JPS59163356A - Ｎ−フエニルベンズアミド誘導体ならびにその製造法および応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジアミノベンズアニリド誘導体は、米国特許第３９２６
９２２号明細暑からポリウレタンエラストマー製造用の
出発生成物として知られろようになった。しかし、現在
までこの化合物群の薬理作用は記述されたことがない。

一般式■ （式中、基Ｒ１、Ｒ″およびＲ３は同じでも異なっても
よく、そして水素原子またはメチル基である）７有する
化合物ならびにその薬埋字上安全なばか興味ある薬理学
的性質を有し、この性質により、これらが符に悪性、増
殖性そして自己免疫性の疾患の治療に、ならびに移Ｉ４
Ｙ伴なう免役抑圧療法に適することが判った。

基Ｒ１および（または）Ｒ２として少なくとも一つのメ
チル基ビ有する一般式Ｉの化合物は新化合物であり、次
の一般式■： ｂ （式中、基Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つはメチル基
な表わし、残りの基Ｒ４からＲ６は同じでも異なっても
よく、そして水素原子またはメチル基である）によｒ）
％徴づけられる。

このようにして、本発明は一般弐■を有する新規化合物
、ならびに免疫系疾患の・治療にそして免疫抑圧療法に
対する一般式Ｉの化合物の応用に関する。

一般式■の化合物は一般式１［ａおよびｂ：ａ）　　　
　　　　　　　ｂ） （式中、Ａは反応性酸基であり、２は水素原子またはメ
チル基であり、そしてＸおよびＹは同じでも異なっても
よく、保護基ン具えたアミノ基かまたはニトロ基である
）馨有する化合物を既知法により相互に反応させ、この
ようにして得られた一般式■ （式中、ｘ、Ｙおよび２は上記の意味をもつ）の化合物
を水素と反Ｌ６させ、望むならば、その後に続いて酸に
よりこれらの薬理学上容認しうる塩類に変侠することに
より製造できろ。

一般式Ｉおよび■の化合物において、基−１−Ｒ１およ
び−ＮＨ−Ｒ’がカルボニル基に対しパラ位にあるもの
が特に適当である。

下記の個々の物質はこれらの良好な楽理作用に基づき特
に適当といえる： ４−アミノ−Ｎ　−（２’−アミノフェニル）−ベンズ
アミド ４−メチルアミノ−Ｎ　−（２’−アミノフェニル）−
ベンズアミド ４−アミノ−Ｎ　−（２’−メチルアミノフェニル）−
ぺ、ンズアミド ４−アミノ−Ｎ　−（２’−アミノフェニル）−°Ｎ−
メチルーベンズアミド 塩としては、治療に適用できろあらゆる酸付加塩、例え
は、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族また複素
環式カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、
ノロピオン酸、コ・・り酸、グリコール酸、乳酸、リン
・ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、またはピルビン酸、フェニ
ル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル
ｇ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸またはｐ−ア
ミンサリチル酸、メタンづルホン酸、エタンスルホン酸
、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、
ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸またはスルファニル酸、メチオニン
、トリプトファン、リジンまたはアルギニンとの塩類が
考慮されている。

本発明に係る活性物質は医薬品製剤の形で投与するのが
有利であり、そしてこの製剤は、例えば局所、腸、例え
ば経口または直腸、あるいは何よりも、非経口、例えば
筋肉内または静脈内適用に適した製薬用有機または無機
固体または液体担体と混合した遊離形または治療上適用
しうる塩の一つの形にある活性物質を含む。本新規化合
物と反応しない物質、例えばゼラチン、乳糖、デンプン
、ステアリルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、
゛タルク、植物油、ベンジルアルコール、フロピレンゲ
リコール、ワセリンまたは他の製薬担体が医薬品製剤の
調製に考慮できろ。医薬・品製剤は、例えば錠剤、糖衣
錠、カプセル、座剤、軟膏、クリームの形ｔとることが
でき、あるいは溶液、懸濁液または乳濁液のような液体
形ンとることもできる。必要ならば、これらン滅菌しそ
して（または）補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤
、または乳化剤、可溶化剤または浸透圧ケ変えろための
塩または緩衝剤ン含める。

