KR870000326B1 - Process for preparing 2-alkylthio-penem derivatives - Google Patents

Abstract

2-Allkylthio-penem derivs. of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts are new. Carboxylic protecting gp. R1 is hydrogenate to H. R is 2-(methylsulfinyl)ethyl, 2-(methylsulfonyl)ethyl, 2- thiolanyl-1-oxo-2-thiolanyl, 1,1-dioxo-3-hydroxy -4-thiolanyl, 3-oxo- perhydro-1,4-thiazine-2-il, 1,3-dithiolane; R1 is H. (I) are driven from a 2-penem bicyclics, and are useful for antibacterial agent.

Description

2-알킬티오페넴 유도체의 제조방법Method for preparing 2-alkylthiophenem derivative

본 발명은 2-아제티디논(β-락탐)환이 혼입되어 있는 항균제족에 관한 것이다. 본 발명의 항균제는 화학적 으로는 6-알파-히드록시에틸-2-치환-2-페넴 -3-카복실산화합물과 동일한 것으로 간주한다.The present invention relates to a family of antibacterial agents in which a 2-azetidinone (β-lactam) ring is incorporated. The antimicrobial agent of the present invention is considered chemically the same as 6-alpha-hydroxyethyl-2-substituted-2-phenem-3-carboxylic acid compound.

특정한 2-치환-2-페넴-3-카복실산화합물이 이미 알려져 있지만, 바람직한 항균 치료특성이 있는 신규의 화합물에 대한 필요는 상존하고 있다.Although specific 2-substituted-2-phenem-3-carboxylic acid compounds are already known, the need for new compounds with desirable antimicrobial therapeutic properties remains.

본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 무독한 이의 염에 관한 것이다.The present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically toxic salt thereof.

상기의 일반식에서, R은 2-(에틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)-에틸, (메틸설포닐)메틸, (메틸설포닐)메틸, 2-티올아닐, 1-옥소-2-티올아닐, 3-티올아닐, 1-옥소-3-티올아닐, 1, 1-디옥소-3-티올아닐, 3-티아닐, 1-옥소-3-티아닐, 1, 1-디옥소-3-티아닐, 3-옥소-퍼히드로-1, 4-티아진-2-일, 4一포르밀-퍼히드로-1, 4-티아진-2-일, 4-옥소-1, 4-옥사티안-3-일, 4, 4-디옥소-1, 4-옥사티안-3-일, 1, 3-디티올란-2-일, 1, 2-디티올란-4-일, (2-메틸-3, 3-디옥소-1, 3-옥사티올란-5-일)메틸, 3-티에타닐, 1-옥소-3-티에타닐 또는 1, 1-디옥소-3-티에타닐이며, R_₁은 수소이거나 또는 생체내에서 가수분해 되는 에스테르를 형성 하는 그룹이다.In the formulas above, R is 2- (ethylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) -ethyl, (methylsulfonyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 2-thiolanyl, 1-oxo-2 -Thiolanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1, 1-dioxo-3-thiolanyl, 3-tianyl, 1-oxo-3-tianyl, 1, 1-dioxo 3-thianyl, 3-oxo-perhydro-1, 4-thiazin-2-yl, 4 ylformyl-perhydro-1, 4-thiazin-2-yl, 4-oxo-1, 4 -Oxatian-3-yl, 4, 4-dioxo-1, 4-oxatian-3-yl, 1, 3-dithiolan-2-yl, 1, 2-dithiolan-4-yl, (2 -Methyl-3, 3-dioxo-1, 3-oxathiolan-5-yl) methyl, 3-thiethanyl, 1-oxo-3-thiethanyl or 1, 1-dioxo-3-thiethanyl, R _₁ is hydrogen or a group that forms esters that are hydrolyzed in vivo.

바람직한화합물은 R이 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, (메틸설피닐)메틸, (메틸설포닐)메틸, 3-티에타닐, 1-옥소-3-티에타닐, 1, 1-디옥소-3-티에타닐, 3-티올아닐, 1-옥소-3-티올아닐, 1, 1-디옥소-3-티올아닐, 3-히드록시 -4-티아닐, 1-옥소-3-히드록시 -4-티아닐, l, 1-디옥소-3-히드록시 -4-티아닐, 3-티아닐, 1-옥소-3-티아닐, 1, 1-디옥소-3-티아닐, 4-티아닐, 1-옥소-4-티아닐, I, 1-디옥소-4-티아닐, 또는 2-옥소-1, 3-디티올란-4-일메틸을 포함한다.Preferred compounds include those in which R is 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 3-thiethanyl, 1-oxo-3-thiethanyl , 1, 1-dioxo-3-thiethanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1, 1-dioxo-3-thiolanyl, 3-hydroxy-4-thiayl, 1 Oxo-3-hydroxy-4-thianil, l, 1-dioxo-3-hydroxy-4-thianil, 3-thianil, 1-oxo-3-thianil, 1, 1-dioxo 3-thianyl, 4-tianyl, 1-oxo-4-tianyl, I, 1-dioxo-4-tianyl, or 2-oxo-1, 3-dithiolan-4-ylmethyl do.

특히 바람직한화합물은 R 이 1-옥소-3-티올아닐, 1, 1-디옥소-3-티올아닐, 1-옥소-3-티에타닐, 1-옥소-3-티아닐, I, 1-디옥소-4-티아닐, 4-티아닐을 포함한다.Particularly preferred compounds are those in which R is 1-oxo-3-thiolanyl, 1, 1-dioxo-3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiethanyl, 1-oxo-3-tianyl, I, 1-di Oxo-4-tianyl, 4-tianyl.

본 발명의 범위에는 다음 일반식(II)화합물 또는 약학적으로 무독한 이의 염이 포함된다.The scope of the present invention includes the following general formula (II) compounds or pharmaceutically toxic salts thereof.

상기의 일반식에서,In the above general formula,

R 및 R_₁은 일반식(I)에서의 정의와 동일하다.R and R _₁ are the same as defined in general formula (I).

바람직한 화합물은 R이 일반식(I)의 화합물에 대하여 바람직한 것으로 설명한 화합물을 포함한다.Preferred compounds include those in which R is described as preferred for compounds of formula (I).

특히 바람직한 화합물은 R이 시스 또는 트랜스-1-옥소-3-티올아닐, 1, 1-디옥소-3-티올아닐, 시스 또는 트랜스-1-옥소-3-티에타닐, 시스 또는 트랜스-1-옥소-3-티아닐, 1, 1-디옥소-4-티아닐, 4-티아닐, 또는 시스 또는 트랜스-1-옥소-4-티아닐인 일반식 (II)의 화합물을 포함한다.Particularly preferred compounds are those in which R is cis or trans-1-oxo-3-thiolanyl, 1, 1-dioxo-3-thiolanyl, cis or trans-1-oxo-3-thiethanyl, cis or trans-1- Compounds of the general formula (II) which are oxo-3-tianyl, 1, 1-dioxo-4-tianyl, 4-tianyl, or cis or trans-1-oxo-4-tianyl.

본 발명은 일반식(I) 또는 (II)의 화합물과 약학적으로 무독한 희석제 또는 담체로 이루어진 약제조성물및 세균에 감염된 포유동물에 일반식(I) 또는(II)의 화합물을 항균 유효량으로 투여하는 것을 특징으로하는 치료방법을 포함한다.The present invention provides an antimicrobial effective amount of a compound of formula (I) or (II) to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically innocuous diluent or carrier and a compound of formula (I) or (II) to a mammal infected with a bacterium. It includes a treatment method characterized in that.

일반식(I) 및 (II)의 화합물은 항균제로서 유용하며, 다음일반식(III)의 비사이클핵 유도체이다.Compounds of formulas (I) and (II) are useful as antibacterial agents and are bicyclic nucleus derivatives of the following formula (III).

본 명세서에서, 일반식(III)의 핵은 "2-페넴(2-penem)"이라고 명명하며, 환원자는 상기한 바와 같이 넘버링한다. 환탄소 6에 부착된 탄소원자에는 8을 붙인다. 또한, 본 명세서에서 P-니트로벤질그룹은"PNB"라는 약자로 사용한다.In the present specification, the nucleus of general formula (III) is named "2-penem", and the reducer is numbered as described above. Attach 8 to the carbon atom attached to cyclic carbon 6. In this specification, P-nitrobenzyl group is used as abbreviation "PNB".

일반식(I)의 화합물에서 탄소 5와 탄소 6에 있는 수소간의 관계는 시스 또는 트랜스일수 있다. 본 발명은 두 이성체뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다. 일반적으로 트랜스 이성체가 약학적 응용에 바람직하며, 시스 이성체는 트랜스 이성체로 쉽게 전환시킬 수 있다.The relationship between hydrogen at carbon 5 and carbon 6 in the compound of formula (I) may be cis or trans. The present invention includes both isomers as well as mixtures thereof. Generally, trans isomers are preferred for pharmaceutical applications, and cis isomers can be easily converted to trans isomers.

일반적으로, 탄소 5는 프렐로그-잉골드(Prelog-Ingold) R, S 입체화학 명명법을 사용하여 R로 나타내는 절대적인 입체화학을 가지며, 본 명세서에서도 이 기호를 사용한다. 따라서, 예를 들면, R₁이 수소이고, R이 4-티아닐일 일반식 (II)의 화합물은 (5R_₁, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(4-티아닐)티오-3-카복실-2-페넴 이라고 부른다.In general, carbon 5 has an absolute stereochemistry represented by R using Prelog-Ingold R, S stereochemical nomenclature, and this symbol is also used herein. Thus, for example, R ₁ is hydrogen and R is 4- _tianylyl compound of formula (II) wherein (5R 5, 6 S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2 Called-(4-thianyl) thio-3-carboxyl-2-phenem.

알아낸 바와 같이, 신규 화합물의 여러가지 광학 활성이성체가 가능하다. 본 발명은 이와 같은 광학 활성이성체와 이의 혼합물도 포함한다.As found, various optically active isomers of the novel compounds are possible. The present invention also encompasses such optically active isomers and mixtures thereof.

본 발명은 일반식이 R-S-인 성분에 의하여 2-위치에서 치환된 페넴에 과한 것이다. 유용한 화합물은 R가 다수의 알킬유도체들중 어느 것인 화합물이다. 예를 들면, R은 일반식이 다음과 같은 그룹일수 있다.The present invention is directed to penem substituted at the 2-position by a component of formula R-S-. Useful compounds are those wherein R is any of a number of alkyl derivatives. For example, R can be a group whose general formula is:

(alk₁) S(o )_i(alk₂) -(alk ₁ ) S (o) _i (alk ₂ )-

상기의 일반식에서,In the above general formula,

alk₁는 탄소수 1내지 4의 알킬이고, alk₂는 탄소수 1내지 6의 알킬렌, 바람직하기로는 2-페넴에 결합된 황원자에 인접하여 갈라진 알킬렌이며, i는 0, 1 또는 2이다.alk ₁ is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alk ₂ is alkylene having 1 to 6 carbon atoms, preferably alkylene branched adjacent to a sulfur atom bonded to 2-penem, and i is 0, 1 or 2.

R은 다음 일반식의 그룹일수 있다.R may be a group of the following general formula:

상기의 일반식에서,In the above general formula,

Y-1, Y-2, Y-3은 탄수소 3내지 7을 함유하는 환상 성분이고(여기서, 탄소원자중의 하나는 R₅가 탄소수 1내지 4의 알킬카보닐, 포르밀 또는 탄소수 1내지 4의 알킬설포닐, 산소 또는 S(O)_j(여기서, j는 0, 1 또는 2이다)인 R₅-N으로 대체된다), R_₂및 R_₄는 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬이여, R₃는 탄소수 1내지6의 알킬렌이다.Y-1, Y-2, Y-3 is a cyclic component containing carbon hydrogen of 3 to 7 and (wherein one carbon atom weight is R ₅ is C 1 -C 4 alkyl-carbonyl, formyl or C 1 -C 4 Alkylsulfonyl, oxygen or S (O) _j , where j is 0, 1 or 2, is replaced by R ₅ -N, R _₂ and R _₄ are hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms, R ₃ is alkylene having 1 to 6 carbon atoms.

Y-1 및 Y-3는 환에 불포화를 가질 수 있다. 환상 성분(Y-1, Y-2, Y-3)으로 구성된 환상 탄소원자는 치환제를 가질 수 있는데, 이러한 치환제는 옥스, 탄소수 1내지 4의 알킬, 탄소수 1내지 4의 알콕시, 탄소수 l내지 4의 알킬 S(O)_j, 시아노, 아미노, 탄소수 1내지 4의 N알킬-알킬아미노, N, N-디알킬아미노(여기에서, 각 알킬은 탄소수 1내지 4를 갖는다), 할로, 탄소수 1내지 5의 알킬카보닐아미노, 히드록실, 카복실, 아미노카보닐, N-알킬아미노카보닐 또는 N, N-디알킬아미노카보닐 등이다.Y-1 and Y-3 may have unsaturation in the ring. Cyclic carbon atoms composed of cyclic components (Y-1, Y-2, Y-3) may have substituents, such substituents are oxis, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, l to Alkyl S (O) _j of 4, cyano, amino, Nalkyl-alkylamino, N, N-dialkylamino having 1 to 4 carbon atoms, wherein each alkyl has 1 to 4 carbon atoms, halo, carbon atoms Alkylcarbonylamino, hydroxyl, carboxyl, aminocarbonyl, N-alkylaminocarbonyl or N, N-dialkylaminocarbonyl and the like.

alk₁, alk₂, R₂, R₃ 또는 R₄의 알킬그룹 또는 알킬렌그룹은 아릴, 알알킬, 헤테로시클일, 알콕시, 알킬S(O)_i, 시아노, 아미노, 탄소수 1내지 4의 N-알킬아미노, N, N-디알킬아미노(여기에서, 각 알킬은 탄소수 l내지4를 가진다), 할로, 탄소수 2내지 5의 알킬카보닐아미노, 히드록실, 탄소수1내지 4의 알킬설포닐아미노, 카복실, 아미노카보닐, 탄소수 1내지 4의 N-알킬아미노카보닐 또는 N, N-디알킬아미노카보닐(여기에서, 각알킬은 탄소수 1내지 4를 가진다)등으로 비치환 또는 치환할 수 있다.The alkyl group or alkylene group of alk ₁ , alk ₂ , R₂, R₃ or R₄ is aryl, alalkyl, heterocyclyl, alkoxy, alkylS (O) _i , cyano, amino, N-alkyl having 1 to 4 carbon atoms Amino, N, N-dialkylamino (where each alkyl has 1 to 4 carbon atoms), halo, alkylcarbonylamino of 2 to 5 carbon atoms, hydroxyl, alkylsulfonylamino and carboxyl of 1 to 4 carbon atoms , Aminocarbonyl, N-alkylaminocarbonyl having 1 to 4 carbon atoms, or N, N-dialkylaminocarbonyl (where each alkyl has 1 to 4 carbon atoms) can be unsubstituted or substituted.

화합물은 R이 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, (메틸설피닐)메틸, (메틸설포닐)메틸, 2-(아틸살피닐)에틸, 2-(에틸설포닐)에틸, 1-(메틸설피닐)에틸, 1-(메틸설포닐) 에틸, 3-티에타닐, 1-옥소-3-티에타닐, 1, 1-디옥소-3-티에타닐, 3-티올아닐, 1-옥소-3-티올아닐, 1, 1-디옥소-3-티올아닐, 4-메틸-3-티올아닐, 4-메틸-1-옥소-3-티올아닐, 4-메틸-1-디옥소-3-티올아닐, 2-티올아닐, 1-옥소-2-티오아닐,1,1-디옥소-2-티오아닐, 2-티아닐, 1-옥소-2-티아닐, 1,1-디옥소-2-티아닐-3-티아닐, 1-옥소-3-티아닐, 1, 1-디옥소-3-티아닐, 4 -티아닐, 1-옥소-4-티아닐, 1, 1-디옥소-4-티아닐, 1, 3-디티올란-2-일, 1-옥소-1, 3-디티올란-2-일, 1, 1-디옥소-1, 3-디티올란-2-일, 1, 3-디옥소-1, 3-디티올란-2-일, 1, 1, 3-트리옥소-1, 3-디티올란-2-일, 1, 1, 3, 3-테트라옥소-l, 3-디티올란-2-일, 1, 2-디티올란-4-일, 1-옥소-1, 2-디티올란-4-일, (1, 3-디티올란-4-일)메틸, (1, 3-디옥소-1, 3-디티올란-4-일)메틸, (1, 1, 3, 3-테트라옥소-1, 3-디티올란-4-일)메틸, (2-메틸-1, 3-옥티올란-5-일)메틸, (2-메틸-3-옥소-1, 3-옥사티올란-5-일)메틸, (2-메틸-3, 3-디옥소-1, 3-옥사티올란-5-일)메틸, 3-옥소-퍼히드로-1, 4-티아진-2-일 1, 3-디옥소-퍼히드로-1, 4-티아진-2-일, I, 1, 3-트리옥소-퍼히드로-1, 4-티아진-2-일, 4-포르밀 -퍼히드로-1, 4-티아진-2-일, 4-포르밀-1-옥소-퍼히드로-I, 4-티아진-2-일, 4-포르밀-1, 1-디옥소-퍼히드로-1, 4-티아닐-2-일, 1, 4-옥사티안-3-일, 4-옥소-1, 4-옥사티안-3-일, 4, 4-디옥소-1, 4-옥사티안-3-일, 1, 3-디티안-2-일, 1-옥소-1, 3-디티안-2-일, 1, 1-디옥소-1, 3-디티안-2-일, 1, 3-디옥소-1, 3-디티안-2-일, 1, 1, 3-트리옥소-1, 3-디티안-2-일, 1, 1, 3, 3-테트라옥소-1, 3-디티안-2-일, 1, 3-디티안-5-일, 1-옥소-I, 3-디티안-5-일, 1, 3-디옥소-일, 3-디티안-5-일, 1, 1, 3, 3-테트라옥소-l, 3-디티안-5-일, (1, 3-옥사티올란-4-일)메틸, (3-옥소-I, 3-옥사티올란-4-일)메틸, (3, 3-디옥소-1, 3-욱사티올란-4-일)메틸, (1, 3-옥사티올란-4-일(알킬)메틸(여기에서, 알킬은 탄소수 1내지 4를 가진다), (3-옥소-1, 3-옥사티올란-4-일)(알킬)에틸(여기에서, 알킬은 탄소수 1내지 4를 가진다), (3, 3-디옥소-1, 3-옥사티올란-4-일 )(알킬 )메틸(여기에서, 알킬은 탄소수 1내지 4를 가진다), (1, 3-옥사티올란-5-일)메틸, (3-옥소-1, 3-옥사티올란-5-일)메틸, (3, 3-디옥소-1, 3-옥사티올란-5-일)메틸, (1, 3-옥사티올란-5-일)(알킬)메틸(여기에서, 알킬은 탄소수 1내지 4를 가진다), (3-옥소-1, 3-옥사티올린-5-일 )(알킬)메틸 (여기에서, 알킬은 탄소수 1내 기 4를 가진다), (3, 3-디옥소-1, 3-옥사티올란-5-일 )(알킬)메틸(여기에서, 알킬은 탄소수 1 내지 4를 가진다), 2-옥소-1, 3-옥사티안-5-일, 2-옥소-퍼히드로-1, 3-티아진-5-일, 3-알킬-2-옥소-퍼히드로-1, 3-티아진-5-일(여기에서, 알킬은 탄소수 1내지 4를 가진다), 1, 4-옥사티에판-6-일, 4-옥소-1, 4-옥사티에판-6-일, 4, 4-디옥소-1, 4-옥사티에판-6-일, 1, 4-디티에판-6-일, 1-옥소-1, 4-디티에판-6-일, 1, l-디옥소-1, 4-디티에판-6-일, 1, 4-디옥소-1, 4-디티에판-6-일, 1, 1, 4-트리옥소-l, 4-디티에판-6-일, 1, 1, 4, 4-테트라옥소-1, 4-디티에판-6-일 1, 4-티아제판-6-일, 1-옥소-1, 4-티아제판-6-일, 1, 1-디옥소-1, 4-티아제판-6-일, 4-알킬-1, 4-티아제판-6일(여기에서 알킬은 탄소수 1내지 4를 가진다), 1-옥소-4-알킬-1, 4-티아제판-6-일(여기에서, 알킬은 탄소수 1내지 4를 가진다), l, 1-디옥소-4-알킬-1, 4-티아제판-6-일(여기에서, 알킬은 탄소수 1내지 4를 가진다), 4-알칸오일-1, 4-티아제판-6-일(여기에서, 알칸오일은 탄소수 1내지5를 가진다), 4-알칸오일-1-옥소-1, 4-티아제판-6-일(여기에서 알칸오일은 탄소수 1내지 5를 가진다), 4-알칸오일-1, 1-디옥소-1, 4-티아제판-6-일(여기에서, 알칸오일은 탄소수 1내지 5를 가진다), 4-알킬설포닐-1, 4-티아제판-6-일(여기에서, 알킬은 탄소수 1내지 4를 가진다), 4-알킬설포닐-1-옥소-1, 4-티아제판-6-일(여기에서, 알킬은 탄소수 1내지 4를 가진다), 또는 4-알킬설포닐-I, 1-디옥소 1, 4-티아제판-6-일(여기에서, 알킬은 탄소수 14를 가진다)인 화합물들이 포함된다.Compounds wherein R is 2- (methylsulfonyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 2- (acetylsalfinyl) ethyl, 2- (ethylsulfonyl) Ponyl) ethyl, 1- (methylsulfinyl) ethyl, 1- (methylsulfonyl) ethyl, 3-thiethanyl, 1-oxo-3-thiethanyl, 1, 1-dioxo-3-thiethanyl, 3- Thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1, 1-dioxo-3-thiolanyl, 4-methyl-3-thiolanyl, 4-methyl-1-oxo-3-thiolanyl, 4-methyl- 1-dioxo-3-thiolanyl, 2-thiolanyl, 1-oxo-2-thioanyl, 1,1-dioxo-2-thioanyl, 2-thianyl, 1-oxo-2-tianyl, 1,1-dioxo-2-thianyl-3-thianyl, 1-oxo-3-thianyl, 1, 1-dioxo-3-tianyl, 4-tianyl, 1-oxo-4-ti Anil, 1, 1-dioxo-4-tianyl, 1, 3-dithiolan-2-yl, 1-oxo-1, 3-dithiolan-2-yl, 1, 1-dioxo-1, 3 -Dithiolan-2-yl, 1, 3-dioxo-1, 3-dithiolan-2-yl, 1, 1, 3-trioxo-1, 3-dithiolan-2-yl, 1, 1, 3, 3-tetraoxo-l, 3-dithiolan-2-yl, 1, 2-dithiolan-4-yl, 1-oxo-1, 2-dithiolan-4-yl, (1, 3-dithiolan-4-yl) methyl, (1, 3-dioxo-1, 3-dithiolan-4-yl) methyl, (1, 1, 3, 3-tetraoxo-1, 3-dithiolan-4-yl) methyl, (2-methyl-1, 3-octiolan-5-yl) methyl, (2-methyl-3- Oxo-1, 3-oxathiolan-5-yl) methyl, (2-methyl-3, 3-dioxo-1, 3-oxathiolan-5-yl) methyl, 3-oxo-perhydro-1, 4 -Thiazin-2-yl 1, 3-dioxo-perhydro-1, 4-thiazin-2-yl, I, 1, 3-trioxo-perhydro-1, 4-thiazin-2-yl , 4-formyl-perhydro-1, 4-thiazin-2-yl, 4-formyl-1-oxo-perhydro-I, 4-thiazin-2-yl, 4-formyl-1, 1-dioxo-perhydro-1, 4-thianil-2-yl, 1, 4-oxatian-3-yl, 4-oxo-1, 4-oxatian-3-yl, 4, 4-di Oxo-1, 4-oxatian-3-yl, 1, 3-ditian-2-yl, 1-oxo-1, 3-ditian-2-yl, 1, 1-dioxo-1, 3- Dithiane-2-yl, 1, 3-dioxo-1, 3-dithia-2-yl, 1, 1, 3-trioxo-1, 3-dithia-2-yl, 1, 1, 3 , 3-tetraoxo-1, 3-dithia-2-yl, 1, 3-dithia-5-yl, 1-jade -I, 3-dithia-5-yl, 1, 3-dioxo-yl, 3-dithia-5-yl, 1, 1, 3, 3-tetraoxo-l, 3-dithia-5- 1, (1, 3-oxathiolan-4-yl) methyl, (3-oxo-I, 3-oxathiolan-4-yl) methyl, (3, 3-dioxo-1, 3-oxathiolan- 4-yl) methyl, (1, 3-oxathiolan-4-yl (alkyl) methyl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms), (3-oxo-1, 3-oxathiolan-4-yl ) (Alkyl) ethyl, where alkyl has 1 to 4 carbon atoms, (3, 3-dioxo-1, 3-oxathiolan-4-yl) (alkyl) methyl, where alkyl has 1 carbon atom To 4), (1, 3-oxathiolan-5-yl) methyl, (3-oxo-1, 3-oxathiolan-5-yl) methyl, (3, 3-dioxo-1, 3- Oxathiolan-5-yl) methyl, (1, 3-oxathiolan-5-yl) (alkyl) methyl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, (3-oxo-1, 3-oxathi Olin-5-yl) (alkyl) methyl, where alkyl has 1 to 4 carbon atoms, (3, 3-dioxo-1, 3-oxathiolan-5-yl) (alkyl) methyl (here In, Kyl has 1 to 4 carbon atoms), 2-oxo-1, 3-oxatian-5-yl, 2-oxo-perhydro-1, 3-thiazin-5-yl, 3-alkyl-2-oxo -Perhydro-1, 3-thiazin-5-yl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, 1, 4-oxathipan-6-yl, 4-oxo-1, 4-oxathier Pan-6-yl, 4, 4-dioxo-1, 4-oxatiepan-6-yl, 1, 4-dithiepane-6-yl, 1-oxo-1, 4-dithiepane-6 -1, 1, l-dioxo-1, 4-dithipan-6-yl, 1, 4-dioxo-1, 4-dithiopan-6-yl, 1, 1, 4-trioxo- l, 4-dithipan-6-yl, 1, 1, 4, 4-tetraoxo-1, 4-dithiopan-6-yl 1, 4-thiazepan-6-yl, 1-oxo-1 , 4-thiazepan-6-yl, 1, 1-dioxo-1, 4-thiazepan-6-yl, 4-alkyl-1, 4-thiazepan-6yl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms 1-oxo-4-alkyl-1, 4-thiazepan-6-yl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, l, 1-dioxo-4-alkyl-1, 4 -Thiazepan-6-yl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, 4-alkanoyl-1, 4- Azepan-6-yl (wherein alkane oil has 1 to 5 carbon atoms), 4-alkanoyl-1-oxo-1, 4-thiazepan-6-yl (where alkane oil has 1 to 5 carbon atoms) 4-alkanoyl-1, 1-dioxo-1, 4-thiazepan-6-yl, wherein alkanoyl has 1 to 5 carbon atoms, 4-alkylsulfonyl-1, 4 -Thiazepan-6-yl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, 4-alkylsulfonyl-1-oxo-1, 4-thiazepan-6-yl, where alkyl has 1 to 4 carbon atoms 4), or 4-alkylsulfonyl-I, 1-dioxo 1, 4-thiazepan-6-yl, wherein alkyl has 14 carbon atoms.

