CS245794B2 - Production method of 2-alkylthiopenem-derivatives - Google Patents

Description

Vynález popisuje skupinu antibakteriálních činidel obsahujících 2-azetidinonový (β-laktamový) kruh. Chemicky je možno antibakteriální činidla podle vynálezu označit jako 6a-hydroxyethyl-2-subst.-2-penem-3-karboxylové kyseliny a jejich derivátů.The invention provides a class of antibacterial agents comprising a 2-azetidinone (β-lactam) ring. Chemically, the antibacterial agents of the invention may be termed 6α-hydroxyethyl-2-subst-2-penem-3-carboxylic acids and derivatives thereof.

I když určité deriváty 2-substituované 2-penem-3-karboxylové kyseliny již byly dříve popsány, existuje neustálá potřeba nových sloučenin majících žádoucí antibakteriální terapeutické vlastnosti.Although certain 2-substituted 2-pen-3-carboxylic acid derivatives have been previously described, there is a continuing need for new compounds having desirable antibacterial therapeutic properties.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of compounds of formula I

OH IOH I

(I)(AND)

2- (methylsulfonyljethyloovos kkuinu, (methylsulf fnyl) methylovou skupinu, (methylsulfonyl) methylovou skupinu, Z-thiolanylovou skupinu, l-xxo-2-thίolulsylovou skupinu,2- (methylsulfonyljethyloovosuccin), (methylsulfonyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, Z-thiolanyl, 1-xxo-2-thiololysyl,

3- thiolanylovou skupinu, l-xxo-3-thiolunylvoou skupinu,3-thiolanyl, 1-xxo-3-thiolunyl,

1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thiolanyl,

3-thianolovou skupinu, l-xoo-3-thiuyylvvou skupin,3-thianol, 1-xoo-3-thiuyl,

1.1- dioxo-3-thianylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thianyl,

3- oxc-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,3-oxo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl

4- formsl-perhsdro-l,4-thiazin-2-slovou skupinu,A 4-formsl-perhsdro-1,4-thiazin-2-word group,

4-xxo-l,4-oχythiaз-Sl0lnvou skupinu, 4,4-c^iox4-lX^-<^JcaNi3-nl3v^l^ju skupinu, l,3-dithixlan-2-vlxvou skupinu,4-xxo-1,4-oythiazol-4-yl, 4,4-cyclo-4-oxyl-1,3-dithixlan-2-yl, 1,3-dithixlan-2-yl,

1.2- 4ithiolaun4-nlovou skupinu, (2’methyl-3,3-dixxx-l,3-xxathiolau-5-yl)- methylovou skupinu,1,2-4-thiolaun-4-yl, (2'-methyl-3,3-dixxx-1,3-xxathiolau-5-yl) -methyl,

3’thihianolxvou skupinu, l-xl0-3-thietunolvocu skupinu nebo3'thihianolx group, l-x10-3-thietunolvoc group or

4,l-Xioxo-УitthuSalylovou skupinu a4, 1-Xioxo-ithitalyl group a

Ri představuje atom vodíku nebo skupinu tvořící ester, který se hydrolýzou in vivo, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, spočívající v hn4rlgeuhci sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, kde Ri značí chránící skupinu karboxnskupiuy a R má výše ve kterémR 1 represents a hydrogen atom or an ester-forming group which is hydrolyzed in vivo, and pharmaceutically acceptable salts thereof, comprising reacting a compound of formula I, wherein R 1 is a carboxy protecting group, and R is as defined in

R znamenáR is

2- (methylsulfinyl) ethylovou skupinu, uvedený význam, a případném převedení produktu v sůl.2- (methylsulfinyl) ethyl, as defined above, and optionally converting the product into a salt.

Mezi výhodné sloučeniny náležejí ty shora uvedené látky, v nichž R znamenáPreferred compounds include those wherein R is

2- (methylsulfonyl) ethylovou skupinu, methylsulfinyl)methylovou skupinu, [methylsulfonyl) methylovou skupinu,2- (methylsulfonyl) ethyl, methylsulfinyl) methyl, [methylsulfonyl) methyl,

3- thietanylovou skupinu, l-oxo-3-thietanylovou skupinu,3-thietanyl, 1-oxo-3-thietanyl,

1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu, 3-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-thiolanylovou skupinu,1.1-dioxo-3-thietanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl,

1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu, 3-hydroxy-4-thianylovou skupinu, l-oxo-3-hydroxy-4-thianylovou skupinu,1.1-dioxo-3-thiolanyl, 3-hydroxy-4-thianyl, 1-oxo-3-hydroxy-4-thianyl,

1.1- dioxo-3-hydroxy-4-thianylovou skupinu,1,1-dioxo-3-hydroxy-4-thianyl,

3- thianylovou skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu,3-thianyl, 1-oxo-3-thianyl,

1.1- dioxo-3-thianylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thianyl,

4- thianylovou skupinu,A 4-thianyl group,

1- oxo-4-thianylovou skupinu,1-oxo-4-thianyl,

1.1- dioxo-4-thianylovou skupinu nebo1,1-dioxo-4-thianyl or

2- oxo-l,3-dithiolan-4-ylmethylovou skupinu.2-oxo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl.

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R představuje l-oxo-3 thiolanylovou skupinu,Particularly preferred are those compounds wherein R is 1-oxo-3 thiolanyl,

1.1- dioxo-3-thialanylovou skupinu, l-oxo-3-thietanylovou skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu,1.1-dioxo-3-thialanyl, 1-oxo-3-thietanyl, 1-oxo-3-thianyl,

1.1- dioxo-4-thianylovou skupinu a 4-thianylovou skupinu.1,1-dioxo-4-thianyl and 4-thianyl.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají sloučeniny obecného vzorce IIThe present invention also includes compounds of formula II

(II) ve kterém(II) in which

R a Ri mají význam uvedený výše pro sloučeniny obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.R and R 1 are as defined above for the compounds of Formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Mezi výhodné sloučeniny tohoto typu náležejí ty látky, v nichž má symbol R některý z významů, které jsou uvedeny jako výhodné pro sloučeniny obecného vzorce I.Preferred compounds of this type include those wherein R has any of the meanings indicated as being preferred for compounds of Formula I.

Mezi zvlášť výhodné sloučeniny náležejí ty látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R znamená cis- nebo trans-l-oxo-3-thiolanylovou skupinu, l,l-dioxo-3-thiolanylovou skupinu, cis- nebo trans-l-oxo-3-thietanylovou skupinu, cis- nebo trans-l-oxo-3-thianyIovou skupinu, l,l-dioxo-4-thianylovou skupinu, 4-thianylovou skupinu nebo cis- či trans-l-oxo-4-thianylovou skupinu.Particularly preferred compounds include those compounds of formula II wherein R is cis- or trans-1-oxo-3-thiolanyl, 1,1-dioxo-3-thiolanyl, cis- or trans-1-oxo. A 3-thietanyl group, a cis- or trans-1-oxo-3-thianyl group, a 1,1-dioxo-4-thianyl group, a 4-thianyl group or a cis- or trans-1-oxo-4-thianyl group.

Vynález dále popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II a farmaceuticky upotřebitelné ředidlo nebo nosič, a způsob léčby bakteriálních infekcí savců, který spočívá v aplikaci antibakteriálně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.The invention further provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or II and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier, and a method of treating a bacterial infection in a mammal comprising administering an antibacterially effective amount of a compound of formula I or II.

Sloučeniny obecných vzorců I а II jsou užitečné jako antibakteriální činidla. Tyto sloučeniny jsou deriváty bicyklického jádra odpovídajícího vzorci IIIThe compounds of formulas I and II are useful as antibacterial agents. These compounds are derivatives of the bicyclic nucleus corresponding to formula III

V tomto textu se jádro shora uvedeného vzorce III označuje jako „2-penem“ a atomy v obou kruzích se označují shora uvedenými čísly. Uhlíkový atom navázaný na uhlík v poloze 6 kruhu se označuje číslem 8. Symbol ,,PNB“ se v následujícím textu používá к označení p-nitrobenzylové skupiny.Herein, the core of the above formula III is referred to as "2-penem" and the atoms in both rings are designated by the above numbers. The carbon atom attached to the carbon at the 6-position of the ring is designated by the number 8. The symbol "PNB" is used in the following to denote the p-nitrobenzyl group.

Vzájemné uspořádání vodíkového atomu na uhlíkovém atomu spojujícím kruhy (poloha 5) a zbývajícího vodíkového atomu na uhlíku v poloze 6 sloučenin obecného vzorce I může být buď cis nebo trans. Vynález zahrnuje oba tyto isomery, jakož i jejich směsi. Pro farmaceutické aplikace je obecně výhodnější trans-isomer, přičemž cis-isomer je možno na tento trans-isomer snadno převést.The alignment of the hydrogen atom on the ring-linking carbon atom (position 5) and the remaining hydrogen atom on the carbon at the 6-position of the compounds of formula I may be either cis or trans. The invention includes both these isomers as well as mixtures thereof. For pharmaceutical applications, the trans-isomer is generally more preferred and the cis-isomer is readily convertible to the trans-isomer.

Podle Prelog-Ingoldovy konvence (označování stereoisomerů písmeny R, S), která se v tomto textu používá, má uhlíkový atom v poloze 5 obecně absolutní stereochemii R. Tak například sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená atom vodíku a R představuje 4-thianylovou skupinu, se podle této koncence pojmenovává jako (5R, 6SJ-6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- (4-thianyl) thio-3-karboxy-2-penem.According to the Prelog-Ingold Convention (R, S labeling of stereoisomers) used herein, the carbon atom at the 5-position generally has an absolute stereochemistry of R. For example, a compound of formula II wherein R 1 is hydrogen and R is 4- a thianyl group, is termed (5R, 6S-6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (4-thianyl) thio-3-carboxy-2-foam).

Je pochopitelné, že mohou existovat různé opticky aktivní isomery shora popsaných nových sloučenin. Vynález zahrnuje všechny tyto opticky aktivní isomery, jakož i jejich směsi.It will be understood that there may be various optically active isomers of the novel compounds described above. The invention includes all such optically active isomers as well as mixtures thereof.

Vynález se týká penem-derivátů substituovaných v poloze 2 zbytkem obecného vzorce R-S-. Mezi vhodné a užitečné sloučeniny náležejí ty, v nichž R představuje některý z řady alkylových zbytků. Ž širšího hlediska například může R znamenat zbytek obecného vzorceThe invention relates to penem derivatives substituted in the 2-position by a radical of formula R-S-. Suitable and useful compounds include those wherein R is any of a series of alkyl radicals. More broadly, for example, R may be a radical of formula

4 5 7 S 4 (alkiJSÍQJitalkž)’ ve kterém alki znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alk2 představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou rozvětvenou v sousedství atomu síry navázaného na 2 -penem, a i je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2.Where alki is C 1 -C 4 alkyl, alk 2 is C 1 -C 6 alkylene, preferably branched adjacent to the sulfur atom attached to the 2-pentene, and i is the number o 0, 1, or 2.

Všeobecně symbol R může rovněž známe nat zbytek obecného vzorceIn general, R can also be known for the rest of the formula

přičemžwhereas

Y-l, Y-2 a Y-3 jsou cyklické zbytky obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, kde jeden z těchto uhlíkových atomů je popřípadě nahražen seskupením Rs-N, kde Rs představuje alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem kyslíku nebo seskupením S (O)j, kde j má hodnotu 0, 1 nebo 2, R? a Ri znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a Rs představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Zbytky Y-l a Y-3 mohou být v kruhu nenasycené. Uhlíkové atomy tvořící kruhy zbytků Υι, Y2 a Y3 mohou nést substituenty, jako oxoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-S(O)) s 1. až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminoskupiny, N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-díalkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, N-alkylaminokarbonylové skupiny nebo N,N-dialkyla.minokarbonylové skupiny.Y1, Y-2 and Y-3 are cyclic radicals containing 3 to 7 carbon atoms, one of which is optionally replaced by R5-N, wherein R5 is C1-C4alkylcarbonyl, formyl or alkylsulfonyl C 1 -C 4, oxygen, or S (O) j, wherein j is 0, 1 or 2, R 6 is C 1 -C 4; and R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl and R 5 is C 1 -C 6 alkylene. The residues Y-1 and Y-3 may be unsaturated in the ring. The carbon atoms forming the rings of the radicals C1, Y2 and Y3 may carry substituents such as oxo groups, C1-C4 alkyl groups, C1-C4 alkoxy groups, C1-C4 alkyl-S (O) groups, cyano, amino, C 1 -C 4 -alkylamino, N, N-C 1 -C 4 -alkylamino, halogen, C 1 -C 5 -alkylcarbonylamino, hydroxyl, carboxyl, aminocarbonyl , N-alkylaminocarbonyl or N, N-dialkylaminocarbonyl.

Alkylové nebo alkylenové skupiny ve výzr?am.u symítolů 12¾, alk₂, R₂, R₃a R/_} mohou obecně být nesubstituované nebo substituované arylovými skupinami, aralkylovými skupinami, heterocyklickými skupinami, alkoxyskupinami, skupinami alkyl-S (O kyanoskupinami, aminoskupinami, N-alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dial kylaminoskupinami, v nichž každá alkylová část obsahuje vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, alkylkarbonylaminoskupinami se 2 až 5 atomy uhlíku, hydroxylovými skupinami, alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyiovými skupinami, aminokarbonylovými skupinami, N-alkylaminokarbonylovými skupinami, v nichž alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ν,Ν-dialkylaminokarbonylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části.Alkyl or alkylene groups outwit? Am.u symítolů 12¾, alk _2, R _2, R ₃ and R _/} can generally be unsubstituted or substituted aryl groups, aralkyl groups, heterocyclic groups, alkoxy, alkyl-S (O groups, amino, N-C 1 -C 4 -alkylamino, N, N-dialkylamino, in which each alkyl moiety each contains 1 to 4 carbon atoms, halogen atoms, C 2 -C 5 alkylcarbonylamino, hydroxyl groups, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino groups 4-carbon atoms, carboxy groups, aminocarbonyl groups, N-alkylaminocarbonyl groups in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms or Ν, dial-dialkylaminocarbonyl groups with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part.

Sloučeniny podle vynálezu mohou zahrnovat například ty látky, v nichž R znamená (methylsuf onyl)ethylovou skupinu, (methylsufinyl} methylovou skupinu, (methylsulfonyl ]methylovou skupinu,Compounds of the invention may include, for example, those in which R is (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl,

2- [ ethylsulf inyl)ethylovou skupinu,2- [ethylsulfinyl] ethyl,

2- [ ethylsulfonyl)ethylovou skupinu,2- [ethylsulfonyl) ethyl,

1- (meúhylsulf inyl) ethylovou skupinu, 1- (methylsulfonyl) ethylovou skupinu,1- (methylsulfonyl) ethyl, 1- (methylsulfonyl) ethyl,

3- thietanylovou skupinu, l-oxo-3-thietanylovou skupinu,3-thietanyl, 1-oxo-3-thietanyl,

1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thietanyl,

3- thiolanylovou skupinu,3-thiolanyl group,

1- oxo-3-thiolanylovou skupinu,1-oxo-3-thiolanyl,

1.1- dioxo 3-thiolanylovou skupinu,1,1-dioxo 3-thiolanyl group,

4- methyl-3-thiolanylovou skupinu,A 4-methyl-3-thiolanyl group,

4-methýl-l-oxo-3-thiolanylovou skupinu, 4-methyl-l,l-dioxo-3-thiolanylovou skupinu,4-methyl-1-oxo-3-thiolanyl, 4-methyl-1,1-dioxo-3-thiolanyl,

2- thiolanylovou skupinu, oxo-2-thíolanylovou skupinu,2-thiolanyl, oxo-2-thiolanyl,

1.1- dioxo-2-thiolanylovou skupinu,1,1-dioxo-2-thiolanyl,

2-thianylovou skupinu,A 2-thianyl group,

1-oxo - 2-thianylovou skupinu,1-oxo-2-thianyl,

1,1- dioxo-2-thianylovou skupinu,1,1-dioxo-2-thianyl,

3- thianylovou skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu,3-thianyl, 1-oxo-3-thianyl,

1,1- dioxo-3-thianylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thianyl,

4- 4-thianylovou skupinu, l-oxo-4-thianylovou skupinu,4- 4-thianyl, 1-oxo-4-thianyl,

1,1- dioxo-4-thianylovou skupinu,1,1-dioxo-4-thianyl,

1,3- dithiolan-2-ylovou skupinu, l-oxo-l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,1,3-dithiolan-2-yl, 1-oxo-1,3-dithiolan-2-yl,

1.1- dioxol,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,1,1-dioxol, 3-dithiolan-2-yl,

1.3- dioxo-l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,1,3-dioxo-1,3-dithiolan-2-yl

1.1.3- trioxo-l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,1.1.3-trioxo-1,3-dithiolan-2-yl,

1.1.3.3- tetraoxo-l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,1.1.3.3-tetraoxo-1,3-dithiolan-2-yl

1.2- dithiolan-4-ylovou skupinu, l-oxo-l,2-dithiolan-4-ylovou skupinu, [ l,3-dithiolan-4-yl) methylovou skupinu, (l,3-dioxo-l,3-dithiolan-4-yl)methylovou skupinu, (1,1,3,3-tetraoxo-l,3-dithiolan-4-yl)methylovou skupinu, (2-methyl-l,3-oxathiolan-5-yl) methylovou skupinu, (2-^w^ithyl-3-^c^o^c^-].,3-c^}^c^tl^Í^(^lian-5-^-^l) methylovou skupinu, (2-methyl-3,3<lio xo-1,3-oxathiolan-5-yl)methylovou skupinu,1,2-dithiolan-4-yl, 1-oxo-1,2-dithiolan-4-yl, [1,3-dithiolan-4-yl) methyl, (1,3-dioxo-1,3-dithiolane) -4-yl) methyl, (1,1,3,3-tetraoxo-1,3-dithiolan-4-yl) methyl, (2-methyl-1,3-oxathiolan-5-yl) methyl, (2- (4-methyl-3-carboxylic acid) -, 3-carboxylic acid (2-carboxylic acid), methyl-3,3 (10-xo-1,3-oxathiolan-5-yl) methyl

3- oxo-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,A 3-oxo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl group,

1.3- dioxo-perhydro-l,4-tXiazm-2-ylovou skupinu,1,3-dioxoperperhydro-1,4-triazin-2-yl;

1.1.3- trioxo-perhydrocl,4-thiazin-2-ylovou skupinu,1.1.3-trioxoperperhydro-4-thiazin-2-yl;

4- flrmy^perhydrl-l,4-tXiazin-2-ylovou skupinu,4-fluoro-perhydrl-1,4-triazin-2-yl;

4-formyl-l-oxo-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,4-formyl-1-oxo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl,

4-formyl-l,l-dioxo-perhydro-l,4-thiazm-2-ylovou skupinu, l^oxathianM-vlovou skupinu,4-formyl-1,1-dioxoperperhydro-1,4-thiazin-2-yl, 1-oxathian-1-yl,

4-oxo-l^-oxathlan^-ylovou skupinu,4-oxo-1H-oxathlan-4-yl,

1.3- dtthian^-ylyvouskuumu, l-oxo-l,3-dithian-2-ylovou skupinu, l,l-Xloxз-l,3-cittnCan-2-vlovou skupinu,1,3-diethian-4-ylyl, 1-oxo-1,3-dithian-2-yl, 1,1-Xloxyl-1,3-citan-2-yl,

1.3- dioxocl,3-ditXian-2-ylovou skupinu,1,3-dioxoc1,3-ditXian-2-yl,

1.1.3- trioxo-l,3-dithian-2-ylovou skupinu,1.1.3-trioxo-1,3-dithian-2-yl,

1.1.3.3- tetralιxl-l,3-dithian-2-yllvou skupinu,1.1.3.3- a tetralyl-1,3-dithian-2-yl group,

1.3- dithiahi5-yloyou ^ирШи, l-oxo-l,3-dithian-5-ylovou skupinu,1,3-dithiahi-5-yloy-4'-oxo-1-oxo-1,3-dithian-5-yl;

1.3- dioxo-l,3-dithian-5-ylovou Skupinu,A 1,3-dioxo-1,3-dithian-5-yl group,

1.1.3.3- tetraoxlcl,3-dithian-5-ylovlu skupinu, (l,3-lxatXillan-4-yl) methylovou skupinu, (3-o x o-l,3-©xat^^^^) methylovou skupinu, (3,3-dio x ο1,3-ο x аШт 1 a n-4-yl) methylovou skupinu, (l,3-lxatXiolan-4-yl) (alkyl) methylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, (3-yχol,3-yχathi(llan-4-yl) [ alkyl )methylovou skupinu, kde alkylová část . obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, l,3-lxathillan-4-yl) (alkyl) methylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, (l,3-oxathiolan-5-yl )methylovou skupinu, (3-oxo-l,3-oxathiolan-5-yl jmethylovou skupinu, (3,3-dioxo-l,3-oxathiolan-5-yl)methylovou skupinu, (l,3-oxathiolan-5-yl) (alkyl jmethylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, (3-o xo М^-оха Шю lan-5-у 1) (alky 1) methylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, (3,3-dioxo-l,3---xat]Xiolan-5-y 1) (alkyl) methylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,1.1.3.3-tetraoxyl, 3-dithian-5-yl, (1,3-oxathlanil-4-yl) methyl, (3-oxol, 3-oxyl) methyl, 3-dio x ο1,3-ο x α 1 and n-4-yl) methyl, (1,3-lxatoxiolan-4-yl) (alkyl) methyl, wherein the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms, ( 3-yχol, 3-yχathi (llan-4-yl) [alkyl] methyl group wherein the alkyl moiety. contains from 1 to 4 carbon atoms, 1,3-lxathillan-4-yl) (alkyl) methyl, wherein the alkyl moiety contains from 1 to 4 carbon atoms, (1,3-oxathiolan-5-yl) methyl, (3- oxo-1,3-oxathiolan-5-ylmethyl, (3,3-dioxo-1,3-oxathiolan-5-yl) methyl, (1,3-oxathiolan-5-yl) (alkylmethyl), wherein the alkyl moiety contains from 1 to 4 carbon atoms, (3-oxo-6-cycloan-5-one) (alkyl) methyl, wherein the alkyl moiety contains from 1 to 4 carbon atoms, (3,3-dioxo) -1,3-xat] Xiolan-5-yl) (alkyl) methyl group wherein the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms,

2-yχy-l,3-lxathian-5-ylovou skupinu,2-yl-1,3-lxathian-5-yl,

2- oxl-perhyclrl-l,3-thiazin-5-ylovou skupinu,A 2-oxl-per-ethyl-1,3-thiazin-5-yl group,

3- alkyl-2-oxo-perhydro-l,3-thiazin-5-ylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,A 3-alkyl-2-oxo-perhydro-1,3-thiazin-5-yl group wherein the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms,

1.4- oxatXiepan-6cylovou skupinu,1,4-oxatXiepan-6-yl,

4- oxo-l,4-lxathΐepan-6-ylovou skupinu,A 4-oxo-1,4-oxathepepan-6-yl group,

4.4- dioxo-1,4 oxathiepan-G-ylovou skupinu,4,4-dioxo-1,4 oxathiepan-G-yl,

1.4- dithiepan-d-ylovou skupinu, l-oxo-l,4-dithiepan-6-ylovou skupinu,1,4-dithiepan-d-yl, 1-oxo-1,4-dithiepan-6-yl,

1,1- dioxo-1,4 - dithiepan-6-ylovou skupinu,1,1-dioxo-1,4-dithiepan-6-yl,

1.4- dioxo-l,4-dithiepan-6-ylovou skupinu,1,4-dioxo-1,4-dithiepan-6-yl,

1.1.4- trioxo-l,4-dithiepan-6-yllvou skupinu,1.1.4-trioxo-1,4-dithiepan-6-yl group,

1,1,4,4 - tetralXl-l,4-dithiepan-6-yllvou skupinu,1,1,4,4-tetral-1'-1,4-dithiepan-6-yl group,

1.4- Uhiazepиn-6-ylooouskupinn, l-lxol,4-thiazepan-6-yllVlu skupinu,1,4-Uhiazepin-6-yloxy group, 1-lxol, 4-thiazepan-6-yl group,

1,1- dioxo-l,4-tXiazepan-6-ylovou skupinu,1,1-dioxo-1,4-triazepan-6-yl,

4-alkyl-l,4-thiazepan-6-ylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, l-oxo-4-alkyl-l,4-thiazepan-6-ylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,4-alkyl-1,4-thiazepan-6-yl wherein the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms, 1-oxo-4-alkyl-1,4-thiazepan-6-yl wherein the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms; 4 carbon atoms,

10 lJHioxo-é-alkyl-l^thiazepaiidOylovou skupinu, kle alkylová část obsahuje 1 až X atomy uhlíku,10-Hioxo-6-alkyl-1-thiazepaiidyl, wherein the alkyl moiety contains 1 to X carbon atoms,

X-alkanoylil,X · thiazepan-6-ylovovu skupinu, kle alkanoyloyá část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,X-alkanoylil, X-thiazepan-6-yl, wherein the alkanoyl moiety contains 1 to 5 carbon atoms,

X-aIktanoy]ll,Xlthiazeptn-6-yloУOu skupinu, kle alkanoyloyá část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,X-Alktanoyl-11, X-thiazeptin-6-yloxy, wherein the alkanoyl moiety contains 1 to 5 carbon atoms,

X-alkylsulfonylll,Xlthiazeptm6-yloyou skupinu, kle alkylová část obsahuje 1 až X atomy uhlíku,X-alkylsulfonyl, X-thiazeptin-6-yl, wherein the alkyl moiety contains 1 to X carbon atoms,

X-alkylsulfonylil-oxoiXithiazepan-6iyloyou skupinu, kle alkyloyá část obsahuje 1 až X atomy uhlíku neboAn X-alkylsulfonylil-oxoXithiazepan-6-yl group wherein the alkyl moiety contains 1 to X carbon atoms; or

X-aIkylsufonyl-l,lolioxoil,Xithiazepani6i -ylovou skupinu, kle alkyloyá část obsahuje 1 až X atomy uhlíků.X-Alkylsulfonyl-1,1-dioxoil, Xithiazepan-6-yl, wherein the alkyl moiety contains 1 to X carbon atoms.

Volné karboxyloyé kyseliny obecných yzorců I a II je možno převést na olpovílající sloučeniny, v nichž 3-karboxyloyá skupina je esterifikována netoxickým zbytkem Ri, který se hylrolyzuje in vivo. Tyto estery se v krvi nebo tkáni savců rychle štěpí za uvolnění olpovílající penem^-karboxylové kyseliny. Jako typické ' příklaly takovýchto snalno hylrolyzovatelných esterotvorných zbytků se . uválějí alkanoyloxymethylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, litalkai noyloxy) ethylová skupina se X až 9 atomy uhlíku, i-methyl-l- (alkanoyloxy) ethylová skupina s 5 až 10 atomy uhlíku, alkoxykari bonyloxymethylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, ll(alkoxykaгboeyloлy] ethylová skupina se X až 7 atomy uhlíku, Ь-пеШуМ-^koxykarbonyloxy) ethylová .skupina s 5 až 8 atomy uhlíku, N-( alkoxykarbonyl Jaminomethylová skupina se 3 až 9 atomy uhlíku, 1- [N- (alkoxykarbonyl) amino ] ethylová skupina se X až 10 atomy uhlíku, 3-ftalilylová skupina, X-krotonolaktylová skupina, χ-butyrolakton-X-ylová skupina, karboxyalkylkarbonyloxymethylová skupina se X až 12 atomy uhlíku nebo (5-methylo210xool,3-lioxolen-X-yl) methylová skupina.The free carboxylic acids of formulas (I) and (II) can be converted to a scavenging compound in which the 3-carboxylate group is esterified with a nontoxic R 1 residue which is hylrolyzed in vivo. These esters are rapidly cleaved in the blood or tissue of mammals to release the adhering foam of the β-carboxylic acid. Typical examples of such hydrolyzable ester-forming residues are exemplified. C 3 -C 8 alkanoyloxymethyl, C 1 -C 9 alkanoyloxymethyl, C 1 -C 10 alkanoyloxymethyl, C 5 -C 10 i-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl, C 3 -C 6 alkoxycarbonyloxymethyl, 11 (C 1 -C 7 alkoxycarbonyloxy) ethyl, C 5 -C 8 alkoxycarbonyloxy, C 5 -C 8 ethyl, N- (C 3 -C 9) aminomethyl, 1- [N- (alkoxycarbonyl) (amino) C 1 -C 10 -ethyl, 3-phthalilyl, X-crotonolactyl, χ-butyrolacton-X-yl, C 1 -C 12 -carboxyalkylcarbonyloxymethyl or (5-methylo210xool, 3-lioxolene-X) -yl) methyl group.

