MXPA01013324A - Compuestos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de metaloproteinasa de matriz. - Google Patents

Compuestos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.

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Abstract

Los compuestos de formula (1), son utiles para inhibir las enzimas metalo-proteinasas de matriz en animales y como tales, previenen y tratan enfermedades resultantes de la ruptura de los tejidos conectivos. Se describen tambien metodos para la preparacion de tales compuestos, composiciones farmaceuticas que incluyen a los mismos y los metodos para tratar enfermedades en las cuales las metaloproteinasas de matriz estan involucradas incluyen a la esclerosis multiple, ruptura de la placa arteroesclerotica, restenosis, aneurisma aortico, fallas cardiacas, enfermedades periodontales, ulceracion cornea, quemaduras, ulceras decubitales, ulceras o heridas cronicas, metastasis del cancer, angiogenesis tumoral, osteoporosis, osteoartris reumatoide, enfermedades renales, dilatacion ventricular izquierda u otras enfermedades inflamatorias o autoinmunes dependientes de la invasion al tejido por los leucocitos.

Description

COMPUESTOS DE ACIDO HIDROXAMICO ÚTILES COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA DE MATRIZ CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a grupos de compuestos ácido hidroxámicos y derivados que inhiben las enzimas de metaloproteinasa matriz y a su uso para tratar enfermedades que resultan de fallas de tejido, tales como la enfermedad del corazón, esclerosis múltiple, artritis, aterosclerosis y osteoporosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas matriz (algunas veces referidas como MMPs) son enzimas que naturalmente surgen en más mamíferos. La sobre expresión y activación de MMPs o un desequilibrio entre MMPs e inhibidores de MMPs, han surgido como factores en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por la falla de matriz extracelular o tejidos colectivos. La estromelisina-1 y gelatinasa A son miembros de la familia de metaloproteinasas matriz (MMP). Otros miembros incluyen colagenasa de fibroblasto (MMP-1), colagenasa de neutrofila (MMP-8), gelatinasa B (gelatinasa de 92 KDa) (MMP-9), estromelisina-2 (MMP-10), estromelisina-3 (MMP-11), matrilisina (MMP-7), colagenasa 3 (MMP-13), enzima que convierte a NTF-alfa (TACE), y otras metaloproteinasas matriz asociadas con la membrana descubierta recientemente (Sato H., Takino T., Okada ,.,d..*.^. ,.... ?lBOb?Ad.. T ] lttl_aytA>... mm ,, ff¡µ jt]3mj__^£U[^^ Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki M., Nature, 1994:370:61-65). Estas enzimas han sido implicadas con un número de enfermedades que resultan del rompimiento del tejido conectivo, incluyendo tales enfermedades como artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis múltiples, gingivitis, ulceración epidérmica y gástrica corneal, aterosclerosis, proliferación neoíntima que conduce a la restenosis y la falla cardiaca isquémica, y metástasis de tumor. Un método para prevenir y tratar estas y otras enfermedades ahora se reconoce que es para inhibir las enzimas de metaloproteinasa, por lo que reduce y/o elimina la falla de los tejidos conectivos que resultan de los estados de enfermedad. El zinc catalítico en las metaloproteinasas matriz es típicamente del punto focal para el diseño inhibidor. La modificación de los sustratos para introducir los grupos de quelación de zinc ha generado inhibidores potentes tales como hidroxamatos de péptido y péptidos que contienen tiol. Los hidroxamatos de péptido y los inhibidores endógenos naturales de MMPs (TIMPs) se han utilizado exitosamente para tratar modelos animales de cáncer e inflamación. La capacidad de las metaloproteinasas matriz para degradas varios componentes de tejidos conectivos los hace objetos potenciales para controlar los procesos patológicos. Por ejemplo, la ruptura de las placas ateroscleróticas es más común aún iniciando la trombosis coronaria. La desestabilización y !-Jt--iAlfcJt--t-i-)t-t-« -j =f. j U___Mj.__aaA_«_¡_A_Í degradación de la matriz extracelular que circunda esla plaquetas por MMPs se ha propuesto como una causa de fisurar la placa. Los respaldos y regiones de la acumulación celular de espuma en placas ateroscleróticas humanas que muestra la expresión localmente incrementada de gelatinasa B, estromelisina-1 , y colagenasa intersticial. La cimografia in situ de este tejido revela la actividad gelatinolítica y caseinolítica incrementada. (Galla Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W., y Libby P., "Increased expression of matrix metalloproteinasas and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques," J. Clin. Invest., 1994;94:2494-2503). Además, nivélese elevados del mensaje de estromelisina a ARN se han encontrado para localizarse en células individuales en placas ateroscleróticas eliminadas de los pacientes de transplante de corazón al momento de la circugia. (Henney A.M., Wakeley P.R., Davies M.J., Foster K., Hembry R., Murphy G., and Humphries S., "Localization of stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hybridization, " Proc. Nat'l Acad. Sci., 1991;88:8154-8158). Los inhibidores de las metaloproteinasas matriz tendrán utilidad en el tratamiento de la enfermedad aórtica degenerativa asociada con el adelgazamiento de la pared aórtica medial. Los niveles incrementados de las actividades proteólicas de MMPs se han identificado en pacientes con aneurismas aórticas y estenosis aórticas (Vine N. and Powell J.T., "Metalloproteinases in degenerative aortic diseases," Clin. Sci., 1991; 81:233-239).
La característica del corazón surge a partir de una variedad de etiologías diversas, aunque una característica común es la dilatación cardiaca que se ha identificado como un factor de riego independiente para la mortalidad (Lee T.H., Hamilton M.A., Stevenson L.W., Moriguchi J.D., Fonarow G.C., Child J.S., Laks H., and Walden J.A., "Impact of ieft ventricular size on the survival in advanced heart failure," Am J. Cardiol., 1993;72:672-676). Esta remodelación de la falla cardiaca parece involucrar el rompimiento de la matriz extracelular. Las metaloproteinasas matriz se incrementan en pacientes con ambas fallas cardiacas idiopáticas e isquémicas (Reddy H.K., Tyagi S.C., Tjaha i.e., Voelker D.J., Cambell S.E., and Weber K.T., "Activated myocardial collagenase in idiopathic dilated cardiomyopathy", Clin. Res., 1993;41 :660A; Tyagi S.C., Reddy H.K., Voelker D., Tjara i.e., and Weber K.T., "Myocardial collagenase in failing human heart," Clin. Res., 1993;41 :681 A). Los modelos animales de la falla del corazón han mostrado que la inducción de gelatinasa es importante en la dilatación cardiaca (Armstrong P.W., Moe G.W., Howard R.J., Grima E.A., and Cruz T.F., "Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction," Can J. Cardiol., 1994: 10:214-220), and cardiac dilatation precedes profound déficits in cardiac funtion (Sabbah H.N., Kcno T., Stein P.D., Mancini G.B., and Goldstein S., "Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure," Am. J. Physiol., 1992;263:H266-H270).
La falla cardiaca congestiva (CHF) es un problema de cuidado del corazón significante que actualmente cuenta con aproximadamente 7% de los gastos del cuidado del corazón totales en aproximadamente 400,000 nuevos casos de la falla del corazón son anualmente identificados. La causa principal para el desarrollo de la falla del corazón es la enfermedad cardiaca isquémica y los casos más novedosos ocurren después del infarto al miocardio. El número de descargas de hospital para una falla al corazón ha incrementado de 377,000 en 1979 a 875,000 en 1993, y el número de muertes durante algún periodo ha sido 82.7% riesgoso La proporción de mortalidad promedio de ocho años que sigue la diagnosis inicial es de 85% por hombre y 65% de mujer. El desarrollo de CHF que es un proceso de lesión al miocardio que reduce la función cardiaca (especialmente función contráctil o de bomba) ya sea en una región o regiones específicas o a través de su completo (es decir globalmente). La falla cardiaca existe si la lesión miocardial es de suficiente severidad para reducir la capacidad del corazón para bombear una salida adecuada de la sangre para satisfacer los requerimientos del tejido corporal ya sea al reposo o durante el ejercicio. El estado de la enfermedad de la falla cardiaca no es una situación estática, aunque aveces agudiza hasta que ocurre la muerte ya sea repentinamente (por ejemplo por arritmia cardiaca o por envolismo en el cerebro o hígado) o gradualmente de la falla de la bomba per se. La declinación progresiva en las funciones cardiacas en pacientes con CHF se caracteriza por el alargamiento progresivo de las cámaras ventriculares (es decir dilatación ventpcular) y la delgadez y fibrosis del músculo ventpcular. El alargamiento ventricular progresivo y los cambios histológicos que lo acompañan en el músculo ventricular se llaman "remodelación", un proceso que ¡nvolucra los cambios en la estructura miocardiocito así como los cambios en la cantidad y composición del tejido conectivo intersticial circulante. Un constituyente importante del tejido conectivo intestinal es una matriz de colágeno de fibrilar, el "andamio de tejido" que contribuye al mantenimiento de la geometría ventricular propia y el alineamiento estructural de los cardiomiocitos adjuntos. La matriz de colágeno intersticial se somete a disolución incrementada y reparación durante la "remodelación" que conduce al alargamiento ventricular y falla cardiaca progresiva. La deterioración de la matriz de colágeno se efectúa mediante la actividad incrementada de metaloproteinasa matriz, la inhibición de la cual es un tratamiento novedoso para la falla cardiaca y la dilatación ventricular. La dilatación ventricular, la severidad de la cual se mide por los volúmenes diastóicos extremos y sistólicos extremos, es un marcador pronostico de la probabilidad de morbilidad y mortalidad subsecuente. La amplitud de las dimensiones de cámara ventricular, la amplitud de la probabilidad de los eventos mórbidos subsecuentes. Sin únicamente bombear la función deteriorada por la remodelación y dilatación ventpcular, aunque las cámaras alargadas son -jltmi? ? áS ?m propensas a la formación de coágulos, que pueden conducir a apoplejía o embolismo en otros órganos mayores principales (por ejemplo hígado, extremidades, tracto intestinal). El tratamiento normal para la falla cardiaca utiliza diuréticos para disminuir la retención de fluido, la angiotensina que convierte los inhibidores de enzima (ACE-ls) para reducir carga laboral cardiaca en la falla cardiaca vía la vasodilatación, y en etapas finales de la falla de la inótrope digital positiva para mantener el rendimiento cardiaco. Aunque ACE-ls tiene el beneficio de incrementar la longevidad diferentes a los diuréticoso inótropes positivos, los efectos benéficos de ACE-ls se limitan al deceso retardado por únicamente aproximadamente 18 meses. Las pruebas clínicas con bloqueadores ß-adrenérgicos recientemente se conducen basados en la hipótesis que reduce el impulso simpatético que debe disminuir la carga metabólica en las células del músculo del corazón. Desafortunadamente, esta clase de compuestos también se encontraron que no tienen un efecto sustancial en la progresión de la falla cardiaca. La falla o suceso de terapias de falla cardiaca previas claramente muestran que el mecanismo de control que media la falla cardiaca se ha señalado. En desarrollo del fármaco de tratamiento de la falla cardiaca desde los 60's se ha enfocado en las células del músculo cardiaco. El objetivo se ha reducido a la carga laboral en las células, mejora del flujo sanguíneo en las células, incrementa la contracción del músculo, disminuye la demanda metabólica en los - - -t-í A -fy¿f ^^^t^¿* idá i?^fmáímií m ??^, miocitos cardiacos, o alguna combinación estos por varios medios. Los focos sobre los miocitos cardiacos pueden haber servido para enfocar la atención también lejos corriente abajo. La falla cardiaca receptiva puede provocarse por el rompimiento del tejido conectivo cardiaco. El rompimiento en las proteínas del tejido conectivo de esta manera media la dilatación cardiaca, una de las características anteriores de la falla cardiaca. Se ha descubierto que los compuestos que inhiben MMPs que medían el rompimiento de los tejidos conectivos son útiles para el tratamiento de la falla cardiaca en la dilatación ventricular asoci da. La proliferación neoíntima, conduce a la restenosis, frecuentemente desarrolla después la angioplastía coronaria. La migración de las células del músculo suave vascular (VSMCs) de la media túnica en la neoíntima en un evento clave en el desarrollo y progresión de muchas enfermedades vasculares y una consecuencia altamente predecible de la lesión mecánica en el vaso sanguíneo (Bendenck M.P., Zempo N., Clowes A. W., Galardy R.E., and Reidy M., "Smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat" Circulation Research, 1994;75:539-545). La tinción northern y los análisis zimográficos indicaron que la gelatinasa A fue el MMP principal expresado y excretado por estas células. Además, la anticera capaz de selectivamente neutralizar la actividad de gelatinasa A también inhibió la migración VSMC a través de la ¡-k.flA»i.l (jg^jj |^^^^^ , t??d*.