適用すべき投薬量は治療すべき病気の臨床像によりまた
個々の因子により左右される。

１０から３００７’ｌ＆まで、特に２０から１００１ｎ
９までの用量が一般に投与される。個々の投薬量はまた
特別な場合にこれ乞超えろことができる。

式Ｉｌａで表わされろ化合物を既知法により式ｚｂの化
合物と反応させる。特に酸ハロゲン化物、酸無水物また
は酸イミダゾリドまた＋害エステル基が反応性酸基Ａと
して使用され、これらかアミノ基との反応を可能にする
。このようにして、Ａはハロゲン、イミダゾリル、アシ
ルまたは低級アルキル基を表わすのかよい。

ペプチド化学において見られろ通常の基、例えばアセチ
ル、ベンジルまたはカルボベンズオキシ基もＸおよび（
または）Ｙに対する保護基として使用される。

適尚な触媒（白金またはパラジウム）ビ用いる水素との
反応は、一方においては遊離ニトロ基を第一アミノ基に
還元し、そして他方においてはアミン基に付いた保設基
ン水素化分解で切り離すように行なう。アセチル基が存
在する場合、この基は加水分解により、例えば塩酸で除
去する。この方法で、メチル置換または非置換アミン基
Ｒ’−ＮＨ−またはＲ４−ＮＨ−が望み通りに得られ′
ろ。

本発明に係る物質は、篤く程の薬理活性ン有し、特に、
皮膚、器官および骨髄移植における免役抑圧／免疫調節
のための薬剤、細胞および体液免疫系の障害（例えば、
自己攻撃病、免疫複合体病、リューマチ性゛類型の諸疾
患）における免疫抑圧／免疫調節のための薬剤、悪性新
生物（造血系、皮膚、中枢神経系の新生物乞含めて）の
局所的および（または）全身的治療のための薬剤、およ
び良性の増殖性疾患（例えば、乾春）の局所的および（
または）全身的治療のための薬剤である。証明された静
細胞作用に基づくと、抗ウィルス作用も考慮されろ。

一般式Ｉの化合物は、特にそれらの化学構造に固有の親
油性のために、これらの効力、局所活性、および作用の
特別な動力学による作用および副作用の調節能により公
知の静細胞剤および免疫抑圧剤から区別できる。

その親水性のために血液−脳障壁７通過できない、従っ
て例えば中枢神経系の悪性腫瘍に対して満足すべき治療
効果Ｚ及ぼさない大抵の物質とは著しく異なり、本発明
に係る物質はそれらの有利な分配係数（例１の）ｏｇＶ
ｋ　＝−，２−２、ｎ−オクタツール／水ｐＨ７，４／
　２０°Ｃ）の結果として中枢神経系に到達する。この
ことは幾つかの薬理効果により示されるように、胃内適
用の場合にもいえろ。

血液−脳障壁の通過は、中枢神経系におけろ増殖ならび
に自己免疫過程に治療効果７及ぼすための木だ知られて
いない新しい道馨開いた。親油性静細胞剤の場合には、
特に高脂肪）産湯に集中する”Ｊ　ｔｉｔ性が更に存在
するので、このような新生物に対する一層効果的な医学
的影響を達成できろ。

本発明に係る物質の免疫抑圧標準であるアゾチオプリン
に対する比較研死は前者の方が勝れていることを実証し
ている、即ちラットにおいて異質皮膚移植片の延命時間
に対しおよそ同じ効果ケ得ろために、式■の化合物と比
較してアずチオプリンの場合に′５００％から７００％
多い用ｉ　Ｙ必要とする。

本発明に係る物質について実証できろような局所抗増殖
活性に関する報告は通常の静細胞剤に対しては未だ提出
されたことがない。

更にまた、赤毛サルにおいて末梢白血球およびリンパ球
に及ぼす抑圧作用が本発明に係る物質の一つを中断する
と急速に逆転しうろことが発見された。従来の静細胞剤
および免疫抑圧剤（例えば、シクロホスファミド、メト
トレキセート、アずチオプリン）に関して、正常な血液
学的所見の比較しうる短期の広汎な再達成は見られない
。このことから、個々に変化する応答から起こる適用量
およびその結果生ずる副作用は従来の静細胞剤および免
役抑圧剤の場合より良く調節されると結論できる。

ステロイド、アずチオプリン、抗リンパ球グロブリン（
ＡＬＧ、）　、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ、）およ
びシクロスポリンＡが免疫抑圧に使用されろ。これら治
療剤の副作用は相当なものであり、その複雑さは危険で
ある。本特許願の化合物は副作用が特に無いこと？示し
ており、純粋にこの理由だけのため治療に大きい進歩Ｙ
もたらした。

