DD227965A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-ALKYLTHIOPENEM DERIVATIVES - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Herstellungsverfahren neuer 2-Alkylthio-2-penem-3-carbonsaeuren, die in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden koennen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer, antibakteriell wirkender Arzneimittel. Die Erfindungsaufgabe, Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Alkylthio-2-penem-3-carbonsaeuren zu entwickeln, wird durch Hydrieren einer Verbindung der Formel Igeloest, worin R1 eine Carbonsaeureschutzgruppe ist und R die in der Beschreibung angegebene, unterschiedliche Bedeutung aufweist.The invention relates to a method of preparation of novel 2-alkylthio-2-penem-3-carboxylic acids which can be used in medicine as a remedy. The aim of the invention is the provision of new antibacterial drugs. The object of the invention to develop processes for the preparation of the novel 2-alkylthio-2-penem-3-carboxylic acids is obtained by hydrogenating a compound of the formula Igeloest, wherein R 1 is a carboxylic acid protecting group and R has the meaning given in the description, different meaning.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylthiopenem-DerivatenProcess for the preparation of 2-alkylthiophene derivatives

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung ist auf eine Familie antibakterieller Mittel mit einem 2-Azetidinon (ß-Lactam)-Ring gerichtet. Chemisch sind die erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel als 6-öi-Hydroxyethyl-2-subst.-2-penem-3-carbonsäure-Verbindungen identifiziert.The invention is directed to a family of antibacterial agents having a 2-azetidinone (β-lactam) ring. Chemically, the antibacterial agents of the present invention are identified as 6-hydroxy-hydroxy-2-substituted-2-penem-3-carboxylic acid compounds.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Obgleich.bestimmte 2-substituierte 2-Penem-3-carbonsäure-Verbindungen zuvor schon offenbart worden sind, besteht ein anhaltender Bedarf an neuen Verbindungen mit wünschenswerten antibakteriellen therapeutischen Eigenschaften.Although certain 2-substituted 2-penem-3-carboxylic acid compounds have been previously disclosed, there is a continuing need for new compounds having desirable antibacterial therapeutic properties.

64 132 1264 132 12

Ziel der ErfindungObject of the invention

Bs ist Ziel der Erfindung, neue antibakteriell wirkende Arzneimittel zu entwickeln.Bs is the object of the invention to develop new antibacterial drugs.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Alkylthio-2-penem-3-carbonsäureverbindungen bereitzustellen. Erfindungsgemäß .hergestellt werden Verbindungen der FormelThe invention has for its object to provide a process for the preparation of novel 2-alkylthio-2-penem-3-carboxylic acid compounds. According to the invention, compounds of the formula are prepared

S-RS-R

———I--- I

COOE₁ COOE ₁

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gerichtet, worin E 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, (Methylsulfinyl)methyl, (Methylsulfonyl)methyl, 2-Thiobnyl, i-Oxo-2-thiolanyl, 3-Thiolanyl, 1-0xo-3-thiolanyl, 1,i-Dioxo-3-thiolanyl, 3-Thianyl, 1-0xo-3-thianyl, 1,1-Dioxo-3-thiahyl, 3-0xo-perhydro-1,4-thiazin-2-ylf 4-Formyl-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, A—Oxo-1,4-oxathian-3-yl, 4,4-Dioxo-1,4-oxathian-3-yl, 1,3-Bithiolan-2-yl, 1,2-Dithiolan-4-yl, (2-Methyl-3,3-dioxo-i_f3-oxathiolan-5-yl)-methyl, 3-Thietanyl, 1-Oxo-3-thietanyI oder 1,1~Dioxo-3-thietan-yl und E. Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die einen Ester bildet, der in vivo hydrolysiert wird,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein E is 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 2-thiobinyl, i-oxo-2-thiolanyl, 3-thiolanyl , 1-0xo-3-thiolanyl, 1, i-dioxo-3-thiolanyl, 3-thianyl, 1-oxo-3-thianyl, 1,1-dioxo-3-thia-halo, 3-oxo-perhydro-1,4 -thiazin-2-ylf 4-formyl-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, A-oxo-1,4-oxathian-3-yl, 4,4-dioxo-1,4-oxathian-3 yl, 1,3-bithiolan-2-yl, 1,2-dithiolan-4-yl, (2-methyl-3,3-dioxo-i _f 3-oxathiolan-5-yl) -methyl, 3-thietanyl, 1-oxo-3-thietanyI or 1,1-dioxo-3-thietan-1-yl and E. is hydrogen or a group which forms an ester which is hydrolyzed in vivo,

~ 2a -~ 2a -

Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, worin R 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, (Methylsulfinyl)methyl, (Methylsulfonyl)methyl, 3-Thietanyl, 1-0xo-3-thietanyl, 1,1-Dioxo-3~thietanyl, 3-Thiolanyl, 1-Oxo-3-thiolanyl, 1,1-Dioxo-3-thiolanyl, 3-Hydroxy-4-thianyl, 1-0xo-3-hydroxy-4-thianyl, 1,1-Dioxo-3-hydroxy-4—thianyl, 3-Thianyl, 1-Oxo-3-thianyl, 1,1-Dioxo-3-thianyl, 4—Thianyl, 1-0x0-4—thianyl, 1,1-Dioxo-4-thianyl oder 2-0xo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl ist.Preferred compounds include those wherein R is 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 3-thietanyl, 1-0xo-3-thietanyl, 1,1-dioxo-3 ~ thietanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1,1-dioxo-3-thiolanyl, 3-hydroxy-4-thianyl, 1-oxo-3-hydroxy-4-thianyl, 1,1-dioxo 3-hydroxy-4-thianyl, 3-thianyl, 1-oxo-3-thianyl, 1,1-dioxo-3-thianyl, 4-thianyl, 1-0x0-4-thianyl, 1,1-dioxo-4 thianyl or 2-0xo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl.

Besonders bevorzugte Verbindungen umfassen solche, worin E 1-Oxo-3-thiolanyl, 1,1-Dioxo-3-thiolanyl, 1-Oxo-3-thietanyl, 1-Particularly preferred compounds include those wherein E is 1-oxo-3-thiolanyl, 1,1-dioxo-3-thiolanyl, 1-oxo-3-thietanyl, 1-

Οχο-3-thianyl, 1,1-Dioxo-4-thianyl, 4-Thianyl ist.Οχο-3-thianyl, 1,1-dioxo-4-thianyl, 4-thianyl.

Unter den Umfang der Erfindung fällt eine Verbindung der FormelThe scope of the invention includes a compound of the formula

S-RS-R

COOR.COOR.

IIII

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin R undor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R and

wie oben für Verbindungen der Formel I definiert sind.as defined above for compounds of the formula I.

Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, worin R wie als bevorzugt für Verbindungen der Formel I beschrieben ist.Preferred compounds include those wherein R is as described for preferred compounds of formula I.

Besonders bevorzugte Verbindungen umfassen solche der Formel II, worin R eis- oder trans-1-Oxo-3-thiolanyl, 1,1,-Dioxo-3-thiolanyl, eis- oder trans-1-Oxo-3-thietanyl, eis- oder trans-1-Οχο-3-thianyl, 1,1-Dioxo-4-thianyl, 4-Thianyl oder eis- oder trans-1-Oxo-4-thianyl ist.Particularly preferred compounds include those of the formula II in which R is bis- or trans-1-oxo-3-thiolanyl, 1,1-dioxo-3-thiolanyl, cis- or trans-1-oxo-3-thietanyl, or trans-1-o-3-thianyl, 1,1-dioxo-4-thianyl, 4-thianyl or cis- or trans-1-oxo-4-thianyl.

Von der Erfindung ferner umfaßt wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel I oder II und einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger und ein Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion in einem Säuger unter Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder II.The invention further encompasses a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or II and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier and a method of treating a bacterial infection in a mammal by administering an antibacterially effective amount of a compound of Formula I or II.

Die Verbindungen der Formeln I und II sind als antibakterielle Mittel brauchbar und.sind Derivate des bicyclischen Kerns der FormelThe compounds of formulas I and II are useful as antibacterial agents and are derivatives of the bicyclic nucleus of the formula

IIIIII

-A--A-

Durch diese Beschreibung hindurch wird der Kern der Formel III durch die Bezeichnung "2-Penem" identifiziert, und Ring-Atome werden numeriert, wie gezeigt. Das am Ring-Kohlenstoff 6 hängende Kohlenstoffatom erhält die Zahl 8. Auch wird durch diese Beschreibung hindurch die Abkürzung "PNB" für die p-Nitrobenzylgruppe verwendet.Throughout this description, the nucleus of Formula III is identified by the designation "2-Penem", and ring atoms are numbered as shown. The carbon atom attached to the ring carbon 6 is given the number 8. Also throughout this specification, the abbreviation "PNB" is used for the p-nitrobenzyl group.

Die Beziehung zwischen dem Wasserstoff am Brückenkohlenstoff 5 und dem übrigen Wasserstoff an Kohlenstoff 6 in Verbindungen der Formel I kann entweder eis oder trans sein. Die Erfindung umfaßt beide Isomeren sowie deren Gemische. Das trans-Isomer wird im allgemeinen in pharmazeutischen Applikationen bevorzugt, und das cis-Isomer kann leicht in das trans-Isomer umgewandelt werden.The relationship between the hydrogen at the bridging carbon 5 and the remaining hydrogen at carbon 6 in compounds of the formula I can be either ice or trans. The invention includes both isomers and mixtures thereof. The trans isomer is generally preferred in pharmaceutical applications, and the cis isomer can be readily converted to the trans isomer.

Im allgemeinen wird der Kohlenstoff 5 die mit R nach der stereochemischen Prelog-Ingold-R, S-Schreibweise bezeichnete absolute Stereochemie haben, die in dieser Anmeldung verwendet wird. So wird z.B. eine Verbindung der Formel II, worin R Wasserstoff und R 4-Thianyl ist, als (5R, 6S) -6-/"(R) -i-Hydroxyethyiy-2- (4-thianyl)thio-3-carboxyl-2-penem bezeichnet.In general, the carbon 5 will have the absolute stereochemistry denoted R by the stereochemical Prelog-Ingold R, S notation used in this application. For example, a compound of formula II wherein R is hydrogen and R 4 -thianyl, as (5R, 6S) -6 - / (R) -i-hydroxyethyl-2- (4-thianyl) thio-3-carboxyl-2 termed penem.

Wie erkannt werden wird, sind verschiedene optisch aktive Isomere der neuen Verbindungen möglich. Die vorliegende Erfindung umfaßt solche optisch aktiven Isomeren sowie deren Gemische.As will be appreciated, various optically active isomers of the novel compounds are possible. The present invention includes such optically active isomers and mixtures thereof.

Die vorliegende Erfindung ist auf in 2-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel R-S-substituierte Penem-Verbindungen gerichtet. Brauchbare Verbindungen schließen solche ein, worin R irgend eines einer Reihe von Alkyl-Derivaten ist. Beispielsweise kann R eine Gruppe der FormelThe present invention is directed to the 2-position by a group of the general formula R-S-substituted penem compounds. Useful compounds include those wherein R is any of a number of alkyl derivatives. For example, R may be a group of the formula

(AIk₁)S(O)₁(AIk₂)(AIk ₁ ) S (O) ₁ (AIk ₂ )

sein, worin AIk₁ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, AIk₂ Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise benachbart zu demin which AIk _{1 is} alkyl having 1 to 4 carbon atoms, AIk ₂ alkylene having 1 to 6 carbon atoms, preferably adjacent to the

mit dem 2-Penem verbundenen Schwefelatom verzweigt,, und i Null, 1 oder 2 ist.branches with the 2-penem connected sulfur atom, and i is zero, 1 or 2.

Auch kann R eine Gruppe der FormelAlso, R can be a group of the formula

(Q)₁ (Q) ₁

oderor

Y-IY-I

Y-2Y-2

Y-3Y-3

sein, worin Y-1, Y-2 und Y-3 cyclische Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind oder worin eines der Kohlenstoffatome durch Rc-N ersetzt ist, worin R₁- Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Sauerstoff oder S(O)., j 0, 1 oder 2 ist, R₂ und R₄ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und R₃ Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Y-1 und Y-3 können Unsättigung im Ring haben. Die Ring-Kohlenstoffatome mit den cyclischen Resten Y-1, Y-2 und Y-3 können einen Substituenten haben, der Oxo, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl-S(0)· mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino, N-Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylamino, worin jedes Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, Halogen, Alkylcarbonylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, N-Alkylaminocarbonyl oder N,N~Dialkylaminocarbonyl ist.in which Y-1, Y-2 and Y-3 are cyclic radicals having 3 to 7 carbon atoms or wherein one of the carbon atoms is replaced by Rc-N, wherein R ₁ - alkylcarbonyl having 1 to 4 carbon atoms, formyl or alkylsulfonyl with 1 to 4 carbon atoms, oxygen or S (O)., j is 0, 1 or 2, R ₂ and R _{4 are} hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms and R _{3 is} alkylene of 1 to 6 carbon atoms. Y-1 and Y-3 may have unsaturation in the ring. The ring carbon atoms having the cyclic radicals Y-1, Y-2 and Y-3 may have a substituent which is oxo, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, alkyl S (0) · 1 to 4 carbon atoms, cyano, amino, N-alkylamino of 1 to 4 carbon atoms, N, N-dialkylamino wherein each alkyl has 1 to 4 carbon atoms, halogen, alkylcarbonylamino of 1 to 5 carbon atoms, hydroxyl, carboxyl, aminocarbonyl, N-alkylaminocarbonyl or N, N is dialkylaminocarbonyl.

Die Alkyl- oder Alkylengruppen von Alk-, Alk»,R„, R^ oder R. können unsubstituiert oder substituiert durch Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Alkoxy, Alkyl-S(0)., Cyano, Amino, N-Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dialkylamino, worin jedes Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, Halogen, Alkylcarbonylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkylsulfonylamino mit 1 bis 4 Koh-The alkyl or alkylene groups of Alk, Alk, R, R, or R can be unsubstituted or substituted by aryl, aralkyl, heterocyclyl, alkoxy, alkyl-S (O), cyano, amino, N-alkylamino with 1 to 4 carbon atoms, Ν, Ν-dialkylamino, wherein each alkyl has 1 to 4 carbon atoms, halogen, alkylcarbonylamino having 2 to 5 carbon atoms, hydroxyl, alkylsulfonylamino having 1 to 4 carbon atoms

lenstoffatomen, Carboxyl, Aminocarbonyl, N-Alkylaminocarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Ν,Ν-Dialkylaminocarbonyl, worin jedes Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, sein.Linde atoms, carboxyl, aminocarbonyl, N-alkylaminocarbonyl having 1 to 4 carbon atoms or Ν, Ν-dialkylaminocarbonyl, wherein each alkyl has 1 to 4 carbon atoms, be.

Verbindungen können solche einschließen, worin R 2-(Methylsulfinyl) ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, (Methylsulfinyl)methyl, (Methylsulf onyl)methyl, 2-(Ethylsulfinyl)ethyl, 2-(Ethylsulfonyl)-ethyl, 1-(Methylsulfinyl)ethyl, 1-(Methylsulfonyl)ethyl, 3-Thietanyl, 1-0xo-3-thietanyl, 1,1-Dioxo-3-thietanyl, 3-Thiolanyl, 1-0xo-3-thiolanyl,. 1 ,1-Dioxo-3-thiolanyl, 4-Methyl-3-thiolanyl, 4-Methyl-1-oxo-3-thiolanyl, 4-Methyl-1,1-dioxo-3-thiolanyl, 2-Thiolanyl, 1-Oxo-2-thiolanyl, 1,1-Dioxo-2-thiolanyl, 2-Thianyl, 1-0xo-2-thianyl, 1,1-Dioxo-2-thianyl, 3-Thianyl, 1-Oxo-3-thianyl, 1,i-Dioxo-3-thianyl, 4-Thianyl, 1-Oxo-4-thianyl, 1,1-Dioxo-4-thianyl, 1,3-Dithiolan-2-yl, 1-0xo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,1-Dioxo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,1,3-Trioxo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,1,3,3-Tetraoxo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,2-Dithiolan-4-yl, 1-Oxo-i,2-dithiolan-4-yl, (1,3-Dithiolan-4-yDmethyl, (1,3-Dioxo-1,3-dithiolan-4-yl)methyl, (1,1,3,3-Tetraoxo-1,3-dithiolan-4-yl)methyl, (2-Methyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-methyl, (2-Methyl-3-oxo-1,3-oxathiolan-5-yl)methyl, (2-Methyl-3,3-dioxo-1,3-oxathiolan-5-yl)methyl, 3-0xo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 1,3-Dioxo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 1,1,3-Trioxoperhydro-1,4-thiazin-2-yl, 4-Formyl-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 4-Formyl-1-oxo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 4-Formyl-1,1-dioxoperhydro-1,4-thiazin-2-yl, 1,4-Oxathian-3-yl, 4-0xo-1,4-oxathian-3-yl, 4,4-Dioxo-1,4-oxathian-3-yl, 1,3-Dithian-2-yl, 1-0xo-1,3-dithian-2-yl, 1,1-Dioxo-i,3-dithian-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dithian-2-yl, 1,1,3-Trioxo-1,3-dithian-2-yl, 1,1,3,3,-Tetraoxo-1,3-dithian-2-yl, 1,3-Dithian-5-yl, 1-Oxo-1,3-dithian-5-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dithian-5-yl, 1,1,3,3,-Tetraoxo-1,3-dithian-5-yl, (1, 3-Oxathiolan-4-yl)methyl, (3-0xo-1,3-oxathiolan-4-yl)methyl, (3, 3-Dioxo-i ,3-oxathiolan-4-yl)methyl) , (1 , 3-Oxathiolan-4-yl) (alkyl)-methyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, (3-Oxo-1,3-oxathiolan-4-yl) (alkyl)methyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, (3,3-Dioxo-1,3-oxathiolan-4-yl)(alkyl)methyl, worinCompounds may include those wherein R 2 is (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 2- (ethylsulfinyl) ethyl, 2- (ethylsulfonyl) ethyl, 1- ( Methylsulfinyl) ethyl, 1- (methylsulfonyl) ethyl, 3-thietanyl, 1-oxo-3-thietanyl, 1,1-dioxo-3-thietanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl ,. 1, 1-dioxo-3-thiolanyl, 4-methyl-3-thiolanyl, 4-methyl-1-oxo-3-thiolanyl, 4-methyl-1,1-dioxo-3-thiolanyl, 2-thiolanyl, 1 Oxo-2-thiolanyl, 1,1-dioxo-2-thiolanyl, 2-thianyl, 1-oxo-2-thianyl, 1,1-dioxo-2-thianyl, 3-thianyl, 1-oxo-3-thianyl, 1, i-dioxo-3-thianyl, 4-thianyl, 1-oxo-4-thianyl, 1,1-dioxo-4-thianyl, 1,3-dithiolan-2-yl, 1-0xo-1,3- dithiolan-2-yl, 1,1-dioxo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,3-dioxo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,1,3-trioxo-1,3- dithiolan-2-yl, 1,1,3,3-tetraoxo-1,3-dithiolan-2-yl, 1,2-dithiolan-4-yl, 1-oxo-i, 2-dithiolan-4-yl, (1,3-Dithiolan-4-yDmethyl, (1,3-dioxo-1,3-dithiolan-4-yl) methyl, (1,1,3,3-tetraoxo-1,3-dithiolan-4-yl ) methyl, (2-methyl-1,3-oxathiolan-5-yl) -methyl, (2-methyl-3-oxo-1,3-oxathiolan-5-yl) methyl, (2-methyl-3,3 -dioxo-1,3-oxathiolan-5-yl) methyl, 3-oxo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 1,3-dioxo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 1 , 1,3-trioxoperhydro-1,4-thiazin-2-yl, 4-formyl-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 4-formyl-1-oxo-perhydro-1,4-thiazine-2 -yl, 4-formyl-1,1-dioxoperhydro-1,4-thiazin-2-y 1, 1,4-oxathian-3-yl, 4-oxo-1,4-oxathian-3-yl, 4,4-dioxo-1,4-oxathian-3-yl, 1,3-dithiane-2 yl, 1-0xo-1,3-dithian-2-yl, 1,1-dioxo-i, 3-dithian-2-yl, 1,3-dioxo-1,3-dithian-2-yl, 1, 1,3-trioxo-1,3-dithian-2-yl, 1,1,3,3-tetraoxo-1,3-dithian-2-yl, 1,3-dithian-5-yl, 1-oxo 1,3-dithian-5-yl, 1,3-dioxo-1,3-dithian-5-yl, 1,1,3,3-tetraoxo-1,3-dithian-5-yl, (1 , 3-Oxathiolan-4-yl) methyl, (3-oxo-1,3-oxathiolan-4-yl) methyl, (3,3-dioxo-1,3-oxathiolan-4-yl) methyl), (1 , 3-oxathiolan-4-yl) (alkyl) -methyl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, (3-oxo-1,3-oxathiolan-4-yl) (alkyl) methyl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms , (3,3-dioxo-1,3-oxathiolan-4-yl) (alkyl) methyl wherein

Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, (1,3-Oxathiolan-5-yl)-methyl, (3-0xo-1,3-oxathiolan-5-yl)methyl, (3,3-DiOXO-I^ thiolan-5-yl)methyl, (1,3-Oxathiolan-5-yl) (alkyl)methyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, (3-0xo-1,3-oxathiolan-5-yl)-(alkyl)methyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, (3,3-Dioxo-1,3-oxathiolan-5-yl)(alkyl)methyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, 2-0xo-1,3-oxathian-5-yl, 2-Oxo-perhydro-1,3-thiazin-5-yl, 3-Alkyl-2-oxo-perhydro-1,3-thiazin-5-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, 1,4-Oxathiepan-6-yl, 4-0xo-1, 4-oxathiepan-6-yl, 4,4-Dioxo-1,4-oxathiepan-6-yl, 1,4-Dithiepan-6-yl, 1-Oxo-i,4-dithiepan-6-yl, 1 ,1-Dioxo-1,4-dithiepan-6-yl, 1,4-Dioxo-1,4-dithiepan-6-yl, 1,1,4-Trioxo-1,4-dithiepan-6-yl, 1,1,4,4-Tetraoxo-1,4-dithiepan-6-yl, 1,4-Thiazepan-6-yl, 1-Oxo-1 ,4-thiazepan-6-yl, 1 > 1 -Dioxo-1.,4-thiazepan-6-yl, 4-Alkyl-1 ,4-thiazepan-6-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, 1-Oxo-4-alkyl-T,4-thiazepan-6-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, 1,1-Dioxo-4-alkyl-1,4-thiazepan-6-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, 4-Alkanoyl-1,4-thiazepan-6-yl, worin Alkanoyl 1 bis.5 Kohlenstoffatome hat, 4-Alkanoyl-1-oxo-1 ,4-thiazepan-6-yl, worin Alkanoyl 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, 4-Alkanoyl-1,1-dioxo-1,4-thiazepan-6-yl, worin Alkanoyl 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, 4-Alkylsulfonyl-1,4-thiazepan-6-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, 4-Alkylsulfonyl-1-oxo-1,4-thiazepan-6-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat oder 4-Alkylsulfonyl-1,1-dioxo-1,4-thiazepan-6-yl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat.Alkyl has 1 to 4 carbon atoms, (1,3-oxathiolan-5-yl) methyl, (3-oxo-1,3-oxathiolan-5-yl) methyl, (3,3-dioxo-1-thiolane-5 -yl) methyl, (1,3-oxathiolan-5-yl) (alkyl) methyl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, (3-oxo-1,3-oxathiolan-5-yl) - (alkyl) methyl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, (3,3-dioxo-1,3-oxathiolan-5-yl) (alkyl) methyl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, 2-oxo-1,3-oxathiane-5 yl, 2-oxo-perhydro-1,3-thiazin-5-yl, 3-alkyl-2-oxo-perhydro-1,3-thiazin-5-yl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, 1,4- Oxathiepan-6-yl, 4-oxo-1, 4-oxathiepan-6-yl, 4,4-dioxo-1,4-oxathiepan-6-yl, 1,4-dithiepan-6-yl, 1-oxo i, 4-dithiepan-6-yl, 1,1-dioxo-1,4-dithiepan-6-yl, 1,4-dioxo-1,4-dithiepan-6-yl, 1,1,4-trioxo 1,4-dithiepan-6-yl, 1,1,4,4-tetraoxo-1,4-dithiepan-6-yl, 1,4-thiazepan-6-yl, 1-oxo-1, 4-thiazepane 6-yl, 1> 1-dioxo-1, 4-thiazepan-6-yl, 4-alkyl-1, 4-thiazepan-6-yl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, 1-oxo-4-alkyl -T, 4-thiazepan-6-yl, wherein alkyl is 1 to 4 carbonst Offatome has, 1,1-dioxo-4-alkyl-1,4-thiazepan-6-yl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, 4-alkanoyl-1,4-thiazepan-6-yl, wherein alkanoyl 1 to. Has 5 carbon atoms, 4-alkanoyl-1-oxo-1, 4-thiazepan-6-yl, wherein alkanoyl has 1 to 5 carbon atoms, 4-alkanoyl-1,1-dioxo-1,4-thiazepan-6-yl, wherein alkanoyl has 1 to 5 carbon atoms, 4-alkylsulfonyl-1,4-thiazepan-6-yl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, 4-alkylsulfonyl-1-oxo-1,4-thiazepan-6-yl, wherein alkyl Has 1 to 4 carbon atoms or 4-alkylsulfonyl-1,1-dioxo-1,4-thiazepan-6-yl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms.

Die vorliegende Erfindung umfaßt solche Penem-Verbindungen, in denen die 3-Carboxylgruppe mit einer nicht-toxischen Gruppe (R..) verestert ist, die in vivo hydrolysiert wird. Diese Ester werden in Säugerblut oder -gewebe rasch gespalten, um die entsprechende Penem-3-carbonsäure freizusetzen. Typische Beispiele für solche leicht hydrolysierbaren, esterbildenden Reste sind Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, .1- (Alkanoyloxy)ethyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy) ethyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxyineth-The present invention encompasses those Penem compounds in which the 3-carboxyl group is esterified with a non-toxic group (R ..) which is hydrolyzed in vivo. These esters are rapidly cleaved in mammalian blood or tissue to liberate the corresponding penem-3-carboxylic acid. Typical examples of such readily hydrolyzable, ester-forming radicals are alkanoyloxymethyl having 3 to 8 carbon atoms, .alpha.-1 (alkanoyloxy) ethyl having 4 to 9 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl having 5 to 10 carbon atoms, alkoxycarbonyloxy-ineth-

yl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen', 1 -Methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-(N-/Alkoxycarbonyl/amino)-ethyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y -Butyrolacton-4-yl, Carboxyalkylcarbonyloxymethyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder II, worin R₁ eine Gruppe ist, die einen Ester bildet, der in vivo hydrolysiert wird, wird die Säure der Formel I oder II (R₁ = Wasserstoff) mit einer Base zum entsprechenden Anion umgesetzt. Geeignete Kationen umfassen Natrium, Kalium, Calcium, Tetraalkylammonium und dergleichen. Das Anion kann durch Lyophilisieren einer wässrigen Lösung von I oder II, z.B. einer wässrigen Lösung, enthaltend Tetrahydrofuran, und Natriumbicarbonat oder Tetrabutylammoniumhydroxid, hergestellt werden.yl having 3 to 6 carbon atoms, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl having 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl having 5 to 8 carbon atoms, N- (alkoxycarbonyl) aminomethyl having 3 to 9 carbon atoms, 1 (N- / alkoxycarbonyl / amino) -ethyl having 4 to 10 carbon atoms, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, y-butyrolactone-4-yl, carboxyalkylcarbonyloxymethyl having 4 to 12 carbon atoms or (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methyl. For the preparation of compounds of formula I or II wherein R _{1 is} a group which forms an ester which is hydrolyzed in vivo, the acid of formula I or II (R ₁ = hydrogen) is reacted with a base to give the corresponding anion. Suitable cations include sodium, potassium, calcium, tetraalkylammonium and the like. The anion can be prepared by lyophilizing an aqueous solution of I or II, eg an aqueous solution containing tetrahydrofuran, and sodium bicarbonate or tetrabutylammonium hydroxide.

Das anfallende Anion von I oder II wird mit dem entsprechenden Chlorid oder Bromid von R₁ in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, bei etwa 20 bis etwa 50 C, vorzugsweise 25°C, umgesetzt.The resulting anion of I or II is reacted with the corresponding chloride or bromide of R ₁ in a reaction inert solvent such as acetone or dimethylformamide at about 20 to about 50 C, preferably 25 ° C.

Die Verbindungen der Formel II, worin R₁ Wasserstoff ist, oder ein Salz hiervon, können nach den Schemata A bis C synthetisiert werden.The compounds of formula II wherein R _{1 is} hydrogen, or a salt thereof, can be synthesized according to Schemes A to C.