K přípravě sloučenin obecného vzorce I nebo. II, v nichž Ri znamená esterotvornou skupinu, která se hylrolyzuje in vivo, se kyselina obecného vzorce I nebo II, kle Ri znamená atom volíku, nechá reagovat s bází za vzniku olpovílajícího aniontu. Mezi vholné kationty náležejí solík, lraslík, vápník, tetraalkylamoniový kationt apol.For the preparation of compounds of the formula I or. II, in which R 1 is an ester-forming group which is hylrolyzed in vivo, the acid of formula I or II, wherein R 1 is a ring atom, is reacted with a base to form a licking anion. The cationic moieties include salt, potassium, calcium, tetraalkylammonium, and apol.

Aniont je možno připravit lyofylizací volného roztoku sloučeniny obecného vzorce I nebo II, napříklal volného roztoku obsahujícího tetrahyliOfuran a hylrogenuhličitan solný nebo tetrtbutylamoeшmhylroxil.The anion may be prepared by lyophilizing a free solution of a compound of formula (I) or (II), for example, a free solution containing tetrahyliofuran and sodium bicarbonate or tetra-butylaminomethyl.

Výslelný aniont sloučeniny obecného vzorce I nebo II se nechá reagovat s olpovílajícím chlorilem či bromilem ’ obsahujícím zbytek Ri, v inertním rozpouštělle, jako v acetonu nebo limethylformamilu, při teplotě zhruba ol 20 lo 50 °C, s výholou při teplotě 25 °C.The resulting anion of the compound of formula (I) or (II) is reacted with a scavenging chloril or bromil 'containing the residue R 1, in an inert solvent such as acetone or limethylformamil, at a temperature of about 20 ° to 50 ° C, preferably at 25 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce II, kle Ri znamená atom volíku, nebo jejich soli, je možno obecně připravit postupy popsanými v náslelujících schématech A až C.Compounds of formula (II) wherein R 1 is a hydrogen atom, or salts thereof, can generally be prepared by the procedures described in Schemes A to C below.

Schéma AScheme A

(V) i(V) i

(Vil)(Vil)

(IX) (VUH *(IX) (VUH *)

245734245734

Schéma В sScheme В s

^S-C-SR^SS-C-SR ^

1’ * r__?í0 r₉ J-w * o (X)1 '* r_ _{? Í} rr ₉ Jw * o (X)

(XII)(XII)

S-RS-R

СО ΡΝβСО ΡΝβ

CCO_ZPNB (XI)CCO PNB _Z (XI)

S^/^SR lfS / ^SR 1f

-ух^рыв (XIII)(XIII)

СО_ЛРЫВ 2 (XIV) ( ι/JСО _Л РЫВ 2 (XIV)

Schéma C {Scheme C {

v —NHin —NH

O (C^VBaJO (C ^ VBaJ

CO^^INB (XVI)CO ^^ INB XVI

(XIV) (MIH(XIV) (MIH

Jak je uvedeno ve schématu A, lze sloučeninu obecného vzorce II připravit podle postupu, který popsali Yoshida a spol. v Chem. Pharm. Bull., 29, 2 899 — 2 909 (1981), ze známého dibrompenamu vzorce IV. Tento dibrompenam. vzorce IV se podrobí výměnné reakci s terc.butylmagnesiumchloridem při teplotě zhruba mezi —90 a —40 °C, s výhodou zhruba při —76 °C, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo toluen, s výhodou tetrafuran. Je možno použít i jiná organokovová činidla. Na vzniklou reakční směs se in sítu působí příslušným aldehydem, například acetaldehydem pro přípravu příslušného 1-hydroxyethylderivátu. Aldehyd se přidává při teplotě zhruba od —80 do —60 °C, acetaldehyd s výhodou při teplotě okolo —76 °C.As shown in Scheme A, a compound of formula II can be prepared according to the procedure described by Yoshida et al. in Chem. Pharm. Bull., 29, 2899-2909 (1981), from the known dibrompenam of formula IV. This dibrompenam. of formula IV is subjected to an exchange reaction with tert-butyl magnesium chloride at a temperature between about -90 and -40 ° C, preferably at about -76 ° C, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene, preferably tetrafuran. Other organometallic reagents may also be used. The resulting reaction mixture is treated in situ with an appropriate aldehyde, for example acetaldehyde, to prepare the corresponding 1-hydroxyethyl derivative. The aldehyde is added at a temperature of about -80 to -60 ° C, preferably acetaldehyde at a temperature of about -76 ° C.

Výsledný brom-hydroxypenam vzorce V se hydrogenuje k odštěpení bromu v poloze 6. Vhodným hydrogenačním katalyzátorem je katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, jako paládia. Reakce se provádí v protickém rozpouštědle, jako ve směsi stejných dílů methanolu a vody nebo ve směsi stejných dílů tetrahydrofuranu a vody, s výhodou ve směsi stejných dílů methanolu a vody, za tlaku zhruba od 0,1 do 0,4 MPa, s výhodou za tlaku 0,4 MPa, při teplotě zhruba mezi 0 a 30 °C, s výhodou okolo 25 °C.The resulting bromo-hydroxypenam of formula V is hydrogenated to remove the bromine at the 6-position. A suitable hydrogenation catalyst is a noble metal catalyst such as palladium. The reaction is carried out in a protic solvent such as a mixture of equal parts of methanol and water or a mixture of equal parts of tetrahydrofuran and water, preferably in a mixture of equal parts of methanol and water, at a pressure of about 0.1 to 0.4 MPa. at a temperature of about 0 to 30 ° C, preferably about 25 ° C.

Vzniklý alkohol vzorce VI je možno chránit trialkylhalogensilanem obecného vzorceThe resulting alcohol of formula (VI) may be protected with a trialkyl halosilane of the formula

RgRg

Ri—Si—QR 1 -Si-Q

Rg ve kterém Rg (a to i kdekoli se vyskytne dále) znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Q představuje chlor, brom nebo jod. V souladu s tím se tedy působením dimethyl-terc.butylchlorsilanu v přítomnosti aminového akceptoru protonů, jako imidazolu, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako v Ν.Ν-dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí zhruba od 5 do 40 °C, s výhodou při teplotě okolo 25 °C, vytvoří trialkylsilylová chánicí skupina hydroxylové funkce, jak je uvedeno ve vzorci VII.R 8 in which R 8 (and wherever else occurs) represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and Q represents chlorine, bromine or iodine. Accordingly, treatment with dimethyl tert-butyl chlorosilane in the presence of an amine proton acceptor such as imidazole in a polar aprotic solvent such as Ν-dimethylformamide at a temperature in the range of about 5 to 40 ° C, preferably at a temperature about 25 ° C, the trialkylsilyl protecting group forms a hydroxyl function as shown in Formula VII.

Sloučenina vzorce VII poskytne působením octanu rtuťnatého v kyselině octové při teplotě okolo 90 °C olefin vzorce VIII.The compound of formula VII provides olefin of formula VIII by treatment with mercuric acetate in acetic acid at a temperature of about 90 ° C.

K získání žádaného azetidinonu vzorce IX se olefin vzorce VIII ozonizuje v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu, při teplotě zhruba mezi —80 a —40 °C, s výhodou při teplotě okolo —76 °C. Reakční produkt pak působením alkanolu, jako methanolu, poskytne azetidin vzorce IX.To obtain the desired azetidinone of formula IX, the olefin of formula VIII is ozonized in an inert solvent such as dichloromethane at a temperature between about -80 and -40 ° C, preferably at about -76 ° C. The reaction product is then treated with an alkanol such as methanol to give the azetidine of formula IX.

V souladu s postupem podle schématu B na sloučeninu ' vzorce IX působí solí trithiouhličité kyseliny obecného vzorceIn accordance with Scheme B, a compound of formula IX is treated with a trithiocarbonic acid salt of formula

M + Rio—S—C(S)—S~, kde Río představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou skupiny ethylovou, a M znamená atom kovu, jako sodíku nebo draslíku, za vzniku sloučeniny vzorce X. Tato konverze sloučeniny vzorce IX na sloučenina vzorce X se provádí v organickém rozpouštědle nebo ve vodě, s výhodou ve směsi vody a dichlormethanu, při teplotě v rozmezí cca od 0 do 35 °C, s výhodou při teplotě okolo 25 °C.M + R 10 -S-C (S) -S-, wherein R 10 represents a C 1 -C 4 alkyl group, preferably ethyl, and M represents a metal atom, such as sodium or potassium, to form a compound of formula X. This conversion The compound of formula IX to the compound of formula X is carried out in an organic solvent or in water, preferably in a mixture of water and dichloromethane, at a temperature in the range of about 0 to 35 ° C, preferably at a temperature of about 25 ° C.

Sloučenina vzorce X se kondenzuje s p-nitrobenzyl-chloroxalátem v přítomnosti terciárního alkylaminu, v němž každá alkylová část obsahuje například 1 až 4 atomy uhlíku, jako v přítomnosti ethyl-diisopropylarninu, za vzniku sloučeniny vzorce XI. Tato kondenzační reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou ' v dichlormethanu, při teplotě v rozmezí zhruba od 5 do 25 °C, s výhodou při teplotě okolo 10 °C.The compound of formula X is condensed with p-nitrobenzyl chlorooxalate in the presence of a tertiary alkylamine in which each alkyl moiety contains, for example, 1 to 4 carbon atoms, such as in the presence of ethyl diisopropylarine, to form a compound of formula XI. This condensation reaction is carried out in an inert solvent, preferably dichloromethane, at a temperature in the range of about 5 to 25 ° C, preferably at about 10 ° C.

Výsledná sloučenina vzorce XI se cyklizuje za použití trialkylfosfitu, v němž každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako triethylfosfitn. v iner'ním rozpouštědle, jako v trichlormethanu, při teplotě zhruba od 40 do 80 °C, s výhodou při teplotě okolo 60 cc, za vzniku penemderivátu vzorce XII.The resulting compound of formula XI is cyclized using a trialkyl phosphite in which each alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms, such as triethyl phosphite. in an inert solvent such as trichloromethane at a temperature of about 40 to 80 ° C, preferably at a temperature of about 60 cc, to form the penem-derivative of formula XII.

Thiolový zbytek ve sloučenině vzorce XII se oxiduje na odpovídající sulfoxidové seskupení (sloučenina vzorce XIII) působením oxidačního činidla, jako m-chlorperbenzoové kyseliny v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu, při teplotě v rozmezí zhruba od —10 do —30 °C, s výhodou při teplotě okolo —20 °C.The thiol moiety in the compound of formula XII is oxidized to the corresponding sulfoxide moiety (compound of formula XIII) by treatment with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid in an inert solvent such as dichloromethane at a temperature in the range of about -10 to -30 ° C, preferably at a temperature of about -20 ° C.

Sulfoxid vzorce XIII se substituuje merkaptidovým zbytkem vzorce R—S za použití například sodné nebo draselné soli příslušného merkaptanu, která se nechá reagovat se sulfoxidem vzorce XIII v polárním organickém rozpouštědle, jako v ethanolu nebo acetonitrilu, při teplotě v rozmezí zhruba od 35 do —50 °C. s výhodou při teplotě okolo —35 °C.The sulfoxide of formula XIII is substituted with a mercaptide residue of formula R-S using, for example, the sodium or potassium salt of the corresponding mercaptan, which is reacted with the sulfoxide of formula XIII in a polar organic solvent such as ethanol or acetonitrile at a temperature ranging from about 35 to -50. Deň: 32 ° C. preferably at a temperature of about -35 ° C.

Výchozí merkaptany obecného vzorce R—SH nebo výchozí thioacetáty obecného vzorce R—S—C(O)CHs jsou pro mnoho významů symbolu R známé a ty z nich, které známé nejsou, lze připravit analogickými postupy známými v daném oboru. Pro přehled takovýchto postupů může posloužit práce J. L. Wardell, „Preparation of Thiols“ v The Chemistry of the Thiol Group, ed, S. Patai, John Wiley et Sons, Londýn 1974, kapitola 4. Pro informaci o konverzi alkoholů na thioly a thiolestery za použití trifenylfosfinu a dialkyl-azodikarboxylátu v přítomnosti alkoholu a příslušné thiolkyseliny, viz rovněžThe starting mercaptans of the formula R-SH or the starting thioacetates of the formula R-S-C (O) CH 3 are known for many meanings of the symbol R and those of which are not known can be prepared by analogous methods known in the art. JL Wardell, "Preparation of Thiols" in The Chemistry of the Thiol Group, ed., S. Patai, John Wiley et Sons, London 1974, Chapter 4, may serve as an overview of such procedures. For information on the conversion of alcohols to thiols and thiolesters in use of triphenylphosphine and dialkyl azodicarboxylate in the presence of alcohol and the appropriate thiol acid, see also

Volante, Tetrahedron Letters. 22, 3 119 až 3 122(1981). 'Volante, Tetrahedron Letters. 22, 3,119-3,112 (1981). '

Pokud zbytky ve významu symbolu R obsahují skupinu S(O) , kde n má hodnotu 1 nebo 2, je možno odpovídající sulfidický (n — 0) thioacetát R—S—C (O )CH3 oxidovat zhruba ekvimolárním množstvím m-chlorperbenzoové kyseliny na sulfoxid [a — 1) nebo dalším množstvím m-chlorperbenzoové kyseliny až na sulfon (n~-2) bez oxidace síry v thioacetátovém seskupení.If the R radicals contain an S (O) group where n is 1 or 2, the corresponding sulfide (n-O) thioacetate R-S-C (O) CH 3 can be oxidized with roughly equimolar amounts of m-chloroperbenzoic acid to the sulfoxide [a-1) or an additional amount of m-chloroperbenzoic acid up to the sulfone (n-2) without sulfur oxidation in the thioacetate group.

Sulfoxi i lze rovněž oxidovat na sulfon manganistanem draselným ve vodném rozpouštědle, jako ve vodném acetonu při pH okolo 7 (pufrované prostředí) a při teplotě zhruba mezi 20 a 50 °C, s výhodou okolo 25 °C. Tato metoda je zvlášť výhodná pro zbytek ve významu symbolu R, obsahující hydroxylovou skupinu.The sulfoxide can also be oxidized to the sulfone with potassium permanganate in an aqueous solvent such as aqueous acetone at a pH of about 7 (buffered medium) and at a temperature of between about 20 and 50 ° C, preferably about 25 ° C. This method is particularly preferred for a hydroxyl-containing radical R.

Dále pak je možno cyklický sulfon obsahující dvojné vazby snadna isomerovat způsobem, který popsali Procházka a spol., Collection Czech. Chem. Comm., 31, 3 744 (1966).Further, the cyclic sulfone containing double bonds can be easily isomerized by the method of Prochazka et al., Collection Czech. Chem. Comm., 31, 3,744 (1966).

Ze sloučenin vzorce XIV se trialkylsílylová skupina s výhodou odštěpuje před hydrogenolýzou sloužící k odstranění chránicí skupiny kyselé funkce (PNB). Toto odštěpování trialkylsilylové skupiny, vedoucí ke vzniku sloučeniny vzorce XV, se provádí tetraalkylamoniumfluorldem v etherovém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí zhruba od 15 do 40 s výhodou při teplotě okolo 25 °C.From the compounds of formula XIV, the trialkylsilyl group is preferably cleaved prior to hydrogenolysis to remove the acid function protecting group (PNB). The cleavage of the trialkylsilyl group to give the compound of formula XV is carried out with tetraalkylammonium fluoride in an ether solvent such as tetrahydrofuran at a temperature in the range of about 15 to 40, preferably at about 25 ° C.

Konverze sloučeniny vzorce XV na sloučeninu. vzorce II se provádí za použití obvyklé hydrogenolytické reakce a pracuje se při ní způsobem běžným pro tento typ transformací. Postupuje se tedy tak, že se . roztok sloučeniny vzorce XV míchá nebo třepe v atmosféře vodíku nebo vodíku smíšeného s inertním ředidlem, jako je dusík nebo argon, v . přítomnosti katalytického množství hydrogenolytického katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako paládia na uhličitanu vápenatém nebo paládia na křemelině. Vhodnými rozpouštědly pro tuto hydrogenolýzu jsou nižší alkanoly, jako methanol, estery, jako tetrahydrofuran a dloxan, estery o nízké molekulové hmotnosti, jako ethylacetát a butylacetát, voda a směsi těchto rozpouštědel. Obvykle se ovšem volí podmínky a rozpouštědla, v nichž se výchozí materiál rozpouští. Hydrogenolýza se obecně provádí při teplotě místnosti a za tlaku pohybujícím se zhruba od 50 do 500. kPa.Conversion of a compound of formula XV to a compound. of formula (II) is carried out using a conventional hydrogenolysis reaction and is carried out in a manner customary for this type of transformation. The procedure is thus that. a solution of a compound of formula XV is stirred or shaken under an atmosphere of hydrogen or hydrogen mixed with an inert diluent such as nitrogen or argon; the presence of a catalytic amount of a noble metal hydrogenolytic catalyst such as palladium on calcium carbonate or palladium on diatomaceous earth. Suitable solvents for this hydrogenolysis are lower alkanols such as methanol, esters such as tetrahydrofuran and dloxane, low molecular weight esters such as ethyl acetate and butyl acetate, water and mixtures of these solvents. Usually, however, the conditions and solvents in which the starting material dissolves are chosen. The hydrogenolysis is generally carried out at room temperature and at a pressure of about 50 to 500 kPa.

Katalyzátor je obvykle přítomen v množství zhruba od 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost výchozího materiálu, do množství odpovídajícího hmotnosti výchozího materiálu, i když lze použít i větší množství katalyzátoru. Reakce obecně trvá asi 1 hodinu, načež se pak výsledná sloučenina obecného vzorce I jednoduše izoluje filtrací s následujícím odpařením rozpouštědla ve vakuu. Pokud se jako katalyzátor použije paládium na uhličitanu vápenatém, izoluje se produkt často jako vápenatá sůl a pokud se použije paládia na křemelině, izoluje se produkt často jako sodná sůl.The catalyst is usually present in an amount of about 10% by weight, based on the weight of the starting material, to an amount corresponding to the weight of the starting material, although larger amounts of catalyst may be used. The reaction generally lasts for about 1 hour, then the resulting compound of formula I is simply isolated by filtration followed by evaporation of the solvent in vacuo. When palladium on calcium carbonate is used as the catalyst, the product is often isolated as the calcium salt, and when palladium on diatomaceous earth is used, the product is often isolated as the sodium salt.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II je možno čistit metodami běžnými pro /Maktamové sloučeniny. Tak například je možno sloučeninu obecného vzorce I nebo II vyčistit sloupcovou chromatografií, gelovou filtrací na materiálu Sephadex nebo překrystalováním.The compounds of formula (I) or (II) may be purified by conventional methods for the β-lactam compounds. For example, a compound of Formula I or II can be purified by column chromatography, gel filtration on Sephadex, or recrystallized.

Alternativní syntetický postup je znázorněn ve schématu C. Azetidin vzorce IX se nechá reagovat s trithiokarbonátem obecného vzorceAn alternative synthetic procedure is shown in Scheme C. The azetidine of formula IX is reacted with the trithiocarbonate of formula

M+R—S—C(S)—S, kde M znamená kov, jako sodík nebo draslík, za použití postupu popsaného výše pro přípravu sloučeniny vzorce X.M + R - S - C (S) - S, where M is a metal, such as sodium or potassium, using the procedure described above to prepare a compound of formula X.

Na výsledný trithiokarbonát vzorce Va se působí (p-nitrobenzyloxykarbony 1) (dihydroxyjmethanem v aprotickém rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu či dimethylformamidu, výhodně v benzenu, při teplotě v rozmezí zhruba od 25 do 110 °C, s výhodou při teplotě okolo 80 °C, za vzniku alkoholu vzorce XVI.The resulting trithiocarbonate of formula Va is treated with (p-nitrobenzyloxycarbonyl 1) (dihydroxymethane in an aprotic solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide, preferably benzene) at a temperature in the range of about 25 to 110 ° C, preferably at about 80 ° C to form an alcohol of formula XVI.

Z tohoto alkoholu vzorce XVI se připraví odpovídající chlorid vzorce XVII působením thionylchloridu v inertním organické rozpouštědle, jako v dichlormethanu, v přítomnosti sféricky bráněného aminu, jako 2,6-lutidinu, sloužícího jako akceptor kyseliny, při teplotě v rozmezí zhruba od —10 do 75 stupňů Celsia, s výhodou při teplotě 0 °C.From this alcohol of formula XVI, the corresponding chloride of formula XVII is prepared by treatment with thionyl chloride in an inert organic solvent such as dichloromethane in the presence of a spherically hindered amine such as 2,6-lutidine serving as an acid acceptor at a temperature in the range of about -10 to 75 degrees Celsius, preferably at 0 ° C.

Chlorid vzorce XVII se nechá reagovat s triarylfosfinem, jako s trifenylfosfinem, v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuronu, v přítomnosti terciárního aminu, jakoThe chloride of formula XVII is reacted with a triarylphosphine such as triphenylphosphine in an inert solvent such as tetrahydrofuron in the presence of a tertiary amine such as

2,6-lutidinu, při teplotě zhruba okolo 25 °C, za vzniku sloučeniny vzorce XVIII, která se cyklizuje varem pod. zpětným chladičem v aromatickém rozpouštědle, jako v toluenu, za vzniku penemderivátu . vzorce XIV.2,6-lutidine, at a temperature of about 25 ° C, to give a compound of formula XVIII, which is cyclized by boiling under. reflux condenser in an aromatic solvent such as toluene to form the penem-derivative. of formula XIV.

Soli kyseliny trithiouhličité, obecného vzorceSalts of trithiocarbonic acid of general formula

M+R—S— (C = SJ—S se připravují z příslušného merkaptanu obecného vzorce R—SH nebo reakcí thioacetátu obecného vzorce RSC(O)CH3· s alkoxidem alkalického kovu a pak se sirouhlíkem.M + R-S- (C = SJ-S) are prepared from the appropriate mercaptan of formula R-SH or by reaction of thioacetate of formula RSC (O) CH 3 · with an alkali metal alkoxide and then with carbon disulfide.

Při použití shora zmíněného postupu, který popsali Yoshida a spol., odpovídá stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 6 penemu, jakož i hydroxyethylové skupiny navázané na uhlíkový atom v poloze 6 stavu zakresleném ve vzorci II. Pro produkt cyklizační reakce prováděné podle schématu B nebo C platí základní stereochemické pravidlo, že vodík v poloze 5 penemového kruhu je v poloze trans k vodíku na uhlíkovém atomu 6 a má α-konfiguraci. Alternativně je možno toto stereochemické uspořádání popsat jako 5S,6S; 6-(Rj-l-hydroxyethyl.Using the above procedure described by Yoshida et al., Stereochemistry at the carbon atom at the 6-position of the penem as well as the hydroxyethyl groups attached to the carbon atom at the 6-position correspond to the state shown in formula II. For the cyclization reaction product carried out in Scheme B or C, the basic stereochemical rule is that the hydrogen at the 5-position of the foam ring is trans to hydrogen at the carbon atom 6 and has an α-configuration. Alternatively, the stereochemistry may be described as 5S, 6S; 6- (R 1 -1-hydroxyethyl).

Sloučeniny obecných vzorců I a II jsou kyselé a se zásadami tvoří soli. Tyto soli spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Zmíněné soli je možno připravovat standardními technikami, jako reakcí kyselé a zásadité komponenty, obvykle ve stechiometrickém poměru, ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí, tak jak je to pro ten který případ vhodné. Vzniklé soli se pak izolují filtrací, vysrážením s následující filtrací, odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků lyofilizací. Zásaditá činidla vhodná k přípravě těchto solí jsou jak organického tak anorganického typu a zahrnují amoniak, organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany, hydrogenuhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů, jakož i hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady těchto. bází je možno uvést primární aminy, n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin,' sekundární aminy, jako diethylamin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin, N-ethylpiperidin, N-methylmorfolin a 1,5-diazabicyklo[ 4,3,0 ]non-5-en, hydroxidy, jako hydroxid sodný, hyroxid draselný, hydroxid amonný a hydroxid barnatý, alkoxidy, jako ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumhydrid, uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný, hydrogenuhličitany, jako hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, a soli mastných kyselin s dlouhými řetězci s alkalickými kovy, jako natrium-2-ethylhexanoát.The compounds of formulas I and II are acidic and form salts with bases. These salts are also within the scope of the invention. Said salts may be prepared by standard techniques, such as by reacting the acidic and basic components, usually in a stoichiometric ratio, in an aqueous, non-aqueous or partially aqueous medium, as appropriate for each case. The resulting salts are then isolated by filtration, precipitation followed by filtration, evaporation of the solvent or, in the case of aqueous solutions, freeze-drying. The basic agents suitable for the preparation of these salts are of both organic and inorganic type and include ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, alkali metal hydrides and alkoxides as well as alkaline earth metal hydroxides, carbonates, hydrides and alkoxides. As representative examples of these. bases include primary amines, n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine, secondary amines such as diethylamine, morpholine, pyrrolidine and piperidine, tertiary amines such as triethylamine, N-ethylpiperidine, N-methylmorpholine and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide, alkoxides such as sodium ethoxide and potassium ethoxide, hydrides such as calcium hydride and sodium hydride, carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, and alkali metal long chain salts of fatty acids such as sodium 2-ethylhexanoate.

Výhodnými solemi sloučeniny obecného vzorce I a II jsou sodné, draselné a vápenaté soli.Preferred salts of the compounds of formula I and II are the sodium, potassium and calcium salts.

Farmaceuticky upotřebitelná sůl je taková, v jejíž formě je sloučenina obecného vzorce I nebo II netoxická, která je použivatelná jako léčivo a jejíž rozkladné produkty vznikající při metabolických pochodech nejsou toxické.A pharmaceutically acceptable salt is one in which the compound of formula (I) or (II) is non-toxic, which is useful as a medicament, and whose degradation products resulting from metabolic processes are not toxic.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo II a jejich soli antibakteriálními činidly. Účinnost sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich solí in vitro je možno prokázat měřením jejich minimálních inhibičních koncentrací (MIC) v ^g/ml proti široké paletě mikroorganismů. Níže uvedený test je jedním z postupů doporučovaných v International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcson a Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64—68 (1971)] a používá se při něm agaru s nálevem z mozku a srdce a zařízení pro opakovanou inokulaci. Obsah zkumavek kultivovaných přes noc se stonásobně zředí a používá se jako standardní inokulum (na povrch agaru se nanáší 20 000 až 10 000 buněk v caa 0,002 ml, přičemž jedna miska obsahuje 20 ml agaru s nálevem z mosku a srdce). K testu se používá řada dvanácti dvojnásobných ře2 4 5 7 9 4 dění zkoušené látky, přičemž počáteční koncentrace testované látky činí 200 gg/ml. Plotny se inkubují 18 hodin při teplotě 37 °C a pak se pokus vyhodnocuje, přičemž jednotlivé kolonie se nepočítají. Za citlivost pokusného organismu (minimální inhibiční koncentrace —MIC) se pokládá nejnižší koncentrace testované látky schopná způsobit úplnou inhibici růstu organismu při hodnocení pouhým okem.As mentioned above, the compounds of formula I or II and their salts are antibacterial agents. The in vitro activity of the compounds of formula I or II and their salts can be demonstrated by measuring their minimum inhibitory concentrations (MICs) in µg / ml against a wide variety of microorganisms. The test below is one of the procedures recommended by the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64-68 (1971)] using brain and heart infusion agar and repeated inoculation devices. The contents of the overnight culture tubes are 100-fold diluted and used as a standard inoculum (20,000 to 10,000 cells in caa 0.002 ml are applied to the agar surface, each dish containing 20 ml mosquito-heart infusion agar). A series of twelve fold events of the test substance is used, with an initial test compound concentration of 200 gg / ml. The plates were incubated for 18 hours at 37 ° C and then the experiment was evaluated, without counting individual colonies. The sensitivity of the test organism (minimum inhibitory concentration —MIC) is considered to be the lowest concentration of the test substance capable of causing complete inhibition of the growth of the organism when evaluated with the naked eye.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli jsou vhodné k potírání bakteriálních infekcí savců, včetně člověka. Tyto látky je možno používat k léčbě infekcí vyvolaných u člověka citlivými bakteriemi, například infekcí způsobených citlivými kmeny Staphylococcus aureus.The compounds of formula I or II and their pharmaceutically acceptable salts are useful for combating bacterial infections in mammals, including humans. They can be used to treat infections caused by human susceptible bacteria, for example infections caused by susceptible strains of Staphylococcus aureus.