現在の乾塀治療は異常な程不満足なものであること乞指
摘せねばならない。コルチコイドが最も効゛釆的な抗乾
褥剤である。しかし、全身的には、これらンしばしばス
テロイド毒性が現われろ程高用量で投与しなければなら
ない。投与ン中止した後に、ひどい再発を起こすか、慢
性的化膿形に変化することさえありうる。再発ゆコルチ
コイドの局所適用後にも起こる。

葉酸拮抗体であるメトトレキセートも同様に効果的な抗
乾壽剤とみなされている。メトトレキセートは中程度か
ら重度の乾鮮−関節炎について有効な薬剤と考えられる
。しかしメトトレキセート処置は、その肝細胞毒性、骨
髄毒性および胃腸に対する毒性の危険性が高いため、乾
罫の全身的重度の状態乞もつ急性悪化患者に限られる。

本特許願の化合物は局所適用の場合でさえも増殖抑制効
果をもち、乾癖−関節炎の全身的処置とは別に、これら
はまた乾量性皮膚異常の局所治療に対しても重要性を獲
得しうろという結果になる。既に発売中の抗乾癖剤につ
いて見出されている副作用の線に沿った副作用は、それ
らの化学的性質に基づくと、本発明による物質の場合に
期待されない。

親油性静細胞剤の開発７大いに重要視しなければならな
いのは、公知の物質が中枢神経系に全く到達しないしま
た治療的に十分な１度にもならず、従って、中枢神経系
の悪性１ｉｆｆｌ瘍の満足しうろ静細胞治療は現在不可
能だからである。特に種々な型の白血イ病が親油性静細
胞剤に対し特に興味ある適応症として考属されているが
、それはこれら白血病がしばしば中枢神経系中に広がり
、そこから更に病気の過程が続くからである。親油性７
有する静却胞剤のもう一つの渣在的利点は特に高脂肪腫
瘍中に濃縮することで、それ故にこれが多分好ましく影
響しうるからである。

比較試験 本発明に係る物質Ａ［４−アミノ−Ｎ−（２’−アミノ
フェニル）−ベンズアミドシンラットおよび赤毛サルに
ついて皮膚移植モデルで免疫抑圧活性ケ試験する。この
物質ＡＹラットに関する試験において、国際的な免疫抑
圧標準のアずチオプリンと、ならびにまた器官移植で現
在一般に使用されている高投薬量のアゾチオプリンと低
投薬量のメチルプレドニンロンとからなる組み合わせ治
療剤と比較する。物質Ａはこれらの試験でずつと少ない
物質量ン使用するにも拘らず・比較薬物治療と少なくと
も同等である。赤毛サルにおいても、免疫抑圧作用が著
しく明白である。この種について芙証されるように、物
質Ａににより達成されろ異質皮膚移植片の通常の延命時
間の延長は、末梢リンパ球が同時にはっきり減少するこ
とにより特徴づけられる。

Ａ）技術 ルプレドニンロン 実験■／アずチオプリン 調　製　：　　各投与の前に懸濁系として新しく調製 投与経路：　　胃管ン経て胃内投与、 ０．８％メトセルに懸濁 容　量：　用量および体重１グラム当り０．０１　ｍ／
投薬計画：実験Ｉ／移植の前−６日から＋６日まで 実験■／移植の前−２日から＋９日まで試験用量：　実
験１／６日間にゎたり１０７／ｌ＆／ｋｇ、その後４日
間毎日５７ｎ９７に９ 実験■／１２日間にわたり毎日増加 させながら４〜８ｑ１ｋｇ Ｂ）実験計画 供与ラットから得た２個の異質皮膚移植片を血縁でない
同血統父配株から受容ラットへ移す。移植片に付着した
皮膚筋層は切除するか（上部組織層移植片）または移植
片上に残してもよい（下部組織層移植片）。移植は移植
する部位の毛ｔそり、きれいにした後に軽いエーテル麻
酔下で０日に行なう。移植片ン適当な包帯で包むことに
より移植片受容部位に固定する。＋９日から保獲カラー
乞動物につけ、包帯を除き、移植片の状態ン毎ロ調節す
る。移植片の機能の評価乞勾配目盛ヶ用いて行なうが、
６度の厳格さの得点に相描する拒否反応の差ン考慮する
。一つの群の動物の５０裂が両方の移植片乞拒否した日
に実験７終える。対照と比較した移植片の延命時間の延
長ン時々測定する。

