JPH069553A - １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法 - Google Patents
１−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 Ｌ−プロリンの収率が５０％以上になる単純
な方法を可能にするカプトプリルの製造方法を提供する
ことを目的とする。 【構成】 １−［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプト−プロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸の製法におい
て、 １−［｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を、水性鉱酸
中に溶解させて、得られた溶液を水で希釈して、形成さ
れた式III の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−カルバモイルチオ−プ
ロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を塩
基の水性溶液で加水分解させることを特徴とする前記１
−［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプト−プロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸の製法であ
る。
な方法を可能にするカプトプリルの製造方法を提供する
ことを目的とする。 【構成】 １−［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプト−プロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸の製法におい
て、 １−［｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を、水性鉱酸
中に溶解させて、得られた溶液を水で希釈して、形成さ
れた式III の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−カルバモイルチオ−プ
ロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を塩
基の水性溶液で加水分解させることを特徴とする前記１
−［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプト−プロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸の製法であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉ
【化１】 の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸の新規な製法
に関する。式Ｉの化合物は、抗高血圧の効力のある薬剤
として国際的な非専売的なカプトプリルの名前の下に既
知のものである。
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸の新規な製法
に関する。式Ｉの化合物は、抗高血圧の効力のある薬剤
として国際的な非専売的なカプトプリルの名前の下に既
知のものである。
【０００２】
【従来の技術】式Ｉの化合物の製法としていくつかの方
法が知られる。主要なものの共通の特長は、先ず、保護
された或いはマスクされた形のメルカプト基を有する２
−メチルプロピオニル−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボ
ン酸誘導体を製造し、次に、保護された基を除去するか
或いはマスクされた基を遊離メルカプト基に変換し、カ
プトプリルを得るものである。勿論、製法において、所
望の｜２Ｓ、２Ｓ｜ジアステレオ異性体を分割されるべ
きである。従って、米国特許第４,１０５,７７６号明細
書或いはバイオケミストリ[Biochemistry],16,5484/197
7/は、種々の変化方法を取り扱ってい、それによると、
Ｌ−プロリンは、第３ブチル Ｌ−プロリネイトに変換
され、それを、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジ
イミドの存在下で３−アセチルチオ−２−メチルプロピ
オン酸でアシル化し、次に、アシル化された生成物をそ
のジシクロヘキシルアミン塩を通して溶解し、１−［｜
２Ｓ｜−メチル−３−アセチルチオプロピオニル］−ピ
ロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を分離し、最後に、保
護された基を加水分解により除去する。全体のＬ−プロ
リンの収率は、約１０％だけである。
法が知られる。主要なものの共通の特長は、先ず、保護
された或いはマスクされた形のメルカプト基を有する２
−メチルプロピオニル−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボ
ン酸誘導体を製造し、次に、保護された基を除去するか
或いはマスクされた基を遊離メルカプト基に変換し、カ
プトプリルを得るものである。勿論、製法において、所
望の｜２Ｓ、２Ｓ｜ジアステレオ異性体を分割されるべ
きである。従って、米国特許第４,１０５,７７６号明細
書或いはバイオケミストリ[Biochemistry],16,5484/197
7/は、種々の変化方法を取り扱ってい、それによると、
Ｌ−プロリンは、第３ブチル Ｌ−プロリネイトに変換
され、それを、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジ
イミドの存在下で３−アセチルチオ−２−メチルプロピ
オン酸でアシル化し、次に、アシル化された生成物をそ
のジシクロヘキシルアミン塩を通して溶解し、１−［｜
２Ｓ｜−メチル−３−アセチルチオプロピオニル］−ピ
ロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を分離し、最後に、保
護された基を加水分解により除去する。全体のＬ−プロ
リンの収率は、約１０％だけである。
【０００３】米国特許第４,３３２,７２５号によると、
Ｌ−プロリンを３−ハロ−２−メチルプロピオニル塩化
物でアシル化し、所望の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−
ハロプロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン
酸ジアステレオ異性体が、直接に分離され、アルカリ金
属チオサルフェ−トと反応させて、次に、得られたブン
テ(Bunte’s)の塩を、酸で加水分解させて、カプトプリ
ルを得る。この方法により、Ｌ−プロリンで約３０％の
全収率が得られた。
Ｌ−プロリンを３−ハロ−２−メチルプロピオニル塩化
物でアシル化し、所望の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−
ハロプロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン
酸ジアステレオ異性体が、直接に分離され、アルカリ金
属チオサルフェ−トと反応させて、次に、得られたブン
テ(Bunte’s)の塩を、酸で加水分解させて、カプトプリ
ルを得る。この方法により、Ｌ−プロリンで約３０％の
全収率が得られた。
【０００４】オ−ストリア特許第３８７，３８１号は、
１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−ハロプロピオニル］−ピ
ロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸をチオウレアと反応さ
せて、相当するイソチオウロニム誘導体を形成し、それ
を加水分解し、カプトプリルとし、Ｌ−プロリンで計算
して３４〜３５％の全収率が得られる。
１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−ハロプロピオニル］−ピ
ロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸をチオウレアと反応さ
せて、相当するイソチオウロニム誘導体を形成し、それ
を加水分解し、カプトプリルとし、Ｌ−プロリンで計算
して３４〜３５％の全収率が得られる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の問題
点を解決するためになされたもので、Ｌ−プロリンの収
率が５０％以上になる単純な方法を可能にするカプトプ
リルの製造方法を提供することを目的とする。
点を解決するためになされたもので、Ｌ−プロリンの収
率が５０％以上になる単純な方法を可能にするカプトプ
リルの製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記の技術的
な課題の解決のために、成されたもので、式Ｉ
な課題の解決のために、成されたもので、式Ｉ
【化１】 の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸の製法におい
て、式II
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸の製法におい
て、式II
【化２】 の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピオ
ニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を、水性鉱
酸中に溶解させて、得られた溶液を水で希釈して、形成
された式III
ニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を、水性鉱
酸中に溶解させて、得られた溶液を水で希釈して、形成
された式III
【化３】 の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−カルバモイルチオプロ
ピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を塩基
の水性溶液で加水分解させることを特徴とする前記１−
［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル］−
ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸の製法を提供する。
そして、鉱酸は、硫酸であるものが好適である。また、
１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−カルバモイルチオプロピ
オニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を第１に
分離せしめ、次に、塩基により加水分解せしめる方法が
好適である。更に、その塩基の水性溶液は、水性アンモ
ニアであるものが好適である。
ピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を塩基
の水性溶液で加水分解させることを特徴とする前記１−
［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル］−
ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸の製法を提供する。
そして、鉱酸は、硫酸であるものが好適である。また、
１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−カルバモイルチオプロピ
オニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を第１に
分離せしめ、次に、塩基により加水分解せしめる方法が
好適である。更に、その塩基の水性溶液は、水性アンモ
ニアであるものが好適である。
【０００７】先ず、目的のものは、式II
【化２】 の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を、水性鉱酸
中に溶解し、得られた溶液を水で希釈し、形成した式II
I
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を、水性鉱酸
中に溶解し、得られた溶液を水で希釈し、形成した式II
I
【化３】 の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−カルバモイルチオプロ
ピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を塩基
の水性溶液で加水分解する。
ピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を塩基
の水性溶液で加水分解する。
【０００８】式IIの化合物を溶解するための使用する鉱
酸は、好適には水性硫酸であるが、水性塩酸或いは水性
