FI81584B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIBAKTERIELLA 6-ALFA-HYDROXIETYL-2-SUBSTITUERAD-2-PENEM-3-CARBOXYLSYROR. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIBAKTERIELLA 6-ALFA-HYDROXIETYL-2-SUBSTITUERAD-2-PENEM-3-CARBOXYLSYROR. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81584B FI81584B FI842496A FI842496A FI81584B FI 81584 B FI81584 B FI 81584B FI 842496 A FI842496 A FI 842496A FI 842496 A FI842496 A FI 842496A FI 81584 B FI81584 B FI 81584B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- solution
- thiolanyl
- thianyl
- dioxo
- Prior art date
Links
- 0 CN(CCC(*)SC(*)=S)C(*)O Chemical compound CN(CCC(*)SC(*)=S)C(*)O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 815841 81584
Menetelmä bakteerinvastaisten 6-alfa-hydroksietyyli-2-substituoitu-2-peneeml-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi 5Process for the preparation of antibacterial 6-alpha-hydroxyethyl-2-substituted-2-penem-3-carboxylic acids 5
Keksintö liittyy bakteerlnvastalslln peneemelhln, jotka ovat C-2-asemassa substltuoldut tyydytetyillä rikkipitoisilla heterosyklei11ä, joiden hapetusaste vaih-telee. Patenttijulkaisusta JP-Kokai 58-43978 ja hakemus-10 julkaisuista EP-A-2210 ja EP-A-70204 tunnetaan 2-S-he- terosyklisiä peneemejä, joissa heterosyklinen ryhmä on typpipitoinen tai aromaattinen heterosyklinen ryhmä. Näissä julkaisuissa ei ole esitetty eikä ehdotettu tyydytettyä, rikkiä sisältävää rengasta, joka olisi C-2-ase-15 massa.The invention relates to bacterial anti-penins substituted at the C-2 position by saturated sulfur-containing heterocycles of varying degrees of oxidation. JP-Kokai 58-43978 and application-EP-A-2210 and EP-A-70204 disclose 2-S-heterocyclic penems in which the heterocyclic group is a nitrogen-containing or aromatic heterocyclic group. These publications do not disclose or suggest a saturated sulfur-containing ring that is a C-2 gun-15 mass.
Joskin näin ollen määrättyjä 2-substituoitu-2-pe-neemi-3-karboksyyllhappoyhdisteitä on julkistettu jo aikaisemmin, on olemassa jatkuva tarve löytää uusia, toivottuja bakteerien vastaisia terapeuttisia ominaisuuksia 20 omaavia yhdisteitä.Thus, although certain 2-substituted-2-penem-3-carboxylic acid compounds have been disclosed in the past, there is a continuing need to find new compounds with the desired antibacterial therapeutic properties.
Keksinnön kohteena on menetelmä bakteerinvastaisten 6-alfa-hydroksietyyli-2-substituoitu-2-peneemi-3-kar-boksyylihappojen valmistamiseksi, joiden kaava on 25 30 jossa R on 3-tietanyyli, l-okso-3-tietanyyli, 1,1-diokso- 3-tietanyyli, 2-tiolanyyli, l-okso-2-tiolanyyli, 3-tio-lanyyli, l-okso-3-tiolanyyli, 1,l-diokso-3-tiolanyyli, 3-hydroksi-4-tiolanyyli, l-okso-3-hydroksi-4-tiolanyyli, 1,l-diokso-3-hydroksi-4-tiolanyyli, 2-okso-l,3-ditiolan-35 4-yylimetyyli, 3-tianyyli, l-okso-3-tianyyli, 1,1-diokso- 3-tianyyli, 4-tianyyli, l-okso-4-tianyyli, 1,l-diokso-4- 2 81584 tianyyli, 1,3-ditiolan-2-yyli tai 1,2-ditiolan-4-yyli; ja Rx on vety, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of antibacterial 6-alpha-hydroxyethyl-2-substituted-2-penem-3-carboxylic acids of the formula wherein R is 3-tetanyl, 1-oxo-3-datanyl, 1,1- dioxo-3-thietanyl, 2-thiolanyl, 1-oxo-2-thiolanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1,1-dioxo-3-thiolanyl, 3-hydroxy-4-thiolanyl, 1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 1,1-dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 2-oxo-1,3-dithiolan-35-4-ylmethyl, 3-thianyl, 1-oxo-3 thianyl, 1,1-dioxo-3-thianyl, 4-thianyl, 1-oxo-4-thianyl, 1,1-dioxo-4-8158484 thianyl, 1,3-dithiolan-2-yl or 1,2 -ditiolan-4-yl; and Rx is hydrogen, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Keksinnön kohteena on myös kaavan II mukaisten yh-5 disteiden valmistus, joissa Rl muodostaa in vivo hydroly soituvan esterin.The invention also relates to the preparation of compounds of formula II in which R1 forms an in vivo hydrolysable ester.
Suositeltavia ovat yhdisteet, joissa R on 1-okso- 3-tiolanyyli, 1,l-diokso-3-tiolanyyli, l-okso-3-tietanyy-li, l-okso-3-tianyyli, 1,l-diokso-4-tianyyli tai 4-tia-10 nyyli.Preferred are compounds wherein R is 1-oxo-3-thiolanyl, 1,1-dioxo-3-thiolanyl, 1-oxo-3-thietanyl, 1-oxo-3-thianyl, 1,1-dioxo-4 -thanyl or 4-thia-10-yl.
Käsiteltävänä oleva keksintö tarjoaa myös far maseuttisen koostumuksen, joka muodostuu kaavan II mukaisesta yhdisteestä ja hyväksyttävästä laimentimesta tai kantajasta, jolla koostumuksella hoidetaan bakteeri-in-15 fektiota nisäkkäässä.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula II and an acceptable diluent or carrier for treating a bacterial in-15 infection in a mammal.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia bakteerilääkkeitä. Ne ovat kaksirenkaisen ytimen johdannaisia, jonka ytimen kaava on 20 j 6_The compounds of formula II are useful antibacterial agents. They are derivatives of a double-ring core with a core formula of 20 j 6_
----III---- III
•J M ^ 0^ 4 25• J M ^ 0 ^ 4 25
Kaavan III mukaisesta ytimestä käytetään läpi koko tämän patenttihakemuksen nimeä "2-peneemi" ja rengasato-mit numeroidaan osoitetulla tavalla. Rengashiileen 6 30 liittyvän hiiliatomin numero on 8. Samoin käytetään läpi koko tämän patenttihakemuksen lyhennettä "PNB" tarkoittamaan p-nitrobentsyyliryhmää.The nucleus of formula III is referred to throughout this patent application as "2-penem" and the ring yields are numbered as indicated. The number of the carbon atom associated with the ring carbon 6 is 8. Likewise, the abbreviation "PNB" is used throughout this application to denote a p-nitrobenzyl group.
Kaavan II mukaisissa yhdisteissä voivat silloittavan hiilen 5 vety ja hiilessä 6 jäljellä oleva vety olla 35 toistensa suhteen joko cis- tai trans-asemassa. Käsitel- li 3 81584 tävänä oleva keksintö käsittää sekä Isomeerit että niiden seokset. Farmaseuttisissa sovellutuksissa on trans-iso-meeri yleensä suositeltava ja cis-isomeeri voidaan helposti muuttaa trans-isomeeriksi.In the compounds of formula II, the hydrogen of the crosslinking carbon 5 and the hydrogen remaining in the carbon 6 may be in either the cis or trans position relative to each other. The present invention includes both Isomers and mixtures thereof. In pharmaceutical applications, the trans isomer is generally preferred and the cis isomer can be readily converted to the trans isomer.
5 Prelogin ja Ingoldin R,S stereokemiallisen merkit semistavan mukaan, jota käytetään tässä patenttihakemuksessa, hiilellä 5 on yleensä absoluuttinen stereokemia. Niinpä esim. kaavan II yhdistettä, jossa Rx on vety ja R on 4-tianyyli, kutsutaan (5R, 6S)-6-|(R)-l-hydroksietyy-10 li J -2-(4-tianyyli)tio-3-karboksyyli-2-peneemiksi.5 According to the stereochemical characterization of Prelog and Ingold R, S used in this patent application, carbon 5 generally has absolute stereochemistry. Thus, for example, a compound of formula II in which Rx is hydrogen and R is 4-thianyl is called (5R, 6S) -6- [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (4-thianyl) thio-3 -carboxylic-2-penems.
Kuten yllä olevasta käy ilmi voivat uudet yhdisteet muodostaa erilaisia optisesti aktiivisia isomeerejä. Käsiteltävänä oleva keksintö käsittää tällaiset optisesti aktiiviset Isomeerit samoin kuin niiden seokset. 15 Käsiteltävänä oleva keksintö koskee peneemejä, joiden 2-asemassa on yleisen kaavan R-S- mukainen osa.As can be seen from the above, the new compounds can form various optically active isomers. The present invention encompasses such optically active Isomers as well as mixtures thereof. The present invention relates to penems having a moiety in the 2-position of the general formula R-S-.
yhdisteisiin kuuluvat sellaiset, joissa R on 3-tietanyyli, l-okso-3-tietanyyli, 1,l-diokso-3-tietanyyli, 3-tiolanyyli, l-okso-3-tiolanyyli, 1,l-diokso-3-tiolanyy-20 li, 3-hydroksi-4-tiolanyyli, l-okso-3-hydroksi-4-tiola- nyyli, 1,l-diokso-3-hydroksi-4-tiolanyyli, 3-tianyyli, 1-okso-3-tianyyli, 1,l-diokso-3-tianyyli, 4-tianyyli, 1-ok-so-4-tianyyli, 1,l-diokso-4-tianyyli tai 2-okso-l,3-diti-olan-4-yylimetyyli.compounds include those wherein R is 3-thietanyl, 1-oxo-3-thietanyl, 1,1-dioxo-3-thietanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1,1-dioxo-3-thiolanyl -20β, 3-hydroxy-4-thiolanyl, 1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 1,1-dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 3-thianyl, 1-oxo-3- thianyl, 1,1-dioxo-3-thianyl, 4-thianyl, 1-oxo-4-thianyl, 1,1-dioxo-4-thianyl or 2-oxo-1,3-dithiol-4- ylmethyl.
25 Käsiteltävänä olevaan keksintöön kuuluvat penee- mit, joiden 3-karboksyyliryhmä muodostaa esterin myrkyttömän, in vivo hydrolysoituvan ryhmän (Rx) kanssa. Nämä esterit pilkkoutuvat nopeasti nisäkkään veressä tai kudoksessa, jolloin vastaava peneemi-3-karboksyylihappo va-30 pautuu. Tällaisten helposti hydrolysoituvien, esterin muodostavien tähteiden tyypillisiä esimerkkejä ovat 3-8 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksimetyyli, 4-9 hiili-atoimi a sisältävä l-(alkanoyylioksi)-etyyli, 5-10 hiili-atomia sisältävä l-metyyli-l-(alkanoyylioksi)etyyli, 3-6 35 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyylioksimetyyli, 4-7 4 81 584 hiiliatomia sisältävä l-(alkoksikarbonyylioksi)etyyli, 5-8 hiiliatomia sisältävä l-metyyli-l-(alkoksikar-bonyylioksi)etyyli, 3-9 hiiliatomia sisältävä N-(alkoksi-karbonyyli)aminometyyli, 4-10 hiiliatomia sisältävä 1-(N-5 jalkoksikarbonyyliJamino)etyyli, 3- ftalidyyli, 4-kroto-nolaktonyyli, gamma-butyrolakton-4-yyli, 4-12 hiiliatomia sisältävä karboksialkyyli-karbonyylioksimetyyli tai (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)-metyyli. Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rx on 10 ryhmä, joka muodostaa in vivo hydrolysoituvan esterin, annetaan kaavan II mukaisen hapon (Rx on vety) reagoida emäksen kanssa vastaavaksi anioniksi. Sopivia kationeja ovat natrium, kalium, kalsium, tetra-alkyyliammonium ja vastaavat. Anioni voidaan valmistaa kylmäkuivaamalla yh-15 disteen II vesiliuos, esim. vesiliuos, joka sisältää tetrahydrofuraania ja natriumkarbonaattia tai tetrabutyy-liammoniumhydroksidia.The present invention includes penems in which the 3-carboxyl group forms an ester with a non-toxic in vivo hydrolysable group (Rx). These esters are rapidly cleaved in mammalian blood or tissue, releasing the corresponding penem-3-carboxylic acid. Typical examples of such readily hydrolysable ester-forming residues are alkanoyloxymethyl having 3 to 8 carbon atoms, 1- (alkanoyloxy) ethyl having 4 to 9 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl having 5 to 10 carbon atoms , 3-6 to 35 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl, 4-7 4 81 584 carbon atoms, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl, 5-8 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl, 3-9 carbon atoms, N- ( alkoxycarbonyl) aminomethyl, 1- (N-5-alkoxycarbonylamino) containing 4-10 carbon atoms, ethyl, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolacton-4-yl, carboxyalkylcarbonyloxymethyl having 4 to 12 carbon atoms, or -methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl) methyl. To prepare compounds of formula II wherein Rx is a group forming an in vivo hydrolysable ester, an acid of formula II (Rx is hydrogen) is reacted with a base to give the corresponding anion. Suitable cations include sodium, potassium, calcium, tetraalkylammonium and the like. The anion can be prepared by lyophilizing an aqueous solution of compound II, e.g., an aqueous solution containing tetrahydrofuran and sodium carbonate or tetrabutylammonium hydroxide.
Muodostuneen anionin II annetaan reagoida Rx:n vastaavan kloridin tai bromidin kanssa inertissä liuotti-20 messa kuten asetonissa tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa noin 20 - 50 °C, mieluiten 25 eC.The anion II formed is reacted with the corresponding chloride or bromide of Rx in an inert solvent such as acetone or dimethylformamide at a temperature of about 20 to 50 ° C, preferably 25 ° C.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Rx on vety tai yhdisteiden muodostama suola, voidaan syntetisoida kaavioiden A-C mukaan.Compounds of formula II wherein Rx is hydrogen or a salt formed by the compounds can be synthesized according to Schemes A-C.
25 Kuten kaaviosta A käy ilmi voidaan kaavan II mu kainen yhdiste valmistaa menetelmän Yoshida et ai., Chem. Pharm. Bull., 29, 2899-2909 (1981) mukaan tunnetusta kaavan IV mukaisesta dibromipenaamista. Dibromipenaami (V) vaihtoreagoi tert-butyylimagnesiumkloridin kanssa 30 lämpötilassa välillä noin -90 ja -40 *C, edullisesti noin -76 °C inertissä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä tai tolueenissa, mieluiten tetrahydro-furaanissa. Muitakin organometallireagensseja voidaan käyttää. Muodostunutta reaktioseosta käsitellään in situ 35 asianmukaisella aldehydillä, esim. asetaldehydillä 1-hyd- s 81584 roksietyylijohdannaista käytettäessä. Aldehydi lisätään lämpötilassa välillä noin -80 ja -60 °C, edullisesti noin -76 °C:ssa/ jos käytetään asetaldehydiä.As shown in Scheme A, a compound of formula II can be prepared according to the method of Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull., 29, 2899-2909 (1981) for a known dibromopenam of formula IV. Dibromopenam (V) is reacted with tert-butylmagnesium chloride at a temperature between about -90 and -40 ° C, preferably about -76 ° C in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene, preferably tetrahydrofuran. Other organometallic reagents may be used. The resulting reaction mixture is treated in situ with the appropriate aldehyde, e.g. acetaldehyde 1-hyd 81584 using a roxyethyl derivative. The aldehyde is added at a temperature between about -80 and -60 ° C, preferably at about -76 ° C / if acetaldehyde is used.
Muodostunut bromihydroksipenaami V hydrataan 6-5 bromisubstituentin poistamiseksi. Sopiva hydrauskatalyyt-ti on jalometallikatalyytti kuten palladium. Reaktio suoritetaan proottisessa liuottimessa kuten 1:1 metanoli-ve-dessä tai 1:1 tetrahydrofuraani-vedessä, edullisesti 1:1 metanolivedessä paineessa noin 1-4 atm., edullisesti 10 4 atm., ja lämpötilassa noin 0-30 eC, edullisesti noin 25 °C:ssa.The resulting bromohydroxypenam V is hydrogenated to remove 6-5 bromo substituents. A suitable hydrogenation catalyst is a noble metal catalyst such as palladium. The reaction is carried out in a protic solvent such as 1: 1 methanol-water or 1: 1 tetrahydrofuran-water, preferably 1: 1 methanol-water at a pressure of about 1-4 atm, preferably 10-4 atm, and at a temperature of about 0-30 ° C, preferably about At 25 ° C.
6 815846 81584
Kaavio AScheme A
Br o H0 Br C°2CH3 0 'COjCHjBr o H0 Br C ° 2CH3 0 'COjCHj
W VW V
0 \ C00CH30 \ C00CH3
VIVI
Rq 1 \9Rq 1 \ 9
Rg-Sio 7 CO-CH, VII 2 3 f \s HQ“SiO p c,«Rg-Sio 7 CO-CH, VII 2 3 f \ s HQ “SiO p c,«
9 / Π RQ-SlO9 / Π RQ-S10
CO-CH., «CO-CH., «
IIII
7 815047 81504
Kaavio BScheme B
f IX—> *r^ s-l-SRl0 0J—m x Ϊ’ 1f IX—> * r ^ s-l-SR10 0J — m x Ϊ ’1
Ra-Sio · 91 V|1 s"Ra-Sio · 91 V | 1 s "
HsJX_l k "γτΤ"*10 ti? ^co2pnbHsJX_l k "γτΤ" * 10 ti? ^ co2pnb
0 cco-PNB0 cco-PNB
xiixii
, J, J
f» f*f »f *
*11 H^s ? Vf1» M* 11 H ^ s? Vf1 »M
i/jzty ··—ijTztv' 0 \o2phb \i / jzty ·· —ijTztv '0 \ o2phb \
2 U C02PNB2 U C02PNB
xiiixiii
XIVXIV
HO THO T
0 co2pnb0 co2pnb
XVXV
8 81 5848 81 584
Kaavio c IX VÖ iScheme c IX VÖ i
Jutn imtr — S- C— SRJutn imtr - S- C— SR
o??—"Ho ?? - "H
xva ^ f9 fa !/[ h. »,H-T"xva ^ f9 fa! / [h. », H-T"
cr f ti? >-0Hcr f ti? > -0H
CO-PNB | co2pnbCO-PNB | co2pnb
^11 XVI^ 11 XVI
h *h *
SS
.S-C-SR.S-C-SR
i/'Ti β W^(C6H5)3 -» χΐνi / 'Ti β W ^ (C6H5) 3 - »χΐν
0 C02PNB0 C02PNB
xviiixviii
IIII
9 81 i C 49 81 i C 4
Muodostunut kaavaa VI oleva alkoholi voidaan suojata trialkyylihalogeenisilaanilla, joka on kaavaa ,*·The alcohol of formula VI formed can be protected with a trialkyl halosilane of the formula *
5 R,-Si-Q5 R, -Si-Q
R* jossa R, on kaikissa tapauksissa 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja Q on kloori, bromi tai jodi. Niinpä dime-10 tyyli-tert-butyylikloorisilaanista muodostuu amiiniproto- niakseptrorin kuten imidatsolin läsnäollessa poolisessa, aproottisessa liuottimessa kuten N,N-dimetyyliformamidis-sa lämpötilassa n. 5 - 40 “C, mieluiten n. 25 *C, kaavan VII mukainen trialkyylisilyylihydroksyylisuojaryhmä.R * wherein R 1 is in each case alkyl having 1 to 6 carbon atoms and Q is chlorine, bromine or iodine. Thus, dime-10-style tert-butylchlorosilane is formed in the presence of an amine proton acceptor such as imidazole in a polar, aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide at a temperature of about 5 to 40 ° C, preferably about 25 ° C, a trialkylsilyl hydroxyl of formula VII.
15 Käsittelemällä yhdistettä VII merkuriasetaatilla etikkahapossa lämpötilassa n. 90 °C saadaan olefiini VIII.Treatment of VII with mercuric acetate in acetic acid at about 90 ° C gives olefin VIII.
Halutun atsetidinonin IX saamiseksi olefiini VIII otsonoidaan reaktiossa inertissä liuottimessa kuten dik-20 loorimetaanissa lämpötilassa n. -80...-40 °C, mieluiten n. -76 °C. Reaktiotuotetta käsitellään alkanolilla kuten metanolilla ja saadaan atsetidiini IX.To obtain the desired azetidinone IX, the olefin VIII is ozonated in a reaction in an inert solvent such as dichloromethane at a temperature of about -80 to -40 ° C, preferably about -76 ° C. The reaction product is treated with an alkanol such as methanol to give azetidine IX.
Kuten kaaviosta B ilmenee kaavaa IX olevaa yhdistettä käsitellään kaavaa M*R10-S-C(S)-S-, jossa R10 on 1-4 25 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mieluiten etyyli, ja M on metalli kuten natrium tai kalium, olevalla tritiokarbo-naattisuolalla, kaavaa X olevan yhdisteen saamiseksi.As shown in Scheme B, a compound of formula IX is treated with a trithiocarbonate salt of formula M * R 10 -SC (S) -S-, wherein R 10 is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, preferably ethyl, and M is a metal such as sodium or potassium, to give a compound of formula X.
Tämä yhdisteen IX konversio yhdisteeksi X suoritetaan orgaanisessa liuottimessa tai vedessä, mieluiten veden ja 30 dlkloorimetaanin seoksessa lämpötila-alueella n. 0 -35 °C, mieluiten n. 25 °C:ssa.This conversion of compound IX to compound X is carried out in an organic solvent or water, preferably in a mixture of water and dichloromethane at a temperature in the range of about 0 to 35 ° C, preferably at about 25 ° C.
Kaavaa X oleva yhdiste kondensoidaan p-nitrobent-syylikloorioksalaatilla tertiaarisen alkyyliamiinin, jossa jokainen alkyyli sisältää esim. 1-4 hiiliatomia, esim. 35 etyylidi-isopropyyliamlinin läsnäollessa kaavaa XI olevan 10 81 584 yhdisteen saamiseksi. Tämä kondensointireaktio suoritetaan reaktiossa inertissä liuottimessa, mieluiten dikloo-rimetaanissa, lämpötila-alueella n. 5-25 °C, mieluiten n. 10 °C:ssa.The compound of formula X is condensed with p-nitrobenzyl chlorooxalate in the presence of e.g. 1-4 carbon atoms in each tertiary alkylamine, e.g., alkyl, e.g. 35 ethyldiisopropylamine to give the compound of formula XI. This condensation reaction is carried out in a reaction in an inert solvent, preferably dichloromethane, at a temperature in the range of about 5-25 ° C, preferably about 10 ° C.
5 Muodostunut kaavaa XI oleva yhdiste syklisoidaanThe resulting compound of formula XI is cyclized
trialkyylifosfiitin, jossa alkyyli sisältää 1-4 hiiliatomia, esim. trietyylifosfiitin avulla reaktiossa inertissä liuottimessa kuten trikloorimetaanissa lämpötila-alueella n. 40 - 80 °C, mieluiten n. 60 eC:ssa kaavaa XIIa trialkyl phosphite in which the alkyl contains 1 to 4 carbon atoms, e.g. by means of triethyl phosphite in a reaction in an inert solvent such as trichloromethane at a temperature in the range from about 40 to 80 ° C, preferably at about 60 ° C
10 olevan peneemin saamiseksi.10 to obtain a penem.
Yhdisteen XII tioliryhmä hapetetaan vastaavaksi sulfoksidiksi XII hapettimella kuten m-klooriperbentsoe-hapolla reaktiossa inertissä liuottimessa kuten dikloori-metaanissa lämpötila-alueella n. -10...-30 eC, mielui-15 ten -20 °C:ssa.The thiol group of XII is oxidized to the corresponding sulfoxide XII with an oxidant such as m-chloroperbenzoic acid in a reaction in an inert solvent such as dichloromethane at a temperature in the range of about -10 to -30 ° C, preferably -15 to -20 ° C.
Sulfoksidi XIII substituoidaan kaavaa R-S olevalla merkaptidilla, esim. sen natrium- tai kaliumsuolalla, jonka annetaan reagoida sulfoksidin XIII kanssa poolises-sa orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa tai aseto-20 nitriilissä lämpötila-alueella 35...-50 °C, mieluiten n. -35 °C:ssa.The sulfoxide XIII is substituted with a mercaptide of formula RS, e.g. its sodium or potassium salt, which is reacted with the sulfoxide XIII in a polar organic solvent such as ethanol or aceto-nitrile at a temperature in the range of 35 to 50 ° C, preferably about. At 35 ° C.
Lähtöaineena käytetyt kaavaa R-SH olevat merkap-taanit ja lähtöaineena käytetyt kaavaa R-S-C(0)CH3 olevat tioasetaatit ovat monien R:n merkityksiltään tunnettuja 25 ja tähän saakka tuntemattomat voidaan valmistaa tekniikan tason analogiamenetelmien avulla. Yleiskatsauksen antaa J.L. Wardell, "Preparation of Thiols", teoksessa The Chemistry of the Thiol Group, toimittanut S. Patai, John Wiley & Sons, London, 1974, luku 4. Ks. myös Volante, 30 Tetrahedron Letters, 22, 3119-3122 (1981), jossa kuvataan alkoholien muuttamista tioleiksi ja tioliestereiksi tri-fenyylifosfiinin ja dialkyyliatsodikarboksylaatin avulla alkoholin ja asianmukaisen tiolihapon läsnäollessa.The mercaptans of formula R-SH used as starting material and the thioacetates of formula R-S-C (O) CH3 used as starting material are known for many meanings of R, and hitherto unknowns can be prepared by analogous methods in the prior art. An overview is provided by J.L. Wardell, "Preparation of Thiols," in The Chemistry of the Thiol Group, edited by S. Patai, John Wiley & Sons, London, 1974, Chapter 4. See. see also Volante, 30 Tetrahedron Letters, 22, 3119-3122 (1981), which describes the conversion of alcohols to thiols and thiol esters by triphenylphosphine and dialkyl azodicarboxylate in the presence of alcohol and the appropriate thiolic acid.
Kun ryhmät R sisältävät ryhmän S(0)n ja n on 1 tai 35 2, voidaan vastaava sulfidi (n on nolla) eli tioasetaatti 11 81584 R-S-C(0)CH3 hapettaa n. ekvimoolisella määrällä m-kloori-perbentsoehappoa sulfoksidiksi (n on yksi) tai lisämäärällä m-klooriperbentsoehappoa sulfoniksi (n on kaksi) liman että tloasetaatln rikki hapettuu.When the groups R contain the group S (O) n and n is 1 or 35 2, the corresponding sulfide (n is zero), i.e. thioacetate 11 81584 RSC (0) CH3, can be oxidized with about an equimolar amount of m-chloroperbenzoic acid to the sulfoxide (n is one ) or with an additional amount of m-chloroperbenzoic acid to the sulfone (n is two) the mucus that tloacetate sulfur is oxidized.
5 Sulfoksidi voidaan hapettaa sulfoniksi kaliumper manganaatillakin vedellisessä liuottimessa kuten vedelli-sessä asetonissa puskuroidussa pH:ssa n. 7 n. 20 - 50 °C:ssa, mieluiten n. 25 °C:ssa. Tämä menetelmä on erityisen suositeltava, kun ryhmä R sisältää hydroksyyliryhmän. 10 Lisäksi voidaan kaksolssidoksia sisältävä syklinen sulfoni helposti isomerolda menetelmin, joita ovat kuvanneet Prochazka et ai., Collection Czech. Chem. Comm., 31, 3744 (1966).The sulfoxide can also be oxidized to the sulfone with potassium permanganate in an aqueous solvent such as aqueous acetone at a buffered pH of about 7 at about 20-50 ° C, preferably at about 25 ° C. This method is particularly preferred when the group R contains a hydroxyl group. In addition, a cyclic sulfone containing double bonds can be easily isomerolda by the methods described by Prochazka et al., Collection Czech. Chem. Comm., 31, 3744 (1966).
Ennen hydrogenolyyslä, jossa poistetaan hapon suo-15 jaryhmä (PNB), kaavaa XIV olevista yhdisteistä poistetaan mieluiten trialkyylisilyyliryhmä ja saadaan kaavaa XV oleva yhdiste. Trialkyylisilyyliryhmä poistetaan tetral-kyyliammoniumfluoridilla eetteriliuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa lämpötila-alueella n. 15-40 eC, mielui-20 ten n. 25 eC:ssa.Prior to the hydrogenolysis in which the acid protecting group (PNB) is removed, the compounds of formula XIV are preferably deprotected with a trialkylsilyl group to give a compound of formula XV. The trialkylsilyl group is removed with tetralkylammonium fluoride in an ether solvent such as tetrahydrofuran at a temperature in the range of about 15 to 40 ° C, preferably about 20 ° C.