Wie im Schema A gezeigt, kann eine Verbindung der Formel II gemäß der Arbeitsweise von Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 2899-2909(1981) aus dem bekannten Dibrompenam der Formel IV hergestellt werden. Das Dibrompenam (V) erfährt eine Austauschreaktion mit t-Buty!magnesiumchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa -90 und -40 C, bevorzugt etwa -76°C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran. Andere metallorganische Reagentien können auch verwendet werden. Das anfallende Reaktionsgemisch wird in situ mit dem geeigneten Aldehyd, z.B. Acetaldehyd für das 1-Hydroxyethyl-Derivat, behandelt. Der Aldehyd wirdAs shown in Scheme A, a compound of formula II can be prepared according to the procedure of Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull. 29 , 2899-2909 (1981) from the known dibromopenam of formula IV. The dibromopenam (V) undergoes an exchange reaction with t-butyl magnesium chloride at a temperature between about -90 and -40 ° C, preferably about -76 ° C in a reaction-inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene, preferably tetrahydrofuran. Other organometallic reagents may also be used. The resulting reaction mixture is treated in situ with the appropriate aldehyde, for example acetaldehyde for the 1-hydroxyethyl derivative. The aldehyde is

bei zwischen etwa -80 und -60 C, bevorzugt bei -76°C für Acetaldehyd, zugesetzt.at between about -80 and -60 C, preferably at -76 ° C for acetaldehyde.

Das anfallende Bromhydroxypenam V wird hydriert, um den 6-Brom-Substituenten zu entfernen. Ein geeigneter Hydrierkatalysator ist ein Edelmetallkatalysator, wie Palladium. Die Reaktion wird in einem protischen Lösungsmittel, wie 1:1 Methanol - Wasser oder 1:1 Tetrahydrofuran - Wasser, bevorzugt 1:1 Methanol - Wasser, bei einem Druck von etwa 1 bis 4 bar, bevorzugt 4 bar, und einer Temperatur zwischen etwa 0 und 30°C, bevorzugt etwa 25°C, durchgeführt.The resulting Bromhydroxypenam V is hydrogenated to remove the 6-bromo substituent. A suitable hydrogenation catalyst is a noble metal catalyst such as palladium. The reaction is carried out in a protic solvent, such as 1: 1 methanol-water or 1: 1 tetrahydrofuran-water, preferably 1: 1 methanol-water, at a pressure of about 1 to 4 bar, preferably 4 bar, and a temperature between about 0 and 30 ° C, preferably about 25 ° C performed.

Der anfallende Alkohol der Formel VI kann mit einem Trialkylhalogensilan der FormelThe resulting alcohol of the formula VI can be reacted with a trialkylhalosilane of the formula

Rq-Si-QR q Si-Q

R₉.R ₉ .

worin Rg bei jedem Auftreten ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Q Chlor, Brom oder Jod ist, geschützt werden. So bildet Dimethyl-t-butylchlorsilan in Gegenwart eines Amin-Protonenakzeptors₇ wie Imidazol, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie N/N-Dimethylformamid, bei einem Temperaturbereich zwischen etwa 5 und 40 C, bevorzugt etwa 25 C, eine Trialkylsilyl-Hydroxyl-Schutzgruppe, wie in Formel VII gezeigt,wherein Rg on each occurrence is an alkyl of 1 to 6 carbon atoms and Q is chlorine, bromine or iodine. Thus, dimethyl-t-butylchlorosilane forms a trialkylsilyl hydroxyl in the presence of an amine proton acceptor _7, such as imidazole, in a polar, aprotic solvent, such as N, N-dimethylformamide, at a temperature range between about 5 and 40 ° C, preferably about 25 ° C Protecting group as shown in Formula VII,

Die Behandlung von. VII mit Quecksilber (II)-a.cetat in Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 90°C liefert das Olefin VIII.The treatment of. VII with mercury (II) acetate in acetic acid at a temperature of about 90 ° C provides the olefin VIII.

a ο „ ο"a ο "ο"

Schema AScheme A

Brbr

Br.Br.

•r• r

^CO2^CH3 ^CO 2 ^CH 3

IVHOIVHO

Brbr

'CO₂CH₃ 'CO ₂ CH ₃

R_n-SiOR _n -SiO

IXIX

VIVI

R₉-SiQR ₉ -SiQ

VIIVII

CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃

R₉-SiOR ₉ -SiO

^ R_n '^ R _n '

OAcOAc

CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃

VIIIVIII

Schema BScheme B

S- C-SR S- C-SR

R₉-SiOR ₉ -SiO

S-RS-R

1010

^CO₂PNB^ CO ₂ PNB

XIIXII

R₀-SfOR ₀ -SfO

IJIJ

' ^R9' ^R 9

s ϋs ϋ

-S-C-S-R-S-C-S-R

1010

*. S*. S

CO₂PNB CCO₂PNBCO ₂ PNB CCO ₂ PNB

CO₂PNBCO ₂ PNB

XIIIXIII

XIVXIV

Im.In the.

O^O ^

JLJL

CO₂PNBCO ₂ PNB

XVXV

ο " ι ' ο 'ι'

Schema CScheme C

ixix

IlIl

-S-C-SR-S-C-SR

XVaXVa

^N-r ^N -r

S-C-SR ClS-C-SR Cl

CO₂PNBCO ₂ PNB

XVII -S-C-SRXVII -S-C-SR

-N.-N.

CO₂PNBCO ₂ PNB

XVIXVI

XT.XT.

.-I.-I

.S-C-SR.S-C-SR

rVrV

CO₂PNBCO ₂ PNB

'^C6^H5>3 -^- XIV' ^C 6 ^H 5> 3 - ^ - XIV

XVIIIXVIII

Um das gewünschte Azetidinon IX zu erhalten, wird das OlefinTo obtain the desired azetidinone IX, the olefin

VIII in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen etwa -80 und -40, bevorzugt etwa -76°C, ozoniert. Das Reaktionsprodukt wird mit einem Alkanol, wie Methanol, behandelt, um das Azetidin IX zu ergeben.VIII in a reaction-inert solvent, such as dichloromethane, at a temperature between about -80 and -40, preferably about -76 ° C, ozonated. The reaction product is treated with an alkanol such as methanol to give the azetidine IX.

Wie in Schema B gezeigt, wird eine Verbindung der Formel IX mit Trithiocarbonat-Salz der Formel M⁺R₁-S-C(S)-S- behandelt, worin R₁₀ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Ethyl, und M ein Metall, wie Natrium oder Kalium, ist, behandelt, um eine Verbindung der Formel X zu erhalten. Diese Umwandlung vonAs shown in Scheme B, a compound of formula IX is treated with trithiocarbonate salt of the formula M ⁺ R ₁ -SC (S) -S- wherein R _{10 is} alkyl of 1 to 4 carbon atoms, preferably ethyl, and M is a metal, such as sodium or potassium, is treated to obtain a compound of formula X. This conversion of

IX in X erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder Wasser, bevorzugt einem Gemisch aus Wasser und Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 35°C, bevorzugt etwa 25 C.IX in X is carried out in an organic solvent or water, preferably a mixture of water and dichloromethane at a temperature in the range of about 0 to 35 ° C, preferably about 25 C.

Die Verbindung der Formel X wird mit p-Nitrobenzylchloroxalat in Gegenwart eines tert.-Alkylamins, worin jedes Alkyl z.B. 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie Ethyl-di-isopropylamin, kondensiert, um die Verbindung der Formel XI zu erhalten. Diese Kondensationsreaktion erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, bei einem Temperaturbereich von etwa 5 bis 25°C, bevorzugt etwa 10°C.The compound of formula X is reacted with p-nitrobenzyl chlorooxalate in the presence of a tertiary alkylamine wherein each alkyl is e.g. 1 to 4 carbon atoms, such as ethyl-di-isopropylamine, condensed to obtain the compound of formula XI. This condensation reaction takes place in a reaction-inert solvent, preferably dichloromethane, at a temperature range of about 5 to 25 ° C., preferably about 10 ° C.

Die anfallende Verbindung der Formel XI wird unter Verwendung eines Trialkylphosphits, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie z.B. Triethylphosphit, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Trichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40 bis 80°C, bevorzugt etwa 60°C, cyclisiert, um das Penem der Formel XII zu erhalten.The resulting compound of formula XI is synthesized using a trialkyl phosphite wherein alkyl has from 1 to 4 carbon atoms, e.g. Triethyl phosphite, in a reaction inert solvent such as trichloromethane, at a temperature in the range of about 40 to 80 ° C, preferably about 60 ° C, to obtain the penem of formula XII.

Die Thiolgruppe der. Verbindung XII wird zum entsprechenden SuIfoxid XIII mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem, reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur Lm Bereich von etwa -10 bis -30°C, bevorzugt -20°C, oxidiert.The thiol group of. Compound XII is oxidized to the corresponding sulfoxide XIII with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid in a reaction-inert solvent such as dichloromethane at a temperature in the range of about -10 to -30 ° C, preferably -20 ° C.

Das Sulfoxid XIII wird mit dem Mercaptid der Formel R-S unter Verwendung z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes substituiert, das mit dem Sulfoxid XIII in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Acetonitril bei einer Temperatur im Bereich von etwa 35 bis -50 C, bevorzugt etwa -3 5 C, umgesetzt wird.The sulfoxide XIII is reacted with the mercaptide of the formula R-S using e.g. of the sodium or potassium salt reacted with the sulfoxide XIII in a polar organic solvent such as ethanol or acetonitrile at a temperature in the range of about 35 to -50 C, preferably about -3 to 5 C.

Ausgangs-Mercaptane der Formel R-SH oder Ausgangs-Thioacetate derFormel R-S-C(O)CH, sind für viele 'der Bedeutungen von R bekannt, und solche, die nicht bekannt sind, können nach auf dem Fachgebiet bekannten Analogieverfahren hergestellt werden. Zur Übersicht s. J.L. Wardell, "Preparation of Thiols" in The Chemistry of the Thiol Group, S. Patai, Herausgeber, John Wiley & Sons, London, 1974, Kapitel 4. Siehe auch Volante, Tetrahedron Letters, \2_2, 3119 - 3122 (1981) zur Umwandlung von Alkoholen in Thiole und Thiolester unter Verwendung von Triphenylphosphin und einem Alkylazodicarboxylat in Gegenwart des Alkohols und einer geeigneten Thiolsäure.Starting mercaptans of the formula R-SH or starting thioacetates of the formula R-S-C (O) CH are known for many of the meanings of R, and those which are not known can be prepared by analogy methods known in the art. To overview s. J.L. Wardell, "Preparation of Thiols" in The Chemistry of the Thiol Group, S. Patai, Ed., John Wiley & Sons, London, 1974, Chapter 4. See also Volante, Tetrahedron Letters, \ 2_2, 3119-3122 (1981) Conversion of alcohols to thiols and thiolesters using triphenylphosphine and an alkylazodicarboxylate in the presence of the alcohol and a suitable thiol acid.

Wo die Gruppen R eine S(O) -Gruppe enthalten und η 1 oder 2 ist, kann das entsprechende Sulfid (n = Null), Thioacetat R-S-C(O)CH₃ mit einer annähernd äquimolaren Menge m-Chlorperbenzoesäure zum Sulfoxid (n = 1) oder mit zusätzlicher m-Chlorperbenzoesäure zum Sulfon (n = 2) ohne Oxidation des Thioacetat-Schwefeis oxidiert werden.Where the groups R contain an S (O) group and η is 1 or 2, the corresponding sulfide (n = zero), thioacetate RSC (O) CH ₃ with an approximately equimolar amount of m-chloroperbenzoic acid to the sulfoxide (n = 1 ) or with additional m-chloroperbenzoic acid to the sulfone (n = 2) are oxidized without oxidation of the thioacetate-sulfur.

Das Sulfoxid kann auch zum Sulfon mit Kaliumpermanganat in einem wässrigen Lösungsmittel, wie wässrigem Aceton, bei einem gepufferten pH von etwa .7 bei etwa 20 bis 50°C, bevorzugt etwa 25°C, oxidiert werden. Dieses Verfahren wird besonders bevorzugt für eine Gruppe R, die eine Hydroxylgruppe enthält.The sulfoxide may also be oxidized to the sulfone with potassium permanganate in an aqueous solvent, such as aqueous acetone, at a buffered pH of about .7 at about 20 to 50 ° C, preferably about 25 ° C. This method is particularly preferred for a group R containing a hydroxyl group.

Ferner kann Doppelbindungen enthaltendes cyclisches Sulfon leicht nach den Arbeitsweisen von Prochazka et al., Collection Czech. Chem.. Comm. 31, 3744 (1966) isomerisiert werden.Further, double bond-containing cyclic sulfone can be readily prepared by the procedures of Prochazka et al., Collection Czech. Chem .. Comm. 31, 3744 (1966).

Für Verbidnungen der Formel XIV wird die Trialkylsilylgruppe vorzugsweise vor der Hydrogenolyse zur Entfernung der Säure-Schutzgruppe (PNB) entfernt, um eine Verbindung der Formel XIV zu erhalten. Die Trialkylsilylgruppe wird mit einem Tetraalkylammoniumfluorid in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 15 bis 40 C, bevorzugt etwa 25°C, entfernt.For compounds of Formula XIV, the trialkylsilyl group is preferably removed prior to hydrogenolysis to remove the acid protecting group (PNB) to yield a compound of Formula XIV. The trialkylsilyl group is removed with a tetraalkylammonium fluoride in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran at a temperature in the range of about 15 to 40 C, preferably about 25 ° C.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XV in eine Verbindung der Formel II erfolgt unter Anwendung einer herkömmlichen Hydrogenolyse-Reaktion und wird in herkömmlicher Weise für diese Art Umwandlung durchgeführt. So wird eine Lösung der Verbindung der Formel XV unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Edelmetall-Hydrogenolysekatalysators, wie einem Palladium-auf-Calciumcarbonat- oder einem Palladium-auf-Celite (einer Diatomeenerde) -Katalysator gerührt oder geschüttelt. Bequeme Lösungsmittel für diese Hydrogenolyse sind niedere Alkanole, wie Methanol; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; niedermolekulare Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat; Wasser; und Gemische dieser Lösungsmittel. Es ist jedoch üblich, Bedingungen zu wählen, unter denen das Ausgangsmaterial löslich ist. Die Hydrogenolyse erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und bei einem Druck von et-The conversion of a compound of formula XV into a compound of formula II is carried out using a conventional hydrogenolysis reaction and is carried out in a conventional manner for this type of conversion. Thus, a solution of the compound of formula XV under an atmosphere of hydrogen or hydrogen in admixture with an inert diluent such as nitrogen or argon in the presence of a catalytic amount of a noble metal hydrogenolysis catalyst such as a palladium on calcium carbonate or a palladium stirred on Celite (a diatomaceous earth) catalyst or shaken. Convenient solvents for this hydrogenolysis are lower alkanols, such as methanol; Ethers, such as tetrahydrofuran and dioxane; low molecular weight esters such as ethyl acetate and butyl acetate; Water; and mixtures of these solvents. However, it is common to choose conditions under which the starting material is soluble. The hydrogenolysis is usually carried out at room temperature and at a pressure of some

wa 0,5 bis etwa 5 kg/cm . Der Katalysator ist.gewöhnlich in einer Menge von etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, bis zu einer Menge gleich dem Gewicht des Ausgangsmaterials, zugegen, obgleich größere Mengen, verwendet werden können. Die Reaktion braucht gewöhnlich etwa 1 h, worauf die Verbindung der Formel I einfach durch Filtrieren und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen wird. Wenn Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator verwendet wird, wird das Produkt oft als Calciumsalz isoliert, und wenn Palladium-auf-Celite verwendet wird, wird das Produkt oft als Natriumsalz isoliert.wa 0.5 to about 5 kg / cm. The catalyst is usually present in an amount of about 10% by weight based on the starting material, up to an amount equal to the weight of the starting material, although larger amounts may be used. The reaction usually takes about 1 hour, after which the compound of formula I is recovered simply by filtration and subsequent removal of the solvent in vacuo. When palladium on calcium carbonate is used as the catalyst, the product is often isolated as the calcium salt, and when palladium on celite is used, the product is often isolated as the sodium salt.

Die Verbindung der Formeln I oder II kann nach herkömmlichen Me-The compound of the formulas I or II can be prepared according to conventional

thoden für ß-Lactam-Verbindungen gereinigt werden. Beispielsweise kann die Verbindung.der Formeln I oder II durch Säulenchromatographie, Gelfiltration an Sephadex oder durch Umkristallisieren gereinigt werden.Methods for ß-lactam compounds are purified. For example, the compound of formulas I or II may be purified by column chromatography, gel filtration on Sephadex, or by recrystallization.

Eine andere synthetische Arbeitsweise ist im Schema C wiedergegeben. Das Azetidin der Formel IX wird mit einem Trithiocarbonat der Formel M R-S-C(S)-S umgesetzt, worin M ein Metall, wie Natrium oder Kalium, ist, unter Anwendung der zuvor zur Herstellung von X beschriebenen Arbeitsweise.Another synthetic procedure is shown in Scheme C. The azetidine of formula IX is reacted with a trithiocarbonate of the formula M R-S-C (S) -S, wherein M is a metal, such as sodium or potassium, using the procedure previously described for the preparation of X.

Das anfallende Trithiocarbonat XVa wird mit (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) (dihydroxy)methan in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, bevorzugt Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis 110 C, bevorzugt etwa 80°C^r, behandelt, um den Alkohol der Formel XVI zu ergeben.The resulting trithiocarbonate XVa is treated with (p-nitrobenzyloxycarbonyl) (dihydroxy) methane in an aprotic solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide, preferably benzene, at a temperature in the range of about 25 to 110 C, preferably about 80 ° C ^r to give the alcohol of formula XVI.

Das entsprechende Chlorid XVII wird aus dem Alkohol XVI durch Behandeln mit Thionylchlorid in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines gehinderten Amins, das als Säureakzeptor dient, wie 2,6-Lutidin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis 75 C, bevorzugt 0°C, hergestellt.The corresponding chloride XVII is prepared from the alcohol XVI by treatment with thionyl chloride in a reaction-inert organic solvent such as dichloromethane in the presence of a hindered amine serving as an acid acceptor such as 2,6-lutidine at a temperature in the range of about -10 to 75 C, preferably 0 ° C, prepared.

Das Chlorid XVII wird mit einem Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie 2,6-Luditin, bei einer Temperatur von etwa 25 C umgesetzt, um die Verbindung der Formel XVIII zu erhalten, die durch Rückflußkochen in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol, cyclisiert wird, um das Penem der Formel XIV zu ergeben.The chloride XVII is reacted with a triarylphosphine such as triphenylphosphine in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary amine such as 2,6-luditin at a temperature of about 25 C to obtain the compound of the formula XVIII. which is cyclized by refluxing in an aromatic solvent such as toluene to give the penem of formula XIV.

Trxthiocarbonatsalze der Formel M R-S-(C=S)-S werden aus dem geeigneten Mercaptan der Formel R-SH oder durch Behandeln eines Thioacetats der Formel RSC(O)CH₃ mit einem Alkalimetallalkoholat , dann mit Schwefelkohlenstoff, hergestellt.Trisothiocarbonate salts of formula M RS- (C = S) -S are prepared from the appropriate mercaptan of formula R-SH or by treating a thioacetate of formula RSC (O) CH ₃ with an alkali metal alcoholate, then carbon disulfide.

Durch Anwendung der hier zuvor erwähnten Arbeitsweise von Yoshida et al. ist die Stereochemie am Kohlenstoff 6 des Penem sowie die am Kohlenstoff 6 hängende Hydroxyethylgruppe, wie in Formel II gezeigt. Die hauptsächliche Stereochemie für das Produkt des Ringschlusses unter Anwendung der Schemata B oder C ist die, worin der Wasserstoff in der Penem-Ringposition 5 trans zum Wasserstoff am Kohlenstoff 6 und in oC-Konfiguration ist. Alternativ kann die Stereochemie als 5R,. 6S; 6-(R)-1-Hydroxyethyl beschrieben werden.By applying the above-mentioned procedure of Yoshida et al. is the stereochemistry at carbon 6 of the penem and the hydroxyethyl group pendant from carbon 6, as shown in formula II. The principal stereochemistry for the product of ring closure using Scheme B or C is that wherein the hydrogen in the penem ring position 5 is trans to the hydrogen at carbon 6 and in oC configuration. Alternatively, the stereochemistry may be considered 5R ,. 6S; 6- (R) -1-hydroxyethyl.

Die Verbindungen der Formel I oder II sind sauer und bilden mit basischen Mitteln Salze. Solche Salze werden als unter den Umfang dieser Erfindung fallend angesehen- Diese Salze können nach Standardtechniken hergestellt werden, z.B.. durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten,' gewöhnlich in einem stöchiometrisehen Verhältnis, in einem wässrigen, nicht-wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtrieren., durch Fällen mit einem Nicht-Lösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Abdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basische Mittel, die geeigneterweise bei der Salzbildung eingesetzt werden, gehören sowohl zu den or-.. ganischen als auch anorganischen Arten und umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoholate sowie Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoholate.. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine, wie Diethylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Ethylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1 , 5-Diazabicyclo-/*4 ,3 ,(D/non-5-en; Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid; Alkoholate, wie Natriumethylat und Kaliumethylat; Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid; Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Bicarbonate, wie Natrium-The compounds of the formula I or II are acidic and form salts with basic agents. Such salts are considered to fall within the scope of this invention - These salts may be prepared by standard techniques, for example by contacting the acidic and basic components, usually in a stoichiometric ratio, in an aqueous, non-aqueous or partially aqueous medium, each according to fitness. They are then recovered by filtration, by precipitation with a non-solvent followed by filtration, by evaporation of the solvent or in the case of aqueous solutions by lyophilization as appropriate. Basic agents suitably used in salt formation belong to both the organic and inorganic species and include ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, hydrides and alcoholates, and alkaline earth metal hydroxides, carbonates, Representative examples of such bases are primary amines such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine; secondary amines such as diethylamine, morpholine, pyrrolidine and piperidine; tertiary amines such as triethylamine, N-ethylpiperidine, N-methylmorpholine and 1, 5-diazabicyclo- / * 4, 3, (D / non-5-en; hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide; alcoholates such as sodium ethylate and potassium ethylate; hydrides such as calcium hydride and sodium hydride; carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; bicarbonates such as sodium

bicarbonat und Kaliuinbicarbonat; und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-ethylhexanoat.bicarbonate and potassium bicarbonate; and alkali metal salts of long chain fatty acids such as sodium 2-ethylhexanoate.

Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I oder II sind Natrium-, Kalium- und Calciumsalze.Preferred salts of the compounds of the formula I or II are sodium, potassium and calcium salts.

Ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist eines, bei dem die anfallende Verbindung der Formel I oder II nicht-toxisch, als therapeutisches Mittel brauchbar ist und Stoffwechsel-Abbauprodukte hat, die nicht-toxisch sind.A pharmaceutically acceptable salt is one in which the resulting compound of Formula I or II is non-toxic, useful as a therapeutic agent and has metabolic degradation products that are non-toxic.

Wie zuvor angegeben, sind die Verbindungen der Formel I oder II und deren Salze antibakterielle Mittel. Die in vitro-Aktivität der Verbindungen der Formel I oder II und deren Salze kann durch Messen ihrer Mindesthemmkonzentrationen (MHK) in ug/ml gegenüber einer Vielzahl von Mikroorganismen demonstriert werden. Die befolgte Arbeitsweise ist die von der International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson und Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Abschnitt B: 64-68 /"197V) empfohlene und. verwendet Hirn-Herz-Infusions (BHI)-Agar und die Inokulum-replizierende Vorrichtung. Übernacht-Wachstumsröhrchen werden .100-fach verdünnt zur Verwendung als Standardinokulum (20 000 bis 10 000 Zellen in etwa 0,002 ml werden auf die Agaroberflache gebracht; 20 ml BHI-Agar/Schale). Zwölf 2-fach Verdünnungen der Testverbindung werden verwendet, mit einer Anfangskonzentration des Testwirkstoffs von 200 pg/ml. Einzelne Kolonien bleiben außer Betracht, wenn die Platten nach 18 h bei 37°C abgelesen werden. Die Suszeptibilität (MHK) des Testorganismus wird als niedrigste Konzentration der Verbindung angenommen, die in der Lage ist, vollständige Wachstumshemmung hervorzurufen, wie mit bloßem Auge beurteilt.As indicated previously, the compounds of formula I or II and their salts are antibacterial agents. The in vitro activity of compounds of formula I or II and their salts can be demonstrated by measuring their minimum inhibitory concentrations (MIC) in μg / ml against a variety of microorganisms. The procedure followed is that recommended by the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta., Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64-68 / "197V) and uses brain-heart infusion ( BHI) agar and the inoculum replicating device. Overnight growth tubes are diluted 100-fold for use as a standard inoculum (20,000 to 10,000 cells in about 0.002 ml are placed on the agar surface; 20 ml BHI agar / dish). Twelve 2-fold dilutions of the test compound are used, with a starting concentration of the test drug of 200 pg / ml. Individual colonies are not considered when the plates are read after 18 hours at 37 ° C. The susceptibility (MIC) of the test organism is considered to be lowest Concentration of the compound, which is able to cause complete growth inhibition, as judged by the naked eye.

Die Verbindungen der Formel I oder II und deren pharmazeutisch annehmbare Salze eignen sich zur Kontrolle bakterieller Infektionen in Säugern, den Menschen eingeschlossen. Sie finden Ver-The compounds of formula I or II and their pharmaceutically acceptable salts are useful for controlling bacterial infections in mammals, including humans. You will find

Wendung bei der Kontrolle von Infektionen, die von suszeptiblen Bakterien in Menschen verursacht worden sind, z.B. Infektionen, verursacht durch suszeptible Stämme von Staphylococcus aureus.Turn in the control of infections caused by susceptible bacteria in humans, e.g. Infections caused by susceptible strains of Staphylococcus aureus.

Wenn eine Verbindung der Formel I oder II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Behandlung einer bakteriellen Infektion in einem Sauger verwendet wird, kann sie oral oder parenteral verabreicht werden, d.h. intramuskulär, subkutan, intraperitoneal oder intravenös. Die Verbindung kann alleine verabreicht werden, oder sie kann mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gemäß pharmazeutischer Standardpraxis kombiniert werden. Das Proportionalverhältnis von aktivem Bestandteil zu Träger wird natürlich von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils sowie der in Betracht gezogenen Dosierung abhängen. Jedoch wird in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes antibakterielles Mittel enthält, das Verhältnis des pharmazeutisch annehmbaren Trägers zu der Penem-Verbindung normalerweise im Bereich von 1:10 bis 4:1 sein. Für die orale Verabreichungsweise kann eine erfindungsgemäße antibakterielle Penem-Verbindung in Form von Tabletten, Kapseln, Rautenpastillen, Rundpastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dergleichen verwendet werden. Im Falle von Tabletten umfassen verwendbare Träger Lactose, Natriumcitrat und Salze von Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Für orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung verlangt werden, wird der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für parenterale Verabreichung werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt und der pH der Lösungen geeignet eingestellt und gepuffert. FürWhen a compound of formula I or II or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used to treat a bacterial infection in a nipple, it can be administered orally or parenterally, i. intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal or intravenous. The compound can be administered alone or it can be combined with a pharmaceutically acceptable carrier according to standard pharmaceutical practice. The proportional ratio of active ingredient to carrier will of course depend on the chemical nature, solubility and stability of the active ingredient as well as the dosage considered. However, in a pharmaceutical composition containing an antibacterial agent of the present invention, the ratio of the pharmaceutically acceptable carrier to the penem compound will normally be in the range of 1:10 to 4: 1. For oral administration, an antibacterial penem compound of the present invention may be used in the form of tablets, capsules, lozenges, round pastilles, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions and suspensions, and the like. In the case of tablets, useful carriers include lactose, sodium citrate and salts of phosphoric acid. Various disintegrants, such as starch, and lubricants, such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc, are commonly used in tablets. For oral administration in capsule form, useful diluents are lactose and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions are required for oral use, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweetening and / or flavoring agents may be added. For parenteral administration, sterile solutions of the active ingredient are usually prepared and the pH of the solutions adjusted and buffered appropriately. For

intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen gesteuert werden, um das Präparat isotonisch zu machen.intravenous administration, the total solute concentration should be controlled to make the preparation isotonic.

Wie früher angegeben, sind die Verbindungen der Formel I oder II als antibakterielle Mittel in Menschen gegenüber empfänglichen Organismen von Nutzen. Der verschreibende Arzt wird letztlich die geeignete Dosis für eine gegebene Person bestimmen, und diese kann erwartungsgemäß mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Art und Schwere der Symptome des Patienten variieren. Die Verbindungen der Formel I oder II werden normalerweise oral in Dosierungen im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag und parenteral in Dosierungen von etwa 10 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht pro Tag verwendet. Diese Werte dienen .jedoch .nur der Veranschaulichung, und in manchen Fällen kann es nötig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte einzusetzen.As stated earlier, the compounds of formula I or II are useful as antibacterial agents in humans over susceptible organisms. The prescriber will ultimately determine the appropriate dose for a given individual, and this can be expected to vary with the age, weight, and response of the individual patient as well as the nature and severity of the patient's symptoms. The compounds of formula I or II are normally used orally at dosages ranging from about 10 to about 200 mg / kg of body weight per day and parenterally at dosages of about 10 to about 400 mg / kg of body weight per day. These values, however, are illustrative only, and in some cases it may be necessary to use dosages outside these limits.