臭化水素酸も用いることができる。一般的に、水性硫酸
の４０〜９８質量％、水性塩酸の３０〜３６質量％或い
は水性臭化水素酸の３０〜７０質量％を用いる。
酸は、好適には水性硫酸であるが、水性塩酸或いは水性
臭化水素酸も用いることができる。一般的に、水性硫酸
の４０〜９８質量％、水性塩酸の３０〜３６質量％或い
は水性臭化水素酸の３０〜７０質量％を用いる。
【０００９】式IIの１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−チオ
シアナトプロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カル
ボン酸を、一般的に、０〜７０℃の温度で水性鉱酸中に
溶解させる。得られた溶液を、適当に、冷水及び／或い
は氷で希釈し、その量は、元の溶液の量の０．２〜１０
倍に等量である。次に、式IIIの１−［｜２Ｓ｜−メチ
ル−３−カルバモイルチオプロピオニル］−ピロリジン
−｜２Ｓ｜−カルボン酸が沈殿する。沈殿物は、例え
ば、濾過により分離でき、或いは好適には、分離なしで
加水分解される。その加水分解は、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、或いはアンモニアのような塩基の水性
溶液により、好適には０〜７０℃の温度で成される。５
〜３０質量％のアンモニアを含有する水性アンモニアを
用いることが好適である。水酸化ナトリウム或いは水酸
化カリウムは、５〜４０質量％の濃度でほとんど用いら
れる。
シアナトプロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カル
ボン酸を、一般的に、０〜７０℃の温度で水性鉱酸中に
溶解させる。得られた溶液を、適当に、冷水及び／或い
は氷で希釈し、その量は、元の溶液の量の０．２〜１０
倍に等量である。次に、式IIIの１−［｜２Ｓ｜−メチ
ル−３−カルバモイルチオプロピオニル］−ピロリジン
−｜２Ｓ｜−カルボン酸が沈殿する。沈殿物は、例え
ば、濾過により分離でき、或いは好適には、分離なしで
加水分解される。その加水分解は、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、或いはアンモニアのような塩基の水性
溶液により、好適には０〜７０℃の温度で成される。５
〜３０質量％のアンモニアを含有する水性アンモニアを
用いることが好適である。水酸化ナトリウム或いは水酸
化カリウムは、５〜４０質量％の濃度でほとんど用いら
れる。
【００１０】加水分解中、空気の酸素含有を排除するこ
と、例えば、反応容器に窒素を導入することが好適であ
る。
と、例えば、反応容器に窒素を導入することが好適であ
る。
【００１１】形成されたカプトプリルを、有機化学の普
通の調整法を用いて分離する。工程には、加水分解後
に、例えば、水性塩酸の添加などにより反応混合物を酸
性にし、そして、沈殿したカプトプリルを濾過或いは有
機溶媒で抽出する。
通の調整法を用いて分離する。工程には、加水分解後
に、例えば、水性塩酸の添加などにより反応混合物を酸
性にし、そして、沈殿したカプトプリルを濾過或いは有
機溶媒で抽出する。
【００１２】本発明の製法の出発物質として用いた式II
の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピオ
ニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸は、Ｌ−プ
ロリンを、式IV
の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピオ
ニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸は、Ｌ−プ
ロリンを、式IV
【化４】 の｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピオン酸の
反応性アシル化誘導体によりアシル化することにより調
製される新規な化合物である。
反応性アシル化誘導体によりアシル化することにより調
製される新規な化合物である。
【００１３】適当な反応性アシル化誘導体は、一般式VI
【化６】 （但し、Ｒは、Ｃ1〜5のアルキル或いはベンジル基であ
る）の混合無水物である。
る）の混合無水物である。
【００１４】一般式VIの混合無水物は、式IVの｜２Ｓ｜
−メチル−３−チオシアナトプロピオニル酸を、一般式
Ｖ
−メチル−３−チオシアナトプロピオニル酸を、一般式
Ｖ
【化５】 （但し、Ｒは上記の通り）のクロロホルメ−ト エステ
ルと、酸結合剤の存在下で反応させることにより調製さ
れる。
ルと、酸結合剤の存在下で反応させることにより調製さ
れる。
【００１５】式IVの｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナ
トプロピオニル酸は、一般式VII
トプロピオニル酸は、一般式VII
【化７】 （但し、Ｘは、Ｒ1−ＳＯ2−Ｏ−基である［Ｒ1は、Ｃ
1〜4のアルキル或いは随意にメチル基で置換されたフェ
ニル部分である］）のイソブチル酸誘導体を、一般式VI
II
1〜4のアルキル或いは随意にメチル基で置換されたフェ
ニル部分である］）のイソブチル酸誘導体を、一般式VI
II
【化８】 （Ａはアルカリ金属或いはアルカリ土類金属原子或いは
一般式
一般式
【化９】 ［但し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、個々に、水素、Ｃ
1〜4のアルキル或いはベンジル基である］の基である）
のロ−ダナイドと反応せしめ、形成されたラセミ体２−
メチル−３−チオシアナトプロピオニル酸を分割せしめ
ることにより、製造される。
1〜4のアルキル或いはベンジル基である］の基である）
のロ−ダナイドと反応せしめ、形成されたラセミ体２−
メチル−３−チオシアナトプロピオニル酸を分割せしめ
ることにより、製造される。
【００１６】２−メチル−３−チオシアナトプロピオン
酸の分割は、｜Ｓ｜−１−フェニルエチルアミンを用い
て好適に成される。本発明を用いることにより、約９５
％の収率が達成できる。従って、Ｌ−プロリンについて
計算される全収率は、約５７％である。従って、本発明
の製法は、従来技術の既知の方法よりもはるかに経済的
であり、それは、数の少ない反応工程よりなり、非常に
高い純度のカプトプリルを得ることができる。
酸の分割は、｜Ｓ｜−１−フェニルエチルアミンを用い
て好適に成される。本発明を用いることにより、約９５
％の収率が達成できる。従って、Ｌ−プロリンについて
計算される全収率は、約５７％である。従って、本発明