본 발명은 3-카복실 그룹이 생체내에서 가수분해되는 비독성 그룹(R₁)으로 에스테르화되는 페넴을 포함한다. 이러한 에스테르는 포유동물의 혈액이나 조직속으로 빨리 들어가서 상응하는 페넴-3-카복실산을 방출시킨다. 이와 같이 쉽게 가수분해가 가능한 에스테르형성그룹의 전형적인 예로는 탄소수 3내지 8의 알칸오일옥시메틸, 탄소수 4내지 9의 1-(알칸오일옥시 )에틸, 탄소수 5내지 10의 1-메틸-1-(알칸오일옥시 )에틸, 탄소수 3내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수4내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5내지 7의 1-메틸-1-알콕 시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3내지 9의N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4내지 10의 1-(N[알콕시카보닐]아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크르토노락토닐, γ-부티로락톤-4-일, 탄소수 4내지 12의카복시알킬카보닐옥시메틸, 또는 (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)메틸 등을 들 수 있다. R₁이 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 형성하는 그룹인 일반식(I) 또는(n)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(I) 또는 (II)(R₁는 수소)의 산을 염기와 반응시켜서 상응하는 음이온을 형성한다. 적당한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 테트라알킬암모늄 등을 포함한다. 음이은은 일반식(I) 또는 (II)의 수용액, 예를 들면, 테트라히드로푸란 및 중탄산나트륨 또는 수산화테트라부틸암모늄을 함유하는 수용액을 동결건조시켜서 제조할 수 있다.The present invention includes penems wherein the 3-carboxyl group is esterified with a non-toxic group (R ₁ ) which is hydrolyzed in vivo. These esters quickly enter the mammal's blood or tissues and release the corresponding penem-3-carboxylic acid. Typical examples of such hydrolyzable ester forming groups include alkanyloxymethyl having 3 to 8 carbon atoms, 1- (alkanoyloxy) ethyl having 4 to 9 carbon atoms, and 1-methyl-1- (5 to 10 carbon atoms). Alkanoyloxy) ethyl, alkoxycarbonyloxymethyl having 3 to 6 carbon atoms, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl having 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1-alkoxy carbonyloxy) ethyl having 5 to 7 carbon atoms, N- (alkoxycarbonyl) aminomethyl of 3 to 9 carbon atoms, 1- (N [alkoxycarbonyl] amino) ethyl of 4 to 10 carbon atoms, 3-phthalidyl, 4-cronolactonyl, γ-butyrolactone -4-yl, carboxyalkylcarbonyloxymethyl having 4 to 12 carbon atoms, or (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methyl and the like. To prepare a compound of formula (I) or (n), wherein R ₁ is a group that forms esters that hydrolyze in vivo, an acid of formula (I) or (II) (R 'is hydrogen) By reaction to form the corresponding anion. Suitable cations include sodium, potassium, calcium, tetraalkylammonium and the like. The negative silver can be prepared by lyophilizing an aqueous solution of general formula (I) or (II), for example, an aqueous solution containing tetrahydrofuran and sodium bicarbonate or tetrabutylammonium hydroxide.

생성된 일반식(I) 또는 (II)의 음이온을 아세톤이나 디메틸포름아미드 등의 반응불활성 용매속에서 R₁의상응하는 엽화물 또는 브롬화물과 20내지 50。C, 바람직하기로는 25。C에서 반응시킨다.The anions of the general formula (I) or (II) are reacted with the corresponding fluoride or bromide of R 'at 20 to 50 ° C, preferably at 25 ° C, in a reactive inert solvent such as acetone or dimethylformamide. Let's do it.

R시 수소 또는 이의 염인 일반식(II)의 화합물은 반응도식 A내지 C에 따라 합성할 수 있다.Compounds of formula (II) which are hydrogen at R or a salt thereof can be synthesized according to Schemes A-C.

반응도식 A에 도시한 바와 같이, 일반식(II)의 화합물은 일반식(W)의 공지의 디브로모페남으로부터 요시다(Yoshida) 등의 방법 [Chem. Pharm.Bull.29, 2899-2909(1981)]에 따라 제조할 수 있다. 디브로모페남(V)은 -90 내지 -40℃, 바람직하게는 -76℃에서, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 톨루엔, 바람직하게는 테트라히드로푸란 등의 반응불활성 용매속에서 t-부틸 염화마그네슘과 교환반응을 행한다. 다른 유기 금속시약들도 사용할 수 있다. 생성된 반응 혼합물은 동일반응계 내에서 적당한 알데히드, 예를들면, 1-히드록시에틸유도체의 경우에는 아세트알데히드로 처리한다. 알데히드는 -80내지 -60。C에서, 아세트알데히드의 경우에는 -76。C에서 첨가한다.As shown in Scheme A, the compound of the general formula (II) is obtained from known dibromophenam of the general formula (W) by the method of Yoshida et al. Pharm. Bull. 29, 2899-2909 (1981). Dibromophenam (V) is t-butyl chloride in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene, preferably tetrahydrofuran at -90 to -40 캜, preferably -76 캜. Exchange reaction with magnesium. Other organometallic reagents may also be used. The resulting reaction mixture is treated with the appropriate aldehyde, for example acetaldehyde in the case of 1-hydroxyethyl derivative, in situ. Aldehydes are added at -80 to -60 ° C, and for acetaldehyde at -76 ° C.

생성된 브로모히드록시페남(V)은 수소로 처리하여 6-브로모 치환기를 제거한다. 적합한 수소화 촉매는 팔라듐등의 귀금속촉매이다. 반응은 1:1 메탄올-물, 또는 1:1 디트라히드로푸란-물, 바람직하게는 1:1메탄올-물과 같은 양자성용매속에서 0 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃와 1내지 4기압, 바람직하게는 4기압에서 행한다.The resulting bromohydroxyphenam (V) is treated with hydrogen to remove the 6-bromo substituent. Suitable hydrogenation catalysts are noble metal catalysts such as palladium. The reaction is carried out at 0 to 30 ° C., preferably about 25 ° C. and 1 to 1 in a protic solvent such as 1: 1 methanol-water, or 1: 1 ditrahydrofuran-water, preferably 1: 1 methanol-water. 4 atm, preferably 4 atm.

생성된 일반식(II)의 알코올은 다음 일반식의 트리알킬할로실란으로 보호할 수 있다.The alcohol of general formula (II) can be protected with trialkylhalosilanes of the following general formula.

상기의 일반식에서,In the above general formula,

R₉는 탄소수 1내지 6의 알킬이고, Q는 클로로, 브로모 또는 요오드이다.R ₉ is alkyl having 1 to 6 carbons and Q is chloro, bromo or iodine.

따라서, 디메틸-t-부틸클로로 실란은 N, N-디메틸포름아미드 등의 극성, 비양자성 용매중에서 이미다졸과 같은 아민 양자수용체의 존재하에 약 5내지 40℃, 바람직하게는 25℃에서 일반식(VII)에 나타낸 바와같이 트리알킬실릴 히드록실 보호그룹을 형성한다.Thus, dimethyl-t-butylchloro silane is formulated at about 5 to 40 ° C., preferably at 25 ° C., in the presence of an amine proton acceptor such as imidazole in a polar, aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide or the like. To form a trialkylsilyl hydroxyl protecting group as shown in VII).

일반식(VII)의 트리알킬실릴 히드록실보호그룹을 약 90℃에서 아세트산중에서 아세트산제2수은으로 처리하면 올레핀(Ⅶ)이 생성된다.The trialkylsilyl hydroxyl protecting group of general formula (VII) is treated with mercuric acetate diacetic acid in acetic acid at about 90 DEG C to form olefins.

필요한 아제티디논(K)을 수득하려면, 올레핀(VIII)은 디클로로메탄 등의 반응불활성 용매속에서 -80° 내지-40℃, 바람직하게로는 -76℃에서 오존화시킨다. 반응생성물을 메탄올 등의 알칸올로 처리하면 아제티딘(K)이 생성된다.To obtain the required azetidinone (K), the olefin (VIII) is ozonated at -80 ° to -40 ° C, preferably -76 ° C in an inert solvent such as dichloromethane. Treatment of the reaction product with alkanols such as methanol produces azetidine (K).

반응도식 B에 도시한 바와 같이, 일반식(K)의 화합물은 다음 일반식의 트리티오카보네이트 염으로 처리하여 일반식(X)의 화합물을 수득한다.As shown in Scheme B, the compound of general formula (K) is treated with a trithiocarbonate salt of the following general formula to obtain a compound of general formula (X).

M⁺R₁₀-S-C(S)-S-M ⁺ R ₁₀ -SC (S) -S-

상기의 일반식에서,In the above general formula,

R₁₀는 탄소수 1내지 4의 알킬(바람직하게는, 에틸)이고, M은 나트륨 또는 칼륨 등의 금속이다.R ₁₀ is alkyl having 1 to 4 carbons (preferably ethyl), and M is a metal such as sodium or potassium.

일반식(K)의 화합물은 유기용매 또는 물, 바람직하게는 물과 디클로로메탄의 혼합물속에서 0 내지 35℃, 바람직하게는 약25℃에서 일반식(X)의 화합물로 전환시킨다.The compound of formula (K) is converted to a compound of formula (X) at 0-35 ° C., preferably at about 25 ° C. in an organic solvent or in a mixture of water, preferably water and dichloromethane.

일반식(X)의 화합물은 에틸-디-이소프로필 아민 등의 3급 알킬아민(여기에서, 알킬은 탄소수 1내지 4를 함유함)의 존재하에, P-니트로벤질 클로로옥살레이트로 축합시켜 일반식(XI)의 화합물을 수득한다. 이러한 축합반응은 반응불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄속에서 약5내지 25。C, 바람직하게는 약 10℃의 온도에서 행한다.Compounds of general formula (X) are condensed with P-nitrobenzyl chlorooxalate in the presence of tertiary alkylamines, such as ethyl-di-isopropyl amine, wherein alkyl contains 1 to 4 Obtain the compound of formula (XI). This condensation reaction is carried out in a reaction inert solvent, preferably dichloromethane at a temperature of about 5 to 25 ° C., preferably about 10 ° C.

생성된 일반식(XI)의 화합물은 트리에틸포스파이트 등의 트리알킬포스파이트(여기에서, 알킬은 탄소수 1내지 4를 함유함)를 사용하여 트리클로로메탄 등의 반응불활성 용매속에서 40내지 80℃, 바람직하게는 약60℃에서 사이클화하여 일반식(XII)의 페넴을 수득한다.The resultant compound of formula (XI) is 40 to 80 in an inert solvent such as trichloromethane using trialkyl phosphite such as triethyl phosphite, where alkyl contains 1 to 4 carbon atoms. Cycling at < RTI ID = 0.0 >

화함물(XII)의 티올그룹은 디클로로메탄 등의 반응불활성 용매속에서 -10 내지 -30℃, 바람직하게는-20℃에서 m-클로로과벤조산 등의 산화제를 사용하여 설폭사이드(Xm)으로 산화시킨다.The thiol group of compound (XII) is oxidized to sulfoxide (Xm) using an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid at -10 to -30 ° C, preferably at -20 ° C in an inert solvent such as dichloromethane. .

설폭사이드(XIII)은 예를들면, 에탄올이나 아세로니트릴 등의 극성 유기용매속에서 설폭사이드(XIII)과 반응하는 나트륨 또는 칼륨을 이용하여, 35 내지-50℃, 바람직하게는 약 -35℃에서 일반식 R-S의 메르캡타이드로 치환시킨다.The sulfoxide (XIII) is, for example, 35 to 50 DEG C, preferably about -35 DEG C, using sodium or potassium reacting with the sulfoxide (XIII) in a polar organic solvent such as ethanol or acetonitrile. Is substituted with mercaptide of Formula RS.

일반식이 R-SH인 출발 메르캡탄 또는 일반식이 R-S-C(O)CH₃인 출발 티오아세테이트는 상당수의 R이 공지되어있으며 R이 공지되어 있지 않는 것은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 제이.엘.워델(J.L.Wardell)이 쓴 The Chemistry of the Thiol Group[S. Patai, editor, John Wiley ＆ Sons London1974, Chapter 4] 중에서 ''Preparation of Thio1s"를 참조하기 바란다. 또한, 알코올 및 티올산의 존재하에 트리페닐포스핀 및 디알킬 아조디카복실레이트를 사용하여 알코올을 티올 및 티올에스테르로 전환시키는것에 관간 볼란테 (Volante)의 Tetrhedron Letters [22, 3119-3122(1981)] 을 참조하기 바란다.Starting mercaptans of the general formula R-SH or starting thioacetates of the general formula RSC (O) CH ₃ may be prepared by known methods in which a significant number of R's are known and R is unknown. The Chemistry of the Thiol Group, written by JLWardell [S. Patai, editor, John Wiley & Sons London 1974, Chapter 4], see “Preparation of Thio1s.” Also, alcohols can be prepared using triphenylphosphine and dialkyl azodicarboxylates in the presence of alcohols and thiol acids. For conversion to thiols and thiol esters see Volant's Tetrhedron Letters [22, 3119-3122 (1981)].

R그룹이 S(O)_n그룹(여기서, n은 1 또는 2)을 함유하는 경우에는 상응하는 설파이드(n=0)티오아세테이트 R-S-C(O)CH₃은 거의 동몰량의 m-클로로과벤조산을 사용하여 설폭사이드(n=1)로 산화시키거나, 또는 m-클로로과벤조산을 더 첨가하여 티오아세트산황을 산화시키지 않고 설폰(n=2)을 수득할 수 있다.If the R group contains an S (O) _n group, where n is 1 or 2, the corresponding sulfide (n = 0) thioacetate RSC (O) CH ₃ uses approximately equimolar amounts of m-chloroperbenzoic acid Oxidized to sulfoxide (n = 1) or m-chloroperbenzoic acid may be added to give sulfone (n = 2) without oxidizing sulfur thioacetic acid.

또한, 설폭사이드로 수성 아세톤 등의 수성용매속에서 PH7, 약 20내지 50℃, 바람직하게는 약25℃에서 과망간산칼륨을 사용하여 설폰으로 산화시킬 수 있다. 특히 이 방법은 R이 히드록실그룹을 함유하는 설폭사이드에 대해 바람직하다.In addition, sulfoxide can be oxidized to sulfone using potassium permanganate at pH 7, about 20 to 50 ° C., preferably about 25 ° C., in an aqueous solvent such as aqueous acetone. This method is particularly preferred for sulfoxides in which R contains hydroxyl groups.

게다가, 이중결합을 함유하는 환상설폰은 프로차카(Pr℃hazka)등의 방법 [Co1lection Czech. Chem.Comm., 31, 3744(1966)]으로 쉽게 이성체화 할 수 있다.In addition, cyclic sulfones containing a double bond can be prepared by the method of Prochaka et al. (Co1lection Czech. Chem. Comm., 31, 3744 (1966)].

일반식이 (XIV)인 화합물의 경우에는 트리알킬그룹은 산보호기(PNB)를 제거하기 위해 가수소분해하기 전에 제거하여 일반식(XV)의 화합물을 수득하는 것이 바람직하다. 트리알킬실릴그룹은 테트라히드로탄 등의 에테르성 용매속에서 15내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃에서 테트라알킬암모늄 플루오라이드를 사용하여 제거한다.In the case of compounds of the general formula (XIV), it is preferred that the trialkyl group is removed before the hydrogenolysis to remove the acid protecting group (PNB) to obtain a compound of the general formula (XV). The trialkylsilyl group is removed using tetraalkylammonium fluoride at 15 to 40 ° C., preferably at about 25 ° C., in an ethereal solvent such as tetrahydrotane.

일반식(XV)의 화합물은 통상적인 가수소분해반응에 의해 일반식(II)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, 일반식(XV)의 화합물용액은 탄산칼슘팔라듐이나 셀라이트(규조트)팔라듐 촉매등의 귀금속 가수소분해 촉매량의 존재하에 질소 또는 아르곤등의 불활성 희석제 혼합된 수소 또는 수소의 기압하에서 교반하거나 또는 진탕한다. 이와 갈은 가수소분해용 용매는 메탄올 등의 저급 알칸올, 테트라히드로푸탄 및 디옥산등의 에테르, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트 등의 저분자량 에스테르, 물 및 이들 용매의 혼합물이다. 그러나, 출발물질이 가용성이라는 전제하에 조건을 선택하는 것이 통상적이다. 가수소분해는 통상적으로 실온에서 약 0.5내지 약 5kg/cm의 압력으로 행한다. 촉매는 출발물질을 기준으로 약 10중량% 내지 출발물질에 동일한 양으로 존재하며, 경우에 따라 더 많은 양을 사용할 수 있다. 반응은 대개 일반식(I)의 화합물을 간단하게 여과하고, 진공속에서 용매를 제거하여 회수한 후 약 1시간 정도 소요된다. 탄산칼슘팔라듐을 촉매로 사용하면, 생성물이 칼슘염으로 분리되고, 셀라이트팔라듐을 촉매로 사용하면, 생성물은 나트륨염으로 분리된다.Compounds of formula (XV) can be converted to compounds of formula (II) by conventional hydrogenolysis. Therefore, the compound solution of the general formula (XV) is stirred under an atmospheric pressure of hydrogen or hydrogen mixed with an inert diluent such as nitrogen or argon in the presence of a catalytic amount of noble metal hydrolysis such as calcium palladium carbonate or celite (diatom) palladium catalyst. Or shake. The finely divided solvent for hydrogenolysis is lower alkanols such as methanol, ethers such as tetrahydrobutane and dioxane, low molecular weight esters such as ethyl acetate and butyl acetate, water and mixtures of these solvents. However, it is common to select conditions under the premise that the starting material is soluble. Hydrolysis is typically carried out at a pressure of about 0.5 to about 5 kg / cm at room temperature. The catalyst is present in about 10% by weight to the same amount of starting material, based on the starting material, and in some cases higher amounts may be used. The reaction usually takes about 1 hour after simple filtration of the compound of formula (I), removal of the solvent in vacuo and recovery. When calcium palladium carbonate is used as a catalyst, the product is separated into calcium salts, and when celite palladium is used as a catalyst, the product is separated into sodium salts.

일반식(I) 및 (II)의 화합물은 β-락탐화합물에 대한 통상적인 방법으로 정제할 수 있다. 예를 들면, 일반식(I) 또는 (II)의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 세파덱스(Sephadex)상에서의 겔 여과, 재결정화 등으로 정제할 수 있다.Compounds of formulas (I) and (II) can be purified by conventional methods for β-lactam compounds. For example, the compounds of formula (I) or (II) can be purified by column chromatography, gel filtration on Sephadex, recrystallization, and the like.

또다른 합성방법은 반응도식 C에 도시되어 있다. 일반식(K)의 아제티딘은 앞에서 화합물(X)의 제조방법에 관하여 설명한 방법을 이용하여 일반식이 M⁺-R-S-C(S)-S-(여기에서, M은 나트륨 또는 칼륨등의 금속)인 트리티오카보네이트와 반응시킨다.Another method of synthesis is shown in Scheme C. Azetidine of formula (K) is a compound of formula M ⁺ -RSC (S) -S-, wherein M is a metal such as sodium or potassium, using the method described above for the preparation of compound (X). React with trithiocarbonate.

생성된 트리티오카보네이트(XVa)는 벤젠, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등의 비양자성 용매속에서 약25내지 110℃, 바람직하게는 약 80℃에서 (P-니트로벤질옥시카보닐)(디히드록시)메탄으로 처리하여 일반식(XVI)의 알코올을 수득한다.The resulting trithiocarbonate (XVa) is (P-nitrobenzyloxycarbonyl) (dihydroxy) at about 25 to 110 ° C., preferably at about 80 ° C. in an aprotic solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide. Treatment with methane affords an alcohol of general formula (XVI).

상응하는 클로라이드(XVⅢ)은 2, 6-루티딘 등의 산수용체의 역할을 하는 입체장애된 아민왼 존재하에 디클로로메탄 등의 반응불활성 유기용매속에서 -10내지 75℃, 바람직하게는 0℃에서 티오닐클로라이드를 처리하여 알코올(XVI)로부터 만든다.The corresponding chloride (XVIII) is at -10 to 75 DEG C., preferably at 0 DEG C. in an inert organic solvent such as dichloromethane in the presence of a hindered amine, which acts as an acid acceptor such as 2, 6-lutidine. Treated with thionylchloride to make from alcohol (XVI).

클로라이드(XVII)은 2, 6-루티딘 등의 3급 아민의 존재하에 테트라히드로푸탄 등의 반응 불활성 용매속에서 약 25℃에서 트리페닐포스핀 등의, 트리아틸포스핀과 반응시켜서 일반식(XVIII)의 화합물을 수득하고 이 화합물을 톨루엔등의 방향족 용매속에서 환류시켜서 환상화하여 일반식(XIV)의 페넴을 생성한다.Chloride (XVII) is reacted with triarylphosphine, such as triphenylphosphine, at about 25 ° C. in a reaction inert solvent such as tetrahydroputane in the presence of a tertiary amine such as 2,6-lutidine. The compound of XVIII) is obtained, and the compound is circulated by refluxing in an aromatic solvent such as toluene to give penem of the general formula (XIV).

일반식이 M⁺R-S-C-(C=S)-S-인 트리티오카보네이트는 일반식이 R-SH인 적합한 메트캡탄으로부터 제조하거나, 일반식이 RSC(O)CH₃인 티오아세테이트를 알카리금속 알콕사이드로 처리한 다음에, 이황화탄소르 처리하여 제조한다.Trithiocarbonates of formula M ⁺ RSC- (C = S) -S- are prepared from suitable metcaptans of formula R-SH or treated with alkali metal alkoxides of thioacetates of formula RSC (O) CH ₃ . Next, it is produced by treating carbon disulfide.

앞에서 언급한 요시다의 방법을 이용하면, 페넴의 탄소 6에서 뿐만 아니라 탄소 6에 부착된 히드록시에틸그룹은 일반식(II)에 도시한 바와 같다. 반응도식 B 또는 C를 이용하여 폐환(ring closure)을 생성하는 주요한 입체화학은 페넴환 위치 5에 있는 수소가 탄소 6상의 수소에 대하여 트랜스이고, α-배치에 있다. 다른방법으로서는 입체화학은 5R, 6S;6-(R)-1-히드록시에틸로 설명할 수 있다.Using the aforementioned Yoshida method, the hydroxyethyl groups attached to carbon 6 as well as to the carbon 6 of the penem are as shown in general formula (II). The main stereochemistry for generating ring closure using Schemes B or C is that the hydrogen at penem ring position 5 is trans to the hydrogen on carbon 6 and is in the α-position. As another method, stereochemistry can be described as 5R, 6S; 6- (R) -1-hydroxyethyl.