*^ ,, .....*.**Zmm,..*,-lí^&Í^r^**. j T±_____ÚflLLLÍj barrera de membrana de basamento. Después de la lesión en el bazo, la actividad de gelatinasa A incrementa más de 20 veces como en VSMCs experimenta la transmisión de un estado inactivo en una proliferación, el fenotipo móvil (Pauly R.R., Passaniti A., Bilato C, Monticone R., Cheng L., Papadopoulos N., Gluzband Y. A., Smith L., Weinstein C, Lakatta E., and Crow M.T., "Migration fo cultured vascular smooth muscle cells throungh a basement membrane barrier requires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation", Circulation Research, 1994;75:41-54). La función del hígado normal es dependiente en el mantenimiento de los tejidos construidos de las células renales diferenciadas y altamente especializadas que están en un balance dinámico con sus componentes de matriz extracelular circundante (ECM) (Davies M. et a., "Proteinases and glomerular matriz turnover", Kindney Int., 1992;41:671-678). La filtración glomerular efectiva requiere que una membrana de basamento glomerular semipermeable (GBM) compuesta de colágeno, fibronectina, enactina, laminina y proteoglicanos se mantenga. Un equilibrio estructural se logra balanceando la deposición continua de proteínas ECM con su degradación por metaloproteinasas específicas (MMP). Estas proteínas son primero secretadas por proenzimas y son subsecuentemente activadas en el espacio extracelular. Estas proteinasas son a su vez sometidas a contrabalancear la regulación de su actividad por inhibidores que ocurren naturalmente referidos con TIMPs (inhibidores de tejido de metaloproteinasas). La deficiencia o defectos en cualquier componente de la barrera de filtración puede tener consecuencias catastróficas por función renal de término largo. Por ejemplo, en nefritis hereditaria de tipo Alport, asociada con las mutaciones en genes que codifican las proteínas ECM, defectos en la conducción de ensamble de colágeno en la falla renal progresiva asociada con la división del GBM y fibrosis intersticial y glomerular eventual. Por contraste en las enfermedades renales inflamatorias tales como glomerulonefritis, proliferación celular de los componentes de la glomerula, algunas veces precede la alteración ultraestructural obvia de la matriz ECM. Las citocinas y los factores de crecimiento implicados en la glomerulonefritis proliferativa tal como interleucina-1 , el factor de necrosis tumoral, y el factor beta de crecimiento de transformación puede descontrolar la expresión de metaloproteinasa en las células renales mesangial (Martin J. et al., "Enhancement of glomerular mesangial cell neutral proteinase secretion by macrophages: role of interleukin 1", J. Immunol., 1986;137:525-529; Marti H.P. et al., "Homology cloning of rat 72 kDa type IV collagenase: Cytokine and second-messenger inducibility in mesangial cells", Biochem. J., 1993;291:441-446; Marti H. P. et al., "Transformíng growth factor-b stimulates glomerular mesangial cell synthesis of the 72 kDa type IV collagenase", Am. J. Pathol., 1994; 144-82-94). Estas metaloproteinasas se cree que están íntimamente involucradas en el tejido aberrante que remodela y las características de proliferación celular de la enfermedad renal, tal como nefropatía Iga que puede avanzar a través de un procesos de fibrosis glomerular gradual y la pérdida de GBM funcional en la enfermedad renal de etapa terminal. La expresión de metaloproteinasa ya se ha caracterizado bien en la glomerulonefritis mediada por el complejo inmune experimental tal como el modelo de rata anti-Thy 1.1 (Bagchs W M., Hoedemaeker P.J., Rozing J., Bakker W.W., "Glomerulonephritis induced by monoclonal anti-Thy 1.1 antibodies: A sequential hisological and ultrastructural study in the rat", Lab. Invest., 1986;55:680-687; Lovett D. H., Johnson R. J., Marti H.P., Martin J., Davies M., Couser W.G., "Structural characterízation of the mesangial cell type IV collagenase and enhanced expression in a model of immune complex mediated glomerulonephritis", Am. J. Pathol., 1992;141:85-98). Desafortunadamente en la presente, existe estrategias terapéuticas muy limitadas para modificar el curso de la enfermedad renal progresiva. Aunque muchas enfermedades renales tienen un componente inflamatorio, su respuesta en los regímenes inmunosupresivos estándares son impredecibles y potencialmente arriesgados en pacientes individuales. Las consecuencias secundarias de nefrón gradual tal como la activación del sistema renin-angiotensma, logrado por la hiperfiltración glomerular de nefrón individual y la hipertensión renal, pueden ser efectivamente tratados con inhibidores ACE o antagonistas del receptor angiotensina II; pero mejor, estos componentes pueden únicamente reducir la proporción de GFR disminuido. La estrategia novedosa para tratar por lo menos algo de la enfermedad renal ha sido sugerida por observaciones recientes del comportamiento de MMP. Una célula MMP mesangial de lata se ha clonado (MMP-2) la cual se regula en una forma específica de tejido, y en contraste a otras fuentes celulares tales como líneas celulares tumorales, se induce por citocinas (Brown P. D., Levy A.T., Margulies I., Liotta L.A., Stetler-Stevenson W.G., "Independent expression and cellular processing of Mr 72,000 type IV collagenase and interstitial collagenase in human tumorigenic cell lines", Cáncer Res., 1990; 50:6184-6191; Marti H.P. et al., "Homology cloning of rat 72 kDa type IV collagenase: Cytokine and second-messenger inducibility in mesangial cells", Biochem. J., 1993;291:441-446). Mientras el MMP-2 pueda específicamente degradar ECM circundante, también afecta el genotipo de las células mesangliares adyacentes. La inhibición de MMP-2 por los oligonucleótidos antisentido o las técnicas de transfección pueden inducir una reversión del genotipo proliferativo de las células mesangliares cultivadas en un fenotipo inactivo o no proliferativo que imita el comportamiento in vitro natural de estas células (Kitamura M. et al., "Gene transfer of metalloproteinase transin i-jU..i.<¡-..Jy áyy|¡jj| ! i i-Uti ¡ .,l^dMJ a?¿ ml^ ^AAl ?¿ tiU¡t^^^^?^ induces aberrant behaviour of cultured mesangial cells", Kidney Int., 1994;45:1580-1586; Turck J. et al., "Matrix metalloprotemase 2 (gelatinase A) regulates glomerular mesangiai cell prohferation and differentiation", J. Biol. Chem., 1996,271:15074-15083). 5 Las actividades de colagenasa y estromelisina se han demostrado en fibroblastos aislados de gingiva inflamada (Uitto V. J., Applegren R., and Robinson P.J., "Collagenase and neutral metalloproteinase activity in extracts from inflamed human gingiva" J. Periodontal Res., 1981;16:417-424), y los niveles de enzima se 10 han correlacionado en la severidad de la enfermedad de la goma (Overall C.M., Wiebkin O.W., and Thonard J.C., ""emostrations of tissue collagenase activity in vivo and its relationschip to inflammation severity in human gingiva", J. Periodontal Res., 1987;22:81-88). La degradación proteolítica de la matriz 15 intracelular se ha observado en la ulceración corneal seguida por quemaduras álcali (Brown S.I., Weller C A., and Wasserman H.E., "Collagenolytic activity of alkali burned corneas", Arch Opthalmol. 1969;81:370-373). Los péptidos que contienen tiol inhiben la colagenasa aislada de las córneas de conejo quemadas por álcali 20 (Burns F.R., Stack M.S., Gray R.D., and Paterson C.A., Invest. Opththamol., 1989;30:1569-1575). La estromelisina se produjo por queratinocitos básales en una variedad de úlceras crónicas (Saarialho-Kere U K., Ulpu K., Pentland A.P., Birkedal-Hansen H., Parks W.C., Welgus H.G., 25 "district populations of basal keratinocytes express stromelysin-1 and estomelysin-2 in chronic wounds", J. Clin. Invest., 1994;94:79- 88). La estromelisina-1 ARNm y la proteína se detectaron en queratinocitos básales adyacentes a pero distales del borde de herida que representa probablemente los sitios de la epidermis de proliferación. La estromilisína-1 puede de esta manera prevenir la epidermis de la cicatrización. Davies et al. (Cáncer Res., 1993;53:2087-2091) reporta que un hidroxamato del péptido, BB-94, disminuye la quemadura del tumor y extensa del sobreviviente del ratón que soporta los xenoinjertos de carcinoma de ovario humano. Un péptido de la secuencia de propéptido MMP conservado fue un inhibidor débil de gelatinasa A y la invasión celular tumoral humana inhibida a través de una capa de membrana de basamento reconstituido (Melchiori A., Albili A., Ray J.M., and Stetler-Stevenson W.G., Cáncer Res, 1992;52:2353-2356), y el tejido natural inhibidor de metaloproteinasa-2 (TIMP-2) también mostró bloqueo de la invasión celular tumoral en los modelos in vitro (DeClerck Y. A., Pérez N., Shimada H., boone t.C, Langley K.E., and Taylor S.M., Cáncer Res., 1992;52:701-708). Estudios en cánceres humanos han demostrado que la gelatinasa A se activa en la superficie de la célula tumoral invasiva (Strongin A. Y., Marmer B.L., Grant G.A., and Goldberg G.I., J. Biol Chem., 1993;268:14033-14039) y se retiene a través de la interacción con una molécula similar al receptor (Monsky W.L., Kelly T., Lin C.Y., Yeh Y., Stetler- Stevenson W.G , Mueller S.C., and Chen W.T , Cáncer Res. 1993:53-3159-3164). Los inhibidores de MMPs han mostrado actividad en modelos de angiogénesis tumoral (Taraboletti G , Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziam E., Brown P.D., and Giavazzi R., Journal of the National Cáncer Institute, 1995:87.293; and Benelli R., Adatia R., Ensoli B., Stetler-Stevenson W.G., Santi L., and Albini A., Oncology Research, 1994;6:251-257). Diversas investigaciones han' mostrado elevación consistente de estromelisina y colagenasa en fluidos sinoviales de pacientes reumatoides y osteoartitis como se comparó para controles (Walakovits L.A., Moore V.L., Bhardwaj N., Gallick G.S., and Lark M.W., "Detection of stromelysin and collagenase ¡n synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post-traumatic knee injury", Arthritis Rheum., 1992;35:35-42; Zafarullah M., Pelletier J.P., Cloutier J.M., and Marcel-Pelletier J., "Elevated metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinasa mRNA in human osteoarthritic synovia" J. Rheumatol., 1993; 20:693-697). TIMP-1 y TIMP-2 previene la formación de los fragmentos de colágeno, aunque no los fragmentos proteoglicanos, de la degradación de los modelos de cartílago articulados de cerdo y bovino nasal para artritis, mientras que un hidroxamato de péptido sintético previene la formación de fragmentos (Andrews H J., Plumpton T.A., Harper G.P., and Cawston T.E., Agents Actions, ^^^g^ufce y^..yyi..?1y?¡ i. 1992,37.147-154; Ellis A.J., Curry V.A., Powell E.K., and Cowston T E., Biochem Biophys. Res. Commun., 1994;201:94-101) Gijbels et al. (J. Clin. Invest., 994,94:2177-2192) recientemente describió un hidroxamato de péptido GM6001, que suprime el desarrollo o invierte la expresión clínica de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) en una forma dependiente de dosis, y sugiere el uso de inhibidores MMP en el tratamiento de los trastornos inflamatorios autoinmunes tales como esclerosis múltiple. ' Un estudio reciente por Madri ha explicado el papel de la gelatinasa A en la extravasación de las células T de la corriente sanguínea durante la inflamación (Ramanic A.M. and Madri J.A., "The Induction of 72-kD Gelatinase in T-Cells upon Adhesión to Endothelial Cells is VCAM-1 Dependent", J. Cell Biology, 1994;125:1165-1178). Esta transmigración pasa la capa celular endotelial que es coordinada con la inducción de gelatinasa A y se media por la unión en la molécula-1 de adhesión celular vascular (VCAM-1). Una vez que la barrera se compromete, emana, y la inflamación se produce en CNS. La migración de leucocito a través de la barrera del cerebro sanguínea se conoce por ser asociada con la respuesta inflamatoria en EAE. La inhibición de la gelatinasa a de metaloproteinasa debe bloquear la degradación de la matriz extraceiular por las células T activadas que es necesaria para la penetración CNS.
Estos estudios proporcionan la base para la creencia de que un inhibidor de estromelisina-1 y/o gelatinasa A tratarán enfermedades que involucran la disrupción de la matriz extracelular que resulta en la inflamación debida a la infiltración linfocítica, migración inapropíada de células metásticas o activadas, o pérdida de la integridad estructural necesaria para la función del órgano. La necesidad continua para moléculas de peso molecular bajo que pueden ser económicamente preparadas y aún son inhibidores efectivos de metaloproteinasa. Un objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos, sus formulaciones farmacéuticas, y un método para utilizarlas para el tratamiento de las enfermedades mediadas por las metaloproteinasas.