Kaavaa XV olevan yhdisteen konversio kaavaa II olevaksi yhdisteeksi suoritetaan tavanomaisen hydrogeno-lyysireaktion avulla ja tavalla, joka on tavanomainen tämän tyyppisessä transformaatiossa. Niinpä kaavaa XV ole-25 van yhdisteen liuosta sekoitetaan tai ravistellaan vety-kehässä tai vedyn ja inertin laimentimen kuten typen tai argonin muodostamassa kaasukehässä katalyyttisen määrän kera hydrogenolyysikatalyyttiä, esim. palladium-kalsium-karbonaattikatalyyttiä tai palladium-Celite (eräs piimää) 30 katalyyttiä. Tässä hydrogenolyysissä tavanomaisia liuot timia ovat alempi-alkanolit kuten metanoli, eetterit kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, pienimolekyyliset esterit kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti, vesi sekä näiden liuottimien seokset. Tavallisesti olosuhteet 35 valitaan kuitenkin niin, että lähtöaines liukenee. Hydro- i2 81 584 genolyysi suoritetaan tavallisesti huoneenlämpötilassa ja paineessa n. 0,5 - n. 5 kg/cm2. Katalyyttia on tavallisesti läsnä n. 10 paino-%:ista lähtöaineesta laskettuna määrään saakka, joka painoltaan vastaa lähtöainesta, jos-5 kin suurempiakin määriä voidaan käyttää. Reaktion kesto on tavallisesti n. yksi tunti ja reaktion päätyttyä kaavan II mukainen yhdiste eristetään yksinkertaisesti suodattamalla ja poistamalla liuotin vakuumissa. Jos katalyyttinä käytetään palladium-kalsiumkarbonaattia, tuote 10 eristetään usein kalsiumsuolana ja käytettäessä pal-ladium-Celiteä tuote eristetään usein natriumsuolana.The conversion of a compound of formula XV to a compound of formula II is carried out by a conventional hydrogenolysis reaction and in a manner conventional in this type of transformation. Thus, a solution of a compound of formula XV is stirred or shaken in a hydrogen atmosphere or in a atmosphere of hydrogen and an inert diluent such as nitrogen or argon with a catalytic amount of a hydrogenolysis catalyst, e.g. palladium-calcium carbonate catalyst or palladium-Celite catalyst. Common solvents for this hydrogenolysis include lower alkanols such as methanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, low molecular weight esters such as ethyl acetate and butyl acetate, water, and mixtures of these solvents. Usually, however, the conditions 35 are chosen so that the starting material is soluble. Hydro-i2 81 584 genolysis is usually performed at room temperature and a pressure of about 0.5 to about 5 kg / cm2. The catalyst is usually present in an amount of about 10% by weight of the starting material, up to an amount corresponding to the starting material, if even larger amounts can be used. The reaction time is usually about one hour, and at the end of the reaction, the compound of formula II is isolated simply by filtration and removal of the solvent in vacuo. If palladium-calcium carbonate is used as the catalyst, the product 10 is often isolated as the calcium salt and when palladium-Celite is used the product is often isolated as the sodium salt.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan puhdistaa menetelmin, jotka ovat tavanomaisia beeta-laktaamiyhdis-teille. Kaavan II mukainen yhdiste voidaan esim. puhdis-15 taa pylväskromatografloimella, geelisuodattamalla Sepha-dexilla tai kiteyttämällä uudelleen.The compound of formula II can be purified by methods conventional for beta-lactam compounds. The compound of formula II can be purified, for example, by column chromatography, gel filtration on Sephax or recrystallization.
Kaaviosta C ilmenee vaihtoehtoinen synteesimenetelmä. Kaavaa IX olevat atsetidiinin annetaan reagoida kaavaa M*R-S-C(S)-S~ olevan tritiokarbonaatin kanssa, 20 jossa M on metalli kuten natrium tai kalium, menetelmän avulla, jota yllä käytettiin yhdisteen X valmistamiseksi.Scheme C shows an alternative synthetic method. The azetidine of formula IX is reacted with a trithiocarbonate of formula M * R-S-C (S) -S-, wherein M is a metal such as sodium or potassium, by the method used above to prepare compound X.
Muodostunutta tritiokarbonaattia XVa käsitellään (p-nitrobentsyyli-oksikarbonyyli)(dihydroksi)metaanilla aproottisessa liuottimessa kuten bentseenissä, tolueenis-25 sa tai dimetyyliformamidissa, mieluiten bentseenissä, lämpötila-alueella n. 25 - 110 °C, mieluiten n. 80 eC:ssa kaavaa XVI olevan alkoholin saamiseksi.The resulting trithiocarbonate XVa is treated with (p-nitrobenzyloxycarbonyl) (dihydroxy) methane in an aprotic solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide, preferably benzene, at a temperature in the range of about 25 to 110 ° C, preferably about 80 ° C in formula XVI. to obtain alcohol.
Vastaava kloridi XVII valmistetaan alkoholista XVI käsittelemällä tionyylikloridilla reaktiossa inertissä 30 orgaanisessa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa hap- poakseptorina toimivan estetyn amiinin kuten 2,6-lutidii-nin läsnäollessa lämpötila-alueella n. -10...75 °C, mieluiten 0 °C:ssa.The corresponding chloride XVII is prepared from alcohol XVI by treatment with thionyl chloride in a reaction in an inert organic solvent such as dichloromethane in the presence of a hindered amine acting as an acid acceptor such as 2,6-lutidine at a temperature in the range of about -10 to 75 ° C, preferably 0 ° C. .
Kloridin XVII annetaan reagoida triaryylifosfii-35 nin kuten trifenyylifosfiinin kanssa reaktiossa inertissäChloride XVII is reacted with a triarylphosphine-35 such as triphenylphosphine in an inert reaction
IIII
13 81 5 84 lluottimessa kuten tetrahydrofuraanlssa tertiaarisen amiinin kuten 2,6-lutidiinin läsnäollessa lämpötilassa n. 25 °C kaavaa XVIII olevan yhdisteen saamiseksi, joka syk-lisoidaan kuumentamalla pystyjäähdyttäen aromaattisessa 5 liuottimessa kuten tolueenissa kaavaa XIV olevaksi penee-miksi.13 81 5 84 in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary amine such as 2,6-lutidine at a temperature of about 25 ° C to give a compound of formula XVIII which is cyclized by refluxing in an aromatic solvent such as toluene to a penene of formula XIV.
Kaavaa M*R-S-(C-S)-S" olevat tritiokarbonaattisuo-lat valmistetaan asianmukaisesta kaavaa R-SH olevasta merkaptaanista tai käsittelemällä kaavaa RSC(0)CH3 oleva 10 tioasetaatti alkalimetallialkoksidilla ja sitten hiilidi-sulfidilla.Trithiocarbonate salts of formula M * R-S- (C-S) -S "are prepared from the appropriate mercaptan of formula R-SH or by treating thioacetate of formula RSC (O) CH3 with an alkali metal alkoxide and then carbon sulfide.
Käyttämällä yllä mainittua Yoshida et ai:n menetelmää peneemin hiilen 6 ja siihen liittyvän hydroksi-etyyliryhmän stereokemia on kaavan II mukainen. Kaavion B 15 tai C rengassulkemisessa saadun tuotteen tärkein stereo-kemiallinen piirre on se, että peneemirenkaan 5-asemassa oleva vety on trans-asemassa hiilen 6 vedyn suhteen ja omaa alfa-konfiguraation. Stereokemia voidaan vaihtoehtoisesti kuvata 5R, 6S; 6-(R)-l-hydroksietyyli.Using the above-mentioned method of Yoshida et al., The stereochemistry of penem carbon 6 and the associated hydroxyethyl group is of formula II. The most important stereochemical feature of the product obtained in the ring closure of Scheme B 15 or C is that the hydrogen in the 5-position of the penem ring is in the trans position with respect to the hydrogen of carbon 6 and has the alpha configuration. Stereochemistry can alternatively be described as 5R, 6S; 6- (R) -l-hydroxyethyl.
20 Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat happamia ja ne muodostavat suoloja emäksisten aineiden kanssa. Tällaisten suolojen katsotaan kuuluvan tämän keksinnön piiriin. Nämä suolat voidaan valmistaa vakiomenetelmin esim. saattamalla yhteen happamat ja emäksiset komponentit, ta-25 vallisesti stoikiometrlsessä suhteessa, olosuhteista riippuen vedellisessä, vedettömässä tai osaksi vedelli-sessä väliaineessa. Sitten ne eristetään (olosuhteista riippuen) suodattamalla, seostamalla ei-liuottimella ja suodattamalla, haihduttamalla liuotin tai, kun on kyse 30 vesiliuoksista, kylmäkuivaarnalla. Suolanmuodostukseen sopivat emäksiset aineet ovat sekä orgaanista että epäorgaanista tyyppiä ja niihin kuuluvat ammoniakki, orgaaniset amiinit, alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -bikarbonaatit, -hydridit ja -alkoksidit samoin kuin maa-35 alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -hydridit ja -ai- i4 81 584 koksidit. Tällaisten emästenedustavia esimerkkejä ovat primaariset amiinit kuten n-propyyliamiini, n-butyyli-amiini, aniliini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini ja oktyyliamiini, sekundaariset amiinit kuten dietyyliamii-5 ni, morfoliini, pyrrolidiini ja piperidiini, tertiaariset amiinit kuten trietyyliamiini, N-etyylipiperidiini, N-me-tyylimorfoliini ja 1,5-diatsabisyklo[4,3,0]-non-5-eeni, hydroksidit kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, ammoniumhydroksidi ja bariumhydroksidi, alkoksidit kuten 10 natriumetoksidi ja kaliumetoksidi, hydridit kuten kal- siumhydridi ja natriumhydridi, karbonaatit kuten kalium-karbonaatti ja natriumkarbonaatti, bikarbonaatit kuten natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti sekä pitkäket-juisten rasvahappojen alkalimetallisuolat kuten natrium-15 2-etyyli-heksanoaatti.The compounds of formula II are acidic and form salts with basic substances. Such salts are considered to be within the scope of this invention. These salts can be prepared by standard methods, e.g. by combining the acidic and basic components, usually in a stoichiometric ratio, in an aqueous, non-aqueous or partially aqueous medium, depending on the circumstances. They are then isolated (depending on the conditions) by filtration, mixing with a non-solvent and filtration, evaporation of the solvent or, in the case of aqueous solutions, freeze-drying. Suitable basic substances for salt formation are of both the organic and inorganic type and include ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, hydrides and alkoxides, as well as alkaline earth metal hydroxides, carbonates, hydrides and hydrides. dialkoxides. Representative examples of such bases include primary amines such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine, secondary amines such as diethylamine-5-one, morpholine, pyrrolidine and piperidine, tertiary amines such as tertiary amines such as methylmorpholine and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide, alkoxides such as sodium ethoxide and potassium ethoxide, hydrides such as calcium hydride and sodium hydride, potassium carbonate and sodium carbonate, bicarbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metal salts of long chain fatty acids such as sodium 2-ethylhexanoate.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden suositeltavia suoloja ovat natrium-, kalium- ja kalsiumsuolat.Preferred salts of the compounds of formula II are the sodium, potassium and calcium salts.
Farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on sellainen, joka muodostuneena kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa on 20 myrkytön, terapeuttisesti käyttökelpoinen lääkeaine ja joka metaboloituessaan muodostaa myrkyttömiä hajoamistuotteita.A pharmaceutically acceptable salt is one which, when formed with a compound of formula II, is a non-toxic, therapeutically useful drug and which, when metabolized, forms non-toxic degradation products.
Kuten yllä mainittiin ovat kaavan II mukaiset yhdisteet ja suolat bakteerilääkkeitä. Kaavan II mukaisten 25 yhdisteiden ja niiden suolojen aktiivisuus in vitro voidaan osoittaa määrittämällä niiden minimiestokonsentraa-tiot (MIC-arvot) pg/ml erilaisten mikro-organismien suhteen. On käytetty menetelmää, jota on suositellut International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity 30 Testing ( Ericcson ja Sherris, Acta Pathologica et Micro-biologia Scandinav., Supp. 217, Section B: 64-68 [1971]), ja jossa käytetään aivo-sydäninfuusioagaria (BHI) ja ino-kulaattien monistuslaitetta. Yli yön viljellyt putket laimennettiin 100-kertalsesti käytettäviksi standardi-35 inokulaattina (20 000 - 10 000 solua n. 0,002 mltssa le-As mentioned above, the compounds and salts of formula II are antibacterial agents. The in vitro activity of the compounds of formula II and their salts can be demonstrated by determining their minimum inhibitory concentrations (MICs) in pg / ml for various microorganisms. The method recommended by the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity 30 Testing (Ericcson and Sherris, Acta Pathologica et Microbiology Scandinav., Supp. 217, Section B: 64-68 [1971]) and using brain-heart infusion agar has been used. (BHI) and an inoculum amplifier. Overnight cultured tubes were diluted 100-fold for use as a standard 35 inoculum (20,000-10,000 cells in approximately 0.002 ml of
IIII
is 815 34 vltettiin agarln pinnalle; 20 ml BHI-agaria/malja). Käytettiin kahtatoista testlyhdlsteen kaksinkertaista laimennosta; testilääkealneen alkuperäinen konsentraatlo oli 200 pg/ml. Kun maljat luettiin 18 tuntia 37 °C:ssa inku-5 boinnln jälkeen, hylättiin yksittäispesäkkeet. Testlor-ganismin herkkyytenä (MIC) pidettiin yhdisteen pienintä konsentraatiota, jolla kasvu pystyttiin täysin estämään arvosteltuna paljaalla silmällä.is 815 34 was applied to the surface of the agar; 20 ml BHI agar / plate). Twelve double dilutions of test compound were used; the initial concentration of the test drug pool was 200 pg / ml. When the plates were read 18 hours at 37 ° C after incubation, single colonies were discarded. The sensitivity (MIC) of the testlor organism was considered to be the lowest concentration of compound at which growth could be completely inhibited when judged with the naked eye.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseut-10 tisesti hyväksyttävät suolat sopivat nisäkkäiden, ihminen mukaanlukien, potemien bakteeri-infektioiden hoitoon. Niitä voidaan käyttää infektioiden hoidossa, jotka herkät bakteerit ovat aiheuttaneet ihmiskohteessa, esim. infektioiden, joiden aiheuttajina ovat Staphylococcus aureuk-15 sen herkät kannat.The compounds of formula II and their pharmaceutically acceptable salts are suitable for the treatment of bacterial infections in mammals, including humans. They can be used to treat infections caused by susceptible bacteria in a human subject, e.g., infections caused by susceptible strains of Staphylococcus aureuk-15.
Käytettäessä kaavaa II mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa bakteeri-infektion hoitamiseksi nisäkäskohteessa, yhdistettä voidaan antaa suun kautta tai parenteraalistl, ts. lihakseen, ihonalai-20 sesti, intraperitoneaalisti tai laskimoon. Yhdistettä voidaan antaa sellaisenaan tai siihen voidaan yhdistää farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja farmaseuttisen va-kiokäytännön mukaisesti. Tehoaineen ja kantajan osuuksien suhde riippuu tietenkin tehoaineen kemiallisesta luon-25 teestä, Huokoisuudesta ja pysyvyydestä ja myös aiotusta annostuksesta. Keksinnön bakteerilääkeainetta sisältävässä farmaseuttisessa koostumuksessa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan ja peneemiyhdisteen suhde on kuitenkin yleensä alueella 1:10...4:1. Annettaessa suun kautta 30 tämän keksinnön bakteerien vastaista peneemiyhdistettä voidaan käyttää tablettien, kapseleiden, imeskeltävien tablettien, lääkenappien, jauheiden, siirappien, eliksiirien, vesiliuosten ja -suspensioiden ja vastaavien muodossa. Tableteissa voidaan kantajana käyttää laktoosia, 35 natriumsitraattia ja fosforihapon suoloja. Tableteissa ie 81584 käytetään yleisesti erilaisia hajotusaineita kuten tärkkelystä ja liukastusaineita kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Annettaessa suun kautta kapselimuodossa käyttökelpoisia laimentimia ovat 5 laktoosi ja suurimolekyyliset polyetyleeniglykolit. Jos suun kautta annetaan vesisuspensioita, tehoaineeseen lisätään emulgointi- ja suspendointiaineita. Haluttaessa voidaan lisätä määrättyjä makeutus- ja/tai makuaineita. Annettaessa parenteraalisti valmistetaan tavallisesti 10 steriilejä liuoksia, joiden pH säädetään sopivaksi ja jotka puskuroidaan. Annettaessa laskimoon on liuotettujen aineiden kokonaiskonsentraatio kontrolloitava valmisteen isotonisuuden varmistamiseksi.When using a compound of formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of a bacterial infection in a mammalian subject, the compound may be administered orally or parenterally, i.e. intramuscularly, subcutaneously, intraperitoneally or intravenously. The compound may be administered alone or may be combined with a pharmaceutically acceptable carrier in accordance with standard pharmaceutical practice. The ratio of the proportions of active ingredient to carrier will, of course, depend on the chemical nature of the active ingredient, the porosity and stability, and also the intended dosage. However, in the antibacterial pharmaceutical composition of the invention, the ratio of pharmaceutically acceptable carrier to penem compound is generally in the range of 1:10 to 4: 1. For oral administration, the antibacterial penemic compound of this invention may be used in the form of tablets, capsules, lozenges, drills, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions and suspensions, and the like. Lactose, sodium citrate and phosphoric acid salts can be used as carriers for tablets. In tablets ie 81584, various disintegrants such as starch and lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are commonly used. For oral administration in capsule form, useful diluents include lactose and high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions are administered orally, emulsifying and suspending agents are added to the active ingredient. If desired, certain sweetening and / or flavoring agents may be added. For parenteral administration, sterile solutions are usually prepared, the pH of which is adjusted and buffered. For intravenous administration, the total concentration of solutes should be controlled to ensure the isotonicity of the product.
Kuten edellä mainittiin, voidaan kaavan II mukai-15 siä yhdisteitä käyttää bakteerilääkeaineina, jotka ihmis-kohteessa tehoavat herkkiin organismeihin. Lääkityksen määräävä lääkäri pystyy viime kädessä arvioimaan ihmis-kohteelle annetta#an asianmukaisen annoksen, jonka voidaan olettaa vaihtelevan potilasyksilön iän, painon ja 20 reaktion mukaan, ja samoin potilaan oireiden vaikeusasteen mukaan. Tavallisesti kaavan II mukaisia yhdisteitä annetaan suun kautta annoksena n. 10 - n. 200 mg/kg kehon painoa päivässä ja parenteraalisesti annoksena n. 10 - n. 400 mg/kg kehonpainoa päivässä. Mutta nämä arvot ovat 25 vain valaisevia ja joissakin tapauksissa saattaa olla tarpeen käyttää näiden rajojen ulkopuolella olevia annoksia.As mentioned above, the compounds of formula II can be used as antibacterial agents which act on susceptible organisms in a human subject. Ultimately, the prescribing physician will be able to evaluate the appropriate dose for a human subject, which can be expected to vary with the age, weight, and response of the patient, as well as the severity of the patient's symptoms. Generally, the compounds of formula II are administered orally at a dose of about 10 to about 200 mg / kg of body weight per day and parenterally at a dose of about 10 to about 400 mg / kg of body weight per day. But these values are illustrative only and in some cases it may be necessary to use doses outside these limits.
Bakteerinvastaiset ominaisuudetAntibacterial properties
Seuraavassa taulukossa on esitetty minimiestokon-30 sentraatio (MIC) pg/ml, joka tarvitaan vastustamaan eri laisia mikro-organismeja.The following table shows the minimum inhibitory concentration (MIC) pg / ml required to resist different types of microorganisms.
Ensimmäinen yhdiste on tunnettu peneemiyhdiste Sch 29482 [Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Voi. 9, Supplement C (1982)]. Muut yhdisteet ovat keksinnön mu-35 kaisesti valmistettuja.The first compound is the known penem compound Sch 29482 [Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Vol. 9, Supplement C (1982)]. Other compounds are prepared according to the invention.
17 81 55417 81 554
H PHH PH
^3 K_X^ 3 K_X
q^7 ^COOHq ^ 7 ^ COOH
__MIC (jiq/ml)1_ •_Mikro-organismi2_ _R_ 005 087 006 125 009 001 040 036 cis-l-okso-3- 44 0,1 1,56 44 0,1 44 ' 0,05 1,56 tianolyyli trans-l-ok- 0,5 0,2 12,5 0,78 1,56 0,05 0,78 0,39 so-3-tiano- lyyii 1.1- diokso- 44 0,05 3,12 0,1 0,2 ΦΦ 0,1 0,1 3-tiolanyy- li 1.1- diokso- 0,2 0,39 12,5 3,12 3,12 0,2. 3,12 0,39 3-tianyyli 3-tiola- 44 0,1 1,56 1,56 1,56 44 0,78 0,2 nyyli 3-tieta- 0,05 0,2 3,12 1,56 1,56 0,05 0,78 0,39 nyyli cis-l-ok- 0,2 0,78 25 0,39 0,78 0,2 0,39 1,56 so-3-tie- tanyyli trans-1- 0,05 0,2 12,5 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39 okso-3- tietanyyli 1.1- diokso- 0,05 0,2 6,25 0,1 0,2 0,05 0,05 0,2 3- tietanyy-li 4- tianyyli ** °'°5 3,12 25 12'5 » 12'5 °'1 1.1- diokso- * 0'2 6'25 3'12 3,12 0,05 3,12 0,2 4-tianyyli cis-l-okso-4- ' 5 0,2 3,12 0,2 °'35 * °'2 O'1 tianyyli trans-l-ok- °'05 0-2 6·25 3,12 3( 12 05 3,12 0,1 so-4-tianyy-li Λ • , °'1 °'39 6'25 °'78 0,78 0,05 0,78 0,2 cis-l-okso- 3-tianyyli , . 0'1 0-39 12,5 3,12 3>12 0;1 3>12 0,39 trans-l-ok- ' ' so-3-tianyy- li is 81584 MIC (pg/ml)1 (jatkoa) _Mikro-organismi^_._ R_005 087 006 125 009 001 040 036 1.1- diokso- M 0,05 3,12 0,1 0,2 H 0,1 0,2 3-tiolanyy- li (vähemmän polaarisesta si-lyylieette-ristä) 1.1- diokso- M 0,05 3,12 0,2 0,2 ph 0,1 0,1 3- tiolanyy-li (polaa-risemmasta silyylieet-teristä) 4- hydroksi- 0,05 0,2 1,56 1,56 0,78 0,05 0,78 0,39 3- tiolanyy-li (vähemmän polaarisesta dia-stereomee-ristä A) 4- hydroksi- ΦΦ 0,05 3,12 3,12 3,12 0,01 3,12 0,78 3- tiolanyy-li (polaa-risemmasta diastereo-meeristä B) 1-okso- 0,1 0,2 12,5 1,56 3,12 0,2 1,56 1,56 4- hydrok-si-3-tio-lanyyli (vähemmän polaarisesta dia-stereo-isomee-ristä C) 1-okso- 0,05 0,2 3,12 0,2 0,39 0,1 0,2 0,78 4-hyd- roksi- 3-tio- lanyyli (polaa- risem- masta diaste- reomee- ristä D)__MIC (μg / ml) 1_ • _Microorganism2_ _R_ 005 087 006 125 009 001 040 036 cis-1-oxo-3 - 44 0,1 1,56 44 0,1 44 '0,05 1,56 thianolyl trans- 1-oxo 0,5 0,2 12,5 0,78 1,56 0,05 0,78 0,39 so-3-thianolyl 1,1-dioxo- 44 0,05 3,12 0,1 0 .2 ΦΦ 0.1 0.1 3-thiolanyl 1,1-dioxo-0.2 0.39 12.5 3.12 3.12 0.2. 3.12 0.39 3-thianyl 3-thiol-44 0.1 1.56 1.56 1.56 44 0.78 0.2 nyl 3-thiol-0.05 0.2 3.12 1.56 1.56 0.05 0.78 0.39 nyl cis-1-oxo 0.2 0.78 25 0.39 0.78 0.2 0.39 1.56 so-3-diethanyl trans- 1- 0.05 0.2 12.5 0.2 0.39 0.1 0.2 0.39 oxo-3-tetanyl 1,1-dioxo-0.05 0.2 6.25 0.1 0.2 0.05 0.05 0.2 3-thanyl-4-thianyl ** ° '° 5 3.12 25 12'5 »12'5 °' 1 1.1-dioxo- * 0'2 6'25 3 ' 12 3.12 0.05 3.12 0.2 4-thianyl cis-1-oxo-4- '5 0.2 3.12 0.2 ° '35 * °' 2 O'1 thianyl trans-1- ok- ° '05 0-2 6 · 25 3,12 3 (12 05 3,12 0,1 so-4-thianyl-li Λ •, ° '1 ° '39 6'25 ° '78 0,78 0 .00.78 0.2 cis-1-oxo-3-thianyl, .0'10-39 12.5 3.12 3> 12 0; 1 3> 12 0.39 trans-1-ox- 'so-3-thianyl is 81584 MIC (pg / ml) 1 (cont'd) _Microorganism ^ _._ R_005 087 006 125 009 001 040 036 1.1-dioxo- M 0.05 3.12 0.1 0 .2 H 0.1 0.2 3-thiolanyl (less polar silyl ether) 1,1-dioxo-M 0.05 3.12 0.2 0.2 ph 0.1 0.1 3-thiolanyl -li (from more polar silyl ethers) 4-hydroxy-0.05 0.2 1.56 1.56 0.78 0.05 0.78 0.39 3-thiolanyl (less from the polar diastereomer A) 4-hydroxy- ΦΦ 0.05 3.12 3.12 3.12 0.01 3.12 0.78 3-thiolanyl (from the more polar diastereomer B) 1-oxo-0.1 0.2 12.5 1.56 3.12 0.2 l, 56 1.56 4-Hydroxy-3-thiolanyl (less from the polar diastereoisomer C) 1-oxo-0.05 0.2 3.12 0.2 0.39 0.1 0 .2 0.78 4-hydroxy-3-thiolanyl (from the more polar diastereomer D)
IIII
in O Ί r- ·in O Ί r- ·
O I J o HO I J o H
MIC (pg/ml) ^ (jatkoa) — - — _ _Mikro-organismi_ _R_005 087 006 125 009 001 040 036 1-okso- 0,1 0,2 25 0,78 1,56 0,2 0,78 1,56 4-hyd- roksi- 3- tio-lanyyli (vähemmän polaarisesta diaste-reomeeris-tä E) 1-okso- 0,05 0,1 3,12 0,05 0,2 0,1 0,1 0,78 4- hyd-roksi- 3- tio-lanyyli (polaa-risemmas-ta diaste-reomeeris-tä F) 1.1- diokso- 0,1 0,39 6,25 1,56 1,56 0,39 1,56 0,78 4- hydroksi-3-tiola-nyyli (diaste-reomeeris-tä G) 1.1- diok- 0,050,2 6,25 0,39 0,39 0,2 0,39 0,39 so-4-hyd- roksi-3- tiolanyy- li (diaste-reomeeris-tä H) 2o 81 5 S 4 1 H' osoittaa että MIC oli < 0,025 2 mikro-organismikoodi on: 005 = Staphylococcus aureus 087 = Staphyloccous epidermidis 5 006 = Streptoccus faecalis 125 = Escherichia coli 009 = Klebsiella pneumoniae 001 = Pasteurella multocida 040 = Enterobacter aerogenes 10 036 = Haemophilus influenzaeMIC (pg / ml) ^ (continued) - - - _ _Microorganism_ _R_005 087 006 125 009 001 040 036 1-oxo-0.1 0.2 25 0.78 1.56 0.2 0.78 1, 56 4-Hydroxy-3-thio-lanyl (less from the polar diastereomer E) 1-oxo-0.05 0.1 3.12 0.05 0.2 0.1 0.1 0.78 4-Hydroxy-3-thio-lanyl (from the more polar diastereomer F) 1,1-dioxo-0.1 0.39 6.25 1.56 1.56 0.39 1.56 0 .78 4-Hydroxy-3-thiolanyl (diastereomeric G) 1,1-dioxo-0.050.2 6.25 0.39 0.39 0.2 0.39 0.39 so-4-hydroxy roxy-3-thiolanyl (from diastereomeric H) 2o 81 5 S 4 1 H 'indicates that the MIC was <0.025 2 the microorganism code is: 005 = Staphylococcus aureus 087 = Staphyloccous epidermidis 5 006 = Streptoccus faecalis 125 = Escherichia coli 009 = Klebsiella pneumoniae 001 = Pasteurella multocida 040 = Enterobacter aerogenes 10 036 = Haemophilus influenzae
Seuraavat esimerkit ja valmistukset ovat pelkästään valaisevia.The following examples and preparations are illustrative only.
15 Infrapuna (IR) spektrit ajettiin kaiiumbromiditab letteina (KBr-tabletti), nujoliseoksena (nujoli) tai liuoksina kloroformissa (CHCl^), metyleenikloridissa (CH2CI2) tai dimetyylisulfoksidissa (DMSO) ja tunnistus-absorptiokaistat on ilmoitettu joko aallonpituutena mikro--;· 20 nia tai aaltolukuna cm Ydinmagneettiset resonanssispekt- rit (NMR) mitattiin 60 MHz, jollei muuta ilmoiteta, liuoksista, joiden liuottimena oli deuteriumkloroformi (CDCI3), raskas vesi (D2O) tai perdeuteriumdimetyylisulfoksidi (DMSO-dg) tai niiden seokset. Piikkien asemat on ilmoitet-25 tu miljoonasosina (ppm) kentässä alaspäin tetrametyylisilaa-nista. Piikkimuodoista on käytetty lyhenteitä s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, q = kvartetti, m = multipletti, b = leveä ja c = kompleksi. Lyhenteet "ss" ja "sss" ilmoittavat, että diastereomeereistä johtuen ko. protoni esiintyi 30 kahtena ja vastaavasti kolmena singlettinä. Kaikissa esimerkeissä ja valmistuksissa tarkoittaa lyhenne "PNB" p-nit-robentsyyliryhmää.Infrared (IR) spectra were run as potassium bromide tabs (KBr tablet), nujol mixture (nujol) or solutions in chloroform (CHCl 3), methylene chloride (CH 2 Cl 2) or dimethyl sulfoxide (DMSO) and the detection absorption bands are reported as either wavelengths; Nuclear magnetic resonance spectra (NMR) were measured at 60 MHz, unless otherwise indicated, from solutions of deuterium chloroform (CDCl 3), heavy water (D 2 O) or perdeuterium dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6) or mixtures thereof. The positions of the peaks are reported in parts per million (ppm) in the field downstream of the tetramethylsilane. The abbreviations for the peak shapes are s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, b = broad and c = complex. The abbreviations "ss" and "sss" indicate that due to the diastereomers, the the proton appeared as 30 singlets and three singlets, respectively. In all examples and preparations, the abbreviation "PNB" means a p-nitrobenzyl group.