일반식(I) 또는(II)의 화합물은 산성이기 때문에, 염기성 시약과 염을 형성한다. 이러한 염은 본 발명의 범위안에 있는 것으로 간주한다. 이와 같은 염은 표준방법에 따라 화학량적 비율로 액상, 비액상 또는 부분액상 매체속에서 산성 성분과 염기성 성분을 접촉시켜서 제조할 수 있다. 그 다음에 여과시키고 비용매로 침전시킨 후, 여과하고 용매를 증발시키거나, 수용액인 경우에는 동결건조시켜서 염을 회수한다. 염형성에 이용하기 알맞는 염기성 약품은 유기형 및 무기형에 둘다 속하며, 암모니아, 유기 아민, 알카리 금속수산화물, 알카리 금속 탄산염, 알카리 금속 중탄산염, 알카리 금속 수소화물 및 알카리 금속 알콕사이드 뿐만 아니라 알카리 토금속 수산화물, 알카리 토금속탄산염, 알카리 토금속 수소화물 및 알카리 토금속 알콕사이드 등을 포함한다. 이러한 염기의 대표적인 예는 n-프로필아민, n-부틸아민, 아닐린, 시클로헥실아민, 벤질아민 및 옥틸아민 등의 1급 아민, 디에틸아민, 모르포런, 피롤리딘 및 피페리딘 등의 2급 아딘, 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, N-메틸모르포린 및 1, 5-디아자비시콜로-[4, 3, 0] 논-5-엔 등의 3급 아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 수산화바륨 등의 수산화물;나트륨 에톡사이드 및 칼륨 에톡사이드 등의알콕사이드;수소화칼슘 및 수소화나트륨 등의 수소화물, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 동의 탄산염;중탄산나트륨 및 중탄산칼륨 등의 중탄산염;및 나트륨 2-에틸헥사네이트 등의 장쇄 지방산의 알카리금속염 등을 들수 있다.Since the compounds of formula (I) or (II) are acidic, they form salts with basic reagents. Such salts are considered to be within the scope of this invention. Such salts can be prepared by contacting the acidic and basic components in a liquid, non-liquid or partial liquid medium in stoichiometric proportions according to standard methods. The salt is then recovered by filtration and precipitation with a non-solvent, followed by filtration and evaporation of the solvent or, if an aqueous solution, by lyophilization. Basic drugs suitable for salt formation belong to both organic and inorganic forms, and include alkali metal hydroxides, alkaline earth metals, as well as ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, alkali metal hydrides and alkali metal alkoxides. Carbonates, alkaline earth metal hydrides and alkaline earth metal alkoxides. Representative examples of such bases include primary amines such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine, and octylamine, diethylamine, morphorone, pyrrolidine, and piperidine. Tertiary amines such as secondary adine, triethylamine, N-ethylpiperidine, N-methylmorpholine and 1,5-diazabicyclo- [4, 3, 0] non-5-ene, sodium hydroxide Hydroxides such as potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide; alkoxides such as sodium ethoxide and potassium ethoxide; hydrides such as calcium hydride and sodium hydride, potassium carbonate and sodium carbonate copper carbonate; bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; And alkali metal salts of long chain fatty acids such as sodium 2-ethylhexanate.

일반식(I)또는 (II)의 화합물중 염으로서 바람직한 것임 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염이다.Preferred as salts in the compounds of general formula (I) or (II) are sodium salts, potassium salts and calcium salts.

약학적으로 무독한 염은 생성된 일반식(I) 또는(II)의 화합물이 비독성이고, 치료제로서 유용한 것이며 비독성의 대사분해 생성물을 갖는다.Pharmaceutically nontoxic salts are those compounds of formula (I) or (II) that are produced that are nontoxic, useful as therapeutic agents, and have nontoxic metabolism products.

앞에서 언급한 바와 같이, 일반식(I) 또는 (II)의 화합물과 이의 염은 항균제이다. 일반식(I) 또는(II)의 화합물 및 이의 염의 생체내 활성은 각종 미생물에 대한 최저 억제농도(MIC)를 mcq/ml로 측정하여 나타낼수 있다. 다음의 방법은 항생물질감수성 시험에 관한 국제공동연구에 의하여 추천된 것 [Ericcson and Sherris, Acte. Pathol ogica et Microbiologia Scandinav, Supp.2l7, Section B:64-98(1971) 이며, 뇌심장주입(BHI) 한천과 접종원 븍제장치를 이용한다. 하루밤 동안 배양한 시험관들을 100배로 희석하여 표준접종원(약 0·002ml내에 20, 000내지 10, 000개의 세포들이 20mlBHI 한천접시에 담긴 한천의 표면에 놓여있다)으로 사용한다. 시험용 화합물은 초기농도를 200mcq/ml로 하고, 24배 희석물을 사용한다. 37℃의 온도에서 18시간이 경과한 후 판을 판독할 때, 단일 콜로니는 무시한다. 시험유기체의 감수성(MIC)은 육안으로 판단하여 성장읕 완전히 억제할 수 있는 화합물의 최저농도로 본다.As mentioned above, the compounds of formula (I) or (II) and salts thereof are antibacterial agents. In vivo activity of the compounds of formula (I) or (II) and salts thereof can be expressed by measuring the minimum inhibitory concentration (MIC) for various microorganisms in mcq / ml. The following method was recommended by an international joint study on antibiotic susceptibility testing [Ericcson and Sherris, Acte. Pathol ogica et Microbiologia Scandinav, Supp. 2l7, Section B: 64-98 (1971), using a brain heart injection (BHI) agar and inoculation system. The tubes incubated overnight are diluted 100-fold and used as a standard inoculation source (20, 000 to 10, 000 cells in about 0.002 ml are placed on the agar surface in a 20 ml BHI agar dish). The test compound should have an initial concentration of 200 mcq / ml and use a 24-fold dilution. When reading plates after 18 hours at 37 ° C., single colonies are ignored. The susceptibility (MIC) of the test organism is judged by the naked eye and is regarded as the minimum concentration of the compound that can completely inhibit growth.

일반식(I) 또는 (II)의 화합물이나, 약학적으로 무독한 이의 염은 인간을 포함한 포유동물의 세균감염을 방지하는데 적합하다. 이러한 화합물과 이의 염은 인체 내의 감수성 세균에 의하여 생기는 전염, 즉 Staphy-lococcus aureus의 감수성 균주로 인하여 생기는 전염을 방지하는데 사용하게 된다.Compounds of formula (I) or (II), but pharmaceutically nontoxic salts thereof, are suitable for preventing bacterial infection in mammals, including humans. These compounds and salts thereof are used to prevent transmission caused by susceptible bacteria in the human body, that is, due to susceptible strains of Staphy-lococcus aureus.

일반식(I) 및 (II)의 화합물이나, 약학적으로 무독한이의 염을 포유동물의 세균감염을 치료하기 위하여 사용할 경우는 경구투여 또는 비경구투여, 즉, 근육내, 피하, 복강내 또는 정맥내 투여할 수 있다. 화합물은 단독으로 투여하거나, 또는 조제기준에 따라 약학적으로 무독한 담체와 함께 혼합할 수 있다. 활성 성분과 담체의 비율은 자연히 활성성분의 화학적 성질, 용해도 및 안정성과 정량등에 따라 달라진다. 그러나 본발명의 항균제가 함유된 약학적 조성물에 있어서, 페넴화합물에 대한 약학적으로 무독한 담체의 비는 1:10대지 4:1이다. 경구투여의 경우에는 본발명의 항균페넨화합물을 정제, 캡슐, 함당정제, 트로키제, 분말, 시럽, 엘릭서제, 수용액, 현탁액 등의 형태로 사용할 수 있다. 정제의 경우, 사용할 수 있는 담체는 락토스, 시트르산나트륨 및 인산염이다. 녹말 등의 각종 붕해제, 스테아르산마그네숨, 황산라우틸나트륨 및 활석 등의 윤활제는 퉁상적으로 정제내에 사용한다. 캡슐형태로 경구투여할 수 있는:희석제로는 락토스와 고분자량의 폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다. 경구용으로 수성 현탁액이 필요한 경우에는 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 함께 사용한다. 필요한 경우에는 감미제 및 또는 기호제를 첨가할 수 있다. 비경구투여용으로는 활성 성분의 멸균액을 제조하고, 용액의 pH를 적당히 조절 및 완충한다. 정맥용의 경우에는 용질의 전체농도를 조절하여 제제가 등장성이 되도록 해야한다.When the compounds of formulas (I) and (II) or pharmaceutically nontoxic salts are used for the treatment of bacterial infection in mammals, oral or parenteral administration, ie intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal Or intravenously. The compounds may be administered alone or in admixture with pharmaceutically toxic carriers, depending on the preparation criteria. The ratio of active ingredient to carrier naturally depends on the chemical nature, solubility, stability and quantification of the active ingredient. However, in the pharmaceutical composition containing the antimicrobial agent of the present invention, the ratio of the pharmaceutically nontoxic carrier to the penem compound is 1:10 to 4: 1. In the case of oral administration, the antibacterial penene compound of the present invention may be used in the form of tablets, capsules, sugar-containing tablets, troches, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions, suspensions, and the like. For tablets, carriers that can be used are lactose, sodium citrate and phosphate. Various disintegrating agents such as starch, lubricants such as magnesium stearate, sodium sodium lauryl sulfate and talc are used in tablets as a rule. Diluents that can be administered orally in capsule form include lactose and high molecular weight polyethylene glycols. If an aqueous suspension is required for oral use, the active ingredient is used in combination with emulsifiers and suspending agents. If necessary, sweetening and / or flavoring agents may be added. For parenteral administration, a sterile liquid of the active ingredient is prepared, and the pH of the solution is appropriately adjusted and buffered. For intravenous use, the total concentration of the solute should be adjusted to make the formulation isotonic.

앞에서 언급한 바와 같이, 일반식(I) 또는(II)의 화합물은 감수성 유기물에 대한 인체내의 항균제로서 사용한다. 처방의사는 중극적으로 환자의 연령, 체중 및 반응 뿐만 아니라, 그 증후의 성질 및 경중에 따라 특정인에게 적합한 용량을 정하게 된다. 일반식(I) 또는 (II)의 화합물은 통상적으로 경구투여용으로는 체중 1kg에 대하여 1일 10내지 200mg, 비경구투여의 경우에는 체중 1kg에 대하여 10내지 400mg을 사용된다. 그러나, 이러한 용량은 예시에 지나지 아니하여, 어떤 경우에는 이 한도를 초과할 필요가 있다.As mentioned above, the compounds of general formula (I) or (II) are used as antibacterial agents in the human body against susceptible organics. The prescribing physician will determine the dosage appropriate for a particular person depending on the age, weight and response of the patient, as well as the nature and severity of the symptoms. The compound of formula (I) or (II) is usually used for oral administration 10 to 200 mg per day for 1 kg body weight, for parenteral administration 10 to 400 mg for 1 kg body weight. However, such doses are merely illustrative and in some cases need to exceed this limit.

다음의 실시예 및 제조는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이다. 적외선(IR)스펙트럼은 브롬화칼륨 디스크(KBr디스크), 뉴졸물(mull)(뉴졸), 또는 클로로포름(CHCl₃), 염화메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)로 된 용액으로 측정하고, 진단흡수대는 미크론 또는 파수(wave numbers)(cm^-1)로 기록하였다. 핵 자기 공명 (NMR)스펙 트럼은 중수소클로로포름(CDCl₃), 과중수소수(D₂O), 과중수소디메틸설폭사이드((DMSO -d₆) 또는 이의 혼합물의 용액에 대하여 달리 지시하지 아니할 경우, 60MHz에서 측정하였고, 피크위치는 1, 000, 000분의1(ppm)로 표시하였다. 피크의 형상에 대해서는 다음과 같이 간략하게 사용한다. s;단일선d;이중선, t;삼중선, q;사중선, m;다중선, b;광범위, c;복잡 등을 나타낸다. 약자"SS" 및 "SSS"는 부분입체 이성체의 존재로 인하여 두 개 또는 세 개의 단알선들로 나타나는 특정한 양자를 표시한다. 모든 실시예와 제조에서 사용하는 약자 "PNB''는 P-니트로벤질 그룹을 나타낸다.The following examples and preparations are intended to illustrate the invention in more detail. Infrared (IR) spectra are measured with a solution of potassium bromide disk (KBr disk), mull (Newsol), or chloroform (CHCl ₃ ), methylene chloride (CH ₂ Cl ₂ ) or dimethylsulfoxide (DMSO) Diagnosis bands were recorded in microns or wave numbers (cm ⁻¹ ). Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra are deuterium chloroform (CDCl ₃ ), deuterium water (D ₂ O), deuterium dimethylsulfoxide ((DMSO -d ₆ ) or mixtures thereof unless otherwise indicated, Measurements were made at 60 MHz, and the peak positions were expressed in parts per million (ppm): The shape of the peak is briefly used as follows: s; single line d; double line, t; triplet, q ; Quartet, m; multiple, b; broad, c; complex, etc. The abbreviations "SS" and "SSS" denote specific protons that appear as two or three monolines due to the presence of diastereomers; The abbreviation “PNB” used in all examples and preparations refers to the P-nitrobenzyl group.

[실시예 1]Example 1

니트륨(5R, 6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2(1, 1-디옥소-3-티올아닐)티오-페넴-3-카복실레이트Nitrile (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2 (1, 1-dioxo-3-thiolanyl) thio-phenem-3-carboxylate

증류수 75ml속에 10% 규조토팔라듐(350mg)과 테트라히드로푸란 75ml가 용해된 현탁액은 0.02M 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 8.3으로 조절한다. 테트라히드로푸란 50ml와 물 50ml속에 P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R )-1-히드록시에틸-2-(1, 1-디옥소-3-티올아닐) 티오-2-페넴 -3-카복실산 350mg이 용해된 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소압력 55p.s.i으로 75분간 수소화시킨다. 그 다음에, 반응혼합물에 10%규조토팔라듐 350mg 이상을 첨가하고 0.02M 수성 중탄산나트륨을 가하여 현탁액의 pH를 7.0으로 조절하였다. 이 혼합물을 55p.s.i의 압력으로 75분간에 걸쳐 수소화시킨후, 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 진공속에서 농축하여 테트라히드로푸란을 제거한다. 생성된 수용액의 pH를 7로 조절하고, 용액을 에틸 아세테이트로 100ml로 2회 추출한다. 그 다음에, 이 수용액을 동결 건조시켜서 비결정성 고체로된 표제화합물 224mg을 수득하였다(수율 82.5%).A suspension of 75% of 10% diatomaceous palladium (350 mg) and 75 ml of tetrahydrofuran in 75 ml of distilled water was adjusted to pH 8.3 using 0.02 M aqueous sodium bicarbonate. P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl-2- (1,1-dioxo-3-thiolaniyl) thio-2 in 50 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of water A solution of 350 mg of penem-3-carboxylic acid dissolved is added and the resulting mixture is hydrogenated at a hydrogen pressure of 55 p.si for 75 minutes. Next, at least 350 mg of 10% diatomaceous palladium was added to the reaction mixture, and 0.02 M aqueous sodium bicarbonate was added to adjust the pH of the suspension to 7.0. The mixture is hydrogenated at a pressure of 55 p.s.i over 75 minutes, then filtered to remove the catalyst and the filtrate is concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran. The pH of the resulting aqueous solution is adjusted to 7 and the solution is extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. This aqueous solution was then lyophilized to give 224 mg of the title compound as an amorphous solid (yield 82.5%).

브롬화칼륨 디스크로 측정한 표제화합물의 적외선 스펙트럼은 29.2, 5.65, 6.3μ에서 흡수를 나타낸다.Infrared spectra of the title compound as measured by potassium bromide disk show absorption at 29.2, 5.65, and 6.3μ.

[실시예 2]Example 2

일반식(XV)의 상응하는 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 일반식(II)의 상응하는 화합물을 수득하는데, 달리 지시하지 않을 경우 브롬화칼륨디스크로 측정한 생성물의 적외선 흡수 스펙트럼을 생성물의 적외선흡수 생성물의 표 1에 나타낸다.The corresponding compound of formula (II) is obtained according to the method of Example 1 using the corresponding compound of formula (XV), unless otherwise indicated the infrared absorption spectrum of the product as measured by potassium bromide disks. Table 1 shows the infrared absorption products.

[표 1]TABLE 1

[실시예 3]Example 3

(5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(시스-1-옥소-4-티아닐)-티오-3-카옥실-2-페넴(5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2- (cis-1-oxo-4-tianyl) -thio-3-caroxyl-2-penem

셀라이트팔라듐(10%, 3.009)은 테트라히드로푸란(130ml)과 물(120ml)의 용액속에서 60psi의 압력으로 10분간 예비수소화시킨다.lN염산으로 pH를 7.5로 조절한 다음, P-니트로벤질(5R, 6S) -6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(시스-1-옥소-4-티아닐)티오-2-페넴 -3-카복실레이트 6.20g(12.4밀리몰)을 첨가하고, 슬러리를 0.5시간 동안 수소화시킨다. 두배의 촉매 (3.00g)를 첨가하고, pH를 7.0으로 조절한 다음, 반응혼합물을 0.75시간동안 수소화시킨다., 최종분의 촉매를 첨가하고, pH를 7.3으로 조절한후, 반응혼합물을 l.5시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고, 테트라히드로푸란수(1:1)를 사용하여 추가로 세척한다. 테트라히드로푸란은 진공속에서 제거한다. 불용성 물질은 셀라이트를 거쳐여과하여 제거하고, 여과물의 pH는 7.0으로 조절한다. 여과물의 수성부분은 에틸 아세테이트로 두 번 세척한 다음, 이를 농축하여 잔류하는 에틸 아세테이트를 제거하고, 빙욕(氷浴)을 이용하여 냉각한 후, 6N 염산으로 pH를 2.3으로 조절한다. 30분 후, 침전된 고체를 여과하여 수집한다. 침전물을 진공속에서 일정한중량으로 건조하여 겨자황색의 고체인 표제화합물 3.64g(수율81%)을 수득하였다. 융점 149내지 151℃, [α]_D(DMSO):+153^O Celite palladium (10%, 3.009) is prehydrogenated for 10 minutes at 60 psi pressure in a solution of tetrahydrofuran (130 ml) and water (120 ml). 6.5 g (12.4 mmol) (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2- (cis-1-oxo-4-tianyl) thio-2-phenem-3-carboxylate Is added and the slurry is hydrogenated for 0.5 h. Double catalyst (3.00 g) is added, the pH is adjusted to 7.0 and the reaction mixture is then hydrogenated for 0.75 hours, the final portion of catalyst is added and the pH is adjusted to 7.3, then the reaction mixture is l. Hydrogenate for 5 hours. The reaction mixture is filtered through a pad of celite and further washed with tetrahydrofuran water (1: 1). Tetrahydrofuran is removed in vacuo. Insoluble material is filtered off through celite and the filtrate is adjusted to 7.0. The aqueous portion of the filtrate was washed twice with ethyl acetate and then concentrated to remove the remaining ethyl acetate, cooled using an ice bath, and the pH was adjusted to 2.3 with 6N hydrochloric acid. After 30 minutes, the precipitated solid is collected by filtration. The precipitate was dried in vacuo to constant weight to give 3.64 g (yield 81%) of the title compound as a mustard yellow solid. Melting point 149-151 ° C., [α] _D (DMSO): +153 ^O

과중양자 디메틸설폭사이드 용액으로 된 표제화합물의 NMR 스펙트럼(250MHz)은1.16(d, J=6.2Hz, 3H)1.95내지 2.3(m, 4H), 2.7 내지 3.oLm, 4H), 3.3 내지 3.4(m, 1H), 3.79(dd, J=6.1, 1.4Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 5.20(bs, 1H) 및 5.71(d, J=1.4Hz, 1H)ppm에서 피크를 보였다. 브롬화칼륨 디스크로된 표제 화합물의 적외선스펙트럼은 2950(b), 2923, 1782, 1678, l508, 1400, 1294, 1216, 1197, 1131, 949 및 935cm^-1에서 흡수를 나타냈다. 표제화합물의 디메틸설폭사이드 용액의 자외선스펙트럼은 267(4840) 및 337(6720)mμ의 최대흡수(괄호안은 흡광계수)를 나타내었다.The NMR spectrum (250 MHz) of the title compound as an over-quantum dimethylsulfoxide solution is from 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H) from 1.95 to 2.3 (m, 4H), 2.7 to 3.oLm, 4H, 3.3 to 3.4 ( m, 1H), 3.79 (dd, J = 6.1, 1.4 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 5.20 (bs, 1H) and 5.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H) ppm. Infrared spectra of the title compound with potassium bromide discs showed absorption at 2950 (b), 2923, 1782, 1678, l508, 1400, 1294, 1216, 1197, 1131, 949 and 935 cm ⁻¹ . The ultraviolet spectrum of the dimethyl sulfoxide solution of the title compound showed maximum absorption (absorption coefficient in parentheses) of 267 (4840) and 337 (6720) mμ.

[실시예 4]Example 4

나트륨(5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸-2-(시스-1-옥소-4-티아닐)티오-2-페넴 -3-카복실레이트.Sodium (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl-2- (cis-1-oxo-4-tianyl) thio-2-phenem-3-carboxylate.

실시예 3의 표제화합물 5.09g(14.0mmol)을 물 75ml속에 현탁시킨 다음, 빙욕으로 냉각시킨다. 반응화합물의 pH는 1.00N 수성 수산화나트륨 13·0ml(이론치의 93%)을 첨가하여 7.00으로 조절하였다. 균질용액을 하루밤 동안 동결전조시켜서 베이지색 고체인 표제화합물 5.00g (수율 93%)을 수득하였다.5.09 g (14.0 mmol) of the title compound of Example 3 were suspended in 75 ml of water and then cooled in an ice bath. The pH of the reaction compound was adjusted to 7.00 by adding 13 · 0 ml (93% of theory) of 1.00 N aqueous sodium hydroxide. The homogeneous solution was lyophilized overnight to give 5.00 g (93% yield) of the title compound as a beige solid.

[α]_D(H₂O):+111.4°[α] _D (H ₂ O): + 111.4 °

표제화합물의 D₂O용액의 NMR 스펙트럼(250MHz)은 1.29(d, J=6.4Hz, 3H ), 2.1내지 2.4(m, 4H), 2.8내지 3.0(m, 2H), 3.1 내지 3.25(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.91(dd, J=5.9, 1.0Hz, 1H), 4.24(qd, J=6.4, 5.9, 1H) 및 5.67(d, J=1.0Hz, 1H)ppm에서 피크를 보였다. 브롬화칼륨 디스크로 된 표제화합물의 적외선 스펙트럼은 3403, 2964, 2917, 1765, 1589, 1514, 1372, l290, ll26, 1041, 1012, 988 및 936cm^-1에서 흡수를 보였다. 표제화합물의 수용액의 자외선스펙트럼은 259(5530) 및 322(7260)mμ의 최대흡수(괄호안은 흡광지수)를 나타내었다: [실시예 5]The NMR spectrum (250 MHz) of the D ₂ O solution of the title compound is 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.1 to 2.4 (m, 4H), 2.8 to 3.0 (m, 2H), 3.1 to 3.25 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 5.9, 1.0 Hz, 1H), 4.24 (qd, J = 6.4, 5.9, 1H) and 5.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H) ppm Showed a peak. Infrared spectra of the title compound as potassium bromide disk showed absorption at 3403, 2964, 2917, 1765, 1589, 1514, 1372, l290, ll26, 1041, 1012, 988 and 936 cm ⁻¹ . Ultraviolet spectra of aqueous solutions of the title compound showed maximum absorptions of 259 (5530) and 322 (7260) mμ (indicated absorbance index in parentheses): [Example 5]

칼슘(5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(4-티아닐)-티오-2-페넴 -3-카복실레이트Calcium (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2- (4-tianyl) -thio-2-phenem-3-carboxylate

테트라히드로푸란 및 물(l:1)속에서, 출발재료로서 P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[히드록시에틸-2-(4-티아닐)티오-2-페넴-3- 카복실레이트를 사용하고, 촉매로서는 5% 탄산칼슘 팔라듐을 사용하여 실시예 1의 수소화방법을 실시한 결과, 표제화합물을 100%의 수율로 수득하였다.In tetrahydrofuran and water (l: 1), P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6- [hydroxyethyl-2- (4-thianyl) thio-2-phenem-3- as starting material The hydrogenation method of Example 1 was carried out using a carboxylate and 5% calcium palladium as the catalyst, and the title compound was obtained in a yield of 100%.

과중양자수 용액으로 된 표제화합물의 NMR스펙트럼(250MHz)은 1.29(3H, d, J=6.4Hz), 1.7 내지 I.9(2H, m), 2.3 내지 2.5(2H, m), 2.7 내지 2.8(4H, m), 3.30(1H, tt), 3.9이1H, dd, J=6.0, l.3Hz), 4.24(1H, m) 및 5.65(1H, d, J=1.3Hz)ppm에서 피크를 보였다.The NMR spectrum (250 MHz) of the title compound as an over-protonated solution was 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.7 to I.9 (2H, m), 2.3 to 2.5 (2H, m), 2.7 to 2.8 Peaks at (4H, m), 3.30 (1H, tt), 3.9 is 1H, dd, J = 6.0, l.3 Hz), 4.24 (1H, m) and 5.65 (1H, d, J = 1.3 Hz) ppm Seemed.

브롬화칼륨 디스크로된 표제화합물의 적외선 스펙트럼은 3409, 1770, 1583 및 1385cm^-1에서 흡수를 나타내었다.Infrared spectra of the title compound as potassium bromide disk showed absorption at 3409, 1770, 1583 and 1385 cm ⁻¹ .

[실시예 6]Example 6

P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(1, 1-디옥소-4-티아닐) 티오-2-페넴 -3-카옥실레이트를 출발물질로 사용하여 실시예 5의 방법에 따라, 칼슘(5R, 6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(1, 1-디옥소-4-티아닐)티오-2-페넴 -3-카복실레이트를 93%의 수율로 수득하였다.P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1, 1-dioxo-4-tianyl) thio-2-phenem-3-caroxyl Calcium (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1, 1-dioxo-4-tianyl) according to the method of Example 5 using the rate as starting material ) Thio-2-phenem-3-carboxylate was obtained in 93% yield.