Používá-li se sloučenina obecného vzorce I nebo II, nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl, k léčbě bakteriálních infekcí savců lze ji podávat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně intraperitoneálně nebo intravenosně. Účinnou látku je možno aplikovat samotnou nebo ji lze kombinovat s farmaceuticky upotřebitelným nosičem v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Vzájemný poměr účinné látky k nosiči přirozeně závisí na chemické povaze, rozpustnosti a stabilitě účinné látky, jakož i na zamýšleném dávkování, nicméně se však ve farmaceutických prostředcích obsahují cích jako účinnou látku antibakteriálně účinnou sloučeninu podle vynálezu normálně pohybuje poměr farmaceuticky upotřebitelného nosiče k účinnému penem-derivátu v rozmezí od 1 : 10 do 4 : 1.When a compound of Formula I or II, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used to treat bacterial infections in mammals, it can be administered orally or parenterally, i.e., intramuscularly, subcutaneously intraperitoneally or intravenously. The active ingredient can be administered alone or combined with a pharmaceutically acceptable carrier in accordance with standard pharmaceutical practice. The ratio of active ingredient to carrier naturally depends on the chemical nature, solubility and stability of the active ingredient, as well as the intended dosage, however, in pharmaceutical compositions containing the antibacterially active compound of the invention as active ingredient, the ratio of pharmaceutically acceptable carrier to active ingredient is normally. derivative in the range from 1:10 to 4: 1.

K orálnímu podání je možno antibakteriálně účinný penem-d.erivát podle vynálezu podávat ve formě tablet, kapslí, pastilek, trochejí, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků či suspenzí apod. K přípravě tablet je možno jako nosiče používat . laktózu, citronan sodný a soli fosforečné kyseliny. K výrobě tablet se rovněž používají různá - desintegrační činidla, jako škrob a kluzné látky, jako stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Vhodnými ředidly pro přípravu kapslí k orálnímu podání jsou laktoza a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. K přípravě vodných suspenzí pro orální aplikaci se účinná látka kombinuje s emulgačními s suspendačními činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat i sladidla nebo/a aromatické přísady. K parenterální aplikaci se obvykle připravují sterilní roztoky účinné látky, přičemž hodnota pH těchto roztoků se vho -lně upravuje a tlumí pomocí pufrů. K přípravě prostředků k intravenosnímu podání je třeba kontrolovat celkovou koncentraci rozpustných složek k zajištění isotonicity preparátu.For oral administration, the antibacterially active pen-derivative of the invention may be administered in the form of tablets, capsules, lozenges, troches, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions or suspensions, and the like. lactose, sodium citrate, and phosphoric acid salts. Various disintegrating agents such as starch and glidants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, and talc are also used to make tablets. Suitable diluents for preparing capsules for oral administration are lactose and high molecular weight polyethylene glycols. To prepare aqueous suspensions for oral administration, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired, sweetening and / or flavoring agents may also be added. For parenteral administration, sterile solutions of the active compound are usually prepared, and the pH of these solutions is adjusted and buffered appropriately. To prepare compositions for intravenous administration, the total concentration of soluble components should be controlled to ensure isotonicity of the formulation.

Jak již bylo uvedeno výše, používají se sloučeniny obecného vzorce I nebo II jako antibakteriální činidla proti citlivým organismům v humánní medicíně. Vhodnou dávku pro příslušného pacienta stanoví v konečné instanci ošetřující lékař - a lze očekávat, že tato dávka se bude měnit v ' závislosti na věku, hmotnosti a odezvě . pacienta na preparát, jakož i na charakteru a rozsahu choroby. Sloučeniny obecného vzorce I nebo II - se normálně používají orálně v dávkách pohybujících se zhruba od 10 do 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti pacienta denně, a parenterálně v dávkách zhruba ad 10 do 400 mg/kg/d. Tyto údaje jsou pochopitelně pouze ilustrativní a v některých případech může být zapotřebí použít dávek vymykajících se z těchto rozmezí.As mentioned above, compounds of formula I or II are used as antibacterial agents against susceptible organisms in human medicine. The appropriate dose for the particular patient will ultimately be determined by the attending physician - and this dose can be expected to vary with age, weight and response. patient to the preparation as well as the nature and extent of the disease. The compounds of formula I or II - are normally used orally at doses ranging from about 10 to 200 mg per kilogram of body weight of the patient per day, and parenterally at doses ranging from about 10 to 400 mg / kg / d. These data are, of course, merely illustrative and in some cases it may be necessary to use doses outside these ranges.

Vynález ilustrují následující příklady a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Infračervená spektra (IC) byla měřena buď pomocí tablet s bromidem draselným (KBr--echnika) nebo za použití suspenze v nujolu (nujol) nebo za použití roztoků v chloroformu (chloroform), methylenchloridu (methylenchlorid) či dimethylsulfoxidu (dimethylsulfoxid) a absorpční pásy potřebné k identifikaci produktu se uvádějí bud v mikrometrech (gm) nebo ve vlnočtech (cm^_1). Nukleární magnetická resonanční (NMR) spektra byla měřena, pokud není uvedeno jinak, při 60 MHz, a to za použití roztoku v deutochloroformu, deuteriumoxidu nebo perdeuterodimethylsulfoxidu nebo ve směsích těchto rozpouštědel, a polohy signálů se udávají v hodnotách ppm oproti tetrarnethylsilanu. K označení tvaru signálů se používají následující zkratky:The following Examples and Preparations illustrate the invention but are not intended to limit the scope of the invention in any way. Infrared spectra (IC) were measured using either potassium bromide (KBr) tablets or a suspension in nujol (nujol) or solutions in chloroform (chloroform), methylene chloride (methylene chloride) or dimethylsulfoxide (dimethylsulfoxide) and absorption bands. needed to identify either the product are given in micrometers (GM) or in wave numbers (cm ^_1). Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectra were measured at 60 MHz unless otherwise specified, using a solution in deutochloroform, deuterium oxide or perdeuterodimethylsulfoxide or mixtures of these solvents, and signal positions are reported in ppm values relative to tetrarnethylsilane. The following abbreviations are used to indicate the shape of the signals:

s — singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m — multiplet š — široký signál c . — komplexs - singlet d = doublet t = triplet q = quartet m - multiplet w - broad signal c. - complex

Zkratky „ss“ a „sss“ označují, že příslušný proton se, vzhledem k existenci diastereomerů, projevuje ve formě dvou, respektive tří singletů. Zkratkou ,,PNB“ se v příkladech a přípravách označuje p-nitrobenzylová skupina.The abbreviations "ss" and "sss" indicate that the respective proton, due to the existence of diastereomers, is expressed as two or three singlets, respectively. The abbreviation "PNB" in the examples and preparations refers to a p-nitrobenzyl group.

Úhel optické otáčivostí se dále zkráceně označuje jako „optická rotace“.The angle of optical rotation is hereinafter referred to as "optical rotation".

P říklad 1Example 1

Natrium-(5R,6S )-6-( (R)-l-hydroxyethylj-2- (1,1· dioxo-3-thioIa.nyl) thio-2-penem-3-karboxylát(5R, 6S) -6- ((R) -1-hydroxyethyl) -2- (1,1'-dioxo-3-thienyl) thio-2-penem-3-carboxylate

Suspenze 350 mg 10% paládia na křemelině ve směsi 75 ml tetrahydrofuranu a 75 ml destilované vo -iy se 0,02 M ' vodným hydrogenuhličitanem sodným upraví na pH 8,3, přidá se k ní roztok 350 mg p-nitrobenzyl- (5R,6S )-6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- (1,1-diovo-3-thiokanyl)thio-2-penem-3-karboxylátu v 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml vody, a výsledná směs se 75 minut hydrogenuje zaA suspension of 350 mg of 10% palladium on diatomaceous earth in a mixture of 75 ml of tetrahydrofuran and 75 ml of distilled water was adjusted to pH 8.3 with 0.02 M aqueous sodium bicarbonate, and a solution of 350 mg of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-diovo-3-thiocanyl) thio-2-penem-3-carboxylate in 50 mL tetrahydrofuran and 50 mL water, and the resulting mixture was Hydrogenate for 75 minutes

245704 tlaku vodíku 0,39 MPa. K reakční směsi se přidá dalších 350 mg 10% padádia na křemelině a pH suspenze se za použití 0,02 M vodného hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,0. Směs se. 75 minut hydrogenuje za tlaku 0,39 MPa, pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se k odstranění tetrahydrofuranu zahustí ve vakuu. Hodnota pH zbylého vodného roztoku se upraví na 7 a roztok se extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Lyofilizací vodného roztoku se získá 224 mg (výtěžek 82,5 % ) sloučeniny uve/ené v názvu, ve formě amorfní pevné látky.245704 hydrogen pressure 0.39 MPa. An additional 350 mg of 10% Pd on Celite was added to the reaction mixture, and the pH of the slurry was adjusted to 7.0 using 0.02 M aqueous sodium bicarbonate. The mixture was. It is hydrogenated at 50 psi for 75 minutes, then the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran. The pH of the remaining aqueous solution is adjusted to 7 and the solution is extracted twice with 100 ml of ethyl acetate each time. Lyophilization of the aqueous solution afforded 224 mg (82.5% yield) of the title compound as an amorphous solid.

IC spektrum produktu, měřené KBr-tech20 nikou, obsahuje absorpční pásy při 2,92, 5,65 a 6,3 μϊΏ.The IC spectrum of the product, measured by KBr-tech20 nickel, contains absorption bands at 2.92, 5.65 and 6.3 μϊΏ, respectively.

Příklad 2Example 2

Postup popsaný v příkladu . 1 se opakuje za použití vždy příslušné sloučeniny obecného vzorce XV. Získají se odpovídající sodné soli sloučenin obecného vzorce II, v nichž má symbol R významy uvedené v . následující tabulce 1, kde jsou uvedeny rovněž výtěžky a polohy absorpčních pásů v IC spektrech jednotlivých produktů, měřených KBr-technikou (pokud není uvedeno jinak).The procedure described in the example. 1 is repeated using the corresponding compound of formula XV. The corresponding sodium salts of the compounds of formula (II) in which R has the meanings given in. The following table 1 also shows the yields and positions of the absorption bands in the IC spectra of the individual products measured by the KBr technique (unless otherwise stated).

Ta b ulka 1Article 1

R R IC (um) IC (um) výtěžek (%) yield (%) 3-thiolanyl 3-thiolanyl 2,94, 5,66 a 6,3 2.94, 5.66 and 6.3 82 82 cis-l-oxo-3-thiolanyl cis-1-oxo-3-thiolanyl (z polárnějšího (from the more polar isomerů) isomers) 2,92, 5,65 a 6,27 2.92, 5.65 and 6.27 78 78

trans-l-oxo-3-thiolanyl (z méně polárníhotrans - 1 - oxo - 3 - thiolanyl (less polar

isomerů) isomers) 2,92, 5,65 a 6,26 2.92, 5.65 and 6.26 51 51 2- (methylsulf inyl) ethyl 2- (methylsulfinyl) ethyl 2,94, 5,65 a 6,3 2.94, 5.65 and 6.3 67 67 2- (methylsulf onyl) ethyl 2- (methylsulfonyl) ethyl 2,94, 5,65 a 6,25 2.94, 5.65 and 6.25 59 59 methylsulf inylmethyl methylsulfinylmethyl 2,94, 5,66 a 6,26 2.94, 5.66 and 6.26 78 78 methylsulf onylmethyl methylsulfonylmethyl 2,94, 5,63 a 6,28 2.94, 5.63 and 6.28 68 68 l-oxo-3-thianyl 1-oxo-3-thianyl 2,93, 5,65 a 6,26 2.93, 5.65 and 6.26 74 74 Ll-díoxo^-thianyl L1-dioxo-4-thianyl 2,94, 5,66 a 6,4 2.94, 5.66 and 6.4 67 67 3'thietanyl 3'thietanyl 2,92, 5,65 a 6,26 2.92, 5.65 and 6.26 87 87 cis-l-oxo-3-thianyl cis-1-oxo-3-thianyl 5,66 (nujo1) 5.66 (nujo1) 98 98 transl-oxo-3-thianyl trans-oxo-3-thianyl 5,66 (nujd) 5.66 (nujd) 92, 92,

Příklad 3 (5R,6S)-6-[ (R) -1-Hydroxyethyl ] -2- (cis-l-oxo-4-thianyl)thio-3-karboxy-2-penemExample 3 (5R, 6S) -6 - [(R) -1-Hydroxyethyl] -2- (cis-1-oxo-4-thianyl) thio-3-carboxy-2-pen

3,00 g 10% paládia na křemelině se ve směsi 130 ml tetrahydrofuranu a 120 ml vody 10 minut předhydrogenovává za tlaku vodíku 0,42 MPa, pak se pH směsi 1 N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 7,5, přidá se 6,20 g (12,4 mmol) p-nitrobenzyl-(5R,6S ) -13- [ (R ] -1-hydroxyethyl j -2- (cis-l-oxo-4thianyl) tlik)-2^-penem-3-karboxylátu a výsledná suspenze se 0,5 hodiny hydrogenuje. Ještě dvakrát se přidá vždy 3,00 g čerstvého katalyzátoru, pH se upraví na hodnotu 7,0 a směs se hydrogenuje 0,75 hodiny, pak se přidá poslední podíl katalyzátoru, hodnota pH se upraví na 7,3, reakční směs se 1,5 hodiny hydrogenuje, načež se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se promyje . směsí stejných dílů tetrafuranu a vody. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, nerozpustné podíly se odfiltrují přes křemelinu a hodnota pH filtrátu se upraví na 7,0. Vodná fáze se dvakrát promyje ethylacetátem, zahustí se k odstranění zbytků ethylacetátu, ochladí se v ledu a její pH se 6 N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 2,3. Po 30 minutách se vysrážený pevný materiál odfiltruje a ve vakuu se vysuší do konstantní hmotnosti. Získá se 3,64 g (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hořčicově žluté pevné látky o teplotě tání 149 až 151 stupňů Celsia a optické rotaci [μύ]₀ (dimethylsulfoxid) = +153°.3.00 g of 10% palladium on diatomaceous earth are prehydrogenated under a hydrogen pressure of 0.42 MPa for 10 minutes in a mixture of 130 ml of tetrahydrofuran and 120 ml of water, then the pH of the mixture is adjusted to 7.5 with 1 N hydrochloric acid, 6.20 g (12.4 mmol) p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -13 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (cis-1-oxo-4-thianyl) tl-2-yl -penem-3- of carboxylate and the resulting suspension was hydrogenated for 0.5 h. 3.00 g of fresh catalyst are added twice more, the pH is adjusted to 7.0 and the mixture is hydrogenated for 0.75 hours, then the last portion of catalyst is added, the pH is adjusted to 7.3, the reaction mixture is 1. It is hydrogenated for 5 hours and then filtered through a pad of diatomaceous earth, which is washed. a mixture of equal parts of tetrafuran and water. The tetrahydrofuran was evaporated in vacuo, the insolubles were filtered through celite and the pH of the filtrate was adjusted to 7.0. The aqueous phase was washed twice with ethyl acetate, concentrated to remove ethyl acetate residues, cooled in ice and adjusted to pH 2.3 with 6 N hydrochloric acid. After 30 minutes, the precipitated solid material is filtered off and dried to constant weight in vacuo. 3.64 g (81% yield) of the title compound are obtained as a mustard-yellow solid, m.p. 149-151 ° C and optical rotation [μύ] ₀ (dimethylsulfoxide) = + 153 °.

2222nd

NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid):NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxide):

1,16 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,95—2,3 (m, 4H),1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.95-2.3 (m, 4H),

2.7— 3,0 (m, 4H), 3,3-3,4 (m, 1H),2.7-3.0 (m, 4H), 3.3-3.4 (m, 1H),

3,79 (dd, J = 6,1, 1,4 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H),3.79 (dd, J = 6.1, 1.4 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H),

5,20 šs, 1H) a 5,71 (d, J = l,4Hz, 1H) ppm.5.20 (bs, 1H) and 5.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H) ppm.

IČ (KBr-íechnika):IR (KBr):

2950 (š), 2923, 1782, 1678, 1508, 1400, 1294, 1216, 1197, 1131, 949 a 953 cm'1.2950 (b), 2923, 1782, 1678, 1508, 1400, 1294, 1216, 1197, 1131, 949, and 953 cm -1.

UV spektrum sloučeniny uvedené v názvu, měřené v dimethylsulfoxidovém roztoku, obsahuje následující absorpční maxima (koeficienty extinkce uvedeny v závorkách):The UV spectrum of the title compound measured in dimethylsulfoxide solution contains the following absorption maxima (extinction coefficients in parentheses):

267- - (4840) a 337 (6720) nm.267- (4840) and 337 (6720) nm.

Příklad 4Example 4

Natrium- (5R,6 S) ,-6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- (cis-l-oxo-4-thianyl )th.io-2-penem-3-karboxylátSodium (5R, 6S), 6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (cis-1-oxo-4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxylate

5,09 g (14,0 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3 se suspenduje v 75 ml vody, suspenze se ochladí v- ledu a její pH se přidáním 1N vodného roztoku hydroxidu sodného upraví na hodnotu 7,00 (13,0 ml, 93 procent teoretického množství). Vzniklý homogenní roztok se lyofilizuje přes noc, čímž se získá 5,00 g (výtěžek 93 °/o) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě béžově zbarvené pevné látky o optické rotaci [ajo(voda) = = + 111,4°.5.09 g (14.0 mmol) of the title compound of Example 3 are suspended in 75 ml of water, the suspension is cooled in ice and adjusted to pH 7.00 by addition of 1N aqueous sodium hydroxide solution (13.0 ml). , 93 percent of theoretical). The resulting homogeneous solution was lyophilized overnight to give 5.00 g (93% yield) of the title compound as a beige colored solid with an optical rotation [α] D = + 111.4 °.

NMR (250 MHz, deuteriumoxid):NMR (250 MHz, deuterium oxide):

1,29 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,1-2,4 (m, 4H),1.29 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.1-2.4 (m, 4H),

2.8— 3,0 (m, 2H), 3,1—3,25 (m, - 2H),2.8-3.0 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 2H),

3,42 (m, 1H), 3,91 (dd, J=5,9, 1,0 Hz, 1H),3.42 (m, 1H); 3.91 (dd, J = 5.9, 1.0 Hz, 1H),

4,24 - (qd, J = 6,4, 5,9, 1H), a4.24 - (qd, J = 6.4, 5.9, 1H), a

5,67 (d, J = l,0 Hz) ppm.5.67 (d, J = 1.0 Hz) ppm.

IČ (KBB--echnika):Company ID (KBB - echnika):

3403, 2964, 2917, - 1765, - - 1589, - 1514, 1372, 1290, 1126, 1041, 1012, 988 a 936 cm“¹.3403, 2964, 2917, - 1765, - - 1589, - 1514, 1372, 1290, 1126, 1041, 1012, 988 and 936 cm ^-1 .

UV spektrum sloučeniny uvedené v názvu, měřené ve vodném roztoku, obsahuje následující - absorpční maxima (extinkční koeficienty uvedené v závorkách):The UV spectrum of the title compound, measured in aqueous solution, contains the following absorption maxima (extinction coefficients in parentheses):

259 -(5530) a 322 (7260) nm.259- (5530) and 322 (7260) nm.

Příklad 5Example 5

Kalcium- (5R,6S) -6-(( R) -1-hydroxyethyl ] -2- (4-thianyl) thio-2-penem-3-karboxylát p-Nitrobenzyl- (5R,6S) -6-hydroxyethyl) -2-(4-thianyl)thio-2-penem-3-karboxylát se ve směsi stejných dílů tetrahydrofuranu a vody hydrogenuje postupem podle příkladu 1, za použití 5% paládia na uhličitanu vápenatém jako katalyzátoru. Ve 100% výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu.Calcium (5R, 6S) -6 - ((R) -1-hydroxyethyl] -2- (4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxylate p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-hydroxyethyl) The 2- (4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxylate was hydrogenated in a mixture of equal portions of tetrahydrofuran and water as described in Example 1 using 5% palladium on calcium carbonate catalyst. The title compound is obtained in 100% yield.

NMR (250 MHz, deuteriumoxid):NMR (250 MHz, deuterium oxide):

1.29 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,7-1.,9 (2H, m), 23-2,5 (2H, m), 2,7-2,8 (4H, m),1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.7-1.9, 9 (2H, m), 23-2.5 (2H, m), 2.7-2.8 (4H, m) )

3.30 (1H, tt), 3,90 (1H, dd, J = 6,0, 1,3 Hz),3.30 (1H, tt), 3.90 (1H, dd, J = 6.0, 1.3 Hz),

4,24 (1H, m), 5,65 (1H, d, J = 1,3 Hz) ppm.4.24 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 1.3Hz) ppm.

IČ (KErr-echnika):Company ID (KErr-echnika):

409, 1 770, 1 583 a 1 385 cm-1409, 1,770, 1,583, and 1,385 cm -1

Příklad 6Example 6

Opakuje se postup popsaný v příkladu 5 za použití p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-( (R)-l-hydroxyethyl ] -2- (l,l-dioxo-4-thianyl) thio-2-penem-3-karboxylátu jako výchozí látky. Ve výtěžku 93 % se získá kalcium-(5R,6S)-6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- (l,l-dioxo-4-thianyl)thio-z(ptnem-3-karboxylát.The procedure described in Example 5 was repeated using p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- ((R) -1-hydroxyethyl) -2- (1,1-dioxo-4-thianyl) thio-2-penem- 3-carboxylate starting material, yielding 93% yield of calcium (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-dioxo-4-thianyl) thio ( m-3-carboxylate.

NMR (?0 MHz, - deuteriumoxid):NMR (? 0 MHz, - deuterium oxide):

1,29 (3H, d), 2,15—2,4 (2H, m),1.29 (3H, d); 2.15-2.4 (2H, m);

2.4—2,65 (2H, m), 3,2—3,45 - (4H, m),2.4-2.65 (2H, m), 3.2-3.45- (4H, m),

3,95 (1H, dd), 4,26 (1H, m) a3.95 (1H, dd), 4.26 (1H, m) and

5,68 (1H, d) ppm.5.68 (1 H, d) ppm.

IČ (ΚΒι48ε1π^«ι):IR (48ι48ε1π ^ «ι):

421, 1 767, 1 588, 1 382, 1 286 a 1112 cm-^1.421, 1767, 1588, 1382, 1286 and 1112 cm @ -1.

Obdobně se postupem podle příkladu 5, za použití p-nitrobenzyl- (5R,6S) -6- [ (R) -1-hydroxyethyl )-2-( trans-l-oxo-4-thianyl) thio-. -2-penem-3-karboxylátu jako výchozího materiálu získá ve výtěžku 81 % kalcium-(5R,6S )-6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- (trans-l-oxo-4-thianyl)thio-2-penem-3-karboxylát.Analogously to the procedure of Example 5, using p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl) -2- (trans-1-oxo-4-thianyl) thio-. The 2-penem-3-carboxylate starting material obtained in a yield of 81% calcium (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (trans-1-oxo-4-thianyl) thio -2-Penem-3-carboxylate.

IČ (КВМесЬтка):Company ID (КВМесЬтка):

769, 1 592, - 1 511, 1 383, 1 294, 1 131 a769, 1 592, - 1 511, 1 383, 1 294, 1 131 a

021 cm^-1.021 cm ^- 1.

NMR (250 MHz, deuteriumoxid):NMR (250 MHz, deuterium oxide):

1,29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1,85—2,1 (2H, m), 2,45-2,65 (2H, m), 2,88—3,0 (2H, m), 3,15—3,4 (2H, m), 3,63 (1H, m),1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.85-2.1 (2H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.88-3.0 (2H, m), 3.15-3.4 (2H, m), 3.63 (1H, m),

3,93 (1H, dd, J=6,1 Hz),3.93 (1H, dd, J = 6.1Hz),

4,26 (1H, qd, J = 6,3, 6 Hz a4.26 (1H, qd, J = 6.3, 6 Hz and

5,68 (1H, d, J = 1 Hz) ppm.5.68 (1 H, d, J = 1 Hz) ppm.

Příklad 7Example 7

Natrium- (5R.6 63 )-6- [ (R)-1-hydro.xyethyl ]-2-[ (cis) -l-oxo-3-thiolanyl jthio-2-penem-3-karboxylát(5R.63) -6 - [(R) -1-Hydroxyethyl] -2 - [(cis) -1-oxo-3-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate

K roztoku 6,0 g p-nitrobtnzyl-(5R,6S)t6tTo a solution of 6.0 g of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -t

-[ (lRpl-hydroxyethyl ]-2-[ (cis)-l-oxo-3245794- [(1 R 1 -hydroxyethyl) -2 - [(cis) -1-oxo-3245794]

-thiolanyl]thio-2-penem-3-karboxylátu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu a 25 ml vody se přidá nejprve suspenze 3,0 g 10·% paládia na kremelině ve 100 ml vody, jejíž pH bylo upraveno na hodnotu 7,4, a pak 25 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 10 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 0,42 MPa, pak se k ní přidá dalších 3,0 g katalyzátoru a pH se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,3. Směs se 25 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 0,42 MPa, pak se k ní přidá dalších 4,0 g katalyzátoru a pH suspenze se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,4. Směs se 45 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 0,42 MPa, pak se její pH vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 6,9 a katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se k odstranění tetrahydrofuranu zahustí ve vakuu, vodný roztok se postupně promyje 200 ml diethyletheru, 200 ml ethylacetátu a 200 ml diethyletheru, zfiltruje se a pH filtrátu se upraví na hodnotu 7,2. Lyofilizací výsledného roztoku se získá 4,3 g (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pevné látky.-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate in 100 ml of tetrahydrofuran and 25 ml of water is first added a suspension of 3.0 g of 10% palladium on diatomaceous earth in 100 ml of water adjusted to pH 7.4, and then 25 ml of tetrahydrofuran. The resulting mixture was hydrogenated under 50 psi of hydrogen for 10 minutes, then an additional 3.0 g of catalyst was added and the pH adjusted to 7.3 with dilute aqueous sodium bicarbonate. The mixture was hydrogenated under 50 psi of hydrogen for 25 minutes, then an additional 4.0 g of catalyst was added and the pH of the slurry was adjusted to 7.4 with dilute aqueous sodium bicarbonate. The mixture was hydrogenated under 50 psi of hydrogen for 45 minutes, then adjusted to pH 6.9 with aqueous sodium bicarbonate, and the catalyst was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran, the aqueous solution was washed successively with 200 mL of diethyl ether, 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of diethyl ether, filtered and the pH of the filtrate adjusted to 7.2. Lyophilization of the resulting solution gave 4.3 g (93% yield) of the title compound as an amorphous solid.

NMR (250 MHz, deuteriumoxid):NMR (250 MHz, deuterium oxide):

1,32 (d, 3H), 2,53 (c, 1H), 2,73—3,12 (c, 3H), 3,26 (c, 1H), 3,83,-4,09 (c, 3H), 4,27 (m, 1H] a1.32 (d, 3H), 2.53 (c, 1H), 2.73-3.12 (c, 3H), 3.26 (c, 1H), 3.83, -4.09 (c , 3H), 4.27 (m, 1H) and

5,74 (2d, 1H] ppm.5.74 (2d, 1 H) ppm.

IČ (KBr-technika):IR (KBr):

2,93, 5,66 a 6,3 ^m.2.93, 5.66 and 6.3 .mu.m.

Příklad 8Example 8

Natrium- (5R,6S) -6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- [(trans )tl.toxo-3tthiolanyi ] thiot2tpenem-3-karboxylát(5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2 - [(trans) thio-3-thiolanyl] thioteptenem-3-carboxylate

Opakuje se postup popsaný v příkladu 7, za použití p-nitrobenzyl- (5R.6S )-6-[(R)-l-hydroxyethyl ] -2- [ (trans )-ltOxot3-thiolanyl ] thiot2tpenem-3-karboxylátu jako výchozí látky. Ve výtěžžku 80 % se získá sloučenina uvedená v názvu.The procedure described in Example 7 was repeated, using p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2 - [(trans) -1'-oxo-3-thiolanyl] thioteptene-3-carboxylate as starting material. substances. Yield: 80%.