Ｃ）結果 次の表■および■から推論できるように、実験Ｉにおい
て物質Ａはアずチオプリン・およびメチルプレドニソロ
ンからなる免疫抑圧性標準薬物より勝れている。実験Ｈ
において、物質Ａは免疫抑圧性標準アずチオプリンと同
等に有効である。しかし物質Ａの高い活性により１．標
準薬物と同等の作用を達成するのにずっと小量の物質で
済む。

表Ｉはラットにおけろ試験１１皮膚移植片延命試験の結
果を示す。

受容動物：ロングエバンス♂。供与、動物ニルイス♂。

２個の上部組織層移植片ン供与動物から受容動物へ移す
。

表■はラットにおけろ実験■、皮膚移植片延命試験の結
果を示す。

受容動物：ニスポーン　メンデル♂。供与動物ニルイス
♂。２個の上部組織層移植片ヶ供与動物から受容動物へ
移す。

■、赤毛サル（Ｍａｃａｃａ　　ｍｕｌａｔｔａ’）に
おける皮移Ａの研究 皮膚移植モデルにおける作用の実証を細胞免疫系（Ｔ−
リンパ球）の抑制の証拠として評価しようとするのであ
るが、それは、これが現在一般に行きわたっている意見
によれば、異質移植の拒否反応に決定的に含まれるから
である。

本発明に係る物質による体液免疫系（抗体を産生ずるＢ
−リンパ球）の抑制およびこれから生ずる療法の可能性
、例えば内部発生的な組織に対する抗体産生過剰により
特徴づけられる自己攻撃的疾患の治療の可能性は現在間
接的に結論づけつるだけである。長期にわたり高用量の
物質Ａで処理されたラットに見られる細菌感染に対する
感受性の増大は、体液の免疫抵抗の抑制の間接的証明と
みなすべきである。

Ａ）技術 対照標準：倫理的理由のため使用せず。

調　　製：各投与前に新しく調製。

投与経路：胃管を経て胃内投与、０．８％メトセル中に
懸濁 投薬計画：毎日１回、１０日間 試験用量：１０ｍｇ／ｋｇ Ｂ）実験計画 ２匹の異なる供与動物から得た全体で４個の異質皮膚移
植片を１匹の血縁でない受容動物へ交差するように移す
。最初に、供与動物の毛をそってきれいにした胃の皮膚
からケタミノ麻酔下に移植片を取り除き付着脂肪を除く
。受容動物の毛をそってきれいにした背中の上にケタミ
ノ麻酔下で適当な大きさの皮膚片を除去することにより
４つの移植片受容部位をつくる。止血を成功させた後、
移植片受容部位上に移植片をひろげ、傷のふちに縫いつ
ける。傷を適当な包み材料で覆い、これを弾力包帯で固
定する。包帯を移植後５日目、７日目および９日目に開
き、移植片の機能を調べる。

９日目には最早包帯を取り替えない。次に、移植片の機
能を拒否反応が起こるまで毎日調節する。

Ｃ）結果 この試行においては、倫理上の理由から霊長類に対し対
照を省く。１０日と定めた異質皮膚移植片あるいは歴史
的な対照の正常な延命との比較を引き出す。通常の移植
片延命時間の延長が、試験投薬量の物質Ａによって試験
動物ＺＥについては６〜７日だけ、また試験動物ＹＬに
ついては４〜５日だけ達成できた。この結果は本発明に
係る物質のはつきりした免疫抑圧作用として解釈さるべ
きである。

第１図および第２図は赤毛サルの血漿中の白血球および
リンパ球に及ぼす物質Ａの１０日薬物治療の影響を実証
している。

投薬量：１日１回、１０ｍ９／＃、胃内第１図：赤毛す
、ルＺ、Ｅ、　　♀ 第２図：赤毛サルＹＬ、　　♀ 腫瘍をもつマウスへ物質Ａを胃内投与すると、これらは
用いた腫瘍モデルにより１、未処置対照動物と比較して
、平均延命時間の有意な増加および関係する腫瘍の発育
の明瞭な遅れを示す。

ラットにおいて、適当な溶媒中で物質Ａの局所適用は生
長中の毛嚢の明瞭な抑制を起こす。

生長中の毛嚢の抑制は、全身的な静細胞薬物療法の文献
に記述されたしばしば観察される副作用である。これは
、特に、急速に増殖中の組織に影響するこの物質群の抗
増殖作用の表われである。