21 8158421 81584
Esimerkki 1Example 1
Natrium-(5R,6S)-6-J(R)-l-hydroksietyyliJ-2-(l,l-diokso-3-tiolanyyli)-tio-2-peneemi-3-karboksylaattiSodium (5R, 6S) -6-J (R) -l-hydroxyethyl-2- (l, l-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate
Suspension, jossa oli 350 mg 10 %:ista palladium-5 piimaata 75 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 75 ml:ssa tislattua vettä, pH säädettiin arvoon 8,3 0,02-m natrium-bikarbonaattivesiliuoksella. Lisättiin liuos, jossa oli 350 mg p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-C(R)-l-hydroksietyyl:Q-2-(1,l-diokso-3-tiolanyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaattia 10 50 mltssa tetrahydrofuraania ja 50 ml:ssa vettä, ja muo- o dostunut seos hydrattiin vetypaineessa 3,9 kg/cm 75 minuuttia. Sitten reaktioseokseen lisättiin vielä 350 mg 10 %:ista palladium-piimaata ja suspension pH säädettiin arvoon 7,0 0,02-m natriumbikarbonaattivesiliuoksella. Seos 2 15 hydrattiin paineessa 3,9 kg/cm 75 minuuttia, katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin vakuu-missa tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Muodostuneen vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 7 ja liuos uutettiin kahdesti 100 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Sitten vesi- 20 liuos kylmäkuivattiin ja saatiin 224 mg otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena (saanto 82,5 %).The pH of a suspension of 350 mg of 10% palladium-5 diatomaceous earth in 75 ml of tetrahydrofuran and 75 ml of distilled water was adjusted to 8.3 with 0.02 M aqueous sodium bicarbonate solution. A solution of 350 mg of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-C (R) -1-hydroxyethyl: Q-2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3) was added. carboxylate in 50 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of water, and the resulting mixture was hydrogenated under a hydrogen pressure of 3.9 kg / cm for 75 minutes. An additional 350 mg of 10% palladium diatomaceous earth was then added to the reaction mixture and the pH of the suspension was adjusted to 7.0 with 0.02 M aqueous sodium bicarbonate solution. Mixture 2 was hydrogenated at 3.9 kg / cm 75 for 75 minutes, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated in vacuo to remove tetrahydrofuran. The pH of the resulting aqueous solution was adjusted to 7, and the solution was extracted twice with 100 ml portions of ethyl acetate. The aqueous solution was then lyophilized to give 224 mg of the title compound as an amorphous solid (yield 82.5%).
Otsikkoyhdisteen infrapunaspektrissä ajettuna ka-liumkloriditablettina oli absorptiot kohdissa 2,92, 5,65 ja 6,3 mikronia.The potassium chloride tablet run in the infrared spectrum of the title compound had absorbances at 2.92, 5.65 and 6.3 microns.
25 Esimerkki 2 Käytettiin esimerkin 1 menetelmiä ja vastaavaa kaavan XV yhdistettä vastaavien kaavan II natriumsuolojen saamiseksi, joissa R merkitsee kuten taulukossa 1. Taulukosta ilmenevät myös tuotteiden infrapunaspektrit ajettuina ka- 30 liumbromiditablettina, jollei muuta ilmoiteta.Example 2 The procedures of Example 1 and the corresponding compound of formula XV were used to give the corresponding sodium salts of formula II, wherein R is as in Table 1. The table also shows the infrared spectra of the products as a run potassium bromide tablet, unless otherwise indicated.
22 81 58422 81 584
Taulukko 1 _R__IR (mikronia)_ Saanto 3-tiolanyyli 2,94, 5,66 ja 6,3 82 5 cis-l-okso-3-tiolanyyli 2,92, 5,65 ja 6,27 78 (poolisemmasta isomeeristä) trans-l-okso-3-tiolanyyli 2,92, 5,65 ja 6,26 51 (poolittomammasta iso-10 meeristä) 2-(metyylisulfinyyli) 2,94, 5,65 ja 6,3 67 etyyli 2- (metyylisulfonyyli) 2,94, 5,65 ja 6,25 59 etyyli 15 metyylisulfinyylimetyyli 2,94, 5,66 ja 6,26 78 metyylisulfonyylimetyyli 2,94, 5,62 ja 6,28 68 l-okso-3-tianyyli 2,93, 5,65 ja 6,26 74 1,l-diokso-3-tianyyli 2,94, 5,66 ja 6,4 67 3- tietanyyli 2,92, 5,65 ja 6,26 87 20 cis-l-okso-3-tianyyli 5,66 (nujoli) 98 trans-l-okso-3-tianyyli 5,66 (nujoli) 92,8Table 1 _R__IR (microns) _ Yield 3-thiolanyl 2.94, 5.66 and 6.3 82 5 cis-1-oxo-3-thiolanyl 2.92, 5.65 and 6.27 78 (from the more polar isomer) trans -1-oxo-3-thiolanyl 2.92, 5.65 and 6.26 51 (of the more non-polar isomer) 2- (methylsulfinyl) 2.94, 5.65 and 6.3 67 ethyl 2- (methylsulfonyl) 2.94, 5.65 and 6.25 59 ethylmethylsulfinylmethyl 2.94, 5.66 and 6.26 78 methylsulfonylmethyl 2.94, 5.62 and 6.28 68 1-oxo-3-thianyl 2.93 , 5.65 and 6.26 74 1,1-dioxo-3-thianyl 2.94, 5.66 and 6.4 67 3-thietanyl 2.92, 5.65 and 6.26 87 20 cis-1- oxo-3-thianyl 5.66 (nujol) 98 trans-1-oxo-3-thianyl 5.66 (nujol) 92.8
Esimerkki 3 (5R,6S)-6-f(R)-1-hydroksietyyliJ -2-(cis-l-okso-4-25 tianyyli)tio-3-karboksyyli-2-peneemiExample 3 (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (cis-1-oxo-4-25 thianyl) thio-3-carboxyl-2-penem
Esihydrattiin 3,00 g (10 %:ista palladium-Celiteä 2 paineessa 4,2 kg/cm 10 minuuttia liuoksena 130 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 120 ml:ssa vettä. pH säädettiin arvoon 7,5 1-n kloorivetyhapolla, sitten lisättiin 6,20 g 30 (12,4 mmol) p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6 -£.( R) -1-hydroksi- etyyliy~2-(cis-l-okso-4-tianyyli)tio-2-peneemi-3-karbok-sylaattia ja suspensio hydrattiin 0,5 tuntia. Lisättiin kahdesti 3,00 g katalyyttiä, pH säädettiin arvoon 7,0 ja reaktioseos hydrattiin 0,75 tuntia. Lisättiin loppupanos 35 katalyyttiä, pH säädettiin arvoon 7,3 ja reaktioseos hyd-3.00 g (10% palladium-Celite 2 at 4.2 kg / cm 2 in prehydrate for 10 minutes in 130 ml of tetrahydrofuran and 120 ml of water were prehydrated. The pH was adjusted to 7.5 with 1N hydrochloric acid, then 6 , 20 g of 12 (12.4 mmol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (cis-1-oxo-4-thianyl) thio-2 penem-3-carboxylate and the suspension was hydrogenated for 0.5 h, 3.00 g of catalyst was added twice, the pH was adjusted to 7.0 and the reaction mixture was hydrogenated for 0.75 h, a final charge of 35 catalyst was added, the pH was adjusted to 7.3 and reaction mixture
IIII
23 81 5 84 rattiin 1/5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin Celite-ker-roksen läpi ja pestiin lisämäärällä tetrahydrofuraani-vettä (1:1). Tetrahydrofuraani poistettiin vakuumissa. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla Celiten läpi 5 ja suodoksen pH säädettiin arvoon 7,0. Suodoksen vesiosa pestiin kahdesti etyyliastetaatilla, konsentroitiin etyy-liasetaattitähteiden poistamiseksi, jäähdytettiin jäähau-teessa ja pH säädettiin arvoon 2,3 6-n kloorivetyhapolla. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua saostunut kiintoaine eris-IQ tettiin suodattamalla. Kun sakka oli kuivattu vakuumissa va-kiopainoon saatiin 3,64 g (saanto 81 %) otsikkoyhdistettä pippurinkeltaisena kiintoaineena, sp. 149-151°C,^^) (DMSO) : +153°C.23 81 5 84 at the wheel for 1/5 hour. The reaction mixture was filtered through a pad of Celite and washed with additional tetrahydrofuran-water (1: 1). Tetrahydrofuran was removed in vacuo. Insoluble matter was removed by filtration through Celite 5, and the pH of the filtrate was adjusted to 7.0. The aqueous portion of the filtrate was washed twice with ethyl acetate, concentrated to remove ethyl acetate residues, cooled in an ice bath, and the pH was adjusted to 2.3 with 6N hydrochloric acid. After thirty minutes, the precipitated solid was isolated by filtration. After drying the precipitate in vacuo to constant weight, 3.64 g (81% yield) of the title compound were obtained as a pepper-yellow solid, m.p. 149-151 ° C, (DMSO): + 153 ° C.
Otsikkoyhdisteen NMR-spektrissä (250 MHz) perdeu-15 teriumdimetyyli-sulfoksidiliuoksena oli piikit kohdissa 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,95 - 2,3 (m, 4H), 2,7 - 3,0 (m, 4H), 3,3 - 3,4 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 6,1, 1,4 Hz, lH), 3,98 (m, 1H), 5,20 (bs, 1H) ja 5,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H) ppm. Otsikkoyhdisteen infrapunaspektrissä ajettuna kalium-20 bromiditablettina oli absorptiot kohdissa 2950 (b), 2923, 1782, 1678, 1508, 1400, 1294, 1216, 1197, 1131, 949 ja 935 cm ^ . Otsikkoyhdisteen dimetyylisulfoksidiliuoksen ult-raviolettispektrissä oli seuraavat absorptiomaksimit (eks-tinktiokerroin sulkeissa): 267 (4840) ja 337 (6720) nano-25 metriä.The NMR spectrum (250 MHz) of the title compound showed peaks at 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.95-2.3 (m, 4H), 2.7- 3.0 (m, 4H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 6.1, 1.4 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H) , 5.20 (bs, 1H) and 5.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H) ppm. The potassium-20 bromide tablet run on the infrared spectrum of the title compound had absorptions at 2950 (b), 2923, 1782, 1678, 1508, 1400, 1294, 1216, 1197, 1131, 949 and 935 cm-1. The ultraviolet spectrum of the dimethyl sulfoxide solution of the title compound had the following absorption maxima (extinction coefficient in parentheses): 267 (4840) and 337 (6720) nano-25 meters.
Esimerkki 4Example 4
Natrium- (5R,6S) -6-J (R) -l-hydroksietyyliJ-2- (cis-1-okso-4-tianyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaattiSodium (5R, 6S) -6-J (R) -1-hydroxyethyl] -2- (cis-1-oxo-4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxylate
Suspendoitiin 5,09 g (14,0 mmol) esimerkissä 3 saa-30 tua otsikkoyhdistettä 75 ml saan vettä ja jäähdytettiin jää-hauteessa. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7,00 lisäämällä 13,0 ml (93 % teoreettisesta) 1,00-n natriumhydroksidi-vesiliuosta. Homogeeni liuos kylmäkuivattiin yli yön ja saatiin 5,00 g (saanto 93 %) otsikkoyhdistettä hiekanvärisenä 35 kiintoaineena(Hj®) : +Hl,4°.5.09 g (14.0 mmol) of the title compound obtained in Example 3 were suspended in 75 ml of water and cooled in an ice bath. The pH of the reaction mixture was adjusted to 7.00 by adding 13.0 ml (93% of theory) of 1.00 N aqueous sodium hydroxide solution. The homogeneous solution was lyophilized overnight to give 5.00 g (93% yield) of the title compound as a sandy solid (35%): + H1.4 °.
24 81 58424 81 584
Otsikkoyhdisteen DjO-liuoksen NMR-spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,1 - 2,4 (m, 4H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,25 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 5,9, 1,0 Hz, 1 H), 4,24 (qd, 5 J = 6,4, 5,9 Hz, 1H) ja 5,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H) ppm.The NMR spectrum (250 MHz) of the DjO solution of the title compound had peaks at 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.1-2.4 (m, 4H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 5.9, 1.0 Hz, 1H), 4 .24 (qd, δ J = 6.4, 5.9 Hz, 1H) and 5.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H) ppm.
Otsikkoyhdisteen infrapunaspektrissä ajettuna kaliumbro- miditablettina oli absorptiot kohdissa 3403, 2964, 2917, 1765, 1589, 1514, 1372, 1290, 1126, 1041, 1012, 988 ja _ 1 936 cm . Otsikkoyhdisteen vesiliuoksen ultravioletti-10 spektrissä oli seuraavat absorptiomaksimit (ekstinktio-kerroin sulkeissa): 259 (5530) ja 322 (7260) nanometriä.The potassium bromide tablet run in the infrared spectrum of the title compound had absorptions at 3403, 2964, 2917, 1765, 1589, 1514, 1372, 1290, 1126, 1041, 1012, 988 and _936 cm. The ultraviolet-10 spectrum of the aqueous solution of the title compound had the following absorption maxima (extinction coefficient in parentheses): 259 (5530) and 322 (7260) nanometers.
Esimerkki 5Example 5
Kalsium-(5R,6 S)-6-^(R)-1-hydroksietyyliJ -2-(4-tia-nyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaatti 15 Käytettiin esimerkin 1 hydrausmenettelyä ja 5 %:ista palladium-kalsiumkarbonaattikatalyyttiä tetrahydrofuraani-vedessä 1:1 sekä lähtöaineena p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-/hydroksietyyli7-2-(4-tianyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaat-tia ja saatiin otsikkoyhdiste 100 %:isena saantona.Calcium (5R, 6S) -6- (R) -1-hydroxyethyl] -2- (4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxylate The hydrogenation procedure of Example 1 and 5% palladium on carbon were used. calcium carbonate catalyst in tetrahydrofuran-water 1: 1 and starting from p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6- / hydroxyethyl-2- (4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxylate to give the title compound in 100% yield. .
20 Otsikkoyhdisteen NMR-spektrissä (250 MHz) raskasve- siliuoksena oli piikit kohdissa 1,29 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,7 - 1,9 (2H, m), 2,3 - 2,5 (2H, m), 2,7 - 2,8 (4H, m), 3,30 (1H, tt), 3,90 (1H, dd, J = 6,0, 1,3 Hz), 4,24 (1H, m) ja 5,65 (1H, d, J = 1,3 Hz) ppm.In the NMR spectrum (250 MHz) of the title compound, the heavy aqueous solution had peaks at 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.7 to 1.9 (2H, m), 2.3 to 2, Δ (2H, m), 2.7-2.8 (4H, m), 3.30 (1H, tt), 3.90 (1H, dd, J = 6.0, 1.3 Hz), 4 , 24 (1H, m) and 5.65 (1H, d, J = 1.3 Hz) ppm.
25 Otsikkoyhdisteen infrapunaspektrissä ajettuna ka- liumbromiditablettina oli absorptiot kohdissa 3409, 1770, 1583 ja 1385 cm"1.The potassium bromide tablet run in the infrared spectrum of the title compound had absorptions at 3409, 1770, 1583 and 1385 cm -1.
Esimerkki 6 Käytettiin esimerkin 5 menetelmää ja lähtöaineena 30 p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6- £(R) -l-hydroksietyyliJ-2- (1,1- diokso-4-tianyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaattia ja saatiin kalsium- (5R,6S) -/”(R) -l-hydroksietyyliJ-2-(1,1-diok-so-4-tianyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaatti 93 %:n saannolla.Example 6 The procedure of Example 5 was used starting from p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-dioxo-4-thianyl) thio-2-penem-3 carboxylate to give calcium (5R, 6S) - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-dioxo-4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxylate in 93% yield. yield.
25 8158425 81584
Tuotteen NMR-spektrissä (250 MHz) raskasvesiliuok-sena oli piikit kohdissa 1,29 (3H, d), 2,15 - 2,4 (2H, m), 2,4 - 2,65 (2H, m), 3,2 - 3,45 (4H, m) 3,61 (1H, m), 3,95 (1H, dd), 4,26 (1H, m) ja 5,68 (1H, d) ppm.In the NMR spectrum of the product (250 MHz), the heavy water solution had peaks at 1.29 (3H, d), 2.15-2.4 (2H, m), 2.4-2.65 (2H, m), 3 , 2 - 3.45 (4H, m), 3.61 (1H, m), 3.95 (1H, dd), 4.26 (1H, m) and 5.68 (1H, d) ppm.
5 Tuotteen in£rapunaspektrissä ajettuna kaliumbromi- ditabletteina oli absorptiot kohdissa 3421, 1767, 1588, 1382, 1286 ja 1112 cm"1.The potassium bromide tablets run on the product in the crown spectrum showed absorptions at 3421, 1767, 1588, 1382, 1286 and 1112 cm-1.
Samalla tavoin käytettiin esimerkin 5 menetelmää ja lähtöaineena p-nitrobentsyyli- (5R,6S)-6-Jf(R) -1-hydrok-10 sietyyliJ-2-(trans-l-okso-4-tianyyli)tio-2-peneemi-3-kar-boksylaattia ja saatiin kalsium- (5R,6S)-6-C(R)-1-hydrok-sietyylij-2-(trans-l-okso-4-tianyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaatti 81 %:n saannolla. Tuotteen infrapunaspekt-rissä ajettuna kaliumbromiditablettina oli absorptiot 15 kohdissa 1769, 1592, 1511, 1383, 1294, 1131 ja 1021 cm"1.The procedure of Example 5 was used in a similar manner and starting from p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-β (R) -1-hydroxy-10-ethyl] -2- (trans-1-oxo-4-thianyl) thio-2-penem -3-carboxylate to give calcium (5R, 6S) -6-C (R) -1-hydroxyethyl] -2- (trans-1-oxo-4-thianyl) thio-2-penem-3- carboxylate in 81% yield. As a potassium bromide tablet in the infrared spectrum of the product, the absorbances were at 1769, 1592, 1511, 1383, 1294, 1131 and 1021 cm -1.
Tuotteen NMR-spektrissä (250 MHz) raskasvesiliuok-sena oli piikit kohdissa 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,85 - 2,1 (2H, m), 2,45 - 2,65 (2H, m), 2,85 - 3,0 (2H, m), 3,15 - 3,4 (2H, m), 3,63 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J = 6, 20 1 Hz), 4,26 (1H, qd, J = 6,3, 6 Hz ja 5,68 (1H, d, J = 1 Hz) ppm.In the NMR spectrum of the product (250 MHz), the heavy water solution had peaks at 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.85-2.1 (2H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.85-3.0 (2H, m), 3.15-3.4 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J) = 6, 20 1 Hz), 4.26 (1H, qd, J = 6.3, 6 Hz and 5.68 (1H, d, J = 1 Hz) ppm.
Esimerkki 7Example 7
Natrium- (5R,6S)-6-jT(R)-1-hydroksietyyli J-2-Z\cis) -l-okso-3-tiolanyylifJtio-2-peneemi-3-karboksylaatti 25 Liuokseen, jossa oli 6,0 g p-nitrobentsyyli-(5R, 6S) -ö-^tlR) -l-hydroksietyyli-2-/'(cis) -l-okso-3-tiolanyy-l^tio-2-peneemi-3-karboksylaattia 100 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisättiin suspensio, jossa oli 3,0 g 10 %:ista palladium-piimaata 100 ml:ssa vettä, jonka pH oli säädet-30 ty arvoon 7,4, ja sitten lisättiin 25 ml tetrahydrofu- 2 raania. Muodostunut seos hydrattiin paineessa 4,2 kg/cm 10 minuuttia, lisättiin vielä 3,0 g katalyyttiä ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,3 laimealla natriumbikarbonaatti- 2 vesiliuoksella. Seos hydrattiin paineessa 4,2 kg/cm 35 25 minuuttia, sitten lisättiin vielä 4,0 g katalyyttiä 26 81 584 ja suspension pH säädettiin arvoon 7,4 laimealla natriumbikarbonaattivesiliuoksella. Seos hydrat- 2 tiin paineessa 4,2 kg/cm 45 minuuttia, sitten pH säädettiin arvoon 6,9 natriumbikarbonaattivesiliuok-5 sella ja katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin vakuumissa tetrahydrofuraanin poistamiseksi ja vesiliuos pestiin 200 ml:11a dietyylieette-riä, 200 ml:11a etyyliasetaattia ja 200 ml:11a dietyy-lieetteriä. Liuos suodatettiin ja suodoksen pH säädet-10 tiin arvoon 7,2. Kylmäkuivaamalla tämä liuos saatiin 4,3 g (saanto 93 %) otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.Sodium (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2-Z (cis) -1-oxo-3-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate To a solution of 6.0 g of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6- (1R) -1-hydroxyethyl 2 - [(cis) -1-oxo-3-thiolanyl] -1thio-2-penem-3-carboxylate 100 ml in tetrahydrofuran, a suspension of 3.0 g of 10% palladium diatomaceous earth in 100 ml of water adjusted to pH 7.4 was added, and then 25 ml of tetrahydrofuran was added. The resulting mixture was hydrogenated at 4.2 kg / cm for 10 minutes, an additional 3.0 g of catalyst was added and the pH of the mixture was adjusted to 7.3 with dilute aqueous sodium bicarbonate solution. The mixture was hydrogenated at 4.2 kg / cm 3 for 25 minutes, then a further 4.0 g of catalyst 26 81 584 were added and the pH of the suspension was adjusted to 7.4 with dilute aqueous sodium bicarbonate solution. The mixture was hydrogenated at 4.2 kg / cm for 45 minutes, then the pH was adjusted to 6.9 with aqueous sodium bicarbonate and the catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran and the aqueous solution was washed with 200 mL of diethyl ether, 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of diethyl ether. The solution was filtered and the pH of the filtrate was adjusted to 7.2. Freeze-drying of this solution gave 4.3 g (yield 93%) of the title compound as an amorphous solid.
Otsikkoyhdisteen raskasvesiliuoksen NMR-spektris-sä (250 MHz) oli piikit kohdissa 1,32 (d, 3H), 2,53 (c, 15 1H), 2,74 - 3,12 (c, 3H), 3,26 (c, 1H), 3,83 - 4,09 (c, 3H), 4,27 (m, 1H) ja 5,74 (2d, 1H) ppm.The NMR spectrum (250 MHz) of the heavy aqueous solution of the title compound had peaks at 1.32 (d, 3H), 2.53 (c, 1H), 2.74-3.12 (c, 3H), 3.26 ( c, 1H), 3.83 - 4.09 (c, 3H), 4.27 (m, 1H) and 5.74 (2d, 1H) ppm.
Otsikkoyhdisteen infrapunaspektrissä ajettuna ka-liumbromiditablettina oli absorptiot kohdissa 2,93, 5,66 ja 6,3 mikronia.The potassium bromide tablet run in the infrared spectrum of the title compound had absorptions at 2.93, 5.66 and 6.3 microns.
20 Esimerkki 820 Example 8
Natrium- (5R, 6S) -6-/"(R) -l-hydroksietyylt7-2-/"( trans) -l-okso-3-tiolanyyli7tio-2-peneemi-3-karboksylaatti Käytettiin esimerkin 7 menetelmää ja lähtöaineena p-nitrobentsyyli (5R,6S) -6-i“(R) -l-hydroksietyyli7-2-25 Jjtrans)-l-okso-3-tiolanyyli7tio-2-peneemi-3-karboksylaat-tia ja saatiin otsikkoyhdiste 80 %:n saannolla.Sodium (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2 - [(trans) -1-oxo-3-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate The procedure of Example 7 was used and the starting material was p. -nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2-25 [trans] -1-oxo-3-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate to give the title compound in 80% strength. yield.
Otsikkoyhdisteen raskasvesiliuoksen NMR-spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 1,32 (d, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,78 - 3,18 (c, 2H), 3,47 (c, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,97 30 (m, 1H), 4,22 - 4,43 (c, 2H) ja 5,74 (d, 1H) ppm.The NMR spectrum (250 MHz) of the heavy aqueous solution of the title compound had peaks at 1.32 (d, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.78-3.18 (c, 2H), 3.47 (c, 2H). ), 3.66 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.22-4.43 (c, 2H) and 5.74 (d, 1H) ppm.
Otsikkoyhdisteen infrapunaspektrissä ajettuna ka-liumbromiditablettina oli absorptiot kohdissa 2,92, 5,65 ja 6,26 mikromia.The potassium bromide tablet run in the infrared spectrum of the title compound had absorbances at 2.92, 5.65 and 6.26 microns.
Il 27 81 584Il 27 81 584
Esimerkki 9Example 9
Natrium- (5R,6S) -6-^*(R) -l-hydroksietyyli7-2-(2-okso-l,3-ditiolan-4-yylimetyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaatti 5 Suspensio, jossa oli 110 mg 10 %:ista palladium-Sodium (5R, 6S) -6- [* (R) -1-hydroxyethyl] -2- (2-oxo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl) thio-2-penem-3-carboxylate 5 Suspension with was 110 mg of 10% palladium
Celite-piimaakatalyyttiä 10 ml:ssa vettä, säädettiin pH-arvoon 7. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 107 mg p-nitrobentsyyli- (5R, 6S) -6-i*(R) -l-hydroksietyyli7-2-(2-okso-l,3-ditiolan-4-yylimetyyli)tio-2-peneemi-3-kar-10 boksylaattia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja muodostunut reaktioseos hydrattiin huoneenlämpötilassa ja pai-neessa 3,5 kg/cm . Tunnin välein lisättiin kaksi lisäpa-nosta katalyyttiä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tetrahydrofuraanin poistamisek-15 si. Jäljelle jäänyt vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla ja dietyylieetterillä ja suodatettiin. Suodos kylmäkui-vattiin ja saatiin 60 mg otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena jauheena.Celite diatomaceous earth catalyst in 10 ml of water was adjusted to pH 7. A solution of 107 mg of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-i * (R) -1-hydroxyethyl-2- (2- oxo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl) thio-2-penem-3-carboxylate in 10 ml of tetrahydrofuran, and the resulting reaction mixture was hydrogenated at room temperature and pressure at 3.5 kg / cm 3. Two additional batches of catalyst were added every hour. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated to remove tetrahydrofuran. The remaining aqueous solution was washed with ethyl acetate and diethyl ether and filtered. The filtrate was lyophilized to give 60 mg of the title compound as a pale yellow powder.
IR (KBr): 1600, 1640 ja 1778 cm"1.IR (KBr): 1600, 1640 and 1778 cm -1.
20 NMR (D2O;250 MHz): 1,29 (3H, d, J = 6), 3,25 - 3,63 (2H, m), 3,72 - 4,12 (2H, m), 4,24 (1H, m) ja 5,66 (1H, s) ppm. (Jotkut piikit epäselviä liuotinhäiriön vuoksi).NMR (D 2 O; 250 MHz): 1.29 (3H, d, J = 6), 3.25 - 3.63 (2H, m), 3.72 - 4.12 (2H, m), 4, 24 (1H, m) and 5.66 (1H, s) ppm. (Some peaks unclear due to solvent failure).
Esimerkki 10 25 Natrium-(5R,6S)-6-/'(R)-l-hydroksietyyli7“2-(l,l- diokso-3-tiolanyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaatin diaste-reomeerien valmistus ja erottaminen toisistaan.Example 10 Preparation of diastereomers of sodium (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate and separation.
Toistettiin valmistuksen F menetelmä ja saatiin p-nitrobentsyyli- (5R,6S) -6-7*(R) -1-tert-butyylidimetyyli-30 silyylioksietyyli7-2-(1,l-diokso-3-tiolanyyli)tio-2-pe- neemi-3-karboksylaatti 50,8 %:n saannolla. Tuotteen kaksi isomeeriä erotettiin toisistaan pylväskromatografioimal-la silikageelillä eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 1:1.The procedure of Preparation F was repeated to give p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-7 * (R) -1-tert-butyldimethyl-3-silyloxyethyl] -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2- penem-3-carboxylate in 50.8% yield. The two isomers of the product were separated by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate-hexane 1: 1.
28 81 58428 81 584
Poolittomampi diastereomeeri saatiin 46,5 %:n saannolla ja sen sp. oli 160,5 - 162°C. Sen infrapuna-spektrissä ajettuna kaiiumbromiditablettina oli absorptiot kohdissa 5,62, 5,97, 6,56 ja 6,74 mikronia ja sen 5 deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 0,03 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,81 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,12 (c, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,28 (m, 1H9, 5,32 (q, 2H), 5,71 (d, 1H), 10 7,6 (d, 2H) ja 8,21 (d, 2H) ppm.The more non-halved diastereomer was obtained in 46.5% yield and its m.p. was 160.5-162 ° C. Its infrared-driven potassium bromide tablet had absorbances at 5.62, 5.97, 6.56 and 6.74 microns, and its 5 deuterium chloroform solution had NMR spectra (250 MHz) with peaks at 0.03 (s, 3H), 07 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.12 (c, 2H) ), 3.34 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.28 (m, 1H9, 5.32 ( q, 2H), 5.71 (d, 1H), 7.6 (d, 2H) and 8.21 (d, 2H) ppm.
Poolisempi isomeeri saatiin 40,3 %:n saannolla, sen sp. oli 181,5 - 182°C, sen infrapunaspektrissä ajettuna kaliumbromiditablettina oli absorptiot kohdissa 5,62, 5,9, 6,6 ja 6,67 mikronia ja sen deuteriumkloro-15 formiliuoksen NMR-spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 0,02 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,14 (c, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,28 (m, lh), 5,32 (q, 2H), 5,72 (d, 1H), 7,61 (d, 2H) ja 8,21 (d, 2H) 20 ppm.The more polar isomer was obtained in 40.3% yield, m.p. 181.5 to 182 ° C, its infrared-driven potassium bromide tablet had absorptions at 5.62, 5.9, 6.6 and 6.67 microns and its deuterium chloro-15 form solution had NMR spectra (250 MHz) at 0, O 2 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.71 (m, 1H) ), 3.14 (c, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.32 (q, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.61 (d, 2H) and 8.21 (d, 2H) at 20 ppm.
p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-£lR)-l-hydroksietyyli7 -2-(1,l-diokso-3-tiolanyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaat-tidiastereomeeri poolittomammasta silyylieetteridiastereo-meeristä.p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6- [1R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate diastereomer from the more non-polar silyl ether diastereomer.