과중양자수 용액으로된 생성물의 NMR스펙트럼(250MHz)은, 1.29(3H, d), 2.15내지 2.4(2H, m), 2.4내지 2.65(2H, m), 3.2 내지 3.45(4H, m), 3.6l(1H, m), 3.95(1H, dd), 4.26(1H, m), 5.68(1H, d)PPm에서 피크를 보였다.The NMR spectrum (250 MHz) of the product in the overprotonated solution is 1.29 (3H, d), 2.15 to 2.4 (2H, m), 2.4 to 2.65 (2H, m), 3.2 to 3.45 (4H, m), 3.6 Peaks were seen at 1 (1H, m), 3.95 (1H, dd), 4.26 (1H, m), and 5.68 (1H, d) PPm.

브롬화칼륨 디스크로된 생성물의 적외선 스펙트럼은 3421, 1767, 1588, 1382, 1266 및 1112cm^-1에서 흡수를 나타내었다.Infrared spectra of the product with potassium bromide disk showed absorption at 3421, 1767, 1588, 1382, 1266 and 1112 cm ⁻¹ .

이와 마찬가지로, P-니트로벤질(5R, 6 S )-6[(R)-1-히드록시에틸-2-(트랜스-1-옥소-4-티아닐)티오-2-페넴一3-카복실레이트를 출발물질로 사용하여 실시예 5의 방법에 따라 칼슘(5R, 6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸-2-(트랜스-1-옥소-4-티아닐)티오-2-페넴 -3-카복실레이트를 8%의 수율로 수득하였다.Similarly, P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 [(R) -1-hydroxyethyl-2- (trans-1-oxo-4-thianyl) thio-2-phenem one 3-carboxylate Using calcium as a starting material according to the method of Example 5 and following calcium (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl-2- (trans-1-oxo-4-tianyl) thio-2 -Pennem-3-carboxylate was obtained in 8% yield.

생성물의 브롬화칼륨 디스크의 적외선 스펙트럼은 1769, 1592, 1511, 1383, 1294, 113I.및 1021cm^-1에서 흡수를 나타내었다.Infrared spectra of the potassium bromide disk of the product showed absorption at 1769, 1592, 1511, 1383, 1294, 113 I. and 1021 cm ⁻¹ .

생성물의 과중양자수 용액의 NMR스펙트럼(250MHz)은 l.29(3H, d, J=6.3Hz), 1.85 내지 2.1(2H, m), 2.45 내지 2.65(2H, m), 2.85 내지 3.oL2H, m), 3.15 내지 3.4(2H, m), 3.63(1H, m), 3.93(1H, dd, J=6, Hz1), 4.26(1H, qd, J=6.3, 6Hz) 및 5.68(1H, d, J=1Hz)ppm에서 피크를 보였다.NMR spectrum (250 MHz) of the overprotonated solution of the product is l.29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.85 to 2.1 (2H, m), 2.45 to 2.65 (2H, m), 2.85 to 3.oL2H m), 3.15 to 3.4 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J = 6, Hz1), 4.26 (1H, qd, J = 6.3, 6 Hz) and 5.68 (1H, d, J = 1 Hz) ppm.

[실시예 7]Example 7

나트륨(5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸-2-[(시스)-1-옥소-3-티올아닐]티오-2-페넴 -3-카복실레이트Sodium (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl-2-[(cis) -1-oxo-3-thiolanyl] thio-2-phenem-3-carboxylate

P-니트로벤질테트라히드로푸란 100ml 및 물 25ml 속에(5R, 6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸-2-[(시스)-1-옥소-3-티올아닐티오-2-페넴 -3-카복실레이트 6.0g을 첨가하고, 물 l00ml속에 10%규조토팔라듐 3.0g을 현탁시켜서 pH를 7.4로 조절한 후, 테트라히드로푸란 25ml를 추가로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60psi의 수소 압력으로 10분간 수소화시킨 후, 다시 3.0g의 촉매를 첨가하고, 묽은 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 7.3으로 조절하였다. 혼합물을 60psi의 압력으로 25분간 수소화시킨다음, 또다시 4.0g의 촉매를 첨가하고, 묽은 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 현탁액의 pH를 7.4로 조절하였다. 이 혼합물을 다시 60psi의 압력으로 45분간 수소화시킨 다음, 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH를6.9로 조절하고, 촉매는 여과하여 제거한다. 여과물을 진공속에서 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고, 수용액은 디에틸에테르 200ml, 에틸 아세테이트 200ml 및 디에틸 에테르200ml등으로 세척한다. 용액을 여과하고, 여과물의 pH를 7.2로 조절한다. 이 용액을 동결건조하여, 비결정성 고체인 표제화합물 4.3g(수율93%)을 수득하였다.(5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl-2-[(cis) -1-oxo-3-thiolaniylthio-2- in 100 ml of P-nitrobenzyltetrahydrofuran and 25 ml of water 6.0 g of penem-3-carboxylate was added, and pH was adjusted to 7.4 by suspending 3.0 g of 10% diatomaceous palladium in 100 ml of water, followed by further adding 25 ml of tetrahydrofuran. The resulting mixture was hydrogenated at 60 psi hydrogen pressure for 10 minutes, then 3.0 g of catalyst was added again and the pH of the mixture was adjusted to 7.3 using dilute aqueous sodium bicarbonate solution. The mixture was hydrogenated for 25 minutes at a pressure of 60 psi, then again 4.0 g of catalyst was added and the pH of the suspension was adjusted to 7.4 using dilute aqueous sodium bicarbonate solution. The mixture is again hydrogenated to a pressure of 60 psi for 45 minutes, then the pH is adjusted to 6.9 with aqueous sodium bicarbonate solution and the catalyst is filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran, and the aqueous solution was washed with 200 ml of diethyl ether, 200 ml of ethyl acetate, 200 ml of diethyl ether and the like. The solution is filtered and the pH of the filtrate is adjusted to 7.2. The solution was lyophilized to give 4.3 g (93% yield) of the title compound as an amorphous solid.

과중양자수 용액으로 된 표제화합물의 NMR스펙트럼(250MHz)은 1.32(d, 3H), 2.53(c, 1H), 2.74 내지 3.12(m, 3H), 3.26(d, 1H), 3.83 내지 4.09(c, 3H), 4.27(m, 1H) 및 5.74(2d, 1H)ppm에서 피크를 보였다.The NMR spectrum (250 MHz) of the title compound in the over-protonated solution was 1.32 (d, 3H), 2.53 (c, 1H), 2.74 to 3.12 (m, 3H), 3.26 (d, 1H), 3.83 to 4.09 (c , 3H), 4.27 (m, 1H) and 5.74 (2d, 1H) ppm.

브롬화칼륨 디스크의 적외선스펙트럼은 2.93, 5.66 및 6.3μ에서 흡수를 나타내었다.Infrared spectra of potassium bromide discs showed absorption at 2.93, 5.66 and 6.3μ.

[실시예 8]Example 8

나트륨(5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸-2-[(트랜스-1-옥소-3-티올아닐티오-2-페넴 -3-카복실레이트Sodium (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl-2-[(trans-1-oxo-3-thiolanylthio-2-phenem-3-carboxylate

p -니트로벤젠(5 R, 6 S )-6- [(R)-1-히드록시에틸 -2-[(트랜스)-1-옥소-3-티올아닐티오-2-페넴-3-카복실레이트를 출발물질로 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 80%의 수율로 표제화합물을 수득하였다.p-nitrobenzene (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl-2-[(trans) -1-oxo-3-thiolanylthio-2-phenem-3-carboxylate Using as the starting material, the title compound was obtained in the yield of 80% according to the method of Example 7.

중앙자수 용액으로 된 표제화합물의 NMR스펙트럼(250MHz)은 1.32(d, 3H), 2.27(m, 1H), 2.78내지 3.18(c, 2H), 3.47(c, 2H), 3.66(m, 1H), 3.97(m, 1H), 4.22 내지 4·43(c, 2H) 및 5.74(dJ1H)PPm에서 피크를 보였다.The NMR spectrum (250 MHz) of the title compound as a central embroidery solution was 1.32 (d, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.78 to 3.18 (c, 2H), 3.47 (c, 2H), 3.66 (m, 1H) , 3.97 (m, 1H), 4.22 to 4.43 (c, 2H) and 5.74 (dJ1H) PPm.

표 제화합물의 브롬화칼륨 디스크의 적외선 스펙트럼은 2.92, 5.65 및 6.26μ에서 흡수가 나타났다.The infrared spectra of the potassium bromide disk of the title compound showed absorption at 2.92, 5.65 and 6.26μ.

[실시예 9]Example 9

나트륨(5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(2-옥소-1, 3-디티올란-4-일메틸) 티오 -2-페넴 -3-카복실레이트Sodium (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2- (2-oxo-1, 3-dithiolan-4-ylmethyl) thio-2-phenem-3-carboxyl Rate

10% 셀라이트 규조토팔라듐촉매 110mg을 물 10ml속에 현탁시키고, pH를 7로 조절하였다. 그 다음에, P -니트로벤질(5 R, 6 S ) -6-[(R) -1-히드록시에틸-2-(2-옥소-l, 3-디티올란-4-일메틸 ) 티오-2-페넴-3-카복실레이트 107mg이 테트라히드로푸란 10ml에 용해된 용액을 첨가하고, 생성된 반응혼합물을 실내온도에서 50psi의 압력으로 1시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 1시간의 간격으로 2회 더 첨가한다. 촉매를 여과한 다음, 여과물을 증발시켜 테트라히드로푸만을 제거한다. 잔여 수용액을 에틸 아세테이트로, 그다음에는 디에닐 에테르로 세척한 후 여과한다. 여과물을 냉동건조시켜서 연황색 분말인 표제화합물 60mg을 수득하였다.110 mg of 10% Celite diatomaceous palladium catalyst was suspended in 10 ml of water and the pH was adjusted to 7. P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -l-hydroxyethyl-2- (2-oxo-l, 3-dithiolan-4-ylmethyl) thio- A solution of 107 mg of 2-phenem-3-carboxylate dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran is added and the resulting reaction mixture is hydrogenated at room temperature at 50 psi for 1 hour. The catalyst is added two more times at intervals of one hour. After filtration of the catalyst, the filtrate is evaporated to remove tetrahydrofuman. The remaining aqueous solution is washed with ethyl acetate and then with dienyl ether and then filtered. The filtrate was lyophilized to give 60 mg of the title compound as a pale yellow powder.

IR(KBr):1600, 1640 및 1778cm^-lNMR(D2O, 250MHz):1.29(3H, d, J=6), 3.25 내지 3.63(2H, m), 3.72내지l4.l2(2H, m), 4.24(1H, m) 및 5.66(1H, s)ppm (일부 피크는 용매로 인하여 명료하지 않다).IR (KBr): 1600, 1640 and ^{1778cm -l NMR (D2O, 250MHz)} : 1.29 (3H, d, J = 6), 3.25 to 3.63 (2H, m), 3.72 to l4.l2 (2H, m), 4.24 (1H, m) and 5.66 (1H, s) ppm (some peaks are not clear due to the solvent).

[실시예 10]Example 10

나트륨(5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸-2-(1, 1-디옥소-3-티올아닐)티오-2-페넴 -3- 카복실레이트의 부분입체이성체의 제조 및 분리제조방법 F를 반복하여 P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-(1, 1 -디옥소-3-티올아닐)티오-2-페넴-3-카복실레이트를 50.8%의 수율로 수득한다. 생성물을 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피로 두 부분입체이성체를 분리하고, 1:l 에틸 아세테이트/핵산으로 용지시킨다.Diastereomers of Sodium (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl-2- (1, 1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-phenem-3-carboxylate Preparation and Separation Preparation Method F Repeated P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl-2- (1,1-dioxo-3- Thiolanyl) thio-2-phenem-3-carboxylate is obtained in a yield of 50.8%. The product is separated by column chromatography on silica gel in two diastereomers and loaded with 1: l ethyl acetate / nucleic acid.

융점이 160.6 내지 162℃인 소극성 부분 입체이성체를 46.5%의 수율로 수득한다;브롬화칼륨 디스크로된 적외선스펙트럼은 5.62, 5.97, 6.56및6.74μ에서 흡수를 나타내었고, 중양자클로로포름용액으로서의 NMR 스펙트럼(250MHz)은 0.03(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.81(s, 9H), 1.25(d, 3H), 2.28(m, 1H), 2.76(m, 1H), 3.12(c, 2 H), 3.34(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.28(m, 1H), 5.32(q, 2 H), 5.71(d, 1H), 7.6(d, 2H) 및 8.21(d, 2H)ppm에서 피크를 보였다.Monopolar diastereomers having a melting point of 160.6 to 162 ° C. were obtained in a yield of 46.5%; infrared spectra of potassium bromide discs showed absorption at 5.62, 5.97, 6.56 and 6.74 μm, and NMR spectrum (250 MHz) as a quantum chloroform solution ) Is 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.12 (c, 2H) ), 3.34 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.32 (q, 2H), 5.71 (d, 1H) ), Peaks at 7.6 (d, 2H) and 8.21 (d, 2H) ppm.

융점이 181.5 내지 182℃인 대극성 이성체를 40.3%의 수율로 수득한다. 브롬화칼륨 디스크로서의 적외선스펙트럼은 5.62, 59, 6.66 및 6.67μ에서 흡수를 나타내고, 중양자클로포로름용액으로서의 NMR스펙트럼(250MHz)은 3.71(m, 1H), 3.78( m, 1H), 3.97(m, 1H), 4.28(m, 1H), 5.32(q, 2H), 5.72(d, 1H), 7.61(d, 2H) 및 8.21(d, 2H)ppm에서 피크를 보였다.Dipolar isomers having a melting point of 181.5 to 182 ° C. are obtained in a yield of 40.3%. Infrared spectrum as potassium bromide disk showed absorption at 5.62, 59, 6.66 and 6.67μ, NMR spectrum (250MHz) as quantum chlorophorum solution was 3.71 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.97 (m, Peaks were seen at 1H), 4.28 (m, 1H), 5.32 (q, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.61 (d, 2H) and 8.21 (d, 2H) ppm.

소극성 실릴에테르 부분입체 이성체로부터의 P-니트로벤질 (5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(1, 1-디옥소-3-티올아닐)티오-2-페넴 -3-카복실레이트 부분입체 이성체.P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1, 1-dioxo-3-thiolaniyl) thio- from negative polar silylether diastereomers 2-penem-3-carboxylate diastereomers.

소극성 실릴에테르를 제조 A에 따라 반응시켜 융점이 172내지 173℃인 상응하는 1-히드록시에틸화합물을 80%의 수율로 수득한다. 생성물의 브롬화칼륨 디스크의 적외선스펙트럼은 5.63, 5.94, 6.6 및 6.68μ에서 흡수를 나타낸다. 중앙자 클로로포름/과중양자디메틸 설폭사이드 용액의 NMR 스펙트럼(250MHz)은 1.32(d, 3H), 2.3(m, 1H), 2.76(m, 1H), 3.15(c, 2H), 3.34(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.78(m, 1 H), 4.09(c, 2H), 5.1(d, 1H), 5.36(q, 2H), 5.7n(3, 1H), 7.65(d, 2H) 및 8.22(d, 2H)PPm에서 피크를 보였다.The non-polar silyl ether is reacted according to Preparation A to give a corresponding 1-hydroxyethyl compound having a melting point of 172 to 173 ° C in a yield of 80%. Infrared spectra of the potassium bromide disk of the product show absorption at 5.63, 5.94, 6.6 and 6.68μ. The NMR spectra (250 MHz) of the median chloroform / over-quantum dimethyl sulfoxide solution were 1.32 (d, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.15 (c, 2H), 3.34 (m, 1H). ), 3.59 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.09 (c, 2H), 5.1 (d, 1H), 5.36 (q, 2H), 5.7n (3, 1H), 7.65 (d, 2H) and 8.22 (d, 2H) PPm.

대극성 실릴에테르 부분입체이성체로 부터의 P-니트로벤질(5R, 6S)-6-[(R) -1-히드록시에틸]-2-(l, 1-디옥소-3-리올아닐)티오-2-페넴 -3-카복실레이트 부분입체 이성체P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2- (l, 1-dioxo-3-riolaniyl) thio from the macropolar silylether diastereomers 2-phenem-3-carboxylate diastereomers

대극성 실릴에테르를 제조 A에 따라 반응시켜 융점이 175내지 l76℃인 상응하는 1-히드록시에닐화합물을 76%의 수율로 수득한다. 생성물의 브롬화칼륨 디스크의 적외선스펙트럼은 2.86, 5.6, 5.93, 6.59 및 6.68·ppm에서 흡수를 나타낸다. 생성물의 중양자 클로로포름-과중양자 디메틸설폭사이드 용액의 NMR 스펙트럼은 1.34(d, 3H), 2.25(m, 1H), 2.69(m, 1H), 3.16(c, 2H), 3.35(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.88(d, 1H), 5.35(q, 2H), 5.78(d, 1H), 7. 64(d, 2H) 및 8.23(d, 2H)ppm에서 피크를 보였다.The counterpolar silyl ether is reacted according to Preparation A to give the corresponding 1-hydroxyenyl compound having a melting point of 175 to l76 ° C. in a yield of 76%. Infrared spectra of the potassium bromide disk of the product show absorption at 2.86, 5.6, 5.93, 6.59 and 6.68.ppm. The NMR spectra of the quantum chloroform-over-quantum dimethylsulfoxide solution of the product were 1.34 (d, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.16 (c, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.35 (q, 2H), 5.78 (d, 1H), 7 Peaks were seen at 64 (d, 2H) and 8.23 (d, 2H) ppm.

소극성 실릴에테르 부분입체이성체로부터 유도한 표제화합물 부분입체이성체Title Compound Diastereomers Derived from Negative Silylether Diastereomers

소극성 실릴에테르 부분입체이성체로부터 수득한 P-니트로벤질 1-히드록시에틸 부분입체 이성체를 실시예 1에 따라 반응시켜서 표제화합물의 부분입체이성체를 96%의 수율로 수득한다. 브롬화칼륨 중양자수용액의 NMR 스펙트럼(250MHz)은 l.39(d, 3H), 2.45(m, 1H), 2.86(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.82(m, 1H), 4.06(m, 1H), 4.25(m, 1H), 4.36(m, 1H) 및 5.82(d, 1H)ppm에서 피크를 나타낸다.The P-nitrobenzyl 1-hydroxyethyl diastereomer obtained from the negative silylether diastereomer is reacted according to Example 1 to give the diastereomer of the title compound in a yield of 96%. The NMR spectrum (250 MHz) of potassium bromide aqueous solution was l.39 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.82 ( peaks at m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.36 (m, 1H) and 5.82 (d, 1H) ppm.

대극성 실릴에테르 부분입체이성체로부터 유도한 표제화합물 부분입체이성체Title compound diastereomers derived from counterpolar silylether diastereomers

대극성 실릴에테르 부분입체이성체로부터 수득한 P-니트로벤질1-히드록시에틸 부분입체이성체를 실시예 1에 따라 반응시켜 표제화합물의 부분입체이성체를 95.5%의 수율로 수득한다. 생성물의 브롬화칼륨 디스크의 적외선스펙트럼은 2 : 94, 5 : 66 및 6 : 27μ에서 흡수를 나타내었다. 표제화합물의 중양자수용액의 NMR.스펙트럼(25MHz)은 1.35(d, 3H), 2.3(m, 1H), 2.76(m, 1H, 3.44(c, 3H), 3.88(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.32(m, 1H) 및 5.76(d, 1H)ppm에서 피크를 나타낸다.The P-nitrobenzyl1-hydroxyethyl diastereomer obtained from the counterpolar silylether diastereomer is reacted according to Example 1 to give the diastereomer of the title compound in a yield of 95.5%. Infrared spectra of the potassium bromide disk of the product showed absorption at 2:94, 5:66 and 6: 27μ. NMR spectra (25 MHz) of the quantum aqueous solution of the title compound were 1.35 (d, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.76 (m, 1H, 3.44 (c, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.99 (m) , 1H), 4.19 (m, 1H), 4.32 (m, 1H) and 5.76 (d, 1H) ppm.

[실시예 11]Example 11

P -니트로벤젠(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실록시 에틸]-2- [(시스)-3-히드록시-4-티올아닐]티오-2-페넴-3-카복실레이트 부분입체이성체의 제조, 분리 및 변환P-nitrobenzene (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldimethylsiloxy ethyl] -2-[(cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2- Preparation, Separation and Conversion of Phenem-3-carboxylate Diastereomers

질소에 의하여-30℃까지 냉각된 무수 에탄올 10ml 속에 들어있는 시스-4-히드록시티올아닐-3-티올0.2729(0.0002몰)의 용액에 에탄올속에 있는 나트륨 에톡사이드 1M 용액 (0.002몰) 2ml를 첨가하였다. 용액을 -30。C의 온도에서 30분간 교반한 후, -60℃의 온도로 냉각하고, P-니트로벤질(5R, 6S)-6-[(R) -1-t-부틸디메틸실옥시에틸]-2-에틸설피닐-2-페넴-3-카복실레이트 1.08g(0.002몰)의 용액 을 60℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 30ml속에 첨가하였다.-60℃의 온도에서 15분간 방치한 후, 아세트산 0.5m의 용액을 테트라히드로푸란 3m속에 첨가한 다음, 용액을 25℃까지 승온시킨 후, 진공속에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)속에 용해하고, 생성된 용액을 물 20ml, 포화 중탄산나트륨 수용액 20ml, 물 20ml, 포화 염화나트륨수용액 20ml등으로 세척한 후 무수 황산나트륨을 거쳐 건조시켜서 농축하였다. 잔사를 실리카겔(250g 및 400g)위에서 두번에 걸쳐 크로마토그래프한 후, 핵산-에틸 아세테이트60:40으로 용리하여, 소극성 부분입체 이성체 (Diastereomer A) 0 .4g, 대극성 부분입체 이성체 (DiastereomerB)0.56 및 부분입체이성체혼합물 0.129을 각각 수득한다(총 수율90.7%)To a solution of 0.2729 (0.0002 mol) of cis-4-hydroxythiolanyl-3-thiol in 10 ml of anhydrous ethanol cooled to -30 DEG C by nitrogen, 2 ml of a 1M solution of sodium ethoxide (0.002 mol) in ethanol was added. It was. The solution was stirred at a temperature of -30 ° C. for 30 minutes, then cooled to a temperature of -60 ° C, and P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl ] A solution of 1.08 g (0.002 mol) of 2-ethylsulfinyl-2-phenem-3-carboxylate was added into 30 ml of tetrahydrofuran cooled to 60 ° C. After standing at a temperature of −60 ° C. for 15 minutes, A solution of 0.5 m acetic acid was added to 3 m tetrahydrofuran, and then the solution was heated to 25 ° C. and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml), and the resulting solution was washed with 20 ml of water, 20 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 20 ml of water, 20 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was chromatographed twice on silica gel (250 g and 400 g) and then eluted with nucleic acid-ethyl acetate 60:40 to 0.4 g of the small diastereomer A, Diastereomer B 0.56 and 0.129 of diastereomeric mixtures are obtained respectively (total yield 90.7%).

부분입체이성체 A:Diastereomer A:

IR(KBr dis):2.86, 5.64, 6.0, 6.55 및 6.75μNMR(CDCl₃, 250MHz):0.04( s,3H);0.07(s,3H);0.83(s,9H);1.25(d,3H);2.47(d,1H);3.0(m,2H);3.15(m,2H);3.68(m, 1H);3.78(dd, 1H); 4.28(m, 1H); 4.65(m, 1H); 5.34(q, 2H); 5.67(d, 1H); 7.64(d, 2H); 및 8.22(d, 2H)ppm.IR (KBr dis): 2.86, 5.64, 6.0, 6.55 and 6.75 μNMR (CDCl ₃ , 250 MHz): 0.04 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.83 (s, 9H); 1.25 (d, 3H) ; 2.47 (d, 1H); 3.0 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 3.68 (m, 1H); 3.78 (dd, 1H); 4.28 (m, 1 H); 4.65 (m, 1 H); 5.34 (q, 2 H); 5.67 (d, 1 H); 7.64 (d, 2 H); And 8.22 (d, 2H) ppm.

부분입체이성체 B:Diastereomer B:

IR(KBr disc):2.86, 5.59, 5.94, 6.59 및 6.68μNMR(CDCl₃, 250MHz):0.0 4(s,3H);0.07(s,3H);0.83(s,9H);1.25(d,3H);2.47(d,1H);3.02(m,2H);3.67(m,2H);3.78(m, 1H);3.75(dd, 1H); 4.28(m, 1H); 4.59(m, 1H); 5.34(q, 2H); 5.67(d, 1H); 7.64(d, 2H); 및 8.22(d, 2H)ppm. 및 8.21(d, 2H)ppm.IR (KBr disc): 2.86, 5.59, 5.94, 6.59 and 6.68 μNMR (CDCl ₃ , 250 MHz): 0.0 4 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.83 (s, 9H); 1.25 (d, 3H ;; 2.47 (d, 1H); 3.02 (m, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.78 (m, 1H); 3.75 (dd, 1H); 4.28 (m, 1 H); 4.59 (m, 1 H); 5.34 (q, 2 H); 5.67 (d, 1 H); 7.64 (d, 2 H); And 8.22 (d, 2H) ppm. And 8.21 (d, 2H) ppm.