Ａ）技術 調　　製：各投与前に懸濁系として新しく調製投与経路
：経口、０，８４メトセル中に懸濁容　　訃：体重１グ
ラム１用量当りＯ，［］　１投与計画：特に断らない限
り９日間毎日試験した用量：毎日６０．１２０．１８０
．２４０ｍｇ／／ｃｇ Ｂ）　　ｌＩ＠瘍記述 Ｌ　１２’１０／Ｒ１，ｉ　　ａＩ）２マウス（０５７
Ｂ１−ＸＤＢＡ　２、Ｆ１雑種）におけるＬ１２１０白
血病の適応。物質投与の前日に、白血病細胞１０５個を
腹腔内接種する。ケージを死亡動物のため毎日２回調節
する。終点は１０匹の未処置対照と比較した５匹のマウ
ス／投薬量の平均延命である。

骨肉腫 ＢＣＢＡ　マウス（０５７Ｂ　Ｌ　Ｘ　ＣＢＡ　／　Ｒ
ｌｊ　、　Ｆ　１雑種）における０２２ＬＲｏ腫瘍を左
右両側のわき腹に皮下接腫する。これを少なくとも週２
回三次元的に測定する。終点は発育の遅れである。これ
は５匹の処置動物における５から１０個の腫瘍の体積が
対照動物における５〜１０個の腫瘍のそれと比較しであ
る与えられた値に達する平均時間の差である。この値は
処理の開始時の平均体積のそれの４倍として決定する。

ルイス肺腫瘍　ＢＯＢＡマウスにおける。手順は骨肉腫
と同じである。腫瘍の体積をここではｓ　ｏ　ｏ　ｉｎ
２で測定する（−６次元におけるその直径の積）。

Ｃ）結果 選ばれた投薬量の毒性のため、毎日の適用が大抵の投薬
群において可能である。１２０ｍ９／＃またはそれ以上
の２回以上の適用後あらゆる群に死亡が起きた後、生き
残っている動物への投与数を減らす。明らかにされたこ
とを下記表■からＶに示す。

評価：試験した投薬量は余りにも高い。それにも拘らず
試験物質の有意な活性がＬ１２１０については中程度の
投薬量で、骨肉腫については良好な活性、そしてルイス
肺腫瘍の揚台には中程度の活性が証明できた。

下記の表■から■はマウスにおける新生物活性に関する
物質Ａの試験結果を示す。

Ａ）技術 対照標準：対照標準は未知である 調　　製：各投与の前に新しく調製 投与経路：無水エタノール中ｏ、５％溶液としてピペッ
トで採ることにより局所的に 投与 体　　積：動物および用量当り１ｍｌ 試験用量：５ｍ９／動物、毎日、１４日間、その後、１
Ｑｌψ／動物、毎日、７日間 Ｂ）実験計画 ロング　エバンス（Ｌｏ、ｎｇ　　Ｂｖａｎｓ　’）　
株の雄ラット（「黒ずきんで覆った３色）に保護カラー
をつける。毛をそってきれいにした後の黒い背の毛の領
域における背の皮膚上に型板を用いて長さ３ｃ１ｒＬ。

幅１．５ｃｍの寸法の矩形のしるしをつける。この矩形
へ試験溶液を１滴ずつゆっくり適用するが、それが周り
の皮膚へ流れ出ないようにする。対照動物へむｙ同じ様
にし２て溶媒を適用する。処理の２１日後、毛の発育を
対照の領域と比較して処理領域上で評価する。

Ｏ）結果 対照動物と比較して処理動物についてはつ−きすした毛
の発育抑制がみられる。

評価：投与された物質の一部が可能な経皮吸較により生
長中の毛嚢の抑制に全身的な仕方で関□与するかもしれ
ないということを否定はできないが、本発明物質につい
て局所適用したとき皮膚付属器に対しはつきりした抗増
殖作用を果したことを実証できた。

■、物質Ａの中枢作用 本発明物質の中枢神経系および他の類脂質器官中への浸
透能力はまた最高電気−けいれん試験〔スウインヤード
（５ｖｉｎｙａｒｄ、　）等、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　　１０６　＋３１９（１９５２）
において、またペンテトラ・戸−ルけいれんモール（上
言戸引用文献中）においてこれらの顕著な鎮痙効果によ
り実証できる。