25 Poolittomamman silyylieetterin annettiin reagoida valmistuksen A mukaan vastaavaksi 1-hydroksietyyliyhdis-teeksi, sp. 172 - 173°C, saanto 80 %. Tuotteen infrapunaspektrissä ajettuna kaliumbromiditablettina oli absorptiot kohdissa 5,63, 5,94, 6,6 ja 6,68 mikronia. Tuotteen deu-30 teriumkloroformi-perdeuteriumdimetyylisulfoksidiliuoksen NMR-spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 1,32 (d, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,15 (c, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,09 (c, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,36 (q, 2H), 5,77 (d, 1H), 7,65 (d, 2H) ja 8,22 (d, 2H) 35 ppm.The more non-polar silyl ether was reacted according to Preparation A to give the corresponding 1-hydroxyethyl compound, m.p. 172-173 ° C, yield 80%. The potassium bromide tablet run in the infrared spectrum of the product had absorptions at 5.63, 5.94, 6.6 and 6.68 microns. The NMR spectrum (250 MHz) of the deuterium chloroform-perdeuterium dimethyl sulfoxide solution of the product had peaks at 1.32 (d, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.15 (c, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.09 (c, 2H), 5.1 (d, 1H), 5, 36 (q, 2H), 5.77 (d, 1H), 7.65 (d, 2H) and 8.22 (d, 2H) 35 ppm.
li 29 81 504 p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-^(R)-1-hydroksietyy-liJ-2-(1,l-diokso-3-tiolanyyli)tio-2-peneemi-3-karbok-sylaattidiastereomeeri poolisemmasta silyylieetteridias-tereomeeristä.li 29 81 504 p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- (R) -1-hydroxyethyl-2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate a silate diastereomer from a more polar silyl ether diastereomer.
5 Poolisemman silyylieetterin annettiin reagoida valmistuksen A mukaan vastaavaksi 1-hydroksietyyliyhdis-teeksi/ sp. 175 - 176°C, saanto 76 %. Tuotteen infrapuna-spektrissä ajettuna kaliumbromiditablettina oli absorptiot kohdissa 2,86, 5,6, 5,93, 6,59 ja 6,68 ppm. Tuotteen deu-teriumkloroformi-perdeuteriumdimetyylisulfoksidiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 1,34 (d, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,16 (c, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,35 (q, 2H), 5,78 (d, 1H), 7,64 (d, 2H) ja 15 8,23 (d, 2H) ppm.The more polar silyl ether was reacted according to Preparation A to give the corresponding 1-hydroxyethyl compound / m.p. 175-176 ° C, 76% yield. The potassium bromide tablet run in the infrared spectrum of the product had absorbances at 2.86, 5.6, 5.93, 6.59 and 6.68 ppm. The NMR spectrum of the deuterium chloroform-perdeuterium dimethyl sulfoxide solution showed peaks at 1.34 (d, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.16 (c, 2H), 3, 35 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.88 (d, 1H) ), 5.35 (q, 2H), 5.78 (d, 1H), 7.64 (d, 2H) and 8.23 (d, 2H) ppm.
Otsikkoyhdistediastereomeeri johdettuna poolitto-mammasta silyylieetteridiastereomeeristä.The title compound diastereomer derived from the pooled silyl ether diastereomer.
Poolittomammasta silyylieetteridiastereomeeristä saadun p-nitrobentyyli-l-hydroksietyylidistereomeerin an-20 nettiin reagoida esimerkin 1 mukaan otsikkoyhdistediaste-reomeeriksi 96 %:n saannolla.The p-nitrobenzyl-1-hydroxyethyl diastereomer obtained from the more non-polar silyl ether diastereomer was reacted according to Example 1 to give the title compound diastereomer in 96% yield.
Tuotteen infrapunaspektrissä ajettuna kaliumbromiditablettina oli absorptiot kohdissa 2,93, 5,65 ja 5,29 mikronia. Tuotteen raskasvesiliuoksen NMR-spektrissä (250 MHz) oli 25 piikit kohdissa 1,39 (d, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,38 (c, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,36 (m, 1H) ja 5,82 (d, 1H) ppm.The potassium bromide tablet run on the infrared spectrum of the product had absorptions at 2.93, 5.65 and 5.29 microns. The NMR spectrum (250 MHz) of the heavy aqueous solution of the product had 25 peaks at 1.39 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.38 (c, 2H), 3 , 56 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.36 (m, 1H) and 5.82 (d, 1H) ppm.
Otsikkoyhdistediastereomeeri poolisemmasta silyyli-eetteridiastereomeeristä.The title compound diastereomer from the more polar silyl ether diastereomer.
30 Poolisemmasta silyylieetteridiastereomeeristä saa dun p-nitrobentsyyli-l-hydroksietyylidiastereomeerin annettiin reagoida esimerkin 1 mukaan otsikkoyhdistediaste-reomeeriksi 95,5 %:n saannolla. Tuotteen infrapunaspektrissä ajettuna kaliumbromiditablettina oli absorptiot kohdissa 35 2,94, 5,66 ja 6,27 mikromia. Otsikkoyhdisteen raskasveden NMR-spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 1,35 (d, 3H), 30 81584 2,3 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,44 (c, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,32 (m, 1H) ja 5,76 (d, 1H)The p-nitrobenzyl-1-hydroxyethyl diastereomer obtained from the more polar silyl ether diastereomer was reacted according to Example 1 to give the title compound diastereomer in 95.5% yield. As a potassium bromide tablet in the infrared spectrum of the product, the absorbances at 35 were 2.94, 5.66 and 6.27 microns. The heavy water NMR spectrum (250 MHz) of the title compound had peaks at 1.35 (d, 3H), δ 81584 2.3 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.44 (c, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.32 (m, 1H) and 5.76 (d, 1H)
Ppm.Ppm.
Esimerkki 11 5 p-nitrobentsyyli- (5R,6S) -6-/"(R) -1-tert-butyyli- dimetyylisiloksietyyli^^-^tcis) -3-hydroksi-4-tiolanyyli[7 tio-2-peneemi-3-karboksylaatin diastereomeerien valmistus, erotus toisistaan ja transformaatiotExample 11 5-p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsiloxyethyl-N- (4-cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl [7-thio-2-penemic acid] Preparation, separation and transformations of diastereomers of 3-carboxylate
Liuokseen, jossa oli 0,272 g (0,002 mol) cis-4-hyd-10 roksitiolanyyli-3-tiolia 10 mltssa vedetöntä etanolia jäähdytettynä -30°C:seen typpisuojassa, lisättiin 2 ml (0,002 mol) 1-m natriumetoksidin etanoliliuosta. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia -30°C:ssa, seos jäähdytettiin -60°C:seen ja lisättiin liuos, jossa oli 1,08 g (0,002 15 mol) p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-/^)-1-tert-butyylidime-tyylisiloksietyyli7-2-etyylisulfinyyli-2-peneemi-3-kar-boksylaattia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, joka oli jäähdytetty -60°C:seen. Viidentoista minuutin kuluttua -60°C:ssa lisättiin liuos, jossa oli 0,5 ml etikkahappoa 20 3 ml:ssa tetrahydrofuraania, liuoksen annettiin lämmetä 25°C:seen ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia, muodostunut liuos pestiin 20 ml:11a vettä, 20 ml:11a kyllästettyä natriumbikar-bonaattivesiliuosta, 20 ml:11a vettä ja 20 ml:11a kylläs-25 tettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin natriumsulfaa- tin päällä ja konsentroitiin kuiviin. Jäännös kromatogra-fioitiin kahdesti silikageelillä (vastaavasti 250 g ja 400 g) eluoiden heksaani-etyyliasetaatilla 60:40 ja saatiin 0,4 g poolittomampaa diastereomeeriä (diastereomee-30 ri A), 0,56 g poolisempaa diastereomeeriä (diastereomeeri B) ja 0,12 g diastereomeerien seosta (kokonaissaanto 90,7 %).To a solution of 0.272 g (0.002 mol) of cis-4-hydroxytoxythiolanyl-3-thiol in 10 ml of anhydrous ethanol cooled to -30 ° C under nitrogen was added 2 ml (0.002 mol) of an ethanolic solution of 1 M sodium ethoxide. After stirring for 30 minutes at -30 ° C, the mixture was cooled to -60 ° C and a solution of 1.08 g (0.002 mol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - (-) was added. -1-tert-butyldimethylsiloxyethyl-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate in 30 ml of tetrahydrofuran cooled to -60 ° C. After 15 minutes at -60 ° C, a solution of 0.5 ml of acetic acid in 3 ml of tetrahydrofuran was added, the solution was allowed to warm to 25 ° C and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, the resulting solution was washed with 20 ml of water, 20 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 20 ml of water and 20 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. . The residue was chromatographed twice on silica gel (250 g and 400 g, respectively) eluting with hexane-ethyl acetate 60:40 to give 0.4 g of the more non-polar diastereomer (diastereomer A), 0.56 g of the more polar diastereomer (diastereomer B) and 0, 12 g of a mixture of diastereomers (total yield 90.7%).
Diastereomeeri ADiastereomer A
IR (KBR-tabletti): 2,86, 5,64, 6,0, 6,55 ja 6,75 mikronia.IR (KBR tablet): 2.86, 5.64, 6.0, 6.55 and 6.75 microns.
35 NMR (CDCl^, 250 MHz): 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,47 (d, 1H), 3,0 (m, 2H), 3i 8158 4 3,15 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,78 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,34 (q, 2H), 5,67 (d, 1H), 7,64 (d, 2H) ja 8,22 (d, 2H) ppm.35 NMR (CDCl 3, 250 MHz): 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.47 ( d, 1H), 3.0 (m, 2H), 318158 3.15 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.34 (q, 2H), 5.67 (d, 1H), 7.64 (d, 2H) and 8.22 (d, 2H) ppm.
Dlastereomeerl BDlastereomer B
5 IR (KBr-tabletti): 2,86, 5,59, 5,95, 6,59 ja 6,68 mikronia.IR (KBr tablet): 2.86, 5.59, 5.95, 6.59 and 6.68 microns.
NMR (CDC13, 250 MHz): 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,35 (d, 1H), 3,02 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,75 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 10 4,59 (m, 1H), 5,34 (q, 2H), 5,67 (d, 1H), 7,62 (d, 2H) ja 8,21 (d, 2H) ppm.NMR (CDCl 3, 250 MHz): 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.35 (d, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (dd, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.34 (q, 2H), 5.67 (d, 1H), 7.62 (d, 2H) and 8.21 (d, 2H) ppm.
p-nitrobentsyyli- (5R,6S) “6-/"(R) -2-hydroksietyyli7 -2/7 cis)-3-hydroksi-4-tiolanyyli7tio-2-peneemi-3-karbok-sylaatti johdettuna diastereomeeri A:sta 15 Käytettiin valmistuksen A menetelmiä ja lähtöainee na diastereomeeriä A ja saatiin otsikkodioliyhdiste 63,4 %:n saannolla, sp. 187 - 189°C (hajoaa).p-Nitrobenzyl (5R, 6S) “6 - [(R) -2-hydroxyethyl] -2/7cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate derived from diastereomer A The methods of Preparation A were used starting from diastereomer A to give the title diol compound in 63.4% yield, mp 187-189 ° C (dec).
IR (KBR-tabletti): 2,83, 2,90, 5,61, 5,96, 6,58 ja 6,71 mikronia.IR (KBR tablet): 2.83, 2.90, 5.61, 5.96, 6.58 and 6.71 microns.
20 NMR (DMSO-dg, 250 MHz): 1,28 (d, 3H), 2,74 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,36 (q, 2H), 5,74 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 7,69 (d, 2H) ja 8,24 (d, 2H) ppm.NMR (DMSO-d 6, 250 MHz): 1.28 (d, 3H), 2.74 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.36 (q, 2H), δ , 74 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 7.69 (d, 2H) and 8.24 (d, 2H) ppm.
25 p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-7“(R)-l-hydroksietyyli.7- 2-/(cis)-3-hydroksi-4-tiolanyyli7tio-2-peneemi-3-karbok-sylaatti johdettuna diastereomeeri B:stä Käytettiin valmistuksen A menetelmiä ja lähtöaineena diastereomeeriä A ja saatiin vastaava dioliyhdiste 30 77,3 %:n saannolla, sp. 206 -207°C (hajoaa).25 p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6-7 '(R) -1-hydroxyethyl] -2 - [(cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate derived from diastereomer B The methods of Preparation A were used starting from diastereomer A to give the corresponding diol compound 30 in 77.3% yield, m.p. 206-207 ° C (decomposes).
IR (KBr-tabletti): 2,86, 2,91, 5,63, 5,98, 6,57 ja 6,77 mikronia.IR (KBr tablet): 2.86, 2.91, 5.63, 5.98, 6.57 and 6.77 microns.
NMR (DMSP-dg, 250 MHz): 1,17 (d, 3H), 2,73 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,1 (dd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 35 3,86 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,37 (q, 2H), 5,77 (d, 1H), 5,79 (d, 1H), 7,69 (d, 2H) ja 8,24 (d, 2H) ppm.NMR (DMSP-d 6, 250 MHz): 1.17 (d, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.1 (dd, 1H), 3.29 ( m, 1H), 3.64 (m, 1H), 35 3.86 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.24 (d, 1H) , 5.37 (q, 2H), 5.77 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 7.69 (d, 2H) and 8.24 (d, 2H) ppm.
32 8158432 81584
Natrium- (5R,6S) -6-/(R) -l-hydroksietyyliJ-2-[Jcis) -3-hydroksi-4-tiolanyyli./tio-2-peneemi-3-kar-boksylaatti johdettuna distereomeeri A:sta Käytettiin esimerkin 1 menetelmiä ja lähtöainee-5 na p-nitrobentsyyli-( 5R,6S)-6-.^(R)-l-hydroksietyyli7-2-£(cis)-3-hydroksi-4-tiolanyyli7tio-2-peneemi-3-karboksy-laattia johdettuna diastereomeeri A:sta ja saatiin vastaava kaavaa II oleva natriumsuola 90 %:n saannolla.Sodium (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- [[cis] -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate derived from diastereomer A The procedures of Example 1 were used and the starting material was p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- [4 (R) -1-hydroxyethyl] -2- [(cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-penemic acid. 3-Carboxylate derived from diastereomer A to give the corresponding sodium salt of formula II in 90% yield.
IR (KBr-tabletti): 2,93, 5,65 ja 6,31 mikronia.IR (KBr tablet): 2.93, 5.65 and 6.31 microns.
10 NMR (D20' 250 MHz): !'32 3H) , 2,92 (m* 2H>/ 3,22 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,7 (m, 1H) ja 5,7 (d, 1H) ppm.NMR (D 2 O / 250 MHz): δ 323H), 2.92 (m * 2H> / 3.22 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H) , 4.27 (m, 1H), 4.7 (m, 1H) and 5.7 (d, 1H) ppm.
Natrium- (5R,6S) -6-/1R) -hydroksietyyliJ-2-^'(cis)-^3-hydroksi-4-tiolanyyli«7tio-2-peneemi-3-karboksylaatti 15 johdettuna diastereomeeri B:stä Käytettiin esimerkin 1 menetelmiä ja lähtöaineena p-nitrobentsyyli- (5R,6S) -6-./7 R) -l-hydroksietyyll7-2-^cis)-3-hydroksi-4-tiolanyyli7tio-2-peneemi-3-karboksy-laattia johdettuna diastereomeeri B:stä ja saatiin kaa-20 vaa II olevan yhdisteen vastaava natriumsuola 87 %:n saannolla.Sodium (5R, 6S) -6- (1R) -hydroxyethyl-2 - [(cis) -? 3-hydroxy-4-thiolanyl] -thio-2-penem-3-carboxylate derived from diastereomer B 1 and starting from p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6- / 7R) -1-hydroxyethyl-2- (cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl-thio-2-penem-3-carboxylate diastereomer B and the corresponding sodium salt of kaa-20a II was obtained in 87% yield.
IR (KBr): 2,93, 5,65 ja 6,29 mikronia.IR (KBr): 2.93, 5.65 and 6.29 microns.
NMR (D20, 250 MHz): 1,32 (d, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,2 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 25 4,27 (m, 1H), 4,66 (m, 1H) ja 5,71 (d, 1H) ppm.NMR (D 2 O, 250 MHz): 1.32 (d, 3H), 2.94 (m, 2H), 3.2 (dd, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.66 (m, 1H) and 5.71 (d, 1H) ppm.
p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-/TR)-1-tert-butyylidi-metyylisilyylioksimetyyli7-2-(l-okso-3-hydroksi-4-tio-lanyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaatin isomeerien valmistus ja erottaminen toisistaan 30 Liuokseen, jossa oli 0,46 g (0,77 mol) diastereo meeri B:tä 40 mlrssa metyleenikloridia jäähdytettynä -25°C:seen typpisuojassa, lisättiin tiputtaen 15 minuutin aikana liuos, jossa oli 0,142 g (0,77 mmol) m-kloo-ribentsoehappoa (85 %:n aktiivisuus) 20 ml:ssa metylee-35 nikloridia. Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia -25°C:ssa reaktion päätyttyä, sitten lisättiin 40 ml metyleeniklo-of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6- / T R) -1-tert-butyl-metyylisilyylioksimetyyli7-2- (l-oxo-3-hydroxy-4-thio-benzoxolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate Preparation and separation of isomers To a solution of 0.46 g (0.77 mol) of diastereomer B in 40 ml of methylene chloride cooled to -25 ° C under nitrogen was added dropwise over 15 minutes a solution of 0.142 g (0 , 77 mmol) of m-chlorobenzoic acid (85% activity) in 20 ml of methylene chloride. The solution was stirred for 10 minutes at -25 ° C after completion of the reaction, then 40 ml of methylene chloride was added.
IIII
33 81534 ridia ja 20 ml vettä, perhapon ylimäärä hajotettiin nat-riumbisulfiitilla ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumbikarbonaattivesiliuoksella. Metyleeni-kloridikerros eristettiin ja pestiin 30 ml:11a vettä ja 5 30 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta, kuivat tiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin 250 g:11a si-likageeliä eluoiden etyyliasetaattimetanolilla 92,5:7,5 ja saatiin 0,136 g (saanto 28,8 %) poolittomampaa sulfok-10 sidia (isomeeri E) ja 0,210 g (44,5 % poolisempaa sulfoksidia (isomeeri F).33,81534 rids and 20 ml of water, the excess peracid was decomposed with sodium bisulfite and the pH of the mixture was adjusted to 7.5 with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The methylene chloride layer was isolated and washed with 30 ml of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on 250 g of silica gel eluting with ethyl acetate-methanol 92.5: 7.5 to give 0.136 g (yield 28.8%) of more non-polar sulfoxide (isomer E) and 0.210 g (44.5% of more polar sulfoxide (isomer)). F).
Samalla tavoin saatiin hapettamalla diastereomee-ri Aita m-klooriperbentsoehapolla 0,112 g (38 %) poolittomampaa sulfoksidia (isomeeri C) ja 0,18 g (61,2 %) pooli-15 sempaa sulfoksidia (isomeeri D).In a similar manner, 0.112 g (38%) of the more non-polar sulfoxide (isomer C) and 0.18 g (61.2%) of the more polar sulfoxide (isomer D) were obtained by oxidizing the diastereomer Aita with m-chloroperbenzoic acid.
Isomeerien C-F infrapunaspektrit ajettiin kalium-bromiditabletteina ja NMR-spektrit ajettiin perdeuterium-dimetyylisulfoksidiliuoksina 250 MHz. Tulokset ilmenevät taulukosta 2.The C-F infrared spectra of the isomers were run as potassium bromide tablets and the NMR spectra were run as perdeuterium dimethyl sulfoxide solutions at 250 MHz. The results are shown in Table 2.
2020
Taulukko 2Table 2
Isomeeri IR (mikronia NMR (ppm) 25 C 3,06, 5,56, 0.01 (s, 3H); 0.04 (s, 3H); 5,85 ja 6,61 0.78 (s, 9H); 1,22 (d, 3H); 2;9 (dd, 1H); 3,15 (m, 2H); 3j59 (dd, 1H); 4.05 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,79 (m, 1H); 5,34 (g, 2H); 30 5,75 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 7.7 (d, 2H); ja 8,23 (d, 2H); 34 81 584Isomer IR (micron NMR (ppm) δ C 3.06, 5.56, 0.01 (s, 3H); 0.04 (s, 3H); 5.85 and 6.61 0.78 (s, 9H); 1.22 ( d, 3H), 2.9 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 359 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.34 ( m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.34 (g, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), and 8.23 (d, 2 H); 34 81 584
Taulukko 2 (jatkoa)Table 2 (continued)
Isomeeri IR (mikronia) NMR (ppm) D 3,0, 5,59, 5,96 0.01 (s, 3H); 0.04 (s, 3H); 5 6,57 ja 6.77 0,78 (s, 9H); 1,21 (d, 3H); 2,88 (m, 2H)? 3,27 (dd, 1H); 3.77 (m, 1H); 4.03 (c, 2H); 4,24 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5.35 (q, 2H); 5,73 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 7,7 (d, 2H); 8,23 (d, 2H); 10 E 2,98, 5,58, 5,92 0,01 (s, 3H); 0,04 (s, 3H); 6,58, ja 6^,67 0,78 (s, 9H); 1,2 (d, 3H); 2,9 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H)j 3.35 (m, 1H); 3,56 (dd, 1H); 4,02 (m, 1H); 4127 (m, 2H); 4.75 (m, 1H); 5,32 (a, 2H); 5.78 (d, 1H): 5,9 (d, 1H); 15 7,68 (d, 2H); ja 8,22 (d, 2H).Isomer IR (micron) NMR (ppm) D 3.0, 5.59, 5.96 0.01 (s, 3H); 0.04 (s. 3H); Δ 6.57 and 6.77 0.78 (s, 9H); 1.21 (d. 3H); 2.88 (m. 2H)? 3.27 (dd, 1 H); 3.77 (m, 1 H); 4.03 (c. 2H); 4.24 (m, 1 H); 4.63 (m, 1 H); 5.35 (q, 2 H); 5.73 (d, 1 H); 5.96 (d, 1 H); 7.7 (d. 2H); 8.23 (d. 2H); Δ 2.98, 5.58, 5.92 0.01 (s, 3H); 0.04 (s. 3H); 6.58, and 6.67, 0.78 (s, 9H); 1.2 (d. 3H); 2.9 (dd, 1 H); 3.08 (dd, 1 H); 3.35 (m, 1 H); 3.56 (dd, 1 H); 4.02 (m, 1 H); 4127 (m. 2H); 4.75 (m, 1 H); 5.32 (a. 2H); 5.78 (d, 1 H): 5.9 (d, 1 H); Δ 7.68 (d, 2 H); and 8.22 (d, 2 H).
F 2,96, 5,61, 5,98 0,01 (s, 3H); 0,04 (s, 3K); 6,58 ja 6,69 0,77 (s, 9H); 1,2 (d, 3R); 2,85 (m, 2H); 3,29 (dd, 1H); 3,77 (m, 1H); 4,0 (d, 1H); : 4,13 (dd, 1H); 4,23 (m, 1H); 20 4,56 (m, 1R); 5,34 (q, 2K); 5.76 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 7,69 (d, 2H); ja 8,22 (d, 2H).F 2.96, 5.61, 5.98 0.01 (s, 3H); 0.04 (s, 3K); 6.58 and 6.69 0.77 (s, 9H); 1.2 (d, 3 R); 2.85 (m. 2H); 3.29 (dd, 1 H); 3.77 (m, 1 H); 4.0 (d. 1H); : 4.13 (dd, 1 H); 4.23 (m, 1 H); Δ 4.56 (m, 1R); 5.34 (q, 2K); 5.76 (d, 1 H); 5.98 (d, 1 H); 7.69 (d. 2H); and 8.22 (d, 2 H).
25 Vastaavien p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-/‘(R)-l-hydroksietyy-The corresponding p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - ['(R) -1-hydroxyethyl
li7-2-(l-okso-3-hydroksi-4-tiolanyyli)tio-2-peneemi-3-kar-boksylaatti-isomeerien valmistus isomeereistä C-FPreparation of 17-2- (1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate isomers from isomers C-F
Käytettiin valmistuksen A menetelmiä ja lähtöaineina isomeerejä C-F ja saatiin vastaavat kaavan XV yhdisteet. 30 Kuten taulukosta 3 ilmenee ajettiin infrapunaspektrit ka- liumbromiditabletteina ja NMR-spektrit perdeuteriumdimetyy-lisulfoksidiliuoksina ja kaikkiin sulamispisteisiin liittyi hajoaminen.The methods of Preparation A were used starting from isomers C-F to give the corresponding compounds of formula XV. As shown in Table 3, infrared spectra were run as potassium bromide tablets and NMR spectra as perdeuterium dimethyl sulfoxide solutions, and all melting points were associated with decomposition.
IIII
35 35 81 584 <#>35 35 81 584 <#>
O CV LT) OV CMO CV LT) OJ CM
tl ·* *\ ·“*.tl · * * \ · “*.
C OV CO OI OVC OV CO OI OV
nj VO O' «e· VOnj VO O '«e · VO
<0<0
COC/O
ri O ov o U m oi f-« ro O l l l i '-n oo vo cori O ov o U m oi f- «ro O l l l i '-n oo vo co
0 rH rH OI0 rH rH OI
c ™ "c ™ "
COC/O
·« ·* ·% 0¾ a ^ ·« ^ ·% ·% ·% ·% k λ u *·» ·« ·« 5J 5ΐ ·* ** *k ·* ·« ^ 1¼ »« ^H5 33ES SHEEKS S ^ ^ S S S S Shcn· «· * ·% 0¾ a ^ ·« ^ ·% ·% ·% ·% k λ u * · »·« · «5J 5ΐ · * ** * k · * ·« ^ 1¼ »« ^ H5 33ES SHEEKS S ^ ^ SSSS Shcn
S H H (M H <N ΓΜ H H M pH * * rH rH rH <N CN H n ES H H (M H <N ΓΜ H H M pH * * rH rH rH <N CN H n E
H % % »O »O % % (MH%% »O» O%% (M
*0**** 'O 0 * * *. * ^ S U ^ ^ E E σΌΛ E —' O Ό Ό Ό Ό — —- E Ό Ό Ό E —· Ό Ό - Ό s co tn co vo vo w — ω^ονβποο co o m m ιλ h ro co co ro ov co moomo m o o* m o oo \o oi o- · ov ·» voi ni p» vo · co v yoi o» o- · cv ·"» V o V. v «n s » *> v—' yro ro V S *. k—> yro (f V V «v—' von <*>· m vo ™ οΛ v in in o χ oi vrminM cn m m o s 01 π ·» OI " ·' OI ·' · O! ·' ·' ·' ·' ·« V ·% ·« U V ·' A ·' K ·' 1' ·' —" A ·«. % 1' S = E Ä K ^ EnSSEEt) IrtrtSXESO* X h h χ χ χ o' m X N hh hh x ro HHOIH»» ro M rt OI rl — ro hoih*» ^ Γ0 OI ' % ' ' ' O E ' ' ' ' ' · % v ^ t*Q 13 ' t « h«|<* 0 **** 'O 0 * * *. * ^ SU ^ ^ EE σΌΛ E - 'O Ό Ό Ό Ό - —- E Ό Ό Ό E - · Ό Ό - Ό s co tn co vo vo w - ω ^ ονβποο co omm ιλ h ro co co ro ov co moomo moo * mo oo \ o oi o- · ov · »voi ni p» vo · co v yoi o »o- · cv ·" »V o V. v« ns »*> v— 'yro ro VS *. k—> yro (f VV «v— 'von <*> · m vo ™ οΛ v in in o χ oi vrminM cn mmos 01 π ·» OI "·' OI · '· O! ·' · '·' · '· «V ·% ·« UV ·' A · 'K ·' 1 '·' - "A ·«.% 1 'S = E Ä K ^ EnSSEEt) IrtrtSXESO * X hh χ χ χ o' m XN hh hh x ro HHOIH »» ro M rt OI rl - ro hoih * »^ Γ0 OI '%' '' OE '' '' '·% v ^ t * Q 13' t« h «| <
λ; a »EEEOTJv-v ΌΌΌ E 0"0N ΌΌΌ E E 0"0N ΌΌΌ £ D"0Nλ; a »EEEOTJv-v ΌΌΌ E 0" 0N ΌΌΌ E E 0 "0N ΌΌΌ £ D" 0N
λ; a to x '^w«0'-'ww v. — w — ww t> ~ — ---—— v.λ; a to x '^ w «0' - 'ww v. - w - ww t> ~ - ---—— v.
3 w —· — <N ·ν» co CO CO3 w - · - <N · ν »co CO CO
ή m «o· tj· ττ co co p> rococo o co vo oi v o co co co vo m o o .3 K (NHCVrOCNfO * HNOUjnev ΗΟΙΛΟΜΊΟΙ H N CO in PO Clή m «o · tj · ττ co co p> Rococo o co vo oi v o co co co vo m o o .3 K (NHCVrOCNfO * HNOUjnev ΗΟΙΛΟΜΊΟΙ H N CO in PO Cl
--HJ S s K V », V V v*0 ^ V V ·* y ·* ·*ν*«νν.^»(0 s K s v V *-HJ--HJ S s K V », V V v * 0 ^ V V · * y · * · * ν *« νν. ^ »(0 s K s v V * -HJ
n S h oi co v» m m p v n n ro v in in "π Hrororr^inuvn h ro cn »rin in ·η o ro ro pmn S h oi co v »m m p v n n ro v in in" π Hrororr ^ inuvn h ro cn »rin in · η o ro ro pm
VO OV VO VOVO OV VO VO
*N y y V* N y y V
in ov m m 2. in <o —J m ° -o * PN * % *in ov m m 2. in <o —J m ° -o * PN *% *
*H CM VO ON »H CO CN CD* H CM VO ON »H CO CN CD
c ft m «-< tn <-i m O *- yOV V O vv X ro co mm rovo ro vo M rv y H k ' tO « « % t E cn r-ι m o ro co vo m oc ft m «- <tn <-i m O * - yOV V O vv X ro co mm rovo ro vo M rv y H k 'tO« «% t E cn r-ι m o ro co vo m o
— OVOV OV OV Oi VO CD Ci O- OVOV OV OV Oi VO CD Ci O
y «J V V V vvv.y «J V V V vvv.