Die folgenden Beispiele und Herstellungen sind ausschließlich zur weiteren Veranschaulichung gegeben. Infrarot (IR)-Spektren wurden als Kaliumbromid-Preßlinge (KBr-Preßlinge), Nujol-Aufschlämmung (Nujol) oder als Lösungen in Chloroform (CHCIo), Methylenchlorid (CH₂Cl₂) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) gemessen und diagnostische Absorptionsbanden sind entweder in Mikrometern oder in Wellenzahlen (cm ) angegeben. Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden bei 60 MHz gemessen, sofern nicht anders angegeben, für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl^) ι Perdeutero-Wasser (D-O) oder Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) oder deren Mischungen, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: s = Singulett, d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruplett; m = Multiplett; b = breit; c = komplex. Die Abkürzungen "ss" und "sss" geben an, daß ein spezielles Proton als zwei bzw. drei Singuletts erschien, aufgrund des Vorliegens von Diastereoisomeren. Durch die Beispiele und Herstellungen bedeutet die Abkürzung "PNB" die p-Nitrobenzyl-Gruppe.The following examples and preparations are given solely for further illustration. Infrared (IR) spectra were measured as potassium bromide compacts (KBr pellets), Nujol slurry (Nujol) or as solutions in chloroform (CHClO), methylene chloride (CH ₂ Cl ₂ ) or dimethylsulfoxide (DMSO) and diagnostic absorption bands are either in micrometers or in wavenumbers (cm). Nuclear magnetic resonance spectra (NMR) were measured at 60 MHz unless otherwise indicated for solutions in deuterochloroform (CDCl ^) ι perdeutero water (DO) or perdeuterodimethylsulfoxide (DMSO-dg) or mixtures thereof, and peak positions are per parts Million (ppm) in low field expressed by tetramethylsilane. The following abbreviations for peak shapes are used: s = singlet, d = doublet; t = triplet; q = quadruplet; m = multiplet; b = wide; c = complex. The abbreviations "ss" and "sss" indicate that a particular proton appeared as two or three singlets due to the presence of diastereoisomers. Through the examples and preparations, the abbreviation "PNB" means the p-nitrobenzyl group.

Beispiel 1example 1

Natrium- (5R, 6S) -6-/"(R)-1-hydroxyethyl/1-2- (1 ,1-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat Sodium (5R, 6S) -6 - / "(R) -1-hydroxyethyl / 1-2- (1, 1-dioxo-3- thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate

Eine Suspension von 10 % Palladium-auf-Diatomeenerde (350 mg) in 75 ml Tetrahydrofuran +75 ml destilliertem Wasser wurde mit 0,02 m wässrigem Natriumbicarbonat auf einen pH von 8,3 eingestellt. Eine Lösung von 350 mg p-Nitrobenzyl (5R,6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2-(1,1-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat in 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser wurde zugesetzt und das anfallende Gemisch bei 3,85 bar (55 psi) Wasserstoff 75min hydriert; weitere 350 mg 10 % Palladium-auf-Diatomeenerde wurden dann dem Reaktionsgemisch zugesetzt und der pH der Suspension mit 0,02 m wässrigem Natriumbicarbonat auf .7,0 eingestellt. Das Gemisch wurde bei 3,85 bar (55 psi) 75 min hydriert, dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Der pH der anfallenden wässrigen Lösung wurde auf 7 eingestellt und die Lösung mit zwei 100 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung wurde dann lyophilisiert, was 224 mg der Titelverbindung als amorphen Feststoff (82,5% Ausbeute) ergab, Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung als Kaiiumbromid-Preßling zeigte Absorptionen bei 2,92, 5,65 und 6,3 um.A suspension of 10% palladium on diatomaceous earth (350 mg) in 75 ml of tetrahydrofuran + 75 ml of distilled water was adjusted to a pH of 8.3 with 0.02 M aqueous sodium bicarbonate. A solution of 350 mg of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (1 , 1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate in 50 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of water were added and the resulting mixture was hydrogenated at 55 psi of hydrogen for 75 min, another 350 mg of 10% palladium on diatomaceous earth was then added to the reaction mixture and the pH of the suspension was 0.02 The mixture was hydrogenated at 3.85 bar (55 psi) for 75 min, then the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran, the pH of the resulting aqueous solution became was adjusted to 7 and the solution extracted with two 100 ml portions of ethyl acetate The aqueous solution was then lyophilized to give 224 mg of the title compound as an amorphous solid (82.5% yield). The infrared spectrum of the title compound as a potassium bromide pellet showed absorptions at 2.92, 5.65 and 6.3 μm.

Beispiel 2Example 2

Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 wurden angewandt, wobei die entsprechende Verbindung der Formel XV eingesetzt wurde, um die entsprechenden Natriumsalze der Formel II für die in Tabelle T zusammen mit den Infrarotabsorptionen des Produkts als Kaliumbromid-Preßling, sofern nicht anders angegeben, gezeigte Bedeutung von R zu erhalten.The procedures of Example 1 were followed using the corresponding compound of formula XV to prepare the corresponding sodium salts of formula II for the meaning of R shown in Table T together with the infrared absorbances of the product as the potassium bromide compact, unless otherwise indicated to obtain.

Tabelle 1Table 1 IR (um) Ausbeute (%)IR (um) yield (%)

3-Thiolanyl . 2,94, 5,66 und 6,3 823-thiolanyl. 2.94, 5.66 and 6.3 82

cis-i-Qxo-3-thiolanyl 2,92, 5,65 und 6,27 78cis-i-Qxo-3-thiolanyl 2.92, 5.65 and 6.27 78

(aus dem polareren Isaner)(from the polar Isan)

trans-i-Oxo-3-thiolanyl 2,92, 5,65 und 6,26 51trans-i-oxo-3-thiolanyl 2.92, 5.65 and 6.26 51

(aus dem weniger polaren(from the less polar

Isaner)Isaner)

2-(Methylsulfinyl)ethyl 2,94, 5,65 und 6,3 672- (methylsulfinyl) ethyl 2.94, 5.65 and 6.367

2-(Methylsulfonyl)ethyl 2,94, 5,65 und 6,25 592- (methylsulfonyl) ethyl 2,94, 5,65 and 6,25 59

Methylsulfinyl-methyl 2,94, 5,66 und 6,26 78Methylsulfinylmethyl 2.94, 5.66 and 6.26.78

Methylsulf onyl-methyl . 2,94, 5,62 und 6,28 68Methylsulfonyl-methyl. 2.94, 5.62 and 6.28 68

1-Qxo-3-thianyl 2,93, 5,65 und 6,26 741-Qxo-3-thianyl 2.93, 5.65 and 6.26 74

1,1-Dioxo-3-thianyl .. 2,94, 5,66 und 6,4 671,1-dioxo-3-thianyl. 2.94, 5.66 and 6.467

3-Thietanyl 2,92, 5,65 und 6,26 873-thietanyl 2.92, 5.65 and 6.26 87

cis-1-Gxo-3-thianyl 5,66 (Nu j öl) 98cis-1-Gxo-3-thianyl 5.66 (Nuj oil) 98

trans-i-CKo-3- 5,66 (Nujol) 92,8trans-i-CKo-3 5.66 (Nujol) 92.8

Beispiel 3Example 3

(5R, 6S)-6-/(R)-1-Hydroxyethyl/-2-(cis-l-oxo-4-thianyl)thio-3-carboxyl-2-penem (5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (cis-1-oxo-4-thianyl) thio- 3-carboxyl-2-penem

Palladium-auf-Celite (.10 %, 3,00 g) wurde 10 min bei 4,2 bar (60 psi) in einer Lösung aus Tetrahydrofuran (130 ml) und Wasser (120 ml) vorhydriert. Der pH wurde mit 1 η Salzsäure auf 7,5 eingestellt, dann wurden 6,20 g (12,4 mMol) p-Nitrobenzyl (5R, 6S)-6-/~(R)-1--hydroxyethyl/-2- (cis-i-oxo-4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxylat zugesetzt und die Aufschlämmung 0,5 h hydriert. Zweimal wurde Katalysator (3,00 g) zugesetzt, der pH wurde auf 7,5 eingestellt und das Reaktionsgemisch 0,75 h hydriert. Eine abschließende Menge Katalysator wurde zugesetzt, der pH auf 7,3 eingestellt und das Reaktionsgemisch Ί., 5 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Polster filtriert und mitPalladium on celite (.10%, 3.00 g) was prehydrogenated at 4.2 bar (60 psi) in a solution of tetrahydrofuran (130 ml) and water (120 ml) for 10 min. The pH was adjusted to 7.5 with 1N hydrochloric acid, then 6.20 g (12.4 mmol) of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6- / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (cis-i-oxo-4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxylate was added and the slurry hydrogenated for 0.5 h. Catalyst (3.00 g) was added twice, the pH was adjusted to 7.5, and the reaction was hydrogenated for 0.75 h. A final amount of catalyst was added, the pH was adjusted to 7.3 and the reaction mixture was hydrogenated for 5 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad and washed with

zusätzlichem Tetrahydrofuran/Wasser (1:1) gewaschen. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Celite abfiltriert und der pH des Filtrats auf 7,0 eingestellt. Der wässrige Anteil des Filtrats wurde zweimal mit Ethylacetat gewaschen., eingeengt, um· restliches Ethylacetat zu entfernen, mit einem Eisbad gekühlt und der pH mit 6 η Salzsäure auf 2,3 eingestellt. Nach 30 min wurde ein abgeschiedener Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Trocknen des Niederschlags im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz lieferte 3,64 g (81 % Ausbeute) der Titelverbindung als senfgelben Feststoff, Schmp. 149-151°C, /V/ (DMSO) : + 153°.washed with additional tetrahydrofuran / water (1: 1). The tetrahydrofuran was removed in vacuo. The insoluble fractions were filtered through Celite and the pH of the filtrate was adjusted to 7.0. The aqueous portion of the filtrate was washed twice with ethyl acetate, concentrated to remove residual ethyl acetate, cooled with an ice bath, and the pH adjusted to 2.3 with 6 N hydrochloric acid. After 30 minutes, a deposited solid was collected by filtration. Drying of the precipitate in vacuo to constant weight yielded 3.64 g (81% yield) of the title compound as a mustard-yellow solid, mp 149-151 ° C, / V / (DMSO) + 153 °.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) der Titelverbindung als Perdeuterodimethylsulfoxid-Lösung zeigte Peaks bei 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 1,95 - 2,3 (m, 4H), 2,7 - 3,0 (m, 4H), 3,3 - 3,4 (m, 1H), 3,79 (dd, J =6,1, 1,4Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 5,20 (bs, 1H) und 5,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H) ppm. Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung als Kaliumbromid-Preßling zeigte Absorptionen bei 2950 (b) , 2923, 1782, 1678, 15Ο8, 1400, 1294, 1216, 1197, 1131, 949 und 935 cm . Das UV-Spektrum einer Dimethylsulfoxid-Lösung der Titelverbindung hatte die folgenden Absorptionsmaxima mit dem Extinktionskoeffizienten in Klammern: 267 (4840) und 337 (6720) nm.The NMR spectrum (250 MHz) of the title compound as perdeuterodimethylsulfoxide solution showed peaks at 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.95-2.3 (m, 4H), 2.7 - 3.0 (m, 4H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 6.1, 1.4Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 5.20 (bs, 1H) and 5.71 (d, J = 1.4Hz, 1H) ppm. The infrared spectrum of the title compound as the potassium bromide compact showed absorbances at 2950 (b), 2923, 1782, 1678, 15Ο8, 1400, 1294, 1216, 1197, 1131, 949 and 935 cm. The UV spectrum of a dimethylsulfoxide solution of the title compound had the following absorption maxima with the extinction coefficient in parentheses: 267 (4840) and 337 (6720) nm.

Beispiel 4Example 4

Natrium (5R, 6S)-O-Z^-(R) -1-hydroxyethyl/-2- (cis-1-oxo-4-thianyl) thio- 2-penem-3- carboxy lat __Sodium (5R, 6S) -OZ ^- (R) -1-hydroxyethyl / -2- (cis-1-oxo-4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxy lat __

Die Titelverbindung von Beispiel 3 (5,09 g,. 14,0 mMol) wurde in 75 ml Wasser suspendiert und mit einem Eisbad gekühlt. Der pH des Reaktionsgemische wurde durch Zugabe von 1,00 η wässrigem Natriumhydroxid (13,0 ml, 93 % der Theorie) auf 7,00 eingestellt. Die homogene Lösung wurde über Nacht lyophilisiert, was 5,00 g (93 % Ausbeute) der Titelverbindung als beigen Feststoff ergab, foL7_D(H₂O) : + 111,4°.The title compound of Example 3 (5.09 g, 14.0 mmol) was suspended in 75 mL of water and cooled with an ice bath. The pH of the reaction mixture was adjusted to 7.00 by the addition of 1.00 η aqueous sodium hydroxide (13.0 mL, 93% of theory). The homogeneous solution was lyophilized overnight to give 5.00 g (93% yield) of the title compound as a beige solid, foL 7 _D (H ₂ O): + 111.4 °.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer D₂0-Lösung der Titelverbindung zeigte Peaks bei 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,1 - 2,4 (m, 4H),The NMR spectrum (250 MHz) of a D ₂ O solution of the title compound showed peaks at 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.1 - 2.4 (m, 4H),

2.8 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,25' (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 5,9, 1,0 Hz , 1H), 4,24 (qd, J = 6,4, 5,9, 1H) und 5,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H) ppm. Das IR-Spektrum der Titelverbindung als Kaliumbromid-Preßling zeigte Absorptionen bei 34 03, 2964, 2917, 1765, 1589, 1514, 1372, 1290, 1126, 1041, 1012, 988 und 936 cm"¹. Das UV-Spektrum einer wässrigen Lösung der Titelverbindung hatte die folgenden Absorptionsmaxima mit dem Extinktionskoeffizienten in Klammern: 259 (553o) und 322 (7260) nm.2.8-3.0 (m, 2H), 3.1-3.25 '(m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 5.9, 1.0 Hz , 1H), 4.24 (qd, J = 6.4, 5.9, 1H) and 5.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H) ppm. The IR spectrum of the title compound as the potassium bromide pellet showed absorptions at 34 03, 2964, 2917, 1765, 1589, 1514, 1372, 1290, 1126, 1041, 1012, 988, and 936 cm ^-1 . The UV spectrum of an aqueous solution the title compound had the following absorption maxima with the extinction coefficient in parentheses: 259 (553o) and 322 (7260) nm.

Beispiel 5Example 5

Calcium- (5R, 6S) -6-/"(R) -1 -hydroxyethyiy-2- (4-thianyl)thio-2-penem-3-carboxylat Calcium (5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl-2- (4-thianyl) thio-2- penem-3-carboxylate

Die Hydrierweise von Beispiel 1 wurde angewandt unter Verwendung von 5 % Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator in 1:1 Tetrahydrofuran/Wasser und p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-Thydroxyethy1/-2-(4-thianyl)thio-2-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial, um die Titelverbindung in 100 % Ausbeute zu erhalten.The hydrogenation procedure of Example 1 was employed using 5% palladium on calcium carbonate as catalyst in 1: 1 tetrahydrofuran / water and p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-thydroxyethyl / -2- (4-thianyl) thio 2-penem-3-carboxylate as starting material to obtain the title compound in 100% yield.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) der Titelverbindung als Perdeuterowasser-Lösung zeigte Peaks bei 1,29 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,7-The NMR spectrum (250 MHz) of the title compound as peruterus water solution showed peaks at 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.7-

1.9 (2H, m) 2,3 - 2,5 (2H, m), 2,7 - 2,8 (4 H, m), 3,30 (1H, tt) , 3,90 (1H, dd, J = 6,0, 1,3 Hz), 4,24 (1H, m) und 5,65 (1H, d, J = 1,3 Hz) ppm.1.9 (2H, m) 2.3-2.5 (2H, m), 2.7-8.8 (4H, m), 3.30 (1H, tt), 3.90 (1H, dd, J = 6.0, 1.3 Hz), 4.24 (1H, m) and 5.65 (1H, d, J = 1.3 Hz) ppm.

Das IR-Spektrum der Titelverbindung als Kaliumbromid-Preßling zeigte Absorptionen, bei. 3409, 1770, 1583 und 1385 cm" .The IR spectrum of the title compound as the potassium bromide pellet showed absorptions. 3409, 1770, 1583 and 1385 cm ".

Beispiel 6Example 6

Die Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde angewandt, unter Verwendung von p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl7~2-(1,1-The procedure of Example 5 was followed, using p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-hydroxyethyl-7-2- (1,1-)

dioxo-4-thianyl)thio-2-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial, um Calcium-(5R, 6S) -6-/"(R) -1-hydroxy ethyl/-2- (1 ,1-dioxo-4-thianyl)thio-2-penem-3-carboxylat in 93 % Ausbeute zu erhalten.dioxo-4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxylate as a starting material to afford calcium (5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (1,1-dioxo) 4-thianyl) thio-2-penem-3-carboxylate in 93% yield.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) des Produkts als Perdeuterowasser-Lösung zeigte Peaks bei 1,29 (3H, d), 2,15 - 2,4 (2H, m), 2,4 2,65 (2H, m), 3,2 - 3,45 (4H, m), 3,61 (1H, m), 3,95 (1H, dd), 4,26 (1H, m) und 5,68 (1H, d) ppm.The NMR spectrum (250 MHz) of the product as a perdeuterite water solution showed peaks at 1.29 (3H, d), 2.15-2.4 (2H, m), 2.4 2.65 (2H, m) , 3.2 - 3.45 (4H, m), 3.61 (1H, m), 3.95 (1H, dd), 4.26 (1H, m), and 5.68 (1H, d) ppm ,

Das IR-Spektrum des Produkts als Kaliumbromid-Preßling zeigte Absorptionen bei 3421, 1767, 1588, 1382, 1286 und 1112 cm"¹.The IR spectrum of the product as a potassium bromide compact showed absorptions at 3421, 1767, 1588, 1382, 1286 and 1112 cm ^-1 .

Ähnlich wurden die Arbeitsweisen des Beispiels 5.unter Verwendung von p-Nitrobenzyl- (5R, 6 S)-6-/"(R) -1-hydroxyethyl/-2- (trans-1-oxo-4-thianyl)-thio-2-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial angewandt, um Calcium-(5R, 6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl7~2-(trans-1-oxo-4-thianyl)thio-2-penem-3-carboxylat in81 % Ausbeute zu erhalten. Das IR-Spektrum eines Kaliumbromid-Preßlings.des Produkts hatte · Absorption bei 1769, 1592, 1511, 1383, 1294, 1131 und 1021 cm"¹.Similarly, the procedures of Example 5 were repeated using p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (trans-1-oxo-4-thianyl) -thio 2-penem-3-carboxylate as a starting material to give calcium (5R, 6S) -6 - / "(R) -1-hydroxyethyl 7-" 2- (trans-1-oxo-4-thianyl) thio-2 " to obtain penem-3-carboxylate in 81% yield. The IR spectrum of a potassium bromide pellet of the product had absorbance at 1769, 1592, 1511, 1383, 1294, 1131 and 1021 cm ^-1 .

Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Perdeuterowasser-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 1,29 (3H, d, J = 6,3 Hz); 1.,85 - 2,1 (2H, m); 2,45 - 2,65 (2H, m) ; 2,85 - 3,0 (2H, m); 3,15 - 3,4 (2H, m) ; 3,63 (1H, m) ; 3,93 (1H, dd, J = 6, 1Hz); 4,26 (1H., qd, J = 6,3, 6Hz) und 5,68 (1H, d, J = 1 Hz) ppm.The NMR spectrum (250 MHz) of a perdeuterite water solution of the product had peaks at 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz); 1. 85 - 2.1 (2H, m); 2.45 - 2.65 (2H, m); 2.85-3.0 (2H, m); 3.15-3.4 (2H, m); 3.63 (1H, m); 3.93 (1H, dd, J = 6, 1Hz); 4.26 (1H, qd, J = 6.3, 6Hz) and 5.68 (1H, d, J = 1Hz) ppm.

Beispiel 7Example 7

Natrium- (5R, 6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2-/"(cis)-i-oxo-S-thiolanyiythio^-penem-S-carboxylat Sodium (5R, 6S) -6 - / "(R) -1-hydroxyethyl / -2- /" (cis) -i-oxo-S-thio- lanyiythio ^ -penic-S-carboxylate

Zu einer Lösung von. 6,0 g p-Nitrobenzyl-(5R, 6S) -6-/"(1R) -1-hydroxyethyl-2-/"(cis) -i-oxo-3—thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Wasser wurde eine Suspension von 3,0 g 10 % Palladium-auf-Diatomeenerde in 100 ml Wasser gegeben, die auf pH 7,4 eingestellt worden war, gefolgt von 25 ml Tetra-To a solution of. 6.0 g of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (1R) -1-hydroxyethyl-2 - / (cis) -i-oxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3 carboxylate in 100 ml of tetrahydrofuran and 25 ml of water was added a suspension of 3.0 g of 10% palladium-on-diatomaceous earth in 100 ml of water, adjusted to pH 7.4, followed by 25 ml of tetra-hydrofuran.

hydrofuran. Das anfallende Gemisch wurde bei 4,2 bar (60 psi) Wasserstoff für 10 min hydriert, weitere 3,0 g Katalysator wurden zugesetzt, und der pH des Gemischs wurde mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 7,3 eingestellt. Das Gemisch wurde bei 4,0 bar (60 psi) 25 min hydriert, dann wurden weitere 4,0 g Katalysator zugesetzt und der pH der Suspension, mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 eingestellt. Das Gemisch wurde bei 4,2 bar (60 psi.) 45 min hydriert, dann wurde der pH mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 6,9 eingestellt und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und die wässrige Lösung wurde mit 200 ml Diethylether, 200 ml Ethylacetat und 200 ml Diethylether gewaschen. Die Lösung wurde filtriert und der pH des Filtrats. auf 7,2 eingestellt. Lyophilisieren dieser Lösung ergab 4,3 g (93 ·% Ausbeute) des Titelprodukts als amorphen Feststoff.hydrofuran. The resulting mixture was hydrogenated at 4.2 bar (60 psi) of hydrogen for 10 minutes, an additional 3.0 grams of catalyst was added, and the pH of the mixture was adjusted to 7.3 with dilute aqueous sodium bicarbonate solution. The mixture was hydrogenated at 4.0 bar (60 psi) for 25 minutes, then an additional 4.0 g of catalyst was added and the pH of the suspension adjusted to 7.4 with dilute aqueous sodium bicarbonate solution. The mixture was hydrogenated at 4.2 bar (60 psi) for 45 minutes, then the pH was adjusted to 6.9 with aqueous sodium bicarbonate solution and the catalyst was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran, and the aqueous solution was washed with 200 ml of diethyl ether, 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of diethyl ether. The solution was filtered and the pH of the filtrate. set to 7.2. Lyophilization of this solution gave 4.3 g (93% yield) of the title product as an amorphous solid.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Lösung der Titelverbildung in Perdeuterowasser hatte Peaks bei 1,32 (d, 3H); 2,53 (c, 1H); 2,74 - 3,12 (c, 3H); 3,26 (c, 1H); 3,83 - 4,09 (c, 3H); 4,27 (m, 1H) und 5,74 (2d, 1H) ppm.The NMR spectrum (250 MHz) of a solution of title formation in perdeuteran water had peaks at 1.32 (d, 3H); 2.53 (c, 1H); 2.74-3.12 (c, 3H); 3.26 (c, 1H); 3.83 - 4.09 (c, 3H); 4.27 (m, 1H) and 5.74 (2d, 1H) ppm.

Das IR-Spektrum eines Kaliumbromid-Preßlings der Titelverbindung hatte Absorptionen bei 2,93, 5,66 und 6,3 pm.The IR spectrum of a potassium bromide pellet of the title compound had absorptions at 2.93, 5.66 and 6.3 pm.

Beispiel 8Example 8

Natrium- (5R, 6S)-6-/"(R) -1-hydroxyethyl-2-/"(trans) -i-oxo-3-thiolanyl7thio-2-penem-3-carboxylat Sodium (5R, 6S) -6 - / "(R) -1-hydroxyethyl-2 - /" (trans) -i-oxo-3- thiolanyl-7-thio-2-penem-3-carboxylate

Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde mit p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/~(R)-1-hydroxyethyl-2-/~(trans)-1-oxo-3-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial angewandt, um die Titelverbindung in 80 % Ausbeute zu'erhalten.The procedure of Example 7 was repeated with p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6- / (R) -1-hydroxyethyl-2- / ~ (trans) -1-oxo-3-thiolanyl / thio-2-penem 3-carboxylate as starting material to obtain the title compound in 80% yield.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Lösung der Titelverbindung in Perdeuterowasser hatte Peaks bei 1,32 (d, 3H); 2,27 (m, 1H); 2,78 - 3,18 (c, 2H); 3,47 (c, 2H); 3,66 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,22 - 4,43 (c, 2H) und 5,74 (d, 1H) ppm.The NMR spectrum (250 MHz) of a solution of the title compound in perdeuterite water had peaks at 1.32 (d, 3H); 2.27 (m, 1H); 2.78-3.18 (c, 2H); 3.47 (c, 2H); 3.66 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.22-4.43 (c, 2H) and 5.74 (d, 1H) ppm.

Das IR-Spektrum eines Kaliumbromid-Preßlings der Titelverbindung hatte Absorptionen bei 2,92, 5,65 und 6,26 um.The IR spectrum of a potassium bromide compact of the title compound had absorptions at 2.92, 5.65 and 6.26 μm.

Beispiel 9Example 9

Natrium-(5R, 6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2- (2-oxo-1-,3-dithiolan-4-y!methyl)thio-2-penem-3-carboxylat Sodium (5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (2-oxo-1,3-dithiolan- 4- ylmethyl ) thio-2-penem-3-carboxylate

Eine Suspension von 110 mg 10% Palladium-auf-Celite-Diatomeenerde-Katalysator in 10 ml Wasser wurde auf pH 7 eingestellt. Dann wurde eine Lösung von 107 mg p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl7~2-(2-oxo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl)thio-2-penem-3-carboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das anfallende Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur und 3,5 bar (50 psi) hydriert. Zwei weitere Katalysatorchargen wurden in einstündigen Abständen zugesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Die verbleibende wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat und mit Diethylether gewaschen und dann filtriert. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (50 mg) als blaßgelbes Pulver zu ergeben.A suspension of 110 mg of 10% palladium on celite diatomaceous earth catalyst in 10 ml of water was adjusted to pH7. Then, a solution of 107 mg of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-hydroxyethyl 7- 2- (2-oxo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl) -thio-2-penem 3-carboxylate in 10 ml of tetrahydrofuran and the resulting reaction mixture hydrogenated for 1 h at room temperature and 3.5 bar (50 psi). Two more catalyst batches were added at 1 hour intervals. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated to remove tetrahydrofuran. The remaining aqueous solution was washed with ethyl acetate and diethyl ether, and then filtered. The filtrate was freeze-dried to give the title compound (50 mg) as a pale yellow powder.

IR(KBr): 1600, 1640 und 1778 cm"¹.IR (KBr): 1600, 1640 and 1778 cm " ¹ .

NMR (D₂O; 25OMHZ): 1,29 (3H, d, J = 6); 3,25 - 3,63 (2H, m); 3,72 - 4,12 (2H, m); 4,24 (1H, m) und 5,66 (1H, s) ppm. (Manche Peaks durch Lösungsmittel verdeckt).NMR (D ₂ O; 25OMHZ): 1.29 (3H, d, J = 6); 3.25-3.63 (2H, m); 3.72-4.12 (2H, m); 4.24 (1H, m) and 5.66 (1H, s) ppm. (Some peaks are covered by solvents).

Beispiel 10Example 10

Herstellung und Trennung von Diastereomeren von Natrium-(5R, 6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(1,i-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat Preparation and separation of diastereomers of sodium (5R, 6S) -6- / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (1, i-dioxo-3-thiolanyl) thio-2- penem-3-carboxylate

Die Arbeitsweise der Herstellung F wurde wiederholt, um p-Nitrobenzyl- (5R, 6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl/^ 2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat in 50,8%iger Ausbeute zu erhalten. Die beiden Diastereomeren des Produkts wurden durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 1:1 Ethylacetat/Hexan getrennt.The procedure of Preparation F was repeated to give p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl / 2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2 The two diastereomers of the product were separated by column chromatography on silica gel eluting with 1: 1 ethyl acetate / hexane.