NMR (250 MHz, deuteriumoxid):NMR (250 MHz, deuterium oxide):

1,32 (d, 3H), 2,27 (m, 1H),1.32 (d, 3H); 2.27 (m, 1H);

2,78-3,18 (c, 2H), 3,47 (c, 2H),2.78-3.18 (c, 2H); 3.47 (c, 2H);

366 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,22—4,43 (c, 2H) a 5,74 (d, 1H) ppm.366 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.22-4.43 (c, 2H) and 5.74 (d, 1H) ppm.

IČ (K^i^-^-^t^i^l^níka):IR (K ^ i ^ - ^ ^ ^ - ^ ^)):

2,92, 5,65 a 6,26 mn.2.92, 5.65 and 6.26 pl.

Příklad 9Example 9

Natrium- (5R,6S)-6- [ (R)-1-hydroxyethyl ] -2-(2-oxo·l,3tdithiolant4tylmethyl)thio-2tpenemt3-karboxylát(5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (2-oxo-1,3-dithioan-4-ylmethyl) thio-2-pentene-3-carboxylate

Suspenze 110 mg 10% paládia na křemelině jako katalyzátoru v 10 ml vody se upraví na hodnotu pH 7, načež se k ní přidá roztok 107 mg ptnitrobenzyl-(5R,6S )-6-[R)-1-hy dr o xyethyl] -2- (2-o xo-l+ditholan-é-ylmethylíthio^-penem^-karboxylátu v 10 mililitrech tetrahyrofuranu a výsledná směs se 1 hodinu hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 0,35 MPa. V jednohodinových intervalech se pak přidají ještě dvě dávky katalyzátoru. Katalyzátor se z výsledné reakční směsi odfiltruje a filtrát se k odstranění tetrahydrofuranu odpaří. Zbývající .· vodný roztok se promyje ethylacetátem. a diethyletherem, a zfiltruje se. Z filtrátu se lyofilizací získá 600 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světležlutého prášku.A suspension of 110 mg of 10% palladium on diatomaceous earth catalyst in 10 ml of water was adjusted to pH 7, and a solution of 107 mg of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- [R) -1-hydroxyethyl] was added. -2- (2-oxo-1 + dithholan-1-ylmethylthio-4-pentene-4-carboxylate) in 10 ml of tetrahyrofuran and the resulting mixture was hydrogenated at room temperature under 50 psi for 1 hour. The catalyst was filtered from the resulting reaction mixture and the filtrate was evaporated to remove tetrahydrofuran, the remaining aqueous solution was washed with ethyl acetate and diethyl ether, and filtered to give 600 mg of the title compound as a pale yellow lyophilization. powder.

IČ (KBr--echnika):IR (KBr - echnika):

600, 1 640 a 1 778 cmL600, 1640 and 1778 cmL

NMR (250 MHz, deuttriumoxid):NMR (250 MHz, deuterium oxide):

1,29 (3H, d, J = 6 Hz), 3,25—3,63 ' (2H, m), 3,72-4,12 (2H, m), 4,24 (1H, m) a1.29 (3H, d, J = 6Hz), 3.25-3.63 '(2H, m), 3.72-4.12 (2H, m), 4.24 (1H, m) and

5,66 (1H, s) ppm (některé signály jsou překryty rozpouštědlem).5.66 (1H, s) ppm (some signals are covered by solvent).

Příklad 10Example 10

Příprava a separace diastereomerU natrium-Preparation and separation of diastereomers

- (5R,6S )-6- [ (R) -1-hydroxyethyl]-2- (1,1-41oxo-3-thioianyl)thiot2tpenemt3tkarboxylátu- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-41-oxo-3-thioianyl) thiotheptenem-3-carboxylate

Opakováním postupu popsaném v · přípravě F se ve výtěžku 50,8 % získá p-nitrobenzyl-By repeating the procedure described in Preparation F, p-nitrobenzyl- (50.8%) was obtained.

- (5R,6S) -6- [ (R) t1-terc.butyldimethylsilyloxyt ethyl )-2-( l,l-díoxo-3-thiolany 1) thR^-penem-3-karboxylát. Dva diasteomery tohoto.· produktu se oddělí sloupcovou chromatagrafií na silikagelu za použití směsi stejných dílU ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla.- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thR 4 -penem-3-carboxylate. The two diastereomers of this product were separated by silica gel column chromatography using a mixture of equal parts of ethyl acetate and hexane as eluent.

Méně polární diastereomer se získá ve výtěžku 46,5 %. Tento produkt taje při 160,5 až 162 °C.The less polar diastereomer was obtained in a yield of 46.5%. This product melts at 160.5-162 ° C.

IČ (KBr-technika):IR (KBr):

5,62, 5,97, 6,56 a 6,74 μτη.5.62, 5.97, 6.56 and 6.74 μτη.

NMR (250 MHz, deuterochloroform):NMR (250 MHz, CDCl3):

0,03 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,81 (s, 9H),0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.81 (s, 9H),

1,25 (d, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,76 (m,1H),1.25 (d, 3H); 2.28 (m, 1H); 2.76 (m, 1H);

3,12 [c, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,58 (m,1H),3.12 [c, 2H], 3.34 (m, 1H), 3.58 (m, 1H),

3,79 (m, 1H], 3,98 (m, 1H), 4,28 (m,1H),3.79 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.28 (m, 1H),

5,32 (q, 2H), 5,71 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a5.32 (q, 2H), 5.71 (d, 1H), 7.6 (d, 2H) and

8,21 (d, 2H) ppm.8.21 (d, 2H) ppm.

Polárnější isomer se získá ve výtěžku 40,3 procenta a jeho teplota tání činí 181,5 ažThe more polar isomer is obtained in a yield of 40.3 percent and has a melting point of 181.5 to 180.5

182 °C.182 [deg.] C.

245734245734

IČ (KBr-technika):IR (KBr):

5.62, 5,9, 6,6 a 6,67 μΐη,5.62, 5.9, 6.6 and 6.67 μΐη,

NMR (250 MHz, deuterochloroform):NMR (250 MHz, CDCl3):

0,02 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,82 (s, 9H),0.02 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.82 (s, 9H),

1,24 (d, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,71 (m, 1H),1.24 (d, 3H); 2.24 (m, 1H); 2.71 (m, 1H);

3,14 (c, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,71 (m, 1H),3.14 (c, 2H); 3.33 (m, 1H); 3.71 (m, 1H);

3,78 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,28 (m, 1H),3.78 (m, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H),

5,32 (q, 2H), 5,72 (d, 1H), 7,61 (d, 2H) a5.32 (q, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.61 (d, 2H) and

8,21 (cl, 2H) ppm.8.21 (cl, 2H) ppm.

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-hydroxyethyl ] -2- (l,l-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-karboxylát — příprava tohoto diastereomeru z méně polárního diastereomerního silyletheru:p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate - preparation of this diastereomer from less polar diastereomeric silyl ether:

Méně polární diastereomer silyletheru se nechá reagovat postupem podle přípravy A za vzniku odpovídající l-hydroxyethylsloučeniny ve výtěžku 80 %,· Tento produkt taje při 172 až 173 °C,The less polar diastereomer of the silyl ether is reacted according to Preparation A to give the corresponding 1-hydroxyethyl compound in a yield of 80%. This product melts at 172-173 ° C.

IČ (KBr-technika):IR (KBr):

5,63, 5,94, 6,6 a 6,68 ^m.5.63, 5.94, 6.6, and 6.68 µm.

NMR (250 MHz, deuterochloroform — perdeuterodimethylsulf oxid):NMR (250 MHz, CDCl3):

1,32 (d, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,76 (m, 1H),1.32 (d, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.76 (m, 1H),

3.15 (c, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,59 (m, 1H),3.15 (c, 2H); 3.34 (m, 1H); 3.59 (m, 1H);

3,78 (m, 1H), 4,09 (c, .2H), 5,1 (d, 1H),3.78 (m, 1H), 4.09 (c, 2H), 5.1 (d, 1H),

5,36 (q, 2H), 5,77 (d, 1H), 7,65 (d, 2H),5.36 (q, 2H), 5.77 (d, 1H), 7.65 (d, 2H),

8,22 (d, 2H) ppm.8.22 (d, 2H) ppm.

p-Nitrobenzyl- (5R,6S )-6-[ (R) -1-hydroxyethyl ]-2- (1,1-dioxo · 3-thiolanyl)thio-3-penem-3-karboxylát — příprava tohoto diastereomeru z polárnějšího diastereomerního silyletheru:p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-3-penem-3-carboxylate - preparation of this diastereomer from the more polar diastereomeric silyl ether:

Polárnější diastereomer silyletheru se podrobí reakci podle přípravy A za vzniku odpovídajícího 1-hydroxyethylderivátu. Ve výtěžku 76 % se získá žádaná sloučenina o teplotě tání 175 až 176 °C.The more polar diastereomer of the silyl ether is reacted according to Preparation A to give the corresponding 1-hydroxyethyl derivative. Yield: 76%.

IČ (KBr--echnika):IR (KBr - echnika):

2,86, 5,6, 5,93, 6,59 a 6,68 <um.2.86, 5.6, 5.93, 6.59, and 6.68 µm.

NMR (250 MHz, deuterochloroform — perdeuterodimethylsulf oxid):NMR (250 MHz, CDCl3):

1,34 (d, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,69 (m, 1H),1.34 (d, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.69 (m, 1H),

3.16 (c, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,71 (m, 1H),3.16 (c, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.71 (m, 1H);

3,78 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,16 (m, 1H),3.78 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H),

4,88 (d, 1H), 5,35 (q, 2H), 5,78 (d, 1H),4.88 (d, 1H), 5.35 (q, 2H), 5.78 (d, 1H),

7,64 (d, 2H), 8,23 (d, 2H) ppm,7.64 (d, 2H); 8.23 (d, 2H) ppm;

Diastereomer sloučeniny uvedené v názvu, odvozený od méně polárního diastereomeru silyletheruDiastereomer of the title compound, derived from the less polar diastereomer of silyl ether

Diastereomer p-nitrobenzyl-l-hyároxyethylderivátu získaný z méně polárního diastereomeru silyletheru se podrobí reakcí podle příkladu 1, za vzniku diastereomeru sloučeniny uvedené v názvu, rezultujícího ve výtěžku 96 °/o.The diastereomer of p-nitrobenzyl-1-hydroxyethyl derivative obtained from the less polar diastereomer of the silyl ether was subjected to the reactions of Example 1 to give the diastereomer of the title compound resulting in a yield of 96%.

IČ (KBr-technika):IR (KBr):

2,93, 5,65 a 6,29 ^m.2.93, 5.65 and 6.29 .mu.m.

NMR (250 MHz, deuteriumoxid):NMR (250 MHz, deuterium oxide):

1,39 (d, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,86 (m, 1H),1.39 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.86 (m, 1H),

3,38 (c, 2H), 356 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,36 (m, 1H) a3.38 (c, 2H), 356 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.36 (m, 1H) ) a

5,82 (d, 1H) ppm,5.82 (d, 1 H) ppm,

Diastereomer sloučeniny uvedené v názvu, odvozený od polárnějšího diastereomeru silyletheruThe diastereomer of the title compound, derived from the more polar diastereomer of silyl ether

Diastereomer p-nitrobenzyl-l-hydro yethylderivátu získaný z polárnějšího diastereomeru silyletheru se podrobí reakci podle příkladu 1, za vzniku diastereomeru sloučeniny uvedeného v názvu, rezultujícího ve výtěžku 95,5 %,The diastereomer of p-nitrobenzyl-1-hydro yetylderivative obtained from the more polar diastereomer of silyl ether is subjected to the reaction of Example 1 to give the diastereomer of the title compound resulting in a yield of 95.5%,

IČ (КБгЧес hnika):Company ID (КБгЧес hnika):

2,94, 5,66 a 6,272.94, 5.66 and 6.27

NMR (250 MHz, deuteriumoxid):NMR (250 MHz, deuterium oxide):

1,35 (d, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,76 (m, 1H),1.35 (d, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.76 (m, 1H),

3,44 (c, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,99 (m, 1H),3.44 (c, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.99 (m, 1H),

4,19 (m, 1H), 4,32 (m, 1H) a 5,76 (d, 1H) ppm,4.19 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), and 5.76 (d, 1H) ppm,

Příklad 11Example 11

Příprava, seperace a transformace diastereomeru p-nitrobenzyl- (5R,6S )-6-( (R)-l-terc,butyldimethylsiloxyethyl )-2-(( cis) -3-hydroxy^-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylátuPreparation, Separation and Transformation of Diastereomer of p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- ((R) -1-tert-butyldimethylsiloxyethyl) -2 - ((cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-penem- 3-carboxylate

K roztoku 0,272 g (0,002 mol) cis-4-hydroxythiolanyl-3-thiolu v 10 ml bezvodého ethanolu, ochlazeného na —30 °C, se pod dusíkem přidají 2 ml (0,002 mol) 1M roztoku ethoxidu sodného v ethanolu, Po třicetiminutovém míchání při teplotě — 30 °C se výsledný roztok ochladí na — 60 °C a přidá se k němu na —60 °C ochlazený roztok 1,08 g (0,002 mol] p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-( (R)-lterc.bittylid ime thylsiloxyethyl ] -2-ethyIsulfinyl-2-penem-3-karboxylátu ve 30 ml tetra-terc,butyldimethylsiloxyethyl ] -2-ethylsulfihydrofuranu, Po patnáctiminutové reakci při teplotě —60 °C se přidá roztok 0,5 ml kyseliny octové ve 3 ml tetrahydrofuranu, reakční roztok se nechá ohřát na 25 °C a zahustí se ve vakuu, Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, výsledný roztok se promyje 20 mililitry vody, 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 20 ml vody a 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se к suchu. Zbytek se dvakrát chromatografuje, nejprve na 250 gramech a pak na 400 g silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se v obou případech používá směs hexanu a ethylacetátu v poměru 60 : 40. Získá se 0,4 g méně polárního diastereomeru (diastereomer A), 0,56 g polárnějšího diastereomeru (diastereomer B) a 0,12 g směsi diastereomerů (celkový výtěžek 90,7 %).To a solution of 0.272 g (0.002 mol) of cis-4-hydroxythiolanyl-3-thiol in 10 ml of anhydrous ethanol cooled to -30 ° C was added 2 ml (0.002 mol) of a 1M solution of sodium ethoxide in ethanol under nitrogen. at -30 ° C the resulting solution was cooled to -60 ° C and a cooled solution of 1.08 g (0.002 mol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- ((R) was added to -60 ° C. Methylsiloxyethyl] -2-ethylsulphinyl-2-penem-3-carboxylate-1-tert-butyldide in 30 ml of tetra-tert-butyldimethylsiloxyethyl] -2-ethylsulphihydrofuran. After a reaction of 15 minutes at -60 ° C a solution of 0.5 ml is added. acetic acid in 3 ml of tetrahydrofuran, the reaction solution is allowed to warm to 25 ° C and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate, the resulting solution is washed with 20 ml of water, 20 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 20 ml of water and 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sulfate The residue is chromatographed twice, first on 250 g and then on 400 g of silica gel, eluting with a 60:40 mixture of hexane and ethyl acetate, to give 0.4 g of less polar. diastereomer (diastereomer A), 0.56 g of the more polar diastereomer (diastereomer B) and 0.12 g of a mixture of diastereomers (total yield 90.7%).

Diastereomer ADiastereomer A

IČ (KBr-technika):IR (KBr):

2,86, 5,64, 6,0, 6,55 a 6,75 μπι.2.86, 5.64, 6.0, 6.55 and 6.75 μπι.

NMR (250 MHz, deuterochloroform):NMR (250 MHz, CDCl3):

0,04 (s, 3H], 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H),0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H),

1,25 (d, 3H), 2,47 (d, 1H), 3,0 (m, 2H),1.25 (d, 3H), 2.47 (d, 1H), 3.0 (m, 2H),

3,15 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,78 (dd, 1H),3.15 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H),

4,28 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,34 (q, 2H),4.28 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.34 (q, 2H);

5,67 (d, 1H), 7,64 (d, 2H] a 8,22 (d, 2H) ppm.5.67 (d, 1H), 7.64 (d, 2H) and 8.22 (d, 2H) ppm.

Diastereomer ВDiastereomer В

IČ (KBr-technika):IR (KBr):

2,86, 5,59, 5,94, 6,59 a 6,68 ,um.2.86, 5.59, 5.94, 6.59, and 6.68 µm.

NMR (250 MHz, deuterochloroform):NMR (250 MHz, CDCl3):

0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H),0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H),

1,25 (d, 3H), 2,35 (d, 1H), 3,02 (m, 2H),1.25 (d, 3H), 2.35 (d, 1H), 3.02 (m, 2H),

3,2 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,75 (dd, 1H),3.2 (m, 2H); 3.67 (m, 1H); 3.75 (dd, 1H);

4.28 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,34 (q, 2H),4.28 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 5.34 (q, 2 H),

5,67 (d, 1H), 7,62 (d, 2H) a 8,21 (d, 2H) ppm.5.67 (d, 1H), 7.62 (d, 2H) and 8.21 (d, 2H) ppm.

p-Nitrobenzyl- (5R,6S )-6-( (R )-l-hydroxyethyl ] -2- [ (cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylát odvozený od diastereomeru Ap-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - ((R) -1-hydroxyethyl) -2 - [(cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate derived from diastereomer A

Pracuje se postupem podle přípravy A, za použití diastereomeru A jako výchozího materiálu. Ve výtěžku 63,4 % se získá diol uvedený v názvu, tající za rozkladu při 187 až 189 ^CC.The procedure of Preparation A was followed using diastereomer A as the starting material. The title diol, m.p. 187 ^DEG- 189 ^DEG C., decomposes with a yield of 63.4%.

IČ (KBr-technika):IR (KBr):

2,83, 2,90, 5,61, 5,96, 6,58 a 6,71 ^m. NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxil):2.83, 2.90, 5.61, 5.96, 6.58, and 6.71 µm. NMR (250 MHz, CDCl 3):

1.28 (d, 3H), 2,74 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H),1.28 (d, 3H), 2.74 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H),

3,13 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,24 (d, 1H),3.13 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.24 (d (1H),

5,36 (q, 2H), 5,74 (d, 1H), 5,81 (d, 1H),5.36 (q, 2H), 5.74 (d, 1H), 5.81 (d, 1H),

7,69 (d, 2H) a 8,24 (d, 2H) ppm.7.69 (d, 2H) and 8.24 (d, 2H) ppm.

p-Nitrobenzyl- (5R,6S) -6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- [ (cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylát odvozený od diastereomeru Вp-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2 - [(cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate derived from diastereomer V

Pracuje se postupem podle přípravy A, za použití diastereomeru A jako výchozího materiálu. Ve výtěžku 77,3 % se získá odpovídající diol tající za rozkladu při 206 až 207 stupních Celsia.The procedure of Preparation A was followed using diastereomer A as the starting material. The corresponding diol melting at 206 DEG-207 DEG C. is obtained in a yield of 77.3%.

IČ (KBr-technika):IR (KBr):

2,86, 2,91, 5,63, 5,98, 6,57 a 6,77 μπι.2.86, 2.91, 5.63, 5.98, 6.57 and 6.77 μπι.

NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulíoxil):NMR (250 MHz, CDCl 3):

1,17 (d, 3H), 2,73 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,1 (dd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,5 (m, 1H),1.17 (d, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.1 (dd, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.64 (m 1 H, 3.86 (dd, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 4.5 (m, 1 H),

5,24 (d, 1H), 5,37 (q, 2H), 5,77 (d, 1H),5.24 (d, 1 H), 5.37 (q, 2 H), 5.77 (d, 1 H),

5,79 (d, 1H), 7,69 (d, 2H) a 8,24 (d, 2H) ppm.5.79 (d, 1H), 7.69 (d, 2H) and 8.24 (d, 2H) ppm.

Natrium- (5R,6S)-6-[ (R)-1-hydroxyethyl] -2-Sodium (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2-

- [ (cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylát odvozený od diastereomeru A- [(cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate derived from diastereomer A

Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, za použití p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-hydroxyethy 1 ] -2- [ (cis-3-hydroxy-4-thiolanyl ]thío-2-penem-3-karboxylátu, odvozeného od diastereomeru A, jako výchozího materiálu. Ve výtěžku 90 % se získá odpovídající sodná sůl obecného vzorce II.The procedure described in Example 1 was repeated using p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2 - [(cis-3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2). of the diastereomer A derived from diastereomer A as a starting material in 90% yield of the corresponding sodium salt of formula II.

IČ (KBr-technika):IR (KBr):

2,93, 5,65 a 6,31 /.(m.2.93, 5.65 and 6.31.

NMR (250 MHz, deuteriumoxid):NMR (250 MHz, deuterium oxide):

1,32 (d, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,22 (m, 2H),1.32 (d, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.22 (m, 2H),

3,78 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,7 (m, 1H) a 5,7 (d, 1H) ppm.3.78 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.7 (m, 1H) and 5.7 (d, 1H) ppm.

Natrium- (5R,6S )-6- [ (R) -hydroxyethyl ] -2-Sodium (5R, 6S) -6 - [(R) -hydroxyethyl] -2-

- [ (cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylát, odvozený od diastereomeru В- [(cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate derived from diastereomer V

Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, za použití p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-hydroxyethyl ] -2- ((cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylátu, odvozeného od diastereomeru B, jako výchozího materiálu. Získá se odpovídající sodná sůl sloučeniny obecného vzorce II. Výtěžek činí 87 °/o.The procedure described in Example 1 was repeated using p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2 - ((cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2). of the diastereomer B derived from diastereomer B as the starting material to give the corresponding sodium salt of the compound of formula II in a yield of 87%.

IČ (KBr-technika):IR (KBr):

2,93, 5,65 a 6,29 μπι.2.93, 5.65 and 6.29 μπι.

NMR (250 MHz, deuteriumoxid):NMR (250 MHz, deuterium oxide):

1,32 (d, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,2 (dd, 1H),1.32 (d, 3H), 2.94 (m, 2H), 3.2 (dd, 1H),

3,34 (dd, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,66 (m, 1H) a 5,71 (d, 1H) ppm.3.34 (dd, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.94 (dd, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.66 (m, 1 H), and 5.71 (d) (1H) ppm.

Příprava a separace isomerů p-nilrobenzyl- (5R,6S) -6- [ (R) -1-terc.butyldimethylsilyloxymethy ] -2- (l-oxo-3-hyclroxy-4-thiolanyl )thio-2-penem-3karboxylátuPreparation and separation of p-nilrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxymethyl] -2- (1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate isomers

K roztoku 0,45 g (0,77 mol) diastereomeru B ve 40 ml methylenchloridu, ochlazeném na —25 °C, sc pod dusíkem přikape během 15 minut roztok 0,142 g (0,77 mmol) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny ve 20 ml methylen chloridu. Po skončeném přidávání se reakční roztok 10 minut míchá při teplotě —25 °C, pak se k němu přidá 40 ml methylenchloridu a 20 ml vody, nadbytek perkyseliny se rozloží hydrogensiřičitanem sodným a pH směsi se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,5. Methylenchloridová vrstva se oddělí, promyje se 30 ml vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na 250 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (92,,5:7,5) jako eiučního ' činidla. Získá se 0,136 g (výtěžek 28,8 %) méně polárního sulfoxidu (isomer E) a 0,210 g (44,5 %) polárnějšího sulfoxidu (isomer F).To a solution of 0.45 g (0.77 mol) of diastereomer B in 40 ml of methylene chloride cooled to -25 ° C under nitrogen was added dropwise over 15 minutes a solution of 0.142 g (0.77 mmol) of 85% m-chloroperbenzoic acid in 20 ml. ml of methylene chloride. After the addition was complete, the reaction solution was stirred at -25 ° C for 10 minutes, then 40 mL of methylene chloride and 20 mL of water were added, the excess peracid was quenched with sodium bisulfite and the pH adjusted to 7.5 with saturated aqueous sodium bicarbonate. . The methylene chloride layer was separated, washed with 30 mL of water and 30 mL of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on 250 g of silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol (92: 5: 7.5). 0.136 g (yield 28.8%) of less polar sulfoxide (isomer E) and 0.210 g (44.5%) of more polar sulfoxide (isomer F) are obtained.

Analogickým způsobem se oxidací diastereomeru A m-chlorperbenzoovou kyselinou získá 0,112 g (38 %) méně polárního sulfoxidu (isomer C) a 0.18 g (61,2 %) polárnějšího sulfoxidu (isomer D). IČ spektra isomerů C až F byla měřena KBr-technikou a jejich NMR spektra byla měřena v perdeuterodimethylsulfoxidových roztocích při 250 , MHz. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2:Analogously, oxidation of diastereomer A with m-chloroperbenzoic acid affords 0.112 g (38%) of less polar sulfoxide (isomer C) and 0.18 g (61.2%) of more polar sulfoxide (isomer D). IR spectra of isomers C to F were measured by KBr technique and their NMR spectra were measured in perdeuterodimethylsulfoxide solutions at 250 MHz. The results are shown in Table 2 below:

Tabulka isomerTable isomer

IČ (um)IR (um)

NMR (ppm)NMR (ppm)

C ’ ’ 3,06, 5,56, 5,85 a 6,61C ’’ 3.06, 5.56, 5.85, and 6.61

0,01 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,78 (s, 9H),0.01 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.78 (s, 9H),

1.22 [d, 3H), 2,9 (dd, 1H), 3,15 (m, 2H),1.22 [d, 3H], 2.9 (dd, 1 H), 3.15 (m, 2 H),

3,59 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,25 (m, 1H),3.59 (dd, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H),

4.34 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,34 (q, 2H),4.34 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 5.34 (q, 2 H),

5,75 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), a5.75 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), and

8,23 (d, 2H)8.23 (d, 2H).

3,0, 5,59, 5,96, 6,573.0, 5.59, 5.96, 6.57

6,776.77

0,01 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,78 (s, 9H),0.01 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.78 (s, 9H),

1,21 (d, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H),1.21 (d, 3H), 2.88 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H),

3.77 (m, 1H), 4,03 ‘3.77 (m, 1H).

4,63 (m, 1H), 5,5154.63 (m, IH), 5.515

5,96 (d, 1H), 7,7 (c, 2H), 4,24 (q, 2H) , 5,73 7 d, 2H), 8,22 (m, 1H), (d, 1H), (d, 2H)5.96 (d, 1H), 7.7 (c, 2H), 4.24 (q, 2H), 5.73 (d, 2H), 8.22 (m, 1H), (d, 1H) (d, 2H)

2,98, _5,58, 5,92, · 6,582.98, 5.58, 5.92, 6.58

6,676.67

0,01 (s, 3H), 0,04 .1,2 ,.(d, ·3H), 2,9' (dd, 1H), 3,08 (dd, · 1H),0.01 (s, 3H), 0.04, 1.2, (d, 3H), 2.9 '(dd, 1H), 3.08 (dd, 1H),

3,35 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H),3.35 (m, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 4.02 (m, 1 H),

4,27 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,32 (q, 2H),4.27 (m, 2H); 4.75 (m, 1H); 5.32 (q, 2H);

5.78 (d, 1H), 5,9 (d, · 1H), 7,68 · (d, 2H) a5.78 (d, 1 H), 5.9 (d, 1 H), 7.68 (d, 2 H) and

8,22 (d, 2H) (s, 3H), 0,78 (s, 9H),8.22 (d, 2H) (s, 3H); 0.78 (s, 9H);

2,96, 5,61, 5,98, 6,582.96, 5.61, 5.98, 6.58

6,696.69

0,01 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,77 (s, 9H),0.01 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.77 (s, 9H),

1,2 (d, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,29 (dd, 1H),1.2 (d, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H),

3,77 (m, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,13 (dd, 1H),3.77 (m, 1H); 4.0 (d, 1H); 4.13 (dd, 1H);

4.23 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,34 (q, 2H),4.23 (m, 1H); 4.56 (m, 1H); 5.34 (q, 2H);

5,76 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 7,69 (d, 2H) a 8,22 (d, 2H).5.76 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 7.69 (d, 2H) and 8.22 (d, 2H).