COMPENDIO SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona inhibidores de metaloproteinasa matriz útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones donde la inhibición de enzimas metaloproteínasa matriz es considerada benéfica. Los compuestos de la invención son compuestos ácido hidroxámico que tienen la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde X se selecciona de OH y NHOH, y d es 1 ó 2 R1 se selecciona del grupo que consiste de ( ) ázxz Oxy -ft-J--..- ...,,., -J<Utt^..i . - •. . ..i ,,i.¿áMA¿--^,>j^ y,,^.y^-yt,.- ly-, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, S(O) (donde d es 1 ó 2), CH2, C( = O), y NRq (donde Rq es H, alquilo de C?.6, o alquilfenilo de CI-T); cada Y' se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, S, SO2, CH2, C( = 0), y NH; M se selecciona del grupo que consiste de O, S, y CH2, R5 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-?o, CF3, CONH2, halo, CN, COOH, alcoxi de C?.4, CHO, NO2, OH, (CH2)pOH, (CH2)PNH2, Ar, y NH2; p es de 0 a 3; y Ar se selecciona del grupo que consiste de (a) fenilo; (b) fenilo sustituido con alquilo de C..4, alcoxi de C.-4, halo, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, CF3, o COOR6 (donde R6 es alquilo de CT.K.) y (c) heteroarilo. R2 se selecciona del grupo que consiste de (a) hidrógeno; (b)alq uilo de C?-4; (c) bencilo; y (d) bencilo sustituido con uno o más de alquilo de C?.4, alcoxi de C1.4, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CN, carboxi, y CO2R7 (donde R7 es H o alquilo de C1.4). R3 y R4 se, seleccionan, independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-20 (cadena lineal o ramificada); cicloalquilo de C3-10; fenilo; fenilo sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C?-4, halo, NH2, NO2, CN, COOH, CO2R7 (en donde R7 es como se definió en lo anterior), o CF3; heterociclo de C3-10; y heteroarilo. R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar una estructura de anillo (incorporando el átomo alfa carbono adyacente al grupo carbonilo en la Fórmula I), como -(CH2)S- unido al átomo de carbono adyacente al grupo carbilo en la Fórmula I, donde s es un número entero de 2 a 10. El anillo opcionalmente puede incluir además uno o más heteroátomos. Una modalidad adicional de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I administrado con un diluyente, portador, o excipiente para el mismo. La invención también proporciona métodos para inhibir la acción de una enzima metaloproteinasa matriz en un mamífero que comprende administrar una cantidad de un compuesto de la Fórmula I que inhibe metaloproteinasa matriz. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA Invención La presente invención se dirige a compuestos que tienen la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X se selecciona de OH y NHOH, y d es 1 ó 2. R1 se selecciona del grupo que consiste de: lii¡?liJk<ÍkÍ-t?líA?**mA..*°??ítifli- m? , £ j . A j en donde Y e Y' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, S, S(O)d (donde d es 1 ó 2), CH2, C( = 0), y NRq (donde Rq es H, alquilo de C?_6, o alquilfenilo de Ci-ß); cada Y' se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, S, S02, CH2, C( = 0), y NH; M se selecciona del grupo que consiste de O, S, y CH2; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C.-.o, CF3l CONH2, halo, CN, COOH, alcoxi de C..4l CHO, NO2, OH, (CH2)pOH, (CH2)PNH2, Ar, y NH2; p es de 0 a 3; y Ar se selecciona del grupo que consiste de (a) fenilo; (b) fenilo 10 sustituido con alquilo de C?-4, alcoxi de C1.4, halo, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, CF3, o COOR6 (donde R6 es alquilo de C|.l0) y (c) heteroarilo, incluyendo, pero no limitado a 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazini lo. 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furanilo, 1-, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 15 1-, 2-, o3-pirrolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-?soxazol?lo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-q uinof inilo, o 3-, 4- ó 5-isotiazolilo Ejemplos de grupos R1 incluyen los siguientes #»,% I i.
R2 se selecciona del grupo que consiste de (a) hidrógeno; (b) alquilo de C.-4; (c) bencilo; y (d) bencilo sustituido con uno o más alquilo de C.-4, alcoxi de C1.4, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CN, carboxi, y CO2R7 (donde R7 es H o alquilo de C..4). R3 y R4 se, seleccionan, independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?.2o (cadena lineal o ramificada); cicloalquilo de C3.?o; fenilo; fenilo sustituido con alquilo de C?_4, alcoxi de C^, halo, NH2, NO2, CN, COOH, CO2R7 (en donde R7 es como se definió en lo anterior), o CF3; heterociclo de C3.,o; y heteroarilo. También, R3 y R4 pueden estar unidos o tomados juntos para formar un anillo espiro cíclico (incorporando el átomo alfa carbono adyacente al grupo carbonilo en la Fórmula I), como -(CH2)S- unido al átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo l?, t -?.¿ __._y_.._i._fc-l , t d. ,:.. m.i, , . -J-».y ...tfcJ - .^J..^-JJ-^S-»y,.yy----?^--.^.y.. — .-y-.,,,.¿_ mt. Á. í A X. en la Fórmula I, donde s es un número entero de 2 a 10 (más preferiblemente 3 a 9). El sistema de anillo puede opcionalmente incluir uno o más heteroátomos. Por ejemplo, R3 y R4 pueden tomarse juntos como -(CH2)- donde s es de 2 a 10, para formar un anillo monocíclico de C3.11, tal como los siguientes grupos (en donde los carbonos terminales están unidos al átomo alfa carbono adyacente al grupo carbonilo en la Fórmula I); -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C H 2C H2CH2C H 2- , -C H2CH2CH2CH2-, y - C H2C H 2C H2C H2C H 2C H2- (formando anillos de 3-, 4-, 5-, 6-, y 7-miembros, respectivamente). R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar uno de los anillos espiro cíclicos descritos en lo anterior que incluyen adicionalmente uno o más heteroátomos (preferiblemente 1 a 6 heteroátomos) en cualquier ubicación en los anillos. El heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O, S, y NR8 (dond R8 se selecciona de H y alquilo de C1.3). De este modo, R3 y R4 pueden también tomarse juntos para formar la fórmula empírica -(CH2)sZg-, en donde los carbonos terminales están unidos al átomo alfa carbono, s es un número entero de 2 a 10, y g es un número entero de 0 a 3. Cada Z es un heteroátomo localizado en cualquier posición del grupo tomado como R3 y R4, y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, S, y NR8 (donde R8 se selecciona de H y alquilo de C?-3).
Por eiemplo, un anillo hetero-espiro cíclico puede incorporar -(CH2)aZ(CH2)b-, donde Z es el heteroátomo (seleccionado del grupo que consiste de O, S, y NR3), a es de 1 a 10, y b es de 1 a 10, y el total de a y b no es más de 11, tal como lo siguiente (donde los carbonos terminales están ambos unidos al átomo alfa carbono adyacente al grupo carbonilo en la Fórmula I)- -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2CH2-, -CH2N(H)CH2CH2-, -CH2CH2N(H)CH2CH._-, CH2CH2N(H)CH2CH2CH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2CH2-, - 10 CH2CH2SCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2OCH2-, CH2N(H)CH2CH2N(H)CH2-, y -CH2SCH2CH2SCH2-, De esta forma, los compuestos ejemplares de la invención pueden ser representados por la siguiente fórmula (donde Z es el heteroátomo y h es 0 ó 1 ) 15 En modalidades preferidas de los compuestos de fórmula I, los grupos R1 se seleccionan de lo siguiente •?A-*prt--"' • NHOH ó OH. R3 y R4 preferiblemente se toman juntos para formar una estructura anillada, preferiblemente seleccionada de: CH2CH2CH2CH2CH2- (en donde los átomos de carbono terminales se unen al alfa-carbón adyacente del grupo carbonilo en la Fórmula I para formar un grupo ciclopentilo); -CH2CH2CH2CH2CH2-(en donde los átomos de carbono terminales se unen al alfa-carbón adyacente del grupo carbonilo en la Fórmula I para formar un grupo ciciohexilo); y -CH2CH2CH2CH2CH2- (en donde los átomos de carbono terminales se unen al alfa-carbón adyacente dei grupo carbonilo en la Fórmula I para formar un heterocíclico de 6 miembros). En otras modalidades preferidas, R3 y R4 cada una son un grupo metilo. f j H n .» i ,?iha?_t_¿_i_t_ii Miih_i_itá-« En las fórmulas que definen los compuestos de la invención, halo se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, con cloro y bromo siendo preferidos. El término "alquilo de C _4" ó alquilo de C?_ " significa grupos alifáticos lineales y ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, y tert-butilo. De esta manera, el término "alquilo de C1.2o" significa grupos alifáticos lineales y ramificados que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, y el término "alquilo de C1.10" significa grupos alifáticos lineales y ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alcoxi" significa un grupo alquilo unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, tert-butoxi, propoxi e isobutoxi. El término "arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. El término "cicloalquilo" significa un grupo alifático. Ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentílo, ciciohexilo y ciclooctilo. El símbolo " — " significa un enlace. El símbolo "R — }" se refiere a un grupo R unido. Un "heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillo mono- o b i-cíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 2- o 3-t?enilo, 2- o 3 furanilo, 2- o 3-pirrolil, 2-, 3-, ó 4-piridinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinil, 3- o 4-piridazinilo, 1-, 2-, 4-, ó 5-imidazolil, 1-, 3-, 4-, ó 5- pirazolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazolilo, 2-, 4-, ó 5-tiazol?lo, 3-, 4-, ó 5- isoxazolilo, 3-, 4-, ó 5-isotiazolilo, o 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo. Un heteroarilo puede sustituirse o no sustituirse, por ejemplo, con uno o más, y en particular 1 a 3, sustituyentes, tales como halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo. De esta manera, los compuestos de inhibición MMP de la invención se derivan de a, a'-aminoácidos disustituidos. Los compuestos en donde X es igual a NHOH también se refieren al compuesto ácido hidroxámico. El uso de la porción de ácido hidroxámico unida al zinc preferiblemente proporciona compuestos que inhiben todos los MMPs identificados con potencia superior (por ejemplo, rango nanomolar) sobre los ácidos carboxílicos correspondientes. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse terapéuticamente como el químico nítido, pero preferiblemente se administran a compuestos de la fórmula I como una composición farmacéutica o formulación, como se describe en lo siguiente en mayor detalle. Consecuentemente, la presente invención además proporciona para formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de la Fórmula I, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los portadores y otros aditivos son "aceptables" en el sentidos que son compatibles con otros ingredientes de formulación y no descriptivos en el recipiente del mismo. El término "sales y profármacos farmacéuticamente aceptables" se refieren a aquellas sales (incluyendo sales de carboxilato y sales de adición de aminoácido) y profármaco (incluyendo esteres y amidas) de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico sano, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad indebida, irritación respuesta alérgica, y similar, proporcionado con la relación de riesgo/beneficio razonable, y efectivo su uso pretendido, así como las formas zwíteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a las sales de adición acidas inorgánicas y orgánicas no tóxicas relativamente de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante la purificación y aislamiento final de los compuestos o separadamente reaccionando los compuestos purificados en su forma de base libre que un ácido orgánico e -jÉ-t A A A-A»-h-8_M_-_fcj__.i~- — - f inorgánico adecuado y aislar la sal de esta manera formada. Los aniones representativos incluyen bromuro, cloro sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato y similares. Los cationes incluyen los metales álcali y alcalino tórreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina incluyendo pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19, la descripción de la cual se incorpora en la presente por referencia. El término "profármaco" se refiere a los compuestos que se transforman in vitro, preferiblemente rápido, para producir el compuesto principal de la formula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre u otra ubicación. Se proporciona una discusión minuciosa en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Desing, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon press, 1987, la descripción de la cual se incorpora en la presente por referencia.
Los steres y amidas pueden utilizarse como profármacos para los ácido carboxílicos biológicamente activos de la presente invención. Los ejemplos de los esteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención ¡ncluyen alquil esteres de C1-C6 donde el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los esteres aceptables también incluyen cicloalquilésteres de Cs-C7 así como arilalquil esteres tales como, pero no limitados a bencilo. Los alquil esteres de C1-C4 son preferidos. Los esteres de los compuesto de la presente invención pueden prepararse de acuerdo a los métodos convencionales. Ejemplos de las amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen amida derivada de amonio, alquil amidas de C?-C6 primarias y dialquilaminas de C?-C6 secundarias en donde los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en la forma de un heterocíclico de 5- o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amonio, aminas primarias de alquilo de C1-C3 y aminas secundarias de dialquilo de C?-C2 se prefieren. Las amidas de los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo a los métodos convencionales. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y Í mi¿Aá? aim?**> ..d. sA-i.-..,,. - ..^mm^^?mM^.m^J^^^^^flg^^.^^.^^^ Uui^t^ similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes en las formas no solvatadas para propósitos de la presente invención. Como se apreciará por personas expertas en la técnica, se hace referencia aquí al tratamiento para prolongar la profilaxis, así como el tratamiento de la enfermedad y sus síntomas establecidos. Además se aprecia que la cantidad de un compuesto de la invención requerido para el uso en el tratamiento varía con la naturaleza de la condición que se trata, y con la edad y condición del paciente y últimamente se determina por asistentes físicos o veterinarios. La preparación farmacéutica se prefiere en forma de unidad de dosis. La dosis deseada puede convenientemente administrarse en una dosis sencilla o como dosis múltiple administrada en intervalos apropiados, por ejemplo, dos, tres, cuatro o más dosis por día. En tal forma la preparación se subdivide en dosis de unidad que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis de unidad puede ser una preparación empacada, el empaque que contiene las cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas. También la forma de dosificación de unidad puede ser una cápsula, tableta, saquito o gragea por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas de empacado. ^^sé%- "jM^ttt^-- ?^ TiíJÉTíri -- --*-*á-»..jtt¿t.i .-.