« in m oi -rv oi tn vo oi m to«In m oi -rv oi tn vo oi m to
HB
: : a ai c U Q U b4 : :Ö:: a ai c U Q U b4:: Ö
-U-U
x: :c0x:: c0
XIXI
36 81 58436 81 584
Natrium-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroksietyyli7~2-(1-okso-3-hydroksi-4-tiolanyyli7tio-2-peneemi-3-karboksylaatti-isomeerien valmistus isomeereistä C-FPreparation of isomers C-F from sodium (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate
Käytettiin esimerkin 1 menetelmiä ja lähtöaineina 5 kaavan XV yhdisteistä saatuina vastaavista isomeereistä C-F ja saatiin kaavaa II olevien yhdisteiden vastaavat natriumsuolat. Taulukosta 4 ilmenevät isomeereistä C-F johdettujen, kaavaa II olevien tuoteyhdisteiden infrapuna-spektrit ajettuina kaliumbromiditabletteina ja vastaavasti 10 NMR-spektrit 250 MHz ajettuina raskasvesiliuoksina.The procedures of Example 1 were used starting from the corresponding isomers C-F of the compounds of formula XV and the corresponding sodium salts of the compounds of formula II were obtained. Table 4 shows the infrared spectra of the product compounds of formula II derived from isomers C-F as run potassium bromide tablets and the 10 NMR spectra as 250 MHz run heavy aqueous solutions, respectively.
Taulukko 4Table 4
Isomeeri IR (mikronia) NMR (ppm) Saanto (%) C 2,92, 5.66 ja 1,31 (d, 3H); 3,11 46,3 15 6,27 (dd, 1H); 3,26 (dd, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,84 (dd, 1H)? 3,96 (dd, 1H); 4,25 (n, 1H); 4,4 (m, 1H); 4,93 ( m, 1H); ja 5771 (d, 1H).Isomer IR (micron) NMR (ppm) Yield (%) C 2.92, 5.66 and 1.31 (d, 3H); 3.11 46.3 6.27 (dd, 1 H); 3.26 (dd, 1 H); 3.44 (dd, 1 H); 3.84 (dd, 1 H)? 3.96 (dd, 1 H); 4.25 (n, 1 H); 4.4 (m, 1 H); 4.93 (m, 1 H); and 5771 (d, 1 H).
‘2° D 2,96, 5,67 ja 1,3 (d, 3H); 3.0 63,3 6,28 (dd, 1H); 3,1T (dd, 7 1H); 3,32 (dd, 1H); 3.. 83 (m, 1H); 3,94 (dd, 1H); 4,24 (m, 2H) ; 4,7 (m, 1H); ja 5,68 (d, 1H).2 ° D 2.96, 5.67 and 1.3 (d, 3H); 3.0 63.3 - 6.28 (dd, 1 H); 3.1T (dd, 7H); 3.32 (dd, 1 H); 3.83 (m, 1 H); 3.94 (dd, 1 H); 4.24 (m. 2H); 4.7 (m, 1 H); and 5.68 (d, 1 H).
25 E 2,93, 5,67 ja 1 31 (d, 3H); 60 6,3 3,14 (dd, 1H) 3,28 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,8 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4,26 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 30 4,92 (m, 1H); ja 5,74 (d, 1H).Δ 2.93, 5.67 and 31 (d, 3H); 60 6.3 3.14 (dd, 1 H) 3.28 (dd, 1 H); 3.55 (dd, 1 H); 3.8 (dd, 1 H); 3.96 (dd, 1 H); 4.26 (m, 1 H); 4.38 (m, 1 H); 4.92 (m, 1 H); and 5.74 (d, 1 H).
F 2,93, 5,65 ja 1,3 (d, 3H); 3,03 47.1 6,30 (dd, 1H); 3^16 (dd, 7 1H); 3,34 (dd, 1H); 3.. 83 (m, 1H); 3,93 (dd, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,68 (m, 1H); ja 5,71 (d, 1H).F 2.93, 5.65 and 1.3 (d, 3H); 3.03 47.1 6.30 (dd, 1 H); 3 ^ 16 (dd, 7 1H); 3.34 (dd, 1 H); 3.83 (m, 1 H); 3.93 (dd, 1 H); 4.28 (m. 2H); 4.68 (m, 1 H); and 5.71 (d, 1 H).
Il 37 81584 p-nitrobentsyyli- (5R,6S) -6-/*(R) -1-tert-butyyli-dimetyylisilyylioksi7-2-(l,l-diokso-cis-3-hydroksi- 4-tiolanyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaatin diastereo-meerien valmistus 5 Liuokseen, jossa oli 0,12 g (0,195 mmol) isomee ri F:ää 25 ml:ssa asetonia, 5 mlsssa vettä ja 5 ml:ssa pH 7-puskuria (K2HP04/Na0H, 0,05-m), lisättiin tiputtaen 20 minuutin aikana liuos, jossa oli 15,4 mg (0,097 mmol) kaliumpermanganaattia 30 ml:ssa vettä. Ohutkerroskromato-10 grafia osoitti reaktioseoksessa vielä olevan lähtöainesta ja siksi lisättiin vielä 4 mg kaliumpermanganaattia liuotettuna 1 ml:aan vettä. Sitten asetoni poistettiin vakuumissa ja vesikerros uutettiin kolme kertaa 50 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaatti-15 uutteet pestiin kahdella 30 ml:n annoksella vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin 50 g:11a silikagee-liä eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 70:30 ja saa-20 tiin 0,1 g (saanto 81 %) vastaavaa sulfonia (diastereo- meeri H) vaaleankeltaisena vaahtona. Samalla tavoin hapetettiin 95 mg isomeeri D:tä kaliumpermanganaatilla ja saatiin 76 mg (78 %) vastaavaa sulfonia (diastereomeeri G).Il 37 81584 p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [* (R) -1-tert-butyl-dimethylsilyloxy] -2- (1,1-dioxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio- Preparation of diastereomers of 2-penem-3-carboxylate 5 To a solution of 0.12 g (0.195 mmol) of isomer F in 25 mL of acetone, 5 mL of water and 5 mL of pH 7 buffer (K 2 HPO 4 / NaOH, 0.05-m), a solution of 15.4 mg (0.097 mmol) of potassium permanganate in 30 ml of water was added dropwise over 20 minutes. Thin layer chromatography-10 showed still starting material in the reaction mixture and therefore an additional 4 mg of potassium permanganate dissolved in 1 ml of water was added. The acetone was then removed in vacuo and the aqueous layer was extracted three times with 50 mL portions of ethyl acetate. The combined ethyl acetate-15 extracts were washed with two 30 mL portions of water and 30 mL of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on 50 g of silica gel eluting with ethyl acetate-hexane 70:30 to give 0.1 g (81% yield) of the corresponding sulfone (diastereomer H) as a pale yellow foam. In a similar manner, 95 mg of isomer D was oxidized with potassium permanganate to give 76 mg (78%) of the corresponding sulfone (diastereomer G).
Diastereomeeri GDiastereomer G
25 IR (KBr-tabletti): 2,88, 5,59, 5,98, 6,57 ja 6,75 mikronia.IR (KBr tablet): 2.88, 5.59, 5.98, 6.57 and 6.75 microns.
NMR (CDC13 , 250 MHz): 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,26 (d, 3H), 3,22 (b, 1H), 3,44 (c, 4H), 3,84 (dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 30 5,34 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,63 (d, 2H) ja 8,23 (d, 2H) ppm.NMR (CDCl 3, 250 MHz): 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 3.22 (b, 1H), 3.44 (c, 4H), 3.84 (dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), .34 (q, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.63 (d, 2H) and 8.23 (d, 2H) ppm.
Diastereomeeri HDiastereomer H
IR (KBr-tabletti): 2,88, 5,58, 5,91 ja 6,58 mikronia.IR (KBr tablet): 2.88, 5.58, 5.91 and 6.58 microns.
35 NMR (CDC13, 250 MHz): 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,26 (d, 3H), 3,08 (b, 1H), 3,46 (c, 4H), 3,79 (dd, 1H), 4,02 (m, lH)/4,28 (m, 1H). 4,74 (m, 1H), 38 81 584 5,33 (q, 2H), 5,75 (d, 1H), 7,62 (d, 2H) ja 8,22 (d, 2H) ppm.35 NMR (CDCl 3, 250 MHz): 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 3.08 (b , 1H), 3.46 (c, 4H), 3.79 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H) / 4.28 (m, 1H). 4.74 (m, 1H), 38 81 584 5.33 (q, 2H), 5.75 (d, 1H), 7.62 (d, 2H) and 8.22 (d, 2H) ppm.
p-nitrobentsyyli-(5R,6S) -6-/^) -l-hydroksietyyli7- 2-(1,l-diokso-cis-3-hydroksi-4-tiolanyyli)tio-2-peneemi-5 3-karboksylaatin diastereomeerien valmistus Käytettiin valmistusta A ja lähtöaineina diastereo-meerejä G ja H ja saatiin vastaavat kaavaa XV olevat yhdisteet saantona 64,2 % ja vastaavasti 59,7 %.Diastereomers of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6- (R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-dioxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2-penem-5 3-carboxylate Preparation Preparation A was used starting from diastereomers G and H to give the corresponding compounds of formula XV in 64.2% and 59.7% yields, respectively.
Diastereomeeri G:stä johdettu kaavan XV yhdiste 10 NMR (DMSO-dg, 250 MHz): 1,18 (d, 3H), 3,34 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,38 (q, 2H), 5,78 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,7 (d, 2H) ja 8,25 (d, 2H) ppm.Compound of formula XV derived from diastereomer G 10 NMR (DMSO-d 6, 250 MHz): 1.18 (d, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.38 (q, 2H), 78 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.7 (d, 2H) and 8.25 (d, 2H) ppm.
Diastereomeeri H:sta johdettu kaavan XV yhdiste 15 IR (KBr-tabletti): 2,89, 5,62, 6,00, 6,58 ja 6,73 mikronia.Compound of formula XV derived from diastereomer H IR (KBr tablet): 2.89, 5.62, 6.00, 6.58 and 6.73 microns.
NMR (DMSO-dg, 250 MHz): 1,18 (d, 3H), 3,31 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,39 (q, 2H), 20 5,82 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,72 (d, 2H) ja 8,25 (d, 2H) ppm.NMR (DMSO-d 6, 250 MHz): 1.18 (d, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.9 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.39 (q, 2H), δ , 82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.72 (d, 2H) and 8.25 (d, 2H) ppm.
Natrium- (5R,6S) -6-/"(R) -hydroksietyyli.7-2- (1,1-diok-so-cis-3-hydroksi-4-tiolanyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaa-tin diastereomeerien valmistus 25 Käytettiin esimerkin 1 menetelmää ja diastereomee- reistä G ja H johdettuja kaavan XV yhdisteitä ja saatiin kaavaa II olevien yhdisteiden vastaavat natriumsuolat saantona 45,6 % ja vastaavasti 69,6 %.Sodium (5R, 6S) -6 - [(R) -hydroxyethyl] -2- (1,1-dioxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate Preparation of diastereomers of the compound The procedure of Example 1 and the compounds of formula XV derived from diastereomers G and H were used to give the corresponding sodium salts of the compounds of formula II in 45.6% and 69.6% yields, respectively.
Diastereomeeri G:stä johdettu kaavan II yhdiste 30 IR (KBr): 2,92, 5,64 ja 6,29 mikronia.Compound of formula II derived from diastereomer G IR (KBr): 2.92, 5.64 and 6.29 microns.
NMR :D20, 250 MHz): 1,33 (d, 3H), 3,5 (c, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,26 (c, 2H), 4,62 (m, 1H) ja 5,73 (d, 1H) ppm.NMR: D 2 O, 250 MHz): 1.33 (d, 3H), 3.5 (c, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.26 (c, 2H), 4.62 (m, 1H) and 5.73 (d, 1H) ppm.
Diastereomeeri H:sta johdettu kaavan II yhdiste 35 IR (KBr): 2,94, 5,65 ja 6,34 mikronia.Compound of formula II derived from diastereomer H IR (KBr): 2.94, 5.65 and 6.34 microns.
NMR (D20, 250 MHz): 1,32 (d, 3H, 3,54 (c, 3H), 3,88 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,27 (c, 2H), 4,63 (m, 1H) ja 5,73 (d, 1H) ppm.NMR (D 2 O, 250 MHz): 1.32 (d, 3H, 3.54 (c, 3H), 3.88 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.27 (c, 2H ), 4.63 (m, 1H) and 5.73 (d, 1H) ppm.
39 81 58439 81 584
Valmistus APreparation A
p-nitrobentsyyli- (5R,6S) -6-/1(R) -l-hydroksietyyll7-2-(1,l-diokso-3-tiolanyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaattip-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6- [1 (R) -1-hydroxyethyl] -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate
Liuokseen, jossa oli 185 mg (0,303 mmol) p-nitro-5 bentsyyli-(5R,6S)-6-/(R)-1-tert-butyylidimetyylisilyyliok-sietyyl jJ-2-(1,l-diokso-3-tiolanyyli)tio-2-peneemi-3-kar-boksylaattia 6 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,175 ml (3,03 mmol) etikkahappoa ja 0,909 ml (0,909 mmol) tetrabutyyliammoniumfluoridin 1-m tetrahydrofuraaniliuos-10 ta. Kun oli sekoitettu 20 tuntia typpisuojassa, lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja muodostunut liuos pestiin 25 ml:11a kyllästettyä natriumkarbonaattivesiliuosta, 25 ml:11a vettä ja 25 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta. Sitten etyyliasetaattiliuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaa-15 tin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Epäpuhdas tuote (138 mg) puhdistettiin kromatografioimalla 50 g:11a silikageeliä eluoiden kloroformi-etyyliasetaatilla 60:40 ja saatiin 72 mg (saanto 47,5 %) otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.To a solution of 185 mg (0.303 mmol) of p-nitro-5-benzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1,1-dioxo-3- thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate in 6 ml of tetrahydrofuran, 0.175 ml (3.03 mmol) of acetic acid and 0.909 ml (0.909 mmol) of a 1-m tetrahydrofuran solution of tetrabutylammonium fluoride were added. After stirring for 20 hours under nitrogen, 50 ml of ethyl acetate were added and the resulting solution was washed with 25 ml of saturated aqueous sodium carbonate solution, 25 ml of water and 25 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate solution was then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product (138 mg) was purified by chromatography on 50 g of silica gel eluting with chloroform-ethyl acetate 60:40 to give 72 mg (yield 47.5%) of the title compound as an amorphous solid.
20 Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR- spektrissä oli piikit kohdissa 1,35 (d, 3H), 1,9 - 4,4 (s, 10H), 5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,5 (d, 2H) ja 8,18 (d, 2H) ppm. Otsikkoyhdisteen dikloorimetaaniliuoksen inf-rapunaspektrissä oli absorptiot kohdissa 5,56, 5,92 ja 25 6,57 mikronia.The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 1.35 (d, 3H), 1.9-4.4 (s, 10H), 5.3 (q, 2H), 5.7 (d, 1H), δ , Δ (d, 2H) and 8.18 (d, 2H) ppm. The infrared spectrum of the dichloromethane solution of the title compound had absorbances at 5.56, 5.92 and 6.57 microns.
Valmistus BPreparation B
Käytettiin valmistuksen A menetelmiä vastaavan kaavan XIV yhdisteen muuttamiseksi kaavan XV yhdisteeksi, jossa R merkitsee kuten taulukossa 5. Tuotteen IR-absorptio-30 spektrit ajettiin dikloorimetaaniliuoksina, jollei muuta ilmoiteta, ja NMR-spektrit deuteriumkloroformiliuoksina, jollei muuta ilmoiteta.The methods of Preparation A were used to convert the corresponding compound of formula XIV to a compound of formula XV wherein R is as in Table 5. The IR absorption spectra of the product were run as dichloromethane solutions unless otherwise indicated and the NMR spectra as deuterium chloroform solutions unless otherwise indicated.
40 81 58440 81 584
Taulukko 5 RTable 5 R
-- IR (mikronia) NMR (ppm) Saanto (%) 5 3-tiolanyyli 5,56,5^88 ja l,35(d,3H); 51 6756 l,8-4,4(c,10H); 5,3(q,2H;;5.65 (d,lH); 7,6 (d,2H)y ja 872(d,2H).- IR (micron) NMR (ppm) Yield (%) δ 3-thiolanyl 5,56,5-88 and 1,35 (d, 3H); 51 6756 1, 8-4.4 (c, 10H); 5.3 (q, 2H ;; 5.65 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) y and 872 (d, 2H).
10 ois-l-okso-3-tiolanyyli 5,56,5.86 ja l*3(d 3ΗΪ · 1 Q e, (poolisenpi iscmeeri) 6'„’’ 5,38<”ΐ0ϋ)1 5,3(q,2H);5,7 Cd, 1H); 7,6 Cd,2H)y ja 8,2(d, 2H).10 ois-1-oxo-3-thiolanyl 5,56,5.86 and l * 3 (d 3ΗΪ · 1 Q e, (polar isomer) 6 '„' '5.38 <” ΐ0ϋ) 1 5.3 (q, 2H), 5.7 (Cd, 1H); 7.6 (Cd, 2H) y and 8.2 (d, 2H).
15 trans-l-okso-3-tiolanyyli 5,56,5,88 ja 1.3 (d, 3H); 51 (poolittananpi isomeeeri) 6,58 1,86-4,56(c, 10H); 5,3 (q, 2H); 5.72 (d, 1H); 7,6 (d,2H); ja 8,2 20 <d'2H> 2-(metyylisulfinyyli) 5,56,5,9 ja 1.35(d, 3H); 67 etyyli 6.55 2,65(S, 3H); 2,9-3,5(c,4H); 3,75(M, 1H); 4,2(c, 2H); „ 5,34(q, 2H); : 5,7(d, 1H); 7,6(d, 2H); ja 8,2(d,2H).Trans-1-oxo-3-thiolanyl 5,56,5,88 and 1.3 (d, 3H); 51 (poolittanan isomer) 6.58 1.86-4.56 (c, 10H); 5.3 (q. 2H); 5.72 (d, 1 H); 7.6 (d. 2H); and 8.2 δ (2H) 2- (methylsulfinyl) 5,56,5,9 and 1.35 (d, 3H); 67 ethyl 6.55 2.65 (S, 3H); 2.9-3.5 (c, 4H); 3.75 (M, 1 H); 4.2 (c. 2H); 5.34 (q, 2 H); : 5.7 (d, 1 H); 7.6 (d. 2H); and 8.2 (d. 2H).
2-(metyylisulfonyyli) 5,57,5,9 ja l,23(d, 3H); 85 etyyli 6,58 3,0 (s, 3H); ,n 3,4(s,4H); JU 3,8(m, 1H); 4,0-4,8(c, 2H); 5.36(q, 2H}; 58 (d, 1H); 7,74(d, 2H); ja 8,2(d, 2H).2- (methylsulfonyl) 5,57,5,9 and 1,23 (d, 3H); 85 ethyl 6.58 3.0 (s, 3 H); , n 3.4 (s, 4 H); JU 3.8 (m, 1 H); 4.0-4.8 (c. 2H); 5.36 (q, 2H}; 58 (d, 1H); 7.74 (d, 2H); and 8.2 (d, 2H).
Il 4i 81584Il 4i 81584
Taulukko 5 (jatkoa) _IL. 1R (mikronia) NMR(ppm) Saanto (%) 5 metyylisulfinyyli- 5,57,5,92 ja l,35(d, 3H); 65 metyyli 6,6 2, 68 (S, 3H); 1 2 m 64-4,45(q,5H); 5.3(q, 2H)7 5,7 {d, 1H); 7,56 (d, 2H); ja 10 8/2(d, 2H).Table 5 (continued) _IL. 1R (micron) NMR (ppm) Yield (%) δ methylsulfinyl-5,57,5,92 and 1,35 (d, 3H); 65 methyl 6.6 2.68 (S, 3H); 12 m 64-4.45 (q, 5H); 5.3 (q, 2 H) δ 5.7 (d, 1H); 7.56 (d. 2H); and δ 8/2 (d, 2H).
metyylisulfonyyli- 5,6,5,86 ja 1.36 (d,3H); 34 metyyli 6,57 3,08(s, 3H); 3,8- 4,8(c, 5H), 5,42(q, 2H); 5.8 (d, 1H); 7,75 15 (d, 2H); 8.24 (d, 2H).methylsulfonyl-5,6,5,86 and 1.36 (d, 3H); 34 methyl 6.57 3.08 (s, 3H); 3.8-4.8 (c, 5H), 5.42 (q, 2H); 5.8 (d, 1 H); 7.75 (d. 2H); 8.24 (d. 2H).
R IR (mikronia) NMR(ppn)) Saanto (¾) 42 81 584 1-okso- 5,56,5,94 ja l,32(d, 3H); 1.5- 26 3-tianyyli 6,58 4,38 (c, 12H); 5 5,3<q, 2E); 5,7 (d, 1H); 7^6 (d, 2H); ja 8,2 (dy 2H).R IR (microns) NMR (ppn)) Yield (¾) 42 81 584 1-oxo-5,56,5,94 and 1,32 (d, 3H); 1.5-26 3-thianyl 6.58 4.38 (c, 12H); Δ 5.3 (q, 2E); 5.7 (d, 1 H); Δ ^ 6 (d, 2H); and 8.2 (dy 2H).
5,56,5,8 ja I.JU, 3H)j 1.76- 47 nvvll *«55 4'4(C' 12H)» V3 yY «9, 2H); 5,68 ’ 1U (d, 1H)? 7,6(d, 2R); ja 8,2(d* 2H).5,56,5,8 and I.JU, 3H) j 1.76-47 nvvll * (55 4'4 (C '12H) »V3 yY (9.2H); 5.68 '1U (d, 1 H)? 7.6 (d. 2R); and 8.2 (d * 2H).
3- tieta- 5,56,5,88 ja l,3(d, 3H); 74 ηγγίι 6,56 3,38(c,4H); 3,68 <m, 1H); 4,22 n_ (m, 1H)! 4,8 15 (m, 1H); 5,3 (q, 2H); 5,6(d, 1H); 7,55 (d, 2H); ja 8,16 (d, 2H).3- data - 5,56,5,88 and 1,3 (d, 3H); 74 ηγγίι 6.56 3.38 (c, 4H); 3.68 (m, 1 H); 4.22 n (m, 1H)! 4.8 (m, 1 H); 5.3 (q. 2H); 5.6 (d, 1 H); 7.55 (d. 2H); and 8.16 (d, 2 H).
4- tianyyli 3424, 1773 ja 1,39 (3H, d),· 90 1688 cm- 1,8-2,0 (3H,m); 20 2,3-2,5 (2R,m); 2.6-2,85 (4H, m)y 3.23 (1H, tt)y 3,77 (1H, dd); 4,28 (lH,m); 5.23 (lB,d); 5,49 (lH,d); 25 5,68 (lH,d); 7,64 (2B,d); ja $,22 (2R,d).4-thianyl 3424, 1773 and 1.39 (3H, d), 90 1688 cm -1, 1.8-2.0 (3H, m); 2.3-2.5 (2 R, m); 2.6-2.85 (4H, m) y 3.23 (1H, tt) y 3.77 (1H, dd); 4.28 (1H, m); 5.23 (lB, d); 5.49 (1H, d); 5.68 (1H, d); 7.64 (2B, d); and $ .22 (2R, d).
(250MHz) —— IR (mikronia) NMR(ppm) Saanto (%) 43 81 584 1,1-diokso- 3530, 1772, 1,15 (3H, d, J= 7777 4-tianyyli 1681, 1510, 6.2 Hz); 1.,95- 1344, 1290*, 2.15 (2H, m); ja 1115cm 2,3-2,.55 (2H, m); 5 (KBR-tabletti) 3,05-3,5 (4H, m); 3,58 (1H, m); 3,89 (1H, dd, J= 5,8, 1,4Hz); 4,00 (1H, m); 5.23 (1H(0H),d, J=4,6Hz); 5,28 n (1H, D, Jgem»14Hz); 5,43 (1H, d, Jgem« 14Hz); 5,77 (1H, d, J=l,4Hz); 7,68 (2H, d, J=8,6Hz);ja 8.23 (2H, d, J=8,6Hz. (DMSOdg 250MHz) 15 cis-l-okso- 3435, 2940, 1,17 (3H, d, J=6,3 92 4-tianyyli 2919, 2862 Hz); 1,95-2,3 (4H, (sp. 206 - 1768, 1686, m); 2,7-3,0 (4H, m); 208UC) 1609, 1504 3,43 (lH, tt, J-ll, 1378, 1343, 7Hz); 3.88 (1H, dd, J= 1324, 1298, 5,8,1,3Hz): 4,01 1244, 1204 (lH gdd, J -^6,3, 1129, 1043 5,8, 4,6 Hz); 5,21 1016, 1005, (1H, d, J * 4,6Hz); 994, JjL 5,29 & 5^44 (2H, 730 cm” . molemmat d, J = (KBr) 14,0 Hz); ** 5,77 (1H, d, J » 1,3 Hz); 7,69 (2H, d, J 8,6 Hz); 25 8,24 (2H, d, J = 8,6(250MHz) - IR (micron) NMR (ppm) Yield (%) 43 81 584 1,1-dioxo-3530, 1772, 1.15 (3H, d, J = 7777 4-thianyl 1681, 1510, 6.2 Hz ); 1., 95-1344, 1290 *, 2.15 (2H, m); and 1115 cm-2.3-2.55 (2H, m); Δ (KBR tablet) 3.05-3.5 (4H, m); 3.58 (1 H, m); 3.89 (1H, dd, J = 5.8, 1.4Hz); 4.00 (1 H, m); 5.23 (1H (OH), d, J = 4.6 Hz); 5.28 n (1H, D, Jgem »14Hz); 5.43 (1H, d, Jgem <14Hz); 5.77 (1H, d, J = 1.4 Hz); 7.68 (2H, d, J = 8.6Hz) and 8.23 (2H, d, J = 8.6Hz) (DMSOd 6 250MHz) δ cis-1-oxo-3435, 2940, 1.17 (3H, d , J = 6.3 92 4-thianyl 2919, 2862 Hz), 1.95-2.3 (4H, (m.p. 206-1768, 1686, m), 2.7-3.0 (4H, m) 208UC) 1609, 1504 3.43 (1H, tt, J-11, 1378, 1343, 7Hz), 3.88 (1H, dd, J = 1324, 1298, 5.8, 1.3Hz): 4.01 1244 , 1204 (1H gdd, J = 6.3, 1129, 1043 5.8, 4.6 Hz), 5.21, 1016, 1005, (1H, d, J * 4.6 Hz), 994, JJL 5, 29 & 5 ^ 44 (2H, 730 cm-2. Both d, J = (KBr) 14.0 Hz); ** 5.77 (1H, d, J »1.3 Hz); 7.69 (2H, d, J 8.6 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.6
Hz) (DMSO-dg, 250 MHz) H IR (mikronia) RHR(ppm) Saanto (%) 44 8 1 584 trans-1- 1,18 (3H, d, J = 92 okso-4- 6,2 Hz); 1,8-1,95 tianyyli (2H, m); 2,45-2,6 5 (2H, m); 2,79 (2H, m); 3,04 (2H, m); 3,62 (1H, m) ; 3,90 (1H, dd, J = 5,7, 1, 3 Hz); 4,02 (1H, m); 5,23 (1H,leveä -d, J = 14.0 Hz); 5,29 & 5,45 (2H, xu molemmat d, JAR = 14,0 Hz); ^ 5,78 (1H, d, J = 1,3 Hz); 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz); ja 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz) (DMSO-d,, 15 250 MHz) b cis-l-okso- 5,57, 5,91 1,35 (d, 3H); 83,4 3-tianyyli ja 6f5Q 1,4-3,96 (c, 11H); 4.18 (m, 1H); 5,31 (q, 2H) ; 5,69 (d, 1H, 7.58 (d, 2H); 20 ja 8 j 22 (d, 2H) trans-1- 5,57, 5,9 1,34 (d, 3H) ; 58,5 okso-3- ja g 58 1 4-4,43 (c, 1H); 7 tianyyli 5 3 (§# 2H); 5,7 (d, 1H); 7,55 (d, 2H); ja 8^14 (d, 2H).Hz) (DMSO-d 6, 250 MHz) 1 H IR (microns) RHR (ppm) Yield (%) 44 δ 1,584 trans-1 - 1.18 (3H, d, J = 92 oxo-4- 6.2 Hz ); 1.8-1.95 thianyl (2H, m); 2.45-2.6 δ (2H, m); 2.79 (2 H, m); 3.04 (2 H, m); 3.62 (1 H, m); 3.90 (1H, dd, J = 5.7, 1.3 Hz); 4.02 (1 H, m); 5.23 (1H, broad -d, J = 14.0 Hz); 5.29 & 5.45 (2H, Xu both d, JAR = 14.0 Hz); Δ 5.78 (1H, d, J = 1.3 Hz); 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz); and 8.25 (2H, d, J = 8.7 Hz) (DMSO-d 6, 250 MHz) b cis-1-oxo-5.57, 5.91 1.35 (d, 3H); 83.4 3-thianyl and 6f5Q 1.4-3.96 (c, 11H); 4.18 (m, 1 H); 5.31 (q, 2 H); 5.69 (d, 1H, 7.58 (d, 2H); 20 and 8 and 22 (d, 2H) trans-1- 5.57, 5.9 1.34 (d, 3H); 3- and g 58 1 4-4.43 (c, 1H), 7 thianyl 5 3 (§ # 2H), 5.7 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), and 8-14 ( d, 2H).