Das weniger polare Diastereomer wurde in 46,5 % Ausbeute erhalten und hatte einen Schmelzpunkt von 160,5 bis 162 C; sein IR-Spektrum als Kaliumbromid-Preßling hatte Absorptionen bei 5,62, 5,97, 6,56 und 6,74 um, und sein NMR-Spektrum (250 MHz) als Deuterochloroform-Lösung. hatte Peaks beiThe less polar diastereomer was obtained in 46.5% yield and had a melting point of 160.5 to 162 C; its IR spectrum as a potassium bromide pellet had absorptions at 5.62, 5.97, 6.56 and 6.74 μm, and its NMR spectrum (250 MHz) as a deuterochloroform solution. had peaks

0,03 (S, 3H); 0,07 (S, 3H); 0,81 (S, 9H); 1,25 (d, 3H);0.03 (S, 3H); 0.07 (S, 3H); 0.81 (S, 9H); 1.25 (d, 3H);

2,28 (m, IH); 2_f76 (m, IH); 3,12 (c, 2H); 3,34 (m, IH);2.28 (m, IH); _2f 76 (m, IH); 3,12 (c, 2H); 3.34 (m, IH);

3,58 (ra, IH); 3,79 (m, IH); 3,98 (m, IH); 4,28 (m, IH);3.58 (ra, IH); 3.79 (m, IH); 3.98 (m, IH); 4.28 (m, IH);

5,32 (q, 2H); 5,71 (d, IH); 7_r6 (d, 2H); und 8,21 (d, 2H) ppm.5.32 (q, 2H); 5.71 (d, IH); _7r 6 (d, 2H); and 8.21 (d, 2H) ppm.

Das polarere Isomer wurde in 40,3 % Ausbeute erhalten und hatte einen Schmelzpunkt von 181,5 -182°C, sein IR-Spektrum als Kaliumbromid-Preßling hatte Absorptionen bei .5,62, 5,9, 6,6 und 6,67 um, und sein NMR-Spektrum (250 MHz) als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks beiThe more polar isomer was obtained in 40.3% yield and had a melting point of 181.5-182 ° C, its IR spectrum as a potassium bromide pellet had absorptions at .5, 62, 5.9, 6.6 and 6, 67 μm, and its NMR spectrum (250 MHz) as the deuterochloroform solution had peaks

0,02 (S, 3H); 0,05 (S, 3H); 0,82 (S, 9H); 1,24 (d, 3H),0.02 (S, 3H); 0.05 (S, 3H); 0.82 (S, 9H); 1.24 (d, 3H),

2_t24 (m, IH); 2,71 (m, IH); 3_r14 (c, 2H); 3,33 (m, IH); _2t 24 (m, IH); 2.71 (m, IH); 3 _r 14 (c, 2H); 3.33 (m, IH);

3,71 (m, IH); 3,78 (m, IH); 3,97 (m, IH); 4,28 (m, IH);3.71 (m, IH); 3.78 (m, IH); 3.97 (m, IH); 4.28 (m, IH);

5,32 (q, 2H); 5,72 (d, IH); 7,61 (d, 2H); und 8,21 (d, 2H) ppm.5.32 (q, 2H); 5.72 (d, IH); 7.61 (d, 2H); and 8.21 (d, 2H) ppm.

p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2- (1 ,1-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat-Diastereomer aus dem weniger polaren Silylether-Diastereomer p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / "(R) -1-hydroxyethyl / -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate diastereomer from the We niger polar silyl ether diastereomer

Der weniger polare Silylether wurde gemäß Herstellung A umgesetzt, um die entsprechende 1-Hydroxyethyl-Verbindung, Schmp. 172-173°C, 80 % Ausbeute, zu erhalten. Das IR-Spektrum eines Kaliumbromid-Preßlings des Produkts hatte Absorptionen bei 5,63, 5,94, 6,6 und 6,68 um. Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform/Perdeuterodimethylsulfoxid-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 1,32 (d, 3H); 2,3 (m, 1H); 2,76 (m, 1H); 3,15 (c, 2H); 3,34 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,09 (c, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,36 (q, 2H); 5,77 (d, 1H); 7,65 (d, 2H) und 8,22 (d, 2H) ppm.The less polar silyl ether was reacted according to Preparation A to give the corresponding 1-hydroxyethyl compound, m.p. 172-173 ° C, 80% yield. The IR spectrum of a potassium bromide pellet of the product had absorptions at 5.63, 5.94, 6.6 and 6.68 μm. The NMR spectrum (250 MHz) of a deuterochloroform / perdeuterodimethylsulfoxide solution of the product had peaks at 1.32 (d, 3H); 2,3 (m, 1H); 2.76 (m, 1H); 3.15 (c, 2H); 3.34 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 4.09 (c, 2H); 5.1 (d, 1H); 5.36 (q, 2H); 5.77 (d, 1H); 7.65 (d, 2H) and 8.22 (d, 2H) ppm.

p-Nitrobenzyl-(5R, 6S) -6-/"(R) -1 -hydroxyethyl/-2- (1 ,1-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat-Diastereomer aus dem polareren Silylether-Diastereomer p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate diastereomer from the pola rere silyl ether diastereomer

Der polarere Silylether wurde gemäß Herstellung A umgesetzt, um die entsprechende 1-Hydroxyethyl-Verbindung, Schmp. 175-176 C, 76 % Ausbeute, zu erhalten. Das IR-Spektrum eines Kaliumbromid-Preßlings des Produkts hatte Absorptionen bei 2,86, 5,6, 5,93, 6,59 und 6,68 ppm. Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform/Perdeuterodimethylsulfoxid-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 1,34 (d, 3H);The more polar silyl ether was reacted according to Preparation A to give the corresponding 1-hydroxyethyl compound, mp 175-176 C, 76% yield. The IR spectrum of a potassium bromide compact of the product had absorptions at 2.86, 5.6, 5.93, 6.59 and 6.68 ppm. The NMR spectrum (250 MHz) of a deuterochloroform / perdeuterodimethylsulfoxide solution of the product had peaks at 1.34 (d, 3H);

2,25 (m, IH); 2,69 (m, IH); 3,16 (_C/ 2H); 3,35 (m, IH); 3,712.25 (m, IH); 2.69 (m, IH); 3.16 ( _{C /} 2H); 3.35 (m, IH); 3.71

(m, IH); 3,78 (m, IH); 4,03 (m, IH); 4,16 (m, IH); 4,88(m, IH); 3.78 (m, IH); 4.03 (m, IH); 4.16 (m, IH); 4.88

(d, IH); 5_t35 (q, 2H); 5,78 (d, lH); 7,64 (d, 2H); und 8,23 (d, 2H) ppm.(d, IH); 5 _t 35 (q, 2H); 5.78 (d, 1H); 7.64 (d, 2H); and 8.23 (d, 2H) ppm.

Diastereomer. der Titelverbindung, aus dem weniger polaren Silylether-Diastereomer stammend Diastereomer. the title compound, derived from the less polar silyl ether diastereomer

Das aus dem weniger polaren Silylether-Diastereomer erhaltene p-Nitrobenzyl-1-hydroxyethyl-Diastereomer wurde gemäß Beispiel 1The p-nitrobenzyl-1-hydroxyethyl diastereomer obtained from the less polar silyl ether diastereomer was prepared according to Example 1

umgesetzt, um ein Diastereomer der Titelverbindung in 96 % Ausbeute zu erhalten. Das IR-Spektrum des Produkts als Kaliumbromid-Preßling hatte Absorptionen bei 2,93, 5,65 und 6,29 um. Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Perdeuterowasser-Lösung des Produkts hatte Peaks beireacted to obtain a diastereomer of the title compound in 96% yield. The IR spectrum of the product as the potassium bromide pellet had absorptions at 2.93, 5.65 and 6.29 μm. The NMR spectrum (250 MHz) of a perdeuterite water solution of the product had peaks at

l_t39 (d, 3H); 2,45 (m, IH); 2_t86 (m, IH); 3,38 (c, 2H); 3,56 (m, IH); 3,82 (m, IH); 4,06 (m, IH); 4,25 (m, IH); 4,36 (m, IH); und 5,8 2 (d, IH) ppm.l _t 39 (d, 3H); 2.45 (m, IH); _2t 86 (m, IH); 3.38 (c, 2H); 3.56 (m, IH); 3.82 (m, IH); 4.06 (m, IH); 4.25 (m, IH); 4.36 (m, IH); and 5.8 2 (d, IH) ppm.

Dia-stereomer der Titelverbindung, aus dem polareren Silylether-Diastereomer stammend Dia-stereomer of the title compound derived from the more polar silyl ether diastereomer

Das aus dem polareren Silylether-Diastereomer erhaltene p-Nitrobenzyl-1-hydroxyethyl-Diastereomer wurde gemäß Beispiel 1 umgesetzt, um ein Diastereomer der Titelverbindung in 95,5 % Ausbeute zu erhalten. Das IR-Spektrum des Produkts als Kaliumbromid-Preßling hatte Absorptionen bei 2,94, 5,66 und 6,27 um. Die NMR-Spektren (250 MHz) einer Perdeuterowasser-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,35 (d, 3H); 2,3 (m, 1H); 2,76 (m, IH); 3,44 (c, 3H); 3,88 (m, IH); 3,99 (m, IH); 4,19 (m, IH); 4,32 (m, IH); und 5,76 (d, IH) ppm.The p-nitrobenzyl-1-hydroxyethyl diastereomer obtained from the more polar silyl ether diastereomer was reacted according to Example 1 to obtain a diastereomer of the title compound in 95.5% yield. The IR spectrum of the product as a potassium bromide compact had absorptions at 2.94, 5.66 and 6.27 μm. The NMR spectra (250 MHz) of a perdeuterite water solution of the title compound had peaks at 1.35 (d, 3H); 2,3 (m, 1H); 2.76 (m, IH); 3.44 (c, 3H); 3.88 (m, IH); 3.99 (m, IH); 4.19 (m, IH); 4.32 (m, IH); and 5.76 (d, IH) ppm.

Beispiel 11Example 11

Herstellung, Trennung und Umwandlungen von Diastereomeren von p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-1-t-Preparation, Separation and Conversions of Diastereomers of p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - / (R) -1-t-

Zu einer Lösung von 0,272 g (0,002 Mol) cis-4-Hydroxythiolanyl-3-thiol in 10 ml wasserfreiem Ethanol, unter Stickstoff auf -30°C gekühlt, wurden .2 ml einer 1 m Lösung (0,002 Mol) von Natriumethylat in Ethanol gegeben. Nach 30 min Rühren bei -30 C wurde die Lösung auf -60°C gekühlt, und eine Lösung von 1,08 g (0,002 Mol) p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6-/"(R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl/-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat in 30 ml Tetrahydrofuran, was auf -60 C gekühlt worden war, wurde zugesetzt.To a solution of 0.272 g (0.002 mol) of cis-4-hydroxythiolanyl-3-thiol in 10 ml of anhydrous ethanol, cooled to -30 ° C under nitrogen, was added .2 ml of a 1M solution (0.002 mol) of sodium ethylate in ethanol given. After stirring for 30 min at -30 ° C, the solution was cooled to -60 ° C and a solution of 1.08 g (0.002 mol) of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - / "(R) -1-t -butyldimethylsiloxyethyl / -2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate in 30 ml of tetrahydrofuran, which had been cooled to -60 C, was added.

Nach 15 min bei -60 C wurde eine Lösung von 0,5 ml Essigsäure in 3 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Lösung konnte sich auf auf 25 C erwärmen und wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, und die anfallende Lösung wurde mit 20 ml Wasser, 20 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 20 ml Wasser, 20 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal an Kieselgel (25Og bzw. 400 g) chromatographiert, wobei mit 60:40 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde, um 0,4 g des weniger polaren Diastereomeren (Diastereomer A), 0,56 g des polareren Diasteroemeren (Diastereomer B) und 0,12 g eines Diastereomeren-Gemischs (90,7 % Gesamtausbeute) zu ergeben.After 15 minutes at -60 ° C, a solution of 0.5 ml of acetic acid in 3 ml of tetrahydrofuran was added and the solution was allowed to warm to 25 ° C and was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml) and the resulting solution was washed with 20 ml of water, 20 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 20 ml of water, 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue was chromatographed twice on silica gel (25 g or 400 g) eluting with 60:40 hexane / ethyl acetate to afford 0.4 g of the less polar diastereomer (diastereomer A), 0.56 g of the more polar diastereomer (diastereomer B ) and 0.12 g of a diastereomer mixture (90.7% overall yield).

Diastereomer ADiastereomer A

IR (KBr-Preßling): 2,86, 5,64, 6,0, 6,55 und 6,75 um.IR (KBr compact): 2.86, 5.64, 6.0, 6.55 and 6.75 μm.

NMR (CDCl₃, 250 MHz): 0,04 (s, 3H); 0,07 (s, 3H);NMR _(CDCl3, 250 MHz): 0.04 (s, 3H); 0.07 (s, 3H);

0,83 (s, 9H); 1,25 (d, 3H); 2,47 (d, IH); 3_r0 (m, 2H);0.83 (s, 9H); 1.25 (d, 3H); 2.47 (d, IH); 3 _r 0 (m, 2H);

3_t15 (m, 2H); 3,68 (m, IH); 3,78 (dd, IH); 4,28 (m, IH);3 _t 15 (m, 2H); 3.68 (m, IH); 3.78 (dd, IH); 4.28 (m, IH);

4,65 (m, IH); 5,34 (q, 2H); 5,67 (d, IH); 7,64 (d, 2H); und.4.65 (m, IH); 5.34 (q, 2H); 5.67 (d, IH); 7.64 (d, 2H); and.

8,22 (d, 2H) ppm.8.22 (d, 2H) ppm.

Diastereomer BDiastereomer B

IR (KBr-Preßling): 2,86, .5,59, 5,94, 6,59 und 6,68 um.IR (KBr pellet): 2.86, 5.59, 5.94, 6.59 and 6.68 μm.

NMR (CDCl₃, 250 MHz): 0,04 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 1,25 (d_f 3H); 2,35 (d, IH); 3,02 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,67 (m, IH); 3,75 (dd, IH); 4,28 (m, IH); 4,59 (m, IH); 5,34 (q, 2H); 5,67 (d, IH); 7,62 (d, 2H);und 8,21 (d, 2H) ppm.NMR _(CDCl3, 250 MHz): 0.04 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.83 (s, 9H); 1.25 (d _f 3H); 2.35 (d, IH); 3.02 (m, 2H); 3.2 (m, 2H); 3.67 (m, IH); 3.75 (dd, IH); 4.28 (m, IH); 4.59 (m, IH); 5.34 (q, 2H); 5.67 (d, IH); 7.62 (d, 2H); and 8.21 (d, 2H) ppm.

p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) *-6-/(R) -i-4-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat aus Diastereomer A stammend p-nitrobenzyl- (5R, 6S) * -6- / (R) -i- 4-thiolanyl / thio-2-penem-3-carboxylate derived from diastereomer A.

Die Arbeitsweisen der Herstellung A wurden angewandt mit dem Diastereomer A als Ausgangsmaterial, um die Diol-Titelverbindung in 63,4 % Ausbeute, Schmp. 187-189°C (unter Zersetzung) zu erhalten.The procedures of Preparation A were employed with diastereomer A as the starting material to obtain the diol title compound in 63.4% yield, m.p. 187-189 ° C (with decomposition).

IR (KBr-Preßling): 2,83, 2,90, 5,61, 5,96, 6,58 und 6,71 um.IR (KBr compact): 2.83, 2.90, 5.61, 5.96, 6.58 and 6.71 μm.

NMR (DMSO-d₆, 250MHz): 1.28 (d, 3H); 2.74 (dd, IH); 2.96 (dd, IH); 3.13 (m, 2H); 3.63 (m, IH); 3.89 (dd, IH); 4.02 (m, IH); 4.54 (m, IH); 5.24 (d, IH); 5.36 (q, 2H); 5.74 (d, IH); 5.81 (d, IH); 7.69 (d, 2H); und 8.24 (d, 2H) ppm.NMR (DMSO-d ₆ , 250MHz): 1.28 (d, 3H); 2.74 (dd, IH); 2.96 (dd, IH); 3.13 (m, 2H); 3.63 (m, IH); 3.89 (dd, IH); 4.02 (m, IH); 4.54 (m, IH); 5.24 (d, IH); 5.36 (q, 2H); 5.74 (d, IH); 5.81 (d, IH); 7.69 (d, 2H); and 8.24 (d, 2H) ppm.

p-Nitrobenzyl- (5R, 6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl7-2-/"(cis)-3-hydroxy-4-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat aus Diastereomer B stammend p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / "(R) -1-hydroxyethyl-7-2- /" (cis) -3-hydroxy- 4-thiolanyl / thio-2-penem-3-carboxylate from diastereomer B descendant

Die Arbeitsweisen der Herstellung A wurden mit dem Diastereomer A als Ausgangsmaterial angewandt, um die entsprechende Diol-Verbindung in 77,3 % Ausbeute, Schmp. 2O6-2O7°C (unter Zersetzung) zu erhalten.The procedures of Preparation A were used with the diastereomer A as the starting material to obtain the corresponding diol compound in 77.3% yield, mp 2O6-2O7 ° C (with decomposition).

IR (KBr-Preßling): 2,86, 2,91, 5,63, 5,98, 6,57 und 6,77 um.IR (KBr pellet): 2.86, 2.91, 5.63, 5.98, 6.57 and 6.77 μm.

NMR (DMSO-d₆, 250 MH₂); 1,17 (d, 3H); 2,73 (dd, IH); 2,93 (dd, IH); 3,1 (dd, IH); 3,29 (m, IH); 3,64 (m, IH); 3_t86 (dd, IH); 4,02 (m, IH); 4,5 (m, IH); 5,24 (d, IH); 5,37 (q, 2H); 5,77 (d, IH); 5,79 (d, IH); 7,69 (d, 2H); und 8,24 (d, 2H) ppm.NMR (DMSO-d ₆ , 250 MH ₂ ); 1.17 (d, 3H); 2.73 (dd, IH); 2.93 (dd, IH); 3.1 (dd, IH); 3.29 (m, IH); 3.64 (m, IH); _3t 86 (dd, IH); 4.02 (m, IH); 4.5 (m, IH); 5.24 (d, IH); 5.37 (q, 2H); 5.77 (d, IH); 5.79 (d, IH); 7.69 (d, 2H); and 8.24 (d, 2H) ppm.

Natrium-(5R, 6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl7-2-/(cis)-3-hydroxy-4-thiolanyl7thio-2-penem-3-carboxylat, aus Diastereomer A stammend Sodium (5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl 7-2 - / (cis) -3-hydroxy-4- thiolanyl-7-thio-2-penem-3-carboxylate Derived from Diastereomer A.

Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 wurden mit p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-/"(cis-3-hydroxy-4-thiolanyiythio-The procedures of Example 1 were repeated with p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl / 2 - / (cis-3-hydroxy-4-thiolanyiythio).

2-penem-3-carboxylat, aus Diastereomer A stammend, als Ausgangsmaterial angewandt, um das entsprechende Natriumsalz der Formel II in 90 % Ausbeute zu erhalten.2-penem-3-carboxylate, derived from diastereomer A, used as starting material to obtain the corresponding sodium salt of formula II in 90% yield.

IR (KBr-Preßling): 2,93, 5,65 und 6,31 um.IR (KBr pellet): 2.93, 5.65 and 6.31 μm.

NMR (D₂O, 250 MHz): 1,32 (d, 3H); 2,92 (m, 2H); 3,22 (m_f 2H); 3,78 (n, IH); 3,95 (dd, IH); 4,27 (m, IH); 4,7 (m, IH)? und 5_f7 (d, IH) ppm.NMR (D ₂ O, 250 MHz): 1.32 (d, 3H); 2.92 (m, 2H); 3.22 (m _f 2H); 3.78 (n, IH); 3.95 (dd, IH); 4.27 (m, IH); 4.7 (m, IH)? and 5 _f 7 (d, IH) ppm.

Natrium-(5R, 6S)-e-Sodium (5R, 6S) -e-

lanyl_J7thio-2-penem-3-carboxylat, aus Diastereomer B stammendlanyl _J 7thio-2-penem-3-carboxylate, derived from diastereomer B.

Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 wurden mit p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2-/(cis)-3-hydroxy-4-thiolanyl7thio-2-penem-3-carboxylat, aus Diastereomer B stammend, als Ausgangsmaterial angewandt, um das entsprechende Natriumsalz einer Verbindung der Formel II in 87 % Ausbeute zu erhalten.The procedures of Example 1 were repeated with p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-hydroxyethyl / -2- / (cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl-7-thio-2-penem-3 carboxylate, derived from diastereomer B, as a starting material to obtain the corresponding sodium salt of a compound of formula II in 87% yield.

IR (KBr): 2,93, 5,65 und 6,29 um.IR (KBr): 2.93, 5.65 and 6.29 μm.

NMR (D₂O, 250 MHz): 1,32 (d_f 3H); 2,94 (m_# 2H); 3,2 (dd, IH): 3,34 (dd, IH); 3_f78 (m, IH); 3,94 (dd, IH); 4_t27 (m, IH); 4,66 (m, IH); und 5_t71 (d, IH) ppm.NMR (D ₂ O, 250 MHz): 1.32 (d _f 3H); 2.94 (m _# 2H); 3.2 (dd, IH): 3.34 (dd, IH); _3f 78 (m, IH); 3.94 (dd, IH); _4t 27 (m, IH); 4.66 (m, IH); and _5t 71 (d, IH) ppm.

Herstellung und Trennung von Isomeren von p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/~(R)-1-t-butyldimethylsilyloxymethyl/-2-(1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat Preparation and Separation of Isomers of p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyldimethylsilyloxymethyl / -2- (1-oxo-3-hydroxy-4- thiolanyl) thio-2- penem-3-carboxylate

Zu einer Lösung von 0,46 g (0,77 Mol) Diastereomer B in 40 ml Methylenchlorid, auf -25°C unter Stickstoff gekühlt, wurde über 15 min eine Lösung von 0,142 g (0,77 mMol) m-Chlorperbenzoesäure (85 % Aktivität) in 2O ml Methylenchlorid getropft. Die Lösung wurde bei -25°C 10 min nach beendeter Zugabe gerührt, dann wurden 40 ml Methylenchlorid und 2O ml Wasser zugesetzt, jeder Überschuß Persäure wurde mit Natriumbisulfit zerstört, und der pH des Ge-To a solution of 0.46 g (0.77 mol) of diastereomer B in 40 ml of methylene chloride, cooled to -25 ° C under nitrogen, over 15 min, a solution of 0.142 g (0.77 mmol) of m-chloroperbenzoic acid (85 % Activity) in 20 ml of methylene chloride. The solution was stirred at -25 ° C. for 10 minutes after the addition had ended, then 40 ml of methylene chloride and 20 ml of water were added, and any excess of peracid was destroyed with sodium bisulfite and the pH of the product was reduced.

mischs wurde mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (250 g) chromatographiert, wobei mit 92,5:7,5 Ethylacetat/Methanol eluiert wurde, um 0,136 g (28,8 % Ausbeute) eines weniger polaren Sulfoxids (Isomer E) und 0,210 g (44,5 %) eines polareren Sulfoxids (Isomer F) zu ergeben.The mixture was adjusted to 7.5 with saturated aqueous bicarbonate solution. The methylene chloride layer was separated and washed with 30 ml of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (250 g) eluting with 92.5: 7.5 ethyl acetate / methanol to give 0.136 g (28.8% yield) of a less polar sulfoxide (isomer E) and 0.210 g (44, 5%) of a more polar sulfoxide (isomer F).

Ähnlich lieferte die Oxidation von Diastereomer A mit m-Chlorperbenzoesäure 0,112 g (38 %) eines weniger polaren Sulfoxids (Isomer C) und 0,18 g (61,2 %) eines polareren Sulfoxids (Isomer D).Similarly, oxidation of diastereomer A with m-chloroperbenzoic acid afforded 0.112 g (38%) of a less polar sulfoxide (isomer C) and 0.18 g (61.2%) of a more polar sulfoxide (isomer D).

Für .die Isomeren C-F wurden die IR-Spektren als Kaliumbromid-Preßlinge und die NMR-Spektren als Perdeuterodimethylsulfoxid-Lösung bei 250 MHz gemessen. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 2.For the isomers C-F, the IR spectra were measured as potassium bromide compacts and the NMR spectra as perdeuterodimethylsulfoxide solution at 250 MHz. The results are shown in Table 2.

Tabelle 2Table 2

Isomer ir .(um) ·. ... NMR (Isomer ir. (Um) ·. ... NMR ( ppmppm ))

C 3,06, 5,56, 5,85 O₁Ol (s, 3H); 0,04 (s, 3H);C, 3.06, 5.56, 5.85 O, ₁ L (s, 3H); 0.04 (s, 3H);

und 6,61 0,78 (s, 9H); 1,22 (d, 3H);and 6.61.78 (s, 9H); 1.22 (d, 3H);

2,9 (dd, IH); 3,15 (m, 2H); 3,59 (dd, IH); 4,05 (m, IH);2.9 (dd, IH); 3.15 (m, 2H); 3.59 (dd, IH); 4.05 (m, IH);

4,25 (m, IH); 4,34 (m, IH);4.25 (m, IH); 4.34 (m, IH);

4,79 (m, IH); 5,34 (q, 2H);4.79 (m, IH); 5.34 (q, 2H);

5,75 (d, IH); 6,03 (d, IH); 7,7 (d, 2H); und 8,23 (d, 2H);5.75 (d, IH); 6.03 (d, IH); 7.7 (d, 2H); and 8.23 (d, 2H);

D 3,0, 5,59, 5,96 0,01 (s, 3H); 0,04 (β, 3H);D 3.0, 5.59, 5.96 0.01 (s, 3H); 0.04 (β, 3H);

6,57 _ünd 6,77 0,78 β, 9H ; 1.21 d, 3H)6.57 nd 6.77 0.78 β _ü, 9H; 1.21 d, 3H)

0,01 (s, 3H); 0,04 (S, 3H);0.01 (s, 3H); 0.04 (S, 3H);

₀;₇8 (s, 9H); 1.21 <d, 3H), ₀ ; ₇ 8 (s, 9H); 1.21 <d, 3H),

2,88 (m, 2H); 3,27 (dd, IH);2.88 (m, 2H); 3.27 (dd, IH);

3,77 (m, IH); 4,03 (c, 2H);3.77 (m, IH); 4.03 (c, 2H);

4,24 (m, IH); 4,63 (m, IH);4.24 (m, IH); 4.63 (m, IH);

5,35 (q, 2H); 5,73 (d, IH);5.35 (q, 2H); 5.73 (d, IH);

5,96 (d, IH); 7,7 (d, 2H);5.96 (d, IH); 7.7 (d, 2H);

8,23 (d, 2H);8.23 (d, 2H);

Tabelle 2 (Fortsetzung) Isomer IR (um) Table 2 (continued) Isomer IR (um)

2_t98, 5,58, 5,92 6,58, und 6.672 _t 98, 5.58, 5.92, 6.58, and 6.67

2,96, 5,61, 5,98 6,58 und 6,692.96, 5.61, 5.98, 6.58 and 6.69

3,35 (m, IH); J,5b [Od₁ 3.35 (m, IH); J, 5b [Od ₁

4,02 (m, IH); 4,27 (m,4.02 (m, IH); 4.27 (m,

4,75 (m, IH); 5,32 (q,4.75 (m, IH); 5.32 (q,

5,78 (d, IH): 5,9 (d, !5.78 (d, IH): 5.9 (d,!

7,68 (d, 2H); und 8,227.68 (d, 2H); and 8:22

Herstellung entsprechender p-Nitrobenzyl-(5R, 6S) -6-/"(R) -1-hydroxyethyl/-2-(1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat-Isomerer aus Isomer C - F Preparation of corresponding p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / "(R) -1-hydroxyethyl / -2- (1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2-penem-3- carboxylate- Isomers of isomer C - F

Die Arbeitsweisen der Herstellung A unter Verwendung der Isaneren C-F als Ausgangsmaterialien wurden angewandt, um die entsprechenden Verbindungen der Formel XV zu erhalten. Wie in Tabelle gezeigt, waren die IR-Spektren als Kaliumbromid-Preßlinge, die NMR-Spektren als Perdeuterodimethylsulföxid-Lösungen und die Schmelzpunkte alle unter Zersetzung.The procedures of Preparation A using isaneren C-F as starting materials were employed to obtain the corresponding compounds of Formula XV. As shown in Table, the IR spectra were as potassium bromide compacts, the NMR spectra as perdeuterodimethyl sulfoxide solutions and the melting points all under decomposition.

cncn

cn νοcn νο

•k• k

00 Γ»00 Γ »

cncn

CNCN

σισι

inin

η οη o

CMCM

O CNO CN

COCO

ι—Ιι-Ι

I coI co

CNCN

cn.cn.