の製法は、従来技術の既知の方法よりもはるかに経済的
であり、それは、数の少ない反応工程よりなり、非常に
高い純度のカプトプリルを得ることができる。
【００１７】次に、本発明の製法を具体的に実施例によ
り説明するが、本発明はそれらによって限定されるもの
ではない。
り説明するが、本発明はそれらによって限定されるもの
ではない。
【００１８】
【実施例１】 １-［|２Ｓ|-メチル-３-メルカプトプロピオニル］-ピ
ロリジン-|２Ｓ|-カルボン酸 １２．５ｍｌの濃硫酸を、１２．５ｍｌの水に希釈す
る。得られた溶液に、２４．２３ｇの１−［｜２Ｓ｜−
メチル−３−チオシアナトプロピオニル］−ピロリジン
−｜２Ｓ｜−カルボン酸を、２０℃で１０〜２０分間に
添加する。反応混合物を、必要により冷却して、温度を
４０℃以下に維持しながら１時間撹拌する。淡黄色で粘
性のある溶液が得られ、それを４時間２０〜２５℃に保
持する。次いで、２５ｇの粉砕氷を、溶液に添加する。
形成された結晶の懸濁液を、０〜５℃で１５分間撹拌
し、次いで、１００ｍｌの２５質量％水性アンモニアを
冷却下で、反応温度を５０℃以下に保持しながら、添加
する。水性アンモニアの添加の間、窒素ガスを、反応容
器に連続的に導入する。得られた溶液を、５０〜５５℃
に３時間保持し、次いで、２０℃に冷却し、１００ｍｌ
のジクロロメタンを添加し、混合物のｐＨ値を１に、水
性濃塩酸の添加により、調整する。混合物を数分間撹拌
し、次いで、水性相を分離し、ジクロロメタンで、毎回
５０ｍｌの溶媒を用いで、４回抽出する。有機溶液を合
わせ、２５ｍｌの０．１Ｎ塩酸で洗浄し、２５ｍｌの水
で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
せしめる。残査を８０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、得
られた溶液を減圧下で４０ｍｌ容量まで濃縮し、０℃に
冷却し、次いでこの温度で一夜放置する。形成された結
晶を、窒素下で濾過し、冷却酢酸エチルで洗浄する。こ
のようにして、標記生成物２０．２７ｇ／９３．３％が
得られる。融点：１０６〜１０８℃；［α］D 25＝−１
３２°／ｃ＝０．５；エタノ−ル／である。
ロリジン-|２Ｓ|-カルボン酸 １２．５ｍｌの濃硫酸を、１２．５ｍｌの水に希釈す
る。得られた溶液に、２４．２３ｇの１−［｜２Ｓ｜−
メチル−３−チオシアナトプロピオニル］−ピロリジン
−｜２Ｓ｜−カルボン酸を、２０℃で１０〜２０分間に
添加する。反応混合物を、必要により冷却して、温度を
４０℃以下に維持しながら１時間撹拌する。淡黄色で粘
性のある溶液が得られ、それを４時間２０〜２５℃に保
持する。次いで、２５ｇの粉砕氷を、溶液に添加する。
形成された結晶の懸濁液を、０〜５℃で１５分間撹拌
し、次いで、１００ｍｌの２５質量％水性アンモニアを
冷却下で、反応温度を５０℃以下に保持しながら、添加
する。水性アンモニアの添加の間、窒素ガスを、反応容
器に連続的に導入する。得られた溶液を、５０〜５５℃
に３時間保持し、次いで、２０℃に冷却し、１００ｍｌ
のジクロロメタンを添加し、混合物のｐＨ値を１に、水
性濃塩酸の添加により、調整する。混合物を数分間撹拌
し、次いで、水性相を分離し、ジクロロメタンで、毎回
５０ｍｌの溶媒を用いで、４回抽出する。有機溶液を合
わせ、２５ｍｌの０．１Ｎ塩酸で洗浄し、２５ｍｌの水
で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
せしめる。残査を８０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、得
られた溶液を減圧下で４０ｍｌ容量まで濃縮し、０℃に
冷却し、次いでこの温度で一夜放置する。形成された結
晶を、窒素下で濾過し、冷却酢酸エチルで洗浄する。こ
のようにして、標記生成物２０．２７ｇ／９３．３％が
得られる。融点：１０６〜１０８℃；［α］D 25＝−１
３２°／ｃ＝０．５；エタノ−ル／である。
【００１９】
【実施例２】 Ａ．１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−カルバモイルチオプ
ロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸 １２．５ｍｌの濃硫酸を、１２．５ｍｌの水で希釈す
る。得られた溶液を２０℃に冷却し、２４．２３ｇの１
−［｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を、１０〜２
０分間に添加する。反応混合物を、必要により冷却し
て、温度を４０℃以下に維持しながら１時間撹拌する。
淡黄色で粘性のある溶液が得られ、それを４時間２０〜
２５℃に保持する。同じものを、チオシアナト化合物の
添加に適用する。淡黄色で粘性のある溶液が得られ、そ
れを４時間２０〜２５℃に保持する。２５ｇの粉砕氷
を、溶液に添加し、形成された結晶を一夜０℃に放置す
る。次いで、結晶を濾過により分離し、１０ｍｌの氷水
で２回洗浄し、１０ｍｌのジイソプロピル エ−テルで
３回洗浄する。このようにして、上記生成物２４．７８
ｇ／９５．２％が得られる。融点：１５２〜１５３℃；
［α］D 20＝−２０４°／ｃ＝０．５；水／である。赤
外スペクトル／ＫＢｒ／：γCO＝１６６７cm-1／−ＳＣ
ＯＮＨ2／
ロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸 １２．５ｍｌの濃硫酸を、１２．５ｍｌの水で希釈す
る。得られた溶液を２０℃に冷却し、２４．２３ｇの１
−［｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を、１０〜２
０分間に添加する。反応混合物を、必要により冷却し
て、温度を４０℃以下に維持しながら１時間撹拌する。
淡黄色で粘性のある溶液が得られ、それを４時間２０〜
２５℃に保持する。同じものを、チオシアナト化合物の
添加に適用する。淡黄色で粘性のある溶液が得られ、そ
れを４時間２０〜２５℃に保持する。２５ｇの粉砕氷
を、溶液に添加し、形成された結晶を一夜０℃に放置す
る。次いで、結晶を濾過により分離し、１０ｍｌの氷水
で２回洗浄し、１０ｍｌのジイソプロピル エ−テルで
３回洗浄する。このようにして、上記生成物２４．７８
ｇ／９５．２％が得られる。融点：１５２〜１５３℃；
［α］D 20＝−２０４°／ｃ＝０．５；水／である。赤
外スペクトル／ＫＢｒ／：γCO＝１６６７cm-1／−ＳＣ
ＯＮＨ2／
【００２０】Ｂ．１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカ
プトプロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン
酸 ２６．０３ｇの１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−カルバモ
イルチオプロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カル
ボン酸（上記で調製した）を、撹拌しながら、８０ｍｌ
の２５質量％水性アンモニア中に添加し、温度を３０℃
以下に維持しながら窒素ガスを導入する。得られた溶液
を、５０〜５５℃に３時間撹拌し、次いで、２０℃に冷
却し、１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、混合物の
ｐＨを１に、水性濃塩酸の添加により、調整する。混合
物を数分間撹拌し、次いで、水性相を分離し、５０ｍｌ
のジクロロメタンで、４回抽出する。その有機溶液を合
わせ、２５ｍｌの０．１Ｎ塩酸で洗浄し、２５ｍｌの水
で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
せしめる。残査を８０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、得
られた溶液を減圧下で４０ｍｌ容量まで濃縮し、０℃に
冷却し、次いでこの温度で一夜放置する。形成された結
晶を、窒素下で濾過し、冷却酢酸エチルで洗浄する。こ
のようにして、上記生成物２０．２５ｇ／９３．２％が
得られる。融点：１０６〜１０８℃；［α］D 25＝−１
３２°／ｃ＝０．５；エタノ−ル／．である。
プトプロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン
酸 ２６．０３ｇの１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−カルバモ
イルチオプロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カル
ボン酸（上記で調製した）を、撹拌しながら、８０ｍｌ
の２５質量％水性アンモニア中に添加し、温度を３０℃
以下に維持しながら窒素ガスを導入する。得られた溶液
を、５０〜５５℃に３時間撹拌し、次いで、２０℃に冷
却し、１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、混合物の
ｐＨを１に、水性濃塩酸の添加により、調整する。混合
物を数分間撹拌し、次いで、水性相を分離し、５０ｍｌ
のジクロロメタンで、４回抽出する。その有機溶液を合
わせ、２５ｍｌの０．１Ｎ塩酸で洗浄し、２５ｍｌの水
で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
せしめる。残査を８０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、得
られた溶液を減圧下で４０ｍｌ容量まで濃縮し、０℃に
冷却し、次いでこの温度で一夜放置する。形成された結
晶を、窒素下で濾過し、冷却酢酸エチルで洗浄する。こ
のようにして、上記生成物２０．２５ｇ／９３．２％が
得られる。融点：１０６〜１０８℃；［α］D 25＝−１
３２°／ｃ＝０．５；エタノ−ル／．である。
【００２１】
【実施例３】 １−［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸 生成物を、混合物ｐＨを１に調整した後に濾過により分
離することにより、実施例１の方法を行なって、１８．
６８ｇ／８５．９％の上記の化合物を得る。融点：１０
５〜１０６℃；［α］D 25＝−１３０°／ｃ＝０．５；
エタノ−ル／．である。
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸 生成物を、混合物ｐＨを１に調整した後に濾過により分
離することにより、実施例１の方法を行なって、１８．
６８ｇ／８５．９％の上記の化合物を得る。融点：１０
５〜１０６℃；［α］D 25＝−１３０°／ｃ＝０．５；
エタノ−ル／．である。
【００２２】
【実施例４】 １−［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸 実施例１の方法を、出発化合物を９５質量％硫酸に溶解
させることにより行なって、１９．６７ｇ／９０．５％
の上記の化合物を得る。融点；１０５〜１０６℃；
［α］D 25＝−１３０°／ｃ＝０．５；エタノ−ル／．
である。
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸 実施例１の方法を、出発化合物を９５質量％硫酸に溶解
させることにより行なって、１９．６７ｇ／９０．５％
の上記の化合物を得る。融点；１０５〜１０６℃；
［α］D 25＝−１３０°／ｃ＝０．５；エタノ−ル／．
である。
【００２３】
【実施例５】 １−［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプト−プロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸 実施例１の方法を、出発化合物を、４２質量％塩酸に溶
解させること以外行なう。１５．４２ｇ／７１％／の上
記の化合物が得られ、融点：１０５〜１０６℃；［α］
D 25＝−１３０°／ｃ＝０．５；エタノ−ルである。
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸 実施例１の方法を、出発化合物を、４２質量％塩酸に溶
解させること以外行なう。１５．４２ｇ／７１％／の上
記の化合物が得られ、融点：１０５〜１０６℃；［α］
D 25＝−１３０°／ｃ＝０．５；エタノ−ルである。
【００２４】出発化合物の製造 ２−メチル−３−チオシアナトプロピオン酸 １６．７ｇの２−メチル−３−ブロモプロピオン酸を５
０ｍｌのトルエン中に溶解し、得られた溶液を０℃に冷
却し、次に、１９．４２ｇのカリウム ロ−ダナイド及
び５ｍｌの水を添加する。反応混合物のｐＨ値を、１０
Ｎの水酸化ナトリウムを滴下することにより、６．５に
調整する。得られた淡黄色の二相溶液を、２５℃で４８
時間、ｐＨ値を６．４〜６．６に、必要により水酸化ナ
トリウムを更に添加することにより維持しながら、撹拌
する。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨ値２．７に、１
０Ｎ硫酸の添加により調整し、次に、濾過し、有機相を