Příprava příslušných isomerů p-nitrobenzyl- (5R,6S)-6- [ (R) -1-liy droxye thyl ] -2- (l-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2-penem-3-karboxylátu z isomerů C až FPreparation of the appropriate isomers of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2-penem-3- carboxylate from isomers C to F

Pracuje se postupem podle přípravy A, za použití isomerů C až F jako výchozích látek. Získají se odpovídající sloučeniny vzorce XV. IČ spektra těchto sloučenin byla mě řena KBr--technikou, jejich NMR spektro pak v roztocích v perdeuterodimethylsulfoxidu. Všechny shora uvedené sloučeniny tají za rozkladu.The procedure of Preparation A is carried out using isomers C to F as starting materials. The corresponding compounds of formula XV are obtained. IR spectra of these compounds were measured by KBr technique, their NMR spectra were then measured in solutions in perdeuterodimethylsulfoxide. All of the above compounds melted with decomposition.

Shora zmíněné údaje, jakož · i výtěžky výše uvedených sloučenin jsou shrnuty do následující tabulky 3.The above data as well as the yields of the above compounds are summarized in Table 3 below.

Tabulka 3Table 3

výchozí isomer starting isomer IČ (jam) IR (jam) NMR (ppm) NMR (ppm) teplota tání (°C) melting point (° C) výtěžek (^lo/o)yield ( ^lo / o) c C 2,92, 3,12, 5,60, 5,91 a 6,59 2.92, 3.12, 5.60, 5.91 and 6.59 1,2 (d, 3H), 2,9 (dd, 1H), 2,15 (m, 2H), 3,58 (dd, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,34 (m 1H), 4,79 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,38 (q, 2H), 5,78 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 7,7 (d, 2H) a 8,25 (d, 2H) 1.2 (d, 3H); 2.9 (dd, 1H); 2.15 (m, 2H); 3.58 (dd, 1H); 3.94 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 4.34 (m IH), 4.79 (m, IH), 5.24 (d, 1 H), 5.38 (q, 2 H), 5.78 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 7.7 (d, 2H) and 8.25 (d, 2H) 203—205 203—205 69,9 69.9 D D 2,95, 5,59, 5,93 a 6,59 2.95, 5.59, 5.93 and 6.59 1,18 (d, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,02 (с, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,38 (q, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 7,71 (d, 2H) a 8,24 (d, 2H) 1.18 (d, 3H); 2.88 (m, 2H); 3.27 (dd, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.9 (dd, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 4.63 (m, 1 H), 5.25 (d) (1H), 5.38 (q, 2H); 5.75 (d, 1H); 5.98 (d, 1H); 7.71 (d, 2H); 8.24 (d, 2H). 118—120 118—120 78,5 78.5 E E 2,90, 3,11, 5,63, 5,93, 6,58 a 6,68 2.90, 3.11, 5.63, 5.93, 6.58 and 6.68 1,17 (d, 3H), 2,9 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,37 (q, 2H), 5,79 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,24 (d, 2H) 1.17 (d, 3H), 2.9 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 3.88 (dd, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 5.23 (d, 1 H), 5.37 (q, 2H); 5.79 (d, 1H); 5.98 (d, 1 H), 7.68 (d, 2 H), 8.24 (d, 2H). 216—219 216—219 42,9 42.9 F F 2,86, 3,12, 5,62, 5,95, 6,58 a 6,70 2.86, 3.12, 5.62, 5.95, 6.58 and 6.70 1,18 (d, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,06 (с, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,38 (q, 2H), 5,77 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,7 (d, 2H) a 8,24 (d, 2H) 1.18 (d, 3H); 2.85 (m, 2H); 3.28 (dd, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.86 (dd, 1 H), 4.06 (2, 2H), 4.55 (m, 1 H), 5.25 (d, 1 H), 5.38 (q, 2H); 5.77 (d, 1H); 5.97 (d, 1H), 7.7 (d, 2H) and 8.24 (d, 2H) 128—130 128—130 69,2 69.2

Příprava isomerů natrium-(5R,6S )-6-( (R)-l-hydroxyethyl]-2-(l-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl)thio-2-penem-3-karboxylátu, odvozených od isomerů C až FPreparation of isomers of sodium (5R, 6S) -6 - ((R) -1-hydroxyethyl] -2- (1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate isomer C to F

Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, za použití příslušných sloučenin vzorce XV, připravených z isomerů C až F, jako výcho zích látek. Získají se sodné soli odpovídajících sloučenin obecného vzorce II. V následucí tabulce 4 jsou pro tyto sloučeniny obecného vzorce II, odvozené od isomerů C až F, uvedeny hodnoty IČ spekter měřených KBr-technikou a NMR spekter měřených v deuteriumoxidu při 250 MHz, jakož i výtěžky.The procedure described in Example 1 was repeated using the appropriate compounds of formula XV prepared from isomers C to F as starting materials. Sodium salts of the corresponding compounds of formula II are obtained. In the following Table 4, the IR spectra measured by KBr and NMR spectra measured in deuterium oxide at 250 MHz as well as yields are given for these compounds of formula II, derived from isomers C to F.

Tabulka 4 isomerTable 4 isomer

NMR (ppm) výtěžek (%)NMR (ppm) yield (%)

2,92, 5,66 a 6,272.92, 5.66 and 6.27

1,31 (d, 3H), 3,11 (dd, 1H), 46,31.31 (d, 3H), 3.11 (dd, 1H), 46.3

3,26 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H),3.26 (dd, 1 H), 3.44 (dd, 1 H),

3,84 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H),3.84 (dd, 1 H), 3.96 (dd, 1 H),

4,25 (m, 1H), 4,4 (m, 1H),4.25 (m, 1H); 4.4 (m, 1H);

4,93 (m, 1H) a 5,71 (d, 1H)4.93 (m, 1 H) and 5.71 (d, 1 H)

2,96, 5,67 a 6,282.96, 5.67 and 6.28

1,3 (d, 3H), 3,0 (dd, 1H),1.3 (d, 3H); 3.0 (dd, 1H);

3,17 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H),3.17 (dd, 1 H), 3.32 (dd, 1 H),

3,32 (dd, 1H), 3,83 (m, 1H),3.32 (dd, 1 H), 3.83 (m, 1 H),

3,94 (dd, 1H), 4,24 (m, 2H),3.94 (dd, 1 H), 4.24 (m, 2 H),

4,7 (m, 1H) a 5,68 (d, 1H)4.7 (m, 1H) and 5.68 (d, 1H)

63,363.3

2,93, 5,67 a 6,32.93, 5.67 and 6.3

1,31 (d, 3H), 3,14 (dd, 1H),1.31 (d, 3H); 3.14 (dd, 1H);

3,28 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H),3.28 (dd, 1 H), 3.35 (dd, 1 H),

3,8 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H),3.8 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H);

4,26 (m, 1H), 4,38 (m, 1H),4.26 (m, 1H); 4.38 (m, 1H);

4,92 (m, lHj a 5,74 (d, 1H)4.92 (m, 1H and 5.74 (d, 1H)

2,93, 5,65 a 6,302.93, 5.65 and 6.30

1,3 (d, 3H), 3,03 (dd, 1H),1.3 (d, 3H), 3.03 (dd, 1H),

3,16 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H),3.16 (dd, 1 H), 3.34 (m, 1 H),

3,93 (dd, 1H), 4,28 (m, 2H),3.93 (dd, 1 H), 4.28 (m, 2 H),

4,68 (m, 1H) a 5,71 (d, 1H)4.68 (m, 1 H) and 5.71 (d, 1 H)

47,147.1

Příprava diastereomerů p-nitrobenzyl-(5R,6S) -6- [ (R )-1-terc.butyldimethylsilyloxy) -21- (l,l-dioxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl ] -thio-2-penem-3-karboxylátuPreparation of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxy) -21- (1,1-dioxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl] -thio-2- diastereomer penem-3-carboxylate

K roztoku 0,12 g (0,195 mmol) isomeru F ve 25 ml acetonu, 5 ml vody a 5 ml pufru o pH 7 (0,05 M, monohydrogenfosforečnan draselný — hydroxid sodný) se během 20 minut přikape roztok 15,4 mg (0,097 mmol) manganistanu draselného ve 30 ml vody. Podle chromatografie na tenké vrstvě je v reakční směsi ještě přítomen výchozí materiál, takže se přidají další 4 mg manganistanu draselného), ' rozpuštěné v 1 ml vody. Aceton se odpaří ve vakuu a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí dvakrát vždy 30 ml vody a 30 ml nenasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 50 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (70 : 30) jako elučního činidla. Získá se 0,1 g (výtěžek 81 °/o) odpovídajícího sulfonu (diastereomer H) ve formě nažloutlé pěny.To a solution of 0.12 g (0.195 mmol) of isomer F in 25 mL of acetone, 5 mL of water, and 5 mL of pH 7 buffer (0.05 M, potassium monohydrogen phosphate-sodium hydroxide) is added dropwise a solution of 15.4 mg ( 0.097 mmol) of potassium permanganate in 30 ml of water. According to thin layer chromatography, the starting material is still present in the reaction mixture, so that an additional 4 mg of potassium permanganate, dissolved in 1 ml of water, are added. The acetone was evaporated in vacuo and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml). The combined ethyl acetate extracts were washed twice with 30 ml each of water and 30 ml of an unsaturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on 50 g of silica gel with ethyl acetate / hexane (70:30) as eluent. 0.1 g (yield 81%) of the corresponding sulfone (diastereomer H) is obtained in the form of a yellowish foam.

Analogickým způsobem se 95 mg isomerů D oxiduje manganistanem draselným za vzniku 76 mg (78 %) odpovídajícího sulfonu (diastereomer G).In an analogous manner, 95 mg of isomers D are oxidized with potassium permanganate to give 76 mg (78%) of the corresponding sulfone (diastereomer G).

Diastereomer GDiastereomer G

IC (KBr--echnika):IC (KBr - echnika):

2,88, 5,59, 5,98, 6,57 a 6,75 ^m.2.88, 5.59, 5.98, 6.57 and 6.75 µm.

NMR (250 MHz, deuterochloroform):NMR (250 MHz, CDCl3):

0,04 (s, 3H), 0,7 (s, 3H), 0,83 (s, 9H),0.04 (s, 3H), 0.7 (s, 3H), 0.83 (s, 9H),

1,26 (d, 3H), 3,22 (š. 1H), 3,44 (c, 4H),1.26 (d, 3H), 3.22 (br 1H), 3.44 (c, 4H),

3,84 (dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,28 (m, 1H),3.84 (dd, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H),

4.73 (m, 1H), 5,34 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,63 (d, 2H) a 8,23 (d, 2H) ppm.4.73 (m, 1H), 5.34 (q, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.63 (d, 2H) and 8.23 (d, 2H) ppm.

Diastereomer HDiastereomer H

IC (KBr--echnika):IC (KBr - echnika):

2,88, 5,58, 5,91 a 6,58 μΐη.2.88, 5.58, 5.91 and 6.58 μΐη.

NMR (250 MHz, deuterochloroform):NMR (250 MHz, CDCl3):

0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H),0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H),

1,26 (d, 3H), 3,08 (š, 1H), 3,46 (c, 4H),1.26 (d, 3H), 3.08 (b, 1H), 3.46 (c, 4H),

3,79 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,28 (m, 18),3.79 (dd, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 4.28 (m, 18),

4.74 (m, 1H), 5,33 (q, 2H), 5,75 (d, 1H),4.74 (m, 1H); 5.33 (q, 2H); 5.75 (d, 1H);

7,62 (d, 2H) a 8,22 (d, 2H) ppm.7.62 (d, 2H) and 8.22 (d, 2H) ppm.

Příprava diastereomerů p-nitrobénzyl- (5R,6S )-6- [ (R )-l-hydroxyethyl ]-2- (1,1-dioxo-:^--h^c^i^ox^^--^--iiii:^ ol^ i^^i.) thio-2-penem-3-karboxyIátuPreparation of diastereomers of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-dioxo -. III-thio-2-penem-3-carboxylate

Opakuje se postup popsaný v případě A, za použití diastereomerů G a H jako výchozích látek. Ve výtěžku 64,2 %, respektive 59,7 % se získají odpovídající sloučeniny vzorce XV.The procedure described in Example A was repeated using diastereomers G and H as starting materials. In the yields of 64.2% and 59.7% respectively, the corresponding compounds of formula XV are obtained.

Sloučenina vzorce XV, odvozená od diastereomerů GCompound of formula XV, derived from diastereomers G

NMR [250 MHz, perdeuterodimethylsíilfoxil):NMR (250 MHz, CDCl 3):

1,18 (d, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,52 (m, 2H),1.18 (d, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.52 (m, 2H),

3,94 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,15 (m, 1H),3.94 (dd, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H),

4,68 (m, 1H), 5,25 [d, 1H), 5,38 (q, 2H),4.68 (m, 1 H), 5.25 (d, 1 H), 5.38 (q, 2 H),

5,78 (<í, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,7 (d, 2H) a5.78 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.7 (d, 2H) and

8,25 (d, 2H) ppm.8.25 (d, 2H) ppm.

Sloučenina vzorce XV, odvozená od diastereomeru HCompound of formula XV, derived from diastereomer H

IC (KBr-technika):IC (KBr technology):

2,89, 5,62, 6,00, 6,58 a 6,73 pm.2.89, 5.62, 6.00, 6.58, and 6.73 pm.

NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxil):NMR (250 MHz, CDCl 3):

1,18 (d, 3H), 3,3,1 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H),1.18 (d, 3H), 3.3.1 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H),

3,74 (dd, 1H, 3,9 (dd, 1H), 4,03 [m, 1H),3.74 (dd, 1H, 3.9 (dd, 1H), 4.03 [m, 1H),

4,14 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,24 (d, 1H),4.14 (m, 1H); 4.66 (m, 1H); 5.24 (d, 1H);

5,39 (q, 2H), 5,82 (d, 1H), 6,44 (d, 1H],5.39 (q, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H),

7,72 (d, 2H) a 8,25 (d, 2H) ppm.7.72 (d, 2H) and 8.25 (d, 2H) ppm.

Příprava diastereomerů natrium-(5R,6S)-6- [ (R) -1-hydroxyethyl ]-2- (l,l-dioxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2-penem-3-karboxylátuPreparation of diastereomers of sodium (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-dioxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate

Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, za použití sloučenin vzorce XV, odvozených od diastereomerů G a H, jako výchozích látek. Ve výtěžku 45,6 %, respektive 69,6 °/o se získají odpovídající sodné soli sloučenin obecného vzorce II.The procedure described in Example 1 was repeated using the compounds of formula XV derived from diastereomers G and H as starting materials. The corresponding sodium salts of the compounds of the formula II are obtained in 45.6% and 69.6% yield respectively.

Sloučenina obecného vzorce II, odvozená od diastereomeru GCompound of formula (II), derived from diastereomer G

1C (KBr-technika):1C (KBr technology):

2,92, 5,64 a 6,29 pm.2.92, 5.64 and 6.29 pm.

NMR (250 MHz, deuteriumoxid):NMR (250 MHz, deuterium oxide):

1,33 (d, 3H), 3,5 (с, 3H), 3,78 (dd, 1H),1.33 (d, 3H), 3.5 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H),

3,98 (dd, 1H), 4,26 (с 2H), 4,62 (m, 1H) a 5,73 (d, 1H) ppm.3.98 (dd, 1H), 4.26 (s 2H), 4.62 (m, 1H) and 5.73 (d, 1H) ppm.

Sloučenina obecného vzorce II, odvozená od diastereomeru HCompound of formula (II), derived from diastereomer H

IC (KBr-technika):IC (KBr technology):

.....'·; w..... '·; w

..... i..... i

2,94, 5,65 a 6,34 ,αΐη.2.94, 5.65 and 6.34, αΐη.

NMR (250 MHz, deuteriumoxid):NMR (250 MHz, deuterium oxide):

1,32 (d, 311), 3,54 (с, 3H), 3,88 (dd, 1H),1.32 (d, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.88 (dd, 1H),

3,97 (dd, 1H), 4,27 (с, 2H), 4,63 (m, 1H) a 5,73 ( !, 1H) ppm.3.97 (dd, 1H), 4.27 (b, 2H), 4.63 (m, 1H) and 5.73 (1H, 1H) ppm.

Příprava A p-Nitrobenzyl-(5R,6S )-6-( (R)-l-hydroxye: hyl ] -2- (l,l-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-karboxylátPreparation A p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6- ((R) -1-hydroxyethyl) -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate

К roztoku 185 mg (0,303 mmol) p-nitrobenzyl-(5R,6S )-6-( (R)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl j -2- (l,l-dioxo-3-thiolanyl )thio-2-penem-3-karboxylátu v 6 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,175 ml (3,03 mmol) kyseliny octové a 0,909 ml (0,909 mmol) 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po dvacetihodinovém míchání v dusíkové atmosféře se přidá 50 ml ethylacetátu a výsledný roztok se promyje 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 25 ml vody a 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, ethylacetátový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Surový produkt o hmotnosti 128 mg se vyčistí chromatografií na 50 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (60:40) jako elučního činidla. Získá se 72 mg (výtěžek 47,5 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní látky.185 mg (0.303 mmol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- ((R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-pen Of 3-carboxylate in 6 ml of tetrahydrofuran was added 0.175 ml (3.03 mmol) of acetic acid and 0.909 ml (0.909 mmol) of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 25 ml of water and 25 ml of saturated sodium chloride solution, the ethyl acetate solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo, and the crude product (128 mg) was purified by chromatography on 50 g of silica gel. of chloroform and ethyl acetate (60:40) as eluent to give 72 mg (47.5% yield) of the title compound as an amorphous solid.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

1,35 (d, 3H), 1,0-4,4 (с, 10H),1.35 (d, 3H), 1.0-4.4 (s, 10H),

5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,5 (d, 2H) a5.3 (q, 2H), 5.7 (d, 1H), 7.5 (d, 2H) and

8,18 (d, 2H) ppm.8.18 (d, 2H) ppm.

iC (dichlormethan):iC (dichloromethane):

5,56, 5,92 a 6,57 μΐη.5.56, 5.92 and 6.57 μΐη.

Příprava ВPreparation В

Postup podle přípravy A se používá к přeměně sloučenin vzorce XIV na odpovídající sloučeniny vzorce XV, v nichž má R významy uvedené v následující tabulce 5. IČ spektra produktů byla měřena v dichlormethanovém roztoku (pokud není uvedeno jinak), NMR spektra pak v roztoku v deuterochloroformu.Preparation A is used to convert the compounds of formula XIV to the corresponding compounds of formula XV in which R has the meanings listed in Table 5 below. IR spectra of the products were measured in dichloromethane solution (unless otherwise specified), NMR spectra were measured in solution in deuterochloroform. .

4 5 7 9 44 5 7 9 5

Tabulka 5Table 5

R R IC [.um] IC [.um] NMR (ppm) NMR (ppm) výtěžek yield 3-thiolanyl 3-thiolanyl 5,56, 5,88 a 6,56 5.56, 5.88 and 6.56 1,35 (d, 3H), 1,8-4,4 (c, 10H), 5,3 (q, 2H), 5,65 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) 1.35 (d, 3H), 1.8-4.4 (c, 10H), 5.3 (q, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.6 (d, 2H) and 8 1.2 (d, 2H) 51 51 cis-l-oxo-3-thiolanyl (polárnější isomer) cis-1-oxo-3-thiolanyl (more polar isomer) 5,56, 5,86 a 6,56 5.56, 5.86 and 6.56 1,3 (d, 3H), 1,9—4,38 (c, 10H), 5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) 1.3 (d, 3H), 1.9-4.38 (c, 10H), 5.3 (q, 2H); 5.7 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) 51 51 trans-l-oxo-3-thiolanyl (méně polární isomer) trans-1-oxo-3-thiolanyl (less polar isomer) 5,56, 5,88 a 6,58 5.56, 5.88 and 6.58 1,3 (d, .3H), 1,86—4,56 (c, 10H), 5,3 (q, 2H), 5,72 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) 1.3 (d, 3H), 1.86-4.56 (c, 10H), 5.3 (q, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), and 8.2 (d, 2H). 51 51 2- (methylsulf inyl) ethyl 2- (methylsulfinyl) ethyl 5,56, 5,9 a 6,55 5.56, 5.9 and 6.55 1,35 (d, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,9-3.5 (c, 4H), 3,75 (m, 1H), . 4,3 (c, 2H), 5,34 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) 1.35 (d, 3H); 2.65 (s, 3H); 2.9-3.5 (c, 4H); 3.75 (m, 1H); 4.3 (c, 2H); 5.34 (q, 2H); 5.7 (d, 1 H), 7.6 (d, 2 H) and 8.2 (d, 2 H) 67 67 2- (methylsuf onyl) ethyl 2- (methylsulfonyl) ethyl 5,57, 5,9 a 6,58 5.57, 5.9 and 6.58 1,23 (d, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,4 (s, 4H), 3,8 (m, 1H), 4,0-4,8 (c, 2H), 5,36 (q, 2H), 5,8 (d, 1H) 7,74 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) 1.23 (d, 3H); 3.0 (s, 3H); 3.4 (s, 4H), 3.8 (m, 1H), 4.0-4.8 (c, 2H), 5.36 (q, 2H), 5.8 (d, 1H); 7.74 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H); 85 85 methylsulf inylmethyl methylsulfinylmethyl 5,57, 5,92 a 6,6 5.57, 5.92 and 6.6 1,35 (d, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,64—4,45 (c, 5H), 5,3 [q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,56 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) 1.35 (d, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.64-4.45 (c, 5H), 5.3 [q, 2H], 5.7 (d, 1 H), 7.56 (d, 2 H) and 8.2 (d, 2 H) 65 65 methylsulf onylmethyl methylsulfonylmethyl 5,6, 5,86 a 6,57 5.6, 5.86 and 6.57 1,36 (d, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,8-4,8 (c, 5H), 5,42 (q, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,24 (d, 2H) 1.36 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.8-4.8 (c, 5H), 5.42 (q, 2H); 5.8 (d, 1H); 7.75 (d, 2H); 8.24 (d, 2H) 34 34 l-oxo-3-thianyl 1-oxo-3-thianyl 5,56, 5,94 a 6,58 5.56, 5.94 and 6.58 1,32 (d, 3H), 1,5—4,38 (c, 12H), 5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) 1.32 (d, 3H), 1.5-4.38 (c, 12H), 5.3 (q, 2H); 5.7 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) 26 26 l,l-dK^^^o-3-thianyl 1,1-dK-N-O-3-thianyl 5,56, 5,8 a 6,55 5.56, 5.8 and 6.55 1,3 (d, 3H), 1,76—4,4 (c, 12H), 5,3 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) 1.3 (d, 3H), 1.76-4.4 (c, 12H), 5.3 (q, 2H); 5.68 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) 47 47 3-thietanyl 3-thietanyl 5,56, 5,88 a 6,56 5.56, 5.88 and 6.56 1,3 (d, 3H), 3,38 (c, 4H), 3,68 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,3 (q, 2H), 5,6 (d, 1H), 7,55 (d, 2H) a 8,16 (d, 2H) 1.3 (d, 3H); 3.38 (c, 4H); 3.68 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.8 (m, 1H); 5.3 (q, 2H); 5.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 2 H) and 8.16 (d, 2 H) 74 74 4-thianyl 4-thianyl 3 424, 1 773 a 1 688 cm-1 3,424, 1,773 and 1688 cm -1 1,39 (3H, d), 1,8-2,0 (3H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2,6—2,85 (4H, m), 3,23 (1H, tt), 3,77 (1H, dd), 4,28 (1H, m), 5,23 (1H, d), 5,49 (1H, d), 5,68 (1H, d), 7,64 (2H, d) a 8,22 (2H,d) 1.39 (3H, d), 1.8-2.0 (3H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.6-2.85 (4H, m), 3.23 (1H, tt), 3.77 (1H, dd), 4.28 (1H, m), 5.23 (1H, d), 5.49 (1H, d), 5.68 (1H) , d), 7.64 (2H, d) and 8.22 (2H, d) 90 90

(250 MHz)(250 MHz)

R l,l-dio.xo-4-thianyl cis-l-oxo-3-thianyl cis-l-oxo-4-thianyl (teplota tání 206—208 trans-l-oxo-4-thianylR, 1,1-di-oxo-4-thianyl cis-1-oxo-3-thianyl cis-1-oxo-4-thianyl (m.p. 206-208 trans-1-oxo-4-thianyl)

IC (jum) IC (jum) NMR (ppm) NMR (ppm) výtěžek (%) yield (%) 3 530, 1 772, 1 681 3,530, 1,772, 1,681 1,15 (3H, d, J—6,2 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.2 Hz), 77 77 1 510, 1 344, 1 290, 1 510, 1 344, 1 290, 1,95-2,15 (2H, m), 1.95-2.15 (2 H, m), 1115 cm-¹ 1115 ^cm-1 2,3—2,25 (ЭН, m), 2.3-2.25 (ЭН, m), (KBr-technlka) (KBr-technlka) 3,05—3,5 (4H, m), 3,58 (1H, m) 3,89 (1H, dd, ) = 5,8, 1,4 Hz), 4,00 (1H, m), 5,23 [1H (OH) d, J = 4,6 Hz], 5,28 1H, D, Ja_tni=-14 Hz). 5,43 (1H, d, J_Rem = 14 Hz), 5,77 (1H, d, J = l,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz) a 8,23 (2H, d, J = 8,6 Hz) (perdeuterodimethylsulfoxid, 250 MHz)3.05-3.5 (4H, m), 3.58 (1H, m), 3.89 (1H, dd,) = 5.8, 1.4 Hz), 4.00 (1H, m), 5.23 [1H (OH) d, J = 4.6 Hz], 5.28 1H, d, Ja ni _t = -14 Hz). 5.43 (1H, d, J _Rem = 14 Hz), 5.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz) and 8.23 (2H, d, J = 8.6 Hz) (perdeuterodimethylsulfoxide, 250 MHz) 3 435, 2 940, 3,435, 2,940, 1,17 (3H, d, ) = 6,3 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 92 92 >C) 2 919,2 862, > C) 2 919.2 862 1,95—2,3 (4H, m), 1.95-2.3 (4H, m), 1 768, 1 686, 1,768, 1,686, 2,7-3,0 (4H, m), 2.7-3.0 (4H, m); 1 609, 1 504, 1,609, 1,504, 3,43 (1H, tt, J=ll, 7 Hz), 3.43 (1H, tt, J = 11.7 Hz), 1 378, 1 343, 1,378, 1,343, 3,88 (1H, dd, ) = 5,8, 1,3 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 5.8, 1.3 Hz), 1 324, 1 298, 1 324, 1 298 4,01 (1H, qdd, 4.01 (1 H, qdd, 1 244, 1 204, 1,244, 1,204, J=6,3, 5,8, 4,6 Hz), J = 6.3, 5.8, 4.6 Hz), 1 129, 1 043, 1,129, 1,043, 5,21 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5.21 (1H, d, J = 4.6Hz), 1 016, 1 005, 1,016, 1,005, 5,29 a 5,44 (2H, oba d, 5.29 and 5.44 (2H, both d, 994, 730 cm-¹ 994, 730 ^cm-1 J_AB = 14,0 Hz),J _AB = 14.0 Hz) (KBr-technika) (KBr-technology) 5,77 (1Н, d, J = l,3 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,6 Hz) a 8,24 (2H, d, J = 8,6 Hz) (perdeuterodimethylsulfoxid, 250 MHz) 5.77 (1 N, d, J = 1.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz) and 8.24 (2H, d, J = 8.6 Hz) (perdeuterodimethylsulfoxide, 250 MHz) 1,18 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,8—1,95 (2H, m), 2,45—2,6 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,90 (1H, dd, J = 5,7, 1,3 Hz), 4,02 (1H, m), 5,23 (1H, šd, J = 14,0 Hz), 5,29 a 5,45 (2H, oba d, J_ab = 14,0 Hz), 5,78 (1H, d, J = l,3 Hz), 7,70 (2Н, d, J = 8,7 Hz) a 8,25 (2Н, d, J= 8,7 Hz) (perdeuterodimethylsulfoxid, 250 MHz)1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.8-1.95 (2H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.79 (2H, m) 3.04 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J = 5.7, 1.3 Hz), 4.02 (1H, m), 5, 23 (1H, bd, J = 14.0 Hz), 5.29 and 5.45 (2H, both d, J _{and b} = 14.0 Hz), 5.78 (1H, d, J = 1.3 Hz) ), 7.70 (2 N, d, J = 8.7 Hz) and 8.25 (2 N, d, J = 8.7 Hz) (perdeuterodimethylsulfoxide, 250 MHz) 92 92 5,57, 5,91 a 6,58 5.57, 5.91 and 6.58 1,35 (d, ЗН], 1,4—3,96 (с, 11H), 4,18 (m, 1Н), 5,31 (q, 2Н), 5,69 (d, 1Н), 7,58 (d, 2H), 8,22 (d, 2H) 1.35 (d, 2H), 1.4-3.96 (s, 11H), 4.18 (m, 1H), 5.31 (q, 2H), 5.69 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.22 (d, 2H). 83,4 83.4

58,5 trans-l-oxo-3-thianyl58.5 trans-1-oxo-3-thianyl

5,57, 5,9 a 6,58 1,34 (d, 3H), 1,4—4.43 (с, 1H),5.57, 5.9 and 6.58 1.34 (d, 3H), 1.4-4.43 (s, 1H),

5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H),5.3 (q, 2H); 5.7 (d, 1H);

7,55 (d, 2H) a 8,14 (d, 2H)7.55 (d, 2H) and 8.14 (d, 2H)

Příprava C p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-[ (R)-1-terc.butyldimethylsilyloxymethyl ] -2-methylsulf inylmethylthio-2-penem-3-karboxylátPreparation C p-Nitrobenzyl (5R, 6S) - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxymethyl] -2-methylsulfinylmethylthio-2-penem-3-carboxylate

K roztoku 76 mg (0,5 mmol) methylsulfinylmethylthioacetát v 5 ml bezvodého ethanolu, ochlazenému na —40 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 27 mg (0,5 mmol) methoxidu sodného. Po devadesátiminutovém chlazení na —40 °C se přidá na —50 °C ochlazený roztok 300 mg (0,5 mmol) p-nitrobenzyl- (5R,6S )-6- [ (R) -1-terc.butyldimethylsilyloxy ] ethyl-2-ethylsulf inylthlo-2-penem-3-karboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 65 minut míchá při teplotě —40 °C, pak se k němu přidá 0,029 ml (0,5 mmol) kyseliny octové a reakční roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a výsledný roztok se postupně promyje 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 25 ml vody a 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Etherová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surová sloučenina uvedená v názvu (290 mg) se chromatografuje na 85 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (80:20) jako elučního činidla. Získá se 120 mg (výtěžek 42 °/o) žádaného produktu ve formě viskózní pryskyřičnaté látky.To a solution of 76 mg (0.5 mmol) of methylsulfinylmethylthioacetate in 5 mL of anhydrous ethanol cooled to -40 ° C was added 27 mg (0.5 mmol) of sodium methoxide under a nitrogen atmosphere. After cooling to -40 ° C for 90 minutes, a cooled solution of 300 mg (0.5 mmol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxy] ethyl- Of 2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate in 5 mL of tetrahydrofuran. The resulting solution was stirred at -40 ° C for 65 min, then 0.029 mL (0.5 mmol) of acetic acid was added and the reaction solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 mL) and the resulting solution was washed successively with 25 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 25 mL of water and 25 mL of saturated aqueous sodium chloride solution. The ether layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude title compound (290 mg) is chromatographed on 85 g of silica gel using a 80:20 mixture of chloroform and ethyl acetate as eluent. 120 mg (yield 42%) of the desired product are obtained in the form of a viscous gum.