En el uso terapéutico como agentes para inhibir una enzima de metaloproteinasa matriz para el tratamiento de las condiciones y enfermedades descritas en la presente, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran en una dosis que es efectiva para inhibir la actividad hidrolítica de una o más enzimas de metaloproteinasa matriz. La cantidad del componente activo en una preparación de unidad de dosis puede variar o ajustarse de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente aproximadamentel 0 a aproximadamente 100 mg, de acuerdo a la aplicación particular y a la potencia del componente activo. Una dosis inicial de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg por kilogramo de peso corporal diario, por ejemplo aproximadamentel a aproximadamentel 00 mg por kilogramo del peso corporal diario, será generalmente efectiva. Un rango de dosis diaria de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mg por kilogramo de peso corporal puede desearse. Las dosis, sin embargo pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que se trata, y el compuesto que se emplea. La determinación de la dosis propia para la situación particular está dentro dei alcance de la técnica. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticamente compatibles. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menos que la dosis óptima del compuesto. — '- '• • i ' iii i irir.il i - m ,- aa-tonjnug^^ Después, la dosis puede incrementarse por incrementos pequeños hasta que el efecto óptimo bajo las circunstancias se alcance. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea. Las dosis típicas serán desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg por día, y más preferiblemente aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg por día, de manera que una cantidad se proporciona que es efectiva para tratar la enfermedad particular que se previene o controla. Por un adulto humano normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, una dosis en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día es preferible. La dosis específica utilizada, sin embargo, puede variar, por ejemplo, la dosis puede depender en un número de factores que incluye los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que se trata, y la actividad farmacológica del compuesto que se utiliza. La determinación de las dosis óptimas para un paciente particular es bien conocida por aquellos expertos en la técnica. El término "paciente" ¡ncluyen humanos y animales. Los compuestos de las formulaciones de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de las formas de dosificación oral y parenteral. De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, que es intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, intra-arterial, intramuscularmente, intra-articular, e ¡ntraperitoneralmente, por ejemplo. También, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intranasalmente o por inhalación al pulmón profunda. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Los compuestos de la invención pueden administrarse transmucosamente (por ejemplo sublingualmente o mediante administración bucal) o rectalmente. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones también se contemplan que están dentro del alcance de esta invención. Las formulaciones de la invención también se describen en lo siguiente en detalle. Aquellos expertos en la técnica entenderán que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, el componente activo, ya sea un compuesto de la Fórmula I (incluyendo las modalidades preferidas descritas aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de la Fórmula I. La síntesis de las sulfonamidas ejemplares de la Fórmula I pueden lograrse por los siguientes esquemas generales preferidos. Al menos de que se observe de otra manera, todos los materiales iniciales se obtienen de suministros comerciales y utilizados sin purificación adicional.
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Esquema 1 Una mezcla de fenóxido de sodio y un cicloalquenóxido (en donde n es preferiblemente 1 a 3) como se muestra posteriormente, se llevó a reflujo en agua para formar el compuesto de hidroxi-éter de la Fórmula II. El compuesto de hidroxi-éter se oxidizó a una cetona de la Fórmula lll utilizando Reactivo Jones o cualquier otro oxidante adecuado acetona Reactivo Jones "(H2P O^ III Se agregó la cetona (lll) a una mezcla de ácido sulfúrico y ácido fosfórico a 0°C y se permite calentar a temperatura ambiente para formar el compuesto de la Fórmula IV.
El compuesto de la Fórmula IV se llevó a reflujo en un solvente inerte tal como 1 ,2-dicloroetano o diclorometano con trióxido de azufre en dimetilformamida (SO3.DMF) para formar una sal sódica de ácido sulfónico de la Fórmula V. -y-Jy. ?. M^_» «_-Jt_.yy.JyJy.... ,. ^S^^A A *Jt ^ Í.
Un cloruro de sulfonilo puede formarse llevando a reflujo la sal sódica de la Fórmula V con un agente de cloración apropiado tal como cloruro de tionilo (SOCI2), ya sea puro o en un solvente inerte tal como tolueno (C6H5CH3) para producir el cloruro de sulfonilo de la Fórmula VI. El cloruro de sulfonilo de la Fórmula VI y un éster de aminoácido seleccionado se acoplaron en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano acuoso o tetrahidrofurano anhidro ("THF") con un ácido eliminador tal como trietilamina ("(NEt3)"), por ejemplo para producir el metiléster de la Fórmula Vil.
A partir del metiléster de la Fórmula Vil, un ácido carboxílico de la Fórmula VIII puede formarse a través de hidrólisis de base en tetrahidrofurano acuoso. El ácido hidroxámico de la fórmula IX puede formarse agitando primero el ácido carboxílico con cloruro de oxalilo ((COCI)2) u otro agente de cloración adecuado en un solvente inerte tal como 1 ,2-dicloroetano o diclorometano, para generar un cloruro de ácido carboxílico el cual se hizo reaccionar entonces con solución de hidroxilamina para dar el ácido hidroxámico deseado de la Fórmula IX. Los compuestos de las Fórmulas VIII y IX son compuestos preferidos de la invención, por ejemplo, de la Fórmula I.
Esquema 2 Otro esquema preferido para producir compuestos preferidos de la invención se describen posteriormente. Un compuesto de la Fórmula X puede hacerse por reducción de la sal sódica de ácido sulfónico de la Fórmula V (en donde n es ~ -> y ^ -_...£&.. t ___. preferiblemente 1 a 3) del Esquema 1 en un solvente tal como etanol (EtOH) y tetrahidrofurano acuoso con paladio (20% Pd/C) u otro catalizador metálico adecuado bajo gas hidrógeno a presión elevada. El cloruro de sulfonilo de la Fórmula XI puede luego producirse a partir del compuesto de la Fórmula X llevando a reflujo con un agente de cloración apropiado tal como tricloruro fosforoso (PCI3).
XI El cloruro de sulfonilo de la Fórmula XI se combina entonces con un éster aminoácido en un solvente tal como tetrahidrofurano acuoso o tetrahidrofurano anhidro con un ácido eliminador apropiado tal como trietilamina (NEt3) para formar un éster de N-sulfonamida aminoácido, por ejemplo, el éster de la Fórmula XII. >h-tA,Hk s**'"^"^- La hidrólisis de base del éster de la Fórmula XII forma el ácido carboxílico de la Fórmula XIII. Un ácido hidroxámico, por ejemplo el ácido de la Fórmula XIV, puede entonces formarse primero agitando el ácido carboxílico de la Fórmula XIII con cloruro de oxahio u otro agente de cloración adecuado en un solvente inerte tal como 1 ,2-dicloroetano o diclorometano, y luego haciendo reaccionar el cloruro de ácido carboxílico resultante con hidroxilamina. 1) cloruro de oxalilo , Los compuestos preferidos de la invención pueden generalmente prepararse de acuerdo a los esquemas sintéticos descritos en la presente. En cada esquema, se entenderá en la técnica que los grupos de protección pueden emplearse cuando sean necesarios de acuerdo con los principios generales de la química sintética. Tales grupos de protección pueden removerse en las etapas finales de la síntesis bajo condiciones básica, acídica o hidrogenolítica, las cuales son fácilmente aparentes por aquellos expertos en la técnica. Empleando la manipulación apropiada y protección de cualesquiera funcionalidades químicas, la síntesis de los compuestos de la invención no establecida 5 específicamente en la presente puede lograrse por métodos análogos a los esquemas establecidos en la presente. La presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles e isómeros geométricos de los compuestos de la Fórmula I, e incluye no únicamente compuestos racémicos, sino también 10 los ópticamente activos también, por ejemplo en donde los sustituyentes R3 y R4 difieren. Cuando un compuesto de la Fórmula I se desea como un enantiómero solo, éste puede obtenerse ya sea por resolución del producto final o por síntesis estereoespecífica de cualquier material de partida isoméricamente 15 puro o cualquier intermediario convencional. La resolución del producto final, un intermediario, o un material de partida pueden lograrse por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Adicionalmente, en situaciones en donde los tautómeros de los compuestos en la Fórmula I son posibles, la presente invención se 20 pretende para incluir todas las formas tautoméricas de los compuestos. La síntesis de la sulfonamidas típicas de la Fórmula I se lustran por los siguientes ejemplos. Los ejemplos son representativos únicamente, y no se pretenden para limitarse en cualquier aspecto Las relaciones descritas en la presente son relaciones de volumen a menos que se observen de otra manera.
EJEMPLOS 1 Y 2 Síntesis del ácido 1 -(4'-Bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-ciclopentancarboxílico Etapa (a) Se diluyó una mezcla de cloruro de 4'-bromobencen-4-sulfonilo (2.5 g, 7.5 mmoles) y 1-amino-1 -ciclopentancarboxilato de metilo (1.4 g, 7.9 mmoles) con tetrahidrofurano acuoso (1:1, 40 ml), luego se trató en gotas con trietilamina (1.5 g, 14.8 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguida por la adición de HCl acuosa (1 M, 20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La mezcla de reacción se permitió separar en una fase acuosa y una fase orgánica. La fase orgánica se separó a partir de la fase acuosa, se secó (sobre MgSO ), y se concentró. El residuo resultante se trituró con dietiléter, y el sólido se recolectó por filtración para dar el metiléster de sulfonamida (2.5 g, 76%) como un sólido blanco. El punto de fusión de este compuesto se determinó para ser 148-150°C. 1HNMR (CDCI3): d 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, 2H) 7.6 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.1-1.9 (m, 4H), 1.7 (m, 4H) ppm. Etapa (b) Se suspendió el éster preparado en la Etapa (a) (2 g, 4.6 mmoles) en metanol acuoso (5:1, 30 ml), luego se trató con «áJ-S-Ml-.-: hidróxido de sodio sólido (0.38 g, 9.5 minóles) en una porción. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche, se enfrió y el metanol se concentró al vacío. La suspensión acuosa se diluyó con agua (50 ml), acidificó (a un pH de 1), y el precipitado resultante se recolectó por filtración y secó en un horno (40°C) a un peso constante. El producto sin purificar se recristalizó a partir de acetato de etilo/etanol para dar ácido 1 -(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-ciclopentancarboxílico (Ejemplo 1) (1.2 g, 62%) como un sólido blanco. El punto de fusión de este compuesto se determinó para ser 229-231°C. 1HNMR (DMSO-d6): d 8.1 (s, 1H), 7.8 (s, 4H), 7.7 (s, 4H9, 1.9 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 4H) ppm. Este compuesto tiene la estructura mostrada posteriormente: Síntesis de la hidroxamida de ácido 1 -(4'-Bromo-bifenil-4-sul fon i lamino)ciclopenta carboxílico Etapa (c) Se suspendió el ácido preparado en la Etapa (b) (0.35 g, 0.82 mmoles) en diclorometano (5 ml) y se trató con cloruro de oxalilo (0.31 g, 2.5 mmoles) en una porción. Se agregó DMF como un catalizador, y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se concentró el solvente al vacío y el tM-.A.,, ,».-... .A'iA i, *.:.,- residuo resultante se suspendió en hexano y concentró hasta sequedad. El producto sin purificar se trituró con hexano y recolectó por filtración para producir el cloruro ácido (0.34 g, 94%) como un sólido amarillo pálido. 1HNMR (CDCI3): d 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 5.4 (s, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 4H) ppm. Etapa (d) Se agregaron a una solución de THF de cloruro ácido (0.33 g, 0.74 mmoles) enfriada a 0°C, clorhidrato de hidroxilamina (0.10 g, 1.5 mmoles) y carbonato de sodio acuoso (0.18 g, 2.2 mmoles en 1.5 ml de H2O). La mezcla de reacción se permitió entonces calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con HCl acuoso (1 M, 10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La mezcla de reacción se permitió separarse en una fase acuosa y una fase orgánica. La fase orgánica se separó a partir de la fase acuosa, se secó (sobre MgSO ), se concentró a sequedad. El residuo resultante se trituró con hexano/acetato de etilo (1:1) y recolectó por filtración. El sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo/etanol para producir hídroxiamida del ácido 1 -(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-ciclopentancarboxílico (Ejemplo 2) (0.18 g, 56%) como un sólido blanco. Durante una determinación del punto de fusión, el compuesto se descompuso a 184-185°C. 'HNMr (DMSO-de): d 8.7 (s, 1H9, 7.9 (s, 1H), 7.85 (s 4H) 7.7 (s, 4H), 1.8 (m, j si A i. A i yl.fa--jl.>í -i. i Ja... .?-.: y., «*»_» yfc-S, i ..., .1» Jl 4H) 1.4 (m, 2H), 1.2 (m, 2H) ppm. Este compuesto tiene la estructura mostrada posteriormente.