부분입체 이성체 A로부터 유도한 P -니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸-2-[(시스)-3-히드록시-4-티올아닐]티오-2-페넴 -3-카복실레이트P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl-2-[(cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-derived from diastereomer A 2-phenem-3-carboxylate

부분일체이성체 A를 출발물질로 사용하여 제조 A의 절차에 따라 표제의 디올화합물을 63.8%의 수율로 수득한다.Using diastereomer A as starting material, the title diol compound is obtained in 63.8% yield following the procedure of Preparation A.

IR(KBr disc):2.83, 2.90, 5.6l, 5.96, 6.58 및 6.71μ.IR (KBr disc): 2.83, 2.90, 5.6 l, 5.96, 6.58 and 6.71 μ.

NMR(DMSO-d₆-250MHz):1.28(d.3H), 2.74(dd, 1H), 2.96(dd, 1H), 3.13(m, 2H), 3.63(m, 1H), 3.89(dd, 1H), 4.02(m, 1H), 5.24(d, 1H), 5.36(q, 2H), 5.74(d, 1H), 5.81(d, 1H), 7.69(d, 2H)및8.24(d, 2 H) ppm.NMR (DMSO-d ₆ -250 MHz): 1.28 (d.3H), 2.74 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H ), 4.02 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.36 (q, 2H), 5.74 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), and 8.24 (d, 2H) ) ppm.

부분입체이성체B에서 유도한 p-니트로벤질(5R, 6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-[(시스)-3-히드록시 -4-티올아닐]티오-2-페넴 -3-카복실레이트P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2-[(cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-derived from diastereomer B 2-phenem-3-carboxylate

부분입체이성체A를 출발물질로 사용하여 제조A의 방법에 따라 융점(분해)이 206 내지 207℃인 상응하는 디올화합물을 77.3%의 수율로 수득하였다.Using diastereomer A as a starting material, the corresponding diol compound having a melting point (decomposition) of 206 to 207 ° C. was obtained in a yield of 77.3% according to the method of Preparation A.

IR(KBr disc):2.86, 2.91, 5.63, 5.98, 6.57 및 6.77μ.KBr discs: 2.86, 2.91, 5.63, 5.98, 6.57 and 6.77μ.

NMR(DMSO-d_t, 250MHz):1.17(d, 3H), 2.93(dd, 1H), 3.1(dd, 1H), 3.29(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.86(dd, 1H), 4.5(m, 1H), 5.37(q, 2H), 5.77(d, 1H), 5.79(d, 1H), 7.69(d, 2H)및 8.24(d, 2H)ppm.NMR (DMSO-d _t , 250MHz): 1.17 (d, 3H), 2.93 (dd, 1H), 3.1 (dd, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H ), 4.5 (m, 1H), 5.37 (q, 2H), 5.77 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 7.69 (d, 2H) and 8.24 (d, 2H) ppm.

부분입체이성체A에서 유도한 나트륨(5R, 6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-[(시스)-3-히드록시-4-티올아닐] 티오-2-페넴 -3-카복실레이트Sodium (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2-[(cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-phenem derived from diastereomer A 3-carboxylate

부분입체이성체A에서 유도한 P-니트로벤질(5R, 6S)-6[(R)-1히드록시에틸]-2-[(시스)-3-히드록시-4-티올아닐] 티오-2-페넴-3-카복실레이트를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 일반식(II)의 상응하는 나트륨염을 90%의 수율로 수득하였다.P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 [(R) -1hydroxyethyl] -2-[(cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2- derived from diastereomer A Using the penem-3-carboxylate as starting material, the corresponding sodium salt of formula (II) was obtained in a yield of 90% according to the method of Example 1.

IR(KBr disc):2.93, 5.65 및 6.31μ.IR (KBr disc): 2.93, 5.65 and 6.31 μ.

NMR(D₂O, 250MHz): 1.32(d, 3H), 2.92(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.95(dd, 1H), 4.27(m, 1H), 4.7(m, 1H) 및 5.7(d, 1H)ppm.NMR (D ₂ O, 250 MHz): 1.32 (d, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.27 (m, 1H) , 4.7 (m, 1H) and 5.7 (d, 1H) ppm.

입체 이성체 B에서 유도한 나트륨(5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸-2-[(시스)-3-히드록시 -4-티올아닐] 티오-2-페넴 -3-카복실레이트Sodium (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl-2-[(cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-phenem derived from stereoisomer B- 3-carboxylate

입체이성체B에서 유도한 P-니트로벤질(5R, 6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-[(시스)-3-히드록시-4-티올아닐]-티오-2-페넴-3-카복실레이트를 출발물질로 사용하여 실사예 1의 방법에 따라 일반식(II)의 화합물의 상응하는 나트륨염을 87%의 수율로 수득하였다.P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2-[(cis) -3-hydroxy-4-thiolaniyl] -thio- derived from stereoisomer B Using 2-phenem-3-carboxylate as starting material, the corresponding sodium salt of the compound of formula II was obtained in 87% yield according to the procedure of Example 1.

IR(KBr):2.93, 5.65 및 6.29μ .IR (KBr): 2.93, 5.65 and 6.29 μ.

NMR(D₂O, 25MHz):1.32(d, 3H), 2.94(m, 2H)3.2(d, 1H), 3.34(dd, 1H), 3.78(m, 1H), 3.94(d, 1H), 4.27(m, 1H), 4.66(m, 1H)및 5.71(d, 1H)ppm.NMR (D ₂ O, 25 MHz): 1.32 (d, 3H), 2.94 (m, 2H) 3.2 (d, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.27 (m, 1 H), 4.66 (m, 1 H) and 5.71 (d, 1 H) ppm.

P -니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1- S -부틸디메틸실릴옥시 메틸]-2-(1-옥소-3-히드록시 -4-티올아닐) 티오-2-페넴-3-카복실레이트 이성체의 조제 및 분리P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-S-butyldimethylsilyloxy methyl] -2- (1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2- Preparation and Separation of Penem-3-carboxylate Isomers

질소에 의하여 -25℃까지 냉각시킨 염화메틸렌 40ml속에 들어있는 부분입체이성체 6.46g(0.77몰)의 용액에, 염화에틸렌 20ml 속에 있는 m-클로로과 벤조산(활성도 85%) 0.142g(0.77mmol)의 용액을 한방울씩15분간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완전히 끝난 후, 용액을 25℃의 온도에서 10분간 교반한 다음, 염화메틸린 40ml와 물 20ml를 첨가하고: 과잉의 과산을 이황산수소나트륨으르 파괴한 후, 혼합물의 pH를 포화중탄산나트륨 수용액을 사용하여 7.5로 조절하였다. 염화메틸렌층을 분리하고, 물 30ml와 포화염화나트륨수용액 30ml로 세척한 다음, 무수 황산나트륨을 거쳐 전조시키고, 진공속에서 농축하였다. 잔사는 실리카겔(250g) 위에서 크로마토그래프하고, 에틸 아세테이트에탄올 92.5:7.5로 용리시켜서 소극성 설폭사이드(이성체E) 0.136g(수율 28.8%) 및 대극성 설폭사이드(이성체F) 0.210g(수율 44.5%)을 수득하였다.A solution of 6.46 g (0.77 mol) of diastereomers in 40 ml of methylene chloride cooled to -25 ° C by nitrogen, and 0.142 g (0.77 mmol) of m-chloro and benzoic acid (activity 85%) in 20 ml of ethylene chloride. Was added dropwise over 15 minutes. After complete addition, the solution was stirred at a temperature of 25 ° C. for 10 minutes, then 40 ml of methylene chloride and 20 ml of water were added: the excess peracid was destroyed with sodium bisulfate, and then the pH of the mixture was saturated with aqueous sodium bicarbonate solution. Was adjusted to 7.5 using. The methylene chloride layer was separated, washed with 30 ml of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, then rolled through anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (250 g), eluted with ethyl acetate ethanol 92.5: 7.5, 0.136 g (28.8% yield) of monopolar sulfoxide (isomer E) and 0.210 g (yield 44.5%) of polar sulfoxide (isomer F). Obtained.

동일한 방법으로, 부분입체이성체A를 m-클로로과벤조산으로 산화시켜서 소극성 설폭사이드(이성체 C)0.112g(38%) 및 대극성 싣폭사이드(이성체D) 0.18g(61 .2%)을 수득하였다.In the same manner, diastereoisomer A was oxidized with m-chloroperbenzoic acid to yield 0.112 g (38%) of a negative sulfoxide (Isomer C) and 0.18 g (61 .2%) of a polar polar loading (Isomer D).

이성체C 내지 F에 대하여, 적외선스펙트럼은 브롬화칼륨 디스크로 측정하고, 스펙트럼은 250N4Hz에서 과중양자 디메틸 설폭사이드용액으로 측정하였다. 그 결과는 표 2와 같다.For isomers C to F, infrared spectra were measured with potassium bromide disks, and spectra were measured with over-quantum dimethyl sulfoxide solution at 250 N 4 Hz. The results are shown in Table 2.

[표 2]TABLE 2

이성체C 내지 F로부터 상응하는 P-니트로벤질(5R, 6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸-]2-(1-옥소-3-히드록시 -4-티올아닐) 티오-2-페넴 -3-카복실레이트의 제조The corresponding P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl-] 2- (1-oxo-3-hydroxy-4-thiolaniyl) thio- from isomers C to F Preparation of 2-phenem-3-carboxylate

이성체C 내지 F를 출발물질로 사용하여 제조A의 방법에 따라 일반식(XV)의 상응하는 화합물을 수득한다. 표 3에 나다낸 바와 같이, 적외선스펙트럼은 브롬화칼륨 디스크로 측정하고, NMR스펙트럼은 과중양자디메틸 설폭사이드용액으로 측정하였으며, 융점은 모두 분해온도와 일치한다.Isomers C to F are used as starting materials to afford the corresponding compounds of formula (XV) according to the method of Preparation A. As shown in Table 3, infrared spectra were measured with potassium bromide disks, NMR spectra were measured with over-quantum dimethyl sulfoxide solution, and melting points were consistent with decomposition temperatures.

[표 3]TABLE 3

이성체 C 내지 F에서 유도한 나트륨(5R, 6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-[(1-옥소-3-히드록사-4-티올아닐]- 티오-2-페넴 -3-카복실레이트 이성체의 제조Sodium (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2-[(1-oxo-3-hydroxyl-4-thiolaniyl] -thio-2 derived from isomers C to F Preparation of Phenem-3-carboxylate Isomers

상응하는 이성체C 내지 F에서 수득한 일반식(XV)의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 방법에따라 일반식(II)의 화합물의 상응하는 나트륨염을 수득하였다. 표 4에서, 적외선스펙트럼은 브롬화칼륨 디스크로, NMR스펙트럼은 250MMHz에서 과중양자수 용액으로 이성체C 내지 F로부터 유도한 일반식(II)의 화합물에 대하여 측정한 것이다.The corresponding sodium salt of the compound of formula (II) was obtained according to the method of Example 1 using the compound of formula (XV) obtained from the corresponding isomers C to F as starting material. In Table 4, the infrared spectrum is measured for the compounds of general formula (II) derived from isomers C to F with potassium bromide disks and the NMR spectrum with overprotonated solution at 250 MMHz.

[표 4]TABLE 4

P -니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디에틸실릴옥시-2-(1, 1-디옥소-시스-3-히드록시-4-티올아닐]티오-2-페넴-3-카복실레이트의 부분입체 이성체의 제조P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldiethylsilyloxy-2- (1, 1-dioxo-cis-3-hydroxy-4-thiolaniyl] Preparation of Diastereomers of Thio-2-phenem-3-carboxylate

아세톤 25ml, 물 5ml및 pH7완충제(K₂HPO₄/NaOH0.05M) 5ml속에 들어있는 이성체(F) 0.12g(0.1g5mmole)의 용액에 물 30ml 속에 있는 과망간산칼륨 15.4mg(0.097m mole)의 용액을 한방울씩 20분간에 걸쳐 첨가하였다. 박층 크로마토그래프로 분석한 결과, 반응혼합물속에 출발물질이 들어있기 때문에, 물 1ml속에 용해된 과망간산칼륨 4mg을 추가로 첨가하였다. 그 다음에, 아세톤을 진공속에서 제거하고. 수성층을 에틸 아세테이트 50ml씩으로 3회에 걸쳐 추출하였더. 종합한 에틸 아세테이트 추출물을 물 30ml 씩으로 두번, 포화 염화나트륨 수용액30ml로 한 번 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 진공속에서 농축하였다. 잔사는 실리카겔(50g)상에서 크로마토그라피하고, 70:30의 에틸 아세테이트-핵산으로 용리하여 가벼운 황색거품으로된 상응하는 설폰(부분입체이성체H) 0.1g을 81%의 수율로 수득하였다. 동일한 방법으로 이성체 (D)95mg을 과망간칼륨으로 산화시켜서 상응하는 설폰(부분입 체 이성체 G) 76mg(78%)을 수득하였다.A solution of 15.4 mg (0.097 m mole) of potassium permanganate in 30 ml of water in a solution of 0.12 g (0.1 g5 mmol) of isomer (F) in 25 ml of acetone, 5 ml of water and 5 ml of pH 7 buffer (K ₂ HPO _{4 /} NaOH 0.05 M). Was added dropwise over 20 minutes. As a result of analysis by thin layer chromatography, 4 mg of potassium permanganate dissolved in 1 ml of water was further added because the starting material was contained in the reaction mixture. Then, acetone is removed in vacuo. The aqueous layer was extracted three times with 50 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were washed twice with 30 ml of water, once with 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (50 g) and eluted with 70:30 ethyl acetate-nucleic acid to yield 0.1 g of the corresponding sulfone (diastereomer H) as a light yellow foam in 81% yield. In the same way, 95 mg of isomer (D) was oxidized with potassium permanganese to yield 76 mg (78%) of the corresponding sulfone (diastereomer G).

부분입체이성체G:IR(KBrdisc):2.88, 5.59, 5.98, 6.57및 6.75μ.Diastereomers G: IR (KBrdisc): 2.88, 5.59, 5.98, 6.57 and 6.75μ.

NMR(CDCl₃, 250MHz):0.04(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.83(s, 9H), 1.26(d, 3H), 3.22(b, 1H), 3.44(c, 4H), 3.84(dd, 1H), 4.04(m, 1H), 4.28(m, 1H), 4.7 3(m, 1H), 5.34(q, 2H), 5.68(d, 1H), 7.63(d, 2H)및 8.23(d, 2H)ppm.NMR (CDCl ₃ , 250 MHz): 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 3.22 (b, 1H), 3.44 (c, 4H), 3.84 (dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.7 3 (m, 1H), 5.34 (q, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.63 (d, 2H) and 8.23 (d, 2H) ppm.

부분입체이성체 H:IR(KBrdisc):2.88, 5.58, 5.91및 6.58μ.Diastereomers H: IR (KBrdisc): 2.88, 5.58, 5.91 and 6.58μ.

NMR(CDCI3, 250MHz):0.04(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.83(s, 3H), 1.26(d, 3H), 3.08(b, IH), 3.46(c, 4H), 3.79(dd, 1H), 4.02(m, 1H), 4.28(m, IH), 4.74 (m, IH), 5.33(q, 2H), 5.75(d, IH), 7.62(d, 2H)및 8.22(d, 2H)ppm.NMR (CDCI3, 250 MHz): 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 1.26 (d, 3H), 3.08 (b, IH), 3.46 (c, 4H), 3.79 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.28 (m, IH), 4.74 (m, IH), 5.33 (q, 2H), 5.75 (d, IH), 7.62 (d, 2H), and 8.22 ( d, 2H) ppm.

P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-l-히드록시에틸]-2-(1, 1-디옥소-시스-3-히드록시 -4-티올아닐] 티오-2-페넴 -3-카복실레이트의 부분입체 이성체의 제조P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -l-hydroxyethyl] -2- (1, 1-dioxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2 Preparation of Diastereomers of Phenem-3-carboxylate

부분입체이성체G, H를 출발물질로 사용하여 제조A의 방법에 따라 알반식(XV)의 상응하는 화합물을 64.2% 및 59.7%의 수율로 각각 수득하였다.Using diastereomers G and H as starting materials, the corresponding compounds of Alban formula (XV) were obtained in yields of 64.2% and 59.7%, respectively, according to the method of Preparation A.

부분입체이성체G에서 유도한 일반식(XV)의 화합물Compounds of the general formula (XV) derived from diastereomer G

NMR(DMSO -d₆, 250MHz):1.18(d, 3H), 3.34(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.94(dd, 1H), 4.03(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.68(m, 1H), 5.38(q, 2H), 5.78(d, 1 H), 6.46(d, 1H), 7.7(d, 2H) 및 8.25(d, 2 H)ppmNMR (DMSO -d ₆ , 250 MHz): 1.18 (d, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.15 (m, 1H ), 4.68 (m, 1H), 5.38 (q, 2H), 5.78 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), and 8.25 (d, 2H) ppm

부분입체이성체H에서 유도한 일반식(XV)의 화합물Compounds of the general formula (XV) derived from diastereomers H

IR(KBr disc):2.89, 5.62, 6.00, 6.58 및 6.73μ.IR (KBr disc): 2.89, 5.62, 6.00, 6.58 and 6.73μ.

NMR(DMSO-d₆, 250MHz):1.18(d, 3H), 3.31(m, 3H), 3.52(dd, 1H), 3.74(dd, 1H), 3.9(dd, 1H), 4.03(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.66(m, 1H), 5.24(d, 1H), :5.39(q, 2H), 5.82(d, 1H), 6.44(d, 1H), 7.72(d, 2H) 및 8.25(d, 2H)ppm.NMR (DMSO-d ₆ , 250MHz): 1.18 (d, 3H), 3.31 (m, 3H), 3.52 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.9 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H ), 4.14 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.24 (d, 1H),: 5.39 (q, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.72 (d, 2H) ) And 8.25 (d, 2H) ppm.

나트륨(5R, 6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(1, l-디옥소-시스-3-히드록시-4-티올아닐]티오-2-페넴-3-카복실레이트의 부분입체이성체의 제조Sodium (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1, l-dioxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl] thio-2-phenem-3 Preparation of Diastereomers of Carboxylate

부분입체이성체G 및 H에서 유도한 일반식(XV)의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 일반식(II)의 화합물의 상응하는 나트륨염을 45.6% 및 69.6%의 수율로 각각 수득하였다.Using the compounds of formula (XV) derived from diastereomers G and H, the corresponding sodium salts of the compounds of formula (II) were obtained in the yields of 45.6% and 69.6%, respectively, according to the method of Example 1. .

부분입체이성체G에서 유도한 일반식(II)의 화합물Compound of formula (II) derived from diastereomer G

IR(KBr):2.92, 5.64 및 6.29μIR (KBr): 2.92, 5.64 and 6.29 μ

NMR(D₂O, 250MHz): 1.33(d, 3H), 3.5(c, 3H), 3.78(dd, 1H), 3.98(dd, 1H), 4.26(c, 2H), 4.62(m, 1H)및5.73(d, 1H)ppmNMR (D ₂ O, 250 MHz): 1.33 (d, 3H), 3.5 (c, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.26 (c, 2H), 4.62 (m, 1H) And 5.73 (d, 1H) ppm

부분입체이성체H에서 유도한 일반식(II)의 화합물Compounds of formula (II) derived from diastereomers H

IR(KBr):2.94, 5.65 및 6.34μIR (KBr): 2.94, 5.65 and 6.34 μ

NMR(D₂O, 250MHz):1.32(d, 3H), 3.54(c, 3H), 3.88(dd, 1H), 3.97(dd, 1H), 4.27(c, 2H), 4.63(m, 1H) 및 5.73(d, 1H)ppm.NMR (D ₂ O, 250MHz): 1.32 (d, 3H), 3.54 (c, 3H), 3.88 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.27 (c, 2H), 4.63 (m, 1H) And 5.73 (d, 1 H) ppm.

제조AManufacture A

P -니트로벤질(5 R;6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸-2-(1, 1-디옥소-3-티올아닐) 티오-2-페넴 -3, -카복실레이트P-nitrobenzyl (5 R; 6 S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl-2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-phenem-3, -carboxyl Rate

테트라히드로푸란 6ml 속에 들어 있는 P -니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-(1, 1-디옥소-3-티올아닌) 티오-2-페넴 -3-카복실레이트 185mg(0.303m mole)의 용액에, 테트라히드로푸란속에 있는 테트라부틸암모늄플루오라이드의 1M용액 0.909ml(0.909m mole) 및 아세트산 0.175ml( 3.03mmole)를 첨가하였다. 질소대기속에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 50ml를 첨가하고, 생성된 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 25ml, 물 25ml 및 포화 수성 염화나트륨 25ml로 세척하였다. 그다음에, 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공속에서 농축하였다. 조생성물(138g)을 실리카겔(509)상의 크로마토그래피로 정제한 후 60:40의 클로로포름과 에틸 아세테이트로 용리시켜서 비결정성 고체로된 표제화합물 72mg(수율 47.5%)을 수득한다.P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1, 1-dioxo-3-thioline in 6 ml of tetrahydrofuran ) To a solution of 185 mg (0.303 m mole) of thio-2-phenem-3-carboxylate, 0.909 ml (0.909 m mole) of 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and 0.175 ml (3.03 mmol) of acetic acid were added. Added. After stirring for 20 hours in a nitrogen atmosphere, 50 ml of ethyl acetate were added and the resulting solution was washed with 25 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate, 25 ml of water and 25 ml of saturated aqueous sodium chloride. The ethyl acetate solution was then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product (138 g) was purified by chromatography on silica gel 509 and eluted with 60:40 chloroform and ethyl acetate to give 72 mg (yield 47.5%) of the title compound as an amorphous solid.

표제화합물의 중양자클로로포름용액의 NMR스펙트럼은 1.35(d, 3H), 1.9 내지 4.4(c, 10H), 5.3(q, 2H), 5.7(d, 1H), 7.5(d, 2H) 및 8.18(d, 2H)ppm에서 피크를 나타냈다. 디클로로메탄으로된 표제화합물의 적외선스펙트럼은 5.56, 5.92 및 6.57μ에서 흡수를 나타내었다.NMR spectra of the quantum chloroform solution of the title compound were 1.35 (d, 3H), 1.9 to 4.4 (c, 10H), 5.3 (q, 2H), 5.7 (d, 1H), 7.5 (d, 2H) and 8.18 (d , 2H) ppm showed a peak. Infrared spectra of the title compound with dichloromethane showed absorption at 5.56, 5.92 and 6.57μ.

제조BManufacture B

제조A의 방법을 이용하여 일반식(XIV)의 상응하는 화합물을 R 표 5에 나타낸 바와 같은 일반식(XV)의화합물로 전환하였다. 생성물에 있어서, IR흡수스펙트럼은 달리 지시되어 있지 아니한 한, 디클로로메탄액에 대하여 측정한 것이고, NMR스펙트럼피크는 중양자 클로로포름용액에 대하여 측정한 것이다.Using the method of Preparation A, the corresponding compound of formula (XIV) was converted to a compound of formula (XV) as shown in R Table 5. In the product, the IR absorption spectrum is measured with respect to dichloromethane solution, unless otherwise indicated, and the NMR spectrum peak is measured with respect to the quantum chloroform solution.

[표 5]TABLE 5

제조CManufacture C

P-니트로벤질(5R, 6S)-6-[(R)-1-t부틸디메틸실릴옥시메틸]-2-페넴-3-카보네이트P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-tbutyldimethylsilyloxymethyl] -2-phenem-3-carbonate

질소대기속에서 -40°C의 온도까지 냉각시킨 무수 에탄올 5ml속에 들어있는티오-아세트산메틸설피닐메틸 76mg(0.5m mole)의 용액에 메톡시화나트륨(27mg, 0.5m mole)을 첨가하였다. 40℃의 온도에서 90분간 방치 한 후, P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시 ] 에틸-2-에틸설피닐-티오-2-페넴-3-카복실레이트 300mg(0.5m mole)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -40°의 온도에서 65분간 교반한 후, 아세트산 0.029ml (0.5ml)을 첨가하고, 용액을 진공속에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 50ml 속에서 용해하고, 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 25ml, 물 25ml 및 포화 염화나트륨수용액 25ml로 순차적으로 세척하였다. 에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공속에서 농축하였다. 표제의 조생성물(290mg)을 실리카겔(85g)상에서 크로마토그라피한 후, 80:20의 클로로포름과 에틸 아세테이트로 용리시켜서 점성이 있는 껌과 같은 생정물 120mg(수율 42%)을 수득한다.Sodium methoxide (27 mg, 0.5 m mole) was added to a solution of 76 mg (0.5 m mole) of thio-methylsulfinylmethyl in 5 ml of anhydrous ethanol cooled to a temperature of -40 ° C. in a nitrogen atmosphere. After 90 minutes at 40 ° C., P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldimethylsilyloxy] ethyl-2-ethylsulfinyl-thio-2- A solution of 300 mg (0.5 m mole) of penem-3-carboxylate was added. The resulting solution was stirred for 65 min at a temperature of -40 °, then 0.029 ml (0.5 ml) of acetic acid was added and the solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate, and the resulting solution was washed sequentially with 25 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 25 ml of water and 25 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The crude crude product (290 mg) was chromatographed on silica gel (85 g) and eluted with 80:20 chloroform and ethyl acetate to give 120 mg (42% yield) of a crude gumy viscous product.