IČ dichlo rmethan):IR (dichloromethane):

5,58, 5,9 a 6,6 pm.5.58, 5.9 and 6.6 pm.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

0,03 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,83 (s, 9H),0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.83 (s, 9H),

1,24 (d, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,7—4,22 (c, 4H),1.24 (d, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.7-4.22 (c, 4H),

5,28 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,56 (d, 2H) a 8,18 (d, 2H) ppm).5.28 (q, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.56 (d, 2H) and 8.18 (d, 2H) ppm).

Příprava DPreparation D

Opakuje se postup popsaný v přípravě C, za použití příslušných thioacetátů jako výchozích látek. Získají se odpovídající sloučeniny vzorce XIV, v nichž má R význam uvedený v následující tabulce 6. IC spektra těchto produktů byla měřena v dichlormethanovém roztoku a NMR spektra v roztoku v deuterochloroformu, pokud není uvedeno jinak.The procedure described in Preparation C was repeated using the appropriate thioacetates as starting materials. The corresponding compounds of formula XIV in which R has the meaning given in Table 6 are obtained. IC spectra of these products were measured in dichloromethane solution and NMR spectra in solution in deuterochloroform, unless otherwise indicated.

Tabu1ka 6Table 6

R IC (pm) NMR (ppm) výtěžek (%)R IC (pm) NMR (ppm) yield (%)

methylsulfonylmethyl methylsulfonylmethyl 5,56, 5,88 a 6,54 5.56, 5.88 and 6.54 0,1 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 4,16 (c, 3H), 5,2 (q, 2H), 5,57(d, 1H), 7,42 (d, 2H) a 8,06 (d, 2H) 0.1 (s, 6H), 0.9 (s, 9H), 1.22 (d, 3H); 2.9 (s, 3H); 3.64 (m, 1H); 4.16 (c, 3H); 5.2 (q, 2H); 5.57 (d, 1H); 7.42 (d, 2H) and 8.06 (d, 2H) 27 27 Mar: 2- (methylsulf inyl) ethyl 2- (methylsulfinyl) ethyl 5,56, 5,92 a 6, 56 5.56, 5.92 and 6.56 0,06 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,26 (d, 3H), 2,66 (3H), 2,86—3,54 (c, 4H), 3,74 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) 0.06 (s, 3H), 0.1 (s, 3H), 0.85 (s, 9H); 1.26 (d, 3H); 2.66 (3H), 2.86-3.54 (c, 4H), 3.74 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 5.3 (q, 2H), 5.7 (d, 1 H), 7.6 (d, 2 H) and 8.2 (d, 2 H) 26 26 2- (methylsulf onyl) ethyl 2- (methylsulfonyl) ethyl 5,56, 5,9 a 6,58 5.56, 5.9 and 6.58 0,03 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,8 (s, 9H), 1,23 (d, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,36 (s, 4H), 3,64 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,28 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,57 (d, 2H) a 8,18 (d, 2H) 0.03 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.8 (s, 9H); 1.23 (d, 3H); 2.98 (s, 3H), 3.36 (s, 4H), 3.64 (m, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 5.28 (q, 2H); 5.68 (d, 1H); 7.57 (d, 2H) and 8.18 (d, 2H) 34 34 3-thiolanyl 3-thiolanyl 5,56, 5,92 a 6,56 5.56, 5.92 and 6.56 0,02 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 1.8-4.4 (s, 9H), 5,3 (q, 2H), 5,66 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) 0.02 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 1.8-4.4 (s, 9H), 5.3 (q, 2H); 5.66 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) 41 41 l-oxo-3-thianyl 1-oxo-3-thianyl 5,57, 5,95 a 6,58 5.57, 5.95 and 6.58 0,06 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 1,26 (d, 3H), 1,5-4,4 (c, 11H), 5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) 0.06 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 1.5-4.4 (c, 11H), 5.3 (q, 2H); 5.7 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) 22 22nd

R l,l-dioxo-3-thianylR 1, 1-dioxo-3-thianyl

3-thietanyl3-thietanyl

IC H) NMR (ppm)IC H) NMR (ppm)

5,56, 5,88 a 6,54 0,03 (s, 3H), 0,06 (s, 3H),5.56, 5.88 and 6.54 0.03 (s, 3H), 0.06 (s, 3H),

0,82 (s, 9H), 1,24 (d, 3H),0.82 (s, 9H); 1.24 (d, 3H);

1,8-4,42 ' (s, 11H),1.8-4.42 ' (s, 11H),

5.3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H),5.3 (q, 2H); 5.7 (d. 1H);

7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H)7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H)

5,56, 5,88 a 6,56 0,03 [s, 3H), 0,06 (s, 3H),5.56, 5.88 and 6.56 0.03 [s, 3H], 0.06 (s, 3H),

0,82 (s, 9H), 1,24 (d, 3H),0.82 (s, 9H); 1.24 (d, 3H);

3.4 (c, 4H), 3,7 (m, 1H),3.4 (c, 4H); 3.7 (m, 1H);

4,23 (m, 1H), 4,85 (m, 1H),4.23 (m, 1H); 4.85 (m, 1H);

5,3 (q, 2H), 5,63 (d, 1H),5.3 (q, 2H); 5.63 (d, 1H);

7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) výtěžek (%)7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) yield (%)

4-thianyl4-thianyl

0,13 (6H, s), 0,92 9H, s),0.13 (6H, s), 0.92 9H, s),

1,40 (3H, d, J = 7 Hz), 1,8-2,9 (8H, m),1.40 (3H, d, J = 7Hz), 1.8-2.9 (8H, m),

3,27 (1H, m),3.27 (1 H, m),

3,75 (1H, dd, J = 4, 1,5 Hz),3.75 (1H, dd, J = 4.1 Hz),

5,18 (1H, d, J_AB = 13 Hz),5.18 (1H, d, J _AB = 13Hz),

5,48 (1H, d, Jab' = 13 Hz),5.48 (1H, d, Jab '= 13Hz),

5,67 (1H, d, J = 1,5 Hz),5.67 (1H, d, J = 1.5Hz),

7,60 (2H, d, J = 8 Hz) a 8,18 (2H, d, J = 8 Hz) l,l-dioxo-4-thianyl7.60 (2H, d, J = 8Hz) and 8.18 (2H, d, J = 8Hz) 1,1-dioxo-4-thianyl

0,13 (3H, s), 0,17 (3H, s),0.13 (3H, s), 0.17 (3H, s),

0,93 (9H, s),0.93 (9H, s);

1,33 (3H, d, J=6 Hz), 2,4-3,4 8H, m),1.33 (3H, d, J = 6Hz), 2.4-3.4H, m),

3,6 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,3 (1H, m),3.6 (1H, m), 3.80 (1H, dd), 4.3 (1H, m),

5,17 (1H, d, J = 13 Hz),5.17 (1H, d, J = 13Hz);

5,47 (1H, d, J = 13 Hz),5.47 (1 H, d, J = 13 Hz),

5,69 (1H, d, J = 1 Hz),5.69 (1 H, d, J = 1 Hz),

7,57 (2H, d, J = 8 Hz) a 8,15 (2H, d, J = 8 Hz) cis-l-oxo-4-thianyl7.57 (2H, d, J = 8Hz) and 8.15 (2H, d, J = 8Hz) cis-1-oxo-4-thianyl

924, 2 489, 1 782,924, 2 489, 1 782

682, 1,606, 1,511,682, 1.606, 1.511,

487, 1 328, 1 196,487, 1 328, 1 196

110, 1 055, 997,110, 1,055, 997,

830 cm’1 (KBr-technika) trans-l-oxo-4-thianyl830 cm -1 (KBr-technique) trans-1-oxo-4-thianyl

0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s),0.04 (3H, s), 0.07 (3H, s),

0,83 (9H, S), .0.83 (9H, S);

1,25 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,1-2,3 (2H, m), 2,45—2,7 (4H, m), 3,05—3,2 (2H, m),1.25 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.1-2.3 (2H, m), 2.45-2.7 (4H, m), 3.05-3.2 ( 2H, m)

3,27 (1H, m),3.27 (1 H, m),

3.73 (1H, dd, J = 4,2, 1,4 Hz)3.73 (1H, dd, J = 4.2, 1.4Hz)

4,27 (1H, qd, J = 6,3, 4,2 Hz) 5,21 a 5,42 (2H), oba d, (Jab= 13,7 Hz),4.27 (1H, qd, J = 6.3, 4.2 Hz) 5.21 and 5.42 (2H), both d, (Jab = 13.7 Hz),

5.66 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,7 Hz) a 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz) (250 MHz)5.66 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7Hz) and 8.21 (2H, d, J = 8.7Hz) (250MHz)

0,10 (6H, s) 0,87 (9H, s), 1,28 (3H, d, J = 6 Hz),0.10 (6H, s) 0.87 (9H, s), 1.28 (3H, d, J = 6Hz),

1,^-^2,3 (2H, m),1, J = 2.3 (2H, m),

2,5-3,1 (6H, m),2.5-3.1 (6 H, m),

3,6 (1H, m),3.6 (1 H, m),

3.74 (1H, dd, J = 4, 1,5 Hz),3.74 (1H, dd, J = 4.1, 1.5Hz),

4,2 (lH.m),4.2 (1H, m),

5,13 (1H, d, Jab = 13 Hz),5.13 (1H, d, Jab = 13Hz),

5,45 (1H, d, Jab = 13 Hz),5.45 (1H, d, Jab = 13Hz),

5.67 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz) a 8,15 (2H, d, J = 8 Hz)5.67 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.57 (2H, d, J = 8Hz) and 8.15 (2H, d, J = 8Hz)

R R IČ (i/tm) IR (i / tm) NMR (ppm) NMR (ppm) výtěžek (%) yield (%) cis-l-oxo-3-thianyl cis-1-oxo-3-thianyl 5,58, 5,9 a 6,58 5.58, 5.9 and 6.58 0,04 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 1,3—3,98 (с, 10H), 4,23 (m, 1H), 5,24 (q, 2H), 5,64 (d, 1H), 7,5 (d, 2H) a 8,15 (d, 2H) 0.04 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.3-3.98 (s, 10H), 4.23 (m, 1H); 5.24 (q, 2H); 5.64 (d, 1 H), 7.5 (d, 2 H) and 8.15 (d, 2 H) 45,5 45.5 trans-l-oxo-3-thianyl trans-1-oxo-3-thianyl 5,58, 5,92 a 6,58 5.58, 5.92 and 6.58 0,03 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 1,4—3,56 (с, 8H), 3,7 (m, 1H), 3,78—4,46 (с, 2H), 5,26 (q, 2H), 5,63 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 8,12 (d, 2H) 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.4-3.56 (s, 8H), 3.7 (m, 1H), 3.78-4.46 (b, 2H), 5.26 (q, 2H), 5.63 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 8 12 (d, 2H) 41,3 41.3

Příprava Ε p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-1-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2- (l-oxo-3-thiolanyl) thiol-2-penem-3karboxylátPreparation of β-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1-oxo-3-thiolanyl) thiol-2-penem-3-carboxylate

К roztoku 100 mg (0,552 mmol) l-oxo-3-(methylkarbonylthío)thiolanu v 5 ml bezvodého ethanolu, ochlazeném na —30 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 30 mg (0,552 mmol) methoxidu sodného. Po 75 minutách se při teplotě —30 °C přidá roztok 330 mg (0,552 mmol) p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-karboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu, který byl předem ochlazen na —50 °C. Výsledný roztok se 60 minut míchá při teplotě mezi —35 a —30 °C, pak se к němu přidá 0,032 ml (0,552 mmol) kyseliny octové a reakční roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a roztok se postupně promyje 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 25 ml vody a 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt o hmotnosti 315 mg se chromatografuje na 100 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (92,5:7,5) jako elučního činidla. Získá se 53 mg (16 %) méně polárního isameru sloučeniny uvedené v názvu a 65 mg (20 %) polárnějšího isomeru sloučeniny uvedené v názvu.To a solution of 100 mg (0.552 mmol) of 1-oxo-3- (methylcarbonylthio) thiolane in 5 mL of anhydrous ethanol cooled to -30 ° C was added 30 mg (0.552 mmol) of sodium methoxide under nitrogen. After 75 minutes, a solution of 330 mg (0.552 mmol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-ethylsulfinyl-2-penem- is added at -30 ° C. Of 3-carboxylate in 5 ml of tetrahydrofuran, which had previously been cooled to -50 ° C. The resulting solution was stirred at between -35 ° C and -30 ° C for 60 minutes, then treated with 0.032 mL (0.552 mmol) of acetic acid and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 50 mL of ethyl acetate and washed successively with 25 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 25 mL of water, and 25 mL of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product (315 mg) was chromatographed on 100 g of silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol (92.5: 7.5). 53 mg (16%) of the less polar isomer of the title compound and 65 mg (20%) of the more polar isomer of the title compound are obtained.

Polárnější isomer sloučeniny uvedené v názvu:The more polar isomer of the title compound:

IČ (dichlormethan):IR (dichloromethane):

5,56, 5,92 a 6,58 ₍um.5.56, 5.92 and 6.58 ₍ µm.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

0,03 (3H), 0.03 (3H), 0,82 (s, 9H),0.03 (3H), 0.03 (3H), 0.82 (s, 9H),

1,24, (d, 3H), 1,9-4,4 (с, 9H),1.24, (d, 3H), 1.9-4.4 (s, 9H),

5,28 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) ppm.5.28 (q, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), and 8.2 (d, 2H) ppm.

Méně polární isomer sloučeniny uvedené v názvu:Less polar isomer of the title compound:

IČ (dichlormethan):IR (dichloromethane):

5,57, 5,92 a 6,57 ,um.5.57, 5.92 and 6.57 µm.

<MR (deuterochloroform):<MR (deuterochloroform):

PřípravaPreparation

p-Niírobenzyl- (5R,6S) -6-[ (R)-l-terc.butyldimeíhylsilyloxyethyl]-2-(l,l-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-karboxylátp-N -robenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate

К roztoku 76 mg (0,5 mmol) 3-sulfolanthlolu (l,l-dioxo-3-thiolanylmerkaptanu) v 5 mililitrech ethanolu, ochlazeném na —35 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 27 mg (0,5 mmol) methoxidu sodného a po 40 minutách se přidá při teplotě —35 ^CC na —50 °C ochlazený roztok 300 mg (0,5 mmol) p-nitrobenzyl- (5R,6S)-6-[ (R) -1-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2-ethylsulf inyl-2-penem-3-karboxylátu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 60 minut míchá při teplotě —35 °C, pak se к němu přidá 0,029 ml (0,5 mmol) kyseliny octové a směs se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, ethylacetátový roztok se postupně promyje 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 25 ml vody a 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Surový produkt o hmotnosti 285 mg se vyčistí chromatografií na 100 g silikagelu, za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (95:5) jako elučního činidla. Získá se 185 miligramů (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřice.To a solution of 76 mg (0.5 mmol) of 3-sulfolanthanol (1,1-dioxo-3-thiolanylmercaptan) in 5 mL of ethanol cooled to -35 ° C was added 27 mg (0.5 mmol) of methoxide under nitrogen. After 40 min, a cooled solution of 300 mg (0.5 mmol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] was added at -35 ^° C to -50 ° C. 2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate in 5 mL of anhydrous tetrahydrofuran. The solution was stirred at -35 ° C for 60 min, then 0.029 mL (0.5 mmol) of acetic acid was added and the mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate, washed successively with 25 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 25 ml of water and 25 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo. The crude product (285 mg) was purified by chromatography on 100 g of silica gel, eluting with chloroform / ethyl acetate (95: 5). Yield: 185 mg (60% yield) of the title compound as a resin.

IC (dichlormethan):IC (dichloromethane):

5,57, 5,88 a 6,58 ^m.5.57, 5.88 and 6.58 µm.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

0,06 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,85 (s, 9H),0.06 (s, 3H), 0.1 (s, 3H), 0.85 (s, 9H),

1,26 (d, 3H), 2,0-4,4 (с, 9H),1.26 (d, 3H), 2.0-4.4 (s, 9H),

5,32 (q, 2H), 5,72 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) ppm.5.32 (q, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), and 8.2 (d, 2H) ppm.

Příprava G p Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-terc.butyldimethy lsilyloxy ethyl ] -2-ethylsulf inyl-2-penem-3-karboxylátPreparation G p Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxy ethyl] -2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate

К roztoku 2,5 g (4,78 mmol) p-nitrobenzyl- (5R,6S) -6-[ (R)-1-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2-ethylthio-2-penem-3-karboxylátu ve 125 ml methylenchloridu, ochlazeném na — 20 °C, se v dusíkové atmosféře přidá roztok 970 mg 85% (4,78 mmol) kyseliny m chlorperbenzoové ve 25 ml methylenchloridu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě - -20 °C, načež se postupně promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 70 mililitrů vody a 70 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Ve výtěžku 2,2 g (86 %) se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě žluté pěny.To a solution of 2.5 g (4.78 mmol) of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-ethylthio-2-penem-3-carboxylate in 125 ml A solution of 970 mg of 85% (4.78 mmol) of chloroperbenzoic acid in 25 ml of methylene chloride was added under nitrogen to methylene chloride. The reaction mixture was stirred at -20 ° C for 3 hours, then washed successively with 70 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 70 ml of water and 70 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The methylene chloride solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Yield 2.2 g (86%) of the title compound as a yellow foam.

IC (dichlormethan):IC (dichloromethane):

5,54, 5,86 a 6,53 μΐη.5.54, 5.86 and 6.53 μΐη.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

0,06, 0,08, 0,1 a 0,12 (4s, celkem 6H),0.06, 0.08, 0.1 and 0.12 (4s, total 6H),

0,8 (s, 9H), 1,12—1,58 (m, 6H),0.8 (s, 9H), 1.12-1.58 (m, 6H),

3,1 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,3 (m, 1H),3.1 (m, 2H); 3.86 (m, 1H); 4.3 (m, 1H);

5,3 (m, 2H), 5,67 a 5,78 (2d, celkem 1H), 7,54 (d, 2H) a 8,18 (d, 2H) ppm.5.3 (m, 2H), 5.67 and 5.78 (2d, total 1H), 7.54 (d, 2H) and 8.18 (d, 2H) ppm.

Příprava H p Nitrobenzyl-(5R,6S )-6-[ (R)-1-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2-ethylthio-2-penem-3-karboxylátPreparation H p Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-ethylthio-2-penem-3-carboxylate

К směsi 7,3 g (0,02 mol) 3-[ (R)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -4-ethylthio (thiokarbonyl)thio-2-oxoazetidinu a 4,8 g (0,048 mol) uhličitanu vápenatého v 70 ml methylenchloridu, ochlazené na 10 ^CC, se v dusíkové atmosféře přidá 5,85 g (0,024 mol) p-nitrobenzyl-oxalylchloridu, načež se za udržování teploty pod 12 °C přikape roztok 4,17 mililitru (0,024 mol) diisopropylethylaminu ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se 60 minut míchá při teplotě 10 °C, pak se pro myje dvakrát vždy 50 ml ledově chladné vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu na viskózní olej. Vzniklý surový p-nitrobenzyl- (3a-terc.butyldimethylsilyloxyethy 1-2-oxoazetidlnyl) oxoacetát se rozpustí ve 300 ml chloroformu prostého ethanolu а к roztoku se za varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře během 2 hodin přikape roztok 6,85 ml (0,04 mol) triethylfosfitu v chloroformu prostém ethanolu. Výsledný roztok se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 800 gramech silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (95 : 5) jako elučního činidla. Získá se 5,5 g (výtěžek 53 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté pěny.To a mixture of 7.3 g (0.02 mol) of 3 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -4-ethylthio (thiocarbonyl) thio-2-oxoazetidine and 4.8 g (0.048 mol) of calcium carbonate in 70 ml of methylene chloride, cooled to 10 ^DEG C., are added, under a nitrogen atmosphere, 5.85 g (0.024 mol) of p-nitrobenzyl-oxalyl chloride, and a solution of 4.17 ml (0.024 mol) of diisopropylethylamine in 20 ml is added dropwise while maintaining the temperature below 12 ° C. ml of methylene chloride. The reaction mixture was stirred at 10 ° C for 60 minutes, washed with ice-cold water (2 x 50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to a viscous oil. The resulting crude p-nitrobenzyl- (3α-tert-butyldimethylsilyloxyethyl 1-2-oxoazetidinyl) oxoacetate was dissolved in 300 ml of ethanol-free chloroform, and a solution of 6.85 ml (0 ml) was added dropwise over 2 hours at reflux. (04 mol) of triethylphosphite in ethanol-free chloroform. The resulting solution was heated to reflux for 16 hours, then concentrated in vacuo and the residue chromatographed on 800 grams of silica gel eluting with toluene / ethyl acetate (95: 5). This afforded 5.5 g (53% yield) of the title compound as a yellow foam.

IC (dichlormethan):IC (dichloromethane):

5,56, 5,89 a 6,54 ^m.5.56, 5.89 and 6.54 µm.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

0,07 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,12-1,53 (m, 6H), 2,97 (q, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,3 (q, 2H), 5,63 (d, 1H), 7,38 (d, 2H) a 8,18 (d, 2H) ppm.0.07 (s, 3H), 0.1 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.12-1.53 (m, 6H), 2.97 (q, 2H), 3 7 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.3 (q, 2H), 5.63 (d, 1H), 7.38 (d, 2H) and 8.18 (d, 1H); 2H) ppm.

NMR spektrum intermediárního 4-ethylthio (thiokarbonyl ] thioazetidinu, měřené v roztoku v deuterochloroformu, obsahuje následující signály:The NMR spectrum of the intermediate 4-ethylthio (thiocarbonyl) thioazetidine, measured in solution in deuterochloroform, contains the following signals:

0,06 (s, 6H), 0,8 (s, 9H),0.06 (s, 6H), 0.8 (s, 9H),

1,14—1,62 (m, 6H), 3,14—3,63 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,5 (d, 2H) a 8,17 (d, 2H) ppm.1.14-1.62 (m, 6H), 3.14-3.63 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.7 (d, 1H) 7.5 (d, 2H) and 8.17 (d, 2H) ppm.

Příprava IPreparation

3-[ (R)-1-terc.Butyldimethylsilyloxyethyl ]-4-ethylthio (thiokarbonyl) thio-2-oxoazetidin3 - [(R) -1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-ethylthio (thiocarbonyl) thio-2-oxoazetidine

К roztoku 4,18 g (0,104 mol) hydroxidu sodného ve 250 ml vody, ochlazenému na 0 až 5 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 8,5 ml (0,115 mol) ethanthiolu. Po 15 minutách se přidá 7,73 ml (0,12 mol) sirouhlíku, směs se 35 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se к ní přidá roztok 15,0 g (0,0522 mol) 4-acetoxy-3-[ (R)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-azetidinonu v 500 ml methylenchloridu a reakční směs se při teplotě místnosti 24 hodiny intenzivně míchá. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát vždy 150 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové frakce se promyjí dvakrát vždy 200 ml vody a 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surová sloučenina uvedená v názvu (18 g) se podrobí chromatografii na 500 g silikagelu, za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (99 : 1) jako elučního činidla. Získá se 9,1 g (výtěžek 48 %) trithiokarbonátu uvedeného v názvu, ve formě žluté pěny.To a solution of 4.18 g (0.104 mol) of sodium hydroxide in 250 ml of water cooled to 0-5 ° C was added 8.5 ml (0.115 mol) of ethanethiol under nitrogen. After 15 minutes 7.73 ml (0.12 mol) of carbon disulfide are added, the mixture is stirred at 0-5 ° C for 35 minutes, then a solution of 15.0 g (0.0522 mol) of 4-acetoxy- Of 3 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-azetidinone in 500 ml of methylene chloride and the reaction mixture was stirred vigorously at room temperature for 24 hours. The aqueous phase was separated and extracted twice with 150 ml of methylene chloride each time. The combined methylene chloride fractions were washed twice with 200 ml of water each and 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude title compound (18 g) is chromatographed on 500 g of silica gel, eluting with chloroform / ethyl acetate (99: 1). 9.1 g (48% yield) of the title trithiocarbonate are obtained as a yellow foam.

4444

IC (díchlormethan):IC (dichloromethane):

5,62 a 9,2 μΐη.5.62 and 9.2 μΐη.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

0,08 (s, 6H), 0,8 (s, 9H),0.08 (s, 6H), 0.8 (s, 9H),

1,02- 1,5 (m, 6H), 3,0-3,48 (m, 3H), 4,12 (m, 1H), 5,54 (d, 1H) a 6,57 (š, 1H) ppm.1.02-1.5 (m, 6H), 3.0-3.48 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 5.54 (d, 1H) and 6.57 (b, 1H) ppm.