マウスにおける　　Ａの・　−乍用 表　　■ ＥＤ５０７Ｖ／　ノｂｙ　　　　　　　Ｋ　Ｄ　５　Ｄ
ｍｐ／Ｉｒ。

（胃内）　　　　　　（胃内） 電気げい　　　　３０．０　　　　　　２２．５れん　
　　　（２１〜４２）　　　　（１８〜２８）中枢効果
の大きさをはつきりさせるために、標準抗てんかん剤ジ
フェニルヒダントインを比較物質として用いる。

マウスにおいて物質Ａおよびジフェニルヒダントインの
急性、経口（胃内）毒性の７日の値を表■に比較のため
列記した。

表■ ＬＤ５Ｑ　　　信頼限界　（■／ｋｇ）ｐ　＝　０．０
５ ■／ＩＣｇ 下　　　　　　　上 物質Ａ　　６２５　４６９．９　．８３１．２下記の例
は本発明を説明する目的で示した。

例　　１ ズアミド゛ ＯＨＮｏ　　　分子量　２２７．２６ １３　　１３　　３ ０−ニトロアニリン２２．７９’ｌ無水ジオキサン１３
０ｄに溶解し、乾燥ジオキサン１５０Ｍ中塩化ｐジニト
ロベンゾイル６０．４ｇの溶液と１滴ずつ混番する′。

還流下に１時間加熱することにより反応を完了させる。

１５℃に冷却するとＮ　−（２／−ニトロフェニル）−
４−ニトロベンズアミドが結晶状で沈殿する。クロロベ
ンゼンから再結晶後に２１７〜２１８℃の融点を有する
３９ｇ（理論値の８６係）が得られる。

このジニトロ生成物３９ｇを、ジメチルホルムアミド５
５０　ｍｌ中１０ｇのラネーＮ１存在下に２５°Ｃで１
時間大気圧より２気圧上の圧力で水素化する。

触媒を態別し、溶媒を真空で除き、表題の生盛物をエタ
ノールから再結晶する。収！　２０．：２．９（理論値
の６６係）、融点１８０〜１８１°Ｃ０エタノール中Ｈ
ｆＪ−ガスの溶液を用いると、この化合物な二塩酸塩に
変換でき、このものは４ｑ６水溶性である。

Ｃ工、Ｈ工、Ｎ５Ｃｔ２０　　　　分子量　３００．１
８、融点　３４０°Ｃ（エタノールから）。

例　　２ −Ｎ−ベンズアアミ Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−メチルアミノーペン
グア。ミド２．７１ｇをテトラヒドロフラン６００ｍ１
に溶解し、振盪装置でラネーＮ１を用いて水素化する。

水素化中に温度が２１℃から２６°Ｃに上昇する。・触
媒を濾別後、透明な溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ルから再結晶する。

４−メチルアミノ−Ｎ−（２’−アミノフェニル）−Ｎ
−ヘンｙ：”Ｔ　ミＹ、融点１８９°Ｃ，１，３ｇ（理
論値の５６．５係）が得られる。

出発生成物として用いたＮ−（２−ニトロフェニル）−
４−メチルアミノ−ベンズアミｒは次のようにしてつく
られる： ４−メチルアミノ−安息香酸４．５６’５　ｇ（０，０
３モル）を無水酢酸９．１９ｇ（０，０９モル）とかき
まぜなから１０’Ｏ℃に１時間加熱する。透明溶液の冷
却後に沈殿した結晶を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄す
る（融点１９９〜２０１°Ｃ）。得られたＮ−アセチル
−４−メチルアミノ−安息香酸（収率６２％）を次にジ
オキサン中塩化チオニルを用いて酸塩化物に変える。次
に過剰の塩化チオニルを水流ポンプ真空で若干のジオキ
サンと共に除去する。乾燥ジオキサン１０ｍ１中Ｏ−ニ
トロアニリｙ２．７６　ｇ　（０，０２モル）を反応混
合物へ滴加し、溶液を４．０４　ｇ（０，０４モル）の
トリエチルアミン（Ｈａｔ−吸収剤として）と混合する
。次に反応混合物を１時間還流煮沸する。蒸発させた反
応残留物乞水４０ｄと混合し、塩化メチレンで抽出する
。有機相の蒸発後、４ｗＬｌのインプロパツールを加え
、前取て３０分間かきまぜた後生じた結晶を吸引により
総則する。Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−Ｎ−アセ
チル−Ｎ−メチル）−アミノ−ベンズアミド（融点′１
６２°ｃ’）’５．１　ｇが理論値の５５．．６　％の
収率で得られる。このようにして得られた粗製生、成物
を次に少量のエタノール中に懸濁し、７倍モル量の濃塩
酸で還流下に９時間加水分解する。反応混合物を蒸発乾
固し、インゾロパノールを加えて結晶化させ、次に４０
ｍ１！の水に溶解し、アンモニアでアルカリ性にする。