표제화합물의 디클로로메탄용액의 적외선 스펙트럼은 5.58, 5.9 및 6.6μ에서 흡수를 나타내었다. 표제화합물의 중양자클로로포름용액의 NMR스펙트럼은 피크를 나타냈다.Infrared spectra of the dichloromethane solution of the title compound showed absorption at 5.58, 5.9 and 6.6μ. NMR spectrum of the proton chloroform solution of the title compound showed a peak.

제조DManufacturing D

제조C의 방법을 이용하여, R이 표 6에 나다낸 바와같은 상응하는 티오아세트산염으로부터 일반식(XIV)의 화합물을 제조한다. 일반식(XIV)의 생성물의 적외선스펙트럼은 디클로로에탄용액속에서 측정하고, NMR스펙트럼은 달리 지시한 바가 없는 한, 중양자클로로포름내에서 측정하였다.Using the method of Preparation C, compounds of formula (XIV) are prepared from the corresponding thioacetate salts as shown in Table 6. Infrared spectra of the product of general formula (XIV) were measured in dichloroethane solution and NMR spectra were measured in deuterated chloroform unless otherwise indicated.

[표 6]TABLE 6

제조E.Manufacture E.

니트로벤젠(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-(1-옥소-3-티올아닐) 티오-2-페넴 -3-카복실레이트Nitrobenzene (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1-oxo-3-thiolanyl) thio-2-phenem-3-carboxylate

질소대기속에서 -30℃의 온도까지 냉각시킨 무수 에탄올 5ml속에 들어있는 1-옥소-3-(메틸카보닐-티오)-티올란 100mg(0.552m mole)의 용액에 메톡시 화나트륨(30mg, 0.552m mole)을 첨가하였다. -30℃의 온도에서 75분간 방치한 후, -50。C로 냉각시킨 테트라히드로푸란 5ml 속에 들어있는 P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-에틸설피닐-2-페넴-3-카복실레이트 3 30mg(0.552m mole)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -35 내지 -30℃의 온도에서 60분간 교반한 다음, 아세트산 0.032ml (0.552m mole)을 첨가하고 용액을 진공속에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 50ml속에 용해시키고, 이 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 25ml, 물 25ml 및 포화 염화나트륨 수용액 25ml으로 순차적으로 세척하였다. 그 다음에, 에틸 아세테이트층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공속에서 농축하였다. 조생성물(315mg)을 실리카겔(100g)상에서 크로마토그라피하고 92.5:7.5의 에틸 아세테이트와 메탄올로 용리시켜서 소극성의 표제화합물 이성체 53mg(I6%) 및 대극성의 표제화합물 설폭사아드 이성체65mg(20%)을 수득하였다.Sodium methoxide (30 mg, 0.552) in a solution of 100 mg (0.552 m mole) of 1-oxo-3- (methylcarbonyl-thio) -thiolane in 5 ml of anhydrous ethanol cooled to -30 ° C in a nitrogen atmosphere. m mole) was added. After 75 minutes at -30 ° C, P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldimethyl contained in 5 ml of tetrahydrofuran cooled to -50 ° C A solution of 30 mg (0.552 m mole) of silyloxyethyl-2-ethylsulfinyl-2-phenem-3-carboxylate 3 was added. The resulting solution was stirred for 60 minutes at a temperature of -35 to -30 ° C, then 0.032 ml (0.552 m mole) of acetic acid was added and the solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and the solution was washed sequentially with 25 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 25 ml of water and 25 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was then dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated in vacuo. Crude product (315 mg) was chromatographed on silica gel (100 g) and eluted with 92.5: 7.5 ethyl acetate and methanol to give 53 mg (I6%) of the title compound isopolar and 65 mg (20%) the title compound sulfoxad isopolar. Obtained.

표제화합물의 대극성 이성체는 적외선 스펙트럼이 디클로로메탄용액에 대하여는 5.56, 5.92 및 6.57μ에서 흡수를 나타내고, NMR스펙트럼은 중양자 클로로포름용액에 있어서 0.03(3H), 0.08(3H), 0.82(s, 9H), 1.24(d, 3H), 1.9 내지 4.4(c, 9H), 5.28(q, 2H), 5.68(d, 1H), 7.6(d, 2H) 및 8.2(d, 2H)PPm에서 피크를 나타냈다.The polar isomers of the title compound exhibited infrared spectra absorbed at 5.56, 5.92 and 6.57μ for dichloromethane solution, and NMR spectra were 0.03 (3H), 0.08 (3H), 0.82 (s, 9H) in quantum chloroform solution. Peaks at 1.24 (d, 3H), 1.9 to 4.4 (c, 9H), 5.28 (q, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) PPm.

표제화합물의 소극성 이성체에 있어서는 디클로로메탄용액에 대한 적외선스펙트럼이 5.57, 5.92 및 6.57μ에서 흡수를 나타내었고, NMR스펙트럼은 중양자 클로로포름용액에 대하여 0.04(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.8(s, 9H), I.23(d, 3H), 1.8 내지 4.56(c, 9H), 5.26(q, 2H), 5.66(d, 1H), 7.6(d, 2H) 및 8.2(d, 2H)ppm에서 피크를 나타냈다.In the negative isomer of the title compound, the infrared spectrum of the dichloromethane solution showed absorption at 5.57, 5.92 and 6.57μ, and the NMR spectrum was 0.04 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.8 for the proton chloroform solution. (s, 9H), I.23 (d, 3H), 1.8 to 4.56 (c, 9H), 5.26 (q, 2H), 5.66 (d, 1H), 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H peak at) ppm.

제조FManufacture F

P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-(1, 1-디옥소-3-티올아닐) 티오-2-페넴 -3-카복실레이트P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl-2- (1, 1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-phenem-3 Carboxylate

질소대기속에서 -35℃의 온도까지 냉각시킨 에탄올 5ml속에 들어있는 3-설폰란티올(1, 1-디옥소-3-티올아닐 메르캡탄) 76mg(0.5mmole)의 용액에 메톡시화나트륨 27nlg(0.5m mole)을 첨가하였다.-35℃의 온도에서 45분간 방치한 후, -50℃의 온도까지 냉각시킨 무수 테트라히드로푸탄 5ml속에 있는 P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실리옥시에틸-2-에틸설피닐-2-페넴 -3-카복샅레이트300mg(0.51m mole)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -35℃의 온도에서 60분간 교반한 다음, 아세트산 0.029ml(0.5mmole)를 첨가하였다. 용액을 진공속에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 50ml속에서 용해하였다. 에틸 아세테이트용액을 포화 중탄산나트륨수용액 25ml, 물 25ml, 및 포화 염화나트륨수용액25ml으로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공속에서 농축하였다.조생성물(285m9)을 실리카겔(1009)상에서 크로마토그라피한 다음, 95:5의 클로로포름과 에틸 아세테이트로 용리시켜서 껌으로된 표제화합물 185mg을 수득한다(수율 60%).In a solution of 76 mg (0.5 mmol) of 3-sulfonanthhanol (1,1-dioxo-3-thiolanyl mercaptan) contained in 5 ml of ethanol cooled to a temperature of -35 ° C. under nitrogen atmosphere, 27 nlg of sodium methoxylate ( 0.5 m mole) was added. P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(5m) in 5 ml of anhydrous tetrahydrobutane cooled to -50 ° C after 45 minutes at -35 ° C. A solution of 300 mg (0.51 m mole) of R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl-2-ethylsulfinyl-2-phenem-3-carboxylate was added. The resulting solution was stirred at a temperature of −35 ° C. for 60 minutes, and then 0.029 ml (0.5 mmol) of acetic acid were added. The solution was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed sequentially with 25 ml of saturated sodium bicarbonate solution, 25 ml of water, and 25 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product (285m9) was purified by silica gel (1009). Chromatography over) elutes with 95: 5 chloroform and ethyl acetate to give 185 mg of the title compound as a gum (yield 60%).

표제화합물의 클로로메탄용액은 적외선 스펙트럼이 5.57, 5.88 및 6.58μ에서 흡수를 나타냈다. 표제화합물의 중양자 클로로포름용액에 대한 NMR은 0.06(s, 3H), 0.01(s, 3H), 0.85(s, 9H), 1.26(d, 3H), 2.0 내지 4.4(c, 9H)5.32(q, 2H), 5.72(d, 1H), 7.6(d, 2H) 및 8.2(d, 2H)ppm에서 피크를 나타냈다.The chloromethane solution of the title compound showed absorption at infrared spectra of 5.57, 5.88 and 6.58μ. NMR of the title compound for the quantum chloroform solution was 0.06 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 2.0 to 4.4 (c, 9H) 5.32 (q, Peaks at 2H), 5.72 (d, 1H), 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) ppm.

제조GManufacture G

염화메틸렌 25ml 속에 들어있는 m-클로로과빈조산 970mg(4·78m mole, 순도 85%)의 용액을 질소대기속에서 -20。C까지 냉각시킨 염화메틸빈 125ml속에 있는 P-니트로벤질(5R, 6S)-6-[(R)-l-t-부틸디메틸실리 옥시에틸1-2-에틸-티오-2-페넴 -3-카복실레이트 2.5g(4.78m mole)용액 에 첨가하였다. 이혼합물을 -20℃의 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 두 부분의 포화중탄산나트륨수용액.70ml, 물 70ml 및 포화 염화나트륨수용액 70ml으로 순차적으로 세척하였다. 염화메틸렌용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공속에서 농축시켜 황색기름으로된 표제화합물 2.29을 수득하였다(수율 86%).P-nitrobenzyl (5R, 6S) in 125 ml of methylene chloride cooled by cooling a solution of 970 mg (4.78 m mole, purity 85%) of m-chloro pervinic acid in 25 ml of methylene chloride to -20 ° C in a nitrogen atmosphere. ) -6-[(R) -lt-butyldimethylsiloxy oxyethyl1-2-ethyl-thio-2-penem-3-carboxylate was added to a solution of 2.5 g (4.78 m mole). The mixture was stirred for 3 hours at a temperature of −20 ° C. and then washed sequentially with two portions of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. 70 ml, 70 ml of water and 70 ml of saturated sodium chloride solution. The methylene chloride solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 2.29 the title compound (yield 86%) as yellow oil.

디클로로메탄용액으로된 표제화합물의 적외선 스펙트럼은 5.54, 5.86 및 6.53μ에서 흡수를 나타내었다. 중양자 클로로포름용액으로 된 표제화합물의 NMR스펙트럼은 0.06, 0.08, 0.1 및 0.12(4s, 총6H), 0.8(s, 9H), 1.12 내지 1.58(m, 6H), 3. 1(m, 2H), 3.86(m, 1H), 4.3(mlH), 5.3(m, 2H), 5.67 및 5.78(2d, 총1H), 7.54 (d, 2H) 및 8.18(d, 2H)ppm에서 피크를 나타냈다.Infrared spectra of the title compound as dichloromethane solution showed absorption at 5.54, 5.86 and 6.53μ. The NMR spectra of the title compound as a quantum chloroform solution were 0.06, 0.08, 0.1 and 0.12 (4s, 6H total), 0.8 (s, 9H), 1.12-1.58 (m, 6H), 3.1 (m, 2H), Peaks were seen at 3.86 (m, 1H), 4.3 (mlH), 5.3 (m, 2H), 5.67 and 5.78 (2d, 1H total), 7.54 (d, 2H) and 8.18 (d, 2H) ppm.

제조HManufacture H

P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-에틸티 오-2-페넴 -3-카복실레이트.P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-ethylthio-2-penem-3-carboxylate.

질소대기속에서 10℃까지 냉각시킨 염화메틸렌 70ml속에 들어있는 (3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-4-에틸티오(티오카보닐)티오-2-옥소-아제티딘 7.3g(0.02몰)과 탄산칼슘 4.8g(0.048몰) 의 혼합물에 염화 P-니트로벤질옥살릴을 첨가하였다. 염화메틸렌 20ml속에 있는 디소프로필에틸아민 4.17ml(0.024몰)의 용액을 온도가 12℃ 이하로 유지될 수 있는 속도에서 한방울씩 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 60분간 교반한 후, 50ml씩 두 부분으로된 냉수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공속에서 농축하여 점성 기름으로 제조하였다. 거칠게 생성된 P-니트로벤질(3-α-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-옥소-아제티디닐)옥소 아세테이트를 에탄올이 없는 클로로포름 300ml속에 용해시키고, 생성된 용액을 질소속에서 환류시키는 한편, 에탄올이 없는 클로로포름 50ml속에 있는 트리에틸포스파이드 6.85ml( 0.04몰)의 용액을 2시간에 걸쳐 한방울씩 적가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 환류시킨 다음, 진공 속에서 농축하였다. 잔사는 실리카겔 (800g) 상에서크로마토그라피 하여 95:5의 톨루엔과 에틸 아세테이트로 용리 시켜서 황색거품으로 된 표제화합물 5.5g(수율 53%)을 수득하였다.(3-[(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl-4-ethylthio (thiocarbonyl) thio-2-oxo-azetidine contained in 70 ml of methylene chloride cooled to 10 ° C in a nitrogen atmosphere. To a mixture of 7.3 g (0.02 mole) and 4.8 g (0.048 mole) calcium carbonate was added P-nitrobenzyloxalyl chloride A solution of 4.17 ml (0.024 mole) of disopropylethylamine in 20 ml of methylene chloride Droplets were added dropwise at a rate that could be maintained at or below C. The mixture was stirred for 60 minutes at 10 ° C., then washed with two portions of cold water at 50 ml, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give a viscous oil. Roughly formed P-nitrobenzyl (3-α-t-butyldimethylsilyloxyethyl-2-oxo-azetidinyl) oxo acetate was dissolved in 300 ml of chloroform without ethanol, and the resulting solution was dissolved in nitrogen. While refluxing in chloroform without ethanol A solution of 6.85 ml (0.04 mol) of triethylphosphide in 50 ml was added dropwise over 2 hours The resulting solution was refluxed for 16 hours and then concentrated in vacuo The residue was chromatographed on silica gel (800 g). Graphite eluted with 95: 5 toluene and ethyl acetate to give 5.5 g (yield 53%) of the title compound as a yellow foam.

디클로로메탄용액으로된 표제화합물의 적외선스펙트럼은 5.56, 5.89 및 6.54μ에서 흡수를 나타내었다. 중양자 클로로포름으로 된 표제화합물의 NMR스펙트럼은 0.07(s, 3H), 0.1(s, 3H), 0.85(s, 9H), 1.l2 내지 l.53(m, 6H), 2.97(q, 2H), 3.거m, 1H), 4.25(m, 1H), 5.3(q, 2H), 5.63(d, 1H), 7.38(d, 2H) 및 8.18(d, 2H)ppm에서 피크를 나타냈다.Infrared spectra of the title compound as dichloromethane solution showed absorption at 5.56, 5.89 and 6.54μ. The NMR spectra of the title compound in quantum chloroform are 0.07 (s, 3H), 0.1 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.l2 to l.53 (m, 6H), 2.97 (q, 2H) Peaks were found at 3 ppm, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.3 (q, 2H), 5.63 (d, 1H), 7.38 (d, 2H) and 8.18 (d, 2H) ppm.

중양자클로로포름용액으로된 4-에틸티오(티오카보닐)티오아제티딘 중간체의 NMR스펙트럼은 0.06(s, 6H), 0.8(s, 9H), l.14 내지 l.62(m, 6H), 3.14 내지 3.63( m, 3H), 4.33(m, 1H), 5.16(s, 2H), 6.7(d, 1H), 7.5(d, 2H) 및 8.17(d, 2H)ppm에 서 피크를 나타냈다.The NMR spectrum of 4-ethylthio (thiocarbonyl) thioazetidine intermediate in deuterated chloroform solution was 0.06 (s, 6H), 0.8 (s, 9H), l.14 to l.62 (m, 6H), 3.14. Peaks were found at 3.63 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.5 (d, 2H) and 8.17 (d, 2H) ppm.

제조 IManufacture I

3-[(R)-1-t-부틸디에틸실릴옥시에틸]-4-에틸티오(티오카보닐)티오-2-옥소-아제티딘3-[(R) -1-t-butyldiethylsilyloxyethyl] -4-ethylthio (thiocarbonyl) thio-2-oxo-azetidine

질소대기속에서 0 내지 5℃까지 냉각된 물 250ml속에 들어있는 수산화나트륨 4.18g(0.104물)의 용액에 에탄티올 8.5ml(0.115몰)를 첨가하였다.15분후, 이황화탄소 7.73ml(0.12몰)를 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃의 온도에서 35분간 교반하였다. 염화메틸렌 500ml속에 있는 4-아세톡시-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에민-2-아제티디논 15.0g (0.0522몰)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실내온도에서 24시간 동안 세게 교반하였다. 수성상(phase)을 분리시키고, 150ml씩 두 부분으로된 염화메틸렌으로 추출하였다. 합성된 염화메틸렌 부분들은 200ml씩 두 부분으로된 물과 200㎖ 포화 염화나트륨수용액으로 건조시키고, 진공속에서 농축하였다. 표제의 조생성물(18g)을 실리카겔(5009)상에서 크로마토그라피한 후, 99:1의 클로로포름과 에틸 아세테이트로 용리시켜서 황색거품으로된 표제의 트리티오탄산염 9.1g을 수득한다(수율 48%).8.5 ml (0.115 mole) of ethanethiol was added to a solution of 4.18 g (0.104 moles) of sodium hydroxide in 250 ml of water cooled to 0-5 ° C. under nitrogen atmosphere. After 15 minutes, 7.73 ml (0.12 mole) carbon disulfide. Was added and the mixture was stirred for 35 minutes at a temperature of 0-5 ° C. A solution of 15.0 g (0.0522 mol) of 4-acetoxy-3-[(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyemine-2-azetidinone in 500 ml of methylene chloride was added and the mixture was allowed to stand at room temperature. Stir vigorously for 24 hours. The aqueous phase was separated and extracted with two portions of methylene chloride in 150 ml portions. The synthesized methylene chloride portions were dried in two portions of 200 ml water and 200 ml saturated sodium chloride solution, and concentrated in vacuo. The crude crude product (18 g) was chromatographed on silica gel 5009 and eluted with 99: 1 chloroform and ethyl acetate to yield 9.1 g of the title trithiocarbonate as a yellow foam (yield 48%).

디클로로메탄용액으로된 표제화합물의 적외선 스펙트럼은 5.62 및 9.2μ에서 흡수를 나타내었다. 표제화합물의 중양자 클로로포름 용액의 NMR스펙트럼은 0.08(s, 6H), 0.8(s, 9H), 1.02 및 1.5(m, 6H), 30 내지3.48(m, 3H), 4.12(m, 1H), 5.54(d, 1H) 및 6.57(b, 1H)PPm에서 피크를 나타냈다.Infrared spectra of the title compound as dichloromethane solution showed absorption at 5.62 and 9.2μ. NMR spectra of the proton chloroform solution of the title compound were 0.08 (s, 6H), 0.8 (s, 9H), 1.02 and 1.5 (m, 6H), 30 to 3.48 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 5.54 Peaks were seen at (d, 1H) and 6.57 (b, 1H) PPm.

제조 JManufacture J

3-메틸카보닐티오-티올란3-methylcarbonylthio-thiolane

질소속에서 0℃까지 냉각된 염화메틸렌 40ml속에 들어있는 테트라히드로티오펜-3-올 1.049(0.01몰)과4-디메틸아미노-피리딘 2.44g(0.02몰)의 용액에 염화메탄설포닐 0.8ml(0.01몰)를 첨가하였다.0。C의 온도에서 1.5시간, 실내온도에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 1N 염산수용액 30ml, 물 30ml 및 포화 염화나트륨용액 30ml로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공 속에서 농축하여 3-메틸설포닐옥시-티올란인 기름 1.6g(수율 88%)을 얻었다.0.8 ml (methanesulfonyl chloride) in a solution of 1.049 (0.01 mol) of tetrahydrothiophen-3-ol and 2.44 g (0.02 mol) of 4-dimethylamino-pyridine in 40 ml of methylene chloride cooled to 0 ° C in nitrogen. 0.01 mol), and after stirring for 1.5 hours at 0 ° C. and 2 hours at room temperature, the solution is washed with 30 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution, 30 ml of water and 30 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and , And concentrated in vacuo to give 1.6 g (yield 88%) of 3-methylsulfonyloxy-thiolane oil.

거치른 3-메틸설포닐옥시-티올란 1.6g(8.8몰)과 아세톤 40ml속의 티오아세트산칼륨 l.5g(8.8mmole)의 혼합물을 질소속에서 20시간 동안 환류시킨다. 그 다음에, 혼합물을 진공 속에서 농축하고, 그 잔사를 에틸 아세테이트 40ml와 40ml로 분리하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 물 30ml와 포화염화나트륨 30ml로 세척한 다음에, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공속에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 염화메틸렌으로 용리시키고 표제화합물 740mg(수율 52%)을 수득하였다.A mixture of 1.6 g (8.8 moles) of 3-methylsulfonyloxy-thiolane and l.5 g (8.8 mmoles) of potassium thioacetate in 40 ml of acetone is refluxed in nitrogen for 20 hours. The mixture was then concentrated in vacuo and the residue was separated into 40 ml and 40 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was separated, washed with 30 ml of water and 30 ml of saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with methylene chloride to give 740 mg (52% yield) of the title compound.

중양자클로로포름으로 된 표제화합물의 NMR스펙트럼은2.35(s, 3H), 1.6내지 3.4(c, 6H), 및4.1(m, 1H)ppm이서 피크를 나타냈다.The NMR spectra of the title compound in deuterated chloroform showed peaks at 2.35 (s, 3H), 1.6 to 3.4 (c, 6H), and 4.1 (m, 1H) ppm.

제조KManufacture K

3-메틸설포닐옥시티올란을 티오아세트산칼륨과 반응시키고 제조J에서와 동일한 방법에 따라, 3-클로로티안 및 2-(메틸티오)염화에틸과 티오아세트산칼륨을 사용하여 상응하는 메틸카보닐티오유도체들을 33%및 100%의 수율로 각각 수득하였다.Reaction of 3-methylsulfonyloxythiolane with potassium thioacetate and the corresponding methylcarbonylthio derivatives using 3-chlorothiane and 2- (methylthio) ethyl chloride and potassium thioacetate according to the same method as in Preparation J Were obtained in yields of 33% and 100%, respectively.

중양자 클로로포름으로 된 3-메틸카보닐티오-티안의 NMR스펙트럼은 2.36(s, 3H) 및 3.68(c, 9H)pPm에서 피크를 나타냈다.The NMR spectra of 3-methylcarbonylthio-thiane with deuterated chloroform peaked at 2.36 (s, 3H) and 3.68 (c, 9H) pPm.

제조LManufacture L

(메틸카보닐티오)(메틸설포닐)메탄(Methylcarbonylthio) (methylsulfonyl) methane

m_클로로과벤조산 3.0g(14.7m mole, 순도85%)을 0℃까지 냉각된 염화메틸렌 50ml속의(메틸카보닐티오)메탄 1.0g(7.34m mole)와 용액에 첨가하였다. 실내온도에서 20시간 동안 교반한 후, 용액을 30ml씩 두 부분으로된 포화 충탄산나트륨수용액과 30ml의 포화 염화나트륨수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음에, 진공속에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하고, 에틸 아세테이트로 용리시켜서, 두꺼운 껌과 같은 표제화합물 740ml을 수득하였다(수율 60%).3.0 g (14.7 m mole, purity 85%) of m_chloroperbenzoic acid were added to a solution with 1.0 g (7.34 m mole) of (methylcarbonylthio) methane in 50 ml of methylene chloride cooled to 0 ° C. After stirring for 20 hours at room temperature, the solution was washed with a two-part saturated aqueous sodium citrate solution and a 30 ml saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel and eluted with ethyl acetate to give 740 ml of the title compound as a thick gum (yield 60%).

표제화합물의 중양자 클로로포름용액의 NMR스펙트럼은 2, 5(s, 3H), 2.94(s, 3H) 및 4.4(s, 2H)PPm에서 피크를 나타냈다.NMR spectra of the proton chloroform solution of the title compound showed peaks at 2, 5 (s, 3H), 2.94 (s, 3H) and 4.4 (s, 2H) PPm.

제조MManufacture M

제조L의 방법을 이용하여 3-메틸카보닐티오-1, l-디옥소-티안(수율 32%) 및 2-(메틸카보닐티오)-1-메틸설포닐)에탄(수율 55%)을 수득하였다.3-methylcarbonylthio-1, 1-dioxo-thiane (yield 32%) and 2- (methylcarbonylthio) -1-methylsulfonyl) ethane (yield 55%) were prepared using the method of Preparation L. Obtained.

중양자클로로포름으로된 1, l-디옥소-티안생성물의 NMR스펙트럼은 2.36(s, 3H) 및 1.7 내지 3.3기c, 9H)ppm에서 피크를 나타냈다.The NMR spectra of the 1, l-dioxo-thiane products in deuterated chloroform showed peaks at 2.36 (s, 3H) and 1.7 to 3.3 groups c, 9H) ppm.