Utilizando el procedimiento descrito por el Ejemplo 2 se hizo posible la sintesis de los ácidos hidroxámicos adicionales de los Ejemplos 3 y 4.
EJEMPLO 3 Hidroxiamida del ácido 1-(4,-Bromo-bifenil-4-sulfonilamino)- ciclohexancarboxílico Durante una determinación del punto de fusión, el compuesto se descompuso a 207-208°C. 1HNMR (DMSO-d6): d 8.6 (s, 1H), 7.9 (s, 4H), 7.7 (s, 4H), 7.65 (s, 1H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.3- 1.1 (m, 6H) ppm.
EJEMPLO 4 2-(4'-Bromo-bi fe nil -4-sulfonilamino)-?/-hidroxi-2- metilpropionamida (PD 0213521) Durante una determinación del punto de fusión, el compuesto se descompuso a 173-174°C 1HNMR (DMSO-d6): d 8.7 (s, 1H9, 7.9-7.8 (m, 5H), 7.7 (s, 4H), 1.2 (s, 6H), ppm.
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 2 también se hizo posible la síntesis de los ácidos carboxílicos correspondientes (Ejemplos 5 y 6).
EJEMPLO 5 Acido 1 -(4' -Bromo-bife nil -4-sulfonilamino)-ciclohexancarboxílico El punto de fusión de este compuesto se determinó para ser 235-237°C 1HNMR (DMSO-d6): d 7.9 (s, 1H), 7.8 (s, 4H), 7.7 (s, 4H), 1.8-1.6 (m, 4H9, 1.3-1.1 (m, 6H) ppm. • -j¿jt¿a_ \&fj\^l&ád?^ ^ aíA»uma¿aid*s^At.? EJEMPLO 6 Acido 2-(4' -Bromo-bife nil -4 -sulfonilamino)-2-metil-propiónico El punto de fusión de este compuesto se determinó para ser 185-187°C 1HNMR (DMSO-d6): d 8.1 (s, 1H), 7 9 (s, 4H), 7.7 (s, 4H), 1.3 (s, 6H) ppm.
EJEMPLOS 7 Y 8 Síntesis de ácido 2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonialmino)-propiónico Etapa (a) Se agregó en gotas óxido de ciciohexeno (10 g, 0.102 moles) a una solución acuosa de trihidrato de fenóxido de sodio (31.6 g, 0.186 moles; 250 ml). La mezcla se llevó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y un precipitado se recolectó por filtración. El precipitado se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaOH 1 M, salmuera, se secó (sobre MgSO4), y concentró para dar 2-fenoxi-ciclohexano sólido (como un compuesto de la Fórmula general II) (13.74 g, 70%). El punto de fusión de este compuesto se determinó para ser 79-80°C. 1HNMR (CDCI3): d 7.3 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.1 (m, 2H9.1.8 (m, 4H), 1.4 (m, 4H) ppm. Etapa (b) Se disolvió 2-fenoxi-ciclohexano (13.64 g, 0.071 moles) en acetona (260 ml), se enfrió entre 0°C y 5°C, y se agregó en gotas Reactivo Jones (2 M, 78 ml). La reacción se agitó durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (250 ml), y se agregó dietiléter (500 ml). La fase orgánica se separó a partir de la fase acuosa, luego se lavó con agua, se secó (sobre MgS04), y se concentró a cristales amarillos. Los cristales se recristalizaron a partir de pentano para dar 2-fenoxi-ciclohexanona (un compuesto de la Fórmula general lll) (10.22 g, 76%). 1HNMR (CDCI3): d 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.6 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 5H) ppm. Etapa (c) Se agregó lentamente 2-fenoxi-ciclohexanona (10.2 g, 0.054 moles) a una mezcla enfriada de ácido fosfórico y ácido sulfúrico (3:1, 80 ml) a 0°C. La reacción se agitó durante 4 horas y luego se vació sobre hielo. Se agregó dietiléter (300 ml). La fase orgánica se separó a partir de la fase acuosa, luego se lavó con agua, bicarbonato de sodio y agua, se secó (sobre MgSO ) y se concentró a un líquido viscoso. El producto sin purificar se disolvió en hexano y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1 ,2,3,4-tetrahidro-dibebenzofurano (un compuesto de la Fórmula general IV) (5.72 g, 61%). 1HNMR (CDCI3): d 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 2.7 (m, 4H), 1.9 (m, 4H) ppm. Etapa (d) ^-^^ á^i.mUí ^?^-,.1 Se agregó en gotas 1 ,2,3,4-tetrahidro-dibenzofurano (5.7 g, 0.033 moles) al complejo SO3.DMF (16.3 g) suspendido en 1 ,2-dicloroetano (100 ml). La reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió entonces, concentró a un líquido espeso, se tomó en agua (300 ml, y basificó con NaOH 1 M (260ml, pH 12). La cristalización ocurrió en un baño de hielo y los cristales se recolectaron por filtración. Los cristales se suspendieron en tetrahidrofurano y se recolectaron por filtración. El producto se secó para dar ácido 1 ,2,3-tetrahidro-dibenzofuran- 3-sulfónico (un compuesto de la Fórmula general V) (4.30 g, 47%). Etapa (e) Se suspendió el compuesto producido en la Etapa (d) anterior (2 g, 7.24 mmoles) en tolueno (25 ml), luego se agregó en gotas cloruro de tionilo (3.45 g, 28.96 mmoles). Se agregó N,N- dimetilformamida (2 gotas), y la reacción se llevó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, luego se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y trituró dos veces con hexano y se redujo. Los cristales sin purificar se trituraron con una mezcla de acetato de etilo:hexano al 10%, luego se recolectaron por filtración. El filtrado se concentró y se lavó con hexano para producir una segunda cosecha. Los cristales se secaron para proporcionar un cloruro de sulfonilo (un compuesto de la fórmula general VI) (1.2 g, 61%). 1HNMR (CDCI3): d 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1 H), 2.8 (m, 4H), 1.9 (m, 4H) ppm. Etapa (f) Se diluyó una mezcla del compuesto de cloruro de sulfonilo preparado en la Etapa (e) (1 g, 3 69 mmoles) y clorhidrato de metiléster del ácido u-amino-isobutípco (624 mg, 4 06 mmoles) con tetrahidrofurano acuoso (4:1, 40ml) y se trató en gotas con trietilamina (785 mg, 7.75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas seguida por la adición de ácido clorhídrico acuoso (1 M, 20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se separó a partir de la fase acuosa, se secó (sobre MgSO4), y concentró. Los cristales resultantes se trituraron con hexano:acetato de etilo 4:1 y recolectaron por filtración para dar metiléster del ácido 2-metil-2- (6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonamino)-propiónico (un compuesto de la Fórmula general Vil) (586 mg, 25%) como un sólido blanco. 1HNMR (CDCI3): d 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.9 (m, 4H) 1.4 (s, 6H) ppm. Etapa (g) Se suspendió el metiléster del ácido 2-metil-2-(6, 7,8,9- tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propiónico (586 mg, 1.67 mmoles) en tetrahidrofurano acuoso (1:1, 2.2 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El tetrahidrofurano se concentró al yació. La suspensión acuosa se diluyó con agua (40 ml) y lavó con dietiléter. La fase acuosa se separó a partir de la fase orgánica, y acidificó (a un pH de 1) El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó en un horno para dar ácido 2-metil-2-(6,7,8,9-tetrah?dro-d?bnzofuran-3-sulfon?lamino)-prop?ónico (un compuesto de la Fórmula general VIII) (457 mg, 81%), la estructura de la cual se muestra posteriormente. El punto de fusión de este compuesto se determinó para ser 237-240°C. 1HNMR (DMSO-d6) d 8.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.1 (s, 6H) ppm.
Síntesis de la N-Hidroxi-2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida Etapa (h) Se suspendió ácido 2-metil-2-(6,7.8,9-tetrahidro-dibnzofuran-3-sulfonilamino)-propiónico (387 mg, 1.15 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (22 ml), luego se agregó en gotas cloruro de oxalilo (438 mg, 3.45 mmoles), se agregó N,N-dimetilformamida (2 gotas) y un gas desarrollado a partir de la solución. La reacción se agitó hasta que los sólidos se disolvieron. La mezcla de reacción se concentró por evaporación, se lavó con hexano, se concentró nuevamente, y se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), luego se -ß_s¿_£_á_ agregó a una solución de tetrahidrofurano acuoso (1:1, 34 ml, 5°C) de clorhidrato de hidroxilamina (800 mg, 11.5 mmoles) y bicarbonato de sodio (1.8 g, 17.25 mmoles). Se agitó la reacción, calentando hasta la temperatura ambiente, durante la noche. El tetrahidrofurano se removió a partir de la mezcla de reacción al vacío. Al residuo, se agregaron HCl 1M y diclorometano. La fase orgánica se separó a partir de la fase orgánica, se secó (sobre MgS04) y concentró. Los cristales se enjuagaron con acetato de etilo, luego se recolectaron por filtración para dar N-hidoxi-2-meti l-2-(6, 7, 8, 9-tetrah ¡d ro-d ¡benzof ura n-3-sulf oni la mi no)-propionamida (un compuesto de la Fórmula general IX) (235 mg, 58%), la estructura de la cual se muestra posteriormente. El punto de fusión de esle compuesto se determinó para ser 175-176°C. 1HNMR (CDCI3): d 10.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (m, 2H) 1.6 (m, 4H), 1.0 (s 6H) ppm.
Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 7 hace posible la síntesis de los Ejemplos 9 y 10. ¡_tfc_Jl_iijt.--« .-. Jfay. ,~ls-.. -_-A_j»-_i¡ já.-jütí.tfcj EJEMPLO 9 Acido 1 -(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-cicopentancarboxílico MS-APCI (modo de ion negativo) m/z = 362.1 (M-H) EJEMPLO 10 Acido 2-(5,6,7,8)9.9a-Hexahidro-4bH-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sutfonilamino)-2-metil-propiónico El punto de fusión de este compuesto se determinó para ser >200°C. 1HNMR (DMSO): d 7.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.6 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 1.8 (m, 6H) ppm. . a t HO~s O< EJEMPLO 11 Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 8 hace posible la síntesis del Ejemplo 11, N-h?drox?-2-metil-2- (6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfonilam?no)- propionamida. El punto de fusión de este compuesto de determinó para ser 167-171°C. 1H NMR (CDCI3): d 7.6 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.5 (m, 6H) ppm.