45 8158445 81584
Valmistus GPreparation G
p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-f(R)-1-tert-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli7-2-metyylisulfinyylimetyy-litio-2-peneemi-3-karboksylaatti 5 Lisättiin 27 mg (0,5 mmol) natriummetoksidia liuok seen, jossa oli 76 mg (0,5 mmol) metyylisulfinyylimetyyli-tioasetaattia 5 ml:ssa vedetöntä etanolia jäähdytettynä -40°C:seen typpisuojassa. Yhdeksänkymmenen minuutin kuluttua -40°C:ssa lisättiin liuos, jossa oli 300 mg (0,5 mmol) 10 p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-^(R)-1-tert-butyylidimetyyli- silyylioksiokst7etyyli-2-etyylisulfinyylitio-2-peneemi-3-karboksylaattia jäähdytettynä -50°C:seen. Muodostunutta liuosta sekoitettiin 65 minuuttia -40°C:ssa, sitten lisättiin 0,029 ml (0,5 mmol) etikkahappoa ja liuos konsen-15 troitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja muodostunut liuos pestiin peräkkäin 25 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta. Etyyli-asetaattikerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa. Kromatografioimalla 20 epäpuhdas otsikkotuote (20 mg) silikageelillä (85 g) eluoi-den kloroformi-etyyliasetaatilla 80:20 saatiin 120 mg (saanto 42 %) tuotetta viskoosina kumimaisena aineena.p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6-f (R) -1-tert-butyldimethylsilyloxymethyl] -2-methylsulfinylmethylthio-2-penem-3-carboxylate 5 Sodium methoxide (27 mg, 0.5 mmol) was added to the solution. to 76 mg (0.5 mmol) of methylsulfinylmethylthioacetate in 5 ml of anhydrous ethanol cooled to -40 ° C under nitrogen. After ninety minutes at -40 ° C, a solution of 300 mg (0.5 mmol) of 10 p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyoxy] ethyl-2- ethylsulfinylthio-2-penem-3-carboxylate cooled to -50 ° C. The resulting solution was stirred for 65 minutes at -40 ° C, then 0.029 mL (0.5 mmol) of acetic acid was added and the solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate, and the resulting solution was washed successively with 25 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography of the crude title product (20 mg) on silica gel (85 g) eluting with chloroform-ethyl acetate 80:20 gave 120 mg (42% yield) of the product as a viscous gum.
Otsikkoyhdisteen dikloorimetaaniliuoksen infra-punaspektrissä oli absorptiot kohdissa 5,58, 5,9 ja 6,6 25 mikronia. Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 0,03 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,7 -4,22 (c, 4H), 5,28 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), ja 8,18 (d, 2H) ppm.The infrared spectrum of the dichloromethane solution of the title compound had absorbances at 5.58, 5.9 and 6.6 microns. The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.7-4.22 (c, 4H), 5.28 (q, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), and 8.18 (d, 2H) ppm.
30 Valmistus D30 Preparation D
Käytettiin valmistuksen C menetelmää kaavan XIV yhdisteiden valmistamiseksi vastaavista tioasetaateista, joissa R merkitsee kuten taulukossa 6. Kaavan XIV tuotteiden infrapunaspektrit ajettiin dikloorimetaaniliuoksena ja 35 NMR-spektrit deuteriumkloroformissa, jollei muuta ilmoiteta.The method of Preparation C was used to prepare compounds of formula XIV from the corresponding thioacetates wherein R is as defined in Table 6. The infrared spectra of the products of formula XIV were run as a dichloromethane solution and the 35 NMR spectra in deuterium chloroform unless otherwise indicated.
46 8 1 53446 8 1 534
Taulukko 6 R IR (mikronia) NMR(ppm) .Saanto (%) 5 metyyli- 5,56,5.88ja 0.1(s, 6H); 27 sulfonyy- 6,54 0,9(s, 9H); limetyyli y l,22(d,3,H)j Z.9 (e, 3H)i 3,64(m, 1H); in 4.16 <c, 3H); 10 5.2 (q, 2H)? 5,57 (dr 1H); 7,42(d, 2H); jci 86 (df 2H) · 15 ^,56.5,92 ja S-'Sf26 nyyli) 6,56 0,85(S,9H); etyyli 1,26(d,3H); YY 2,66(3H); 2,86-3,54(C,4H); 3:74(h; 1H); 4,,2 (M, 1H); 20 5;3 (q» 2H)} 5,7 (d, 1H); 7,6 (d, 2H); ja e^td, 2H).Table 6 R IR (microns) NMR (ppm). Yield (%) δ methyl-5,56,5.88 and 0.1 (s, 6H); 27 sulfonyl- 6.54 0.9 (s, 9H); lymethyl y 1.22 (d, 3, H) and Z 9 (e, 3H) i 3.64 (m, 1H); in 4.16 (c, 3H); 10 5.2 (q, 2 H)? 5.57 (dr 1H); 7.42 (d. 2H); δ 86 (df 2H) · 15 ^, 56.5.92 and S-1Sf26 yl) 6.56 0.85 (S, 9H); ethyl 1.26 (d, 3H); YY 2.66 (3H); 2.86 to 3.54 (C, 4H); 3:74 (h; 1H); 4, 2 (M, 1 H); Δ 5 (q »2H)} 5.7 (d, 1H); 7.6 (d. 2H); and e ^ td, 2H).
2-(metyy- 5,56,5,9 ja 0-03(s,3H); 0,06 34 lisulfo- 6,58 (S, 3H); 0,8 ? nyy1) (s,9H); 1,^3 etyyli (d,3H) ,-2.^8 (s, 3H); 3,36 (s, 4H); 3,64 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 5,28(g, 2H); 5,68(d, 1H); 30 7,57(d, 2H) ; ja 8,18 (d, 2H).2- (methyl-5,56,5,9 and 0-03 (s, 3H); 0.06 34 lisulfo-6.58 (S, 3H); 0.8-ynyl) (s, 9H); 1,3-ethyl (d, 3H), -2- (s, 3H); 3.36 (s. 4H); 3.64 (m, 1 H); 4.2 (m. 1H); 5.28 (g, 2 H); 5.68 (d, 1 H); Δ 7.57 (d, 2 H); and 8.18 (d, 2 H).
47 8158447 81584
Taulukko 6 (jatkoa) J* IR (mikronia) NMR (ppm) Saanto (%) 3-tiola- 5,56,5,92 ja 0,02(s,3H); 41 5 nyyli 6,56 ' 0,06(s,3H);0,82 (£,9H); 1,25' (d, 3H); 1,8-4,4(c, 9H); 5.3 (q, 2H) 5,66(d, 1H); 7.6 (d, 2H); 10 ja 8^2 (d, 2H).Table 6 (continued) 1 H-IR (micron) NMR (ppm) Yield (%) 3-thiol-5,56,5,92 and 0,02 (s, 3H); 41.56.5, 0.06 (s, 3H), 0.82 (E, 9H); 1.25 '(d. 3H); 1.8-4.4 (c. 9H); 5.3 (q, 2 H); 5.66 (d, 1 H); 7.6 (d. 2H); 10 and 8 ^ 2 (d, 2H).
tianvvl"?- 5,57,5,95 ja 0,06(s,3H);0,08(S,3H); 22 tianyyli 6'58 oj88(s,9H)»1126 (d, 3H); 1,5- 4.4 (c, UH); 5j3 (q, 2H); 15 5,7 (d, 1H); 7.6 (d, 2H);ja 8,2 (d, 2H).thianyl "- 5.57, 5.95 and 0.06 (s, 3H); 0.08 (S, 3H); 22 thianyl 6'58 o88 (s, 9H)» 1126 (d, 3H); 1 Δ δ 4.4 (c, UH), δ j3 (q, 2H), δ 5.7 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), and 8.2 (d, 2H).
R IR (mikronia) HMR(pptn) Saanto < 48 81 584 l,l-di°k- 5,56,5,88 ja 0,03(s,3H); 0,06 42 6'54 (s»3H); 0,82 5 tianyyU fs, 9H); 1,24 (d, 3H) ; 1,8-4,42 Cc, 11H); 5,3 (q, 2H); 5,7 (d, 1H); 7.6 (d, 2H); ja 8,2 Cd> 2H).R IR (microns) HMR (pptn) Yield <48 81 584 1.1-di ° k-5.56.5.88 and 0.03 (s, 3H); 0.06 42 6'54 (s »3H); 0.82 δ tianyyU fs, 9H); 1.24 (d. 3H); 1.8-4.42 (Cc, 11H); 5.3 (q. 2H); 5.7 (d, 1 H); 7.6 (d. 2H); and 8.2 Cd> 2H).
10 nvii?ta~ 5,56,5^,88 ja 0,03(s,3H) ,-0,06 28 nyyil 6,56 (8,3H); 0,827 <g,9H); 1,24 (d,3H);3,4(c,4H); 3.7 (m, 1H); 4,23 (a, 1H); 4,85^ X5 <®» 1H); 5,3 (q, 2H); 5,63 <d, 1H); 7,6 (d, 2H); ja 8;2 (d, 2H).Δ 5.6 ~ 5.56.5 ^, 88 and 0.03 (s, 3H), -0.06 28 δ 6.56 (8.3H); 0.827 (g, 9H); 1.24 (d, 3 H), 3.4 (c, 4 H); 3.7 (m, 1 H); 4.23 (a, 1 H); 4.85 (X5 <® »1H); 5.3 (q. 2H); 5.63 (d, 1 H); 7.6 (d. 2H); and 8.2 (d, 2H).
4-tianyyli («, ), 37 0,92 (9H, s); 20 1,40 (3H, d, J « 7Hz); 1,8-2,9 (8H, m); 3,27 (1H, in); 3,75 UH, dd, J 4 1.5 Hz); 4,3 (1H, m), 5,18 (1H, d, 25 * 13 Hz);4-thianyl («,), 37 0.92 (9H, s); Δ 1.40 (3H, d, J = 7Hz); 1.8-2.9 (8 H, m); 3.27 (1 H, in); 3.75 UH, dd, J 4 1.5 Hz); 4.3 (1H, m), 5.18 (1H, d, 25 * 13 Hz);
5,48 (1H, d, J •13 Hz); AB5.48 (1H, d, J • 13 Hz); AB
5,67 (1H, d, J = 1.5 Hz); 7.60 (2ff, d, J » .8 Hz); ja 8,.18 (2H, d, 30 ,7 * 8Hz).5.67 (1H, d, J = 1.5 Hz); 7.60 (2ff, d, J ».8 Hz); and δ.18 (2H, d, 30, 7 * 8Hz).
r IR (mikronia) NMR(ppin) Saantoj%), 49 81584 1,1-diok- 0/13 (3H, s); 60 so-4-tia- 0.17 (3H, s); nyyli 0,93 (9H, s); 1.33 (3H, d, 5 J - 6Hz); 2,4- 3.4 (8H, m); 3.6 (1H, m); 3,80 (1H, dd); .4.3 (1H, m); 5,17 (1H, d, J * 13 Hz); 10 5,47 (1H, d, J « 13 Hz); 5,69 (1H, d, J - 1 Hz); 7,57 (2H, d, J = 8 Hz); ja 8.15 (2K, d, J = 8Hz).r IR (micron) NMR (ppin) Yield%), 49 81584 1,1-dioxo- 0/13 (3H, s); 60 so-4-thia-0.17 (3H, s); nyl 0.93 (9H, s); 1.33 (3H, d, 5J - 6Hz); 2.4-4.4 (8 H, m); 3.6 (1 H, m); 3.80 (1 H, dd); .4.3 (1 H, m); 5.17 (1H, d, J * 13 Hz); 5.47 (1H, d, J <13 Hz); 5.69 (1H, d, J = 1 Hz); 7.57 (2H, d, J = 8Hz); and 8.15 (2K, d, J = 8Hz).
15 cis-1- 2S24, 2489 n ftA .15 cis-1-2S24, 2489 n ftA.
okso-4- 1782, 1682, {S' “} 68 tianyyli 1606, 1511, ,¾ ft me; mol ia 830 2,1-2,3 (2H, m); 20 (KBr-tabletti) C4H,«.)/ 20 ' 3,05-3.2 (2H, ra); 3.27 (1H, m); 3,73 (1H, dd, J «= 4,2, 1,4 Hz); 4.27 (1H, gd, J - 6,3, 4.2 Hz); 5.21 & 5r4? (2H, 25 molemmat d, = 13,7 Hz) ; At> 5,66 (1H, d, J « 1.4 Hz); 7,62 (2H, d, J * 8.7 Hz); ja 8.21 (2H, d, J * 30 8,7 Hz). (250 MHz).oxo-4-1782, 1682, {S '“} 68 thianyl 1606, 1511,, ¾ ft me; mol and 830 2.1-2.3 (2H, m); 20 (KBr tablet) C4H, (+) / 20 '3.05-3.2 (2H, ra); 3.27 (1 H, m); 3.73 (1H, dd, J = 4.2, 1.4 Hz); 4.27 (1H, gd, J = 6.3, 4.2 Hz); 5.21 & 5r4? (2H, 25 both d 1 = 13.7 Hz); At> 5.66 (1H, d, J <1.4 Hz); 7.62 (2H, d, J * 8.7 Hz); and 8.21 (2H, d, J * 8.7 Hz). (250 MHz).
_R IR (mikronia) NMR(ppm) Saanto (%) so 81584 okso-4- ίο!' S!; 41 tianyyii ?;12 IIS: 5 6Hz); 1, 7-2, 3 (2H, m); 2,5- 3.1 (6H, m); 3,6 (1H, in) ; 3,74 (1H, dd, J = 4, 1,5 Hz); 4.2 (1H, m); 10 ^,13 ^AR “ 13 Hz); 5.45 AB (1H, d, JAB = 13Hz ); 5,67 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,57 (2H, d, J = 15 8Hz); ja 8,15 (2H, d, J = 8Hz) ._R IR (micron) NMR (ppm) Yield (%) so 81584 oxo-4-ο. S !; 41 tianyyii?; 12 IIS: 5 6Hz); 1.7-2. 2 (2H, m); 2.5 - 3.1 (6 H, m); 3.6 (1H, in); 3.74 (1H, dd, J = 4, 1.5 Hz); 4.2 (1 H, m); 10 ^, 13 ^ AR (13 Hz); 5.45 AB (1H, d, JAB = 13Hz); 5.67 (1H, d, J = 1.5 Hz); 7.57 (2H, d, J = 15Hz); and 8.15 (2H, d, J = 8Hz).
c,is"1: 5,58, 5,9 0,04 (s, 3H); 45,5 okSo-3- ja 6,58 0 06 (s 3H); 7 tianyyli 0^2 (ε> 9R); 1/24 (d, 3H); 1.3- 3,98 (c, 10H); 4,23 (m, 1H); 5,24 (q, 2H); 5,64 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); ja 8,15 (d, 2H).c, is "1: 5.58, 5.9 0.04 (s, 3H); 45.5 oxSo-3 and 6.58 0 06 (s 3H); 7 thianyl O 2 (ε> 9R) 1/24 (d, 3H), 1.3-3.98 (c, 10H), 4.23 (m, 1H), 5.24 (q, 2H), 5.64 (d, 1H), 7, Δ (d, 2H), and 8.15 (d, 2H).
25 trans-1- 5,58, 5,92 0,03 (s, 3B); 41,.3 okso-3- ja 6.58 0.07 (s, 3H); tianyyli 0,83 (s, 9H); 1,22 (d, 3H); 1.4- 3.56 (c, 8H) ; 3,7 (m, 30 1H); 3.78 - 4,46 (c, 2H); 5,26 (q, 2H); 5,63 (d, 1H); 7,52 (d, 2H); 8,12 (d, 2H).Trans-1- 5.58, 5.92 0.03 (s, 3B); 41.3 oxo-3- and 6.58 0.07 (s, 3H); thianyl 0.83 (s, 9H); 1.22 (d. 3H); 1.4 - 3.56 (c, 8H); 3.7 (m. 1H); 3.78 - 4.46 (c, 2H); 5.26 (q, 2 H); 5.63 (d, 1 H); 7.52 (d. 2H); 8.12 (d. 2H).
si 81584si 81584
Valmistus EPreparation E
p-nitrobentsyyli- (5R,6S) -6-2"(R) -1-tert-butyyli-dimetyylisilyylioksietyyli7-2-(l-okso-3-tiolanyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaatti 5 Lisättiin 30 mg (0,552 mmol) natriummetoksidia liuokseen, jossa oli 100 mg (0,552 mmol) l-okso-3-(me-tyylikarbonyylitio)tiolaania 5 ml:ssa vedetöntä etanolia jäähdytettynä -30°C:seen typpisuojassa. Seitsemänkymmenen-viiden minuutin kuluttua -30°Csssa lisättiin liuos, jossa 10 oli 330 mg (0,552 mmol) p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-^(R)-l-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyliJ-2-etyylisulfi-nyyli-2-peneemi-3-karboksylaattia 5 ml:ssa tetrahydrofu-raania, joka oli jäähdytetty -50°C:seen. Muodostunutta liuosta sekoitettiin lämpötilassa -35...-30°C 60 minuuttia, sit-15 ten lisättiin 0,032 ml (0,552 mmol) etikkahappoa ja liuos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos pestiin peräkkäin 25 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattivesiliuosta, 25 ml:11a vettä ja 25 ml:lla kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta.. Etyy-20 liasetaattikerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa. Kromatografioimalla epäpuhdas tuote (315 mg) silikageelillä (100 g) eluoiden etyyliasetaatti-metanolilla 92,5:7,5 saatiin 53 mg (16 %) poolittomampaa otsikkoyhdisteisomeeriä ja 65 mg (20 %) 25 poolisempaa otsikkoyhdistesulfoksidi-isomeeriä.p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6-2 "(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1-oxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate 5 30 mg was added. (0.552 mmol) of sodium methoxide to a solution of 100 mg (0.552 mmol) of 1-oxo-3- (methylcarbonylthio) thiolane in 5 ml of anhydrous ethanol cooled to -30 ° C under a nitrogen blanket. A solution of 330 mg (0.552 mmol) of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate was added at 50 ° C. in 1 ml of tetrahydrofuran cooled to -50 [deg.] C. The resulting solution was stirred at -35 to -30 [deg.] C. for 60 minutes, then 0.032 ml (0.552 mmol) of acetic acid were added and the solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and the solution was washed successively with 25 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 25 ml of water and 25 ml of saturated sodium chloride solution. The ethyl 20 acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography of the crude product (315 mg) on silica gel (100 g) eluting with ethyl acetate-methanol 92.5: 7.5 gave 53 mg (16%) of the more non-polar title compound isomer and 65 mg (20%) of the more polar title compound sulfoxide isomer.
Otsikkoyhdisteen poolisemman isomeerin dikloorime-taaniliuoksen infrapunaspektrissä oli absorptiot kohdissa 5,56, 5,92 ja 6,58 mikronia ja deuteriumkloroformia liuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 0,03 (3H), 0,08 30 (3H), 0,82 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 1,9-4,4 (c, 9H), 5,28 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) ja 8,2 (d, 2H) ppm.The infrared spectrum of the dichloromethane solution of the more polar isomer of the title compound had absorbances at 5.56, 5.92 and 6.58 microns and the NMR spectrum of the deuterium chloroform solution had peaks at 0.03 (3H), 0.08 (3H), 0.82 ( s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.9-4.4 (c, 9H), 5.28 (q, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.6 (d , 2H) and 8.2 (d, 2H) ppm.
Otsikkoyhdisteen poolittomamman isomeerin dikloo-rimetaaniliuoksen infrapunaspektrissä oli absorptiot kohdissa 5,57, 5,92 ja 6,57 mikronia ja deuteriumkloroformi-35 liuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 0,04 (s, 3H), 0,08 (s, 3H:) , 0,8 (s, 9H) , 1,23 (d, 3H) , 1,8-4,56 (c, 9H) , 5,26 (g, 2H), 5,66 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) ja 8,2 (d, 2H) ppm.The infrared spectrum of the dichloromethane solution of the more non-polar isomer of the title compound had absorbances at 5.57, 5.92 and 6.57 microns and the NMR spectrum of the deuterium chloroform-35 solution had peaks at 0.04 (s, 3H), 0.08 (s, 3H): ), 0.8 (s, 9H), 1.23 (d, 3H), 1.8-4.56 (c, 9H), 5.26 (g, 2H), 5.66 (d, 1H) , 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) ppm.
52 8158452 81584
Valmistus FPreparation F
p-nitrobentsyyli- (5R,6S) -6-jftR) -1-tert-butyyli-dimetyylisilyylioksietyyli7-2-(1,l-diokso-3-tiolanyyli) tio-2-peneemi-3-karboksylaatti 5 Liuokseen, jossa oli 76 mg (0,5 mmol) 3-sulfo- laanitioli (1,l-diokso-3-tiolanyylimerkaptaania) 5 ml:ssa etanolia jäähdytettynä -35°C:seen typpisuojassa, lisättiin 27 mg (0,5 mmol) natriummetoksidia. Neljänkymmenen-viiden minuutin kuluttua -35°C:ssa lisättiin liuos, jossa 10 oli 300 mg (0,5 mmol) p-nitrobentsyyli- (5R,6S) -6->f(R)-1-tert-butyylidi-metyylisilyylioksietyyli/-2-etyylisulfi-nyyli-2-peneemi-3-karboksylaattia 5 ml:ssa vedetöntä tet-rahydrofuraania, joka oli jäähdytetty -50°C:seen. Muodostunutta liuosta sekoitettiin 60 minuuttia -35°C:ssa ja 15 sitten lisättiin 0,029 ml (0,5 mmol) etikkahappoa. Liuos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos pestiin peräkkäin 25 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattivesiliuosta, 25 ml:11a vettä ja 25 ml:11a kyllästettyä natriumklori-20 divesiliuosta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Epäpuhdas tuote (285 mg) puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä (100 g) eluoiden kloroformi-etyyliasetaatilla 95:5 ja saatiin 185 mg (saanto (60 %) otsikkoyhdis-25 tettä kumimaisena aineena.p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate To a solution of 76 mg (0.5 mmol) of 3-sulfonanethiol (1,1-dioxo-3-thiolanyl mercaptan) in 5 ml of ethanol cooled to -35 ° C under nitrogen were added to 27 mg (0.5 mmol) of sodium methoxide. After forty-five minutes at -35 ° C, a solution of 300 mg (0.5 mmol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-> f (R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl was added. P-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran cooled to -50 ° C. The resulting solution was stirred for 60 minutes at -35 ° C and then 0.029 mL (0.5 mmol) of acetic acid was added. The solution was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in 50 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed successively with 25 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 25 ml of water and 25 ml of saturated aqueous sodium chloride-20 solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product (285 mg) was purified by chromatography on silica gel (100 g) eluting with chloroform-ethyl acetate 95: 5 to give 185 mg (yield (60%) of the title compound as a gum).
Otsikkoyhdisteen dikloorimetaaniliuoksen infrapuna-spektrissä oli absorptiot kohdissa 5,57, 5,88 ja 6,58 mikronia. Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 0,06 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 30 0,85 (s, 9H), 1,26 (d, 3H), 2,0-4,4 (c, 9H), 5,32 (q, 2H), 5,72 (d, 1H)- 7,6 (d, 2H) ja 8,2 (d, 2H) ppm.The infrared spectrum of the dichloromethane solution of the title compound had absorbances at 5.57, 5.88 and 6.58 microns. The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 0.06 (s, 3H), 0.1 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 2.0-4 .4 (c, 9H), 5.32 (q, 2H), 5.72 (d, 1H) - 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) ppm.
Il 53 81 584Il 53 81 584
Valmistus GPreparation G
p-nitrobentsyyli-(5R/6S)-6-/*(R)-1-tert-butyyli-dimetyylisilyylioksietyyli/-2-etyylisulfinyyli-2-penee-mi-3-karboksylaatti 5 Liuos, jossa oli 970 mg (4,78 mmol, puhtaus 85 %) m-klooriperbentsoehappoa 25 mltssa metyleenikloridia, lisättiin liuokseen, jossa oli 2,5 g (4,78 mmol) p-nitrobentsyyli- (5R, 6S) -6-^(R)-l-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli7-2-etyylitio-2-peneemi-3-karboksylaattia 125 ml:ssa 10 metyleenikloridia jäähdytettynä -20°C:seen typpisuojassa. Seosta sekoitettiin kolme tuntia -20°C:ssa ja pestiin sitten peräkkäin kahdella 70 ml:n annoksella kyllästettyä natriumbikarbonaattivesiliuosta, 70 ml:11a vettä ja 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta. Metylee-15 nikloridiliuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, konsentroitiin vakuumissa ja saatiin 2,2 g (saanto 86 %) otsikkoyhdistettä keltaisena vaahtona.p-Nitrobenzyl (5R / 6S) -6 - [* (R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate 5 A solution of 970 mg (4, 78 mmol, purity 85%) of m-chloroperbenzoic acid in 25 ml of methylene chloride was added to a solution of 2.5 g (4.78 mmol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert- butyldimethylsilyloxy-ethyl-2-ethylthio-2-penem-3-carboxylate in 125 ml of 10 methylene chloride cooled to -20 ° C under a nitrogen blanket. The mixture was stirred for three hours at -20 ° C and then washed successively with two 70 ml portions of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 70 ml of water and 70 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The methylene-15 nichloride solution was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo to give 2.2 g (86% yield) of the title compound as a yellow foam.
Otsikkoyhdisteen dikloorimetaaniliuoksen infrapuna-spektrissä oli absorptiot kohdissa 5,54, 5,86 ja 6,53 mik-20 ronia. Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 0,06, 0,08, 0,1 ja 0,12 (4s, yhteensä 6H), 0,8 (s, 9H), 1,12-1,58 (m, 6H), 3,1 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,3 (m, 2H), 5,67 ja 5,78 (2d, yhteensä 1H), 7,54 (d, 2H) ja 8,18 (d, 2H) 25 ppm.The infrared spectrum of the dichloromethane solution of the title compound had absorbances at 5.54, 5.86 and 6.53 microns. The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 0.06, 0.08, 0.1 and 0.12 (4s, total 6H), 0.8 (s, 9H), 1.12-1.58 (m, 6H ), 3.1 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 5.3 (m, 2H), 5.67 and 5.78 (2d, total 1H ), 7.54 (d, 2H) and 8.18 (d, 2H) at 25 ppm.
Valmistus HPreparation H
p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-^(R)-1-tert-butyylidi-metyylisilyylioksietyyli7-2-etyylitio-2-peneemi-3-karbok-sylaatti 30 Lisättiin 5,85 g (0,024 mol) p-nitrobentsyylioksa- lyylikloridia seokseen, jossa oli 7,3 g (0,02 mol) 3-/*(R)-l-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7-4-etyylitio(tio-karbonyyli)tio-2-oksoatsetidiinia ja 4,8 g (0,048 mol) kalsiumkarbonaattia 70 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytet-35 tynä 10°C:seen typpisuojassa. Liuos, jossa oli 4,17 ml (0,024 mol) di-isopropyylietyyliamiinia 20 ml:ssa metylee- 54 81 584 nikloridia, lisättiin tiputtaen sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi alle 12°C. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia 10°C:ssa, pestiin sitten kahdella 50 ml:n annoksella jääkylmää vettä, kuivattiin vedettömän natriumsul-5 faatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa viskoosiksi öljyksi. Muodostunut epäpuhdas p-nitrobentsyyli-(3-alfa-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyli-2-oksoatsetidinyy-li)oksoasetaatti liuotettiin 300 ml:aan etanolitonta kloroformia ja muodostunutta liuosta kuumennettiin pystyjääh-10 dyttäen typpisuojassa samalla lisäten tiputtaen kahden tunnin aikana liuos, jossa oli 6,85 ml (0,04 mol) trietyy-lifosfiittia 50 ml:ssa etanolitonta kloroformia. Muodostunutta liuosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 16 tuntia ja konsentroitiin sitten vakuumissa. Jäännös kromatogra-15 fioitiin 800 g:11a silikageeliä eluoiden tolueeni-etyyli-asetaatilla 95:5 ja saatiin 5,5 g (saanto 53 %) otsik-koyhdistettä keltaisena vaahtona.p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-ethylthio-2-penem-3-carboxylate 30 5.85 g (0.024 mol) of p- nitrobenzyloxalyl chloride to a mixture of 7.3 g (0.02 mol) of 3 - [* (R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -4-ethylthio (thiocarbonyl) thio-2-oxoazetidine and 4.8 g ( 0.048 mol) of calcium carbonate in 70 ml of methylene chloride cooled to 10 ° C under a nitrogen blanket. A solution of 4.17 ml (0.024 mol) of diisopropylethylamine in 20 ml of methylene chloride was added dropwise at such a rate that the temperature remained below 12 ° C. The mixture was stirred for 60 minutes at 10 ° C, then washed with two 50 ml portions of ice-cold water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to a viscous oil. The crude p-nitrobenzyl (3-alpha-tert-butyldimethylsilyloxyethyl-2-oxoacetidinyl) oxoacetate formed was dissolved in 300 ml of ethanol-free chloroform, and the resulting solution was heated under reflux under nitrogen for 2 hours while adding dropwise under nitrogen. 85 ml (0.04 mol) of triethyl phosphite in 50 ml of ethanol-free chloroform. The resulting solution was heated under reflux for 16 hours and then concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on 800 g of silica gel eluting with toluene-ethyl acetate 95: 5 to give 5.5 g (53% yield) of the title compound as a yellow foam.
Otsikkoyhdisteen dikloorimetaaniliuoksen infra-punaspektrissä oli absorptiot kohdissa 5,56, 5,89 ja 20 6,54 mikronia. Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuok- sen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 0,07 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,12-1,53 (m, 6H), 2,97 (q, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,3 (q, 2H), 5,63 (d, 1H), 7,38 (d, 2H) ja 8,18 (d, 2H) ppm.The infrared spectrum of the dichloromethane solution of the title compound had absorbances at 5.56, 5.89 and 6.54 microns. The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 0.07 (s, 3H), 0.1 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.12-1.53 (m, 6H), 2.97 (q, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.3 (q, 2H), 5.63 (d, 1H), 7.38 (d , 2H) and 8.18 (d, 2H) ppm.
25 Välituotteen 4-etyylitio(tiokarbonyyli)tioatse- tidiinin deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 0,06 (s, 6H), 0,8 (s, 9H), 1,14-1,62 (m, 6H), 3,14-3,63 (m, 3H), 4,33 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,5 (d, 2H) ja 8,17 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the intermediate 4-ethylthio (thiocarbonyl) thioazetidine had peaks at 0.06 (s, 6H), 0.8 (s, 9H), 1.14-1.62 (m, 6H), 3 , 14-3.63 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.5 (d, 2H) and 8, 17 (d, 2 H) ppm.