•te »te• te te

•te JC QC »te »te »te «te• JC QC »te» te «te

rf—rf i-li-l 0303 SCSC SCSC 0303 inin •• 0303 rHrh 0303 0303 0303 0303 •• SCSC teth •~• ~ teth 0303 0303 asas SCSC •• p*;* p; rHrh ι—Iι I CNCN t—\t \ ** te—.te-. CNCN CNCN r-ir-i r-ir-i CNCN 0303 t-lt-l ΌΌ inin r-lr-l rHrh CNCN SCSC r-lr-l teth OOOO ·— CN· - CN teth CNCN -Ό-Ό roro ΌΌ CNCN ΌΌ teth teth teth teth teth Ee te.te. teth teth ·.·. ΌΌ teth teth teth teth -- ΌΌ Ee Ee σσ ΌΌ CC εε ÜÜ ΌΌ 2.Second •Ό• Ό __ roro OOOO Ee ΌΌ ΌΌ ΌΌ te Όte Ό ΌΌ coco •te• te coco «te*"Te * coco trtr cncn coco roro 0000 r-r- CNlCNl inin inin cncn ac r-i ac ri MHMH coco roro cncn coco inin OO roro OO JItJIT 0000 "·"· OO CNCN r-r- «4*"4 * CNCN "I"I CNCN CNCN VDVD teth roro «tr"tr "C-"C- inin VOVO 0303 CNCN roro «qT"qT inin inin r-r- CNCN teth •te• te •τ• τ inin mm r>Tr> T CNCN CNCN CNCN •te• te OOOO *^k * ^k ΌΌ ^r*^ R * COCO **"** " **"** " **"** " **"** " 03 i-H03 i-H •te• te •te• te •te• te H3H3 ¹CJ ¹ CJ rHrh *^k * ^k *""* "" ** ** rf—rf S3S3 0303 SCSC 0303 SCSC BCBC κ"κ " 0303 0303 0303 undand roro SCSC 0303 0303 SCSC j"*j "* 0303 CNCN 1-H1-H ihih i-Hi-H i—Ii-I roro teth rHrh iHiH CNCN r-lr-l COCO r-lr-l t—it-i CNCN rHrh rf".rf ". roro ΌΌ te.te. OO ΌΌ Ee teth teth teth teth teth te,te, ΌΌ teth teth teth teth ΌΌ roro ΌΌ teth teth teth teth (PP(PP teth Ee Ee Ee ΌΌ ΌΌ ΌΌ ΌΌ Ee σσ ΌΌ Ee Ee σσ ΌΌ IEIE r>-r> - r-r- VOVO ss inin ««j*«« J * •«a·• "a · 0000 0000 CNCN roro coco OOOO r-lr-l inin CNCN COCO CNCN rHrh cncn roro CNCN ûà " riri roro cncn VOVO roro cncn r-lr-l roro OO r-r- γογο cncn r-lr-l CNCN roro «o·"O· inin inin r-ir-i roro trtr inin inin TTTT inin mm

•te ^*+> *·^- »te *te• te ^ * +> * · ^ - te * te

DC rH CN 03 K ^Λ DC rH CN 03 K ^Λ

CN iH rH 03CN iH rH 03

te te CNte te CN

te ε ο * ^te ε ο * ^

E >—— Ό Ό *E> - Ό Ό *

in r^ ο in γ-οο ·» »cn r* r» ·in r ^ ο in γ-οο · »» cn r * r »·

cn m in r- 03cn m in r-03

•te . CN• te. CN

• te *-»« <· » »te te *te• te * - »« te te * te

SC rH rH 03 03 SC Ό CO rH CN rH —-SC rH rH 03 03 SC Ό CO rH CN rH -

te te te ^O ¹O te te te «ti·te te te ^ O ¹ te te te «ti ·

Ό Ό Ό Ε D¹O cn1 Ό Ό Ε D ¹ O cn

co co vo in co f» iH cn co in ro cn όco co vo in co f i h cn co in ro cn ό

γη ro ro "* m m ilγη ro ro * m m il

O VOO VO

in cn inin cn in

te m te m

CN VDCN VD

COCO

CN T-i CN Ti

cn cncn cn

cn incn in

ro cnro cn

inin

cn incn in

••cn in in•• cn in in

in cnin cn

CNCN

-Ό m c-Ό m c

OOOO

inin

ro voro vo

O ro coO ro co

cn cn vocn cn vo

cn in vocn in vo

CNCN

VOVO

-Ό in C-Ό in C

CN COCN CO

r-\ in r \ in

ro νοro νο

vo in o co cn [ >·vo in o co cn [>

* m m-* m m-

cn in vocn in vo

ArAr

I I

EliEli

Herstellung von Natrium-(5R, 6S) -6-/"(R) -1-hydroxyethyl/-2- (1-oxo-3-hydroxy-4-thiolany I₁/thio-2-penem-3-carboxy lat-I sortieren, aus den Isomeren C-F stammend Preparation of sodium (5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (1-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyI ₁ / thio-2-penem-3-carboxy lat -I, derived from the isomers CF.

Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 wurden angewandt, unter Verwendung der Verbindungen der Formel XV als Ausgangsmaterialien, erhalten aus dem entsprechenden Isomer C - F, um entsprechende Natriumsalze der Verbindungen der Formel II zu erhalten. In Tabelle 4 sind die IR-Spektren als Kaliumbromid-Preßlinge und die NMR-Spektren bei 250 MHz als Perdeuterowasser-Lösungen für die Produktverbindungen der Formel II, abgeleitet aus Isomeren C-F, jeweils wie gezeigt.The procedures of Example 1 were followed using the compounds of formula XV as starting materials obtained from the corresponding isomer C - F to obtain corresponding sodium salts of the compounds of formula II. In Table 4, the IR spectra are shown as potassium bromide compacts and the NMR spectra at 250 MHz as perdeuterite water solutions for the product compounds of formula II derived from isomers C-F, respectively, as shown.

Tabelle 4 Isomer IR ( um) NMR (ppm) Ausbeute( %)Table 4 Isomer IR (μm) NMR (ppm) Yield (%)

2.92, 5,66 und 1,31 (d, 3H); 3,11 46,3 6_t27 (dd, IH); 3,26 (dd,2.92, 5.66 and 1.31 (d, 3H); 3,11 46,3 6 _t 27 (dd, IH); 3.26 (dd,

IH); 3,44 (dd, IH); 3,84 (dd, IH); 3,96 (dd, IH); 4,25 (m, IH); 4,4 (m, IH); 4,93 ( m, IH); und 5,71 (d, IH).IH); 3.44 (dd, IH); 3.84 (dd, IH); 3.96 (dd, IH); 4.25 (m, IH); 4.4 (m, IH); 4.93 (m, IH); and 5.71 (d, IH).

2,96, 5,67 und 1,3 (d, 3H); 3,0 63,3 6,28 (dd, IH); 3,17 (dd,2.96, 5.67 and 1.3 (d, 3H); 3.0 63.3 6.28 (dd, IH); 3.17 (dd,

IH); 3,32 (dd, IH); 3,83 (m, IH); 3,94 (dd, IH); 4,24 (m, 2H); 4,7 (m, IH); und 5,68 (d, IH).IH); 3.32 (dd, IH); 3.83 (m, IH); 3.94 (dd, IH); 4.24 (m, 2H); 4.7 (m, IH); and 5.68 (d, IH).

2.93, 5,67 und 1,31 (d, 3H); 6,3 3,14 (dd, IH) 3,282.93, 5.67 and 1.31 (d, 3H); 6.3 3.14 (dd, IH) 3.28

(dd, IH); 3,55 (dd, IH); 3,8 (dd, IH); 3,96 (dd, IH); 4,26 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,92 (m, IH); und 5,74 (d, IH).(dd, IH); 3.55 (dd, IH); 3.8 (dd, IH); 3.96 (dd, IH); 4.26 (m, IH); 4.38 (m, IH); 4.92 (m, IH); and 5.74 (d, IH).

2,93, 5,65 und 1,3 (d, 3H); 3,03 47,1 6,30 (dd, IH); 3,16 (dd,2.93, 5.65 and 1.3 (d, 3H); 3.03 47.1 6.30 (dd, IH); 3.16 (dd,

IH); 3,34 (dd, IH); 3,83 (m, IH); 3,93 (dd, IH); 4,28 (m, 2H); 4,68 (m, IH); und 5,71 (d, IH).IH); 3.34 (dd, IH); 3.83 (m, IH); 3.93 (dd, IH); 4.28 (m, 2H); 4.68 (m, IH); and 5.71 (d, IH).

Herstellung von Diastereomeren von p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-i-t-butyldimethylsilyloxy ]-2-[Λ , 1-di oxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl.Zthio-2-penem- 3-carboxylat Preparation of diastereomers of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -it-butyldimethylsilyloxy ] -2- [Λ , 1-dioxo-cis-3-hydroxy- 4-thiolanyl.Zthio-2- penem-3-carboxylate

Zu einer Lösung von 0,12 g (0,195 mMol) Isomer F in 25 ml Aceton, 5 ml Wasser und 5 ml pH 7-Puffer (K₂HPO₄/NaOH,O,O5 m) wurde über 20 min eine Lösung von 15,4 mg (0,097 mMol) Kaliumpermanganat in 30 ml Wasser getropft. Dünnschichtchromatographische Analyse zeigte die Gegenwart von Ausgangsmaterial im Reaktionsgemisch an, so wurden weitere 4 mg KaJLiumpermanganat, gelöst in 1 ml Wasser, zugesetzt. Das Aceton wurde dann im Vakuum entfernt und die wässrige Schicht mit drei 50 ml-Portionen. Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit zwei 30 ml-Portionen Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (50 g^. chromatographiert, wobei mit 70:30 Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um 0,1 g (81 % Ausbeute) des entsprechenden Sulfons (Diastereomer H) als hellgelben Schaum zu ergeben. In ähnlicher Weise wurden 95 mg Isomer D mit Kaliumpermanganat oxidiert, um 76 mg (78 %) des entsprechenden Sulfons (Diastereomer G) zu ergeben.To a solution of 0.12 g (0.195 mmol) of isomer F in 25 ml of acetone, 5 ml of water and 5 ml of pH 7 buffer (K ₂ HPO ₄ / NaOH, O, O 5 m) was added a solution of 15 over 20 min , 4 mg (0.097 mmol) of potassium permanganate in 30 ml of water. Thin layer chromatographic analysis indicated the presence of starting material in the reaction mixture, then an additional 4 mg of potassium permanganate dissolved in 1 ml of water was added. The acetone was then removed in vacuo and the aqueous layer with three 50 ml portions. Extracted ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were washed with two 30 ml portions of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (50 g) eluting with 70:30 ethyl acetate / hexane to give 0.1 g (81% yield) of the corresponding sulfone (diastereomer H) as a light yellow foam Oxidized 95 mg of isomer D with potassium permanganate to give 76 mg (78%) of the corresponding sulfone (diastereomer G).

Diastereomer GDiastereomer G

IR (KBr-Preßling): 2,88, 5,59, 5,98, 6,57 und 6,75 pm.IR (KBr compact): 2.88, 5.59, 5.98, 6.57 and 6.75 pm.

NMR (CDCl₃ 250 MHz): 0,04 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 1,26 (d, 3H); 3,22 (b, IH); 3,44 (c, 4H);.3,84 (dd, IH); 4,04 (n, IH); 4,28 (m, IH); 4,73 (in, IH); 5,34 (q, 2H)? 5,68 (d, IH); 7,63 (d, 2H); und 8,23 (d, 2H) ppm.NMR (CDCl ₃ 250 MHz): 0.04 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.83 (s, 9H); 1.26 (d, 3H); 3.22 (b, IH); 3.44 (c, 4H); 3.84 (dd, IH); 4.04 (n, IH); 4.28 (m, IH); 4.73 (in, IH); 5.34 (q, 2H)? 5.68 (d, IH); 7.63 (d, 2H); and 8.23 (d, 2H) ppm.

Diastereomer HDiastereomer H

IR (KBr-Preßling): 2,88, 5,58, 5,91 und 6,58 pm.IR (KBr compact): 2.88, 5.58, 5.91 and 6.58 pm.

NMR (CDCl₃, 250 MHz): 0,04 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,83 (S₇ 9H); 1,26 (d, 3H); 3,08 (b, IH); 3,46 (c, 4H); 3,79 (dd, IH); 4,02 (m, IH)/ 4,28 (m, IH). 4,74 (m, IH); 5,33 (q_f 2H); 5,75 (d, IH); 7,62 (d, 2H); und 8,22 (d, 2H) ppm.NMR _(CDCl3, 250 MHz): 0.04 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.83 (S ₇ 9H); 1.26 (d, 3H); 3.08 (b, IH); 3.46 (c, 4H); 3.79 (dd, IH); 4.02 (m, IH) / 4.28 (m, IH). 4.74 (m, IH); 5.33 (q _f 2H); 5.75 (d, IH); 7.62 (d, 2H); and 8.22 (d, 2H) ppm.

Herstellung von Diastereomeren von p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/T(R) -1 -hydroxyethyl/-2- (1 , i-dioxo-cis-S-hydroxy^-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat Preparation of diastereomers of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / T (R) -1-hydroxyethyl / -2- (1, i-dioxo-cis-S-hydroxy-thiolanyl / thio- 2-penene -3-carboxylate

Die Arbeitsweise von Herstellung A wurde angewandt, wobei Diastereomere G und H als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, um die entsprechende Verbindung der Formel XV in 64,2 bzw. 59,7 % Ausbeute zu erhalten.The procedure of Preparation A was followed using diastereomers G and H as starting materials to obtain the corresponding compound of Formula XV in 64.2 and 59.7% yield, respectively.

Verbindung der Formel XV, aus Diastereomer G stammendCompound of formula XV derived from diastereomer G.

NMR (DMSO-dg, 250 MHz): 1,18 (d, 3H); 3,34 (m, 2H);NMR (DMSO-dg, 250 MHz): 1.18 (d, 3H); 3.34 (m, 2H);

3,52 (m, 2H); 3,94 (dd, IH); 4,03 (m, IH); 4,15 (m, IH);3.52 (m, 2H); 3.94 (dd, IH); 4.03 (m, IH); 4.15 (m, IH);

4,68 (m, IH); 5,25 (d, IH); 5,38 (q, 2H).; 5,78 (d, IH);4.68 (m, IH); 5.25 (d, IH); 5.38 (q, 2H); 5.78 (d, IH);

6,46 (d, IH); 7,7 (d, 2H); und 8,25 (d, 2H) ppm.6,46 (d, IH); 7.7 (d, 2H); and 8.25 (d, 2H) ppm.

Verbindung der Formel XV, aus Diastereomer H stammend IR (KBr-Preßling): 2,89, 5,62, 6,00, 6,58 und 6,73 um. Compound of formula XV derived from diastereomer H IR (KBr pellet): 2.89, 5.62, 6.00, 6.58 and 6.73 μm.

NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): 1,18 (d, 3H); 3,31 (m, 2H); 3,52 (dd, IH), 3,74 (dd, IH); 3,9 (dd, IH); 4,03 (m, IH); 4,14 (m, IH); 4,66 (m, IH); 5,24 (d, IH), 5,39 (q, 2H); 5,82 (d, IH); 6,44 (d, IH); 7,72 (d, 2H); und 8,25 (d, 2H) ppm.NMR (DMSO-d ₆ , 250 MHz): 1.18 (d, 3H); 3.31 (m, 2H); 3.52 (dd, IH), 3.74 (dd, IH); 3.9 (dd, IH); 4.03 (m, IH); 4.14 (m, IH); 4.66 (m, IH); 5.24 (d, IH), 5.39 (q, 2H); 5.82 (d, IH); 6.44 (d, IH); 7.72 (d, 2H); and 8.25 (d, 2H) ppm.

Herstellung von Diastereomeren von Natrium-(5R, 6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2-(1,i-dioxo-cis-S-hydroxy^-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat Preparation of diastereomers of sodium (5R, 6S) -6- / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (1, i-dioxo-cis-S-hydroxy-thiolanyl / thio- 2-penem-3 carboxylate

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde angewandt, wobei Verbindungen der Formel XV verwendet wurden., aus Diastereomeren G und H stammend, um die entsprechenden Natriumsalze von Verbindungen der Formel II in 45,6 bzw. 69,6 % Ausbeute zu erhalten.The procedure of Example 1 was followed using compounds of Formula XV derived from diastereomers G and H to give the corresponding sodium salts of compounds of Formula II in 45.6 and 69.6% yield, respectively.

Verbindung der Formel II, aus Diastereomer G stammendCompound of formula II derived from diastereomer G.

IR (KBr): 2,92, 5,64 und 6,29 pm.IR (KBr): 2.92, 5.64 and 6.29 pm.

NMR (D₂O,250 MHz): 1,33 (d, 3H); 3,5 (c, 3H); 3,78 (dd, IH); 3,98 (dd, IH); 4,26 (c, 2H); 4,62 (m, IH); und 5,73 (d, IH) ppm.NMR (D ₂ O, 250 MHz): 1.33 (d, 3H); 3.5 (c, 3H); 3.78 (dd, IH); 3.98 (dd, IH); 4.26 (c, 2H); 4.62 (m, IH); and 5.73 (d, IH) ppm.

Verbindung der Formel II, aus Diastereomer. H stammendCompound of formula II, from diastereomer. H coming from

IR (KBr): 2,94, 5,65 und 6,34 pm.IR (KBr): 2.94, 5.65 and 6.34 pm.

NMR (D₂O, 250 MHz): 1,32 (d, 3H); 3,54 (c, 3H); 3,88 (dd, IH); 3,97 (dd, IH); 4,27 (c, 2H); 4,63 (m, IH); und 5,73 (d, IH) ppm.NMR (D ₂ O, 250 MHz): 1.32 (d, 3H); 3.54 (c, 3H); 3.88 (dd, IH); 3.97 (dd, IH); 4.27 (c, 2H); 4.63 (m, IH); and 5.73 (d, IH) ppm.

Herstellung AProduction A

p-Nitrobenzy1-(5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-^-(1,1-dioxo-3-thiolany1)thio-2-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzy1- (5R, 6S) -6- / (R) -1-hydroxyethyl / - ^ - (1,1-dioxo- 3-thiolany1) thio-2-penem-3-carboxylate

Zu einer Lösung von 185 mg (0,303 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/"(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethy 1/-2- (1 ,1-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylat in 6 ml Tetrahydrofuran wurden 0,175 ml (3,03 mMol) Essigsäure und 0,909 ml (0,909 mMol) einer 1 m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 20 h Rühren unter, einer Stickstoffatmosphäre wurden 50 ml Ethylacetat zugegeben und die anfallende Lösung mit 25 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, 25 ml Wasser und 25 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (138 mg) wurde durch Chromatographie an Kieselgel (50 g.) unter Eluieren mit 60:40 Chloroform/Ethylacetat gereinigt, was 72 mg (47,5 % Ausbeute) eines amorphen Feststoffs der Titelverbindung lieferte.To a solution of 185 mg (0.303 mmol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl 1 / 2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) thio 2-Penem-3-carboxylate in 6 ml of tetrahydrofuran was added 0.175 ml (3.03 mmol) of acetic acid and 0.909 ml (0.909 mmol) of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After stirring for 20 hours under a nitrogen atmosphere, 50 ml Ethyl acetate was added and the resulting solution was washed with 25 mL saturated aqueous sodium bicarbonate, 25 mL water and 25 mL saturated aqueous sodium chloride The ethyl acetate solution was then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo The crude product (138 mg) was purified by chromatography on silica gel (50 g.), Eluting with 60:40 chloroform / ethyl acetate to give 72 mg (47.5% yield) of an amorphous solid of the title compound.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung zeigte Peaks bei 1,35 (d, 3H); 1,9-4,4 (c, 10H); 5,3 (q, 2H); 5,7 (d, 1H); 7,5 (d, 2H) und 8,18 (d, 2H) ppm. Das IR-Spektrum der Titelverbindung in Dichlormethan zeigte Absorptionen bei 5,56, 5,92 und 6,57 um.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound showed peaks at 1.35 (d, 3H); 1.9-4.4 (c, 10H); 5.3 (q, 2H); 5.7 (d, 1H); 7.5 (d, 2H) and 8.18 (d, 2H) ppm. The IR spectrum of the title compound in dichloromethane showed absorbances at 5.56, 5.92 and 6.57 μm.

Herstellung BProduction B

Die Arbeitsweisen von Herstellung A wurden, angewandt, um eine entsprechende Verbindung der Formel XIV in eine der Formel XV umzuwandeln, worin R wie in Tabelle V angegeben ist. Für das Produkt wurden.die IR-Absorptionsspektren für eine Dichlormethan-Lösung gemessen, sofern nicht anders angegeben, und die NMR-Spektren-Peaks wurden für eine Deuterochloroform-Lösung gemessen, sofern nicht anders angegeben.The procedures of Preparation A were used to convert a corresponding compound of Formula XIV to one of Formula XV wherein R is as shown in Table V. For the product, IR absorbance spectra for a dichloromethane solution were measured unless otherwise specified, and the NMR spectrum peaks were measured for a deuterochloroform solution unless otherwise stated.

Tabelle 5Table 5

3-Thiolanyl3-thiolanyl

IR (um)IR (um)

5,56, 5,88 und 6,565.56, 5.88 and 6.56

NMR (ppm)NMR (ppm)

Ausbeute (%)Yield (%)

1,35 (d, 3H); 1,8-4,4 (c, 10H); 5,3 (q, 2H); 5,65 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H)1.35 (d, 3H); 1.8-4.4 (c, 10H); 5.3 (q, 2H); 5.65 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H)

5151

cis-i-Oxo-3-thiolanyl (polareres Isomer)cis-i-oxo-3-thiolanyl (more polar isomer)

5,56, 5,86 und 6,565.56, 5.86 and 6.56

1,3 (d, 3H); 1,9- 51 4,38 (c, 10H); 5,3 (q, 2H); 5,7 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H).1,3 (d, 3H); 1.9-51 4.38 (c, 10H); 5.3 (q, 2H); 5.7 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H).

Tabelle 5 (Fortsetzung) R IR (pm) NMR (ppm) Ausbeute(%) Table 5 (continued) R IR (pm) NMR (ppm) Yield (%)

trans-i-CKO-3-thiolanyl 5,56,5,88 und l,3(d, 3H).;trans-i-CKO-3-thiolanyl 5,56,5,88 and 1,3 (d, 3H);

(weniger polares Isomer) 6,58 . 1,86-4₁56 (c,(less polar isomer) 6,58. 1.86-4 ₁ 56 (c,

10H); 5,3 (q, 2H); 5,72 (d, IH); 7,6 (d,2H); xmd 8,2 (d,2H)10H); 5.3 (q, 2H); 5.72 (d, IH); 7.6 (d, 2H); xmd 8.2 (d, 2H)

2-(Methylsulfinyl)-ethyl 5,56,5,9 und l,35(d, 3H);2- (methylsulfinyl) -ethyl 5,56,5,9 and 1,35 (d, 3H);

6,55 2,65(S, 3H);6.55, 2.65 (S, 3H);

2,9-3.5(c,4H); 3,75(M, IH); 4,2(c, 2H); 5,34(q, 2H); 5,7(d, IH); 7,6(d, 2H); . land 8,2(d,2H).2,9-3.5 (c, 4H); 3.75 (M, IH); 4.2 (c, 2H); 5.34 (q, 2H); 5.7 (d, IH); 7.6 (d, 2H); , land 8.2 (d, 2H).

2-(Methylsulfonyl)-ethyl 5,57,5,9 Und l,23(d, 3H);2- (methylsulfonyl) -ethyl 5,57,5,9 and l, 23 (d, 3H);

6,58 3,0 (s, 3H);6.58 3.0 (s, 3H);

3,4(s,4H); 3,8(m, IH); 4,0-4.8(c, 2H); 5,36(q, 2H); 5,8 (d, IH); 7,74(d, 2H); und 8,2(d, 2H).3.4 (s, 4H); 3.8 (m, IH); 4.0-4.8 (c, 2H); 5.36 (q, 2H); 5.8 (d, IH); 7.74 (d, 2H); and 8.2 (d, 2H).

Methylsulfinyl-methyl 5,57,5,92 und l,35(d, 3H); 'Methylsulfinylmethyl 5,57,5,92 and 1,35 (d, 3H); '

6,6 2,68(S, 3H);6.6, 2.68 (S, 3H);

3,64-4,45(c,5H); 5,3(q, 2H); 5,7 (d, IH); 7,56 (d, 2H); und 8,2(d, 2H).3.64 to 4.45 (c, 5H); 5.3 (q, 2H); 5.7 (d, IH); 7.56 (d, 2H); and 8.2 (d, 2H).

Methylsulfonyl-methyl 5,6,5,86 und 1,36 (d, 3H);Methylsulfonyl-methyl 5,6,5,86 and 1,36 (d, 3H);

6,57 . 3,08(s, 3H); 3,8-6,57. 3.08 (s, 3H); 3,8-

4,8(c, 5H), 5,42(q, 2H); 5,8 (d, IH); 7,75 (d, 2H); 8,24 (d_f 2H). '4.8 (c, 5H), 5.42 (q, 2H); 5.8 (d, IH); 7.75 (d, 2H); 8.24 (d _f 2H). '

IR (um)IR (um) NMR (ppm)NMR (ppm)

Ausbeute (%)Yield (%)

1-0XO-3-thianyl1-0XO-3-thianyl

1,1-Dioxo-3-thianyl1,1-dioxo-3-thianyl

3-Thietanyl3-thietanyl

4-Thianyl4-Thianyl

5,56, 5,94 und 6,585.56, 5.94 and 6.58

5,56, 5,8 und 6,555.56, 5.8 and 6.55

5,56, 5,88 und 6,56 1,32 (d, 3H); 1,5-4,38 (c, 12H); 5,3 (q, 2H); 5,7 (d,1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H).5.56, 5.88 and 6.56, 1.32 (d, 3H); 1.5-4.38 (c, 12H); 5.3 (q, 2H); 5.7 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H).

1.3 (d, 3H); 1,76-1.3 (d, 3H); 1,76-

4.4 (c, 12H); 5,3 (q, 2H); 5,68 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H).4.4 (c, 12H); 5.3 (q, 2H); 5.68 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H).

1,3 (d, 3H); 3,38 (c, 4H); 3,68 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 5,3 (q, 2H); 5,6 (d, 1H); 7,55 (d, 2H) und 8,16 (d, 2H).1,3 (d, 3H); 3.38 (c, 4H); 3.68 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 4.8 (m, 1H); 5.3 (q, 2H); 5.6 (d, 1H); 7.55 (d, 2H) and 8.16 (d, 2H).

3424, 1773 . 1,39 (3H, d) ; und 1688 cm 1,8-2,0 (3H, m) ;3424, 1773. 1.39 (3H, d); and 1688 cm 1.8-2.0 (3H, m);

2,3-2,5 (2H, m); 2,6-2,85 (4H, m); 3,23 (1H, tt); 3,77 (1H, dd); 4,28 (1H, m) ; 5,23 (1H, d); 5,49 (1H, d) ; 5,68 (1H, d); 7,64 (2H, d) und 8,22 (2H, d). (25O MHz)2.3-2.5 (2H, m); 2.6-2.85 (4H, m); 3.23 (1H, tt); 3.77 (1H, dd); 4.28 (1H, m); 5.23 (1H, d); 5.49 (1H, d); 5.68 (1H, d); 7.64 (2H, d) and 8.22 (2H, d). (25O MHz)

2626

4747

7474

9090

IR (um)IR (um) NMR (ppm)NMR (ppm)

Ausbeute(%)Yield(%)

l_f l-Dioxo-4-thianyll _f l-dioxo-4-thianyl

3530, 1772, 1681, 1510, 1344, 1290^, und 1115cm (KBr-Preßling)3530, 1772, 1681, 1510, 1344, 1290 ^, and 1115cm (KBr-Preßling)

cis-l-oxo-4-thianyl' 3435, 2940, (Schnp. 206-208⁰C) 2919, 2862cis-1-oxo-4-thianyl '3435, 2940, (bp 206-208 ⁰ C) 2919, 2862

1768, 1686, 1609, 1504 1378, 1343, 1324, 1298, 1244, 1204 1129, 1043 1016, 1005, 994 und 730 cm"¹. (KBr)1768, 1686, 1609, 1504 1378, 1343, 1324, 1298, 1244, 1204 1129, 1043 1016, 1005, 994 and 730 cm ^-1 . (KBr)

1,15 (3H, d, J= 77771.15 (3H, d, J = 7777

6.2 Hz); 1,95-2,15 (2H, m); 2,3-2,55 (2H, m); 3,05-3,5 (4H, m); 3,58 (IH, m); 3,89 (IH, dd, J= 5,8, 1,4Hz); 4,00 (IH, m); 5,23 (IH(OH),d, J=4,6Hz); 5»28 (IH, D, Jgem=14Hz); 5.43 (IH, d, Jgem= 14Hz); 5,77 (IH, d, J=I,4Hz); 7,68 (2H, d, J=8,6Hz); und6.2 Hz); 1.95-2.15 (2H, m); 2.3-2.55 (2H, m); 3.05-3.5 (4H, m); 3.58 (IH, m); 3.89 (IH, dd, J = 5.8, 1.4Hz); 4.00 (IH, m); 5.23 (IH (OH), d, J = 4.6Hz); 5 »28 (IH, D, Jgem = 14Hz); 5.43 (IH, d, Jgem = 14Hz); 5.77 (IH, d, J = I, 4Hz); 7.68 (2H, d, J = 8.6Hz); and

8.23 (2H, d, J=8,6Hz.8.23 (2H, d, J = 8.6Hz.