Los compuestos adicionales que pueden hacerse con el procedimiento para los Ejemplos 7 y 8 son los siguientes: EJEMPLO 12 Acido 2 -(2, 3-d ihidro-1H-8-oxa -ciclopen ta [a]inden-6- slfonilamino)-2-metil-propiónico EJEMPLO 13 2-(2,3-Dihdiro-1 H-8-oxaz-ciclopenta[a]inden-6-sulfonilamino)-N hidroxi-2-metil- propionamida EJEMPLO 14 Acido 1-(2,3-Dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]inden-6-sulfo nilamino) -ciclopen tancarboxílico EJEMPLO 15 Hidroxiamida del ácido 1 -(2,3-Dihidro-1 H-8-oxa-ciclopen ta[a]inden-6 -sulfo nilamino) -ciclopen tancarboxílico EJEMPLO 16 Hidroxiamida del ácido 1 -(6,7,8, 9-tetrahidro-dibenzofuran-3 sul fonilamino)-ciclopen tancarboxílico EJEMPLO 17 Acido 1 -(6,7,8,9-Tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azulen-2-sulfo nilamino) -ciclopen tancarboxílico EJEMPLO 18 Hidroxiamida del ácido 1 -(6,7,8, 9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo [a ]azulen-2-sulfonilamino)ciclopen tancarboxílico EJEMPLO 19 Acido 2-(5,6,7,8,9,10-Hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]inden-2- sulfonilamino)-2-metil-propiónico 5 EJEMPLO 20 2-(5,6,7,8,9,10-Hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]inden-2- sulfo nilamino)- NI -hid roxi-2-metil-propionamida EJEMPLO 21 10 Acido 1-(5,6,7,8,9,10-Hexahidro-11 -oxa-cicloocta[a]inden-2- sul fonilamino)-ciclope tancarboxílico *^'Í,^l,tn,^T*^fi^E'M*J>t*^ '? jk?íí, AM ?,C*?A^*m EJEMPLO 22 Hidroxiamida del ácido 1 -(5,6,7,8,9,10-Hexahidro-11 -oxa cicloocta[a]inden-2 -sulfo nilamino) -ciclopen tancarboxílico 5 EJEMPLO 23 Síntesis del ácido 2-(5a,6, 7,8,9, 9a-Hexahidro-dibenzofuran-3- sulfonilamino)-2-metil-propiónico Etapa (a) Se disolvió sal de sodio del ácido 1 ,2,3,4-tetrahidro-0 dibenzofuran-3-sulfónico (un compuesto de la Fórmula general V) (2.24 g, 8.17 mmoles) en etanol (50 ml), agua (50 ml). A esta solución, 20% de Pd/C (0.2 g) se agregó como un catalizador, y la mezcla resultante se presurizó (49.6 psi) bajo hidrógeno. La reacción se permitió agitar durante 11 horas. El catalizador de 5 Pd/C se filtró, y el filtrado se concentró para dar un sólido blanco (un compuesto de la Fórmula general X) (1.95 g, 86%), 1HNMR (DMSO): d 7.1 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (m, 4H) ppm. Etapa (b) 0 Se agregó lentamente la sal de sodio de ácido sulfónico producida en la Etapa (a) (894 mg, 3.24 mmoles) a tricloruro MMJ^^_^_jt^A¿-¿<¿tfa.ti_t ¡.yy_.^¿_gaM__.y,_, . ,...<.., fosforoso (12 ml), luego se llevó a reflujo durante 5 días La mezcla de reacción se vació sobre hielo (300ml) a la cual se agregó dietiléter (300 ml). La fase orgánica se separó a partir de la fase acuosa, luego se lavó con salmuera, se secó (sobre MgS04), y concentró para dar el cloruro de sulfonilo (un compuesto de la Fórmula general XI), un líquido viscoso (591 mg, 67%). 1HNMR (CDCI3): d 7.6 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 1.9 (m, 4H), 1.5 (m, 4H) ppm. Etapa (c) Se agregó en gotas trietilamina (769 mg, 7.60 mmoles) a una suspensión de ácido a-amino isobutírico (500 mg, 3.26 mmoles) en diclorometano (20 ml). El cloruro de sulfonilo (591 mg, 2.17 mmoles) preparado en la etapa previa se tomó en diclorometano (5 ml) y se agregó a la solución de aminoácido. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico (1 M), se secó (sobre MgS0 ) y concentró para dar el metiléster del ácido 2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil-propiónico (un compuesto de la Fórmula general XII) como un líquido anaranjado viscoso (420 mg, 55%). 1HNMR (CDCI3): d 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 1.9 (m, 4H), 1.5 (m, 4H9, 1.4 (s, 6H) ppm. Etapa (d) Se agregó hidróxido de sodio (1 M, 6 ml) a una solución de metiléster preparado en la Etapa (c) (420 mg, 1.19 mmoles) en tetrahidrofurano acuoso (1:1, 10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El tetrahidrofurano se removió bajo vacío, y la solución concentrada se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. Los cristales que se formaron se recolectaron por filtración y se secaron en un horno al vacío para producir ácido 2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonílamino)-2-metil-propiónico (un compuesto de la Fórmula general XIII) (297 mg, 73%), la estructura de la cual se muestra posteriormente. El punto de fusión de este compuesto se determinó para ser 154-165°C. 1HNMr (DMSO-d6): d 7.9 (s, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.1 (s, 1H), 4.7 (m, 1H), 2.4 (s, 6H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (m, 4H) ppm.
EJEMPLO 24 Síntesis de la 2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahidro-dibenzofuran-3-sulfo nilamino)- N -hid roxi-2-metil-propionamida Se suspendió el compuesto del Ejemplo 23 (267 mg, 0.79 mmoles) en diclorometano (13 ml), seguido por la adición de cloruro de oxalilo (301 mg, 2.37 mmoles). Una gota de DMF se ^^t^¿¡^^^^^^^^^¡^¿?^¿^^^.^^^^^^^^^J^ agregó y un gas se emitió a partir de la reacción La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la disolución ocurrió. La reacción se concentró, se lavó con hexano, y concentró a sequedad. Este compuesto sin purificar se disolvió en tetrahidrofurano (6 ml), luego se agregó al clorhidrato de hidroxilamina (550 mg, 7.90 mmoles) y el bicarbonato de sodio se disolvió en tetrahidrofurano acuoso frío (1:1, 10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 horas. El tetrahidrofurano se removió a partir de la solución bajo vacío, luego la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico (1 M) y diclorometano. La fase orgánica se separó a partir de la fase acuosa, se concentró y el residuo se lavo con hexano, se concentró nuevamente, y se lavó con acetato de etilo. El producto se recristalizó durante la noche a partir de acetato de etilo. El sólido se recolectó por filtración y se secó en un horno al vacío a 40°C para producir 2-(5a,6,7,8,9,9a- heahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil- propionamida (un compuesto de la Fórmula general XIV), la estructura de la cual se muestra posteriormente. El punto de fusión de este compuesto se determinó para ser 153°C a 159°C. 1HNMR (CDCI3): d 9.9 (s, 1H9, 8.4 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 1.6 (m, 4H), 1.2 (m, 4H), 1.0 (m, 6H) ppm.
Los compuestos adicionales que pueden hacerse con el procedimiento para los Ejemplos 23 y 24 son los siguientes EJEMPLO 25 Acido 1 -(5a, 6, 7,8,9, 9a-Hexahidro -dibenzo fura n-3-sulfo nilamino) -ciclopen tancarboxílico EJEMPLO 26 Hidroxiamida del ácido 1-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahidro-dibenzofuran-3 - ulfo nilamino) -ciclopen tancarboxílico Los siguientes varios ejemplos se realizaron de acuerdo al procedimiento general mostrado y descrito posteriormente, para producir los compuestos indicados. Inicialmente, un cloruro de aplsulfonilo (ArS02CI) se hizo reaccionar con un aminoácido éster de a.a'-disustituido, utilizando un solvente inerte tal como diclorometano (CH2CI2) y un ácido eliminador tal como tpetilamina (NEt3). La sulfonamida del éster del ácido carboxílico intermediario se hidrolizó con una base acuosa tal como hidróxido de sodio (NaOH), y luego se acidificó con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico (HCl) para producir la sulfonamida del aminoácido, mostrado posteriormente. Este ácido carboxílico luego puede convertirse al ácido hidroxámico generando primero el cloruro ácido utilizando cloruro de oxalílo ((COCI ), o un agente de cloración similar y luego se hizo reaccionar el cloruro de ácido intermediario con una solución de hidroxilamina libre. l.)(COCl)2.DMF, CH2CI2 2.) NH2OH-HCI- NaHC03, THF/H20 EJEMPLO 27 Síntesis del ácido 1-(Dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexancarboxíiico Se mezclaron 1-aminociclohexancarboxilato de etilo (0.32 g, 1.9 mmoles) y 0.5 g (1.9 mmoles) de cloruro de 3-dibenzofurano en 50 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Se agregó trietilamina en exceso (0.78 ml, 5.7 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre HCl 1M y diclorometano. La capa de diclorometano se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio, luego se concentró. El residuo se cromatografió para dar 0.28 g del etiléster del ácido 1 -(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexancarboxílico. Este se suspendió en 20ml de NaOH 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir un sólido blanquecino. El sólido se trituró con 5% de acetato de etilo/hexanos para dar 0.20 g del compuesto de ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexancarboxílico, la estructura de la cual se muestra posteriormente, como un sólido blanco. El compuesto tuvo un punto de fusión de aproximadamente 239-243°C. 1HNMR (CDCI3): d 7.97 (d, 1H), 7.90 (t, 2H), 7.77 (d, H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.32 (s, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.23 (m, 6H) ppm. El análisis mostró el compuesto que tiene una fórmula empírica de (C19H19N1O5S).
EJEMPLO 28 Síntesis de la hidroxiamida del ácido 1 -(Dibenzofuran-3- sulfo nilamino) -ciclohexancarboxílico Se disolvió ácido 1-(Dibenzofuran-3-sulfonilamino)- ciclohexancarboxílico (0.18 g, 0.5 mmoles) en 50 ml de diclorometano con 2 gotas de dimetilformamida. Se agregó cloruro de oxalilo (0.08 ml, 1.0 mmoles), y la solución resultante se agitó durante 2 horas, luego se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano, y esta solución se agregó en gotas a una mezcla de bicarbonato de sodio (0.61g, 7.2 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.33 g, 4.8 mmoles) en 50 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/agua (relación de 1:1) que se había agitado durante 10 minutos a 0°C. La mezcla resultante se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 64 horas. La reacción se concentró al vacío y se dividió entre 1 M HCl y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional, seguida por secado de las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, filtración, y concentración para dar 0.07 g de un sólido blanquecino, la estructura de la cual se muestra posteriormente. El compuesto tuvo un punto de fusión de aproximadamente 184-186°C. 1HNMR (CDCI3): d 7 97 (d, 1H), 7 97 (s, 1H), 7 90 (dd, 2H), 7.75 (d, 1H) 748 (d, 1H), 741 (7 27 (t, 1H), 6.65 (s, 1H), 1 79 (m, 4H), 1.14 (m, 6H) ppm. El análisis mostró el compuesto para tener una fórmula empírica de (C19H2oN2?5S 0.25H2O).
EJEMPLO 29 Síntesis del ácido 2-(Dibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil-pro pión ico En el procedimiento del Ejemplo 27, se reemplazó el 1-aminociclohexancarboxilato de etilo con un clorhidrato del metiléster del ácido a-aminoisobutírico, y ácido 2-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil-propiónico se obtuvo. La estructura de este compuesto se identificó posteriormente. El compuesto tuvo un punto de fusión de aproximadamente 220-223°C. 1HNMR (CDCI3): d 8.02 (s, 1H), 7.93 (dd, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.26 (s, 1H), 1.36 (s, 6H) ppm. El análisis mostró el compuesto para tener una fórmula empírica de (C16H?5N?05S 0.33H2O). _S * EJEMPLO 30 Síntesis de 2-(D?ibenzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida En el procedimiento del Ejemplo 28, se reemplazó el ácido 1 -(d¡benzo1uran-3-sulfonilamino)-ciclohexancarboxílco con el ácido 2-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil-propiónico, y la 2-(dibenzofuran-3- ulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida se obtuvo. El compuesto tuvo un punto de fusión de aproximadamente 168-169°C. 1HNMR (CDCI3): d 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 714 (s, 1H), 1.22 (s, 6H) pp. El análisis mostró el compuesto para tener una fórmula empírica de (Ci6H?6N205S 1.25H2). La estructura de este compuesto se muestra posteriormente.
EJEMPLO 31 Síntesis de la hidroxiamida del ácido 4-(Dibenzofuran-3-sulfonilamino)-tetrahidro-piran-4-carboxílico En el procedimiento del Ejemplo 27, se reemplazó 1-ammociclohexancarboxilato de etilo con 4-am?notetrah?dro-2H-piran-4-carboxilato de metilo, y ácido 4-(d?benzofuran-3-sulfonilamino)-te1rahíro-piran-4-carboxílico se obtuvo y usó sin purificación adicional. En el procedimiento del Ejemplo 28, se reemplazó el ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonilam?no)-ciclohexancarboxílico con ácido 4-(dibenzofuran-3-sulfonílam?no)-tetrah?dro-piran-4-carboxílico, y el compuesto del título se obtuvo. El compuesto tuvo un punto de fusión de aproximadamente 160-162°C. El análisis mostró el compuesto que tiene una fórmula empírica de (C?8H?8N2?6S 2.5H2O). La estructura de este compuesto se mostró posteriormente.
**••-- *• EJEMPLO 32 Síntesis de hidroxamida del ácido 1 -(7-Bromo-dibenzofuran-2-sulfonilamino)-ciclope tancarboxílico Cuando en el procedimiento del Ejemplo 28, se reemplazó 1 -(d ¡be nzofuran-3-sulfon¡ lamí no)-ciclohexancarboxí lico con ácido 1-(7-bromo-dibenzofuran-2-sufonílamino)-ciclopentancarboxílico, y el compuesto del título, mostrado posteriormente, se obtuvo. El compuesto tuvo un punto de fusión de 177-178°C.
EJEMPLO 33 Síntesis de la 2-(7-Cloro-dibenzofuran-2-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil- ropionamida Cuando en el procedimiento del Ejemplo 28, se reemplazó el ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-cicloheancarboxílico con ácido 2-(7-cloro-dibenzofuran-2-sulfonilamíno)-2-metil-propiónico, y el compuesto del título, mostrado posteriormente, se obtuvo. El compuesto tuvo un punto de fusión de 195-196°C.