30 Valmistus I30 Preparation I
3-jf(R) -l-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7- 4-etyylitio-(tiokarbonyyli)tio-2-oksoatsetidiini3 - [(R) -1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-ethylthio- (thiocarbonyl) thio-2-oxoazetidine
Lisättiin 8,5 ml (0,115 mol) etaanitiolia liuokseen, jossa oli 4,18 q (0,104 mol) natriumhydroksidia 35 250 ml:ssa vettä jäähdytettynä 0-5°C:seen typpisuojassa.8.5 ml (0.115 mol) of ethanethiol were added to a solution of 4.18 g (0.104 mol) of sodium hydroxide in 250 ml of water cooled to 0-5 ° C under a nitrogen blanket.
Viidentoista minuutin kuluttua lisättiin 7,73 ml (0,12 mol) 55 81 584 hiilidisulfidia ja seosta sekoitettiin 35 minuuttia 0- 5°C:ssa. Lisättiin liuos, jossa oli 15,0 g (0,0522 mol) 4-asetoksi-3-£‘(R)-l-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyy~ li7-2-atsetidinonia 500 ml:ssa metyleenikloridia ja seos- 5 ta sekoitettiin voimakkaasti 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Vesifaasi eristettiin ja uutettiin kahdella 150 ml:n annoksella metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleeniklori-difraktiot pestiin kahdella 200 ml:n annoksella vettä ja 200 ml:lla kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta, kuivat-10 tiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa. Epäpuhdas otsikkotuote (18 g) kromatografioi-tiin silikageelillä (500 g) eluoiden kloroformi-etyyliasetaatilla 99:1 ja saatiin 9,1 g (saanto 48 %) otsikkotri-tiokarbonaattia keltaisena vaahtona.After 15 minutes, 7.73 ml (0.12 mol) of 55 81,584 carbon disulfide were added and the mixture was stirred for 35 minutes at 0-5 ° C. A solution of 15.0 g (0.0522 mol) of 4-acetoxy-3 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-azetidinone in 500 ml of methylene chloride was added and the mixture was stirred vigorously. 24 hours at room temperature. The aqueous phase was isolated and extracted with two 150 ml portions of methylene chloride. The combined methylene chloride diffractions were washed with two 200 mL portions of water and 200 mL of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude title product (18 g) was chromatographed on silica gel (500 g) eluting with chloroform-ethyl acetate 99: 1 to give 9.1 g (48% yield) of the title trithiocarbonate as a yellow foam.
15 Otsikkoyhdisteen dlkloorimetaaniliuoksen infrapuna- spektrissä oli absorptiot kohdissa 5,62 ja 9,2 mikronia. Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektris-sä oli piikit kohdissa 0,08 (s, 6H), 0,8 (s, 9H), 1,02- 1,5 (m, 6H), 3,0-3,48 (m, 3H), 4,12 (m, 1H), 5,54 (d, 1H) 20 ja 6,57 (b, 1H) ppm.The infrared spectrum of the dichloromethane solution of the title compound had absorbances at 5.62 and 9.2 microns. The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 0.08 (s, 6H), 0.8 (s, 9H), 1.02-1.5 (m, 6H), 3.0-3.48 (m , 3H), 4.12 (m, 1H), 5.54 (d, 1H) 2 O and 6.57 (b, 1H) ppm.
Valmistus JPreparation J
3-metyylikarbonyylitiotiolaani3-metyylikarbonyylitiotiolaani
Lisättiin 0,8 ml (0,01 mol) metaanisulfonyyliklo-ridia liuokseen, jossa oli 1,04 g (0,01 mol) tetrahydro-25 tiofen-3-olia ja 2,44 g (0,02 mol) 4-dimetyyliaminopyri-diiniä 40 mlrssa metyleenikloridia jäähdytettyä 0°C:seen typpisuojassa. Kun oli sekoitettu 1,5 tuntia 0°C:ssa ja kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, liuos pestiin 30 ml :11a 1- n kloorivetyhappovesiliuosta, 30 ml :11a vettä ja 30 ml :11a 30 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, konsentroitiin vakuumissa ja saatiin 1,6 g (saanto 88 %) öljyä, joka muodostui 3-metyyli-sulfonyylioksitiolaanista.0.8 ml (0.01 mol) of methanesulfonyl chloride was added to a solution of 1.04 g (0.01 mol) of tetrahydro-thiophen-3-ol and 2.44 g (0.02 mol) of 4-dimethylaminopyrr. -dine in 40 ml of methylene chloride cooled to 0 ° C under nitrogen. After stirring for 1.5 hours at 0 ° C and two hours at room temperature, the solution was washed with 30 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution, 30 ml of water and 30 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo and concentrated. 1.6 g (88% yield) of an oil formed from 3-methylsulfonyloxithiolane were obtained.
Seosta, jossa oli 1,6 g (8,8 nunol) epäpuhdasta 3-me-35 tyylisulfonyylioksitiolaania 40 ml:ssa asetonia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 tuntia typpisuojassa. Sitten seos konsentroitiin vakuumissa ja jäännöksen annettiin ja- 56 81 584 kaantua 40 ml:aan etyyliasetaattia ja 40 ml saan vettä. Etyyliasetaattikerros eristettiin ja pestiin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsen-5 troitiin vakuumissa. Epäpuhdas tuote kromatografioitiin silikageelillä eluoiden metyleenikloridilla ja saatiin 740 mg (52 %) otsikkoyhdistettä.A mixture of 1.6 g (8.8 nunol) of crude 3-methyl-35-sulfonyloxythiolane in 40 ml of acetone was heated under reflux for 20 hours under nitrogen. The mixture was then concentrated in vacuo and the residue was partitioned between 40 ml of ethyl acetate and 40 ml of water. The ethyl acetate layer was isolated and washed with 30 ml of water and 30 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with methylene chloride to give 740 mg (52%) of the title compound.
Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 2,35 (s, 3H), 1,6-3,4 10 (c, 6H) ja 4,1 (m, 1H) ppm.The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 2.35 (s, 3H), 1.6-3.4 (c, 6H) and 4.1 (m, 1H) ppm.
Valmistus KPreparation K
Käytettiin samoja menetelmiä kuin valmistuksessa J, jossa annettiin 3-metyylisulfonyylioksitiolaanin reagoida kaliumtioasetaatin kanssa, ja annettiin sekä 3-kloori-15 tiaanin että 2-(metyylitio)etyylikloridin reagoida kaliumtioasetaatin kanssa vastaaviksi metyylikarbonyylitio-johdannaisiksi, saanto vastaavasti 33 % ja 100 %.The same methods were used as in Preparation J, in which 3-methylsulfonyloxithiolane was reacted with potassium thioacetate and both 3-chloro-15-thiane and 2- (methylthio) ethyl chloride were reacted with potassium thioacetate to give the corresponding methylcarbonylthio derivatives, 33% and 100% yield, respectively.
3-metyylikarbonyylitiotiaanin deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 2,36 (s, 3H) 20 ja 1,4-3,68 (c, 9H) ppm.The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of 3-methylcarbonylthiothian had peaks at 2.36 (s, 3H) 2 O and 1.4-3.68 (c, 9H) ppm.
Valmistus LPreparation L
(Metyylikarbonyylitio)(metyylisulfonyyli)metaani(Methylcarbonylthio) (methylsulfonyl) methane
Lisättiin 3,0 g (14,7 mmol, puhtaus 85 %)m-kloori-perbentsoehappoa liuokseen, jossa oli 1,0 g (7,34 mmol) 25 (metyylikarbonyylitio)(metyylitio)metaania 50 ml:ssa me-tyleenikloridia jäähdytettynä 0°C:seen. Kun oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpötilassa, liuos pestiin kahdella 30 ml:n annoksella kyllästettyä natriumbikarbonaattivesi-liuosta ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuos-30 ta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa. Epäpuhdas tuote puhdistettiin pyl-väskromatografioimalla silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla ja saatiin 740 mg (saanto 60 %) otsikkoyhdistettä paksuna kumimaisena aineena.3.0 g (14.7 mmol, purity 85%) of m-chloroperbenzoic acid were added to a solution of 1.0 g (7.34 mmol) of 25 (methylcarbonylthio) (methylthio) methane in 50 ml of methylene chloride under cooling. 0 ° C. After stirring for 20 hours at room temperature, the solution was washed with two 30 ml portions of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate to give 740 mg (60% yield) of the title compound as a thick gum.
57 81 58457 81 584
Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 2,5 (s, 3H) , 2,94 (s, 3H) ja 4,4 (s, 2H)ppm.The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 2.5 (s, 3H), 2.94 (s, 3H) and 4.4 (s, 2H) ppm.
Valmistus MPreparation M
5 Käytettiin valmistuksen L menetelmiä ja valmistet tiin 3-metyylikarbonyylitio-l,l-dioksotiaani 32 %:n saannolla ja 2-(metyylikarbonyylitio)-1-(metyylisulfonyyli) etaani 55 %:n saannolla.The methods of Preparation L were used to prepare 3-methylcarbonylthio-1,1-dioxothiane in 32% yield and 2- (methylcarbonylthio) -1- (methylsulfonyl) ethane in 55% yield.
1,1-dioksotiaanituotteen deuteriumkloroformiliuok-10 sen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 2,36 (s, 3H) ja 1,7-3,37 (c, 9H) ppm.The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the 1,1-dioxothiane product had peaks at 2.36 (s, 3H) and 1.7-3.37 (c, 9H) ppm.
Valmistus NPreparation N
2-(metyylikarbonyylitio)-1-(metyylisulfinyyli) etaani 15 Lisättiin 2,03 g (0,01 mol, puhtaus 85 %) m-kloo- riperbentsoehappoa liuokseen, jossa oli 1,5 g (0,01 mol) 2-(metyylikarbonyylitio)-1-(metyylitio)etaania 40 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä -10°C:seen. Kun oli sekoitettu kaksi tuntia -10°C:ssa, liuos pestiin kahdella 20 30 ml:n annoksella kyllästettyä natriumbikarbonaattivesi- liuosta, 30 ml:11a vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa. Epäpuhdas tuote puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä eluoi-25 den etyyliasetaatti-metanolilla 10:1 ja saatiin 680 mg (saanto 38 %) otsikkoyhdistettä amorfisena kiintoaineena.2- (methylcarbonylthio) -1- (methylsulfinyl) ethane 2.03 g (0.01 mol, purity 85%) of m-chloroperbenzoic acid was added to a solution of 1.5 g (0.01 mol) of 2- ( methylcarbonylthio) -1- (methylthio) ethane in 40 ml of methylene chloride cooled to -10 ° C. After stirring for two hours at -10 ° C, the solution was washed with two 30 ml portions of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 30 ml of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with 10: 1 ethyl acetate-methanol to give 680 mg (38% yield) of the title compound as an amorphous solid.
Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 2,4 (s, 3H), 2,68 (s, 3H) ja 2,76-3,46 (c, 4H) ppm.The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 2.4 (s, 3H), 2.68 (s, 3H) and 2.76-3.46 (c, 4H) ppm.
30 Valmistus O30 Preparation O
Käytettiin valmistuksen N menetelmiä ja valmistettiin 3-metyylikarbonyylitio-l-oksotiolaani 42 %:n saannolla, 3-metyylikarbonyylitio-l-oksotiaani 91 %:n saannolla ja (metyylikarbonyylitio)(metyylisulfinyyli)metaa-35 ni 32 %:n saannolla.The methods of Preparation N were used to prepare 3-methylcarbonylthio-1-oxothiolane in 42% yield, 3-methylcarbonylthio-1-oxothianane in 91% yield and (methylcarbonylthio) (methylsulfinyl) methan-35 in 32% yield.
58 81 584 1-oksotiolaanituotteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 2,36 (s, 3H) ja 1,77-4,76 (c, 7H) ppm.58 81 584 The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the 1-oxothiolane product had peaks at 2.36 (s, 3H) and 1.77-4.76 (c, 7H) ppm.
1-oksotiaanituotteen deuteriumkloroformiliuok-5 sen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 2,36 (s, 3H) ja 1,6-3,4 (c, 9H) ppm.The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the 1-oxothane product had peaks at 2.36 (s, 3H) and 1.6-3.4 (c, 9H) ppm.
(Metyylikarbonyylitio)(metyylisulfinyyli)metaanin deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 2,5 (s, 3H), 2,94 (s, 3H) ja 4,4 (s, 2H) ppm.The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of (methylcarbonylthio) (methylsulfinyl) methane had peaks at 2.5 (s, 3H), 2.94 (s, 3H) and 4.4 (s, 2H) ppm.
10 Käytettiin valmistuksen N menetelmiä ja valmistet tiin 1,l-diokso-4-metyylikarbonyylitiotiaani 43 %:n saannolla 4-metyylikarbonyylitiotiaanista ja kahdesta ekvivalentista m-klooriperbentsoehappoa. Puhdistus tapahtui pyl-väskromatoqrafroimalla silikaqeelillä ja eluoimalla etyyli-15 asetaatti-heksaanilla 1:1. C7H12C>3S:n analyysi: laskettu C 40,37, H 5,81, saatu C 40,62, H 5,58. Tuotteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 2,15-2,5 (4H, m), 2,36 (3H, s), 3,02-3,2 (4H, m) ja 3,74 (1H, tt, J = 8, 4 Hz) ppm.The methods of Preparation N were used and 1,1-dioxo-4-methylcarbonylthiothiane was prepared in 43% yield from 4-methylcarbonylthiothian and two equivalents of m-chloroperbenzoic acid. Purification was performed by column chromatography on silica gel eluting with ethyl 15-acetate-hexane 1: 1. Analysis for C 7 H 12 ClO 3 S: Calculated C 40.37, H 5.81, Found C 40.62, H 5.58. The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the product had peaks at 2.15-2.5 (4H, m), 2.36 (3H, s), 3.02-3.2 (4H, m) and 3.74 (1H, tt). , J = 8.4 Hz) ppm.
20 Tuotteen infrapunaspektrissä ajettuna kaliumbromi- ditablettina oli absorptiot kohdissa 1687, 1291 ja 1116 mikronia.The potassium bromide tablet run in the infrared spectrum of the product had absorptions at 1687, 1291 and 1116 microns.
Käytettiin myös valmistuksen N menetelmiä 1-okso- 4-4-p-metyylifenyylisulfonyylioksitiaanin valmistamiseksi 25 4-p-metyylifenyylisulfonyylioksitiaanista. Muodostuneet cis- ja trans-isomeerit erotettiin toisistaan pylväskroma-tografioimalla silikageelillä eluoiden 3 %:isella metano- li-etyyliasetaatilla. Cis-l-okso-4-p-metyylisulfonyyliok-sitiaani-isomeeri oli poolisempi. Cis-isomeerin deuterium-30 kloroformiliuoksen NMR-spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 2,0 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,50 (2H, s), 2,75 (2H, dddd), 3,07 (2H, ddd), 4,67 (1H, tt, J = 3,3,3,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8Hz) ja 7,85 (2H, d, J = 8 Hz) ppm.The methods of Preparation N were also used to prepare 1-oxo-4-4-p-methylphenylsulfonyloxithiane from 4-p-methylphenylsulfonyloxytian. The cis and trans isomers formed were separated by column chromatography on silica gel eluting with 3% methanol-ethyl acetate. The cis-1-oxo-4-p-methylsulfonyloxytian isomer was more polar. The NMR spectrum (250 MHz) of the deuterium-30 chloroform solution of the cis isomer had peaks at 2.0 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.50 (2H, s), 2.75 (2H, dddd), 3.07 (2H, ddd), 4.67 (1H, tt, J = 3,3,3,4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8Hz) and 7.85 (2H , d, J = 8 Hz) ppm.
59 8158459 81584
Valmistus PPreparation P
3-klooritiaani3-klooritiaani
Lisättiin 857 mg (4,5 mmol) p-tolueenisulfonyyli-kloridia liuokseen, jossa oli 530 mg (4,5 mmol) tetrahyd-5 rotiopyran-3-olia ja 1,1 g (9 mmol) 4-dimetyyliaminopyri-diiniä 30 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä 0°C:seen typpisuojassa. Liuosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa, pestiin sitten kahdella 30 ml:n annoksella 1- n kloorivetyhappovesiliuosta, 30 ml:11a vettä ja 30 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, konsentroitiin vakuu-missa ja saatiin 400 mg (saanto 33 %) epäpuhdasta otsik-koyhdistettä.857 mg (4.5 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride were added to a solution of 530 mg (4.5 mmol) of tetrahydro-5-rothiopyran-3-ol and 1.1 g (9 mmol) of 4-dimethylaminopyridine in 30 ml. methylene chloride cooled to 0 ° C under nitrogen. The solution was stirred at room temperature for 20 hours, then washed with two 30 ml portions of 1N aqueous hydrochloric acid, 30 ml of water and 10 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo to give 400 mg (yield 33%). the impure title compound.
Valmistus QPreparation Q
15 p-nitrobentsyyli- (5R,6S) -6-/"(R) -1-hydroksietyyliJ- 2- (2-okso-l,3-ditiolan-4-yylimetyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaatti15-p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (2-oxo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl) thio-2-penem-3-carboxylate
Liuosta, jossa oli 410 mg p-nitrobentsyyli-(5R,6S)- 6-/( R) -l-tert-butyylidimetyylisiloksietyyli.7-2- (2-oksa-20 1,3-ditiolan-4-yylimetyyli)tio-peneemi-3-karboksylaattia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsiteltiin 0,383 ml:11a jääetikkaa ja 2,0 ml:11a tetrabutyyliammoniumfluoridin 1-m liuosta. Tätä liuosta sekoitettiin n. 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten liuotin poistettiin vakuumis-25 sa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tämä liuos pestiin laimealla natriumbikarbonaattivesiliuoksella, vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin sitten vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuotetta puhdistettiin edelleen pylväskromatografi-30 oimalla silikageelillä eluoiden heksaani-etyyliasetaatil ia 1:1 ja pelkällä etyyliasetaatilla.A solution of 410 mg of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsiloxyethyl] -2- (2-oxa-20,3-dithiolan-4-ylmethyl) thio penen-3-carboxylate in 20 ml of tetrahydrofuran, treated with 0.383 ml of glacial acetic acid and 2.0 ml of a 1-m solution of tetrabutylammonium fluoride. This solution was stirred for about 24 hours at room temperature. The solvent was then removed in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate. This solution was washed with dilute aqueous sodium bicarbonate solution, water and brine, then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The product was further purified by column chromatography on silica gel eluting with hexane-ethyl acetate 1: 1 and ethyl acetate alone.
NMR (CDCl3/DMSO-d6): 1,23 (3H, d, J = 6), 2,92- 3,25 (2H, m), 3,42-3,67 (4H, m), 5,2 (2H, s), 5,30 (1H, d, J = 2) ja 7,83 (4H, d:n d) ppm..NMR (CDCl 3 / DMSO-d 6): 1.23 (3H, d, J = 6), 2.92-3.25 (2H, m), 3.42-3.67 (4H, m), δ, 2 (2H, s), 5.30 (1H, d, J = 2) and 7.83 (4H, d: nd) ppm.
35 IR (CH2C12): 1792 cm"1.35 IR (CH 2 Cl 2): 1792 cm -1.
60 81 58460 81 584
Valmistus RPreparation R
p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-T(R)-1-tert-butyyli-dimetyylisiloksietyyli7-2-(2-okso-l,3-ditiolan-4-yyli-metyyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaattiof p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-t (R) -1-tert-butyl-dimetyylisiloksietyyli7-2- (2-oxo-l, 3-dithiol-4-yl-methyl) thio-2-Penem 3-carboxylate
Liuos, jossa oli 0,500 g 4-merkaptometyyli-l,3-di-5 tiolan-2-onia 50 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytettiin 0°C:seen ja käsiteltiin sitten 0,640 ml:lla di-isopro-pyylietyyliamiinia. Tunnin kuluttua 0-5°C:ssa liuos lisättiin liuokseen, jossa oli 0,307 g p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-/(R)-l-tert-butyylidimetyylisiloksietyyli/-10 (2-etyylisulfinyyli-2-peneemi-3-karboksylaattia 20 ml:ssa dikloorimetaania 0-5°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin tunti 0-5°C:ssa ja pestiin sitten peräkkäin vedellä ja keittosuolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin päällä. Suodatuksen jälkeen liuos haihdutettiin 15 kumimaiseksi aineeksi, jota hierrettiin heksaani-etyyli- asetaatissa 1:1 ja saatiin tuote vaaleankeltaisena, amorfisena kiintoaineena.A solution of 0.500 g of 4-mercaptomethyl-1,3-di-5-thiolan-2-one in 50 ml of dichloromethane was cooled to 0 ° C and then treated with 0.640 ml of diisopropylethylamine. After 1 hour at 0-5 ° C, the solution was added to a solution of 0.307 g of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsiloxyethyl] -10 (2-ethylsulfinyl-2-penem). -3-carboxylate in 20 ml of dichloromethane at 0-5 [deg.] C. The reaction mixture was stirred for one hour at 0-5 [deg.] C. and then washed successively with water and brine and dried over anhydrous sodium sulfate, after filtration the solution was evaporated to a gum. triturated with hexane-ethyl acetate 1: 1 to give the product as a pale yellow, amorphous solid.
NMR (CDC13, 60 MHz): 0,05 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,23 (3H, d, J = 6), 3,28-3,52 (2H, m), 20 3,67-3,92 (2H, m), 4,02-4,67 (2H, m), 5,30 (2H, d, J = 4), 5,68 (1H, s) ja 7,8 (4H, d:n d) ppm.NMR (CDCl 3, 60 MHz): 0.05 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 6), 3, 28-3.52 (2H, m), 3.67-3.92 (2H, m), 4.02-4.67 (2H, m), 5.30 (2H, d, J = 4) , 5.68 (1H, s) and 7.8 (4H, d: nd) ppm.
IR (CH2C12): 1792 cm-1.IR (CH 2 Cl 2): 1792 cm -1.
Valmistus SPreparation S
p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-f(R)-l-hydroksietyyli7-25 2-/“(cis)-l-okso-3-tiolanyyli/tio-2-peneemi-3-karboksylaattip-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6-f (R) -1-hydroxyethyl] 25 2 - [(cis) -1-oxo-3-thiolanyl] thio-2-penem-3-carboxylate
Liuokseen, jossa oli 20,1 g (0,0337 mol) p-nitrobentsyyli- (5R,6S) -6-/·^) -1-tert-butyylidimetyylisilyyliok-sietyyli7-2-/*(cis) -l-okso-3-tiolanyyli7tio-2-peneemi-3-karboksylaattia 50 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, li-30 sättiin 19,9 ml etikkahappoa ja 118,8 ml tetrabutyyliammo-niumfluoridin 1-m tetrahydrofuraaniliuosta. Kun oli sekoitettu yli yön huoneenlämpötilassa typpisuojassa, liuos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 500 ml:aan etyyliasetaattia ja muodostunut liuos pestiin kolmella 35 200 ml:n annoksella vettä. Tuote alkoi kiteytyä vesiuut- teista ja etyyliasetaattikerroksesta, joten kiteytymisen 61 81584 annettiin jatkua loppuun (30 minuuttia). Kiteinen aines eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja etyyliasetaatilla, lietettiin sitten 200 ml:aan etyyliasetaattia, suodatettiin ja saatiin 12,03 g (saanto 74 %) kiteistä 5 tuotetta. Etyyliasetaatti ja vesiuutteet yhdistettiin, etyyliasetaattikerros pestiin 300 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattivesiliuosta, 200 ml:11a vettä ja 200 ml:11a keittosuolaliuosta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, konsentroitiin vakuumissa ja 10 saatiin 4,6 g vähemmän puhdasta tuotetta. Tämä aines kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja saatiin lisää 3,0 g tuotetta, kokonaissaanto 92,2 %, sp. 122-125°C.To a solution of 20.1 g (0.0337 mol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- [2R] -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2 - [(cis) -1-oxo -3-Thiolanylthio-2-penem-3-carboxylate in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 19.9 ml of acetic acid and 118.8 ml of a 1-m tetrahydrofuran solution of tetrabutylammonium fluoride were added. After stirring overnight at room temperature under nitrogen, the solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 500 ml of ethyl acetate, and the resulting solution was washed with three portions of 35,200 ml of water. The product began to crystallize from aqueous extracts and the ethyl acetate layer, so crystallization was allowed to proceed to completion (30 minutes). The crystalline material was isolated by filtration, washed with water and ethyl acetate, then slurried in 200 ml of ethyl acetate, filtered to give 12.03 g (yield 74%) of crystalline product. The ethyl acetate and aqueous extracts were combined, the ethyl acetate layer was washed with 300 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, 200 mL of water and 200 mL of brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo to give 4.6 g of less pure product. This material was recrystallized from ethyl acetate to give an additional 3.0 g of product, total yield 92.2%, m.p. 122-125 ° C.
Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 1,37 (d, 3H), 15 2,57-2,95 (c, 4H), 3,15 (c, 1H), 3,62-3,97 (c, 3H), 4,26 (m, 1H), 5,34 (q, 2H), 5,72 ja 5,74 (2d, 1H), 7,63 (d, 2H) ja 8,23 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum (250 MHz) of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 1.37 (d, 3H), 2.57-2.95 (c, 4H), 3.15 (c, 1H), 3.62-3, 97 (c, 3H), 4.26 (m, 1H), 5.34 (q, 2H), 5.72 and 5.74 (2d, 1H), 7.63 (d, 2H) and 8.23. (d, 2H) ppm.
Otsikkoyhdisteen dikloorimetaaniliuoksen infrapuna-spektrissä oli absorptiot kohdissa 5,56, 5,86 ja 6,56 20 mikronia.The infrared spectrum of the dichloromethane solution of the title compound had absorbances at 5.56, 5.86 and 6.56 microns.
Otsikkoyhdisteen vastaava trans-isomeeri valmistettiin 75 %:n saannolla, sp. 178,5-180°C käyttäen cis-iso-meerille käytettyä menetelmää ja lähtöaineena p-nitro-bentsyyli- (5R,6S) -6-/“(R) -1-tert-butyylidimetyyli-silyyli-25 oksietyyli7-2-j|( trans)-l-okso-3-tiolanyyll/tio-2-peneemi- 3-karboksylaattiaThe corresponding trans isomer of the title compound was prepared in 75% yield, m.p. 178.5-180 ° C using the method used for the cis isomer and starting from p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyl-25-oxyethyl] -2- (trans) -1-oxo-3-thiolanyl / thio-2-penem-3-carboxylate
Trans-isomeerin deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 1,4 (d, 3H), 2,22 (c, 1H), 2,62 (c, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,03 (c, 2H), 3,18 (c, 1H), 30 3,52 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,27 (c, 1H), 4,43 (c, 1H), 5,36 (q, 2H), 5,76 (d, 1H), 7,64 (d, 2H) ja 8,24 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the trans isomer had peaks at 1.4 (d, 3H), 2.22 (c, 1H), 2.62 (c, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.03 ( c, 2H), 3.18 (c, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.27 (c, 1H), 4.43 (c, 1H) , 5.36 (q, 2H), 5.76 (d, 1H), 7.64 (d, 2H) and 8.24 (d, 2H) ppm.
Trans-isomeerin dikloorimetaaniliuoksen infrapuna-spektrissä oli absorptiot kohdissa 5,56, 5,88 ja 6,58 35 mikronia.The infrared spectrum of the dichloromethane solution of the trans isomer had absorbances at 5.56, 5.88 and 6.58 35 microns.
62 8 1 5 8 462 8 1 5 8 4
Valmistus TPreparation T
p-nitrobentsyyli- (5R,6S) -6-/l[R) -1-tert-butyyli-dimetyylisilyylioksi-etyyli>7-2-2f(cis) -l-okso-3-tiola-nyyli/tio-2-peneemi-3-karboksylaatti 5 Liuos, jossa oli natriumetoksidia etanolissa (57,5 ml, 1-m liuos, 0,0575 mol), lisättiin seokseen, jossa oli 10,68 g (0,06 mol) cis-3-metyylikarbonyylitio-1-oksotiolaania 110 ml:ssa absoluuttista etanolia jäähdytettynä- 30°C: seen typpisuojassa. Muodostunutta liuos-10 ta sekoitettiin kaksi tuntia -30°C:ssa ja jäähdytettiin sitten -60°C:seen. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 32,4 g (0,06 mol) p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-/(R)-1-tert-butyylidiraetyyli-silyylisoksietyy-li/-2-etyylisulfinyyli-2-peneemi-3-karboksylaattia 200 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, joka oli jäähdytetty -60°C:seen. Muodostunutta liuosta sekoitettiin tunti -60°C:ssa, sitten lisättiin liuos, jossa oli 10 ml etikkahappoa 20 mlsssa tetrahydrofuraania ja muodostuneen liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja konsentroitiin vakuumissa.p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- [1 [R] -1-tert-butyl-dimethylsilyloxy-ethyl] -2-2f (cis) -1-oxo-3-thiolanyl] thio-2 -penem-3-carboxylate 5 A solution of sodium ethoxide in ethanol (57.5 mL, 1 M solution, 0.0575 mol) was added to a mixture of 10.68 g (0.06 mol) of cis-3-methylcarbonylthio. -1-oxothiolane in 110 ml of absolute ethanol cooled to -30 ° C under nitrogen. The resulting solution was stirred for two hours at -30 ° C and then cooled to -60 ° C. To this cooled solution was added a solution of 32.4 g (0.06 mol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldiraethylsilylsoxyethyl] -2-ethylsulfinyl- 2-penem-3-carboxylate 200 in 15 ml of tetrahydrofuran cooled to -60 ° C. The resulting solution was stirred for one hour at -60 ° C, then a solution of 10 ml of acetic acid in 20 ml of tetrahydrofuran was added and the resulting solution was allowed to warm to room temperature and concentrated in vacuo.