(DMSOd₁. 25 0MHz) ο(DMSOd ₁ .25 0MHz) ο

1,17 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,95-2,3 (4H, m); 2,7-3,0 (4H, m); 3,43 (IH, tt, J=Il, 7Hz); 3,88 (IH, dd, J= 5,8,1,3Hz): 4,01 (IH qdd, J = 6,3, 5,8, 4,6 Hz); 5,21 · (IH, d, J = 4,6Hz); 5,29 & 5,44 (2H, beide d, J = 14,0 Hz); ^AB 5,77 (IH, d, J =1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz); 1.95-2.3 (4H, m); 2.7-3.0 (4H, m); 3.43 (IH, tt, J = Il, 7Hz); 3.88 (IH, dd, J = 5.8, 1.3Hz): 4.01 (IH qdd, J = 6.3, 5.8, 4.6Hz); 5.21 x (IH, d, J = 4.6Hz); 5.29 & 5.44 (2H, both d, J = 14.0 Hz); ^AB 5.77 (IH, d, J =

1.3 Hz); 7,69 (2H, d, J = 8,6 Hz); und1.3 Hz); 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz); and

8.24 (2H, d, J = 8,68.24 (2H, d, J = 8,6

Hz) (DMSO-d_c, 250 MHz) οHz) (DMSO- _dc , 250 MHz) ο

IR (um) IR (um) .NMR (ppm).NMR (ppm)

trans-l-Qxo-4-thianyl trans -l-Qxo-4-thianyl

cis-l-Oxo-3-thianyl cis -1-oxo-3-thianyl

5,57, 5,91 und 6_T585.57, 5.91 and 6. 58 _T

trans-1-Qxo-3-thianyl Ausbeute(%) trans -1-Qxo-3-thianyl yield (%)

1,18 (3H, d, J =1,18 (3H, d, J =

6.2 Hz); 1,8-1,95 (2H, m); 2,45-2,6 (2H, m); 2,79 (2H, m); 3,04 (2H, m); 3,62 (IH, m); 3,90 (IH, dd, J = 5,7,6.2 Hz); 1.8-1.95 (2H, m); 2.45-2.6 (2H, m); 2.79 (2H, m); 3.04 (2H, m); 3.62 (IH, m); 3.90 (IH, dd, J = 5.7,

1.3 Hz); 4,02 (IH, m); 5,23 (IH, breites. d, J « 14,0 Hz);1.3 Hz); 4.02 (IH, m); 5.23 (IH, broad, d, J "14.0 Hz);

& 5,45& 5.45

5,295.29

beide d, J Hz); 5,78both d, J Hz); 5.78

ABFROM

(2H, = 14,0(2H, = 14.0

J =J =

(IH, d, 1,3 Hz); 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz); und 8,25 (2H, d, J 8,7 Hz) (DMSO-d-, 250 MHz)(IH, d, 1.3 Hz); 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz); and 8.25 (2H, d, J 8.7 Hz) (DMSO-d, 250 MHz)

1,35 (d, 3H); 1,4-3,96 (c, HH); 4,18 (m, IH); 5,31 (q, 2H); 5,69 (d, IH, 7,58 (d, 2H); und 8,22 (d, 2H)1.35 (d, 3H); 1.4-3.96 (c, HH); 4.18 (m, IH); 5.31 (q, 2H); 5.69 (d, IH, 7.58 (d, 2H); and 8.22 (d, 2H)

9292

83.483.4

5,57,5.57, 5,95.9 1,34 (d1.34 (i.e. , 3H);, 3H); IHIH );); 58.558.5 und 6and 6 ,58, 58 1,4-4,41.4 to 4.4 3 (c,3 (c, 5,5, 77 5,3 (q,5.3 (q, 2H);2H); (d, IH)(d, IH) ; 7,55; 7.55 8,8th, 1414 (d, 2H)(d, 2H) ; und; and (d, 2H)(d, 2H) ••

Herstellung CProduction C

p-Nitrobenzyl- (5R, 6S)-6-^R)-i-t-butyldimethylsilyloxy-methyl/-2-itiethylsulf inylmethylthio~2-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- ^ R) -it-butyldimethylsilyloxy-methyl / 2-ethyl-ethylsulfinylmethylthio-2-penem-3-carboxylate

Natriummethylat (27 mg, 0,5 mMol) wurde zu einer Lösung von 76 mg (0,5 mMol) Methylsulfinylmethylthioacetat in 5 ml wasserfreiem Ethanol, auf -40 C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt, gegeben. Nach 90 min bei -40⁰C wurde eine Lösung von 300 mg (0,5 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxy7ethyl-2-ethylsulfinyl-thio-2-penem-3-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran, die auf -50°C gekühlt worden war, zugesetzt. Die anfallende Lösung wurde 65 min bei -40°C gerührt, dann wurden 0,029 ml (0,5 mMol) Essigsäure zugesetzt, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und die anfallende Lösung nacheinander mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des rohen Titelprodukts (290 mg) an Kieselgel (85 g), unter Eluieren mit 80:20 Chloroform/Ethylacetat, lieferte 120 mg (42 % Ausbeute) Produkt als vikoses Harz.Sodium methylate (27 mg, 0.5 mmol) was added to a solution of 76 mg (0.5 mmol) of methylsulfinylmethylthioacetate in 5 mL of anhydrous ethanol, cooled to -40 C under a nitrogen atmosphere. After 90 min at -40 ⁰ C a solution of 300 mg (0.5 mmol) of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 was - / (R) -1-t-butyldimethylsilyloxy7ethyl-2-ethylsulfinyl-thio-2 -penem-3-carboxylate in 5 ml of tetrahydrofuran which had been cooled to -50 ° C. The resulting solution was stirred at -40 ° C for 65 minutes, then 0.029 ml (0.5 mmol) of acetic acid was added and the solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and the resulting solution was washed successively with 25 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 25 ml of water and 25 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography of the crude title product (290 mg) on silica gel (85 g), eluting with 80:20 chloroform / ethyl acetate afforded 120 mg (42% yield) of product as a viscous resin.

Das IR-Spektrum einer Dichlormethan-Lösung der Titelverbindung zeigte Absorptionen bei 5,58, 5,9 und 6,6 μΐη. Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung zeigte Peaks bei 0,03 (s, 3H); 0,05 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 1,24 (d, 3H); 2,7 (s, 3H); 3,7 - 4,22 (c, 4H); 5,28 (q, 2H); 5,68 (d> 1H); 7,56 (d, 2H) und 8,18 (d, 2H) ppm.The IR spectrum of a dichloromethane solution of the title compound showed absorptions at 5.58, 5.9 and 6.6 μΐη. The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound showed peaks at 0.03 (s, 3H); 0.05 (s, 3H); 0.83 (s, 9H); 1.24 (d, 3H); 2.7 (s, 3H); 3.7-4.22 (c, 4H); 5.28 (q, 2H); 5.68 (d> 1H); 7.56 (d, 2H) and 8.18 (d, 2H) ppm.

Herstellung DProduction D

Die Arbeitsweise von Herstellung C wurde angewandt, um Verbindungen der Formel XIV aus dem entsprechenden Thioacetat herzustellen, worin R wie in Tabelle 6 angegeben ist. Die IR-Spekren der Produkte der Formel XIV wurden in Dichlormethan-LösungThe procedure of Preparation C was used to prepare compounds of Formula XIV from the corresponding thioacetate, wherein R is as indicated in Table 6. The IR spectra of the products of formula XIV were dissolved in dichloromethane solution

°r ^ ** ό·° r ^ ** ό ·

gemessen, und die NMR-Spektren wurden in Deuterochloroform gemessen, sofern nicht anders angegeben.and NMR spectra were measured in deuterochloroform unless otherwise specified.

Tabelle 6Table 6 IR (μΐη) NMR (ppm) Ausbeute (%)IR (μΐη) NMR (ppm) Yield (%)

Methylsulfonyl- 5,56, 5,88 0,1 (s, 6H); methyl und 6,54 0,9 (s, 9H);Methylsulfonyl-5,56, 5,88 0,1 (s, 6H); methyl and 6.54 0.9 (s, 9H);

1,22 (d, 3H);1.22 (d, 3H);

2,9 (s, 3H);2.9 (s, 3H);

3,64 (m, 1H);3.64 (m, 1H);

4,16 (c, 3H);4,16 (c, 3H);

5,2 (q, 2H);5.2 (q, 2H);

5,57 (d, 1H);5.57 (d, 1H);

7,42 (d, 2H)7.42 (d, 2H)

und 8,O6 (d, 2H).and 8, O6 (d, 2H).

2-(Methylsulfinyl)- 5,56, 5,92 0 ₁06 (S , 3H); 0 ,1 (S ,3H) ; ethyl und 6,56 0,85(8,9H)?2- (methylsulfinyl) - 5.56, 5.92 0 ₁ 06 (S, 3H); 0, 1 (S, 3H); ethyl and 6.56 0.85 (8.9H)?

l_T26(d_f3H);l _T 26 (d _f 3H);

2,66(3H);2.66 (3H);

2,86-3_f54(C,4H);2.86-3 _f 54 (C, 4H);

3,74(H_# IH); 4,2(M, IH); 5,3 (q, 2H); 5,7 (d, IH); 7,6 (d, 2H); und 8,2(d_r 2H).3.74 (H _# IH); 4.2 (M, IH); 5.3 (q, 2H); 5.7 (d, IH); 7.6 (d, 2H); and 8.2 (d _r 2H).

5,9 0,03(s,3H); 0,065.9 0.03 (s, 3H); 0.06

2-(Methylsulfonyl)- 5,56, 5,S ethyl und 6,582- (methylsulfonyl) -5.56, 5, S, ethyl and 6.58

(m, χα.,28(q(m, χα. , 28 (q

5,68(d ι cn t A 5.68 (d ι cn t A

Tabelle 6 (Fortsetzuna)Table 6 (Continued)

IR (um) NMR (ppm) IR (um) NMR (ppm)

Ausbeute (%)Yield (%)

3-Thiolanyl 5,56, 5,92 und 6,563-thiolanyl 5.56, 5.92 and 6.56

1-CKO-3-thianyl1-CKO-3-thianyl

5,57, 5,95 und 6,585.57, 5.95 and 6.58

thianylthianyl

- 5,56, 5,88 und 6,54- 5.56, 5.88 and 6.54

3-ihietanyl 5,56, 5,88 und 6,563-ihietanyl 5.56, 5.88 and 6.56

4-Thianyl4-Thianyl

0,06(s,3H);0,82 (s,9H); 1,25 (d, 3H); 1,8-4_r4(c, 9H);0.06 (s, 3H); 0.82 (s, 9H); 1.25 (d, 3H); 1.8-4 _r 4 (c, 9H);

5.3 (q, 2H) 5,66(d, IH);5.3 (q, 2H) 5.66 (d, IH);

7.6 (d, 2H); und 8,2 (d, 2H).7.6 (d, 2H); and 8.2 (d, 2H).

O_f06(s^3H);0,08(S,3H); 0,88(s,9H);l,26 (d, 3H); 1,5-O _f 06 (s ^ 3H); 0.08 (S, 3H); 0.88 (s, 9H); 1, 26 (d, 3H); 1.5

4.4 (c, 11H); 5_r3 (q, 2H);4.4 (c, 11H); _5r 3 (q, 2H);

5.7 (d, IH);5.7 (d, IH);

7.6 (d, 2H); und 8,2 (d,__2H).7.6 (d, 2H); and 8.2 (d, 2H).

0,03 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,82 (s, 9H); 1,24 (d, 3H); 1,8-4,42 (C, 11H); 5,3 (q, 2H);0.03 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.82 (s, 9H); 1.24 (d, 3H); 1.8-4.42 (C, 11H); 5.3 (q, 2H);

5.7 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H) .5.7 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H).

0,03 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,82 (s, 9H); 1,24 (d, 3H); 3,4 (c, 4H); 3,7 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,85 (m, 1H); 5,3 (q, 2H); 5,63 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H).0.03 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.82 (s, 9H); 1.24 (d, 3H); 3,4 (c, 4H); 3.7 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 4.85 (m, 1H); 5.3 (q, 2H); 5.63 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H).

0,13 (6H, s); 0,92 (9H, s); 1,40 (3H, d, J = 7Hz); 1,8-2,9 (8H, m); 3,27 (1H, m); 3,75 (1H, dd, J = 4,· 1,5 Hz); 4,3 (1H, m) , 5,18 (1H, d, J = 13 Hz); 5,48 (1H, d, J = 13 Hz), 5,67 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,60 (2H, d, J = 8 Hz) und 8,18 (2H, d, J = 8Hz).0.13 (6H, s); 0.92 (9H, s); 1.40 (3H, d, J = 7Hz); 1.8-2.9 (8H, m); 3.27 (1H, m); 3.75 (1H, dd, J = 4, x 1.5 Hz); 4.3 (1H, m), 5.18 (1H, d, J = 13 Hz); 5.48 (1H, d, J = 13Hz), 5.67 (1H, d, J = 1.5Hz); 7.60 (2H, d, J = 8 Hz) and 8.18 (2H, d, J = 8Hz).

Tabelle 6 (Fortsetzung) Table 6 (continued)

RR IR (μΐη)IR (μΐη) 2489,2489, NMR (ppm)NMR (ppm) Ausbeute (%)Yield (%) 1H, m) ;1H, m); (2H, m); 3,27(2H, m); 3.27 •• 1,1-Dioxo-4-1,1-dioxo-4- 1682,1682, 0,13 (3H,0.13 (3H, s) ; 60s); 60 dd) ; 4 , 3dd); 4, 3 3,73 (1H, dd,3.73 (1H, dd, ,s); 41, S); 41 thianylthianyl 1511 ,1511, 0,17 (3H,0.17 (3H, s);s); 5,17 (1H,5.17 (1H, 1,4 Hz); 4,271.4 Hz); 4.27 , s);, s); 1328,1328 0,93 (9H,0.93 (9H, s);s); Hz); 5,47Hz); 5.47 J = 6,3, 4,2Hz);J = 6.3, 4.2Hz); , <ä, J=, <ä, J = 1110,1110 1,33 (3H,1.33 (3H, d, J =d, J = = 13 Hz);= 13 Hz); 42 (2H, beide d,42 (2H, both d, 7-2,37 to 2.3 997 _,997, 6Hz); 2,4-3,4 (8H,6Hz); 2.4-3.4 (8H, d, J = 1Hz) jd, J = 1Hz) j 7 Hz); 5,6 6 (1H,7 Hz); 5.6 6 (1H, 2,5-2,5- und 830 cm 'and 830 cm ' m); 3,6 (m); 3.6 ( d, J = 8Hz)d, J = 8Hz) 4 Hz); 7,62 (2H,4 Hz); 7.62 (2H, m) ;m); (KBr-Preßling)(KBr pellet) 3,80 (1H,3.80 (1H, (2H, d, J =(2H, d, J = 7 Hz) und 8,217 Hz) and 8.21 m); m) ; (1H, m) ;(1H, m); = 8,7 Hz).= 8.7 Hz). , dd,, dd, d, J = 13d, J = 13 s) ; 68s); 68 ,5 Hz); , 5 Hz); (1H, d, J(1H, d, J s);s); m) ;m); <,<, 5,69 (TH,5.69 (TH, s);s); 7,57 (2H,7.57 (2H, , d, J =, d, J = 5,45 ^AB 5.45 ^AB und 8,15and 8:15 2,1-2,3 (2H,2.1-2.3 (2H, 8 Hz) .8 Hz). m); 2,45-2,7 (4H, m);m); 2.45-2.7 (4H, m); cis-1-0xo-4-cis-1-0xo-4- 2924,2924, O,O4 (3H,O, O4 (3H, 3,05-3,23.05-3.2 thianylthianyl 1782,1782 • O,O7 (3H,• O, O7 (3H, (1H, m) ;(1H, m); 1606,1606 0,83 (9H,0.83 (9H, J = 4,2,J = 4.2, 1487,1487 1,25 (3H1.25 (3H (1H, qd,(1H, qd, 1196,1196, 6,3 Hz);6.3 Hz); 5,21 & 5,5,21 & 5, 1055,1055, ^JAB ^{= 13}' ^J AB ^{= 13} ' d^ABJ = 1,d ^AB J = 1, d, J = 8,d, J = 8, (2H, d, J(2H, d, J (250 MHz)(250 MHz) 0,10 (6H0,10 (6H 0_T87 (9H0 _T 87 (9H 1,28 (3H1.28 (3H 6Hz); l_f 6Hz); l _f (2H, m);(2H, m); 3,1 (6H,3.1 (6H, trans-1-Oxo-trans-1-oxo 3,6 (IH,3.6 (IH, 4-thianyl4-thianyl 3,74 (IH3.74 (IH J = 4, 1J = 4, 1 4,2 (IH,4.2 (IH, 5,13 (IH5:13 (IH 13 Hz);13 Hz); (IH, d,(IH, d,

13Hz); 5,67 (IH, d, J = 1,5 Hz); 7,57 (2H, d, J = 8Hz); und 8,15 (2H, d, J = 8Hz) .13Hz); 5.67 (IH, d, J = 1.5 Hz); 7.57 (2H, d, J = 8Hz); and 8.15 (2H, d, J = 8Hz).

Tabelle 6 (Fortsetzung) Table 6 (continued)

IR (μΐη)IR (μΐη)

NMR (ppm) Ausbeute(%) NMR (ppm) Yield (%)

cis-i-Oxo-3-thianylcis-i-oxo-3-thianyl

trans-1-0XO-3-thianyltrans-3-thianyl 1-0XO-

Herstellung EProduction E

5,58, 5,9 und 6,585.58, 5.9 and 6.58

5,58, 5,92 und 6,585.58, 5.92 and 6.58

0,04 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,82 (s, 9H); 1,24 (d, 3H);(c,0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.82 (s, 9H); 1.24 (d, 3H); (c,

(m,(M,

1,3-3,98 (c_f 10H); 4,23 (m, IH); 5,24 (q, 2H); 5,64 (d,1.3 to 3.98 (c _f 10H); 4.23 (m, IH); 5.24 (q, 2H); 5.64 (d,

IH,, 2H);IH, 2H);

IH); .,„ 2H); und (d, 2H).IH); ., "2H); and (d, 2H).

5,.. . 7,5 (d, und 8,155, ... 7.5 (d, and 8.15

0,030.03

0,070.07

0,830.83

l_r22l _r 22

1,4-31,4-3

8H);8H);

IH);IH);

4,464.46

5,265.26

5,635.63

7,527.52

8,128.12

9H); 3H); (9H); 3H); (

(s,.3H); (s, (S, (d,(S, .3H); (s, (S, (d,

>,56 (c, 3,7 (m, 3,78 (c, 2H); (q, 2H); (d, IH); (d, 2H); (d, 2H).>, 56 (c, 3.7 (m, 3.78 (c, 2H); (q, 2H); (d, IH); (d, 2H); (d, 2H).

45,545.5

41,341.3

p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-i-t-butyldimethylsilyloxyethyl] 2-(i-oxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -it-butyldimethylsilyloxyethyl] 2- (i-oxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-carboxylate

Natriummethylat (30 mg, 0,552 mMol) wurde zu einer Lösung von 100 mg (0,552 mMol) 1-Oxo-3-(methylcarbonyl-thio)-thiolan in 5 ml wasserfreiem Ethanol, auf -30°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt, gegeben. Nach 75 min bei -30°C wurde eine Lösung von 330 mg (0,552 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/(R)-1-tbutyldimethylsilyloxyethy3j^r-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxy lat in 5 ml Tetrahydrofuran, die auf -50°C gekühlt worden war, zugesetzt. Die anfallende Lösung wurde bei -35 bis -3O°C 60 min gerührt, dann wurden 0,032 ml (0,552 mMol) Essigsäure zugegeben, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurdeSodium methylate (30 mg, 0.552 mmol) was added to a solution of 100 mg (0.552 mmol) of 1-oxo-3- (methylcarbonylthio) -thiolane in 5 mL of anhydrous ethanol, cooled to -30 ° C under a nitrogen atmosphere. After 75 min at -30 ° C a solution of 330 mg (0.552 mmol) of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 was - / (R) ^-1-r tbutyldimethylsilyloxyethy3j -2-ethylsulfinyl-2-penem-3- carboxy lat in 5 ml of tetrahydrofuran which had been cooled to -50 ° C. The resulting solution was stirred at -35 to -30 ° C for 60 minutes, then 0.032 mL (0.552 mmol) of acetic acid was added and the solution was concentrated in vacuo. The residue became

in 50 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung nacheinander mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetat-Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rohprodukts (315 mg) an Kieselgel (100 g) unter Eluieren mit 92,5:7,5 Ethylacetat/Methanol lieferte 53 mg (16 %) des weniger polaren Isomeren der Titelverbindung und 65 mg (20 %) des polareren Sulfoxid-Isomeren der Titelverbindung.dissolved in 50 ml of ethyl acetate and the solution washed successively with 25 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 25 ml of water and 25 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography of the crude product (315 mg) on silica gel (100 g) eluting with 92.5: 7.5 ethyl acetate / methanol afforded 53 mg (16%) of the less polar isomer of the title compound and 65 mg (20%) of the more polar sulfoxide Isomers of the title compound.

Das polarere Isomer der. Titelverbindung hatte ein IR-Spektrum für eine Dichlormethan-Lösung mit Absorptionen bei 5,56, 5,92 und 6,58 um und ein NMR-Spektrum für eine Deuterochloroform-Lösung mit Peaks bei O,O3 (3H; 0,08 (3H); 0,82 (s, 9H); 1,24 (d, 3H); 1,9-4,4 (c, 9H); 5,28 (q, 2H); 5,68 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H) ppm.The more polar isomer of. Title Compound had an IR spectrum for a dichloromethane solution with absorbances at 5.56, 5.92 and 6.58 μm and an NMR spectrum for a deuterochloroform solution with peaks at O, O3 (3H, 0.08 (3H 0.82 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.9-4.4 (c, 9H), 5.28 (q, 2H), 5.68 (d, 1H) 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) ppm.

Für das weniger polare Isomer der Titelverbindung hatte das IR-Spektrum für eine Dichlormethanlösung Absorptionen bei 5,57, 5,92 und 6,57 um und das NMR-Spektrum für eine Deuterochloroformlösung Peaks bei 0,04 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,8 (s, 9H); 1,23 (d, 3H); 1,8-4,56 (c, 9H); 5,26 (q, 2H); 5,66 (d, 1H); 7,6 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H) ppm.For the less polar isomer of the title compound, the IR spectrum for a dichloromethane solution had absorptions at 5.57, 5.92, and 6.57 μm, and the NMR spectrum for a deuterochloroform solution peaks at 0.04 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.8 (s, 9H); 1.23 (d, 3H); 1.8-4.56 (c, 9H); 5.26 (q, 2H); 5.66 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) ppm.

Herstellung FProduction F

p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-/"(R) -i-t-butyldimethylsilyloxyethylj- ' 2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl·)thio-2-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -it-butyldimethylsilyloxyethyl- 2- (1,1-dioxo-3-thiolanyl) -thio-2-penem-3-carboxylate

Zu einer Lösung von 3-Sulfolanthiol (1,1-Dioxo-3-thiolanylmercaptan) (76 mg, 0,5 mMol) in 5 ml Ethanol, unter einer Stickstof f atmosphäre auf -35°C gekühlt, wurden 27 mg (0,5 mMol) Natriummethylat gegeben. Nach 45 min bei -35°C wurde eine Lösung von 300 mg (0,5 mMol) p-Nitrobenzyl (5R, 6S)-6-/"(R)-1-tbutyldimethyIsilyloxyethyl7-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf -50°C gekühlt worden war, zugesetzt. Die anfallende Lösung wurde 60 min bei -35°CTo a solution of 3-sulfolane-thiol (1,1-dioxo-3-thiolanylmercaptan) (76 mg, 0.5 mmol) in 5 mL of ethanol, cooled to -35 ° C under a nitrogen atmosphere, was added 27 mg (0, 5 mmol) of sodium methylate. After 45 min at -35 ° C, a solution of 300 mg (0.5 mmol) of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - / (R) -1-t-butyldimethyl isilyloxyethyl 7-2-ethylsulfinyl-2-penem-3 was obtained carboxylate in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, which had been cooled to -50 ° C. The resulting solution was kept at -35 ° C. for 60 minutes

gerührt, dann wurden 0,029 ml (0,5 mMol) Essigsäure zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetät-Lösung wurde nacheinander mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung, 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (285 mg) wurde durch Chromatographie an Kieselgel (100 g) unter Eluieren mit 95:5 Chloroform/Ethylacetat gereinigt, um 185 mg (60 % Ausbeute) der Titelverbindung als Harz zu ergeben.stirred, then 0.029 ml (0.5 mmol) of acetic acid was added. The solution was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed successively with 25 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 25 ml of water and 25 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product (285 mg) was purified by chromatography on silica gel (100 g) eluting with 95: 5 chloroform / ethyl acetate to give 185 mg (60% yield) of the title compound as a resin.

Eine Dichlormethanlösung der Titelverbindung hatte ein IR-Spektrum mit Absorptionen bei 5,57, 5,88 und 6,58 pm. Das NMR-Spektrum für eine Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung -zeigte Peaks bei 0,06 (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,26 (d, 3H); 2,0-4,4 (c, 9H); 5,32 (q, 2H); 5,72 (d, 1H); 7,6 (d, 2H)/und 8,2 (d, 2H) ppm.A dichloromethane solution of the title compound had an IR spectrum with absorptions at 5.57, 5.88 and 6.58 pm. The NMR spectrum for a deuterochloroform solution of the title compound showed peaks at 0.06 (s, 3H); 0.1 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.26 (d, 3H); 2.0-4.4 (c, 9H); 5.32 (q, 2H); 5.72 (d, 1H); 7.6 (d, 2H) / and 8.2 (d, 2H) ppm.

Herstellung GProduction G

p-Nitrobenzyl-iSR^Sj-e-^Rj-i-t-butyldimethylsilyloxyethyiy^- ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzyl-iSR ^ Sj-e- ^ Rj-it-butyldimethylsilyloxyethyl} -ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate

Eine Lösung von 970 mg (4,78 mMol, 85% Reinheit) m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 2,5g (4,78 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl7-2-ethyl-thio-2-penem-3-carboxylat in 125 ml Methylenchlorid, unter einer Stickstoffatmosphäre auf -20 C gekühlt, gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei -20 C gerührt, dann nacheinander mit zwei 70 ml-Portionen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung, 70 ml Wasser und 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchlorid-Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Schaum der Titelverbindung . (2,2 g, 86 % Ausbeute) eingeengt.A solution of 970 mg (4.78 mmol, 85% pure) of m-chloroperbenzoic acid in 25 ml of methylene chloride was added to a solution of 2.5 g (4.78 mmol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - / ( R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl 7-2-ethyl-thio-2-penem-3-carboxylate in 125 ml of methylene chloride, cooled to -20 ° C under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at -20 ° C for 3 hours, then washed successively with two 70 ml portions of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 70 ml of water and 70 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The methylene chloride solution was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to a yellow foam of the title compound. (2.2 g, 86% yield).

Das IR-Spektrum der Titelverbindungen als Dichlormethan-Lösung hatte Absorptionen bei 5,54, 5,86 und 6,53 um. Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 0,06, 0,08, 0,1 und 0,12 (4s, insgesamt 6H); 0,8 (s, 9H); 1,12-1,58 (m, 6H); 3,1 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 5,3 (m, 2H); 5,67 und 5,78 (2d, insgesamt 1H); 7,54 (d, 2H) und 8,18 (d, 2H) ppm.The IR spectrum of the title compounds as the dichloromethane solution had absorptions at 5.54, 5.86 and 6.53 μm. The NMR spectrum of the title compound as the deuterochloroform solution had peaks at 0.06, 0.08, 0.1 and 0.12 (4s, total 6H); 0.8 (s, 9H); 1.12-1.58 (m, 6H); 3.1 (m, 2H); 3.86 (m, 1H); 4.3 (m, 1H); 5.3 (m, 2H); 5.67 and 5.78 (2d, total 1H); 7.54 (d, 2H) and 8.18 (d, 2H) ppm.

Herstellung HProduction H

p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-/"(R) -i-t-butyldimethylsilyloxyethyl/^- ethylthio-2-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / "(R) -it-butyldimethylsilyloxyethyl / ^ -ethylthio -2-penem-3-carboxylate

p-Nitrobenzyloxalylchlorid (5,85 g, O,024 Mol) wurde zu einem Gemisch von 7,3 g (0,02 Mol) (3-/"(R) -1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl/-4-ethylthio(thiocarbonyl)thio-2-oxo-azetidin und 4,8 g (0,048 Mol) Calciumcarbonat in 70 ml Methylenchlorid, unter einer Stickstoffatmosphäre auf 10°C gekühlt, gegeben. Eine Lösung von 4,17 ml (0,024 Mol) Diisopropylethylamin in 20 ml Methylenchlorid wurde mit.einer Geschwindigkeit zugetropft, so daß die Temperatur unter 12°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 60 min bei 1OC gerührt, dann mit zwei 50 ml-Portionen eiskaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem. Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem viskosen Öl eingeengt. Das anfallende rohe p-Nitrobenzyl-(3-oi-t-butyldimethylsilyloxyethyl-2-oxoazetidinyDoxoacetat wurde in 300 ml Ethanol-freiem Chloroform gelöst und die anfallende Lösung unter Stickstoff rückflußgekocht, während eine Lösung von 6,85 ml . (0,04 Mol) Triethylphosphit in 50 ml Ethanol-freiem Chloroform über 2 h zugetropft wurde. Die anfallende Lösung wurde 16h rückflußgekocht, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (800 g) unter Eluieren mit 95:5 Toluol/Ethylacetat chromatographiert, um 5,5 g (53 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum zu ergeben.p-Nitrobenzyloxalyl chloride (5.85 g, 0.24 mol) was added to a mixture of 7.3 g (0.02 mol) (3 - / "(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl / 4-ethylthio (thiocarbonyl ) thio-2-oxo-azetidine and 4.8 g (0.048 mol) of calcium carbonate in 70 ml of methylene chloride, cooled to 10 ° C under a nitrogen atmosphere A solution of 4.17 ml (0.024 mol) of diisopropylethylamine in 20 ml of methylene chloride was added dropwise at a rate such that the temperature was kept below 12 ° C. The mixture was stirred at 1 ° C for 60 minutes, then washed with two 50 ml portions of ice-cold water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to a viscous oil in vacuo The resulting crude p-nitrobenzyl- (3-oi-t-butyldimethylsilyloxyethyl-2-oxoazetidinyldoxyacetate was dissolved in 300 ml of ethanol-free chloroform and the resulting solution was refluxed under nitrogen while a solution of 6.85 ml. 04 mol) of triethyl phosphite in 50 ml of ethanol-free chloroform over 2 h zugetrop The resulting solution was refluxed for 16 h, then concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (800 g) eluting with 95: 5 toluene / ethyl acetate to give 5.5 g (53% yield) of the title compound as a yellow foam.