分離する。水性相は、２０ｍｌのトルエンで５回抽出
し、有機溶液を合わせ、１０ｍｌの水で抽出する。淡黄
色のトルエン溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下で蒸発せしめ、１１．１３ｇ／７６．７％の２−
メチル−３−チオシアナトプロピオン酸、融点；２４〜
２５℃が得られる。ガス クロマトグラフィ測定に基づ
いて、生成物の純度は、９８〜９９％で、赤外スペクト
ル／薄層／：γNCS＝２１５７cm-1である。
０ｍｌのトルエン中に溶解し、得られた溶液を０℃に冷
却し、次に、１９．４２ｇのカリウム ロ−ダナイド及
び５ｍｌの水を添加する。反応混合物のｐＨ値を、１０
Ｎの水酸化ナトリウムを滴下することにより、６．５に
調整する。得られた淡黄色の二相溶液を、２５℃で４８
時間、ｐＨ値を６．４〜６．６に、必要により水酸化ナ
トリウムを更に添加することにより維持しながら、撹拌
する。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨ値２．７に、１
０Ｎ硫酸の添加により調整し、次に、濾過し、有機相を
分離する。水性相は、２０ｍｌのトルエンで５回抽出
し、有機溶液を合わせ、１０ｍｌの水で抽出する。淡黄
色のトルエン溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下で蒸発せしめ、１１．１３ｇ／７６．７％の２−
メチル−３−チオシアナトプロピオン酸、融点；２４〜
２５℃が得られる。ガス クロマトグラフィ測定に基づ
いて、生成物の純度は、９８〜９９％で、赤外スペクト
ル／薄層／：γNCS＝２１５７cm-1である。
【００２５】｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロ
ピオニン酸 Ａ．｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピオニン
酸／αＳ／−メチル−ベンゾメタン アミン塩 １４．５２ｇのラセミ体の２−メチル−３−チオシアナ
トプロピオン酸を、２０ｍｌのトルエン中に溶解させ、
得られた溶液に、１６．５ｍｌトルエン中の８．４８ｇ
の｜αＳ｜−メチルベンゾメタン アミンの溶液を、撹
拌しながら５分間で、滴加する。滴加の間、反応温度
は、２６℃から４６℃に上昇する。淡黄色溶液が得ら
れ、それを５０℃で１時間保持し、次に、２５℃に冷却
し、１．３３ｇの標記の化合物塩を添加し、溶液に種結
晶して、結晶化させる。結晶物を０℃で１時間撹拌し、
濾過し、１０ｍｌの冷却トルエンで３回洗浄し、乾燥す
ると、１０．９１ｇ／７２％の標記の化合物；融点９
０．２〜９１．８℃；［α］D 25＝−５４．８°／ｃ＝
１；水／が得られる。塩の光学純度は９３％である。
ピオニン酸 Ａ．｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピオニン
酸／αＳ／−メチル−ベンゾメタン アミン塩 １４．５２ｇのラセミ体の２−メチル−３−チオシアナ
トプロピオン酸を、２０ｍｌのトルエン中に溶解させ、
得られた溶液に、１６．５ｍｌトルエン中の８．４８ｇ
の｜αＳ｜−メチルベンゾメタン アミンの溶液を、撹
拌しながら５分間で、滴加する。滴加の間、反応温度
は、２６℃から４６℃に上昇する。淡黄色溶液が得ら
れ、それを５０℃で１時間保持し、次に、２５℃に冷却
し、１．３３ｇの標記の化合物塩を添加し、溶液に種結
晶して、結晶化させる。結晶物を０℃で１時間撹拌し、
濾過し、１０ｍｌの冷却トルエンで３回洗浄し、乾燥す
ると、１０．９１ｇ／７２％の標記の化合物；融点９
０．２〜９１．８℃；［α］D 25＝−５４．８°／ｃ＝
１；水／が得られる。塩の光学純度は９３％である。
【００２６】分割処理法を繰り返し、９９％の光学純
度、融点：９２〜９４℃の標記化合物が得られる。
度、融点：９２〜９４℃の標記化合物が得られる。
【００２７】Ｂ．｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナト
プロピオン酸： 上記のＡの説明で得られ、２度分割された塩２６．６３
ｇを、１００ｍｌの水中に溶解し、次に、１００ｍｌの
酢酸エチルを添加する。二相の混合物を０℃に冷却し、
１０質量％の硫酸を、水性相のｐＨが２．５になるま
で、滴加する。有機相を分離し、水性相を、毎回２０ｍ
ｌの酢酸エチルで４回洗浄し、次に、その有機溶液を合
わせ、３０ｍｌの水で抽出し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下で蒸発せしめると、１３．９ｇ／９
５．８％の｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピ
オン酸、［α］D 25＝−６８°／ｃ＝１；クロロホルム
／を得る。
プロピオン酸： 上記のＡの説明で得られ、２度分割された塩２６．６３
ｇを、１００ｍｌの水中に溶解し、次に、１００ｍｌの
酢酸エチルを添加する。二相の混合物を０℃に冷却し、
１０質量％の硫酸を、水性相のｐＨが２．５になるま
で、滴加する。有機相を分離し、水性相を、毎回２０ｍ
ｌの酢酸エチルで４回洗浄し、次に、その有機溶液を合
わせ、３０ｍｌの水で抽出し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下で蒸発せしめると、１３．９ｇ／９
５．８％の｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピ
オン酸、［α］D 25＝−６８°／ｃ＝１；クロロホルム
／を得る。
【００２８】上記のＡ／Ｂの工程で残る抽出水性相を合
わせ、２０質量％水性水酸化ナトリウム溶液を添加する
ことによりアルカリ性にし、次に、毎回２００ｍｌのベ
ンゼンで３回抽出する。有機溶液を合わせ、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発せしめる。この方法で、用
いた、｜αＳ｜−メチルベンゾメタン アミンの約９０
％が回収できる。
わせ、２０質量％水性水酸化ナトリウム溶液を添加する
ことによりアルカリ性にし、次に、毎回２００ｍｌのベ
ンゼンで３回抽出する。有機溶液を合わせ、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発せしめる。この方法で、用
いた、｜αＳ｜−メチルベンゾメタン アミンの約９０
％が回収できる。
【００２９】１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナ
トプロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸 ２９．４ｇの｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロ
ピオン酸を、４００ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ
る。−１０℃に冷却された溶液に、１７．３８ｇのピリ
ジンを滴加し、次に、３０．０５ｇのイソブチル クロ
ロホルメ−トを１０分間で添加する。得られた懸濁液
を、−５〜−１０℃で、１０分間撹拌し、次に、２３．
０６ｇのＬ−プロリン及び５分間で１５．８ｇのピリジ
ンを添加する。懸濁液を−５℃で１時間保持し、次に、
室温に戻し、３００ｍｌの水を添加し、０℃に冷却し、
ｐＨ値を、１０質量％の硫酸添加により、１に調整す
る。
トプロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸 ２９．４ｇの｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロ
ピオン酸を、４００ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ
る。−１０℃に冷却された溶液に、１７．３８ｇのピリ
ジンを滴加し、次に、３０．０５ｇのイソブチル クロ
ロホルメ−トを１０分間で添加する。得られた懸濁液
を、−５〜−１０℃で、１０分間撹拌し、次に、２３．
０６ｇのＬ−プロリン及び５分間で１５．８ｇのピリジ
ンを添加する。懸濁液を−５℃で１時間保持し、次に、
室温に戻し、３００ｍｌの水を添加し、０℃に冷却し、
ｐＨ値を、１０質量％の硫酸添加により、１に調整す
る。
【００３０】有機層を分離し、水性層を、毎回４００ｍ
ｌのメチレン クロライドで４回抽出する。その有機溶
液を合わせ、４００ｍｌの水で抽出し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下で蒸発せしめる。残査に対し
て、５０ｍｌのエ−テルを添加し、形成された結晶物
を、０℃に数時間保持し、次に、濾過により分離し、冷
却ベンゼンで洗浄すると、２９．１３ｇ／６０．１％の
表記化合物、融点：１３５〜１３６℃；［α］D 20＝−
２６６．４°／ｃ＝１；クロロホルム／．である。赤外
スペクトル／ＫＢｒ／γcm-1：２１５３／ＮＣＳ／、１
７２７／ＣＯ、酸／．である。
ｌのメチレン クロライドで４回抽出する。その有機溶
液を合わせ、４００ｍｌの水で抽出し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下で蒸発せしめる。残査に対し
て、５０ｍｌのエ−テルを添加し、形成された結晶物
を、０℃に数時間保持し、次に、濾過により分離し、冷
却ベンゼンで洗浄すると、２９．１３ｇ／６０．１％の
表記化合物、融点：１３５〜１３６℃；［α］D 20＝−
２６６．４°／ｃ＝１；クロロホルム／．である。赤外
スペクトル／ＫＢｒ／γcm-1：２１５３／ＮＣＳ／、１
７２７／ＣＯ、酸／．である。
【００３１】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の方法によ
り、前記のような効果が得られた。
り、前記のような効果が得られた。
【００３２】即ち、本発明を用いることにより、約９５
％の収率が達成できる。従って、Ｌ−プロリンについて
計算される全収率は、約５７％である。従って、本発明
の製法は、従来技術の既知の方法よりもはるかに経済的
であり、それは、数の少ない反応工程よりなり、非常に
高い純度のカプトプリルを得ることができる。
％の収率が達成できる。従って、Ｌ−プロリンについて
計算される全収率は、約５７％である。従って、本発明
の製法は、従来技術の既知の方法よりもはるかに経済的
であり、それは、数の少ない反応工程よりなり、非常に
高い純度のカプトプリルを得ることができる。
フロントページの続き (72)発明者 アーグネシュ コヴァーツ ハンガリー国 1107 ブダペスト バルカ ーン ウッツァ 16 (72)発明者 ガブリエラ ウルモェシュ ハンガリー国 1106 ブダペスト ソェル ヂャールウッツァ 31 (72)発明者 イルマ ディンニェーシュ ハンガリー国 1029 ブダペスト ドゥト カ アーコシュ ウッツァ 56／ベー (72)発明者 イヴァーン ベック ハンガリー国 1026 ブダペスト エンド ロェーディ エシュ ウッツァ 56／ア (72)発明者 エレメール ヤークファルヴィ ハンガリー国 1162 ブダペスト ポズソ ニュイ ウッツァ ６ (72)発明者 アンドラーシュ ディエツ ハンガリー国 1141 ブダペスト ピトヴ ァール ウッツァ 11
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニ
ル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸の製法におい
て、式II 【化２】 の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−チオシアナトプロピオ
ニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を、水性鉱
酸中に溶解させて、得られた溶液を水で希釈して、形成
された式III 【化３】 の１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−カルバモイルチオプロ
ピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸を塩基
の水性溶液で加水分解させることを特徴とする前記１−
［｜２Ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル］−
ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボン酸の製法。 - 【請求項２】該鉱酸は、硫酸である請求項１に記載の製
法。 - 【請求項３】１−［｜２Ｓ｜−メチル−３−カルバモイ
ルチオプロピオニル］−ピロリジン−｜２Ｓ｜−カルボ
ン酸を第１に分離せしめ、次に、塩基により加水分解せ
しめることを特徴とする請求項１或いは２に記載の製
法。 - 【請求項４】前記塩基の水性溶液は、水性アンモニアで