ENSAYOS BIOLÓGICOS Los compuestos de la invención se han evaluado en ensayos in vitro estándares y han mostrado que son inhibidores potentes de una variedad de enzimas de metaloproteinasa matriz. Los compuestos se evaluaron para determinar sus valores IC50 respectivos, es decir, la concentración micromolar del compuesto requerido para lograr una inhibición al 50% de la actividad hidrolítica de las enzimas respectivas. Se han llevado a cabo experimentos con la longitud completa ("FL") y/o dominios catalíticos ("CD") de las proteinasas. La Tabla 1 muestra la actividad de los compuestos de los Ejemplos 27-31 contra MMP-IFL (enzima de longitud completa de colagenasa-1 ), MMP-2CD (dominio catalítico gelatinasa A) MMP- 2FL (enzima de longitud completa de gelatinasa A), MMP-3CD (dominio catalítico de estromelisina-1 ), MMP-7FL (enzima de longitud completa de natrilisina), MMP-9FL (enzima de longitud completa de gelatinasa B), MMP-13CD (dominio catalítico de colagenasa-3), y MMP-14CD (dominio catalítico MMP-1 tipo membrana). Los valores IC50 se determinaron utilizando un subst rado tiopeptólido, Ac-Pro-Leu-Gly-tioester-Leu-Leu-Gly-OEt (Ye Q.-Z., Johnson L.L., y e D.J., and Baragi V , 'Purification and Charactepzation of the Human Stromelysin Catalytic Domain Expressed in Escherichia coli," Biochemistry, 1992;3'\ : 11231-11235; Ye Q.-Z., Johnson L.L., Yu A.E., and Hupe D., "Reconstructed 19 kDa Catalytic Domain of Gelatinase A IAAP," Biochemistry, 1995;34:4702-4708.) Los MMPs probados están disponibles por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, MMP-1 puede obtenerse de Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri. MMP-7 puede oblenerse de acuerdo con el procedimiento conocido establecido por Ye Q.Z., Johnson L.L., and Baragi V., "Gene Syntheses and Expression in E. coli for PUMP, a Human Matrix Metalloproteinase," Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1992;186:143-149. MMP-13 puede obtenerse de acuerdo con el procedimiento conocido establecido por Freije J.M.P. et al., "M;olecular Cloning and Expression of Collagenase-3, a Novel Human Matrix Metalloproteinase Produced by Breast Carcinomas," J Bio. Chem. 1994;269:1676-16773. MMP-13CD puede también expresarse de un gen sintético y purificado del cultivo celular Escherichia coli de acuerdo a un método descrito previamente (Ye Q.-Z., Johnson L.L., and Baragi V., "Gene Synthesis and Expression in E. coli for PUMP, a Human Matrix Metalloproteinase," Biochemical and Biophysical Research Communications, 1992;186:143-149). La hidrólisis del substrato tiopeptólido Ac-Pro-Leu-Gly-tioester-Leu-Leu-Gly-Oet (Bachem) se _ ? tí* *L.*&k?*tSt&»tf Am mi¿ it3t& i?i., .S&? & t &á utilizó como el tamiz primario para determinar los valores IC50 por los inhibidores MMP. Una reacción de 100 µm contiene 5,5'-ditiobis(ácido 2-r?itroibenzoico) al 1 mM (DTNB), substrato al 100 µM, 0.1% BRIJ® 35, PROTEIN GRADE®, Detergent, solución al 10%, Sigma, St. Louis, Missouri [dodeciléter de polioxietilenglicol; lauriléter de polioxietileno (23)], enzima, e inhibidor en el amortiguador de reacción apropiado. Las enzimas de longitud completa activadas se ensayaron en 5 nM, Stromelysin Catalytic Domain (SCD) a 10 nM, Dominio catalítico de Gelatinasa A (GaCD) a 1nM. Los inhibidores se tamizaron de 100 µM a 1 nM. Las enzimas de longitud completa (por ejemplo, MMP-1 y MMP-7) se ensayaron en ácido 4-(2-hidroximetil)-piperazina-1 -etano sulfónico de 50 mM(HEPES), 10 mm CaC12, pH 7.0; SCD en 50 mm se copia al 10 mM, 7.0 al pH; SCD en 50 mM de monohidrato de ácido 2-morfolinoetano sulfónico (MES), CaCI2 al 10 mM, 6.0 al pH, y GaCD en acido 3-morfoltríopropano (MOPS) al 50 mM, CaCI2 al 10 mM, ZnCI2 de 10 µM, 7.0 al pH. El cambio en la absorbancia en 405 nanómetros se verificó en el lector de microplaca ThermoMax a temperatura ambiente continuamente durante 20 minutos. El número entre paréntesis indica el número de muestras ensayadas. Donde las muestras múltiples se ensayaron, en resultado presentado en la Tabla 1 es un promedio.
.IAitl.ti>fa?.ll „ -i-ái TABLA 1. inhibición de Enzima Metalloproteinasa Matriz 1C50 µM Compuesto MMP MMP MMP MMP MMP MMP MMP MMP de 1 2 2 3 7 9 13 14 EJ.No. FL CD FL CD FL FL CD CD 27 1.75 0.0027 0.023 0.00925 4.25 3.7 0.23 0.0265 (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) 28 0.295 0.0017 0.0045 0.0155 4.05 0.135 0.049 0.0039 (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) 29 8.25 0.00265 0.0198 0.00835 34 11.5 0.45 0.0225 (2) (2) (2) (2) (1) (2) (2) (2) 30 0.905 0.0043 0.00475 0.0835 100 0.86 0.105 0.0135 (2) (2) (2) (2) 0) (2) (2) (2) 31 0.38 0.0023 0.00525 0.01475 3 0.25 0.048 0.00575 (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) 32 5.75 0.08266 0.205 0.035 0.35 13 0.165 0.34 (2) (3) (2) (2) (2) (1) (2) (2) 33 3.05 0.081 0.125 0.043 0.92 15 0.11 0.3 (2) (3) (2) (2) (2) 0) (2) (2) Cuando las composiciones farmacéuticas producidas y las preparaciones de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, saquitos supositorios, pastillas y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, glicolato de almidón de sodio; y (k) mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas o pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina suave y completamente duras utilizando un excipiente como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas tales como tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y granulos pueden prepararse con recubridores y cascaras, tales como cubiertas entéricas y otras bien conocidas en la técnica, la forma de dosificación puede contener agentes opacificadores, que también puede ser de tal diseño que el compuesto activo o compuesto se relacione en una parte predeterminada de el tracto intestinal en una forma retardada. Los ejemplos de las composiciones incrustadas que pueden utilizarse son substancias y ceras poliméricas. Los compuestos activos pueden también estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados en lo anterior. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. Los polvos y las tabletas preferiblemente contienen l A. i A-di ?.A*Í?.ÍSAilS:i.¿ -- ..t..--,^-.: Áij . i-jj aproximadamente 5, preferiblemente 10 a aproximadamente 70 por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera baja en fusión, mantequilla de cacao, y similares. Para preparar supositorios, una cera baja en fusión, tal como una mezcla de glicéridos ácidos grasos, propilenglicol, o mantequilla de cacao, primero se funde y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, como en agitación. La mezcla homogénea fusionada entonces se vierte en moldes de tamaños convenientes, dejando enfriar, y por lo tanto solidificar. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, por ejemplo, soluciones de propilenglicol en agua o agua. Por inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución polietilenglicol acuosa. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregar colorantes, saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes adecuados como se desee. Los compuestos de la invención pueden incorporarse en preparaciones líquidas orales tales como suspensiones aceitosas o acuosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, por ejemplo. Además, las formulaciones contienen estos compuestos que pueden prepararse como un producto seco por constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. las preparaciones liquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como (a) agentes de 5 suspensión (tales como jarabe, celulosa de metilo, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, alcoholes isoesteáricos etoxilados, polioxietilen sorbitol y sorbitan esteres, celulosa microcristalina metahidróxido de aluminio, 10 bentonita, agar-agar, tragacanto, y grasas comestibles hidrogenadas), (b) agentes emulsificantes (tales como lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia), (c) vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles, tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, aceite de cacahuete, aceite de germen 15 de maíz, aceite de oliva, aceite de castor, aceite de sésamo, esteres aceitosos, propilenglicol, y alcohol etílico), y (d) conservadores (tales como p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido sórbico). Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente 20 dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, 25 emulsificadores, de suspensión y dispersión, así como agentes edulcorantes, sabopzantes ,y de perfume, la prevención de la acción por el microorganismo puede proporcionarse por varios agentes antifúngicos y antibacteriales, por ejemplo, parabenos, clorobutanoles, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede desearse incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser traída aproximadamente por el uso de agentes de absorción retardada, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Los siguientes ejemplos ilustran formulaciones típicas proporcionadas por la invención.
EJEMPLO 34 Formulación de tableta Ingrediente Cantidad (mg) Compuesto Activo del Ejemplo 3 25 Lactosa 50 Almidón de Maíz 10 Almidón de Maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1% en peso) 5 Para producir una tableta de la invención, el compuesto activo, lactosa, y almidón de maíz preferiblemente se mezcla para proporcionar una mezcla uniforme. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mL de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se utiliza para granular los polvos i Jj,?M*?AA^í A??>áÁim.?z..i^M: , , «,, - . «j.¿.»*,...,.j«,^,,.a-..»^yi«^._^^ mezclados. Los ranulos húmedos se pasan a través de un tamiz de malla No. 8 y se secan a aproximadamente 80°C. Los granulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se presionan en una tableta mediante un aparato convencional. Tales tabletas pueden administrarse a un humano de una a cuatro veces por día para el tratamiento de arteriosclerosis y artritis, por ejemplo EJEMPLO 35 Preparación para Solución Oral Ingrediente Cantidad (mg) Compuesto Activo del Ejemplo 14 400 mg Solución de Sorbitol 40 mL Benzoato de Sodio 20 mg Sacarina 5 mg Colorante Rojo 10 mg Sabor a Cereza 20 mg Agua Destilada c.s. 100 mL Para producir una solución oral de la invención, se agregó solución de sorbitol a 40 mL de agua destilada y el compuesto activo de la invención se disolvió en el mismo, la sacarina, benzoato de sodio, saborizante y colorante se agregaron y disolvieron. El volumen se ajustó a 100 mL con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene aproximadamente 4 mg del compuesto de la invención. EJEMPLO 36 >Í 82 -»« ngrediente Cantidad (mg) Propilen g col 700 mg Agua por inyección 200 mL Compuesto activo del Ejemplo 28 20 g NaOH (IN) a 6 6 pH Agua por inyección a 1000 mL Solución Parenteral En una solución de 700 mL de propilenglicol y 200 mL de agua por inyección se suspendieron 20 g de un compuesto ácido hidroxámico activo de la invención. Después de que la suspensión se completó, el pH se ajustó a aproximadamente 6 5 con hidróxido de sodio al 1N, y el volumen se hizo a 1000 mL con agua por inyección. La formulación se esterilizó, se rellenó en 5.0 mL de ampolletas cada una que contiene 2.0 mL, y sellado bajo nitrógeno Como inhibidores de metaloproteinasa matriz, los compuestos de la Fórmula I son útiles como agentes en el tratamiento de esclerosis múltiple También son útiles como agentes para el tratamiento de osteoporosis, enfermedad renal, ruptura de la placa aterosclerótica, falla cardíaca, aneupsmo aórtico, dilatación del ventrículo izquierdo, trombosis, restenosis, enfermedad pepodontal, ulceración cónica, tratamiento de quemaduras, úlceras decubitales, úlceras crónicas, reparación de heridas, apoplejía, metástasis de cáncer, angiogénesis de tumor, artritis, incluyendo artritis reumatoide osteoartptis y trastornos autoinmunes inflamatorios incluyendo aquellos dependientes en la invasión de tejido por leucocitos. Estos compuestos también son útiles como agentes en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos crónicos incluyendo ataque, trauma de cabeza, herida del cordón espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, angiopatía amíloide cerebral, SIDA, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, miastenia gravis y distrofia muscular de Duchenne. Estos compuestos también pueden utilizarse durante y después de los procedimientos quirúrgicos, por ejemplo circulaciones arteriales, y operaciones de la cadera, así como angioplastía. La descripción detallada en lo anterior se da para claridad de entendimiento únicamente, sin limitaciones innecesarias debe entenderse de las mismas, como las modificaciones dentro del alcance de la invención serán aparentes por aquellos expertos en la técnica. i.*..! A¿ ¿iá-Jttjtflt ff fflÜMJ-, • . • , njitf f- ... *..~***SM* *d.**?*t*g . t|li| <---__._».i_MjMt ¿-aj j áJ