제조NManufacture N

2-(메틸카보닐티오)-1-(메틸설피닐)에탄2- (methylcarbonylthio) -1- (methylsulfinyl) ethane

-10℃까지 냉각된 염화메틸렌 40ml속의 2-(메틸카보닐티오)-1-(메틸티오)에탄 1.5g(0.01몰)의 용액에 m-클로로과 벤조산2.03g(0.01몰, 순도 85%)을 첨가하였다.-10℃의 온도에서 2시간 동안 교반후, 용액을 30ml씩 두 부분으로된 포화 중탄산나트륨수용액 30ml의 물 및 30ml의 포화 염화나트륨수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공속에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 10:1의 에틸 아세테이트와 메탄올로 용리시켜서 비결정성 고체로 된 표제화합물680mg(수율 38%)을 수득하였다.To a solution of 1.5 g (0.01 mol) of 2- (methylcarbonylthio) -1- (methylthio) ethane in 40 ml of methylene chloride cooled to −10 ° C., 2.03 g (0.01 mol, purity 85%) of m-chloro and benzoic acid were added. After stirring for 2 hours at a temperature of -10 [deg.] C., the solution was washed with 30 ml of two-part saturated sodium bicarbonate solution and 30 ml of saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then in vacuo. Concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel and eluted with 10: 1 ethyl acetate and methanol to yield 680 mg (38% yield) of the title compound as an amorphous solid.

중앙자 클로로포름으로 된 표제화합물의 NMR스펙트럼은 2.4(s, 3H), 2.68(s, 3H) 및 2.76 내지 3.46(c, 4H)ppm에서 피크를 나타냈다.NMR spectra of the title compound in the center chloroform showed peaks at 2.4 (s, 3H), 2.68 (s, 3H) and 2.76 to 3.46 (c, 4H) ppm.

제조OManufacture

제조N의 방법을 이용하여, 3-메틸카보닐티오-1-옥소-티올란(수율 42%), 3-메틸카보닐티오-1-옥소-티안(수율 91%) 및 (메틸카보닐티오)-(메틸설피닐)에탄(수율 32%) 등을 수득하였다.Using the method of Preparation N, 3-methylcarbonylthio-1-oxo-thiolane (yield 42%), 3-methylcarbonylthio-1-oxo-thiane (yield 91%) and (methylcarbonylthio) -(Methylsulfinyl) ethane (yield 32%) and the like were obtained.

1-옥소-티올란 생성물의 중양자 클로로포름의 NMR스펙트럼은 2.36(s, 3H), 및1.77 내지 4.76(c, 7H)ppm에서 피크를 나타냈다.The NMR spectrum of the quantum chloroform of the 1-oxo-thiolane product peaked at 2.36 (s, 3H), and from 1.77 to 4.76 (c, 7H) ppm.

1-옥소-티안생성물의 중량자클로로포름의 NMR스펙트럼은 2.36(s, 3H) 및 1.6 내지 3.4(c, 9H)PPm에서 피크를 나타냈다.The NMR spectra of gravimetric chloroform of 1-oxo-thiane product showed peaks at 2.36 (s, 3H) and 1.6 to 3.4 (c, 9H) PPm.

(메틸카보닐티오)(메틸설피널)메탄의 중약자 클로로포름의 NMR스펙트럼은 2.5(s, 3H), 2.94(s, 3H) 및4.4(s, 2H)ppm에에 피크를 나타냈다.The NMR spectra of the weak chloroform of (methylcarbonylthio) (methylsulfinal) methane peaked at 2.5 (s, 3H), 2.94 (s, 3H) and 4.4 (s, 2H) ppm.

제조N의 방법을 이용하여, 4-메틸카보닐티오티안 및 2당량의 m-클로로과벤조산으로부터 1, 1-디옥소-4-메틸카보닐티오티안을 수득하였다(수율 43%). 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 1:1의 에틸 아세테이트-핵산으로 용리시켰다. 분석:C₇H₁₂O₃S에 대하여 계산치는 C=40.37, H=5.81, 확인치는C=40.62, H=5.58이다. 생성물의 중양자 클로로포름용액의 NMR스펙트럼은 2.15 내지 2.5(4H, m), 2.36(3H, s), 3.02 내지 3.2(4H, m) 및 3.74(1H, tt, J=8.4Hz)ppm에서 피크를 나타냈다.Using the method of Preparation N, 1,1-dioxo-4-methylcarbonylthiothiane was obtained from 4-methylcarbonylthiothiane and 2 equivalents of m-chloroperbenzoic acid (yield 43%). Purification by column chromatography on silica gel eluted with 1: 1 ethyl acetate-nucleic acid. Analysis: For C ₇ H ₁₂ O ₃ S the calculated values are C = 40.37, H = 5.81, and confirmed values C = 40.62, H = 5.58. NMR spectra of the quantum chloroform solution of the product showed peaks at 2.15 to 2.5 (4H, m), 2.36 (3H, s), 3.02 to 3.2 (4H, m) and 3.74 (1H, tt, J = 8.4 Hz) ppm .

생성물의 브롬화칼륨 디스크의 적외선 스펙트럼은 1687, 1291 및 1116cm^-1에서 흡수를 나타냈다.Infrared spectra of the potassium bromide disk of the product showed absorption at 1687, 1291 and 1116 cm ⁻¹ .

제조N의 방법을 이용하여, 4-P-메틸페닐설포닐옥시티안으로부터 1-옥소-4-P메틸페닐설포닐옥시티안을 수득한다. 생성된시스 및 트랜스이성체들을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리시키고, 3%메탄올/에틸 아세테이트로 용리시켰다. 시스-1-옥소-4-P -메틸설포닐옥시티안이성체는 대극성이다. 시스이성체의 중양자클로로포름용액의 NMR스펙트럼(250MHz)은 7.41(2H, d, J=8Hz) 및 7.85(2H, d, J=8Hz)ppm에서 피크를 나타냈다.Using the method of Preparation N, 1-oxo-4-Pmethylphenylsulfonyloxythiane is obtained from 4-P-methylphenylsulfonyloxythiane. The resulting cis and trans isomers were separated by column chromatography on silica gel and eluted with 3% methanol / ethyl acetate. The cis-1-oxo-4-P-methylsulfonyloxythiane isomer is counterpolar. The NMR spectrum (250 MHz) of the citron isomer chloroform solution showed peaks at 7.41 (2H, d, J = 8 Hz) and 7.85 (2H, d, J = 8 Hz) ppm.

제조PManufacturing P

3-클로로티안3-chlorothiane

질소속에서 0。C까지 냉각된 염화메틸렌 30ml 속의 테트라히드로티오피란-3-을 530mg(4.5mmole)과 4-디메틸아미노피리딘 1.1g(9mmole)의 용액에 염화 P-톨루엔설포닐 857mg(4.5mmole)을 첨가하였다.용액을 실내온도에서 20시간동안 교반후, 30ml씩 두부분으로된 1N 염산수용액, 30ml 물 및 30ml 포화염화나트륨용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공 속에서 농축하여 표제의 조화합물400mg(수율 33%)을 수득한다.857 mg (4.5 mmol) of P-toluenesulfonyl chloride in a solution of 530 mg (4.5 mmol) and 1.1 g (9 mmol) of 4-dimethylaminopyridine in 30 ml of methylene chloride cooled to 0 ° C in nitrogen. The solution was stirred at room temperature for 20 hours, then washed with two portions of 1N aqueous hydrochloric acid solution in 30 ml portions, 30 ml water and 30 ml saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give the titled solution. 400 mg (33% yield) of crude compound are obtained.

제조QManufacture Q

P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-(2-옥소-1, 3-디티올란-4-일메틸) 티오-2-페넴 -3-카복실레이트P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2- (2-oxo-1, 3-dithiolan-4-ylmethyl) thio-2-phenem- 3-carboxylate

테트라히드로푸란 20ml 속에 들어 있는 P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-l-t-부틸디메틸실록시에틸]-2-(2-옥소-1, 3-디티올란-4-일메틸)티오-페넴 -3-카복실레이트 410mg의 용액 을 아세트산 0.383ml및 1M테트라부틸암모늄플루오라이드용액 2.0ml로 처리하였다. 이 용액을 실내온도에서 24시간동안 교반하였다. 그다음에, 용매를 진공속에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트속에서 용해시켰다.이용액을 묽은 수성 중탄산나트륨, 물 및 브라인(brine)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하고 1:1의 핵산과 에틸 아세테이트 및 순수한 에틸 아세테이트를 용리제로 이용하여 용리시켰다.P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -lt-butyldimethylsiloxyethyl] -2- (2-oxo-1, 3-dithiolane-4- in 20 ml of tetrahydrofuran A solution of 410 mg of monomethyl) thio-phenem-3-carboxylate was treated with 0.383 ml of acetic acid and 2.0 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride solution. The solution was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was then removed in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with dilute aqueous sodium bicarbonate, water and brine, then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The product was further purified by column chromatography on silica gel and eluted with 1: 1 nucleic acid and ethyl acetate and pure ethyl acetate as eluent.

NMR(CDCl₃/DMSO-d₆):1.23(3H, d, J=6), 2.92 내지 3.25(2H, m), 3.42 내지 3.67(4H, m), 5.2(2H, s), 5.30(1H, d, J=2) 및 7.83(4H, d의 d)ppm.IR(CH2C12) : 1792cm^-1 NMR (CDCl ₃ / DMSO-d ₆ ): 1.23 (3H, d, J = 6), 2.92-3.25 (2H, m), 3.42-3.67 (4H, m), 5.2 (2H, s), 5.30 (1H) , d, J = 2) and 7.83 (4H, d) ppm.IR (CH2C12): 1792 cm ^-1

제조RManufacturing R

P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실록시에틸]-2-(2-옥소-1, 3-디티올란-4-일메틸)티오-2-페넴 -3-카복실레이트P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl] -2- (2-oxo-1, 3-dithiolan-4-ylmethyl) thio- 2-phenem-3-carboxylate

디클로로메탄 50ml속에 있는 4-메르캅토메틸-1, 3-디-2-티올란-1-원 0.500g의 용액을 0。C까지 냉각한 다음, 디이소프로필에틸아민 0.640ml로 처리하였다. 용액을 0 내지 5℃의 온도에서 1시간동안 방치한후, 1 내지 5℃의 온도에서 디클로로메탄 20ml속에 있는 P-니트로벤질(5R, 6S)-6-[(R)-l-t-부틸디메틸실록시 에틸]-(2-에틸설피닐-2-페넴 -3-카복실레이트 0.307g의 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을O 내지 5℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물과 브라인으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 여과하여 껌이 될 때까지 증발시키고, 껌을 1:1의 핵산과 에틸 아세테이트로 용리시켜서 연황색의 비결정성 고체인 생성물을 얻었다.A solution of 0.500 g of 4-mercaptomethyl-1, 3-di-2-thiolane-1-one in 50 ml of dichloromethane was cooled to 0 ° C. and treated with 0.640 ml of diisopropylethylamine. The solution was left at a temperature of 0 to 5 ° C. for 1 hour and then P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -lt-butyldimethylsiloxane in 20 ml of dichloromethane at a temperature of 1 to 5 ° C. Was added to a solution of 0.307 g of ethyl ethyl]-(2-ethylsulfinyl-2-phenem-3-carboxylate. The reaction mixture was stirred at a temperature between 0 and 5 ° C. for 1 hour and then sequentially with water and brine. Washed and dried over anhydrous sodium sulfate The solution was filtered and evaporated to a gum and the gum eluted with 1: 1 nucleic acid and ethyl acetate to give the product as a light yellow amorphous solid.

NMR(CDC1₃, 60MHz):0.05(3H, s), 0.08(3H, s), 0.83(9H, s), 1, 23(3H, d, J=6), 3.28 내지 3.52(2H, m), 3.67 내지 3.92(2H, m), 4.02 내지 4.67(2H, m), 5.30(2H, d, J=4), 5.68(1H, s), 7.8(4H, d의 d)ppm.NMR (CDC1 ₃ , 60 MHz): 0.05 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1, 23 (3H, d, J = 6), 3.28 to 3.52 (2H, m) , 3.67 to 3.92 (2H, m), 4.02 to 4.67 (2H, m), 5.30 (2H, d, J = 4), 5.68 (1H, s), 7.8 (4H, d) ppm.

IR(CH₂Cl₂):1792cm^-1 IR (CH ₂ Cl ₂ ): 1792cm ^-1

제조SManufacturing S

P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-히드록시에틸]-2-[(시스)-1-옥소-3-티올아닐] 티오-2-페넴 -3-카복실레이트P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -2-[(cis) -1-oxo-3-thiolanyl] thio-2-phenem-3-carboxyl Rate

무수 테트라히드로푸란 50ml 속에 들어 있는 P-니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-[(시스)-1-옥소-3-티올아닐]티오-2-페넴-3-카복실레이트 20.1g(0.0337몰)의 용액에 테트라히드로푸란속의 아세트산 19.9ml와 테트라부틸 암모늄플루오라이드의 1M용액 118.8ml를 첨가하였다. 질소 속에서 실내온도로 하루밤 동안 교반한 후, 용액을 진공속에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트500ml속에서 용해하고, 생성된 용액을 물 200ml로 3회 세척하였다. 생성물은 물추출물과 에틸 아세테이트에서 결정되기 시작하고, 30분간 결정화 반응이 완성되도록 방치한다. 결정물질을 여과하고, 물과 아세트산으로 세척한 다음에, 에틸 아세테이트 200ml의 슬러리로 만들고, 이를 여과시켜서 결정성 생성물 12.03g(수율 74%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트와 수성 추출물을 합성시킨 다음, 에틸 아세테이트층을 포화 중탄산나트륨수용액 300ml, 물 200ml 및 브라인 200ml로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 이를 건조시킨 후, 진공 속에서 농축하여 저순도의 생성물 4.6g을 얻었다. 이 생성물을 에틸 아세테이트에서 재결정시켜 융점o1 122 내지 125℃이고 총수율이 92.2%인 생성물 3.0g을 다시 수득한다.P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl-2-[(cis) -1-oxo-3-thiol in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran To a solution of 20.1 g (0.0337 mol) of anil] thio-2-phenem-3-carboxylate, 19.9 ml of acetic acid in tetrahydrofuran and 118.8 ml of 1 M solution of tetrabutyl ammonium fluoride were added. After stirring overnight at room temperature in nitrogen, the solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 500 ml of ethyl acetate and the resulting solution was washed three times with 200 ml of water. The product begins to crystallize in water extract and ethyl acetate and is left to complete the crystallization reaction for 30 minutes. The crystalline material was filtered off, washed with water and acetic acid, then made into a slurry of 200 ml of ethyl acetate, which was filtered to give 12.03 g (74% yield) of crystalline product. After ethyl acetate and aqueous extracts were synthesized, the ethyl acetate layer was washed with 300 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 200 ml of water and 200 ml of brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 4.6 g of a low purity product. . This product was recrystallized in ethyl acetate to give 3.0 g of product having a melting point o1 122-125 ° C. and a total yield of 92.2%.

표제화합물의 중양자 클로로포름용액의 스펙트럼(250MHz)은 1.3기d, 3H), 2.57 내지 2.95(c, 4H), 3.15(c, 1H), 3.62 내지 3.97(c, 3H), 4.26(m, 1H), 5.34(q, 2H), 5.72 및 5.74(2d, 1H), 7.63(d, 2H) 및 8.23(d, 2 H) ppm.Spectrum of the quantum chloroform solution of the title compound (250 MHz) was 1.3 groups d, 3H, 2.57 to 2.95 (c, 4H), 3.15 (c, 1H), 3.62 to 3.97 (c, 3H), 4.26 (m, 1H) , 5.34 (q, 2H), 5.72 and 5.74 (2d, 1H), 7.63 (d, 2H) and 8.23 (d, 2H) ppm.

표제화합물의 디클로로에탄용액의 적외선 스펙트럼은 5.56, 5.86 및 6.56μ에서 흡수를 나타내었다.Infrared spectra of the dichloroethane solution of the title compound showed absorption at 5.56, 5.86 and 6.56μ.

표제화합물의 상응하는 트랜스이성체는 출발물질로 사용하여 시스이성체의 제조방법에 따라 제조하였다. 수율 75%, 응검 178.5 내지 180℃.The corresponding trans isomer of the title compound was prepared according to the preparation method of cis isomer using the starting material. Yield 75%, coagulation 178.5 to 180 ° C.

트랜스이성체의 중양자클로로포름용액의 NMR스펙트럼은 및 8.24(d, 2H )pp m에서 피크를 나타냈다.The NMR spectrum of the trans isomer quantum chloroform solution showed peaks at and 8.24 (d, 2H) ppm.

트랜스이성체의 중양자 클로로메탄용액의 적외선 스펙트럼은 5.56, 5.88 및 6.58μ에서 흡수를 나타냈다.Infrared spectra of the trans isomer quantum chloromethane solution showed absorption at 5.56, 5.88 and 6.58μ.

제조TManufacture T

P-니트로벤질(5R, 6S)-6[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[(시스)-1-옥소-3-티올아닐]티오--페넴-3-카복실레이트P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-[(cis) -1-oxo-3-thiolanyl] thio--penem-3- Carboxylate

에탄올속에 들어있는 에톡시화나트륨 57.5ml(0.0575몰)의 1M용액을 질소속에서 -30。C까지 냉각시킨 무수 에탄올 110ml 속의 시스-3-메틸카보닐티오-1-옥소-티올란 10.68g(0.06몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -30。에서 2시간동안 교반한 후 -60℃까지 냉각하였다. 이 냉각용액에 -60。C까지 냉각시킨 테트라히드로푸란 200ml 속의 P-니트로벤질(5R, 6S)-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-에틸설피날-2-페넴-3-카복실레이트 32.4g(0.06몰)의 용액을 첨가하있다. 생성된 용액을 -60℃에서 1시간동안교반한 후, 테트라히드로푸란 20ml 속에 있는 아세트산 10ml의 용액을 첨가하고, 이 용액을 실내온도로 덥게한 후, 진공속에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 500ml속에서 용해한 다음, 용액을 300ml씩 7개부분으로된 물, 250ml의 포화 중탄산나트륨수용액, 300ml씩 3부분으로된 물 200ml 브라인 등으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공속에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔(1.5kg) 상에서 크로마토그라피한 후, 에틸 아세테이트와 메탄올(95:5)로 용리시킨다. 이와 같이 수득한 순수생성물을 하루밤 동안 디에틸 에테르(150ml)로 분쇄하여 결정성 생성물 14.25g을 수득하였다. 크로마토그래피에 의하여 수득한한 저순도 생성물 5.0g을 염화메틸렌 5ml로 용해하고, 이 용액을 디에틸 에테르150ml로 희석하였다. 하루밤 동안 교반한 후, 결정성 생성물 3.42g을 수득한다. 총수율 51.5%, 융점 137 내지 138℃.10.68 g (0.06 mol) of cis-3-methylcarbonylthio-1-oxo-thiolane in 110 ml of anhydrous ethanol cooled by cooling 5 ml of sodium ethoxylate (0.0575 mol) in a ethanol to -30 ° C in nitrogen ) Was added. The resulting solution was stirred at -30 ° for 2 hours and then cooled to -60 ° C. P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-ethylsulfinal in 200 ml of tetrahydrofuran cooled to -60 ° C in this cooling solution. A solution of 32.4 g (0.06 mol) of 2-phenem-3-carboxylate is added. The resulting solution was stirred at −60 ° C. for 1 hour, then a solution of 10 ml of acetic acid in 20 ml of tetrahydrofuran was added, the solution was warmed to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 500 ml of ethyl acetate, and the solution was washed sequentially with seven portions of 300 ml of water, 250 ml of saturated sodium bicarbonate solution, three portions of 300 ml of 200 ml of brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. And concentrated in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel (1.5 kg) and then eluted with ethyl acetate and methanol (95: 5). The pure product thus obtained was triturated with diethyl ether (150 ml) overnight to give 14.25 g of crystalline product. 5.0 g of the low purity product obtained by chromatography was dissolved in 5 ml of methylene chloride, and the solution was diluted with 150 ml of diethyl ether. After stirring overnight, 3.42 g of crystalline product are obtained. 51.5% of total yield, melting | fusing point 137-138 degreeC.

표제화합물의 중양자클로로포름용액의 NMR스펙트럼(250MHz)은 0.04(s, 3 H), 0.07(s, 3H), 0.82(s, 9H), 1.25(d, 3H), 2.45 내지 2.9(c, 4H), 3.14(c, 1H), 3.55 내지 4.이c, 3H), 4.27(m, 1H), 5.32(q, 2H), 5.67및 5.7(2d, 1H), 7.62(d, 2H) 및 8.2(d, 2H)ppm에서 피크를 나타냈다. 표제화합물의 염화메틸렌용액의 적외선스펙트럼은 5.56, 5.92 및 6.58μ에서 흡수를 나타냈다.NMR spectrum (250MHz) of the proton chloroform solution of the title compound was 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.45 to 2.9 (c, 4H) , 3.14 (c, 1H), 3.55-4.c, 3H, 4.27 (m, 1H), 5.32 (q, 2H), 5.67 and 5.7 (2d, 1H), 7.62 (d, 2H) and 8.2 ( d, 2H) ppm showed a peak. Infrared spectra of the methylene chloride solution of the title compound showed absorption at 5.56, 5.92 and 6.58μ.

이 방법에 따라 트랜스-3-메틸카보닐-티오-1-옥소티올란을 출발물질로 사용하여 상응하는 트랜스 이성체를 제조하고, P -니트로벤질(5R, 6 S )-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에 소극성이었다.According to this method, the corresponding trans isomer was prepared using trans-3-methylcarbonyl-thio-1-oxothiolane as starting material, and P-nitrobenzyl (5R, 6S) -6-[(R)- It was negative in 1-t-butyldimethylsilyloxy.

표제화합물의 상응하는 트랜스이성체 중양자 클로로포름용액의 NMR스펙트럼(250MHz)은 0.06(s, 3H), 0.1(s, 3H), 0.86(s, 9H), 1.3(d, 3H), 2.25(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.94 내지 및 8.22(d, 2H)ppm에서 피크를 나타냈다.The NMR spectrum (250 MHz) of the corresponding trans isomer quantum chloroform solution of the title compound was 0.06 (s, 3H), 0.1 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.3 (d, 3H), 2.25 (m, 1H). ), 2.82 (m, 1H), 2.94 to and 8.22 (d, 2H) ppm.

트랜스이성체의 염화에틸렌용액의 적외선 스펙트럼은 5.57, 5.92 및 6.57μ에서 흡수를 나타냈다.Infrared spectra of the ethylene chloride solution of the transisomer showed absorption at 5.57, 5.92 and 6.57μ.

제조UManufacturing U

시스-3-에틸카보닐티오-1-옥소-티안Cis-3-ethylcarbonylthio-1-oxo-thiane

아세톤 20ml 속에 들어 있는 트랜스-1-옥소-3-P-에틸-페닐설포닐옥시 티안 300g(1.04mmole)과 테트라부틸암모늄 티오아세테이트 396mg(1.25nlmole)의 용액을 질소대기속에서 하루밤 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 진공속에서 농축한 후, 잔사를 실리카겔(80g)상에서 크로마토그라피하고, 아세톤과 핵산(4:1)으로 용리시켜서 표제화합물 50g(수율 25%)을 수득한다.A solution of 300 g (1.04 mmol) of trans-1-oxo-3-P-ethyl-phenylsulfonyloxy thian and 396 mg (1.25 nlmole) of tetrabutylammonium thioacetate in 20 ml of acetone was refluxed overnight under nitrogen atmosphere. After the reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was chromatographed on silica gel (80 g) and eluted with acetone and nucleic acid (4: 1) to give 50 g (25% yield) of the title compound.

표제화합물 중양자클로로포름의 NMR스펙트럼은 1.2 내지 3.1(c) 및 2.28(s)(총 10H), 3.34(c, 2H)ppm에서 피크를 나타냈다.NMR spectra of the title compound quantum chloroform showed peaks at 1.2 to 3.1 (c) and 2.28 (s) (total 10H), 3.34 (c, 2H) ppm.

이와 마찬가지로, 시스-1-옥소-3- P -메틸페닐설포닐-옥시 티안을 출발물질로 사용하여, 트랜스-3-메틸카보닐-티오-1-옥소-티안을 수득한다(수율 50%). 이 트랜스 이성체의 중양자클로로포름의 NMR스펙트럼은 1.42 내지 3.24(c) 및 2.22(s)(총 11H), 4.06(c, 1H)ppm에서 피크를 나타냈다.Similarly, cis-1-oxo-3-P-methylphenylsulfonyl-oxythiane is used as starting material to give trans-3-methylcarbonyl-thio-1-oxo-thiane (yield 50%). NMR spectra of the proton isomers of quantum chloroform showed peaks at 1.42 to 3.24 (c) and 2.22 (s) (11H total) and 4.06 (c, 1H) ppm.

제조VManufacturing V

1-옥소-3-P -메틸페닐설포닐옥시티안1-oxo-3-P-methylphenylsulfonyloxythiane

질소속에서 0℃까지 냉각시킨 염화메틸렌 80ml속에 들어있는 1-옥소-3-티아놀 2.14g(0.016몰)과 4-디메틸아미노피리딘 3.9g(0.032몰)에 염화 P-톨루엔설포닐 3.659(0.019몰)을 첨가하였다. 0℃의 온도에서 30분간 방치한 후, 반응물을 실내온도에서 하루밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 용액을 1N염산수용액50ml, 물 50ml 및 브라인 50ml로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 진공 속에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔(1kg)상에서 크로마토그라피하고 아세톤과 헥산(4:1)으로 용리시켜서, 표제의 트랜스화합물 300mg, 표제의 시스 및 트랜스화합물의 혼합물 1.49, 표제의 시스화합물 1.5g을 수득한다(총수율70%).2.14 g (0.016 mole) of 1-oxo-3-thianol and 3.9 g (0.032 mole) of 4-dimethylaminopyridine in 80 ml of methylene chloride cooled to 0 ° C. in nitrogen and 3.659 (0.019) Mole) was added. After standing for 30 minutes at a temperature of 0 ℃, the reaction was stirred overnight at room temperature. The solution was then washed with 50 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution, 50 ml of water and 50 ml of brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel (1 kg) and eluted with acetone and hexane (4: 1) to give 300 mg of the title trans compound, 1.49 mixture of the title cis and trans compound, 1.5 g of the title cis compound (total Yield 70%).

