5-ジブロモフェニル、2,6-ジブ
    ロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3,5-ジブロモフ
    ェニル、2,3-ジヨードフェニル、2,4-ジヨードフェニ
    ル、2,5-ジヨードフェニル、2,6-ジヨードフェニル、3,
    4-ジヨードフェニル、3,5-ジヨードフェニル、2,3-ジト
    リフルオロメチルフェニル、2,4-ジトリフルオロメチル
    フェニル、2,5-ジトリフルオロメチルフェニル、2,6-ジ
    トリフルオロメチルフェニル、3,4-ジトリフルオロメチ
    ルフェニル、3,5-ジトリフルオロメチルフェニル、2,3-
    ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,5-ジメチ
    ルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェ
    ニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジメトキシフェニ
    ル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニ
    ル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニ
    ル、3,5-ジメトキシフェニル、2-クロロ-5-トリフルオ
    ロメチルフェニル、2-メトキシ-5-ヒドロキシメチルフ
    ェニル、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェニル、2-
    メトキシ-5-ホルミルフェニル、2-メトキシ-4-ホルミル
    フェニル、2-メトキシ-5-tブトキシカルボニルアミノ
    メチルフェニル、α-ナフチル又はβ-ナフチルであり、
    Ar2がフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェ
    ニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロ
    ロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-
    ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニ
    ル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-メチルフ
    ェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メト
    キシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニ
    ル、ベンジル、2-フルオロフェニルメチル、3-フルオロ
    フェニルメチル、4-フルオロフェニルメチル、2-クロロ
    フェニルメチル、3-クロロフェニルメチル、4-クロロフ
    ェニルメチル、2-ブロモフェニルメチル、3-ブロモフェ
    ニルメチル、4-ブロモフェニルメチル、2-ヨードフェニ
    ルメチル、3-ヨードフェニルメチル、4-ヨードフェニル
    メチル、2-メチルフェニルメチル、3-メチルフェニルメ
    チル、4-メチルフェニルメチル、2-メトキシフェニルメ
    チル、3-メトキシフェニルメチル、4-メトキシフェニル
    メチル又はジフェニルメチルであり、R1及びR2がそれぞ
    れ水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はメトキシ基で
    ある請求項1記載の化合物及びその塩。
  3. 【請求項3】 AがCH2、CH2CH2又はCOであり、BがN
    H、NMe、NHCONH、NHCONMe、NMeNHCONH、N(CH2CH2)2N、N
    (CH2CH2)2NCONH、N(CH2CH2)2NCONMe、NMeCH2CH 2NMe又は
    NMeCH2CH2CH2NMeであり、DがCH2、CHMe、CH2CH2、COCH
    2、COCHMe又はCOCH2Oであり、Ar1がフェニル、2-クロロ
    フェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジメチルフェニ
    ル、3,5-ジトリフルオロメチルフェニル、3,5-ジメトキ
    シフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2-クロロ-5-トリ
    フルオロメチルフェニル、2-メトキシ-5-ヒドロキシメ
    チルフェニル、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェニ
    ル、2-メトキシ-5-ホルミルフェニル、2-メトキシ-4-ホ
    ルミルフェニル、2-メトキシ-5-tブトキシカルボニル
    アミノメチルフェニル、α-ナフチル又はβ-ナフチルで
    あり、Ar2がフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ
    フェニル、ベンジル、4-フルオロフェニルメチル、4-ク
    ロロフェニルメチル又はジフェニルメチルであり、R1
    びR2がそれぞれ水素原子である請求項1記載の化合物及
    びその塩。
  4. 【請求項4】 請求項1記載の化合物を含有することを
    特徴とするアレルギー性疾患治療薬。
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