Das IR-Spektrum der Titelverbindung als Dichlormethan-LösungThe IR spectrum of the title compound as a dichloromethane solution

hatte Absorptionen bei 5,56, 5.89 und 6,54 um. Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 0,07 (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,12-1,53 (m, 6H); 2,97 (q, 2H); 3,7 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 5,3 (q, 2H); 5,63 (d, 1H); 7,38 (d, 2H) und 8,18 (d, 2H) ppm.had absorptions at 5.56, 5.89 and 6.54 μm. The NMR spectrum of the title compound as the deuterochloroform solution had peaks at 0.07 (s, 3H); 0.1 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.12-1.53 (m, 6H); 2.97 (q, 2H); 3.7 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 5.3 (q, 2H); 5.63 (d, 1H); 7.38 (d, 2H) and 8.18 (d, 2H) ppm.

Das NMR-Spektrum der Zwischenstufe 4-Ethylthio(thiocarbonyl)-thioazetidin als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 0,06 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 1,14-1,62 (m, 6H); 3,14-3,63 (m, 3H); 4,33 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,5 (d, 2H) und 8,17 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of the intermediate 4-ethylthio (thiocarbonyl) thioazetidine as the deuterochloroform solution had peaks at 0.06 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 1.14-1.62 (m, 6H); 3.14-3.63 (m, 3H); 4.33 (m, 1H); 5.16 (s, 2H); 6.7 (d, 1H); 7.5 (d, 2H) and 8.17 (d, 2H) ppm.

Herstellung IProduction I

3-/(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl/^-ethylthio- (thiocarbonyl)thio-2-oxo-azetidin 3 - / (R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl / 1-ethylthio (thiocarbonyl ) thio-2-oxo-azetidine

Ethanthiol (8,5 ml, 0,115 Mol) wurde zu einer Lösung von 4,18 g (0,104 Mol) Natriumhydroxid in 250 ml Wasser, unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt, gegeben. Nach 15min wurden 7,73.ml (0,12 Mol) Schwefelkohlenstoff zugesetzt und das Gemisch 35 min bei 0 bis 5°C gerührt. Eine Lösung von 15,0 g (0,0522 Mol) 4-Acetoxy-3-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyiy-2-azetidinon in 500 ml Methylenchlorid wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 24 h kräftig gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit zwei 150 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert.. Die vereinigten Methylenchlorid-Fraktionen wurden mit zwei 200 ml-Portionen Wasser und 200 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen., über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Titelprodukt (18 g) wurde an Kieselgel (500 g) unter Eluieren mit 99:1 Chloroform/Ethylacetat chromatographiert, um 9,1 g (48 % Ausbeute) des Titel-Trithiocarbonats als gelben Schaum zu ergeben .Ethanethiol (8.5 mL, 0.115 mol) was added to a solution of 4.18 g (0.104 mol) of sodium hydroxide in 250 mL of water, cooled to 0 to 5 ^° C under a nitrogen atmosphere. After 15 min, 7.73 ml (0.12 mol) of carbon disulfide were added and the mixture was stirred at 0 to 5 ° C for 35 min. A solution of 15.0 g (0.0522 mol) of 4-acetoxy-3 - / (R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl-2-azetidinone in 500 ml of methylene chloride was added and the mixture stirred vigorously at room temperature for 24 h. The aqueous phase was separated and extracted with two 150 ml portions of methylene chloride. The combined methylene chloride fractions were washed with two 200 ml portions of water and 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude title product (18 g) was chromatographed on silica gel (500 g) eluting with 99: 1 chloroform / ethyl acetate to give 9.1 g (48% yield) of the title trithiocarbonate as a yellow foam.

Das IR-Spektrum der Titelverbindung in Dichlormethan-Lösung hat-The IR spectrum of the title compound in dichloromethane solution has

te Absorptionen bei 5,62 und 9,2 pm. Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 0,08 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 1,02-1,5 (m, 6H); 3,0-3,48 (m, 3H); 4,12 (m, 1H); 5,54 (d, 1H) und 6,57 (b, 1H) ppm.te absorptions at 5.62 and 9.2 pm. The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 0.08 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 1.02-1.5 (m, 6H); 3.0-3.48 (m, 3H); 4.12 (m, 1H); 5.54 (d, 1H) and 6.57 (b, 1H) ppm.

Herstellung J 3-Methylcarbonylthio-thiolan Preparation of 3-methylcarbonylthio-thiola n

Methansulfonylchlorid (0,8 ml₇ 0,01 Mol) wurde zu einer Lösung von 1,04 g (0,01 Mol) Tetrahydrothiophen-3-ol und 2,44 g (0,02 Mol) 4-Dimethylaminopyridin in 40 ml Methylenchlorid, unter Stickstoff auf 0°C gekühlt, gegeben. Nach 1,5 h Rühren bei 0°C und 2 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 30 ml 1 η wässriger Salzsäurelösung, 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl (1,6 g, 88 % Ausbeute) eingeengt, das 3-Methylsulfonyloxythiolan war.Methanesulfonyl chloride (0.8 ml ₇ 0.01 mol) was added to a solution of 1.04 g (0.01 mol) of tetrahydrothiophen-3-ol and 2.44 g (0.02 mol) of 4-dimethylaminopyridine in 40 ml of methylene chloride , cooled to 0 ° C under nitrogen. After 1.5 h of stirring at 0 ° C and 2 h at room temperature, the solution was washed with 30 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid solution, 30 ml of water and 30 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and added in vacuo to an oil (1.6 g, 88% yield), which was 3-methylsulfonyloxythiolane.

Ein Gemisch aus 1,6 g (8,8 mMol) rohen 3-Methylsulfonyloxythiolans und 1,5 g (8,8 mMol) Kaliumthioacetats in 40 ml Aceton wurde unter Stickstoff 20 h rückflußgekocht. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 40 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und mit 3O ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid chromatographiert, um 740 mg (52 %) der Titelverbindung zu ergeben.A mixture of 1.6 g (8.8 mmol) of crude 3-methylsulfonyloxythiolane and 1.5 g (8.8 mmol) of potassium thioacetate in 40 ml of acetone was refluxed under nitrogen for 20 hours. The mixture was then concentrated in vacuo and the residue partitioned between 40 ml of ethyl acetate and 40 ml of water. The ethyl acetate layer was separated and washed with 30 ml of water and 30 ml of saturated sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with methylene chloride to give 740 mg (52%) of the title compound.

Das NMR-Spektrum der Titelverbindung in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,35 (s, 3H); 1,6-3,4 (c, 6H) und 4,1 (m, 1H) ppm.The NMR spectrum of the title compound in deuterochloroform had peaks at 2.35 (s, 3H); 1.6-3.4 (c, 6H) and 4.1 (m, 1H) ppm.

Herstellung KProduction K

Die gleichen, in der Herstellung J bei der Umsetzung von 3-Methylsulfonyloxythiolan mit Kaliunfthioacetat angewandten Arbeitsweisen wurden sowohl mit 3-Chlorthian als auch 2-(Methylthio)ethylchlorid und Kaliumthioacetat angewandt, um die entsprechenden Methylcarbonylthio-Derivate in 33 bzw. 100 % Ausbeute zu erhalten.The same procedures used in Preparation J for the reaction of 3-methylsulfonyloxythiolane with potassium thioacetate were used with both 3-chlorothian and 2- (methylthio) ethyl chloride and potassium thioacetate to add the corresponding methylcarbonylthio derivatives in 33 and 100% yield, respectively receive.

Das -NMR-Spektrum von 3-Methylcarbonylthio-thian in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,36 (s, 3H) und 1,4-3,68 (c, 9H) ppm.The -NMR spectrum of 3-methylcarbonylthio-thiane in deuterochloroform had peaks at 2.36 (s, 3H) and 1.4-3.68 (c, 9H) ppm.

Herstellung L (Methylcarbonylthio)(methylsulfonyl)methanPreparation of L (methylcarbonylthio) (methylsulfonyl) methane

m-Chlorperbenzoesäure (3,0 g, 14,7 mMol, 85 % rein) wurde zu einer Lösung von 1,0 g (7,34 mMol) (Methylcarbonylthio) (methylthio)methan in 50 ml Methylenchlorid, auf O⁰C gekühlt, gegeben. Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit zwei 30 ml-Portionen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, (über wasserfreiem Natriumsulfat) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren. mit Ethylacetat gereinigt, um 740 mg (60 % Ausbeute) der Titelverbindung als dickes Harz zu ergeben.m-Chloroperbenzoic acid (3.0 g, 14.7 mmol, 85% pure) was added to a solution of 1.0 g (7.34 mmol) of (methylcarbonylthio) (methylthio) methane in 50 mL of methylene chloride, cooled to ⁰ ° C , given. After stirring at room temperature for 20 h, the solution was washed with two 30 ml portions of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting. purified with ethyl acetate to give 740 mg (60% yield) of the title compound as a thick resin.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 2,5 (s, 3H); 2,94 (s, 3H) und 4,4 (s, 2H) ppm.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 2.5 (s, 3H); 2.94 (s, 3H) and 4.4 (s, 2H) ppm.

Herstellung MProduction M

Die Arbeitsweisen der Herstellung L wurden zur Herstellung von 3-Methylcarbonylthio-.1,1-dioxo-thian in 32 % Ausbeute und 2-The procedures of Preparation L were used to prepare 3-methylcarbonylthio-.1,1-dioxo-thiane in 32% yield and 2-

(Methylcarbonylthio)-1-methylsulfonyl)ethan in 55 % Ausbeute angewandt.(Methylcarbonylthio) -1-methylsulfonyl) ethane applied in 55% yield.

Das NMR-Spektrum des .1 ,1-Dioxo-thian-Produkts in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,36 (s, 3H) und 1,7-3,37 (c, 9H) ppm.The NMR spectrum of the .1, 1-dioxo-thian product in deuterochloroform had peaks at 2.36 (s, 3H) and 1.7-3.37 (c, 9H) ppm.

Herstellung NProduction N

2-(Methylcarbonylthio)-1-(methylsulfinyl)ethan2- (methylcarbonylthio) -1- (methylsulfinyl) ethane

m-Chlorperbenzoesäure (2,03 g, 0,01 Mol, 85 % rein) wurde zu einer Lösung von 1,5 g. (0,01 Mol) 2-(Methylcarbonylthio)-1-(methylthio)ethan in 40 ml Methylenchlorid, auf -10°C gekühlt, gegeben. Nach 2 h Rühren bei -10 C wurde die Lösung mit zwei 30 ml-Portionen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren.mit 10:1 Ethylacetat/ Methanol gereinigt, um 680 mg (38 % Ausbeute) der Titelverbindung als amorphen. Feststoff zu ergeben.m-chloroperbenzoic acid (2.03 g, 0.01 mol, 85% pure) became a solution of 1.5 g. (0.01 mol) of 2- (methylcarbonylthio) -1- (methylthio) ethane in 40 ml of methylene chloride, cooled to -10 ° C given. After stirring for 2 h at -10 ° C, the solution was washed with two 30 ml portions of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 30 ml of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with 10: 1 ethyl acetate / methanol to give 680 mg (38% yield) of the title compound as an amorphous. To give solid.

Das NMR-Spektrum der Titelverbindung in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,4 (s, 3H); 2,68 (s, 3H) und 2,76-3,46 (c, 4H) ppm.The NMR spectrum of the title compound in deuterochloroform had peaks at 2.4 (s, 3H); 2.68 (s, 3H) and 2.76-3.46 (c, 4H) ppm.

Herstellung 0Production 0

Die Arbeitsweisen der. Herstellung N wurden zur Herstellung von 3-Methylcarbonylthio-1-oxo-thiolan in 42 % Ausbeute, 3-Methylcarbonylthio-1-oxo-thian in 91 % Ausbeute und (Methylcarbonylthio)- (methylsulfinyl)methan in 32 % Ausbeute angewandt.The ways of working of. Preparation N were used to prepare 3-methylcarbonylthio-1-oxo-thiolane in 42% yield, 3-methylcarbonylthio-1-oxo-thiane in 91% yield, and (methylcarbonylthio) - (methylsulfinyl) methane in 32% yield.

Das NMR-Spektrum des 1-Oxo-thiolan-Produkts in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,36 (s, 3H) und 1,77-4,76 (c, 7H) ppm.The NMR spectrum of the 1-oxo-thiolane product in deuterochloroform had peaks at 2.36 (s, 3H) and 1.77-4.76 (c, 7H) ppm.

Das NMR-Spektrum des 1-Oxo-thian-Produkts in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,36 (s, 3H) und 1,6-3,4 (c, 9H) ppm.The NMR spectrum of the 1-oxo-thian product in deuterochloroform had peaks at 2.36 (s, 3H) and 1.6-3.4 (c, 9H) ppm.

Das NMR-Spektrum von (Methylcarbonylthio)(methylsulfinyl)-methan in Deuterochloroform hatte Peaks bei 2,5 (s, 3H); 2,94 (s, 3H) und 4,4 (s, 2H) ppm.The NMR spectrum of (methylcarbonylthio) (methylsulfinyl) -methane in deuterochloroform had peaks at 2.5 (s, 3H); 2.94 (s, 3H) and 4.4 (s, 2H) ppm.

Die Arbeitsweisen der Herstellung N wurden zur Herstellung von 1,i-Dioxo-4-methylcarbonylthiothian in 43 % Ausbeute aus 4-Methylcarbonylthiothian und zwei Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure angewandt. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 1:1 Ethylacetat/Hexan. Analyse ber. für C₇H₁₃O₃S: C 40,37 H 5,81; gef. ·: C 4O,62 H 5,58.The procedures of Preparation N were used to prepare 1, i-dioxo-4-methylcarbonylthiothiane in 43% yield from 4-methylcarbonylthiothiane and 2 equivalents of m-chloroperbenzoic acid. Purification was by column chromatography on silica gel eluting with 1: 1 ethyl acetate / hexane. Analysis calc. For C ₇ H ₁₃ O ₃ S: C, 40.37, H, 5.81; gef. ·: C 4 O, 62 H 5.58.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 2,15-2,5 (4H, m); 2,36 (3H, s); 3,02-3,2 (4H, m) .und 3,74 (1H, tt, J = 8, 4Hz) ppm.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the product had peaks at 2.15-2.5 (4H, m); 2.36 (3H, s); 3.02-3.2 (4H, m). And 3.74 (1H, tt, J = 8.4Hz) ppm.

Das IR-Spektrum eines Kaliumbromid-Preßlings des Produkts hatte Absorptionen bei 1687, 1291 und 1116 cm" .The IR spectrum of a potassium bromide compact of the product had absorptions at 1687, 1291 and 1116 cm ".

Auch wurden die Arbeitsweisen der Herstellung N zur Herstellung von 1-0xo-4-p-methylphenylsulfonyloxythian aus 4-p-Methylphenylsulfonyloxythian angewandt. Die anfallenden eis- und transisomeren wurden durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 2 % Methanol/Ethylacetat getrennt. Das cis-1-Oxo-4-p-methylsulfonyloxythian-Isomer war polarer. Ein NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung des cis-Isomeren hatte Peaks bei 2,0 (2H, m); 2,48 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,75 (2H, dddd); 3,07 (2H, ddd); 4,67 (1H, tt, J = 8,3, 3,4 Hz); 7,41 (2H, d, J = 8Hz) und 7,85 (2H, d, J = 8Hz) ppm.Also, the procedures of Preparation N were used to produce 1-0xo-4-p-methylphenylsulfonyloxythian from 4-p-methylphenylsulfonyloxythian. The resulting cis and trans isomers were separated by column chromatography on silica gel eluting with 2% methanol / ethyl acetate. The cis-1-oxo-4-p-methylsulfonyloxythiane isomer was more polar. An NMR spectrum (250 MHz) of a deuterochloroform solution of the cis isomer had peaks at 2.0 (2H, m); 2.48 (2H, m); 2.50 (3H, s); 2.75 (2H, dddd); 3.07 (2H, ddd); 4.67 (1H, tt, J = 8.3, 3.4 Hz); 7.41 (2H, d, J = 8Hz) and 7.85 (2H, d, J = 8Hz) ppm.

Herstellung PProduction P

3-Chlorthian3-Chlorthian

p-Toluolsulfonylchlorid (857 mg, 4,5 mMol) wurde zu einer Lösungp-Toluenesulfonyl chloride (857 mg, 4.5 mmol) became a solution

von 530 mg (4,5 mMol) Tetrahydrothiopyran-3-ol und 1,1 g (9 mMol) 4-Dimethylaminopyridin in 30 ml Methylenchlorid, unter Stickstoff auf 0 C gekühlt, gegeben. Die Lösung wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit zwei 30 ml-Portionen einer 1 η wässrigen Salzsäurelösung, 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 400 mg, 33% Ausbeute, der rohen Titelverbindung zu erhalten.of 530 mg (4.5 mmol) of tetrahydrothiopyran-3-ol and 1.1 g (9 mmol) of 4-dimethylaminopyridine in 30 ml of methylene chloride, cooled to 0 C under nitrogen. The solution was stirred at room temperature for 20 h, then washed with two 30 mL portions of 1 N aqueous hydrochloric acid solution, 30 mL water and 30 mL saturated sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 400 mg, 33% yield to obtain crude title compound.

Herstellung QProduction Q

p-Nitrobenzyl-(5R,6Sh6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(2-oxo-1 , 3-dithiolan-4-y!methyl)thio-2-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzyl- (5R, 6Sh6- / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (2-oxo -1,3-dithiolan-4-ylmethyl) thio-2-penem-3-carboxylate

Eine Lösung von 410 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsiloxyethyl/-2-(2-oxa-1 ,3-dithiolan-4-yl-methyl) thiopenem-3-carboxylat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,383 ml Eisessig und 2,0 ml 1m Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung behandelt. Diese Lösung wurde etwa 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und die Rückstände wurden in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Hexan/Ethylacetat und reinem Ethylacetat als Elutionsmittel weiter gereinigt.A solution of 410 mg of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl / -2- (2-oxa-1,3-dithiolan-4-ylmethyl) thiophene 3-Carboxylate in 20 ml tetrahydrofuran was treated with 0.383 ml glacial acetic acid and 2.0 ml 1m tetrabutylammonium fluoride solution. This solution was stirred for about 24 hours at room temperature. The solvent was then removed in vacuo and the residues were dissolved in ethyl acetate. This solution was washed with dilute aqueous sodium bicarbonate, water and brine and was then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The product was further purified by column chromatography on silica gel using 1: 1 hexane / ethyl acetate and pure ethyl acetate as eluent.

NMR (CDCl₃/DMSO-dg): 1,23 (3H, d, J = 6); 2,92-3,25 (2H, m) ; 3,42-3,67 (4H, m); 5,2 (2H, s); 5,30 (1H, d, J = 2) und 7,83 (4H, d von d) ppm.NMR (CDCl ₃ / DMSO-dg): 1.23 (3H, d, J = 6); 2.92-3.25 (2H, m); 3.42-3.67 (4H, m); 5.2 (2H, s); 5.30 (1H, d, J = 2) and 7.83 (4H, d of d) ppm.

IR (CH₂Cl₂): 1792 cm"¹.IR (CH ₂ Cl ₂ ): 1792 cm ^-1 .

Herstellung RProduction R

p-Nitrobenzyl-(5R, 6S) -6-/"(R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl/-2-(2-OXQ-1 ,3-dithiolan-4-ylmethyl)thio-2-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl / -2- (2-OXQ-1,3-dithiolan-4-ylmethyl) thio-2-penem-3 carboxylate

Eine Lösung von 0,500 g 4-Mercaptomethyl-i,3-di-thiolan-2-on in 50 ml Dichlormethan wurde auf 0°C gekühlt und dann mit 0,640 ml Diisopropylethylamin behandelt. Nach einer Stunde bei 0 bis 5 C wurde die Lösung zu einer Lösung von 0,307 g (p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/*(R)-1-t-butyldimethylsiloxy-ethyl/-(2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat in 20 ml Dichlormethan bei 0 bis 5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei 0 bis 5 C gerührt und dann nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung zu einem Harz eingeengt, das mit 1:1 Hexan/Ethylacetat verrieben wurde, um das Produkt als blaßgelben, amorphen Feststoff zu ergeben.A solution of 0.500 g of 4-mercaptomethyl-i, 3-di-thiolan-2-one in 50 ml of dichloromethane was cooled to 0 ° C and then treated with 0.640 ml of diisopropylethylamine. After one hour at 0 to 5 C, the solution was added to a solution of 0.307 g (p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - / * (R) -1-t-butyldimethylsiloxy-ethyl / - (2-ethylsulfinyl) 2-penem-3-carboxylate in 20 ml of dichloromethane at 0 to 5 ° C. The reaction mixture was stirred for one hour at 0 to 5 C and then washed successively with water and brine and then dried with anhydrous sodium sulfate Solution was concentrated to a resin which was triturated with 1: 1 hexane / ethyl acetate to give the product as a pale yellow, amorphous solid.

NMR (CDCl₃; 60MHz): 0,05 (3H, s); 0,08 (3H, s); 0,83 (9H, s); 1,23(3H, d, J = 6); 3,28-3,52 (2H, m); 3,67-3,92 (2H, m); 4,02-4,67 (2H, m); 5,30 (2H, d, J = 4); 5,68 (1H, s) und 7,8 (4H, d von d) ppm.NMR (CDCl ₃ ; 60MHz): 0.05 (3H, s); 0.08 (3H, s); 0.83 (9H, s); 1.23 (3H, d, J = 6); 3.28-3.52 (2H, m); 3.67-3.92 (2H, m); 4.02-4.67 (2H, m); 5.30 (2H, d, J = 4); 5.68 (1H, s) and 7.8 (4H, d of d) ppm.

IR(CH₂Cl₂): 1792 cm"¹ IR (CH ₂ Cl ₂ ): 1792 cm ^-1

Herstellung SProduction S

p-Nitrobenzyl-(5R, 6S) -6-/"(R) -1-hydroxyethyl/-2-/"(cis) -1-oxo-3-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-hydroxyethyl / -2- / (cis) -1-oxo-3- thiolanyl / thio-2-penem-3-carboxylate

Zu einer Lösung von 20,1 g (0,0337 Mol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S) 6-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl/-2-^f(cis) -i-oxo-3-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 19,9 ml Essigsäure und 118,8 ml einer 1m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. NachTo a solution of 20.1 g (0.0337 mol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) 6 - / (R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl / -2- ^ f (cis) -i-oxo-3 -thiolanyl / thio-2-penem-3-carboxylate in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added 19.9 ml of acetic acid and 118.8 ml of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. To

dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst und die anfallende Lösung mit drei 200 ml-Portionen Wasser gewaschen. Das Produkt begann, aus den Wasserextrakten und der Ethylacetatschicht auszukristallisieren, so konnte die Kristallisation bis zum Ende ablaufen (30 min). Das kristalline Material wurde filtriert, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und dann in 200 ml Ethylacetat aufgeschlämmt und filtriert, um 12,03 g (74 % Ausbeute) kristallinen Produkts zu ergeben. Die Ethylacetat- und wässrigen Extrakte wurden vereinigt und die Ethylacetatschicht mit 300 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 200 ml Wasser und; 200 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 4,6 g weniger reinen Produkts zu ergebenAfter stirring overnight at room temperature under nitrogen, the solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 500 ml of ethyl acetate and the resulting solution was washed with three 200 ml portions of water. The product began to crystallize from the water extracts and the ethyl acetate layer so that crystallization could proceed to completion (30 minutes). The crystalline material was filtered, washed with water and ethyl acetate and then slurried in 200 ml of ethyl acetate and filtered to give 12.03 g (74% yield) of crystalline product. The ethyl acetate and aqueous extracts were combined and the ethyl acetate layer washed with 300 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 200 ml of water and; 200 ml brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 4.6 g less pure product

Dieses Material wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 3,0 g me] ergeben. This material was recrystallized from ethyl acetate to give 3.0 g of MeI.

3,0 g mehr Produkt, Gesamtausbeute 92,2 %, Schmp. 122-125°C, zu3.0 g more product, total yield 92.2%, mp 122-125 ° C, too

Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,37 (d, 3H); 2,57-2,95 (c, 4H); 3,15 (c, 1H); 3,62-3,97 (c, 3H); 4,26 (m, 1H) ; 5,34 (q, 2H);5,72 und 5,74 (2d, 1H); 7,63 (d, 2H) und 8,23 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum (250 MHz) of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 1.37 (d, 3H); 2.57-2.95 (c, 4H); 3.15 (c, 1H); 3.62-3.97 (c, 3H); 4.26 (m, 1H); 5.34 (q, 2H); 5.72 and 5.74 (2d, 1H); 7.63 (d, 2H) and 8.23 (d, 2H) ppm.

Das IR-Spektrum einer Dichlormethan-Lösung der .Titelverbindung hatte Absorptionen bei 5,56, 5,86 und 6,56 um.The IR spectrum of a dichloromethane solution of the title compound had absorptions at 5.56, 5.86 and 6.56 μm.

Das entsprechende trans-Isomer der Titelverbindung wurde in 75% Ausbeute, Schmp. 178,5-18O°C, unter Anwendung der Arbeitsweisen für das cis-Isomer mit p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl7-2-/"(trans)-1-oxo-3-thiolanyl7thio-2-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial hergestellt.The corresponding trans isomer of the title compound was prepared in 75% yield, m.p. 178.5-18O ° C, using the procedures for the cis isomer with p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - / (R) 1-t-butyldimethylsilyloxyethyl 7-2 - / "(trans) -1-oxo-3-thiolanyl-thio-2-penem-3-carboxylate as starting material.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung des transisomeren hatte Peaks bei 1,4 (d, 3H); 2,22 (c, 1H) ; 2,62 (c, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,04 (c, 2H); 3,18 (c, TH).; 3,52 (m, TH); 3,83 (m, 1H); 4,27 (c, 1H); 4,43 (c, 1H); 5,36 (q, 2H); 5,76 (d, 1H); 7,64The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the trans isomer had peaks at 1.4 (d, 3H); 2.22 (c, 1H); 2.62 (c, 1H); 2.8 (m, 1H); 3.04 (c, 2H); 3.18 (c, TH); 3.52 (m, TH); 3.83 (m, 1H); 4.27 (c, 1H); 4.43 (c, 1H); 5.36 (q, 2H); 5.76 (d, 1H); 7.64

(d, 2H) und 8,24 (d, 2H) ppm.(d, 2H) and 8.24 (d, 2H) ppm.

Das IR-Spektrum einer Dichlormethan-Lösung des trans-Isomeren hatte Absorptionen, bei 5,56, 5,88 und 6,58 pm.The IR spectrum of a dichloromethane solution of the trans isomer had absorbances at 5.56, 5.88 and 6.58 pm.

Herstellung T p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl7- Preparation of T p -nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - / "(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl7-

Eine Lösung von Natriumethylat in Ethanol (57,5 ml einer 1m Lösung, 0,0575 Mol) wurde zu einem Gemisch von 10,68 g (0,06 Mol) cis-3-Methylcarbonylthio-i-oxo-thiolan in 110 ml absolutem Ethanol, unter Stickstoff auf -30 C gekühlt, gegeben. Die anfallende Lösung wurde 2 h bei -30 C gerührt, dann auf -60 C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde eine Lösung von 32,4 g (0,06 Mol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl/-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben, die auf -60 C gekühlt worden war. Die anfallende Lösung wurde 1 h bei -60°C gerührt, dann wurde eine Lösung von 10 ml Essigsäure in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und die anfallende Lösung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit sieben 300 ml-Portionen Wasser, 250 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung, drei 300 ml-Portionen Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (1,5 kg) unter Eluieren mit Ethylacetat/Methanol (95:5) chromatographiert. Das erhaltene Reinprodukt wurde mit Diethylether (150 ml) über Nacht verrieben, um 14,25 g kristallines Produkt zu erhalten. Weitere 5,0 g weniger reinen Produkts, erhalten aus der Chromatographie, wurden.in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde mit 150 ml Diethylehter verdünnt. Nach Rühren über Nacht wurden 3,42 g kristallines Produkt erhalten (51,5 % Gesamtausbeute), Schmp. 137-138°C.A solution of sodium ethylate in ethanol (57.5 ml of a 1M solution, 0.0575 mol) was added to a mixture of 10.68 g (0.06 mol) of cis-3-methylcarbonylthio-i-oxo-thiolane in 110 ml of absolute Ethanol, cooled to -30 C under nitrogen. The resulting solution was stirred for 2 h at -30 C, then cooled to -60 C. To this cooled solution was added a solution of 32.4 g (0.06 mol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl / 2-ethylsulfinyl-2-penemethylene. Added 3-carboxylate in 200 ml of tetrahydrofuran, which had been cooled to -60 C. The resulting solution was stirred for 1 h at -60 ° C, then a solution of 10 ml of acetic acid in 20 ml of tetrahydrofuran was added, and the resulting solution was allowed to warm to room temperature and was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 500 ml of ethyl acetate, and the solution was washed with seven 300 ml portions of water, 250 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, three 300 ml portions of water and 200 ml of brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel (1.5 kg) eluting with ethyl acetate / methanol (95: 5). The resulting pure product was triturated with diethyl ether (150 ml) overnight to give 14.25 g of crystalline product. An additional 5.0 g less pure product, obtained from the chromatography, was dissolved in 5 ml of methylene chloride and the solution was diluted with 150 ml of diethyl ether. After stirring overnight, 3.42 g of crystalline product was obtained (51.5% overall yield), m.p. 137-138 ° C.