표제화합물 시스이성체의 과중양자클로로포름용액의 NMR스펙트럼은 1.4 내지 2.92(c), 및 2.46(s)(총9H), 3.4(c, 2H), 4.54(c, 1H), 7.36(d, 2H) 및 7.8(d, 2H)ppm에서 피크를 나타냈다.NMR spectra of the over-proton chloroform solution of the cis isomer of the title compound were 1.4 to 2.92 (c), and 2.46 (s) (total 9H), 3.4 (c, 2H), 4.54 (c, 1H), 7.36 (d, 2H) And a peak at 7.8 (d, 2H) ppm.

표제화합물 트랜스 이성체의 과중양자 클로로포름용액의 NMR스펙트럼은 1.4 내지 3.3(c) 및 2.44(s)(총11H), 5.1(c, 1H), 7.32(d, 2H), 7.77(d, 2H)ppm에서 피크를 나타냈다.The NMR spectra of the over-quantum chloroform solution of the title compound trans isomer were 1.4 to 3.3 (c) and 2.44 (s) (total 11H), 5.1 (c, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.77 (d, 2H) ppm Showed a peak at.

제조WManufacturing W

3-히드록시 -1-옥소-티안3-hydroxy-1-oxo-thiane

질소속에서 0℃까지 냉각시킨 염화메틸 60ml속에 들어있는 티안-3-올 2.0g(0.017몰)의 용액에 m-클로로과벤조산 3.44g(0.017몰, 순도 85%)을 조금씩 첨가하였다. 반응혼합물을 0。C에서 35분간, 실내온도에서 2시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공속에서 농축하고, 잔사를 실리카겔(200g)상에서 크로마토그라피한 다음에, 에틸 아세테이트와 메탄올(9:1)로 용리시켜서 시스 및 트랜스-3-히드록시-1-옥소-티안의 혼합물 2.14g(수율 94%)을 수득한다.To a solution of 2.0 g (0.017 mol) of thian-3-ol contained in 60 ml of methyl chloride cooled to 0 ° C. in nitrogen, 3.44 g (0.017 mol, purity 85%) of m-chloroperbenzoic acid were added little by little. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 35 minutes and at room temperature for 2 hours. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (200 g) and then eluted with ethyl acetate and methanol (9: 1) to give cis and trans-3-hydroxy-1-oxo-thiane. 2.14 g (94% yield) of the mixture are obtained.

제조XManufacture X

4-메틸카보닐티오티안4-methylcarbonylthiothiane

3-(P-메틸페닐설포닐옥시)티올란과 티오아세트산칼륨을 반응시키는 제조J에서 이용한 것과 동일한 방법에 따라, 80℃의 온도로 디메틸포름아미드 속에서 4-(P-메틸페닐설포닐옥시)티안과 1.5당량의 티오아세트산칼륨을 반응시킨 다음, 실리카겔상에서 크로마토그라피하고, 10% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시켜 서 4-메틸카보닐티오티안을 수득한다(수율 69%).4-메틸카보닐티오티안의 중양자 클로로포름용액 의 NMR스펙트럼은 1.62 내지 2.2(4H, m), 2.32(3H, s), 2.5 내지 2.8(4H, m) 및 3.52(1H, tt, J=9.3Hz)ppm에서피크를 나타냈다.3- (P-methylphenylsulfonyloxy) thiolane and 4- (P-methylphenylsulfonyloxy) thiane in dimethylformamide at a temperature of 80 캜 according to the same method as used in Preparation J for reacting thiolane and potassium thioacetate. 1.5 equivalents of potassium thioacetate are reacted, then chromatographed on silica gel, eluting with 10% ethyl acetate-hexane to give 4-methylcarbonylthiothiane (yield 69%). 4-methylcarbonylthiothiane NMR spectra of the proton chloroform solution of the peaks were 1.62 to 2.2 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.5 to 2.8 (4H, m) and 3.52 (1H, tt, J = 9.3 Hz) ppm.

제조YManufacture Y

제조X와 동일한 방법에 따라, 트랜스-1-옥소-4-P -메틸페닐설포닐옥시 티안을 출발물질로 사용하여 시스-1-옥소-4-(에틸카보닐티오)-티안을 수득한다. 생성물의 중양자 클로로포름용액 의 NMR스펙트럼(250MHz)은 1.97(2H, m), 2.33(3H, s), 2.42(2H, dddd), 2.66(2H, dddd), 3.02(2H, m) 및 3.56(1H, tt, J= 11.1, 3.6Hz)ppm에서 피크를 나타냈다.According to the same method as Preparation X, cis-1-oxo-4- (ethylcarbonylthio) -thiane is obtained using trans-1-oxo-4-P-methylphenylsulfonyloxy thian as starting material. The NMR spectrum (250 MHz) of the quantum chloroform solution of the product was 1.97 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.42 (2H, dddd), 2.66 (2H, dddd), 3.02 (2H, m) and 3.56 (1H). , tt, J = 11.1, 3.6 Hz) ppm.

제조 X의 방법에 따라, 시스-1-옥소-4-P-메틸페닐설포닐옥시티안을 출발물질로 사용하여 트랜스-1-옥소-4-(메틸카보닐-티오)티안을 수득한다. 생성물 중양자 클로로포름용액 의 NMR스펙트럼(250MHz)은 1.83(2H, m), 2.33(3H, s), 2.6 5(2H, m), 2.87(4H, m) 및 3.80(1H, m)ppm에서 피크를 나타냈다.According to the method of Preparation X, cis-1-oxo-4-P-methylphenylsulfonyloxythiane is used as starting material to obtain trans-1-oxo-4- (methylcarbonyl-thio) thiane. The NMR spectrum (250 MHz) of the product quantum chloroform solution peaks at 1.83 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.6 5 (2H, m), 2.87 (4H, m) and 3.80 (1H, m) ppm. Indicated.

제조ZManufacture Z

제조V의 방법에 따라, 염화 P-톨루엔설포닐 l.5당량과 4-디메틸아미노피리딘 3당량을 사용하여, 트랜스-1-옥소-4-히드록시 티안으로부터 백색 고체의 필요화합물을 수득한다. 수율 83%, 융점 99 내지 102℃. 중양자클로로포름용액의 NMR스펙트럼(250MHz)은 1.94(2H, m), 2.51(3H, s), 2.6(2H, m), 2.84(4H, m), 4.80(1H, m), 7.4l(2H, d, J=8 Hz) 및 7.85(2H, d, J=8Hz)ppm에서 피크를 나타냈다.According to the method of Preparation V, using 1.5 equivalents of P-toluenesulfonyl chloride and 3 equivalents of 4-dimethylaminopyridine to obtain the required compound as a white solid from trans-1-oxo-4-hydroxy thiane. Yield 83%, Melting Point 99-102 degreeC. The NMR spectrum (250 MHz) of the quantum chloroform solution was 1.94 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.6 (2H, m), 2.84 (4H, m), 4.80 (1H, m), 7.4 l (2H, peaks at d, J = 8 Hz) and 7.85 (2H, d, J = 8 Hz) ppm.

제조V의 방법에 따라, 염화 P-톨루엔설포닐 1.2당량, 4-디메틸아미노피리딘 0.1당량 및 트리에틸아민 1.2당량을 사용하여, 4-히드록시티안(4-옥소-티안으르부터 수소화디이소부틸알루미늄으로 환원시켜서 만듬)으로 부터 4-P-메틸설포닐옥시티안을 만든 후, 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트와 헥산(1:1)으로 용리시켜서 필요생성물을 수득한다.(수율 96%). 생성물 중양자 클로로포름용액의 NMR스펙트럼은 1.8내지 2.2(4H, m), 2.47(4H, s), 2.5 내지 3.1(4H, m), 4.60(1H, m), 7.35(2H, d, J=7Hz)및 7.80(2H, d, J=7Hz)ppm에서 피크를 나타냈다.According to the method of Preparation V, 4-hydroxythiane (4-oxo-thiane to diisobutyl hydride) using 1.2 equivalents of P-toluenesulfonyl chloride, 0.1 equivalent of 4-dimethylaminopyridine and 1.2 equivalents of triethylamine Reduced to aluminum to form 4-P-methylsulfonyloxythiane, which is then purified by column chromatography on silica gel and eluted with ethyl acetate and hexane (1: 1) to give the required product. %). The NMR spectrum of the product quantum chloroform solution was 1.8 to 2.2 (4H, m), 2.47 (4H, s), 2.5 to 3.1 (4H, m), 4.60 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 7 Hz). And 7.80 (2H, d, J = 7 Hz) ppm.

제조AAManufacture AA

시스-1-옥소-3-메틸카보닐티오티올란Cis-1-oxo-3-methylcarbonylthiothiolane

아세톤 180ml 속에 들어 있는 트랜스-1-옥소-3-P-톨루엔설포닐옥시티올란 25. 59(0.093몰)과 티오아세트산테트라-n-부틸암모늄 59g(0.186몰)의 용액을 질소속에서 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 진공속에서 농축하고, 잔사를 실리카겔(8009)상에서 크로마토그라피한후, 에틸 아세테이트로 용리시켜서 고체인 시스-1-옥소-3-메틸카보닐티오티올란 13.4g을 수득한다. 수율 81%, 융점 52.5 내지 54℃.A solution of 25.59 (0.093 mol) of trans-1-oxo-3-P-toluenesulfonyloxythiolane and 59 g (0.186 mol) of thioacetic acid tetra-n-butylammonium in 180 ml of acetone for 1.5 hours in nitrogen It was refluxed. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (8009) and eluted with ethyl acetate to give 13.4 g of cis-1-oxo-3-methylcarbonylthiothiolane as a solid. Yield 81%, Melting point 52.5-54 degreeC.

표제화합물의 중양자클로로포름용액의 NMR스펙트럼은 2.06 내지 3.26(c) 및 2.34(s)(총8H), 3.26 내지4.21(c, 2H)ppm에서 피크를 나타냈다.NMR spectra of the proton chloroform solution of the title compound showed peaks at 2.06 to 3.26 (c) and 2.34 (s) (total 8H) and 3.26 to 4.21 (c, 2H) ppm.

이와 마찬가지로, 시스-1-옥소-3-P-톨루엔설포닐옥시 티올란으로부터 트랜스-1-옥소-3-메틸카보닐티오티올란을 수득한다(수율 47%). 트랜스이성체의 중양자 클로로포름용액 의 NMR스펙트럼 (250MHz)은 2.1(c, 2H), 2.36(s, 3H), 2.9(c, 3H), 3.17(m, 1H) 및 3.36(m, 1H), 4.48(m, 1H)pPm에서 피크를 나타냈다.Similarly, trans-1-oxo-3-methylcarbonylthiothiolane is obtained from cis-1-oxo-3-P-toluenesulfonyloxy thiolane (yield 47%). The NMR spectra (250MHz) of the trans isomer quantum chloroform solution were 2.1 (c, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.9 (c, 3H), 3.17 (m, 1H) and 3.36 (m, 1H), 4.48 ( m, 1H) pPm showed a peak.

제조BBManufacture BB

1-옥소-3-P -메틸페닐설포닐옥시 티올란1-oxo-3-P-methylphenylsulfonyloxy thiolane

질소속에서 0℃까지 냉각시킨 염화메틸렌 40ml 속에 들어 있는 3-P -톨루엔 설포닐옥시티올란 1.29g(0.005m-몰)에 m-클로로과벤조산 1.199(0.005몰, 순도 85%)을 5분간 조금씩 첨가하였다. 반응혼합물을 0。C에서 30분간 방치한 후, 염화메틸렌 125ml로 희석하고, 묽은 아황산수소나트륨수용액으로 처리하여 과잉과산을 파괴하였다. 중탄산나트륨으로 혼합물의 pH를 7.5로 조절하고, 염화메틸렌층을 물 20ml와 브라인 20ml로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 속에서 농축하였다. 잔사는 실리카겔(2009)상에서 크로마토그라피하고 에틸 아세테이트와 메탄올(95:5)로 용리시켜서, 대극성 시스이성체 0.175g과 경화기름으로 된 소극성 트랜스 이성체 0.92g을 수득한다. 수율80%, 융점; 트랜스이성체 85내지 87℃, 시스이성체는 저융점 왁스고체.To 1.29 g (0.005 m-mol) of 3-P-toluene sulfonyloxythiolane contained in 40 ml of methylene chloride cooled to 0 ° C. in nitrogen, m-chloroperbenzoic acid 1.199 (0.005 mol, purity 85%) was added in portions for 5 minutes It was. The reaction mixture was left at 0 ° C. for 30 minutes, diluted with 125 ml of methylene chloride, and treated with diluted aqueous sodium hydrogen sulfite solution to destroy excess peracid. The pH of the mixture was adjusted to 7.5 with sodium bicarbonate and the methylene chloride layer was washed with 20 ml of water and 20 ml of brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (2009) and eluted with ethyl acetate and methanol (95: 5) to yield 0.175 g of the counterpolar cis isomer and 0.92 g of the minor trans isomer of hardened oil. Yield 80%, melting point; Trans isomer 85 to 87 ℃, cis isomer is a low melting point wax solid.

표제화합물 트랜스 이성체의 중양자클로로 포름용액의 NMR스펙트럼은 2.2 내지 3.63(c) 및 2.5(s)(총9H), 5.42(m, 1H), 7.34(d, 2H) 및 7.78(d, 2H)Ppm에서 피크를 나타냈다.The NMR spectra of the quantum chloroform solution of the title compound trans isomer were 2.2 to 3.63 (c) and 2.5 (s) (total 9H), 5.42 (m, 1H), 7.34 (d, 2H) and 7.78 (d, 2H) Ppm Showed a peak at.

표제화합물 시스 이성체의 중양자클로로포름용액의 NMR스펙트럼은 1.95 내지 3.23(c) 및 2.46(s)(총9H);5.2(c, 1H);7.3(d, 2H);및 7.76(d, 2H)ppm.The NMR spectra of the proton chloroform solution of the cis isomer are 1.95-3.23 (c) and 2.46 (s) (total 9H); 5.2 (c, 1H); 7.3 (d, 2H); and 7.76 (d, 2H) ppm .

제조CCManufacture CC

3-P-메틸페닐설포널옥시티올란3-P-methylphenylsulfonaloxythiolane

질소속에서 0℃까지 냉각된 염화메틸렌 20ml속에 들어있는 티올란-3-을 0.52g(0.005올)과 4-디메틸아미노피리딘 1.22g(0.01몰)의 용액에 염화 P-톨루엔설포닐 0.959(0.005몰)을 첨가하였다. 0℃에서.1.5시간동안 교반한 후 반응물을 실내온도로 덥게하였다. 실내온도에서 4시간 후, 반응이 완결되었다. 반응혼합물을 염화메틸렌 80ml로 희석하고, 묽은 염산수용액 20ml, 물 20ml 및 브라인 20ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공속에서 농축시켜서 응결유 1.3g을 수득한다. 수율 100%, 융점56.5 내지 58℃0.959 (0.005 mol) of P-toluenesulfonyl chloride in a solution of 0.52 g (0.005 ol) of thiol-3- and 1.22 g (0.01 mol) of 4-dimethylaminopyridine in 20 ml of methylene chloride cooled to 0 ° C in nitrogen. ) Was added. After stirring for 1.5 h at 0 ° C., the reaction was warmed to room temperature. After 4 hours at room temperature, the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with 80 ml of methylene chloride and washed with 20 ml of diluted aqueous hydrochloric acid solution, 20 ml of water and 20 ml of brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to yield 1.3 g of condensed oil. Yield 100%, Melting Point 56.5-58 ° C

표제화합물의 과중양자디클로로메탄용액의 NMR스펙트럼은 1.5 내지 2.52(c) 및 2.44(s)(총 5H), 2.56내지 3.02(c, 4H), 5.13(m, 1H), 7.28(d, 2H), 7.72(d, 2H)ppm에서 피크를 나타냈다.NMR spectra of the over-quantum dichloromethane solution of the title compound were 1.5 to 2.52 (c) and 2.44 (s) (total 5H), 2.56 to 3.02 (c, 4H), 5.13 (m, 1H), 7.28 (d, 2H) , 7.72 (d, 2H) ppm showed a peak.

Claims (8)

R₁이 카복실산 보호그룹인 일반식(I)의 화합물을 수소화하는 단계를 특징으로 하여 R시 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 무독한 이의 염을 제조하는 방법.A process for preparing a compound of formula (I) or a pharmaceutically toxic salt thereof, wherein the compound of formula (I) wherein R 'is a carboxylic acid protecting group is hydrogenated.

상기의 일반식에서, R은 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(에틸설포닐)에틸, (메틸설포닐)메틸, (메틸설포닐)메틸, 3-티에타닐, 1-옥소-3-티에타닐, 1, 1-디옥소-3-티에타닐, 2-티올아닐-옥소-2-티올아닐, 3-티올아닐, 1-옥소-3-티올아닐, 1-디옥소-3-티올아닐, 3-히드록시-4-티올아닐, 1-옥소-3-히드록시-4-티올아닐, 2-옥소-1, 3-디티올란-4-일메틸, 3-티아닐, 1,1-디옥소-3-티아닐, 4-티아닐, 1-옥소-4-티아닐, 1,1-디옥소-4-티아닐, 3-옥소-퍼히드로-1, 4-티아진-2-일, 4-포르밀-퍼히드로-1, 4-티아진-2-일, 4-옥소-1,4-옥사티안-3-일, 4, 4-디옥소-1, 4-옥사티올란-5-일)메틸이며, R₁은 수소이다.In the general formula above, R is 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (ethylsulfonyl) ethyl, (methylsulfonyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 3-thiethanyl, 1-oxo-3- Thiethanyl, 1, 1-dioxo-3-thiethanyl, 2-thiolanyl-oxo-2-thiolanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1-dioxo-3-thiolaniyl , 3-hydroxy-4-thiolanyl, 1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 2-oxo-1, 3-dithiolan-4-ylmethyl, 3-tianyl, 1,1- Dioxo-3-tianyl, 4-tianyl, 1-oxo-4-tianyl, 1,1-dioxo-4-tianyl, 3-oxo-perhydro-1, 4-thiazine-2- 4-, 4-formyl-perhydro-1, 4-thiazin-2-yl, 4-oxo-1,4-oxatian-3-yl, 4, 4-dioxo-1, 4-oxathiolane- 5-yl) methyl and R 'is hydrogen. 제 1항에 있어서, R₁이 수소이고 R이 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, (메틸설피닐)메틸, (메틸설포닐)메틸, 3-티에타닐, 1-옥소-3-티에타닐, 1, 1-디옥소-3-티에타닐, 3-티올아닐, 1-옥소-3-티올아닐, 1, l-디옥소-3-티올아닐, 3-히드록시 -4-티올아닐, 1-옥소-3-히드록시 -티올아닐, 1, 1-디옥소-3-히드록시 -4-티올아닐, 3-티아닐, 1-옥소-3-티아닐, 1, 1-디옥소-3-티아닐, 4-티아닐, 1-옥소-4-티아닐, 1, 1-디옥소-4-티아닐 또는 2-옥소-1, 3-디티올란-4-일메틸인 제조방법.The compound of claim 1, wherein R 'is hydrogen and R is 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 3-thiethanyl, 1 -Oxo-3-thiethanyl, 1,1-dioxo-3-thiethanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1, l-dioxo-3-thiolanyl, 3-hydroxy 4-thiolanyl, 1-oxo-3-hydroxy-thiolanyl, 1, 1-dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 3-thianyl, 1-oxo-3-thianyl, 1 , 1-dioxo-3-tianyl, 4-tianyl, 1-oxo-4-tianyl, 1, 1-dioxo-4-tianyl or 2-oxo-1, 3-dithiolane-4- Method for producing monomethyl. R₁이 카복실산 보호그룹인 일반식(II)의 화합물을 수소화하는 단계를 특징으로 하여 R시 수소인 일반식(n)의 화합물 또는 약학적으로 무독한 이의 염을 제조하는 방법.A process for preparing a compound of formula (n) or a pharmaceutically toxic salt thereof, wherein the compound of formula (II) wherein R ₁ is a carboxylic acid protecting group is hydrogenated.

상기의 일반식에서, R은 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, (메틸설포닐)메틸, (메틸설포닐)메틸, 3-티에타닐, 1-옥소-3-티에타닐, 1, 1-디옥소-3-티에타닐, 2-티올아닐, 1-옥소-2-티올아닐, 3-티올아닐, 1-옥소-3-티올아닐, 1, 1-디옥소-3-티올아닐, 2-옥소-1, 3-디티올란-4-일메틸, 3-티아닐, 1-옥소-3-티아닐, 1, 1-디옥소-3-티아닐, 3-히드록시 -4-티올아닐, 1-옥소-3-히드록시 -4-티올아닐, 1, l-디옥소-3-히드록시 -4-티올아닐, 4-티아닐, 1-옥소-4-티아닐, 1, 1-디옥소-4-티아닐, 3-옥소-퍼히드로-1, 4-티아닐-2-일, 4-포르밀-퍼히드로-1, 4-티아닐-2-일, 4-옥소-1, 4-옥사티안-3-일, 4, 4-디옥소-1, 4-옥사티안-3-일, 1, 3-디티올란-2-일, 1, 2-디티올란-4-일, 또는 (2-메틸-3, 3-디옥소-1, 3-옥사티올란-5-일) 메틸이며, R₁은 수소이다.Wherein R is 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfonyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 3-thiethanyl, 1-oxo-3- Thiethanyl, 1, 1-dioxo-3-thiethanyl, 2-thiolanyl, 1-oxo-2-thiolanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1, 1-dioxo- 3-thiolanyl, 2-oxo-1, 3-dithiolan-4-ylmethyl, 3-thianyl, 1-oxo-3-tianyl, 1, 1-dioxo-3-tianyl, 3-hydrate Hydroxy-4-thiolanyl, 1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 1, l-dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 4-tianyl, 1-oxo-4-thi Anil, 1, 1-dioxo-4-tianyl, 3-oxo-perhydro-1, 4-tianyl-2-yl, 4-formyl-perhydro-1, 4-tianyl-2-yl , 4-oxo-1, 4-oxatian-3-yl, 4, 4-dioxo-1, 4-oxatian-3-yl, 1, 3-dithiolan-2-yl, 1, 2-diti Olan-4-yl, or (2-methyl-3, 3-dioxo-1, 3-oxathiolan-5-yl) methyl, and R 'is hydrogen. 제 3 항에 있어서, R₁이 수소이고 R이 2-(에틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포널)에틸, (에틸설피닐)에틸, (메틸설포닐)메틸, 3-티에타닐, 1-옥소-3-티에타닐, 1, 1-디옥소-3-티에타닐, 3-티올아닐, 1-옥소-3-티올아닐, 1, 1-디옥소-3-티올아닐, 3-히드록시 -4-티올아닐, 1-옥소-3-히드록시 -4-티아닐 또는 2-옥소-1, 3-디티올린-4-일메틸인 제조방법,4. A compound according to claim 3, wherein R 'is hydrogen and R is 2- (ethylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, (ethylsulfinyl) ethyl, (methylsulfonyl) methyl, 3-thiethanyl, -Oxo-3-thietanyl, 1, 1-dioxo-3-thiethanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1, 1-dioxo-3-thiolanyl, 3-hydroxy A process for producing 4-thiolanyl, 1-oxo-3-hydroxy-4-thianil or 2-oxo-1, 3-dithiolin-4-ylmethyl, 제 4항에 있어서, R이 트랜스-1-옥소-3-티올아닐인 제조방법,The process according to claim 4, wherein R is trans-1-oxo-3-thiolanyl, 제 4항에 있어서, R이 시스-1-옥소-3-티올아닐인 제조방법.The process according to claim 4, wherein R is cis-1-oxo-3-thiolaniyl. 제4항에 있어서, R이1, 1-디옥소-3-티올아닐, 트랜스-1-옥소-3-티아닐, 시스-l-옥소-3-티아닐, 트랜스-1-옥소-3-티에타닐, 1, 1-디옥소-4-티아닐, 4-티아닐, 트랜스-1-옥소-4-티아닐, 시스-1-옥소-4-티아닐 또는 시스-1-옥소-3-티에타닐인 제조방법.5. The compound of claim 4, wherein R is 1,1-dioxo-3-thiolanyl, trans-1-oxo-3-tianyl, cis-1-oxo-3-tianyl, trans-1-oxo-3- Thietanyl, 1, 1-dioxo-4-tianyl, 4-tianyl, trans-1-oxo-4-tianyl, cis-1-oxo-4-tianyl or cis-1-oxo-3- The manufacturing method which is thiethanol. 제1항 또는 제 3항에 있어서, 일반식(I) 또는 (II)의 음이온 화합물을 R₁의 상응하는 염화물 또는 브롬화물과 반응시키는 부가적인 단계를 특징으로 하여 R시 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 형성하는 그룹인 화합물을 제조하는 방법.4. An ester as claimed in claim 1 or 3, characterized by the additional step of reacting an anionic compound of formula (I) or (II) with the corresponding chloride or bromide of R '. A method for preparing a compound that is a group forming a compound.