Příprava JPreparation J

- Methylkarbonylthio-thiolan- Methylcarbonylthio-thiolane

K roztoku 1,04 g (0,01 mol] tetrahydrothiofen-3-olu a 2,44 g (0,02 mol) 4-dimethylaminopyridinu ve 40 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 °C, se pod dusíkem přidá 0,8 - ml (0,01 mol) methansulfonylchloridu. Roztok se míchá nejprve 1,5 hodiny při teplotě 0 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se promyje 30 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 30 ml vody a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 1,6 g (výtěžek 88 %) olejovitého materiálu tvořeného 3-methylsulfonyloxy-thlolanem.To a solution of 1.04 g (0.01 mol) of tetrahydrothiophen-3-ol and 2.44 g (0.02 mol) of 4-dimethylaminopyridine in 40 ml of methylene chloride cooled to 0 ° C was added 0.8- The solution was stirred at 0 ° C for 1.5 hours and then at room temperature for 2 hours, then washed with 1N aqueous hydrochloric acid (30 ml), water (30 ml) and saturated solution (30 ml). sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 1.6 g (88% yield) of an oily material consisting of 3-methylsulfonyloxy-thlolane.

Směs 1,6 g (8,8 mmol) surového 3-methylsulfonyloxy-thiolanu a 1,5 g (8,8 mmol) thiooctanu sodného ve 40 ml acetonu se pod dusíkem 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 40 ml ethylacetátu a 40 ml vody. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se 30 ml vody a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. - Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 740 miligramů (52 %) sloučeniny uvedené v názvu.A mixture of crude 3-methylsulfonyloxythiolane (1.6 g, 8.8 mmol) and sodium thioacetate (1.5 g, 8.8 mmol) in acetone (40 ml) was refluxed for 20 hours under nitrogen. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between 40 mL of ethyl acetate and 40 mL of water. The ethyl acetate layer was separated, washed with 30 mL of water and 30 mL of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel using methylene chloride as eluent. 740 mg (52%) of the title compound are obtained.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

2,35 (s, - 3H), 1,6-3,4 (c, 6H) a 4,1 (m, 1H) ppm.2.35 (s, 3H), 1.6-3.4 (c, 6H) and 4.1 (m, 1H) ppm.

Příprava KPreparation

Stejný postup, jaký je popsán v přípravě J pro reakci 3-methylsulfonyloxythiolanu s thiooctanem draselným, se použije k reakci 3-chlorthianu a 2-(methylthio)ethylchloridu s thiooctanem draselným. Získají se odpovídající methylkarbonylthioderiváty ve výtěžku 33, respektive 100 %.The same procedure as described in Preparation J for the reaction of 3-methylsulfonyloxythiolane with potassium thioacetate was used to react 3-chlorothianate and 2- (methylthio) ethyl chloride with potassium thioacetate. The corresponding methylcarbonyl thioderivatives are obtained in yields of 33 and 100%, respectively.

NMR spektrum 3·-methylkarbonylthio-thianu, měřené v deuterochloroformu, obsahuje signály při:The NMR spectrum of 3'-methylcarbonylthiothian, measured in deuterochloroform, contains signals at:

Příprava L (Metty ykarbonylthio) (methyls ulf on yl) methanPreparation L (Methylcarbonylthio) (methylsulfonyl) methane

K roztoku 1,0 g (7,34 mmol) (methylkarbonylthio) (methy lthio) methanu v 50 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 °C, se přidá 3,0 g 85% (14,7 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové. Reakční roztok se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se promyje dvakrát vždy 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 740 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě husté pryskyřice.To a solution of 1.0 g (7.34 mmol) of (methylcarbonylthio) (methylthio) methane in 50 mL of methylene chloride cooled to 0 ° C was added 3.0 g of 85% (14.7 mmol) m-chloroperbenzoic acid. The reaction solution was stirred at room temperature for 20 hours, then washed twice with 30 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution each time, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as eluent. 740 mg (yield 60%) of the title compound are obtained as a thick resin.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

2,5 (s, 3H), 2,94 (s, 3H) a 4,4 (s, 2H) ppm.2.5 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), and 4.4 (s, 2H) ppm.

Příprava MPreparation M

Analogickým postupem jako v přípravě L se vyrobí rovněž 3--methylkarboIУylthio-l,l-dioxothian (výtěžek 32 %) a 2-(methylkarbonylthio ) -1-methylsulf onylethan (výtěžek 55 %).3-Methylcarbonylthio-1,1-dioxothiane (32% yield) and 2- (methylcarbonylthio) -1-methylsulfonylethane (55% yield) were also prepared in an analogous manner to Preparation L.

NMR spektrum 1,1-dioxo-thianu, měřené v deuterochloroformu, obsahuje signály při:The NMR spectrum of 1,1-dioxothian, measured in deuterochloroform, contains signals at:

2,36 (s, 3H) a 1,7 až 3,37 (c, 9H) ppm.2.36 (s, 3H) and 1.7-3.37 (c, 9H) ppm.

Příprava NPreparation N

2- (МеШуШагЬопуШло o -Ь-теШу^иШnyy ethan2- (МеШуШагЬопуШло o -Ь-теШу ^ иШnyy ethan

K roztoku 1,5 g (0,01 mol) 2-(metУylkarbonylthio )-1-( methylthio) ethanu ve 40 ml methylenchloridu, ochlazenému na —10 °C, se přidá 2,03 g (0,01 mol) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční roztok se 2 hodiny míchá při teplotě —10 °C, pak se promyje vždy 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogtnuhličitanu sodného, 30 ml vody a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (10 : 1) jako elučního činidla. Získá se 680 mg (výtěžek 38 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pevné látky.To a solution of 1.5 g (0.01 mol) of 2- (methylcarbonylthio) -1- (methylthio) ethane in 40 ml of methylene chloride cooled to -10 ° C was added 2.03 g (0.01 mol) of 85% m-chloroperbenzoic acid. The reaction solution was stirred at -10 ° C for 2 hours, then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (30 mL), water (30 mL) and brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol (10: 1). This afforded 680 mg (38% yield) of the title compound as an amorphous solid.

NMR (dtuttrochloroform):NMR (dtuttrochloroform):

2,4 (s, 3H), 2,68 (s, 3H) a 2,76—3,46 (c, 4H) ppm.2.4 (s, 3H), 2.68 (s, 3H) and 2.76-3.46 (c, 4H) ppm.

2,36 (s- 3H) a 1,4—3,68 (s- 9H) ppm.2.36 (s-3H) and 1.4-3.68 (s-9H) ppm.

5 7'945 7'94

Příprava OPreparation O

Postup popsaný v přípravě N se používá k výrobě 3-methylkaгbonyΓιXio-l-oxo-thiolanu (výtěžek 42 %), 3-methylkarbonylthio-l-oxo--hianu (výtěžek 91 %) a (methylkarbonylthio) - (methvlsulf iny 1) methanu (výtěžek 32%), 'The procedure described in Preparation N is used to produce 3-methylcarbonylthio-1-oxo-thiolane (42% yield), 3-methylcarbonylthio-1-oxo-hiane (91% yield) and (methylcarbonylthio) - (methylsulfinyl) methane. (32% yield).

NMR spektrum získaného 1-oxo-thíolanu, měřeného v deuterochlorlformu, obsahuje signály při:The NMR spectrum of the obtained 1-oxo-thiolane, measured in deuterochloroform, contains signals at:

2(,36 (s, 3H) a 1,77—4,76 (c, 7H) ppm,2 (.36 (s, 3H) and 1.77-4.76 (c, 7H) ppm,

NMR spektrum získaného 1-oxo-thianu, měřeného v deuterochlu^ofoi^mu, obsahuje signály při:The NMR spectrum of the obtained 1-oxo-thian, measured in deuterochlorofluoride, contains signals at:

2,36 (s, 3H) a 1,6--3,4 (c, 9H) ииm.2.36 (s, 3H) and 1.6-3.4 (c, 9H) m.p.

NMR spektrum (methylkarbonylthio)-(methylsulfinyl)methanu, měřené v deuterochloroformu, obsahuje signály při:The NMR spectrum of (methylcarbonylthio) - (methylsulfinyl) methane, measured in deuterochloroform, contains signals at:

2,5 (s, 3H), 2,94 (s, 3H) a 4,4 (s, 2H) ииm.2.5 (s, 3H), 2.94 (s, 3H) and 4.4 (s, 2H);

Postup popsaný v přípravě N se použije rovněž k přípravě l,l-dioxo-4-methylkarbonylthiothianu (výtěžek 43 %) - z 4-methylkarblnyltXilthianu a 2 ekvivalentů m-chlorperbenzoové kyseliny, Produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučnho činidla,The procedure described in Preparation N was also used to prepare 1,1-dioxo-4-methylcarbonylthiothian (43% yield) from 4-methylcarbnyltXilthian and 2 equivalents of m-chloroperbenzoic acid. Purify the product by silica gel column chromatography using a mixture of equal parts. ethyl acetate and hexane as eluent,

Analýza: pro C7H12O5S vypočteno:For C7H12O5S, calculated:

40,37 % C, 5,81 %H;C, 40.37; H, 5.81;

nalezeno:found:

40,62 % C, 5,58 H,40.62% C, 5.58 H,

NMR (deuterocXloroform):NMR (CDCl3):

2,15—2,5 (4H, m), 2,36 (3H, s),2.15-2.5 (4H, m), 2.36 (3H, s),

3,02—3,2 (4H, m) a3.02-3.2 (4H, m);

3,74 (1H, tt, J = 8, 4 Hz) ppm,3.74 (1H, tt, J = 8.4 Hz) ppm,

IČ (KBr-technika):IR (KBr):

687, 1 291, 1 116 cm-1.687, 1291, 1116 cm -1.

Postup popsaný v přípravě N se použije rověž k výrobě l-oxo-4-p-metXylfenylsulfunyluxytXίanu z 4-p-methylfenylsulfonyloxythianu, Vzniklé cis- a trans-isomery se oddělí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 3% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, cis-Isomer l-uxu-4-и-methylsulfonyloxytXianu je polárnější.The procedure described in Preparation N was also used to prepare 1-oxo-4-p-methylphenylsulfunyluxytane from 4-p-methylphenylsulfonyloxythiane. The resulting cis and trans isomers were separated by silica gel column chromatography using 3% methanol in ethyl acetate as eluent. The cis-isomer of 1-uxu-4-α-methylsulfonyloxyxian is more polar.

NMR cis-isomeru (deuterocXloroform, 250 MHz):NMR of the cis-isomer (deuterocloroform, 250 MHz):

2,75 (2H, dddd), 3,07 (2H, ddd),2.75 (2H, dddd), 3.07 (2H, ddd),

4,67 (1H, tt, J = 8,3, 3,4 Hz),4.67 (1H, tt, J = 8.3, 3.4 Hz),

7,41 (2H, d, J = 8 Hz) a 7,85 (2H, d, J = 8 Hz) pp^,7.41 (2H, d, J = 8Hz) and 7.85 (2H, d, J = 8Hz)

Příprava PPreparation

3-Х1^!^ох1Ьшп3-^1 ^! ^ Ох1Ьшп

K rozteku 530 mg (4,5 mmol) tetrahydrot1liupyran-3-ulu a 1,1 g (9 mmol) 4-dimetXylaminopyridinu ve 39 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 -C, se pod dusíkem přidá 857 mg (4,5 mmol) UttoluensulfonylcXloridu. Výsledný roztok se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se promyje dvakrát vždy 30 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 30 ml vody a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu, Získá se 400 mg (výtěžek 33 - %) surové sloučeniny uvedené v názvu,To a solution of 530 mg (4.5 mmol) of tetrahydrothiopyran-3-ulu and 1.1 g (9 mmol) of 4-dimethylaminopyridine in 39 ml of methylene chloride cooled to 0-C under nitrogen was added 857 mg (4.5 mmol). Uttoluenesulfonyl chloride. The resulting solution was stirred at room temperature for 20 hours, then washed twice with 30 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution, 30 ml of water and 30 ml of saturated sodium chloride solution each time, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 400 mg. (yield 33-%) crude title compound,

Příprava QPreparation Q

UtNitrobenzylt(5R,6S)-6t( (Rpl-hydroxyethyl )-2- ( 2- oxo-l,3-ditIliolaπt4tmethyl Jíhlo^-penem-S-karboxylátNitrobenzylt (5R, 6S) -6t ((Rp1-Hydroxyethyl) -2- (2-oxo-1,3-ditolyloltetylmethyl) -benzene-S-carboxylate

K roztoku 410 mg p-nitrobenzylt(5R,6S)t -6- [ (R) t1-terc,butyldlmetXylsiloxyethyl ] -2-(2tlχa-l,3-dithiolant4-ylmetXyl)thю-2tиet nem-3-l^^rboxylátu ve 20 ml tetraXydrlfuranu se' přidá 0,383 ml ledové kyseliny octové a 2,0 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, Výsledný roztok se zhruba 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, Roztok se promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se odpaří, ' Produkt se dále čistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu a samotného ethylacetátu jako elučních činidel,To a solution of 410 mg of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -1-tert-butyldimethylsiloxyethyl] -2- (2-hexa-1,3-dithiolan-4-ylmethyl) thu-2-yl-3-methyl-1-tert-butyldimethylsiloxyethyl rboxylate in 20 ml of tetrahydrofuran was added 0.383 ml of glacial acetic acid and 2.0 ml of 1 M tetrabutylammonium fluoride solution. The resulting solution was stirred at room temperature for about 24 hours, then the solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate. Dilute aqueous sodium hydrogencarbonate solution, water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated after filtration. The product is further purified by silica gel column chromatography using a mixture of equal portions of hexane and ethyl acetate and ethyl acetate alone as eluents,

NMR (deuOerocXloroform — иe^deute-ΌdimetXylsulfoxid):NMR (deuOerocXloroform - ε-deute-im-dimethylsulfoxide):

1,23 (3H, d, J = 6 Hz), 2,92—3,25 (2H, m), 3,42—3,67 (4H, m), 5,2 (2H, s),1.23 (3H, d, J = 6Hz), 2.92-3.25 (2H, m), 3.42-3.67 (4H, m), 5.2 (2H, s),

5,30 (1H, d, J = 2) a 7,83 (4H, dublet dubletů) ppm,5.30 (1H, d, J = 2) and 7.83 (4H, doublet of doublets) ppm,

IČ (dicXllrmetXan):IR (dicXllrmetXan):

792 cm“¹,792 cm ¹ ,

Příprava R p-Nitrobenzyl- (5R,6S )-6-( (R)-l-terc.butyldimethylsiluxyethyl ] -2- [ 2-oxo-l,3-dithiolant -4-ylmethyl) thю-2tpenemt3-karbuxylátPreparation R p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - ((R) -1-tert-butyldimethylsiloxylethyl) -2- [2-oxo-1,3-dithiolant-4-ylmethyl) thu-2-pentene-3-carbuxylate

2,0 (2H, m), 2,48 (2H, m) 2,50 (3H, s),2.0 (2H, m), 2.48 (2H, m) 2.50 (3H, s),

Roztok 0,500 g 4-merkaptumeOXyltl,3-dit:hiutA solution of 0.500 g of 4-mercaptumOXyltl, 3-dit: hiut

4 5 7 .9 4 lan-2-onu v 50. ml dichlormethanu se ochladí na 0 ^CC a přidá se к němu 0,640 ml diisopropylethylaminu. Po jednohodinové reakci při 0 až 5 °C se tento roztok přidá při teplotě 0 až 5 °C к roztoku 0,307 g p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-terc.butyldimethylsiloxyethyl ] - (2-ethylsulf myl) -2-penem-3-karboxylátu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se postupně promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se odpaří. Pryskyřičnatý zbytek se poskytne po trituraci se směsí stejných dílů hexanu a ethylacetátu žádaný produkt ve formě světležluté amorfní pevné látky.The lan-2-one (50 ml) in dichloromethane (50 ml) was cooled to 0 ^DEG C. and diisopropylethylamine (0.640 ml) was added. After 1 hour reaction at 0-5 ° C, this solution is added at 0-5 ° C to a solution of 0.307 g of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsiloxyethyl] - (2). (ethylsulfonyl) -2-penem-3-carboxylate in 20 ml of dichloromethane. The reaction mixture was stirred at 0-5 ° C for 1 hour, then washed sequentially with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated after filtration. The resinous residue is obtained after trituration with a mixture of equal parts of hexane and ethyl acetate as the pale yellow amorphous solid.

NMR (deuterochloroform, 60 MHz):NMR (CDCl3, 60 MHz):

0,05 (3H, s) 0,08 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,23 (3H, d, J = 6 Hz), 3,28—3,52 (2H, m), 3,67—3,92 (2H, m), 4,02—4,67 (2H, m), 5,30 (2H, d, J = 4 Hz), 5,68 (1H, s) a 7,8 (4H, dublet dubletů) ppm.0.05 (3H, s) 0.08 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 6 Hz), 3.28-3.52 (2H, m), 3.67-3.92 (2H, m), 4.02-4.67 (2H, m), 5.30 (2H, d, J = 4 Hz), 5.68 (1H, s) ) and 7.8 (4H, doublet of doublets) ppm.

IČ (dichlormethan):IR (dichloromethane):

IC (dichlormethan):IC (dichloromethane):

5,56, 5,86 a 6,56 ^m.5.56, 5.86 and 6.56 µm.

Odpovídající trans-isomer sloučeniny uvedené v názvu, tající při 178,5 až 180 °C, se připraví ve výtěžku 75 % postupem popsaným pro cis-isomer, za použití p-nitrobenzyl- (5R,6S)-6-[ (R) -1-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2- [ (trans) -l-oxo-3-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylátu jako výchozího materiálu.The corresponding trans-isomer of the title compound, melting at 178.5-180 ° C, was prepared in 75% yield as described for the cis-isomer using p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2 - [(trans) -1-oxo-3-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate as starting material.

NMR trans-isomeru (deuterochloroform):NMR of the trans-isomer (deuterochloroform):

IC transisomeru (dichlormethan):IC of the transisomer (dichloromethane):

1792 cm<1792 cm <

Příprava S p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-6- [ (R)-1-hydroxyethyl]-2-[ (cis)-l-oxo-3-thiolanyl]thio-2-penem-3-karboxylátPreparation S p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2 - [(cis) -1-oxo-3-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate

К roztoku 20,1 g (0,0337 mol) p-nitrobenzyl- (5R,6S )-6- [ (R )-l-terc.butyldimethylsiloxyethyl ]-2- [ (cis)-l-oxo-3-thiolanyl ]thio-2-penem-3-karboxylátu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 19,9 ml kyseliny octové a 118,8 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční roztok se pod dusíkem přes noc míchá a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a roztok se promyje třikrát vždy 200 ml vody. Produkt začne vykrystalovávat a krystalizace se nechá úplně proběhnout (30 minut). Krystalický materiál se odfiltruje, promyje se vodou a ethylacetátem, rozmíchá se ve 200 ml ethylacetátu a zfiltruje se. Získá se 12,03 g (výtěžek 74 °/o) krystalického produktu. Ethylacetátové a vodné extrakty se spojí, ethylacetátová vrstva se promyje 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml vody a 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se20.1 g (0.0337 mol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsiloxyethyl] -2 - [(cis) -1-oxo-3-thiolanyl] solution of thio-2-penem-3-carboxylate in 50 mL of anhydrous tetrahydrofuran was added 19.9 mL of acetic acid and 118.8 mL of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. The reaction solution was stirred under nitrogen overnight and then concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 500 ml of ethyl acetate and the solution is washed three times with 200 ml of water each time. The product began to crystallize and was allowed to crystallize completely (30 minutes). The crystalline material is filtered off, washed with water and ethyl acetate, stirred in 200 ml of ethyl acetate and filtered. 12.03 g (74% yield) of crystalline product are obtained. The combined ethyl acetate and aqueous extracts were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (300 ml), water (200 ml) and brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo. It is obtained

4,6 g méně čistého produktu, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 3.0 g čistějšího produktu. Celý výtěžek produktu tajícího při 122 až 125 °C činí 92,2 %.4.6 g of less pure product which, after recrystallization from ethyl acetate, yields 3.0 g of pure product. The total yield of the product melting at 122-125 ° C was 92.2%.

NMR (deuterochloroform, 250 MHz):NMR (CDCl3, 250 MHz):

1,37 (d, 3H), 2,57—2,95 (с, 4H),1.37 (d, 3H), 2.57-2.95 (s, 4H),

3,15 (с, 1H), 3,62—3,97 (с, 3H),3.15 (s, 1H), 3.62-3.97 (s, 3H),

PřípravaPreparation

p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-6- [ (R)-1-terc.butyldimethylsily loxyethyl ] -2- [ (cis) -l-oxo-3-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylátp-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2 - [(cis) -1-oxo-3-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate

К směsi 10,68 g (0,06 mol) cis-3-methylkarbonylthio-l-oxo-thiolanu a 110 ml absolutního ethanolu, ochlazené na —30 °C, se pod dusíkem přidá roztok ethoxidu sodného v ethanolu (57,5 ml 1 M roztoku). Výsledný roztok se 2 hodiny míchá při teplotě —30 °C, pak se ochladí na —60 °C a přidá se к němu na —60 ^cC ochlazený roztok 32,4 g (0,06 mol) p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-1-terc.butyldimethylsily loxyethyl ] -2-ethylsulf inyl-2-penem-3-karboxylátu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční roztok se 1 hodinu míchá při teplotě —60 °C, pak se к němu přidá roztok 10 ml kyseliny octové ve 20 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu, roztok se promyje sedmkrát vždy 300 ml vody, 250 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát vždy 300 ml vody a 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na 1,5 kg silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Získaný čistý materiál se trituruje se 150 ml diethyletheru přes noc, čímž se získá 14,25 g krystalického produktu. Dalších 5,0 g méně čistého materiálu, získaného při chromatografii, se rozpustí v 5 ml methylenchloridu, roztok se zředíTo a mixture of cis-3-methylcarbonylthio-1-oxo-thiolane (10.68 g, 0.06 mol) and absolute ethanol (110 ml) cooled to -30 ° C was added a solution of sodium ethoxide in ethanol (57.5 ml) under nitrogen. 1 M solution). The resulting solution was stirred for 2 hours at -30 ° C, then cooled to -60 ° C was added thereto at -60 к ^c C cooled solution of 32.4 g (0.06 mol) of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate in 200 ml tetrahydrofuran. The reaction solution was stirred at -60 ° C for 1 h. A solution of 10 mL of acetic acid in 20 mL of tetrahydrofuran was added thereto, the mixture was allowed to warm to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (500 ml), washed with water (7 x 300 ml), saturated aqueous sodium bicarbonate (250 ml), water (3 x 300 ml) and brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is chromatographed on 1.5 kg of silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol (95: 5). The pure material obtained was triturated with 150 ml of diethyl ether overnight to give 14.25 g of crystalline product. Dissolve a further 5.0 g of the less pure material obtained in chromatography in 5 ml of methylene chloride, dilute the solution.

150 ml dethyletheru a přes noc se míchá. Získá se 3,42 g (celkový výtěžek 51,5 %] krystalického produktu o teplotě tání 137 až 138 °C.150 ml of diethyl ether and stirred overnight. 3.42 g (total yield 51.5%) of crystalline product are obtained. M.p. 137-138 ° C.

NMR (deuterlcУlorlform, 250 MHz):NMR (CDCl3, 250 MHz):

0,04 [s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,82 (s, 9H),0.04 [s, 3H], 0.07 (s, 3H), 0.82 (s, 9H),

1,25 (d, 3H), 2,45—2,9 (c, 4H),1.25 (d, 3H), 2.45-2.9 (c, 4H),

3,14 (c, 1H), 3,55—4,0 (c, 3H),3.14 (c, 1H); 3.55-4.0 (c, 3H);

4,27 (m, 1H), 5,32 (q, 2H),4.27 (m, 1H); 5.32 (q, 2H);

5,67 a 5,7 (2d, 1H), 7,62 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) ppm.5.67 and 5.7 (2d, 1H), 7.62 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) ppm.

IČ (metУnleuchllri4):Company ID (metУnleuchllri4):

5.56, 5,92 a 6,58 f<m.5.56, 5.92 and 6.58 f <m.

Shora popsaným postupem se za použití trhus-3-methylkarblnnlthio-l-lxlthillanu jako výchozího materiálu připraví ve výtěžku 25 % odpovídající trans-isom.er, tj. p-nitrobeuzyl- (5R,6S) -6- [ (R) -1-terc.butyl4imetУnlsilnllxnethnl ] -2- [ (trans) -l-oxo-3^^hiolanyl ] thio-2-peuem-3-karboxylát. trans-isomer je méně polární než cis-isomer.Using the procedure described above, starting material t-3-methylcarbonylthio-1-lxlthillan was prepared in 25% yield corresponding to the trans -isomer, i.e., p-nitrobuzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1]. tert -butyl-4-methylsulfonylmethyl] -2 - [(trans) -1-oxo-3H-hiolanyl] thio-2-methyl-3-carboxylate. the trans-isomer is less polar than the cis-isomer.

NMR trhus-islmeru (deuterochloroform,NMR of isomer isomer (deuterochloroform,

250 MHz):250 MHz):

0,06 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,3 (d, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,94—3,33 (c, 3H), 3,55 (m, 1H),0.06 (s, 3H), 0.1 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.3 (d, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.82 (m (1H), 2.94-3.33 (c, 3H), 3.55 (m, 1H),

3,82 (d, 1H), 4,33 (c, 1H), 4,45 (c, 1H),3.82 (d, 1 H), 4.33 (c, 1 H), 4.45 (c, 1 H),

5,36 (q, 2H), 5,76 (d, 1H), 7,66 (d, 2H) a 8,22 (d, 2H) ppm.5.36 (q, 2H), 5.76 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), and 8.22 (d, 2H) ppm.

IČ spektrum traus-islmeru, měřené v methnleucУllridovém roztoku, obsahuje absorpční pásy při:The IR spectrum of the traus-isomer, measured in the methane-fluoride solution, contains absorption bands at:

5.57, 5,92 a 6,57 ^m.5.57, 5.92 and 6.57 µm.

Příprava U cis-3-Methylkarbonylthio-l-ox<l-thihnPreparation U cis-3-Methylcarbonylthio-1-oxo-1-thihine

Roztok 300 mg (1,04 mmol) trans·!^^ -3-p-metУnl feunlsulflunllxnthiauu a 396 mg (1,25 mmol) teírhbutylhmluiumthilhcetátu ve 20 ml acetonu se v dusíkové atmosféře přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu zbytek se podrobí chromatografií na 80 g silikagelu. Elucí sloupce směsí acetonu a hexanu (4:1) se získá 50 mg (25 %) sloučeniny uvedené v názvu.A solution of 300 mg (1.04 mmol) of trans-3- (3-p-methylsulfonyl sulfonyl) thionate and 396 mg (1.25 mmol) of tert-butyl-methylthioacetate in 20 ml of acetone was heated to reflux overnight under nitrogen. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is chromatographed on 80 g of silica gel. Elution of the column with acetone / hexane (4: 1) gave 50 mg (25%) of the title compound.

NMR (deuterlcУllrlflrm):NMR (CDCl3):

1,2-3,1 (c) - 2,28 (s) celkem 10H) a 3,34 (c, 2H) ppm.1.2-3.1 (c) - 2.28 (s) total 10H) and 3.34 (c, 2H) ppm.

A»nalogickým postupem se za použití cis-l-lxo-3-p-metУylfeuylsulfouyloxnthiauu jako výchozího materiálu získá ve výtěžku procent trhus-3-methnlkhrbouylthil-l-oxo4Ы-п.In an analogous manner using cis-1-oxo-3-p-methylphenylsulfouloxy oxide as starting material, a yield of tert-3-methylbromo-thiyl-1-oxo-4β was obtained.

NMR traus-isomeru (deuterocУloroflrm):NMR of the traus isomer (deuteroclorofluor):

1,-^2^-^3,24 (c) a 2,22 (s) (celkem 11 H),1, - ^ 2 ^ - ^ 3,24 (c) and 2,22 (s) (11 H total),

- 4,06 (c, 1H) ppm.- 4.06 (c, 1H) ppm.