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X se selecciona de OH y NHOH; d es 1 ó 2; R1 se selecciona del grupo que consiste de: (e) Ar' en donde Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, S(O)d (donde d es 1 ó 2), CH2, C( = O), y NRq (donde Rq es H, alquilo de C?-6, o alquilfenilo de C?.6); cada Y' se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, S, S02, CH2, C( = O), y NH; M se selecciona del grupo que consiste de O, S, y CH2; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C1-10, CF3, CONH2, halo, CN, COOH, alcoxi de C..4, CHO, N02, OH, (CH2)pOH, (CH2)PNH2, Ar, y NH2; p es de 0 a 3; y Ar se selecciona del grupo que consiste de (a) fenilo; (b) fenilo sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, halo, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, CF3, o COOR6 (donde R6 es alquilo de C.-.o) y (c) heteroarilo. R2 se selecciona del grupo que consiste de (a) hidrógeno; (b) alquilo de C1.4; (c) bencilo; y (d) bencilo sustituido con uno o más de alquilo de C1-4, alcoxi de C1.4, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CN, carboxi, y CO2R7 (donde R7 es H o alquilo de C1.4). y R3 y R4 son ya sea (i) cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-20. cicloalquilo de C3_?o; fenilo; fenilo sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C|.4, halo, NH2, N02, CN, COOH, C02R7, o CF3; heterocíclico de C3-10. y heteroarilo. o (ii) sustituyentes tomados juntos forman un grupo de la fórmula -(CH2)sZg- empírica, en donde tal sustituyente forma un anillo incluyendo el átomo de carbono adyacente al grupo ril it?Éiür- -*—-*- ^---.- üá.»J carbonilo en la Fórmula I, y en donde s es un número entero de 2 a 10; g es 0 a 6; y cada Z se localiza en cualquier posición de dichos sustituyentes y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, S, y NR8 (donde R8 se selecciona de H y alquilo de Ci .3). 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es: 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es: 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es: 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de: •-fa .fr,i-t_?.-tí?iÍHt*' ~ -"-J-ti-Ti»- **- 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de: O c Oa - ? Á ?i á,.. A? 4 , jjyfo y.^.... ^^tf t?t?j jMj^,* **» » 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno, R3 es un grupo metilo, y R4 es un grupo metilo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 tomados juntos son -(CH2)S- (donde s, el número total de átomos de carbono desde R3 y R4, es desde 2 a 10), para formar un anillo que incluye el átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo en la Fórmula I. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque s es igual a 4 ó 5. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque tal anillo incluye un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 tomados juntos formar un anillo incluyendo el átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo en la Fórmula I, y juntos R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de: -CH2CH2-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-CH2-, y -CH2CH2OCH2CH2-. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 tomados juntos forman un anillo incluyendo el átomo de carbón alfa adyacente al grupo carbonilo en la Fórmula I, y juntos R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de: -CH2CH2-, -CH2CH2-CH2, -CH2CH2-CH2CH2, -CH2CH2- CH2CH2-CH2, -CH2CH2-CH2CH2-CH2CH2 CH2OCH2CH2-, CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2CH2-, -CH2N(H)CH2CH2-, - CH2CH2N(H)CH2CH2-, -CH2CH2N(H)CH2CH2CH2-, -CH2SCH2CH2-, - CH2CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2OCH2-, - CH2N(H)CH2CH2N(H)CH2-, y -CH2SCH2CH2SCH2-, donde los carbonos terminales se unen al átomo de carbona alfa adyacente al grupo carbonilo en la fórmula I. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: 10 en donde: n es 1, 2, ó 3. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R3 y R4 tomados juntos forman un anillo incluyendo el carbón alfa adyacente al grupo carbonilo en la 15 Fórmula I, y juntos R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de: -CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2CH2-. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: en donde: n es 1 , 2 'ó 3. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: Acido 1- (4 '-Bromo-bife níl-4-sulfo nilamino)-ciclopentano- carboxílico; Hidroxiamida del ácido 1-(4'-Bromo-bifenil-4- sulfonilamino)-ciclopentano-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 1 -(4'-Bromo-bifenil-4- sulfo nilam i no)-ciclohexano-ca rbox ílico; 2-(4'-B romo-bife nil -4-sulfonilamino)-N-Hidroxi-2-metil- propionamida; Acido 1- (4 '-Bromo-bife nil -4-sulfo nilamino)-ciclohexano- carboxílico; y Acido 2-(4'-B romo-bife nil -4-sulfonilamino)-2-metil- propiónico. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: Acido 2- Met i I-2 -(6, 7, 8, 9 -tetra hid ro-d i benzof uran- 3- sulfonilamino)-propiónico; N-Hidroxi-2-metil-2-(6, 7, 8, 9-tetrah idro-dib enzofuran-3-sulfon?lamino)-pr p?onamida; Acido 1 -(6,7,8, 9-Tetrahidro -dibenzofu ran -3-sulfon?lamino)-ciclopen tancarboxílico; Acido 2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil-propiónico; N-Hidroxi-2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-propionamida; Acido 2-(2,3-Dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-2-metil-propiónico; 2-(2,3-Dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida; Acido 1-(2,3 -Dihidro-1 H-8-oxa-ciclopenta[a]índeno-6-sulfonilamino)-ciclopentancarboxílico; Hidroxiamida del ácido 1 -(2 ,3-Dih id ro- 1 H-8-oxa-ciclopenta[a] i ndeno-6-sulfonilamíno)-ciclopen tancarboxílico; Hidroxiamida del ácido 1 -(6,7,8, 9-Tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentancarboxílico; Acido 1 -(6,7,8,9-Tetrahidro-5H-10-oxa-bepzo[a]azuleno-2-sul fon ilamino)- ciclopentancarboxílico; Hidroxiamida del ácido 1 -(6,7,8, 9-Tetrah?dro-5H-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-ciclopentancarboxíl?co; 2-(5,6,7,8,9,10-Hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonilamino)-2-metil-propiónico; liyfeJ.jt. A. "— **¿"^-— ' - - ^ t &. - i I , 2-(5,6,7,8,9,10-Hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]?ndeno-2- sulfonilamino)-N-Hidroxi-2-metil-propionam?da; Acido 1 -(5,6,7,8,9, 10- Hexahidro-11-oxa- cicloocta[a]indeno-2-sulfonilamino)-ciclopentancarboxíl?co; y 5 Hidroxiamida del ácido 1 -(5,6,7,8,9, 10-Hexahidro-11 - oxa-c?cloocta[a]indeno-2-sulfonilamino)-ciclopentancarboxílico. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 0 Acido 2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahidro-dibenzofuran-3- sulfonilamino)-2-m etil- propión ico; 2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonil- amino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida; Acido 1-(5a,6,7,8,9,9a-Hexahidro-dibenzofuran-3-5 sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico; y Hidroxiamida del ácido 1 -(5a,6,7,8,9,9a-Hexahidro- dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentancarboxílico. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que 0 consiste de: Acido 1 -(Dibenzof ura n-3-sulfon ¡lamí no)-ciclohexan- carboxílico; Hidroxiamida del ácido 1 -(Dibenzofuran-3- sulfonilamino)-ciclohexancarboxílico; iiÉjÉ-rtMnri 1 i .» LJ-ijAt*'* Í-Aa~t-J-y.,yyy..y..«-^. Acido 2-(Dibenzofuran-3-sulfonil m?no)-2-metil-propiónico; 2-(Dib nzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-met?l-propionamida; Hidroxiamida del ácido 4-(D?benzofuran-3-sulfo nilamino) -tetrahidro-piran-4-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 1 -(7-Bromo-dibenzofuran-2-sulfonilamino)-cicolpen tan carboxílico; y 2-(7-Cloro-dibenzofuran-2sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metii-propionammida. 20. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, mezclada con un diluyente, portador, o excipiente del mismo. 21. Un método para inhibir una metaloproteinasa matriz en un paciente con necesidad de la inhibición de metaloproteinasa matriz, el método caracterízado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 22. Un método para tratar artritis caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tiene artritis una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 23. Un método para tratar esclerosis múltiple caracterizado porque comprende administrar a un paciente que .t émí. tiene esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 24. Un método para tratar aterosclerosis caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tiene aterosclerosis una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 25. Un método para tratar restenosis caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tiene restenosis una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 26. Un método para tratar inflamación y dolor caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tiene inflamación una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 27. Un método para tratar aneurisma aórtica, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tiene aneurisma aórtica una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 28. Un método para tratar falla cardiaca, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tiene falla cardiaca una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 29. Un método para tratar osteoporosis, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tiene osteoporosis una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 30 Un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X se selecciona de OH y NHOH; d es 1 ó 2; R1 se selecciona del grupo que consiste de: en donde Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, S(0)d (donde d es 1 ó 2), CH2, C( = O), y NRq (donde Rq es H, alquilo de C1.6, o alquilfenilo de C^); cada Y' se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, S, SO2, CH2, 5 C( = 0), y NH; M se selecciona del grupo que consiste de O, S, y CH2; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d.io, CF3, CONH2, halo, CN, COOH, alcoxi de C?.4, CHO, N02, OH, (CH2)pOH, (CH2)PNH2, Ar, y NH2; p es de 0 a 3; y Ar se selecciona del grupo que consiste de (a) fenilo; (b) fenilo 10 sustituido con alquilo de C1.4, alcoxi de C1.4, halo, NH2, N02, CN, COOH, CONH2, CF3, o COOR6 (donde R6 es alquilo de C.-.o) y (c) heteroarilo. R2 se selecciona del grupo que consiste de (a) hidrógeno; (b) alquilo de C1-4; (c) bencilo; y (d) bencilo sustituido 15 con uno o más de alquilo de C1-4, alcoxi de C1.4, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CN, carboxi, y CO2R7 (donde R7 es H o alquilo de C.. ). y R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1.20; cicloalquilo de C3-10; fenilo; fenilo sustituido con alquilo de C1.4, alcoxi de C1.4, halo, NH2, N02, CN, 20 COOH, CO2R7, o CF3; heterocíclico de C3-10. y heteroarilo. 31 Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X se selecciona de OH y NHOH; d es 1 ó 2; a es de 1 a 10; b es de 1 a 10; h es de 0 ó 1 ; R1 se selecciona del grupo que consiste de: y * ..fst..^tmmf kxíiA.iiam^t,.í,d,s ^, Hi-Mtá S " _ i * i,. i>t-?. en donde Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, S(0)d (donde d es 1 ó 2), CH2, C( = 0), y NRq (donde Rq es H, alquilo de C1.6, o alquilfenilo de C?_6), cada Y' se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, S, S02, CH2, C( = 0), y NH, M se selecciona del grupo que consiste de O, S, y CH2, R5 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C?. 10, CF3, CONH2, halo, CN, COOH, alcoxi de d-4, CHO, N02, OH, (CH2)pOH, (CH2)PNH2, Ar, y NH2, p es de 0 a 3; y Ar se selecciona del grupo que consiste de (a) fenilo; (b) fenilo sustituido con alquilo de d.4, alcoxi de C1-4, halo, NH2, N02, CN, COOH, CONH2, CF3, o COOR6 (donde R6 es alquilo de C1-10) y (c) heteroaplo. R2 se selecciona del grupo que consiste de (a) hidrógeno; (b)alquilo de C?_ ; (c) bencilo; y (d) bencilo sustituido con uno o más de alquilo de C1-4, alcoxi de C1.4, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CN, carboxi, y C02R7 (donde R7 es H o alquilo de d. ).y Z se selecciona del grupo que consiste de O, S y NR8 (donde R8 se selecciona de H y alquilo de C1-3). 32. El método para controlar la enfermedad períodontal caracterizado porque comprende administrar a un paciente que sufre de enfermedad periodontal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 33 El método para tratar ulceración corneal caracterizado porque comprende administrar a un paciente que sufre de ulceración corneal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 34. El método para tratar quemaduras caracterizado porque comprende administrar a un paciente que sufre de quemaduras una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 35. El método para tratar úlceras decubitales caracterizado porque comprende administrar a un paciente que sufre de ulceras decubitales corneal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 36. El método para tratar heridas y cicatrización caracterizado porque comprende administrar a un paciente que sufre de una herida una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 37. El método para tratar cáncer caracterizado porque comprende administrar a un paciente que sufre de cáncer una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 38. El método para tratar trastornos autoinmune o inflamatorio dependientes en la invasión de tejido por leucocitos caracterizado porque comprende administrar a un paciente que sufre de tal trastornos una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 39. El método para tratar trastornos neurodegenerativos agudo y crónicos del grupo que consiste de: apoplejía, trauma en la cabeza, herida del cordón espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis secundaria amiotrópica, angiopatia, amiloide cerebral, SIDA, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedades prion, miastenia gravis, y distrofia muscular de Duchenne que comprende administra a un paciente que sufre de tales trastornos una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 40. El método para tratar una enfermedad renal caracterizado porque comprende administrar a un paciente que sufre de enfermedad renal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 41. El método para tratar dilatación del ventrículo izquierdo caracterizado porque comprende administrar a un paciente que sufre de dilatación del ventrículo izquierdo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. RESU M E N Los compuestos de formula (I), son útiles para inhibir las enzimas metaloproteinasas de matriz en animales y como tales, previenen y tratan enfermedades resultantes de la ruptura de los tejidos conectivos. Se describen también métodos para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que incluyen a los mismos y los métodos para tratar enfermedades en las cuales las metaloproteinasas de matriz están involucradas incluyen a la esclerosis múltiple, ruptura de la placa arteroesclerótíca, restenosis, aneurisma aórtico, fallas cardiacas, enfermedades periodontales, ulceración córnea, quemaduras, ulceras decubitales, ulceras o heridas crónicas, metástasis del cáncer, angiogénesis tumoral, osteoporosis, osteoartps reumatoide, enfermedades renales, dilatación ventricular izquierda u otras enfermedades inflamatorias o autoinmunes dependientes de la invasión al tejido por los leucocitos. - t
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