塩化メチレンで抽出後、融点１８７°Ｃをもつ１．４ｇ
のＮ−（２−ニトロフェニル）−４−メチルアミノ−ベ
ンズアミドが理論値の５１俤の収率で得られる。

同様な芳法で下記の化合物が得られる二側　　３ Ｎ−メチル−〇−ニトロアニリン２２．８２　、！；’
（０，１５モル）を７０ＴＬｌの乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶解し、乾燥テトラヒドロフラン９［］］ｍｌ中塩
化ｐ−ニトロベンゾイル３０．６　ｇ（０，１６５モル
）とかきまぜながらそして反応混合物中に窒素を通じな
がら１滴ずつ混合する。次に窒素雰囲気下でかきまぜを
還流下に２時間続ける。得られた反応混合物を濃縮し、
酢酸アセチルから再結晶する。

流動点１３７〜１３８°ＣをもつＮ−メチル−Ｎ−（２
−ニトロフェニル）−４−ニトロベンズアミ）’　２９
．２　ｆｊｃ理論値の６４．６％）が得られる。

これをテトラヒｒロフラン８００ゴに溶解し、水冷しつ
つ振盪装置中ラネーＮｉ１０ｇを用いて水素化する。温
度は２５°Ｃの上限を越えてはならない。

７時間後、１０ｇのラネーＮ１を再び追加し、更に６時
間後、無色溶液を蒸発乾固する。残留物を酢酸エチルに
溶解し、ジイソゾロぎルエーテルで沈殿させる。

１８ｇの４−アミノ−Ｎ　−（２’−アミノフェニル）
−Ｎ−メチル−ベンズアミｒ１融点１５９〜１６０°Ｃ
を得る。

同様にして下記の化合物を得る。

−Ｎ−メチルベンズアミド

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は赤毛サルの血漿中の白血球および
リンパ球に及ぼす物質への薬物治療効果を示したグラフ
である。 代理人　浅　村　　　皓 ドイツ連邦共和国グンテルフイ ンゲン・ブンデストラーセ７０ ４１６−

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式■ ｂ （式中、基Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つはメチル基
   ７表わし、他の基Ｒ４からＲ６は同じでも異なってもよ
   く、そして水素原子またはメチル基である）ン有する化
   合物ならびにその無機酸または有機酸との薬理学上容認
   しつる塩類。
2. （２）一般式Ｉ （式中、基Ｂｌ　、Ｂ２およびＲ３は同じでも異なって
   もよく、そして水先原子またはメチル基でめる）を有す
   る化合物ならびにその薬理学上容認しうる塩類ビ、悪性
   、増殖性、自己免役性保患の抑制におよび移殖ン伴なう
   免疫抑圧療法に使用する方法。
3. （３）　　特許請求の範囲第２項記載の４−アミノ−Ｎ
   （２′−アミノフェニル）−Ｎ−ベンズアミドの使用法
   。
4. （４）一般式Ｉ［Ｙ有する化合物の製造法において、一
   般式１１１ａおよびｂ ａ）　　　　　　　　　　　ｂ） （式中、Ａは反応性酸基であり、Ｚは水先原子またはメ
   チル基であり、ＸおよびＹは同じでも異なってもよく、
   そして保護基を具えたアミノ基またはニトロ基である）
   の化合ｖ／Ｊ′ｆｒ：既知の方法で互に反応させ、この
   ようにして得られ、た一般式１ｖ（式中、Ｘ、Ｙおよび
   ２は上記の意味をもつ）の化合物を水系と反応させ、望
   むならば加水分解し、その後に続いて酸乞用いてこれら
   の薬理学上容認しつる塩類に変換すること乞特徴とする
   上記方法。
5. （５）　　一般式Ｍｗ有する少なくとも１櫨の化合物ま
   たはその薬理学上容認しうろ塩類ならびに通常の補助剤
   および（または）担体乞含む医薬品。