Příprava V lΌlO-0-p-шetnyltunylsullunyloyythíunPreparation V Ό10-O-β-β-γ-tylunylsullunyloyythion

K roztoku 2,14 g (0,016 mol) l·lxl-3-thlh· nolu a 3,9 g (0,032 mol) 4-dimethylamlnopyridinu v 80 ml methnleuchloridu, ochlazenému na 0 °C, se pod dusíkem přidá 3,65 g (0,018 mol) p-tolueusulfonylchllridu. Re-kční směs se míchá nejprve 30 minut při teplotě 0 ^c'C a pak přes noc, výsledný roztok se promyje 50 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se podrobí chromatografií na 1 kg silikagelu, za použití směsi acetonu a hexanu (4:1) jako elučního činidla. Získá se 300 mg tr-n^^-isomeru sloučeniny uvedené v názvu, 1,4 g směsi cis- h traus-islmerů sloučeniny uvedené v názvu a 1,5 g cis-isomeru sloučeniny uvedené v názvu. Celkový výtěžek činí 70 %.To a solution of 2.14 g (0.016 mol) of 1 * 1 x-3-thiol and 3.9 g (0.032 mol) of 4-dimethylaminopyridine in 80 ml of cooled methanol at 0 [deg.] C. was added 3.65 g of nitrogen under nitrogen. (0.018 mol) of p-tolueusulfonyl chloride. Re-CTION mixture is stirred first for 30 minutes at 0 ^C ° C and then overnight, the resulting solution was washed with 50 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid, 50 mL water and 50 mL brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated with vacuum. The crude product was chromatographed on 1 kg of silica gel, eluting with acetone / hexane (4: 1). 300 mg of the tr-N, N -isomer of the title compound, 1.4 g of a mixture of cis-trausomer of the title compound and 1.5 g of the cis-isomer of the title compound are obtained. The overall yield is 70%.

NMR cis·islmeru (4tuterochloroflrm):NMR of cis · isomer (4-chloro-chloroform):

1.4— 2,92 (c) a 2,46 (s) (celkem 9H), 3,4 (c, 2H), 4,54 (c, 1H), 7,36 (d, 2H) a 7,8 (d, 2H) ppm.1.4-2.92 (c) and 2.46 (s) (9H total), 3.4 (c, 2H), 4.54 (c, 1H), 7.36 (d, 2H) and 7.8 (d, 2H) ppm.

NMR trhus-islmeru (4euterlcУllrlform):NMR of tear-isomer (4euterolcoform):

1.4— 3,3 (c) h 2,44 (s) (celkem 11H),1.4 - 3.3 (c) h 2.44 (s) (total 11H),

5,1 (c, 1H), 7,32 (d, 2H) h 7,77 (d, 2H) ppm.5.1 (c, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.77 (d, 2H) ppm.

Příprav- WPreparations- W

3- Hydroxy-l·lxo-tУian3- Hydroxy-l·lxo-tian

K roztoku 2,0 g (0,017 mol) , tMan-S-olu v 60 ml metУyleuchllridu, ochlazenému na 0°C, se , pod dusíkem po částech přidá 3,44 g (0,017 mol) 85% m-chlorperbenzlové kyseliny. Reakční směs se 35 minut míchá pří teplotě 0 °C - 2 hodiny pří teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu h zbytek se chromatogr-fuje na 200 g silikhgelu. Elucí směsí ethyl-cetátu a meth-nolu (9:1) se získá 2,14 g (94 %) směsí cts- a trans-3-hydroxy-1-oxo-thianu.To a solution of 2.0 g (0.017 mol) of t-man-S-ol in 60 ml of methyl chloride, cooled to 0 ° C, was added portionwise, under nitrogen, 3.44 g (0.017 mol) of 85% m-chloroperbenzylic acid. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 35 min. For 2 h at room temperature, then concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on 200 g of silica gel. Elution with a mixture of ethyl acetate and methanol (9: 1) gave 2.14 g (94%) of a mixture of cis- and trans-3-hydroxy-1-oxo-thiane.

PřípravaXPreparationX

4- Methylkarblnnlthilthi-u4-Methylcarbonylthilthi

Analogický postup, jaký je popsán v přípravě J pro reakci 3-(p-mβthylfenylsulfluyl245794An analogous procedure to that described in Preparation J for the reaction of 3- (p-Methylphenylsulfluyl245794)

oxyjthiolanu s thiooctanem draselným, se použije к reakci 4-(p-methylfenylsulfonyloxyjthianu s 1,5 ekvivalentu thiooctanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 80 °C. Po chomatografii na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se ve výtěžku 69 % získá 4-methylkarbonylthiothian.of oxyjthiolane with potassium thioacetate was used to react 4- (p-methylphenylsulfonyloxy) thianate with 1.5 equivalents of potassium thioacetate in dimethylformamide at 80 DEG C. After chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate in hexane as eluent, a yield of 69% was obtained. 4-methylcarbonylthiothian.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

1,62—2,2 (4H, m) 2,32 (3H, s),1.62-2.2 (4H, m) 2.32 (3H, s),

2,5-2,8 (4H, m) a 3,52 (1H, tt, J = 9, 3 Hz) ppm.2.5-2.8 (4H, m) and 3.52 (1H, tt, J = 9.3 Hz) ppm.

Příprava YPreparation Y

Pracuje se analogickým postupem jako v přípravě X, za použití trans-l-oxo-4-p-methylfenylsulfonyloxythianu jako výchozího materiálu. Získá se cis-l-oxo-4-(methylkarbony]thio)thian.The procedure was carried out in a manner analogous to Preparation X, using trans-1-oxo-4-p-methylphenylsulfonyloxythian as starting material. Cis-1-oxo-4- (methylcarbonyl) thio) thian was obtained.

NMR (deuterochloroform, 250 MHz):NMR (CDCl3, 250 MHz):

1,97 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,42 (2H, dddd),1.97 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.42 (2H, dddd),

2,66 (2H, ddd), 3,02 (2H, m) a2.66 (2H, ddd), 3.02 (2H, m) and

3,56 (1H, tt, J = 11,1, 3,6 Hz) ppm.3.56 (1H, tt, J = 11.1, 3.6 Hz) ppm.

Postup popsaný v přípravě X se rovněž používá к přípravě trans-l-oxo-4-(methylkarbonylthiojthianu z cis-l-oxo-4-p-methylfenylsulfonyloxythianu jako výchozího materiálu.The procedure described in Preparation X is also used to prepare trans-1-oxo-4- (methylcarbonylthiothionate) from cis-1-oxo-4-p-methylphenylsulfonyloxythianine as the starting material.

NMR (deuterochloroform, 250 MHz):NMR (CDCl3, 250 MHz):

1.83 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,65 (2H, m),1.83 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.65 (2H, m),

2,87 (4H, m) a 3,80 (1H, m) ppm.2.87 (4H, m) and 3.80 (1H, m) ppm.

Příprava ZPreparation

Postupem popsaným v přípravě V se z trans-l-oxo-4-hydroxythianu [viz Klein a spol., Tetrahedron, 30, 2 541 (1974)] za použití 1,5 ekvivalentu p-toluensulfonylchloridu a 3 ekvivalentů 4-dimethylaminopyridinu získá ve výtěžku 83 % trans-l-oxo-4-p-methylfenylsulfonyloxythian ve formě bílé pev^ né látky o teplotě tání 99 až 102 °C.Following the procedure described in Preparation V, trans-1-oxo-4-hydroxythiane [see Klein et al., Tetrahedron, 30, 2541 (1974)] using 1.5 equivalents of p-toluenesulfonyl chloride and 3 equivalents of 4-dimethylaminopyridine is obtained in yield 83% of trans-1-oxo-4-p-methylphenylsulfonyloxythiane as a white solid, m.p. 99-102 ° C.

NMR (deuterochloroform, 250 MHz):NMR (CDCl3, 250 MHz):

1,94 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,6 (2H, m),1.94 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.6 (2H, m),

2.84 (4H, m), 4,80 (1H, m),2.84 (4H, m); 4.80 (1H. M);

7,41 (2H, d, J = 8 Hz) a 7,85 (2H, d, J = 8 Hz) ppm.7.41 (2H, d, J = 8Hz) and 7.85 (2H, d, J = 8Hz) ppm.

4-p-Methylfenylsulfonyloxythian se připraví z 4-hydroxythianu (vyrobeného z 4-oxothianu redukcí diisobutylaluminiumhydridem) postupem podle přípravy V, za použití4-p-Methylphenylsulfonyloxythian was prepared from 4-hydroxythian (made from 4-oxothian by reduction with diisobutylaluminum hydride) according to the procedure of Preparation V, using

1,2 ekvivalentu p-toluensulfonylchloridu, 0,1 ekvivalentu 4-dimethylaminopyridinu a 1,2 ekvivalentu triethylaminu. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako eluč ního činidla se získá žádaný produkt ve výtěžku 95 %.1.2 equivalents of p-toluenesulfonyl chloride, 0.1 equivalents of 4-dimethylaminopyridine and 1.2 equivalents of triethylamine. Chromatography on a silica gel column using a mixture of equal parts of ethyl acetate and hexane as eluent gave the desired product in 95% yield.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

Příprava A A cis-lOxo-3-methylkarbonylthiothiolanPreparation A A cis-10-oxo-3-methylcarbonylthiothiolane

Roztok 25,5 g (0,093 mol) trans-l-oxo-3-p-toluensulfonyloxythiolanu a 59 g (0,186 mol) tetra-n-butylamoníumthioacetátu ve 180 mililitrech acetonu se 1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 800 g silikagelu. Elucí ethylacetátem se získá 13,4 g (výtěžek 81 %) cis-l-oxo-3-methylkarbonylthiothiolanu ve formě pevné látky o teplotě tání 52,5 až 54 °C.A solution of 25.5 g (0.093 mol) of trans-1-oxo-3-p-toluenesulfonyloxythiolane and 59 g (0.186 mol) of tetra-n-butylammonium thioacetate in 180 ml of acetone was heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on 800 g of silica gel. Elution with ethyl acetate gave 13.4 g (81% yield) of cis-1-oxo-3-methylcarbonylthiothiolane as a solid, mp 52.5-54 ° C.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

2,06—3,26 (c) a 2,34 (s) (celkem 8H) a 3,26 (с, 2H) ppm.2.06-3.26 (c) and 2.34 (s) (total 8H) and 3.26 (s, 2H) ppm.

Obdobně se z cis-l-oxo-3-p-toulensulfonyloxythiolanu připraví ve výtěžku 47 % trans-l-oxo-3-methylkarbonylthiothiolan.Similarly, trans-1-oxo-3-methylcarbonylthiothiolane was prepared from cis-1-oxo-3-p-toluenesulfonyloxythiolane in 47% yield.

NMR (deuterochloroform, 250 MHz) trans-isomeru:NMR (CDCl3, 250 MHz) of the trans isomer:

Příprava BB l-Oxo-3-p-methylfenylsulfonyloxythiolanPreparation of BB 1-Oxo-3-p-methylphenylsulfonyloxythiolane

К roztoku 1,29 g (0,005 mol) 3-p-toluensulfonyloxythiolanu ve 40 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 °C, se pod dusíkem po částech přidá během 5 minut 1,19 g (0,005 mol) 85% m-chlorperzenzoové kyseliny. Po třicetiminutové reakci při teplotě 0 °C se reakční směs zředí 125 ml methylenchloridu а к rozkladu všech zbytků perkyseliny se к ní přidá 20 ml zředěného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Hydrogenuhličitanem sodným se pH směsi upraví na hodnotu 7,5, methylenchloridová vrstva se promyje 20 ml vody a 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Získá se 0,175 g polárnějšího cis-isomeru a 0,92 g méně polárního trans-isomeru. Oba produkty rezultují ve formě olejů, které ztuhnou. Výtěžek činí 80 %.To a solution of 1.29 g (0.005 mol) of 3-p-toluenesulfonyloxythiolane in 40 ml of methylene chloride cooled to 0 ° C was added portionwise under nitrogen over 5 minutes 1.19 g (0.005 mol) of 85% m-chloroperzenzoic acid. After reaction at 0 ° C for 30 minutes, the reaction mixture is diluted with 125 ml of methylene chloride and 20 ml of dilute aqueous sodium bisulfite solution are added to decompose any peracid residues. The pH of the mixture was adjusted to 7.5 with sodium bicarbonate, the methylene chloride layer was washed with water (20 ml) and brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on 200 g of silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol (95: 5). 0.175 g of the more polar cis-isomer and 0.92 g of the less polar trans-isomer are obtained. Both products result in oils that solidify. Yield 80%.

Teplota tání trans-isomeru činí 85 až 87 °C, cis-isomer představuje nízkotající voskovitou látku.The melting point of the trans-isomer is 85-87 ° C, the cis-isomer being a low melting waxy substance.

NMR trans-isomeru (deuterochloroform):NMR of the trans-isomer (deuterochloroform):

2,2—3,63 (c) a 2,5 (s) (celkem 9H),2.2-3.63 (c) and 2.5 (s) (9H total),

5,42 (m, 1H), 7,34 (d, 2H) a 7,78 (d, 2H) ppm.5.42 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), and 7.78 (d, 2H) ppm.

NMR cis-isomeru (deuterochloroform):NMR of the cis-isomer (deuterochloroform):

1,95—3,23 (c) a 2,46 (s) (celkem 9H),1.95-3.23 (c) and 2.46 (s) (9H total),

5,2 (с, 1H), 7,3 (d, 2H) a 7,76 (d, 2H) ppm.5.2 (b, 1H), 7.3 (d, 2H) and 7.76 (d, 2H) ppm.

Příprava CCPreparation of CC

3-p-Methylfenylsulfonyloxythiolan3-p-Methylphenylsulfonyloxythiolane

К roztoku 0,52 g (0,005 mol) thiolan-3-olu a 1,22 g (0,01 mol) 4-dimethylaminopy ridinu ve 20 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 °C, se pod dusíkem přidá 0,95 g (0,005 mol) p-toluensulfonylchloridu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Při teplotě místnosti je reakce ukončena po 4 hodinách; reakční směs se zředí 80 ml methylenchloridu a promyje se 20 ml zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody a 20 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek, který stáním ztuhne. Získá se 1,3 g (výtěžek 100 %) žádaného produktu o teplotě táníTo a solution of 0.52 g (0.005 mol) of thiolan-3-ol and 1.22 g (0.01 mol) of 4-dimethylaminopyridine in 20 ml of methylene chloride cooled to 0 [deg.] C., under nitrogen, was added 0.95 g ( 0.005 mol) of p-toluenesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1.5 hours and then allowed to warm to room temperature. At room temperature, the reaction is complete after 4 hours; The reaction mixture was diluted with 80 mL of methylene chloride and washed with 20 mL of dilute aqueous hydrochloric acid, 20 mL of water, and 20 mL of brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to an oily residue which solidified on standing. 1.3 g (100% yield) of the desired product are obtained

56,5 až 58 °C.56.5-58 ° C.

NMR (perdeuterodichlormethan):NMR (perdeuterodichloromethane):

1,5—2,52 (c) a 2,44 (s) (celkem 5H), 2,56—3,02 (с, 4H), 5,13 (m, 1H),1.5-2.52 (c) and 2.44 (s) (5H total), 2.56-3.02 (s, 4H), 5.13 (m, 1H),

7,28 (d, 2H) a 7,72 (d, 2H) ppm.7.28 (d, 2H) and 7.72 (d, 2H) ppm.

Claims (9)

1. Způsob výroby 2-alkylthiopenem-derivátů obecného vzorce IProcess for the preparation of 2-alkylthiopenem derivatives of the general formula I OH ve kterém R znamená..OH in which R is. 2- (methylsulfinyl) ethylovou skupinu,2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethylovou skupinu, (methylsulfinyl Jmethylovou skupinu, (methylsulfonyl)methylovou skupinu,2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 3- thietanylovou skupinu,A 3-thietanyl group, 1- oxo-3-thietanylovou skupinu,1-oxo-3-thietanyl, 1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thietanyl, 2- thiolanylovou skupinu, l-oxo-2-thiolanylovou skupinu,2-thiolanyl, 1-oxo-2-thiolanyl, 3- thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-thiolanylovou skupinu,3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thiolanyl, 3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu,A 3-hydroxy-4-thiolanyl group, 1- oxo-3-hydroxythiolanylovou skupinu,1-oxo-3-hydroxythiolanyl, 1.1- dioxo-3-hydroxy-4-thlolanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-hydroxy-4-thlolanyl, 2- oxo-l,3-dithiolan-4-ylmethylovou skupinu,2-oxo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl, 3- thianylovóu skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu,A 3-thianyl group, a 1-oxo-3-thianyl group, 1.1- dioxo-3-thianylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thianyl, 4- thianylovou skupinu, l-oxo-4-thianylovou skupinu, l,lrdioxo-4-thianylovou skupinu,4-thianyl, 1-oxo-4-thianyl, 1,1-dioxo-4-thianyl, 3- oxo-perhydro-l,4-thlazin-2-ylovou skupinu,A 3-oxo-perhydro-1,4-thlazin-2-yl group, 4- formyl-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,4-formyl-perhydro-1,4-thiazin-2-yl 4-oxo-l,4-oxathian-3-ylovou skupinu,4-oxo-1,4-oxathian-3-yl, 4,4-dioxo-l,4-óxathian-3-ylovou skupinu, l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,4,4-dioxo-1,4-oxathian-3-yl, 1,3-dithiolan-2-yl, 1.2- dithiolan-4-ylovou skupinu nebo (2-methyl-3,3-dioxo-l,3-oxathiolan-5-yl)- methylovou skupinu a1,2-dithiolan-4-yl or (2-methyl-3,3-dioxo-1,3-oxathiolan-5-yl) methyl; and Ri představuje atpm vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina odpovídající shora uvedenému vzor245794 ci I, ve kterém R má výše uvedený význam a Ri znamená chránící skupinu karboxylové funkce, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.R 1 represents hydrogen atom, and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a compound corresponding to the above-mentioned formula 24794 ci, in which R is as defined above and R 1 is a carboxyl protecting group, is hydrogenated and the resulting product is optionally converted to its pharmaceutically acceptable usable salt. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém2. A process according to claim 1, wherein the corresponding starting materials are used to form the compounds of formula (I) in which: Ri znamená atom vodíku aR 1 represents a hydrogen atom and R představujeR represents 2- (methylsulfinyl)ethylovou skupinu,2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl jethylovou skupinu, (methylsulfinyl) methylovou skupinu, (methylsulfonyl)methylovou skupinu,2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 3- thietanylovou skupinu,A 3-thietanyl group, 1 -o: xo- 3-1.hietan уloivo u sk upinu,1 -o: xo- 3-1.hietan уloivo for sk upin, 1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thietanyl, 3-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-thiolanylovou skupinu,3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thiolanyl, 3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-hydroxy-thiolanylovou skupinu,3-hydroxy-4-thiolanyl, 1-oxo-3-hydroxy-thiolanyl, 1.1- dioxo-3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 3- thianyiovou skupinu,A 3-thianyl group, 1-oxo 3-thianylovou skupinu,1-oxo 3-thianyl, 1.1- dioxo-3-thianylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thianyl, 4- thianylovou skupinu,A 4-thianyl group, 1- oxo-4-thianylovou skupinu,1-oxo-4-thianyl, 1.1- dioxo-4-thianylovou skupinu nebo1,1-dioxo-4-thianyl or 2- o;o-l,3-dithiolan-4-ylmethylovou skupinu.2- o, o-1,3-dithiolan-4-ylmethyl group. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém3. A process according to claim 1, wherein the corresponding starting materials are used to form the compounds of formula (I) in which: Ri znamená atom vodíku aR 1 represents a hydrogen atom and R znamenáR is 2- (methylsulfinyl)ethylovou skupinu,2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl)etylovou skupinu, (methylsulfinyl) methylovou skupinu, (methylsulfonyl)methylovou skupinu,2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 3-thietanylovou skupinu,A 3-thietanyl group, 1- oxo-3-thietanylovou skupinu,1-oxo-3-thietanyl, 1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thietanyl, 2- thiolanylovou skupinu, l-oxo-2-thiolanylovou skupinu,2-thiolanyl, 1-oxo-2-thiolanyl, 3- thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-thiolanylovou skupinu,3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thiolanyl, 3- thianylovou skupinu, l-oxo-3-t’hianylOiVDU skuipiiau,A 3-thianyl group, l-oxo-3-thianylOiVDU skuipiiau, 1.1- dioxo-3-thianylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thianyl, 3 oxo-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,3-oxo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl 4- formyl-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,4-formyl-perhydro-1,4-thiazin-2-yl 4-oxo-l,4-oxathian-3-ylovou skupinu,4-oxo-1,4-oxathian-3-yl, 4,4-dioxo-l,4 oxathian-3-ylovou skupinu, l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,4,4-dioxo-1,4-oxathian-3-yl, 1,3-dithiolan-2-yl, 1.2- dithiolan-4-ylovou skupinu nebo (2-methyl-3,3-dioxo-l,3-oxathiolan-5-yl)methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.A 1,2-dithiolan-4-yl group or a (2-methyl-3,3-dioxo-1,3-oxathiolan-5-yl) methyl group, and pharmaceutically acceptable salts thereof. 4. Způsob po:lle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce II (II) ve kterém4. The process of claim 1 for producing compounds of formula II (II) wherein: R znamenáR is 2-[methylsulfinyl)ethylovou skupinu,2- [methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethylovou skupinu, (methylsulfinyl)methylovou skupinu, (methylsulf onyl) methylovou skupinu,2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 3-thietanylovou skupinu,A 3-thietanyl group, 1- oxo-3-thietanylovou skupinu,1-oxo-3-thietanyl, 1.1- dioxo 3-thietanylovou skupinu,1,1-dioxo 3-thietanyl, 2- thiolanylovou skupinu, l-oxo-2-thiolanylovou skupinu,2-thiolanyl, 1-oxo-2-thiolanyl, 3- thiolanylovou skupinu,3-thiolanyl group, 1- oxo-3-thiolanylovou skupinu,1-oxo-3-thiolanyl, 1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thiolanyl, 2- oxol,3-dithiolan-4-ylmethylovou skupinu,2-oxol, 3-dithiolan-4-ylmethyl, 3- thianylovou skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu,3-thianyl, 1-oxo-3-thianyl, 1.1- dioxo-3-thianylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thianyl, 3- hydroxy-4-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu,3-hydroxy-4-thiolanyl, 1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 1.1- dioxo-3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 4- thianylovou skupinu, l-oxo-4-thianylovou skupinu,4-thianyl, 1-oxo-4-thianyl, 1.1- dioxo-4-thianylovou skupinu,1,1-dioxo-4-thianyl, 3- oxo-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,A 3-oxo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl group, 4- formyl-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,4-formyl-perhydro-1,4-thiazin-2-yl 4-oxo-l,4-oxathian-3-ylovou skupinu,4-oxo-1,4-oxathian-3-yl, 4,4-dioxo-l,4-oxathian-3-ylovou skupinu, l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,4,4-dioxo-1,4-oxathian-3-yl, 1,3-dithiolan-2-yl, 1.2- dithiolan-4-ylovou skupinu nebo (2-methyl-3,3-dioxo-l,3 oxathiolan-5-yl)methylovou skupinu a1,2-dithiolan-4-yl or (2-methyl-3,3-dioxo-1,3 oxathiolan-5-yl) methyl and Ri představuje atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci II, ve kterém R má výše uvedený význam a Ri znamená chránící skupinu karboxylové funkce, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.R 1 represents a hydrogen atom, and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a compound of formula (II) above wherein R is as defined above and R 1 is a carboxyl-protecting group is hydrogenated and the resulting product is optionally converted to its pharmaceutically acceptable usable salt. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém5. A process according to claim 4, wherein the corresponding starting materials are used to form the compounds of formula (II) in which: Ri znamená atom vodíku aR 1 represents a hydrogen atom and R představujeR represents 2- (methylsulfinyl) ethylovou skupinu,2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfony 1) ethylovou skupinu, (methylsulfinyl) methylovou skupinu, (methylsulfonyl)methylovou skupinu,2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 3- thietanylovou skupinu, l-oxo-3-thietanylovou skupinu,3-thietanyl, 1-oxo-3-thietanyl, 1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thietanyl, 3-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-thiolanylovou skupinu,3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu, 3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu,1.1-dioxo-3-thiolanyl, 3-hydroxy-4-thiolanyl, 1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 1.1- dioxo-3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 3- thianylovou skupinu,3-thianyl group, 1- oxo-3-thianylovou skupinu, l,ldioxo-3-thianylovou skupinu,1-oxo-3-thianyl, 1,1-dioxo-3-thianyl, 4- thianylovou skupinu, l'Oxo-4-thianylovou skupinu,4-thianyl, 1'Oxo-4-thianyl, 1,1 dioxo-4-thianylovou skupinu nebo1,1 dioxo-4-thianyl or 2- oxo-l,3-dithiolan-4-ylovou skupinu.A 2-oxo-1,3-dithiolan-4-yl group. 6. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém6. A process according to claim 4, wherein the corresponding starting materials are used to form the compounds of formula (II) in which: Ri znamená atom vodíku aR 1 represents a hydrogen atom and R znamenáR is 2-(methylsulfinyl jethylovou skupinu,2- (methylsulfinylethyl), 2- (methylsulfonyl)ethylovou skupinu, (methylsulfinyl)methylovou skupinu, [ methylsulfonyl)methylovou skupinu,2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, [methylsulfonyl) methyl, 3- thietanylovou skupinu, l-oxo-3-thietanylovou skupinu,3-thietanyl, 1-oxo-3-thietanyl, 1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu,1,1-dioxo-3-thietanyl, 245245 2- thiolanylovou skupinu, l-oxo-Ž-thiolanylovou skupinu,2-thiolanyl, 1-oxo-2-thiolanyl, 3- thiolanylovou skupinu, lloxo-3-thiolanylovou skupinu,3-thiolanyl, lloxo-3-thiolanyl, 1.1- lloxo-3-thiolaeyloyou skupinu,A 1,1-lloxo-3-thiolaeyloy group, 3-ihianyVovou skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu,3-ihianyl, 1-oxo-3-thianyl, 1.1- lioxo-3--hianylovou skupinu,1,1-lioxo-3 - hianyl, 3- oxo-peгhylrOll,Xlthiazin-2-yloyou skupinu,A 3-oxopentyl-III, Xthiazin-2-yloy group, Xoformyllperhylro-l,4-thtazin-2-ylovou skupinu,Xoformylperperro-1,4-thtazin-2-yl, X-oxo-XlУ-oxaihioз-3lyVovou skupinu,An X-oxo-XlO-oxaihiol-3-yl group, X,X-dloxx-У,X-oxhehianlO-yluvou skupinu, l,3-dlthiУlan-У-ylovyu skupinu,X, X-dloxx-У, X-oxhehian10-ylo, 1,3-dlthilan-У-yl, 1.2- lithiolhn-Xlylyyou skupinu nebo {2-me thyl^^-diyx 0--,3-0 хаШо^-Э-у!) methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.A 1,2-lithiol-Xlylyl group or a (2-methyl-4-diyx-O, 3-O-methyl-3-methyl) group, and pharmaceutically acceptable salts thereof. 7. Způsob polle bolu 6, vyznačující se tím, 7. The method of polle bol 6, 9 4 že se použijí olpovílající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená trans-l-oxo-31thiylaeylovou skupinu a Ri má ' shora uvelený význam.The use of glidant starting materials to form a compound of formula (II) wherein R is trans-1-oxo-31-thiilaeyl and R 1 is as defined above. 8. Způsob polle bolu 6, vyznačující se tím, že se použijí olpovílající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená cls-l-oxo-3-thloiιtlnylO'У'Уu skupinu a Ri má shora uvelený význam.8. A process according to claim 6, wherein the glacial starting materials are used to form a compound of formula (II) wherein R is C1-oxo-3-trifluoromethyl and R @ 1 is as defined above. 9. Způsob polle bolu 5, vyznačující se tím, že se použijí olpovílající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená9. A process according to claim 5, characterized in that glidant starting materials are used to form a compound of formula (II) wherein R is 1.1- lioxo-3--hiolheylyyou skupinu, trans-l-oχy-3-thihnylyyyu skupinu, cis-llOXO-3-thiaIIyloyou skupinu, trans-l-yχo-3-thiethnylyyyu skupinu,1.1-lioxo-3-hiolheylyl, trans-1-o-y-3-thihnylyl, cis-11-oxo-3-thiayl, trans-1-yo-3-thiethnylyl, 1.1- lloxo-4-thiheylyvyu skupinu,1.1-lloxo-4-thiheylyvyu group, XoihianoVyvyu skupinu, trhns-l-oxo-Xlthihnyloyyu skupinu, ciSlllOxo-Xlthianyloyou skupinu .nebo clSlllOxO131thietaπyloyou skupinu aA XoihianoVyvy group, a Market-1-oxo-Xlthihnyloyy group, a C1111O10-Xlthianyloy group, or a C111110xO131thietaπyloy group, and Ri má shora uvelený význam. .R1 is as defined above. .