Das NRM-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 0,04 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,82 Cs, .9H); 1,25 (d, 3H); 2,45-2,9 (c, 4H); 3,14 (c, 1H); 3,55-4,0 (c, 3H); 4,27 (m, 1H); 5,32 (q, 2H); 5,67 und 5,7 (2d, 1H); 7,62 (d, 2H) und 8,2 (d, 2H) ppm. Das IR-Spektrum einer Methylenchloridlösung der Titelverbindung hatte Absorptionen bei 5,56, 5,92 und 6,58 um.The NRM spectrum (250 MHz) of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 0.04 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.82 Cs, .9H); 1.25 (d, 3H); 2.45-2.9 (c, 4H); 3.14 (c, 1H); 3.55-4.0 (c, 3H); 4.27 (m, 1H); 5.32 (q, 2H); 5.67 and 5.7 (2d, 1H); 7.62 (d, 2H) and 8.2 (d, 2H) ppm. The IR spectrum of a methylene chloride solution of the title compound had absorptions at 5.56, 5.92 and 6.58 μm.

Das entsprechende trans-Isomer wurde .in 25 % Ausbeute unter Anwendung dieser Arbeitsweise mit trans-3-Methylcarbonylthio-ioxothiolan als Ausgangsmaterial hergestellt, um p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl7-2-/"(trans)-1-oxo-3-thiolanyl/thio-2-penem-3-carboxylat zu.erhalten. Das trans-Isomer 1st weniger polar als das cis-Isomer.The corresponding trans isomer was prepared in 25% yield using this procedure with trans-3-methylcarbonylthio-ioxothiolane as the starting material to give p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - / (R) -1-t- butyldimethylsilyloxyethyl 7-2 - / "(trans) -1-oxo-3-thiolanyl / thio-2-penem-3-carboxylate. The trans isomer is less polar than the cis isomer.

Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform'-Lösung des entsprechenden trans-Isomeren der Titelverbindung hatte Peaks bei 0,06 (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,86 (s, 9H); 1,3 (d, 3H); 2,25 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,94-3,33 (c, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,82 (d, 1H); 4,33 (c, 1H); 4,45 (c, 1H); 5,36 (q, 2H); 5,76 (d, 1H); 7,66 (d, 2H) und 8,22 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum (250 MHz) of a deuterochloroform solution of the corresponding trans isomer of the title compound had peaks at 0.06 (s, 3H); 0.1 (s, 3H); 0.86 (s, 9H); 1,3 (d, 3H); 2.25 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 2.94-3.33 (c, 3H); 3.55 (m, 1H); 3.82 (d, 1H); 4.33 (c, 1H); 4.45 (c, 1H); 5.36 (q, 2H); 5.76 (d, 1H); 7.66 (d, 2H) and 8.22 (d, 2H) ppm.

Das IR-Spektrum einer Methylenchloridlösung des trans-Isomeren hatte Absorptionen bei 5,57, 5,92 und 6,57 um.The IR spectrum of a methylene chloride solution of the trans isomer had absorptions at 5.57, 5.92 and 6.57 μm.

Herstellung UProduction U

eis-3-Methylcarbonylthio-1-oxo-thiancis-3-methylcarbonylthio-1-oxo-thian

Eine Lösung von 300 mg (1,04 mMol) trans-1-0xo-3-p-methylphenylsulfonyloxythian und 3-96 mg (1,25 mMol) Tetrabutylammoniumthioacetat in 20 ml Aceton wurde unter, einer Stickstoffatmosphäre über Nacht rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel' (80 g) chromatographiert. Elution mit Aceton/Hexan (4:1) lieferte 50 mg (25 %)A solution of 300 mg (1.04 mmol) of trans-1-oxo-3-p-methylphenylsulfonyloxythian and 3-96 mg (1.25 mmol) of tetrabutylammonium thioacetate in 20 ml of acetone was refluxed under a nitrogen atmosphere overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel (80 g). Elution with acetone / hexane (4: 1) provided 50 mg (25%)

der Titelverbindung.the title link.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei .1,2-3,1 (c) und 2,28 (s) (insgesamt 1OH) und 3,34 (c, 2H) ppm.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at .1,2-3,1 (c) and 2.28 (s) (total 1OH) and 3.34 (c, 2H) ppm.

Ähnlich wurde unter Verwendung von cis-i-Oxo-3-p-methylphenylsulfonyloxythian als Ausgangsmaterial trans-3-Methylcarbonylthio-1-oxo-thian in 50 % Ausbeute erhalten. Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung dieses trans-".Isomer en hatte Peaks bei 1,42-3,24 (c) und 2,22 (s) (insgesamt 11H) und 4,06 (c, 1H) ppm.Similarly, using cis-i-oxo-3-p-methylphenylsulfonyloxythian as the starting material, trans-3-methylcarbonylthio-1-oxo-thiane was obtained in 50% yield. The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of this trans-isomer had peaks at 1.42-3.24 (c) and 2.22 (s) (total 11H) and 4.06 (c, 1H) ppm.

Herstellung VProduction V

1-Oxo-3-p-methy!phenylsulfonyloxythian1-oxo-3-p-methyl phenylsulfonyloxythian

p-Toluolsulfonylchlorid (3,65 g, 0,019 Mol) wurde zu einer Lösung von 1-0xo-3-thianol (2,14 g, 0,016 Mol) und 4-Dimethylaminopyridin (3,9 g, 0,032 Mol) in 80 ml Methylenchlorid, unter Stickstoff auf 0 C gekühlt, gegeben. Nach 30 min bei 0 C wurde die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann mit 50 ml 1n wässriger Salzsäurelösung, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (1 kg) unter Elution mit Aceton/Hexan (4:1) chromatographiert, um 300 mg der trans-Titelverbindung, 1,4 g eines Gemischs von eis- und trans-Titelverbindung und 1,5 g der cis-Titelverbindung (70 % Gesamtausbeute) zu ergeben.p-Toluenesulfonyl chloride (3.65 g, 0.019 mol) was added to a solution of 1-oxo-3-thianol (2.14 g, 0.016 mol) and 4-dimethylaminopyridine (3.9 g, 0.032 mol) in 80 ml of methylene chloride , cooled to 0 C under nitrogen. After 30 min at 0 C, the reaction was stirred at room temperature overnight. The solution was then washed with 50 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution, 50 ml of water and 50 ml of brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel (1 kg) eluting with acetone / hexane (4: 1) to give 300 mg of the trans title compound, 1.4 g of a mixture of cis and trans title compound and 1.5 g of cis Title compound (70% overall yield).

Das NMR-Spektrum einer Perdeuterochloroform-Lösung des cis-Isomeren der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,4-2,92 (c) und 2,46 (s) (insgesamt 9H); 3,4 (c, 2H); 4,54 (c, 1H); 7,36 (d, 2H) und 7,8 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of a perdeuterochloroform solution of the cis isomer of the title compound had peaks at 1.4-2.92 (c) and 2.46 (s) (total 9H); 3,4 (c, 2H); 4.54 (c, 1H); 7.36 (d, 2H) and 7.8 (d, 2H) ppm.

— ob —- if -

Das NMR-Spektrum einer Perdeuterochloroform-Lösung des transisomeren der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,4-3,3 (c) und 2,44 (s) (insgesamt 11H); 5,1 (c, 1H); 7,32 (d, 2H) und 7,77 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of a perdeuterochloroform solution of the transisomer of the title compound had peaks at 1.4-3.3 (c) and 2.44 (s) (total 11H); 5.1 (c, 1H); 7.32 (d, 2H) and 7.77 (d, 2H) ppm.

Herstellung W 3-Hydroxy-1-oxo-thianPreparation W 3-hydroxy-1-oxo-thian

m-Chlor-perbenzoesäure (3,44 g, 0,017 Mol, 85% rein) wurde portionsweise zu einer Lösung von 2,0 g (0,017 Mol) Thian-3-ol in 60 ml Methylenchlorid, unter Stickstoff auf 0 C gekühlt, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 35 min bei 0 C, dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde an Kieselgel (200 g) chromatographiert. Elution mit Ethylacetat/Methanol (9:1) lieferte 2,14 g (94 % Ausbeute) eines Gemischs von eis- und trans-3-Hydroxy-1-oxothian.M-chloro-perbenzoic acid (3.44 g, 0.017 mol, 85% pure) was added portionwise to a solution of 2.0 g (0.017 mol) of thian-3-ol in 60 mL of methylene chloride, cooled to 0 C under nitrogen , The reaction mixture was stirred at 0 C for 35 min, then at room temperature for 2 h. It was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (200 g). Elution with ethyl acetate / methanol (9: 1) afforded 2.14 g (94% yield) of a mixture of cis- and trans-3-hydroxy-1-oxothian.

Herstellung XProduction X

4-Methy!carbonylthiothiancarbonylthiothian 4-Methyl-

Ähnliche Arbeitsweisen angewandt bei der Herstellung J beim Umsetzen von 3-(p-Methylphenylsulfonyloxy)thiolan mit Kaliumthioacetat durch Umsetzen von 4-(p-Methylphenylsulfonyloxy)thian und 1,5 Äquivalenten Kaliumthioacetat bei 80°C in Dimethylformamid, um 4-Methylcarbonylthiothian in 69 % Ausbeute nach Chromatographie an Kieselgel, eluiert mit 10 % Ethylacetat/Hexan₇ zu erhalten. Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung von 4-Methylcarbonylthiothian hatte Peaks bei 1,62-2,2 (4H, m) ; 2,32 (3H, s); 2,5-2,8 (4 H, m) und 3,52 (1H, tt, J = 9, 3Hz) ppm.Similar procedures used in Preparation J for reacting 3- (p-methylphenylsulfonyloxy) thiolane with potassium thioacetate by reacting 4- (p-methylphenylsulfonyloxy) -thian and 1.5 equivalents of potassium thioacetate at 80 ° C in dimethylformamide to give 4-methylcarbonylthiothiane in 69 % Yield after chromatography on silica gel eluted with 10% ethyl acetate / hexane ₇ . The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of 4-methylcarbonylthiothiane had peaks at 1.62-2.2 (4H, m); 2.32 (3H, s); 2.5-2.8 (4H, m) and 3.52 (1H, tt, J = 9, 3Hz) ppm.

Herstellung YProduction Y

Die gleiche Arbeitsweise wie bei der Herstellung X wurde mit trans-i-Oxo-4-p-methylphenylsulfonyloxythian als Ausgangsmate-The same procedure as in Preparation X was repeated with trans-i-oxo-4-p-methylphenylsulfonyloxythian as starting material.

rial angewandt, um cis-1-0xo-4-(methylcarbonylthio)-thian zu erhalten. Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 1,97 (2H, m); 2,33 (3H, s) ; 2,42 (2H, dddd); 2,66 (2H, ddd); 3,02 (2H, m) und 3,56 (1H, tt, J = 11,1;3,6 Hz) ppm.Rial applied to obtain cis-1-0xo-4- (methylcarbonylthio) thian. The NMR spectrum (250 MHz) of a deuterochloroform solution of the product had peaks at 1.97 (2H, m); 2.33 (3H, s); 2.42 (2H, dddd); 2.66 (2H, ddd); 3.02 (2H, m) and 3.56 (1H, tt, J = 11.1, 3.6 Hz) ppm.

Die Arbeitsweise von Herstellung X wurde auch mit cis-1-Oxo-4-pmethylphenylsulfonyloxythian als Ausgangsmaterial angewandt, um trans-1-0xo-4-(methylcarbonylthio)thian zu erhalten. Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 1,83 (2H, m) ; 2,33 (3H, s) ; 2,65 (2H, m); 2,87 (4H, m) und 3,80 (1H, m) ppm.The procedure of Preparation X was also used with cis-1-oxo-4-pmethylphenylsulfonyloxythiane as the starting material to obtain trans-1-0xo-4- (methylcarbonylthio) thian. The NMR spectrum (250 MHz) of a deuterochloroform solution of the product had peaks at 1.83 (2H, m); 2.33 (3H, s); 2.65 (2H, m); 2.87 (4H, m) and 3.80 (1H, m) ppm.

Herstellung ZProduction Z

trans-i-Oxo-4-p-methylphenylsulfonyloxythian wurde aus trans-1-Oxo-4-hydroxy thian (s. Klein et. al., Tetrahedron _30, 2541,(1974)) nach den Arbeitsweisen der Herstellung V unter Einsatz von 1,5 Äquivalenten p-Toluolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten 4-Dimethylaminopyridin hergestellt, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff in 83 % Ausbeute, Schmp. 99-102°C, zu erhalten. Das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 1,94 (2H, m); 2,51 (3H, s); 2,6 (2H, m); 2,84 (4H, m); 4,80 (1H, m); 7,41 (2H, d, J = 8Hz) und 7,85 (2H, d, J= 8Hz) ppm.Trans-i-oxo-4-p-methylphenylsulfonyloxythian was prepared from trans-1-oxo-4-hydroxy-thiane (see Klein et al., Tetrahedron, 30, 2541, (1974)) according to the procedures of Preparation V employing 1.5 equivalents of p-toluenesulfonyl chloride and 3 equivalents of 4-dimethylaminopyridine to afford the desired compound as a white solid in 83% yield, mp 99-102 ° C. The NMR spectrum (250 MHz) of a deuterochloroform solution had peaks at 1.94 (2H, m); 2.51 (3H, s); 2.6 (2H, m); 2.84 (4H, m); 4.80 (1H, m); 7.41 (2H, d, J = 8Hz) and 7.85 (2H, d, J = 8Hz) ppm.

4-p-Methylphenylsulfonyloxythian wurde aus 4-Hydroxythian (hergestellt aus 4-Oxo-thian durch Reduktion mit Di-isobutylaluminiumhydrid) nach der Herstellung V unter Einsatz von 1,2 Äquivalenten p-ToluolsulfonylChlorid, 0,1 Äquivalenten 4-Dimethylaminopyridin und 1,2 Äquivalenten Triethylamin mit anschliessender Kieselgel-Säulenchromatographie mit 1:1 Ethylacetat/Hexan hergestellt, um das gewünschte Produkt in 95 % Ausbeute zu erhalten. Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung des Produkts hatte Peaks bei 1,8-2,2 (4H, m); 2,47 (3H, s) ; 2,5-3,14-p-Methylphenylsulfonyloxythian was prepared from 4-hydroxythian (prepared from 4-oxo-thian by reduction with diisobutylaluminum hydride) according to Preparation V using 1.2 equivalents of p-toluenesulfonyl chloride, 0.1 equivalents of 4-dimethylaminopyridine and 1, 2 equivalents of triethylamine followed by silica gel column chromatography with 1: 1 ethyl acetate / hexane to obtain the desired product in 95% yield. The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the product had peaks at 1.8-2.2 (4H, m); 2.47 (3H, s); 2.5-3.1

(4H, m); 4,60 (1H, m); 7,35 (2H, d, J = 7 Hz) und 7,80 (2H, d, J = 7Hz) ppm.(4H, m); 4.60 (1H, m); 7.35 (2H, d, J = 7 Hz) and 7.80 (2H, d, J = 7Hz) ppm.

Herstellung AAManufacturing AA

eis-1-Oxo-3-methylcarbonylthiothiolancis-1-oxo-3-methylcarbonylthiothiolan

Eine Lösung von trans-1-0xo-3-p-toluolsulfonyl-oxythiolan (25,5 g, 0,093 Mol) und Tetra-n-butylammonium-thioacetat (59 g, 0,186 Mol) in 180 ml Aceton wurde 1,5 h unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im ..Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel. (800 g) chromatographiert. Elution mit Ethylacetat lieferte 13,4 g (81 % Ausbeute). cis-1-0xo-3-methylcarbonylthiothiolan als Feststoff, Schmp. 52,5-54⁰C.A solution of trans-1-oxo-3-p-toluenesulfonyl-oxythiolane (25.5 g, 0.093 mol) and tetra-n-butylammonium thioacetate (59 g, 0.186 mol) in 180 ml of acetone was allowed to stand for 1.5 h Nitrogen refluxed. The reaction mixture was concentrated in a vacuum and the residue was concentrated on silica gel. (800 g) chromatographed. Elution with ethyl acetate provided 13.4 g (81% yield). cis-3-1-0xo methylcarbonylthiothiolan as a solid, mp. 52.5 to 54 ⁰ C.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 2,06-3,26 (c) und 2,34 (s) (insgesamt 8H) und 3,26-4,21 (c, 2H) ppm.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 2.06-3.26 (c) and 2.34 (s) (total 8H) and 3.26-4.21 (c, 2H) ppm.

Ähnlich wurde trans-i-Oxo-3-methylcarbonylthiothiolan aus cis-1-0xo-3-p-toluolsulfonyloxythiolan in 47 % hergestellt, und das NMR-Spektrum (250 MHz) einer Deuterochloroform-Lösung des trän s-Isomer en hatte Peaks bei 2,1 (c, 1H);. 2,36 (s, 3H); 2,9 (c, 3H); 3,17 (m, 1H); 3,36 (m, 1H) und 4,48 (m, 1H) ppm.Similarly, trans-i-oxo-3-methylcarbonylthiothiolane was prepared from cis-1-oxo-3-p-toluenesulfonyloxythiolane in 47% and the NMR spectrum (250 MHz) of a deuterochloroform solution of the ternary isomer had peaks 2.1 (c, 1H); 2.36 (s, 3H); 2.9 (c, 3H); 3.17 (m, 1H); 3.36 (m, 1H) and 4.48 (m, 1H) ppm.

Herstellung BBProduction BB

1-Oxo-3-p-methylphenylsulfonyloxythiolan1-oxo-3-p-methylphenylsulfonyloxythiolan

m-Chlorperbenzoesäure (85 % rein, 1,19 g, 0,005 Mol) wurde über 5 min zu einer Lösung von 3-p-Toluolsulfonyloxythiolan (1,29 g, 0,005 Mol) in 4O ml Methylenchlorid, unter Stickstoff auf 0⁰C gekühlt, gegeben. Nach 30 min bei O⁰C wurde das Reaktionsgemisch mit 125 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 20 ml verdünnter wässriger Natriumbisulfit-Lösung behandelt, um jede über-m-chloroperbenzoic acid (85% pure, 1.19 g, 0.005 mol) was added over 5 min to a solution of 3-p-Toluolsulfonyloxythiolan (1.29 g, 0.005 mol) in 4O mL of methylene chloride cooled under nitrogen to 0 C ⁰ , given. After 30 min at ⁰ ° C, the reaction mixture was diluted with 125 mL of methylene chloride and treated with 20 mL of dilute aqueous sodium bisulfite solution to remove any excess.

schüssige Persäure zu zerstören. Der pH des Gemischs wurde mit Natriumbicarbonat auf 7,5 eingestellt und die Methylenchloridschicht mit 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (200 g) unter Elution mit 95:5 Ethylacetat/Methanol chromatographiert, um 0,175 g des polareren cis-Isomeren und 0,92 g des weniger polaren trans-Isomeren als öle (80 % Ausbeute) zu ergeben, die erstarrten. Schmp. des transisomeren 85-87 C, das cis-Isomer ist ein niedrig schmelzender wachsartiger Feststoff.to destroy solid peracid. The pH of the mixture was adjusted to 7.5 with sodium bicarbonate and the methylene chloride layer was washed with 20 ml of water and 20 ml of brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (200 g) eluting with 95: 5 ethyl acetate / methanol to give 0.175 g of the more polar cis isomer and 0.92 g of the less polar trans isomer as oils (80% yield) froze. M.p. of the transisomeric 85-87 C, the cis isomer is a low melting waxy solid.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung des trans-Isomeren der Titelverbindung hatte Peaks bei 2,2-3,63 (c) und 2,5 (s) (insgesamt 9H); 5,42 (m, 1H); 7,34 (d, 2H) und 7,78 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the trans isomer of the title compound had peaks at 2.2-3.63 (c) and 2.5 (s) (total 9H); 5.42 (m, 1H); 7.34 (d, 2H) and 7.78 (d, 2H) ppm.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung des cis-Isomeren der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,95-3,23 (c) und 2,46 (s) (insgesamt 9H); 5,2 (c, 1H); 7,3 (d, 2H) und 7,76 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the cis isomer of the title compound had peaks at 1.95-3.23 (c) and 2.46 (s) (total 9H); 5.2 (c, 1H); 7.3 (d, 2H) and 7.76 (d, 2H) ppm.

Herstellung CCProduction CC

3-p-Methylphenylsulfonyloxythiolan3-p-Methylphenylsulfonyloxythiolan

p-Toluolsulfonylchlorid (0,95 g, 0,005 Mol) wurde zu einer Lösung von Thiolan-3-ol (0,52 g, 0,005 Mol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,22 g, 0,01 Mol) in 20 ml Methylenchlorid, unter Stickstoff auf 0°C gekühlt, gegeben. Nach 1,5 h Rühren bei O⁰C konnte sich die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 4 h bei Raumtemperatur war die Reaktion vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde mit 80 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 20 ml verdünnter wässriger Salzsäurelösung, 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingeengt, das beim Stehen erstarrte (1,3 g, 100 % Ausbeute), Schmp.p-Toluenesulfonyl chloride (0.95 g, 0.005 mol) was added to a solution of thiolan-3-ol (0.52 g, 0.005 mol) and 4-dimethylaminopyridine (1.22 g, 0.01 mol) in 20 mL of methylene chloride , cooled to 0 ° C under nitrogen. After stirring for 1.5 h at ⁰ ° C., the reaction was allowed to warm to room temperature. After 4 h at room temperature, the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with 80 ml of methylene chloride and washed with 20 ml of dilute aqueous hydrochloric acid solution, 20 ml of water and 20 ml of brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to an oil which solidified on standing (1.3 g, 100% yield), m.p.

56,5 - 58°C.56.5 - 58 ° C.

Das NMR-Spektrum einer Perdeuterodichlormethan-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,5-2,52 (c) und 2,44 (s) (insgesamt 5H); 2,56-3,02 (c, 4H); 5,13 (m, 1H); 7,28 (d, 2H) und 7,72 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of a perdeuterodichloromethane solution of the title compound had peaks at 1.5-2.52 (c) and 2.44 (s) (5H total); 2.56-3.02 (c, 4H); 5.13 (m, 1H); 7.28 (d, 2H) and 7.72 (d, 2H) ppm.

Claims (5)

^COOR₁ ^ COOR ₁ oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin R 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, (Methylsulf inyl )methyl, (Methylsulfonyl)methyl, 3-Thietanyl, "l-Oxo-3-thietanyl, 1 ,1-Dioxo-3-thietanyl, 2-Thiolanyl, 1-Oxo-2-thiolanyl, 3-Thiolanyl, 1-0xo-3-thiolanyl, 1,i-Dioxo-3-thiolanyl, 3-Hydroxy-4-thiolanyl, 1-0xo-3-hydroxy-thiolanyl, 1,1-Dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 2-0xo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl, 3-Thianyl, 1-0xo-3-thianyl_f 1 ,1-Dioxo-3-thianyl, 4-Thianyl, 1-Oxo-4-thianyl, 1,i-Dioxo-4-thianyl, 3-0xo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 4-Formyl-perhydro-1 , 4-thiazin-2-yl, 4-0xo-1 , 4-oxathian-3-yl, 4,4-Dioxo-1,4-oxathian-3-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl, 1,2-Dithiolan-4-yl oder (2-Methyl-3,3-dioxo-1 ,S-oxathiolan-S-yDmethyl undor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 is (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, (methylsulfinyl) methyl, (methylsulfonyl) methyl, 3-thietanyl, 1-oxo-3-thietanyl, 1, 1-dioxo-3-thietanyl, 2-thiolanyl, 1-oxo-2-thiolanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1, i-dioxo-3-thiolanyl, 3-hydroxy-4-thiolanyl, 1-oxo-3-hydroxy-thiolanyl, 1,1-dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 2-oxo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl, 3-thianyl, 1-oxo-3-thianyl, _f 1, 1-dioxo-3-thianyl, 4-thianyl, 1-oxo-4-thianyl, 1, i-dioxo-4-thianyl, 3-oxo-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 4 Formyl-perhydro-1,4-thiazin-2-yl, 4-oxo-1,4-oxathian-3-yl, 4,4-dioxo-1,4-oxathian-3-yl, 1,3-dithiolane 2-yl, 1,2-dithiolan-4-yl or (2-methyl-3,3-dioxo-1, S-oxathiolane-S-yDmethyl and R, Wasserstoff ist oder eine Gruppe ist, die einen Ester bildet, der in vivo hydrolysiert wird, umfassend die Stufe des Hydrierens einer Verbindung der Formel I oder II, worin R₁ . eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, und, wenn R, eine Esterbildende Gruppe ist, die zusätzliche Stufe der Umsetzung des Anions einer Verbindung der Formel I oder II mit dem entsprechenden Chlorid oder Bromid von R-, .R is hydrogen or a group which forms an ester which is hydrolyzed in vivo, comprising the step of hydrogenating a compound of formula I or II wherein R ₁ . is a carboxylic acid protecting group, and when R is an ester forming group, the additional step of reacting the anion of a compound of formula I or II with the corresponding chloride or bromide of R-,. 2. Verfahren nach Punkt 1, worin R-, Wasserstoff und R 2-Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, (Methylsulfinyl)-methyl, (Methylsulfonyl)methyl, 3-Thietanyl, 1-Oxo-3-thietanyl, 1,1-Dioxo-3-thietanyl, 3-Thiolanyl, 1-Oxo-3-thiolanyl, 1 ,1-Dioxo-3-thiolanyl, 3-Hydroxy-4-thiolanyl, 1-Oxo-3-hydroxy-thiolanyl, 1,1-Dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 3-Thianyl, 1-Oxo-3-thianyl, 1,1-Dioxo-3-thianyl, 4-Thianyl, 1-Oxo-4-thianyl, 1,1-Dioxo-4-thianyl oder 2-0xo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl ist.2. Method according to item 1, wherein R-, hydrogen and R 2-methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) -ethyl, (methylsulfinyl) -methyl, (methylsulfonyl) methyl, 3-thietanyl, 1-oxo-3-thietanyl , 1,1-dioxo-3-thietanyl, 3-thiolanyl, 1-oxo-3-thiolanyl, 1, 1-dioxo-3-thiolanyl, 3-hydroxy-4-thiolanyl, 1-oxo-3-hydroxy-thiolanyl , 1,1-dioxo-3-hydroxy-4-thiolanyl, 3-thianyl, 1-oxo-3-thianyl, 1,1-dioxo-3-thianyl, 4-thianyl, 1-oxo-4-thianyl, 1 , 1-dioxo-4-thianyl or 2-oxo-1,3-dithiolan-4-ylmethyl. 3. Verfahren nach Punkt 2, worin R trans-1-Oxo-3-thiolanyl ist.3. The method of item 2, wherein R is trans-1-oxo-3-thiolanyl. 4. Verfahren nach Punkt 2, worin R cis-1-Oxo-3-thiolanyl ist.4. The method of item 2, wherein R is cis-1-oxo-3-thiolanyl. 5. Verfahren nach Punkt 2, worin R 1,1-Dioxo-3-thiolanyl, trans-1-Oxo-3-thianyl, cis-1-Oxo-3-thianyl, trans-1-oxo-3-thietanyl, 1 ,1-Dioxo-4-thianyl, 4-Thianyl/ trans-1-Oxo-4-thianyl, cis-1-Oxo-4-thianyl oder cis-1-Oxo-3-thietanyl ist.5. The method of item 2, wherein R is 1,1-dioxo-3-thiolanyl, trans-1-oxo-3-thianyl, cis-1-oxo-3-thianyl, trans-1-oxo-3-thietanyl, 1 , 1-dioxo-4-thianyl, 4-thianyl / trans-1-oxo-4-thianyl, cis-1-oxo-4-thianyl or cis-1-oxo-3-thietanyl. -Q λργ; _; Qh*?. 4 47.;-Q λργ; _; Qh * ?. 4 47 .;