ある請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9200837A HU211101B (en) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| HU837/92 | 1992-03-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069553A true JPH069553A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=10981538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5077397A Pending JPH069553A (ja) | 1992-03-13 | 1993-03-12 | １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5276207A (ja) |
| JP (1) | JPH069553A (ja) |
| CA (1) | CA2090921A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ37693A3 (ja) |
| DE (1) | DE4307947C2 (ja) |
| GB (1) | GB2264945B (ja) |
| HU (1) | HU211101B (ja) |
| IT (1) | IT1271439B (ja) |
| NL (1) | NL9300410A (ja) |
| PL (1) | PL169491B1 (ja) |
| SK (1) | SK19993A3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998016509A1 (fr) * | 1996-10-11 | 1998-04-23 | Kaneka Corporation | Procede simplifie pour produire du captotril de qualite superieure |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
| US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
| SK57899A3 (en) | 1996-12-31 | 2000-05-16 | Guilford Pharm Inc | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| JP2896818B2 (ja) * | 1991-04-02 | 1999-05-31 | 三菱レイヨン株式会社 | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
-
1992
- 1992-03-13 HU HU9200837A patent/HU211101B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-01 US US08/025,413 patent/US5276207A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-03 CA CA002090921A patent/CA2090921A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-08 NL NL9300410A patent/NL9300410A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-03-09 CZ CZ93376A patent/CZ37693A3/cs unknown
- 1993-03-09 GB GB9304757A patent/GB2264945B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 PL PL93298017A patent/PL169491B1/pl unknown
- 1993-03-12 DE DE4307947A patent/DE4307947C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-12 JP JP5077397A patent/JPH069553A/ja active Pending
- 1993-03-12 SK SK19993A patent/SK19993A3/sk unknown
- 1993-03-15 IT ITMI930492A patent/IT1271439B/it active IP Right Grant
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998016509A1 (fr) * | 1996-10-11 | 1998-04-23 | Kaneka Corporation | Procede simplifie pour produire du captotril de qualite superieure |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2264945B (en) | 1995-09-06 |
| IT1271439B (it) | 1997-05-28 |
| PL169491B1 (pl) | 1996-07-31 |
| CA2090921A1 (en) | 1993-09-14 |
| HU9200837D0 (en) | 1992-05-28 |
| DE4307947C2 (de) | 1996-03-07 |
| GB9304757D0 (en) | 1993-04-28 |
| DE4307947A1 (ja) | 1993-09-16 |
| CZ37693A3 (en) | 1994-02-16 |
| PL298017A1 (en) | 1993-11-15 |
| US5276207A (en) | 1994-01-04 |
| SK19993A3 (en) | 1993-10-06 |
| GB2264945A (en) | 1993-09-15 |
| HU211101B (en) | 1995-10-30 |
| ITMI930492A1 (it) | 1994-09-15 |
| ITMI930492A0 (it) | 1993-03-15 |
| HUT67085A (en) | 1995-01-30 |
| NL9300410A (nl) | 1993-10-01 |
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