20 Jäännös liuotettiin 500 ml saan etyyliasetaattia, liuos pestiin seitsemällä 300 mlsn annoksella vettä, 250 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattivesiliuosta, kolmella 300 mlsn annoksella vettä ja 200 ml s 11a keittosuolaliuosta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja kon-25 sentroitiin vakuumissa. Epäpuhdas tuote kromatografioitiin 1,5 kg s 11a silikaqeeliä eluoiden etyyliasetaatti-metanolil-la 95:5. Saatua puhdasta tuotetta hierrettiin 150 mlsssa dietyylieetteriä yli yön ja saatiin 14,25 g kiteistä tuotetta. Toiset 5,0 g kromatografioinnista saatua epäpuhtaam-30 paa tuotetta liuotettiin 5 ml saan metyleenikloridia ja liuos laimennettiin 150 ml s 11a dietyylieetteriä. Kun oli sekoitettu yli yön saatiin 3,42 g kiteistä tuotetta (kokonaissaanto 51,5 %), sp. 137-138°C.The residue was dissolved in 500 ml of ethyl acetate, the solution was washed with seven 300 ml portions of water, 250 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, three 300 ml portions of water and 200 ml of s 11a brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on 1.5 kg of silica gel eluting with ethyl acetate-methanol 95: 5. The pure product obtained was triturated in 150 ml of diethyl ether overnight to give 14.25 g of crystalline product. Another 5.0 g of crude product from chromatography was dissolved in 5 ml of methylene chloride and the solution was diluted with 150 ml of diethyl ether. After stirring overnight, 3.42 g of crystalline product were obtained (total yield 51.5%), m.p. 137-138 ° C.
Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-35 spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,45-2,9 (c, 4H), 3,14 (c, 1H), 3,55-4,0 (c, 3H), 4,27 (m, 1H), 5,32 (q, 2H), 63 81 584 5,67 ja 5,7 (2D, 1H), 7,62 (d, 2H) ja 8,2 (d, 2H) ppm. Otsikkoyhdisteen metyleenikloridiliuoksen infrapunaspektrissä oli absorptiot kohdissa 5,56, 5,92 ja 6,58 mikronia.The NMR-35 spectrum (250 MHz) of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2 , 45-2.9 (c, 4H), 3.14 (c, 1H), 3.55-4.0 (c, 3H), 4.27 (m, 1H), 5.32 (q, 2H) ), 63 81 584 5.67 and 5.7 (2D, 1H), 7.62 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) ppm. The infrared spectrum of the methylene chloride solution of the title compound had absorbances at 5.56, 5.92 and 6.58 microns.
Vastaava trans-isomeeri valmistettiin käyttäen tä-5 tä menetelmää ja lähtöaineena trans-3-metyylikarbonyyli- tio-l-oksotiolaania ja saatiin p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-/’(R) -l-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyl4j^-2-/( trans) -l-okso-3-tiolanyyliytio-2-peneemi-3-karboksylaatti.The corresponding trans isomer was prepared using this method and starting from trans-3-methylcarbonylthio-1-oxothiolane to give p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]. -2 - [(trans) -1-oxo-3-thiolanylthio-2-penem-3-carboxylate.
Trans-isomeeri oli poolittomampi kuin cis-isomeeri.The trans isomer was more non-polar than the cis isomer.
10 Otsikkoyhdisteen vastaavan trans-isomeerin deute- riumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 0,06 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,3 (d, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,94-3,33 (c, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 4,33 (c, 1H), 4,45 (c, 1H), 5,36 15 (q, 2H), 5,76 (d, 1H), 7,66 (d, 2H) ja 8,22 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum (250 MHz) of the deuterium chloroform solution of the corresponding trans isomer of the title compound had peaks at 0.06 (s, 3H), 0.1 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.3 ( d, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.94-3.33 (c, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.82 (d , 1H), 4.33 (c, 1H), 4.45 (c, 1H), 5.36 (q, 2H), 5.76 (d, 1H), 7.66 (d, 2H) and 8.22 (d, 2 H) ppm.
Trans-isomeerin metyleenikloridiliuoksen infrapuna-spektrissä oli absorptiot kohdissa 5,57, 5,92 ja 6,57 mikronia.The infrared spectrum of the methylene chloride solution of the trans isomer had absorbances at 5.57, 5.92 and 6.57 microns.
Valmistus UPreparation U
20 Cis-3-metyylika rbonyylitio-l-oksotiaani20 Cis-3-methylcarbonylthio-1-oxothiane
Liuosta, jossa oli 300 mg (1,04 mmol) trans-1-okso-3-p-metyyli-fenyylisulfonyylioksitiaania ja 396 mg (1,25 mmol) tetrabutyyliammoniumtioasetaattia 20 ml:ssa asetonia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön typpisuo-25 jassa. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös kromatografioitiin 80 g:11a silikageeliä. Eluoimalla ase-toni-heksaanilla 4:1 saatiin 50 mg (25 %) otsikkoyhdistettä.A solution of 300 mg (1.04 mmol) of trans-1-oxo-3-p-methylphenylsulfonyloxytian and 396 mg (1.25 mmol) of tetrabutylammonium thioacetate in 20 mL of acetone was heated under reflux under nitrogen overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on 80 g of silica gel. Elution with acetone-Toni-hexane 4: 1 gave 50 mg (25%) of the title compound.
Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 1,2-3,1 (c) ja 2,28 (s) 30 (yhteensä 10H) ja 3,34 (c, 2H) ppm.The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 1.2-3.1 (c) and 2.28 (s) at 30 (total 10H) and 3.34 (c, 2H) ppm.
Samalla tavoin, käyttäen lähtöaineena cis-l-okso-3-p-metyylifenyyli-sulfonyylioksitiaania, saatiin trans-3-metyylikarbonyylitio-l-oksotiaani 50 %:n saannolla. Tämän trans-isomeerin deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spekt-35 rissä oli piikit kohdissa 1,42-3,24 (c) ja 2,22 (c) (yhteensä 11H) ja 4,06 (c, 1H) ppm.In a similar manner, starting from cis-1-oxo-3-p-methylphenylsulfonyloxytian, trans-3-methylcarbonylthio-1-oxothiane was obtained in 50% yield. The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of this trans isomer had peaks at 1.42-3.24 (c) and 2.22 (c) (total 11H) and 4.06 (c, 1H) ppm.
64 81 58464 81 584
Valmistus VPreparation V
l-okso-3-p-metyylifenyylisulfonyylioksitiaanil-oxo-3-p-metyylifenyylisulfonyylioksitiaani
Lisättiin 3,65 g (0,019 mol) p-tolueenisulfonyyli-kloridia liuokseen, jossa oli 2,14 g (0,016 mol) 1-okso-5 3-tianolia ja 3,9 g (0,032 mol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä 80 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä 0°C:seen typpi-suojassa. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua 0°C:ssa reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön.3.65 g (0.019 mol) of p-toluenesulfonyl chloride were added to a solution of 2.14 g (0.016 mol) of 1-oxo-5 3-thyanol and 3.9 g (0.032 mol) of 4-dimethylaminopyridine in 80 ml. methylene chloride cooled to 0 ° C under nitrogen. After thirty minutes at 0 ° C, the reaction mixture was stirred at room temperature overnight.
Sitten liuos pestiin 50 ml:11a 1-n kloorivetyhappovesi-10 liuosta, 50 ml:11a vettä ja 50 ml :11a keittosuolaliuosta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa. Epäpuhdas tuote kromatografioitiin 1 kg:11a silikageeliä eluoiden asetoni-heksaanilla 4:1 ja saatiin 300 mg trans-otsikkoyhdistettä, 1,4 g cis- ja trans-otsik-15 koyhdisteen seosta ja 1,5 g cis-otsikkoyhdistettä (kokonaissaanto 70 %) .The solution was then washed with 50 mL of 1 N aqueous hydrochloric acid-10 solution, 50 mL of water and 50 mL of brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on 1 kg of silica gel eluting with acetone-hexane 4: 1 to give 300 mg of the title compound, 1.4 g of a mixture of cis- and trans-title compound and 1.5 g of the title compound (total yield 70%). .
Otsikkoyhdisteen cis-isomeerin perdeuteriumklorofor-miliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 1,4-2,92 (c) ja 2,46 (s) /yhteensä 9H), 3,4 (c, 2H), 4,54 (c, 1H), 20 7,36 (d, 2H) ja 7,8 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of the perdeuterium chloroform solution of the cis isomer of the title compound had peaks at 1.4-2.92 (c) and 2.46 (s) / total 9H), 3.4 (c, 2H), 4.54 (c, 1H), 7.36 (d, 2H) and 7.8 (d, 2H) ppm.
Otsikkoyhdisteen trans-isomeerin perdeuteriumkloro-formiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 1,4-3,3 (c) ja 2,44 (s) yhteensä 11H), 5,1 (c, 1H), 7,32 (d, 2H) ja 7,77 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of the perdeuterium chloroform solution of the trans isomer of the title compound had peaks at 1.4-3.3 (c) and 2.44 (s) total 11H), 5.1 (c, 1H), 7.32 (d, 2H ) and 7.77 (d, 2H) ppm.
25 Valmistus W25 Preparation W
3-hydroksi-l-oksotiaani3-hydroxy-l-oxothiane
Lisättiin annoksittain 3,44 g (0,017 mol, puhtaus 85 %) m-klooriperbentsoehappoa liuokseen, jossa oli 2,0 g (0,017 mol) tian-3-olia 60 ml:ssa metyleenikloridia jääh-30 dytettynä 0°C:seen typpisuojassa. Reaktioseosta sekoitet tiin 35 minuuttia 0°C:ssa ja sitten kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Seos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös kromatografioitiin 200 g:lla silikageeliä. Eluoimalla etyy-liasetaatti-metanolilla 9:1 saatiin 2,14 g (saanto 94 %) 35 cis- ja trans-3-hydroksi-l-oksotiaanin seosta.3.44 g (0.017 mol, purity 85%) of m-chloroperbenzoic acid were added portionwise to a solution of 2.0 g (0.017 mol) of Tian-3-ol in 60 ml of methylene chloride cooled to 0 ° C under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 35 minutes at 0 ° C and then for two hours at room temperature. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on 200 g of silica gel. Elution with ethyl acetate-methanol 9: 1 gave 2.14 g (94% yield) of a mixture of 35 cis- and trans-3-hydroxy-1-oxothane.
li 65 81 534li 65 81 534
Valmistus XPreparation X
4-metyylikarbonyylitiotiaani Käytettiin samoja menetelmiä kuin valmistuksessa J, jossa annettiin 3-(p-metyylifenyylisulfonyylioksi) 5 tiolaanin reagoida kaliumtioasetaatin kanssa, ja annettiin reagoida 4-(p-metyylifenyylisulfonyylioksi)tiaani ja 1,5 ekvivalenttia kaliumtioasetaattia 80°C:ssa dimetyylifor-mamidissa ja saatiin silikageelillä kromatografioinnin ja 10 %:isella etyyliasetaatti-heksaanilla eluoinnin jäl-10 keen 4-metyylikarbonyylitiotiaani 69 %:n saannolla. 4-me-tyylikarbonyylitiotiaanin deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 1,62-2,2 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,5-2,8 (4H, m) ja 3,52 (1H, tt, J = 9, 3 Hz)ppm.4-Methylcarbonylthiothian The same procedures were used as in Preparation J, in which 3- (p-methylphenylsulfonyloxy) 5 thiolane was reacted with potassium thioacetate, and 4- (p-methylphenylsulfonyloxy) thian and 1.5 equivalents of potassium thioacetamide were reacted at 80 ° C in dimethyl and chromatographed on silica gel eluting with 10% ethyl acetate-hexane to give 4-methylcarbonylthiothiane in 69% yield. The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution of 4-methylcarbonylthiothian showed peaks at 1.62-2.2 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.5-2.8 (4H, m) and 3.52 (1H, tt, J = 9, 3 Hz) ppm.
Valmistus YPreparation Y
15 Käytettiin samaa menetelmää kuin valmistuksessa XThe same method as in Preparation X was used
ja lähtöaineena trans-l-okso-4-p-metyylifenyylisulfonyy-lioksitiaania ja saatiin cis-l-okso-4-(metyylikarbonyyli-tio)tiaani. Tuotteen deuteriumkloroformi-liuoksen NMR-spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 1,97 (2H, m), 20 2,33 (3H, s), 2,42 (2H, dddd), 2,66 (2H, ddd), 3,02 (2H, m) ja 3,56 (1H, tt, J = 11,1, 3,6 Hz) ppm.and starting from trans-1-oxo-4-p-methylphenylsulfonyloxytyanine to give cis-1-oxo-4- (methylcarbonylthio) thiane. The NMR spectrum (250 MHz) of the deuterium chloroform solution of the product had peaks at 1.97 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.42 (2H, dddd), 2.66 (2H, ddd) , 3.02 (2H, m) and 3.56 (1H, tt, J = 11.1, 3.6 Hz) ppm.
Käytettiin myös valmituksen X menetelmää ja lähtöaineena cis-l-okso-4-p-metyylifenyylisulfonyylioksitiaa-nia trans-l-okso-4-(metyylikarbonyylitio)tiaanin saamisek-25 si. Tuotteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 1,83 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,65 (2H, m), 2,87 (4H, m) ja 3,80 (1H, m)ppm.The method of Preparation X was also used as the starting material for cis-1-oxo-4-p-methylphenylsulfonyloxytyanine to give trans-1-oxo-4- (methylcarbonylthio) thiane. The NMR spectrum (250 MHz) of the deuterium chloroform solution of the product had peaks at 1.83 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.65 (2H, m), 2.87 (4H, m) and 3, 80 (1H, m) ppm.
Valmistus ZPreparation Z
Valmistettiin trans-l-okso-4-p-metyylifenyylisul-30 fonyylioksitiaani trans-l-okso-4-hydroksitiaanista (ks.Trans-1-oxo-4-p-methylphenylsulfonyloxythian was prepared from trans-1-oxo-4-hydroxytyan (see
Klein et ai., Tetrahedron, 30, 2541 (1974))käyttäen valmistuksen V menetelmiä ja 1,5 ekvivalenttia p-tolueeni-sulfonyylikloridia ja 3 ekvivalenttia 4-dimetyyliamino-pyridiiniä ja saatiin haluttu yhdiste valkoisena kiinto-35 aineena 83 %:n saannolla, sp. 99-102°C. Deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 1,94 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,6 (2H, m), 2,84 (4H, m), 4,80 (1H, m), 7,41 (2H, d, J = 8 Hz) ja 7,85 (2H, d, J = 8 Hz)ppn.Klein et al., Tetrahedron, 30, 2541 (1974)) using the methods of Preparation V and 1.5 equivalents of p-toluenesulfonyl chloride and 3 equivalents of 4-dimethylaminopyridine to give the title compound as a white solid in 83% yield. , sp. 99-102 ° C. The NMR spectrum of the deuterium chloroform solution had peaks at 1.94 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.6 (2H, m), 2.84 (4H, m), 4.80 (1H, m ), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz) and 7.85 (2H, d, J = 8 Hz) ppn.
66 81 58466 81 584
Valmistettiin 4-p-metyylifenyylisulfonyylioksi-tiaani 4-hydroksitiaanista (valmistetty 4-oksotiaanista pelkistämällä di-isobutyylialumiinihydridillä) käyttäen valmistuksen V menetelmiä ja 1,2 ekvivalenttia p-toluee-5 nisulfonyylikloridia. 0,1 ekvivalenttia 4-dimetyyliamino-pyridiiniä ja 1,2 ekvivalenttia trietyyliamiinia ja sitten silikageelipylväskromatografiaa eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 1:1 ja saatiin haluttu tuote 95 %:n saannolla. Tuotteen deuterium-kloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli 10 piikit kohdissa 1,8-2,2 (4H, m), 2,47 (3H, s), 2,5-3,1 (4H, m), 4,60 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 7 Hz) ja 7,80 (2H, d, J = 7 Hz)ppm.Prepared 4-p-methylphenylsulfonyloxytian from 4-hydroxytian (prepared from 4-oxothane by reduction with diisobutylaluminum hydride) using the methods of Preparation V and 1.2 equivalents of p-toluene-5-sulfonyl chloride. 0.1 equivalents of 4-dimethylaminopyridine and 1.2 equivalents of triethylamine and then silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate-hexane 1: 1 gave the desired product in 95% yield. The NMR spectrum of the deuterium-chloroform solution of the product had 10 peaks at 1.8-2.2 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.5-3.1 (4H, m), 4.60 ( 1H, m), 7.35 (2H, d, J = 7 Hz) and 7.80 (2H, d, J = 7 Hz) ppm.
Valmistus AAPreparation AA
Cis-l-okso-3-metyylikarbonyylitiotiolaani 15 Liuosta, jossa oli 25,5 g (0,093 mol) trans-1- okso-3-p-tolueenisulfonyylioksitiolaania ja 59 g (0,186 mol) tetra-n-butyyliammonium-tioasetaattia 180 ml:ssa asetonia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen 1,5 tuntia typpi-suojassa. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös 20 kromatografioitiin 800 g:11a silikageeliä. Eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 13,4 g (saanto 81 %) cis-l-okso-3-metyyli-karbonyylitiotiolaania kiintoaineena, sp. 52,5-54°C.Cis-1-oxo-3-methylcarbonylthiothiolane A solution of 25.5 g (0.093 mol) of trans-1-oxo-3-p-toluenesulfonyloxithiolane and 59 g (0.186 mol) of tetra-n-butylammonium thioacetate in 180 ml: in acetone, was heated under reflux for 1.5 hours under nitrogen. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on 800 g of silica gel. Elution with ethyl acetate gave 13.4 g (81% yield) of cis-1-oxo-3-methylcarbonylthiothiolane as a solid, m.p. 52.5 to 54 ° C.
Otsikkoyhdisteen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-25 spektrissä oli piikit kohdissa 2,06-3,26 (c) ja 2,34 (s) (yhteensä 8H) ja 3,26-4,21 (c, 2H) ppm.The NMR-25 spectrum of the deuterium chloroform solution of the title compound had peaks at 2.06-3.26 (c) and 2.34 (s) (8H total) and 3.26-4.21 (c, 2H) ppm.
Samalla tavoin valmistettiin trans-l-okso-3-metyy-likarbonyylitiotiolaani cis-l-okso-3-p-tolueenisulfonyy-lioksitiolaanista 47 %:n saannolla ja trans-isomeerituot-30 teen deuteriumkloroformiliuoksen NMR-spektrissä (250 MHz) oli piikit kohdissa 2,1 (c, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,9 (c, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,36 (m, 1H) ja 4,48 (m, 1H) ppm.In a similar manner, trans-1-oxo-3-methylcarbonylthiothiolane was prepared from cis-1-oxo-3-p-toluenesulfonyl oxythiolane in 47% yield, and the NMR spectrum (250 MHz) of the deuterium chloroform solution of the trans isomer product showed peaks at 2.1 (c, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.9 (c, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.36 (m, 1H) and 4.48 (m , 1H) ppm.
il 67 81 584 l-okso-3-p-metyylifenyylisulfonyylioksitiolaaniil 67 81 584 1-oxo-3-p-methylphenylsulfonyloxithiolane
Lisättiin annoksittain viiden minuutin aikana 1,19 g (0,005 mol, puhtaus 85 %) m-klooriperbentsoehap-poa liuokseen, jossa oli 1,29 g (0,005 mol) 3-p-toluee-5 nisulfonyylioksitiolaania 40 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä 0°C:seen typpisuojassa. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua 0°C:ssa reaktioseos laimennettiin 125 ml :11a metyleenikloridia ja liuosta käsiteltiin 20 ml:11a laimeaa natriumbisulfiittivesiliuosta perhapon ylimäärän hävittä-10 miseksi. Seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 natriumbikarbonaatilla ja metyleenikloridikerros pestiin 20 ml :11a vettä ja 20 ml:11a keittosuolaliuosta, kuivattiin vedettömän nat-riumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin 200 g:lla silikageeliä eluoiden etyyli-15 asetaatti-metanolilla 95:5 ja saatiin 0,175 g poolisempaa cis-isomeeriä ja 0,92 g poolittomampaa trans-isomeeriä öljyinä (saanto 80 %), jotka jähmettyivät. Trans-isomeerin sp. oli 85-87°C; cis-isomeeri oli matalan sulamispisteen omaava vahamainen kiintoaine.1.19 g (0.005 mol, purity 85%) of m-chloroperbenzoic acid were added portionwise over 5 minutes to a solution of 1.29 g (0.005 mol) of 3-p-toluene-5-bisulfonyloxithiolane in 40 ml of methylene chloride cooled to 0 °. To C in a nitrogen shield. After thirty minutes at 0 ° C, the reaction mixture was diluted with 125 mL of methylene chloride and the solution was treated with 20 mL of dilute aqueous sodium bisulfite to remove excess peracid. The pH of the mixture was adjusted to 7.5 with sodium bicarbonate, and the methylene chloride layer was washed with 20 mL of water and 20 mL of brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on 200 g of silica gel eluting with ethyl acetate-methanol 95: 5 to give 0.175 g of the more polar cis isomer and 0.92 g of the more polar trans isomer as oils (80% yield) which solidified. The trans isomer m.p. was 85-87 ° C; the cis isomer was a low melting point waxy solid.
20 Otsikkoyhdisteen trans-isomeerin deuteriumkorofor- miliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 2,2 - 3,63 (c) ja 2,5 (s) (yhteensä 9H), 5,42 (m, 1H), 7,34 (d, 2H) ja 7,78 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of the deuterium coroform solution of the trans isomer of the title compound had peaks at 2.2 to 3.63 (c) and 2.5 (s) (total 9H), 5.42 (m, 1H), 7.34 (d , 2H) and 7.78 (d, 2H) ppm.
Otsikkoyhdisteen cis-isomeerin deuteriumkloroformi-25 liuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 1,95 - 3,23 (c) ja 2,46 (s) (yhteensä 9H), 5,2 (c, 1H), 7,3 (d, 2H) ja 7,76 (d, 2H)ppm.The NMR spectrum of the deuterium chloroform-25 solution of the cis isomer of the title compound had peaks at 1.95 to 3.23 (c) and 2.46 (s) (total 9H), 5.2 (c, 1H), 7.3 (d , 2H) and 7.76 (d, 2H) ppm.
Valmistus CCManufacture CC
3-p-metyylifenyylisulfonvylioksitiolaani 30 Lisättiin 0,95 g (0,005 mol) p-tolueenisulfonyyli- kloridia liuokseen, jossa oli 0,52 g (0,005 mol) tiolan-3-olia ja 1,22 g (0,01 mol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä 20 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä 0°C:seen typpisuojassa. Kun oli sekoitettu 1,5 tuntia 0°C:ssa, annettiin 35 reaktioseoksen lämmetä huoneenlämpötilaan. Neljän tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa reaktio oli päättynyt.Reak- 6β 81584 tioseos laimennettiin 80 ml:11a metyleenikloridia ja pestiin 20 ml:11a laimeaa kloorivetyhappovesiliuosta, 20 ml:11a vettä ja 20 ml:11a keittosuolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin 5 päällä ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi, joka jähmettyi seisoessaan (1,3 g, saanto 100 %), sp. 56,5 -58°C.3-p-Methylphenylsulfonyloxithiolane 0.95 g (0.005 mol) of p-toluenesulfonyl chloride was added to a solution of 0.52 g (0.005 mol) of thiolan-3-ol and 1.22 g (0.01 mol) of 4- dimethylaminopyridine in 20 ml of methylene chloride cooled to 0 ° C under nitrogen. After stirring for 1.5 hours at 0 ° C, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 4 hours at room temperature, the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with 80 ml of methylene chloride and washed with 20 ml of dilute aqueous hydrochloric acid, 20 ml of water and 20 ml of brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to an oil which solidified on standing (1.3 g, 100% yield), m.p. 56.5-58 ° C.
Otsikkoyhdisteen perdeuteriumdikloorimetaani-liuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdissa 1,5 - 2,52 10 (c) ja 2,44 (s) (yhteensä 5H), 2,56 - 3,02 (c, 4H), 5,13 (m, 1H), 7,28 (d, 2H) ja 7,72 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of the perdeuterium dichloromethane solution of the title compound had peaks at 1.5 to 2.52 (c) and 2.44 (s) (5H in total), 2.56 to 3.02 (c, 4H), 5.13 ( m, 1H), 7.28 (d, 2H) and 7.72 (d, 2H) ppm.
lili
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50647583A | 1983-06-21 | 1983-06-21 | |
US50647583 | 1983-06-21 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI842496A0 FI842496A0 (en) | 1984-06-20 |
FI842496A FI842496A (en) | 1984-12-22 |
FI81584B true FI81584B (en) | 1990-07-31 |
FI81584C FI81584C (en) | 1990-11-12 |
Family
ID=24014752
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI842496A FI81584C (en) | 1983-06-21 | 1984-06-20 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIBAKTERIELLA 6-ALFA-HYDROXIETYL-2-SUBSTITUERAD-2-PENEM-3-CARBOXYLSYROR. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6016990A (en) |
KR (1) | KR870000326B1 (en) |
CS (1) | CS245794B2 (en) |
DD (1) | DD227965A5 (en) |
EG (1) | EG16751A (en) |
ES (1) | ES8609334A1 (en) |
FI (1) | FI81584C (en) |
HU (1) | HU194568B (en) |
NO (1) | NO165399C (en) |
PL (1) | PL248316A1 (en) |
PT (1) | PT78761A (en) |
SU (1) | SU1287754A3 (en) |
YU (1) | YU43575B (en) |
ZA (1) | ZA844658B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA867809B (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-25 | Pfizer | Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
JP4968830B2 (en) * | 2006-01-27 | 2012-07-04 | 昭和電工株式会社 | Radical polymerizable compound having cyclic dithiocarbonate group |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57176988A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-30 | Sankyo Co Ltd | Penam-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
JPS5843978A (en) * | 1981-09-10 | 1983-03-14 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
-
1984
- 1984-06-18 PT PT78761A patent/PT78761A/en unknown
- 1984-06-19 ES ES533533A patent/ES8609334A1/en not_active Expired
- 1984-06-20 EG EG380/84A patent/EG16751A/en active
- 1984-06-20 CS CS844696A patent/CS245794B2/en unknown
- 1984-06-20 FI FI842496A patent/FI81584C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 HU HU842383A patent/HU194568B/en unknown
- 1984-06-20 PL PL24831684A patent/PL248316A1/en unknown
- 1984-06-20 NO NO842480A patent/NO165399C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 KR KR1019840003467A patent/KR870000326B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 SU SU843754455A patent/SU1287754A3/en active
- 1984-06-20 YU YU1077/84A patent/YU43575B/en unknown
- 1984-06-20 ZA ZA844658A patent/ZA844658B/en unknown
- 1984-06-21 JP JP59126544A patent/JPS6016990A/en active Granted
- 1984-06-21 DD DD84264393A patent/DD227965A5/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU107784A (en) | 1986-10-31 |
KR850000450A (en) | 1985-02-27 |
NO165399B (en) | 1990-10-29 |
JPS6016990A (en) | 1985-01-28 |
PL248316A1 (en) | 1985-04-09 |
PT78761A (en) | 1984-07-01 |
ZA844658B (en) | 1986-02-26 |
FI842496A (en) | 1984-12-22 |
HUT37798A (en) | 1986-02-28 |
JPH0528237B2 (en) | 1993-04-23 |
DD227965A5 (en) | 1985-10-02 |
ES8609334A1 (en) | 1986-09-01 |
ES533533A0 (en) | 1986-09-01 |
EG16751A (en) | 1990-06-30 |
NO842480L (en) | 1984-12-27 |
YU43575B (en) | 1989-08-31 |
KR870000326B1 (en) | 1987-02-27 |
HU194568B (en) | 1988-02-29 |
NO165399C (en) | 1991-02-06 |
SU1287754A3 (en) | 1987-01-30 |
FI842496A0 (en) | 1984-06-20 |
CS245794B2 (en) | 1986-10-16 |
FI81584C (en) | 1990-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0182213B1 (en) | Carbapenem compounds and production thereof | |
USRE34960E (en) | Carbapenem compounds, and compositions containing them | |
EP0126587B1 (en) | Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof | |
AU636913B2 (en) | Tricyclic carbapenem compounds | |
FI83419B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SOM CEILING MODEL ANVAENDBARA 1,2,6-SUBSTITUERAD KARBAPEN-2-EM-3-CARBOXYLSYRA. | |
US4619924A (en) | 2-alkylthiopenem derivatives | |
JPH0463878B2 (en) | ||
KR930005332B1 (en) | Process for preparing carbaphenem compounds | |
DK168440B1 (en) | 2-Substituted 6- (alpha-hydroxy) ethyl-2-penem-3-carboxylic acid compounds and pharmaceutical composition containing these | |
FI89490C (en) | Process for the preparation of 2-methoxymethylpenem derivatives | |
NL8101039A (en) | 7-OXO-1-AZABICYCLO3,2,0 HEPT-2-ONE-2-CARBONIC ACID COMPOUNDS, THEIR USE AND PREPARATION. | |
FI81584B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIBAKTERIELLA 6-ALFA-HYDROXIETYL-2-SUBSTITUERAD-2-PENEM-3-CARBOXYLSYROR. | |
KR920010076B1 (en) | Process for producing carbapenem derivatives | |
FI82250B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTISKT AKTIVA 6- (1-HYDROXIETYL) -2-AZACYCLOALKYL (ALKYLEN) THIO-2-PENEM-3-CARBOXYLYRAFOERENINGARNA. | |
NZ199487A (en) | Azabicycloheptene derivatives,intermediates and pharmaceutical compositions | |
US7163936B2 (en) | β-lactam compounds and process for producing the same | |
US6037341A (en) | Carbapenem derivatives | |
HU192819B (en) | Process for preparing antibacterial penemic derivatives | |
EP0138539B1 (en) | 2-azacycloalkylthiopenem derivatives | |
AU651505B2 (en) | Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives | |
DK174484B1 (en) | Process for the preparation of penem compounds and azetidinone penem compounds useful as intermediates in the process | |
JPS6019764A (en) | Production of azetidinone derivative | |
JPH0463076B2 (en) | ||
FI85272B (en) | ANALOGIFICATE FARING FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC MEASURE 6- (1-ACYL-1-HYDROXIMETYL) PENICILLANSYRADERIVAT. | |
IE60293B1 (en) | 2-(1-oxo-1-imino-1-thiacycloalkyl) - thiopenem derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |