FI82250C - Process for the preparation of therapeutically active 6- (1-hydroxyethyl) -2-azacycloalkyl (alkylene) thio-2-penem-3-carboxylic acid compounds - Google Patents

Description

1 822501 82250

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-(1-hydroksietyy-li )-2-atsasykloalkyyli( alkyleeni )tio-2-peneemi-3-karbok-syylihappoyhdisteiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää bakteerien vastais ten uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on 2-atse-tidinoni- eli laktaamirengas. Kemiallisesti tämän keksinnön mukaisesti valmistetut bakteerien vastaiset yhdisteet identifioidaan 2-substituoituina 6-a-(1-hydroksietyyli)-10 2-peneemi-3-karboksyylihappoyhdisteinä.The present invention relates to a process for the preparation of novel antibacterial compounds having 2-azetidinone. This invention relates to a process for the preparation of novel antibacterial compounds containing 2-azetidinone. This invention relates to a process for the preparation of novel antibacterial compounds containing 2-acetidinone. - i.e. lactam ring. The antibacterial compounds chemically prepared in accordance with this invention are identified as 2-substituted 6-α- (1-hydroxyethyl) -10 2-penem-3-carboxylic acid compounds.

Vaikkakin aikaisemmin on esitetty tiettyjä 2-subs-tituoituja 2-peneemi-3-karboksyylihappoyhdisteitä, jatkuvasti esiintyy tarvetta uusista yhdisteistä, joilla on toivottavia bakteerien vastaisia terapeuttisia ominaisuuk-15 siä.Although certain 2-substituted 2-penem-3-carboxylic acid compounds have been reported in the past, there is a continuing need for new compounds with desirable antibacterial therapeutic properties.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan uusia yhdisteitä, joilla on kaava IThe process of this invention provides novel compounds of formula I.

OHOH

20 T H20 T H

H.....I-:._U S^-SB !H ..... I -: ._ U S ^ -SB!

H3C Γ TH3C Γ T

A-N-A-N

C02HC02H

25 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja; jossa kavaassa R on 30 35 2 2 82250 jossa A on alkyleeni, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, alkylee-ni, jossa on 2 - 4 hiiliatomia ja jonka yhdessä hiiliatomissa on okso-substituentti, tai alkyleeni, jossa on 2 - 4 hiiliatomia ja jonka yksi metyleeniryhmä on korvattu ha-5 peliä tai rikillä; B on karbonyyli tai metyleeni; R2 on vety, formyyli tai alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; alk on alkyleeni, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; ja n on 0 10 tai 1; edellyttäen, että kun B on metyleeni ja A on alkyleeni, jossa on 2-4 hiiliatomia, alkyleeni, jossa on 2-4 hiiliatomia ja jonka yhdessä hiiliatomissa on okso-substituentti, joka hiiliatomi ei ole ryhmän R typpiatomin vierei-15 nen hiiliatomi, tai alkyleeni, jossa on 2-4 hiiliatomia ja jonka metyleeniryhmä on korvattu hapella tai rikillä, niin R2 on formyyli.Or pharmaceutically acceptable salts thereof; wherein R is 30 35 2 2 82250 wherein A is alkylene of 2 to 4 carbon atoms, alkylene of 2 to 4 carbon atoms having an oxo substituent on one carbon atom, or alkylene of 2 to 4 carbon atoms, and whose one methylene group has been replaced by a ha-5 game or sulfur; B is carbonyl or methylene; R 2 is hydrogen, formyl or alkyl of 1 to 4 carbon atoms; alk is alkylene of 1 to 4 carbon atoms; and n is 0 or 10; provided that when B is methylene and A is alkylene of 2 to 4 carbon atoms, alkylene of 2 to 4 carbon atoms having one oxo substituent on one carbon atom which is not a carbon atom adjacent to the nitrogen atom of the group R, or alkylene having 2 to 4 carbon atoms and having a methylene group replaced by oxygen or sulfur, then R 2 is formyl.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa A on alkyleeni, B on karbonyyli, R2 on vety 20 tai metyyli ja n on 0. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R on 2-pyrrolidon-3-yyli, 2-pyrrolidon-4-yyli, pi-peridin-2-on-3-yyli, l-metyylipiperidin-2-on-3-yyli tai 2-piperidon-5-yyli.Preferred compounds of formula I are those wherein A is alkylene, B is carbonyl, R 2 is hydrogen or methyl and n is 0. Particularly preferred are compounds wherein R is 2-pyrrolidon-3-yl, 2-pyrrolidon-4- yl, piperidin-2-on-3-yl, 1-methylpiperidin-2-on-3-yl or 2-piperidon-5-yl.

Edullisia ovat myös yhdisteet, joissa A on alkylee-25 ni, B on metyleeni, R2 on formyyli ja n on 0. Erityisen edullinen on yhdiste jossa R on l-formyyli-3-pyrrolidinyy-li tai l-formyylipiperidin-3-yyli.Also preferred are compounds wherein A is alkylene, B is methylene, R 2 is formyl and n is 0. Particularly preferred is a compound wherein R is 1-formyl-3-pyrrolidinyl or 1-formylpiperidin-3-yl.

Edullisia ovat edelleen yhdisteet, joissa A on karbonyylietyleeni tai karbonyylipropyleeni, B on karbo-30 nyyli, R2 on vety tai metyyli, edellyttäen, että A:n ety-leeni tai propyleeni on sitoutunut B:hen; erityisesti yhdisteet, joissa Rx on vety ja R on pyrrolidin-2,5-dion-3-yyli·Further preferred are compounds wherein A is carbonylethylene or carbonylpropylene, B is carbonyl, R 2 is hydrogen or methyl, provided that A's ethylene or propylene is attached to B; especially compounds wherein Rx is hydrogen and R is pyrrolidin-2,5-Dion-3-yl ·

Edullisia ovat lisäksi yhdisteet, joissa A on 35 1-oksa-alkyleeni, B on karbonyyli R2 on vety tai metyyliFurther preferred are compounds wherein A is 1-oxaalkylene, B is carbonyl, R 2 is hydrogen or methyl

IIII

3 82250 ja n on 1, edellyttäen, että 1-oksa-alkyleenin happi on sitoutuneena B:hen; erityisesti yhdisteet, joissa Rx on vety ja R on (3-metyyli-l,3-oksatsolidin-2-on-4-yyli) metyyli, (3-metyyli-l,3-oksatsolidin-2-on-5-yyli)metyyli, 5 (1,3-oksatsolidin-2-on-4-yyliJmetyyli, tai (1,3-oksatsoli- din-2-on-5-yyli)metyyli.3,82250 and n is 1, provided that the oxygen of 1-oxaalkylene is attached to B; especially compounds wherein Rx is hydrogen and R is (3-methyl-1,3-oxazolidin-2-on-4-yl) methyl, (3-methyl-1,3-oxazolidin-2-on-5-yl) methyl, 5- (1,3-oxazolidin-2-on-4-yl) methyl, or (1,3-oxazolidin-2-on-5-yl) methyl.

Tämän keksinnön piiriin sisältyy yhdisteiden valmistus, joissa A on 1-oksa-alkyleeni ja B on karbonyyli, R2 on vety tai metyyli ja n on 0; erityisesti kun Rx on vety 10 ja R on 3-metyyli-perhydro-l,3-oksatsolidin-2-on-5-yyli.Included within the scope of this invention are the preparation of compounds wherein A is 1-oxaalkylene and B is carbonyl, R 2 is hydrogen or methyl and n is 0; especially when Rx is hydrogen and R is 3-methyl-perhydro-1,3-oxazolidin-2-on-5-yl.

Tämän keksinnön piiriin sisältyy myös yhdisteiden valmistus, joissa A on 1-tia-alkyleeni, B on karbonyyli, R2 on vety, tai metyyli ja n on 1; erityisesti kun Ri on vety ja R on (1,3-tiatsolidin-2-on-4-yyli)metyyli.Also within the scope of this invention is the preparation of compounds wherein A is 1-thiaalkylene, B is carbonyl, R 2 is hydrogen, or methyl and n is 1; especially when R 1 is hydrogen and R is (1,3-thiazolidin-2-on-4-yl) methyl.

15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää laimenninta tai kantajaa; ja niitä voidaan käyttää menetelmässä nisäkkään bakteeri-infektion 20 hoitamiseksi, jolloin nisäkkäälle annetaan bakteerien vastaisesti tehoava määrä kaavan I mukaista yhdistettä.The compounds of this invention may be used in pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier; and can be used in a method of treating a bacterial infection in a mammal, comprising administering to the mammal an antibacterially effective amount of a compound of formula I.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia bakteerien vastaisina aineina, ja ne ovat bisyklisen rakenteen johdannaisia, jonka kaava on 25 δ—-''X 2The compounds of formula I are useful as antibacterial agents and are derivatives of the bicyclic structure of formula 25 δ —- '' X 2

I I «“NI I «“ N

A_N - 3 O 4 30A_N - 3 O 4 30

Kaavan III mukaisesta rengasrakenteesta käytetään tässä selityksessä kauttaaltaan nimitystä ”2-peneemi", ja rengasatomit on numeroitu esitetyllä tavalla. Rengashii-35 leen 6 sitoutuneelle hiiliatomille annetaan numero 8.The ring structure of formula III is referred to throughout this specification as "2-penem" and the ring atoms are numbered as shown. The carbon atom bonded to ring carbon 6 is numbered 8.

4 822504,82250

Niinikään kauttaaltaan tässä selityksessä lyhenteellä "PNB" tarkoitetaan p-nitrobentsyyliryhmää.Likewise, throughout this specification, the abbreviation "PNB" refers to a p-nitrobenzyl group.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä sillanpäähiiliato-missa 5 oleva vety ja hiilessä 6 jäljellä oleva vety voi-5 vat olla toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa. Tämän keksinnön piiriin sisältyvät molemmat isomeerit samoin kuin niiden seokset. Farmaseuttisissa sovellutuksissa trans-isomeeri on yleensä ensisijainen ja cis-isomeeri on helposti muutettavissa trans-isomeeriksi.In the compounds of the formula I, the hydrogen at the bridgehead carbon atom 5 and the hydrogen remaining in the carbon 6 can be in the cis or trans configuration relative to one another. Both isomers as well as mixtures thereof are included within the scope of this invention. In pharmaceutical applications, the trans isomer is generally preferred and the cis isomer is readily converted to the trans isomer.

10 Yleensä 5-aseman hiilellä on absoluuttinen stereo- kemia, josta käytetään merkintää R käytettäessä Prelog-Ingold'in R,S-stereokemiallista merkitsemistapaa, jota käytetään tässä patenttihakemuksessa. Täten esimerkiksi kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa Rx on vety ja R on 15 2-pyrrolidon-3-yyli, käytetään nimitystä (5R,6S-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-2-(2-pyrrolidon-3-yyli)tio-3-karboksyyli-2-peneemi.In general, the 5-position carbon has an absolute stereochemistry, which is denoted by R, using the R, S-stereochemical notation of Prelog-Ingold used in this patent application. Thus, for example, a compound of formula I wherein Rx is hydrogen and R is 2-pyrrolidon-3-yl is designated (5R, 6S-6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (2-pyrrolidon-3-yl). -yl) thio-3-carboxyl-2-penem.

Kuten on ymmärrettävää, uusien yhdisteiden erilaiset optisesti aktiiviset isomeerit ovat mahdollisia. Tämä 20 keksintö käsittää tällaisten optisesti aktiivisten isomeerien samoin kuin niiden seosten valmistamisen.As will be appreciated, various optically active isomers of the novel compounds are possible. This invention encompasses the preparation of such optically active isomers as well as mixtures thereof.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdisteestä, jolla on kaava 25Compounds of formula I according to the invention are prepared from a compound of formula 25

OHOH

T HT H

Hitin C, JHitin C, J

f ·'. ^SRf · '. ^ SR

30 C02R4 jossa R on edellä määritelty ja R4 on p-nitrobentsyyli, poistetaan hydraamalla ryhmä R4, ja haluttaessa muutetaan 35 saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.CO 2 R 4 wherein R is as defined above and R 4 is p-nitrobenzyl is removed by hydrogenation of the group R 4 and, if desired, the resulting compound of formula I is converted into a pharmaceutically acceptable salt.

Il 5 82250Il 5 82250

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä lähtöaineita ja kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan synte-soida kaavioiden A-C mukaisesti.The starting materials and compounds of formula I used in the process of the invention can be synthesized according to Schemes A-C.

Kuten kaaviossa A on esitetty, kaavan I mukaista 5 yhdistettä voidaan valmistaa Yoshida et ai.:n menetelmällä, [Chem. Pharm, Bull., 29, (1981) ss. 2899-2909] tunnetusta kaavan IV mukaisesta dibromipenaamiyhdisteestä. Di-bromipenaami (IV) ja t-butyylimagnesiumkloridin välillä tapahtuu vaihtoreaktio lämpötilan ollessa välillä noin 10 -90°- -40°C, edullisesti noin -78°C, reaktion suhteen iner- tissä liuottimessa kuten terahydrofuraanissa, dietyyli-eetterissä tai tolueenissa, edullisesti tetrahydrofuraanissa. Muitakin metalliorgaanisia reagensseja voidaan käyttää. Muodostunutta reaktioseosta käsitellään in situ 15 sopivan aldehydin, esim. asetaldehydin kanssa 1-hydroksi-etyyli-johdannaista valmistettaessa. Aldehydi lisätään lämpötilan ollessa välillä noin -80° - -60°C, edullisesti noin -78°C, asetaldehydiä käytettäessä.As shown in Scheme A, the compound of formula I can be prepared by the method of Yoshida et al., [Chem. Pharm, Bull., 29, (1981) p. 2899-2909] of a known dibromopenam compound of formula IV. The exchange reaction between di-bromopenam (IV) and t-butylmagnesium chloride takes place at a temperature between about 10 ° C and -40 ° C, preferably about -78 ° C, in a reaction inert solvent such as terahydrofuran, diethyl ether or toluene, preferably tetrahydrofuran. Other organometallic reagents may be used. The resulting reaction mixture is treated in situ with a suitable aldehyde, e.g. acetaldehyde, to prepare a 1-hydroxyethyl derivative. The aldehyde is added at a temperature between about -80 ° and -60 ° C, preferably about -78 ° C, using acetaldehyde.

Saatu bromihydroksipenaami V hydrataan 6-bromi-20 substituentin poistamiseksi. Sopiva hydrauskatalyytti on jalometallikatalyytti kuten palladium. Reaktio suoritetaan proottisessa liuottimessa, kuten metanoli-vesiseoksessa (1:1) tai tetrahydrofuraani-vesi-seoksessa (1:1), edullisesti metanoli-vesi-seoksessa (1:1), noin 1-4 ilmakehän, 25 edullisesti 4 ilmakehän paineessa ja lämpötilan ollessa välillä noin 0 - 30°C, ensisijaisesti noin 25°C.The resulting bromohydroxypenam V is hydrogenated to remove the 6-bromo-20 substituent. A suitable hydrogenation catalyst is a noble metal catalyst such as palladium. The reaction is carried out in a protic solvent such as methanol-water (1: 1) or tetrahydrofuran-water (1: 1), preferably methanol-water (1: 1), at a pressure of about 1 to 4 atmospheres, preferably 4 atmospheres, and at a temperature between about 0 and 30 ° C, preferably about 25 ° C.

I' 6 82250I '6 82250

Kaavio AScheme A

Br HO BBr HO B

O co2ch3 o '*co2ch3 IV v ’PO* 0 \ 'C02ch3O co2ch3 o '* co2ch3 IV v' PO * 0 \ 'C02ch3

VIVI

f 1f 1

Rg-Sio I /"»•in t / · /y C0oCH,Rg-Sio I / "» • in t / · / y C0oCH,

VII ^ JVII ^ J

i f ti f t

Rq-SiO Rn-SiORq-SiO Rn-SiO

/ /-·-]—0AC , / /*·~"·ι—./ / - · -] - 0AC, / / * · ~ "· ι—.

*’ R9 /"V" C02ch3* 'R9 / "V" CO2ch3

IX VIIIIX VIII

7 822507 82250

Kaavio BScheme B

f» I § IX -> R9-fi0V -^S-C-SR10 R9f »I § IX -> R9-fi0V - ^ S-C-SR10 R9

XX

** f» i** f »i

^f1? Ro-SiO S^ F1? Ro-SiO S

^rTT10 «— ^'rrr--^ rTT10 «- ^ 'rrr--

-lc°2™ 0^-VrCo2MB-lc ° 2 ™ 0 ^ -VrCo2MB

XIIXII

XIXI

. J. J

I9 f9I9 f9

R9-9i° O Rg-SiOR9-9 ° O Rg-SiO

[l-i—r^V'8*10 P I 1—S"T"SR[l-i — r ^ V'8 * 10 P I 1 — S "T" SR

’P-K —‘P-K -

o 002PNB o COjPNBo 002PNB o COjPNB

XIII XIVXIII XIV

HOHO

<—/V^V" —n-n<- / V ^ V "—n-n

O C02PNBO CO2PNB

XVXV

8 822508 82250

Kaavio CScheme C

f9f9

IX -^ R9-SiO SIX - ^ R9-SiO S

K\ liK \ li

Juutut j "-S-C—SRStuck j "-S-C — SR

XVAXVA

R ^ |9 ?9 R9“f1? § Rq—SiO e ’j3-r H Ä-R ^ | 9? 9 R9 “f1? § Rq — SiO e ’j3-r H Ä-

° CO,PNB I° CO, PNB I

C02PN3 XVII XV1 f9 I s ' T IfC02PN3 XVII XV1 f9 I s' T If

R9“SlO s-C-SRR9 “S10 s-C-SR

I -1 R9 J,_n „ %I -1 R9 J, _n „%

fj ^ XIVfj ^ XIV

0 C02PNB XVI12 9 822500 C02PNB XVI12 9 82250

Muodostunut kaavan VI mukainen alkoholi voidaan suojata trialkyylihalogeenisilaanilla, jonka kaava on R9 9 *The alcohol of formula VI formed may be protected by a trialkyl halosilane of formula R9 *

5 R -Si-Q5 R -Si-Q

jossa kukin R, on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja Q on kloori, bromi tai jodi. Täten dimetyyli-t-butyylikloo-10 risilaani muodostaa amiiniprotoniakseptorin, kuten imidat- solin läsnäollessa polaarisessa, aproottisessa liuottimes-sa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa, lämpötilan ollessa välillä noin 5 - 40°C, edullisesti noin 25°C, hydroksyylin trialkyylisilyylisuojaryhmän, kuten on esitetty kaavassa 15 VII.wherein each R 1 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and Q is chlorine, bromine or iodine. Thus, dimethyl-t-butylchloro-10-risilane forms a hydroxyl trialkylsilyl protecting group in the presence of an amine proton acceptor such as imidazole in a polar, aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide at a temperature between about 5 ° C and 40 ° C, preferably about 25 ° C. as shown in formula 15 VII.

Käsiteltäessä yhdistettä VII elohopea-asetaatin kanssa etikkahapossa noin 90°C:n lämpötilassa saadaan ole-fiini VIII.Treatment of VII with mercuric acetate in acetic acid at about 90 ° C affords olefin VIII.

Halutun atsetidinonin IX saamiseksi olefiini VIII 20 otsonoidaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten dikloorimetaanissa lämpötilan ollessa välillä noin -80 --40°C, edullisesti noin -78°C. Reaktiotuotetta käsitellään alkanolin kuten metanolin kanssa, jolloin saadaan atseti-diini IX.To obtain the desired azetidinone IX, the olefin VIII is ozonated in a reaction-inert solvent such as dichloromethane at a temperature in the range of about -80 to 40 ° C, preferably about -78 ° C. The reaction product is treated with an alkanol such as methanol to give azetidine IX.

25 Kuten kaaviossa B on esitetty, kaavan IX mukaista yhdistettä käsitellään kaavan M*R10-S-C( S )-S' mukaisen tri-tiokarbonaattisuolan kanssa, jossa kaavassa R10 on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti etyyli, ja M on metalli kuten natrium- tai kalium, jolloin saadaan kaavan X 30 mukainen yhdiste. Tämä konversio IX -+ X suoritetaan orgaanisessa liuottimessa tai vedessä, edullisesti veden ja dikloorimetaanin seoksessa, lämpötilan ollessa noin 0 -35°C, ensisijaisesti noin 25°C.As shown in Scheme B, a compound of formula IX is treated with a trithiocarbonate salt of formula M * R 10 -SC (S) -S 'wherein R 10 is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, preferably ethyl, and M is a metal such as sodium or potassium to give a compound of formula X30. This conversion IX to + X is carried out in an organic solvent or water, preferably a mixture of water and dichloromethane, at a temperature of about 0 to 35 ° C, preferably about 25 ° C.

Kaavan X mukainen yhdiste kondensoidaan p-nitro-35 bentsyylikloorioksalaatin kanssa tertiäärisen alkyyliamii-nin, jonka kussakin alkyylissä on esimerkiksi 1-4 hiili- 10 82250 atomia, kuten etyyli-di-isopropyyliamiinin läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste. Tämä konden-sointireaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, edullisesti dikloorimetaanissa, lämpötilan 5 ollessa noin 5-25 °C, edullisesti noin 10°C.A compound of formula X is condensed with p-nitro-35-benzyl chlorooxalate in the presence of a tertiary alkylamine having, for example, 1 to 4 carbon atoms in each alkyl, such as ethyl diisopropylamine, to give a compound of formula VI. This condensation reaction is carried out in a reaction-inert solvent, preferably dichloromethane, at a temperature of about 5 to 25 ° C, preferably about 10 ° C.

Saatu kaavan XI mukainen yhdiste syklisoidaan käyttämällä trialkyylifosfiittia, jonka kussakin alkyylissä on 1-4 hiiliatomia, kuten trietyylifosfiittia, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten trikloorimetaanissa, 10 lämpötilan ollessa noin 40 - 80°C, edullisesti noin 60°C, jolloin saadaan kaavan XII mukainen peneemi.The resulting compound of formula XI is cyclized using a trialkyl phosphite having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl, such as triethyl phosphite, in a reaction inert solvent such as trichloromethane at a temperature of about 40 to 80 ° C, preferably about 60 ° C to give a compound of formula XII. penem.

Yhdisteen XII tioryhmä hapetetaan vastaavaksi sul-foksidiksi XIII hapettavalla aineella kuten m-klooriper-bentsoehapolla, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, 15 kuten dikloorimetaanissa, lämpötilan ollessa noin -10 --30°C, edullisesti -20°C.The thio group of XII is oxidized to the corresponding sulfoxide XIII with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid in a reaction inert solvent such as dichloromethane at a temperature of about -10 to 30 ° C, preferably -20 ° C.

Kaavan XIII mukaisen yhdisteen sulfoksidi substi-tuoidaan kaavan R-S' mukaisella merkaptidilla käyttämällä esimerkiksi sopivan merkaptidin natrium- tai kaliumsuolaa, 20 jonka annetaan reagoida sulfoksidin XIII kanssa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa tai ase-tonitriilissä, lämpötilan ollessa noin -10 - -50°C, edullisesti noin -35°C.The sulfoxide of a compound of formula XIII is substituted with a mercaptide of formula RS 'using, for example, the sodium or potassium salt of a suitable mercaptide which is reacted with the sulfoxide XIII in a polar organic solvent such as ethanol or acetonitrile at a temperature of about -10 to -50 ° C. , preferably about -35 ° C.

Kaavan R-SH mukaiset lähtöainemerkaptaanit tai kaa-25 van R-S-C(0)CH3 mukaiset lähtöainetioasetaatit ovat tunnet tuja monien R:n merkitysten osalta ja niitä, joita ei tunneta, voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin. Yleissilmäyksen luomiseksi katso J.L. Wardell, "Preparation of Thiols", julkaisussa The Chemistry of the Thiol 30 Group, toim. S. Patai, John Wiley & Sons, London, 1974, Osa 4. Katso myös Volante, Tetrahedron Letters, 22, (1981) s. 3119-3122, koskien alkoholien muuttamista tioleiksi ja tioliestereiksi käyttämällä trifenyylifosfiinia ja di-alkyyliatsodikarboksylaattia alkoholin ja sopivan tioli-35 hapon läsnäollessa.The starting mercaptans of formula R-SH or the starting thioacetates of formula R-S-C (O) CH 3 are known for many meanings of R and those that are not known can be prepared by methods known in the art. For an overview, see J.L. Wardell, "Preparation of Thiols," in The Chemistry of the Thiol 30 Group, ed. S. Patai, John Wiley & Sons, London, 1974, Part 4. See also Volante, Tetrahedron Letters, 22, (1981) pp. 3119-3122, for the conversion of alcohols to thiols and thiol esters using triphenylphosphine and a dialkyl azodicarboxylate with an alcohol and a suitable thiol. -35 in the presence of acid.

li 11 82250li 11 82250

Kaavan XIV mukaisista yhdisteistä poistetaan edullisesti trialkyylisilyyliryhmä ennen hydrogenolyysiä hap-posuojaryhmän (PNB) poistamiseksi, jolloin saadaan kaavan XV mukaista yhdistettä. Trialkyylisilyyliryhmä poistetaan 5 tetra-alkyyliammoniumfluoridin kanssa eetteri-liuottimes-sa, kuten tetrahydrofuraanissa, lämpötilan ollessa noin 15 - -40°C, edullisesti noin 25°C.The compounds of formula XIV are preferably deprotected with a trialkylsilyl group prior to hydrogenolysis to remove the acid protecting group (PNB) to give a compound of formula XV. The trialkylsilyl group is removed with tetraalkylammonium fluoride in an ether solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of about 15 to -40 ° C, preferably about 25 ° C.

Kaavan XV mukaisen yhdisteen konversio kaavan I mukaisesti yhdisteeksi suoritetaan käyttämällä tavallista 10 hydrogenolyysireaktiota, ja se suoritetaan tavalliseen tapaan, jota tämän tyyppisessä muuntamisessa käytetään. Täten kaavan XV mukaisen yhdisteen liuosta sekoitetaan tai ravistellaan vetyatmosfäärissä, tai vetyatmosfäärissä, johon on sekoitettu inertissä laimenninta, kuten typpeä 15 tai argonia, jolloin läsnä on katalyyttinen määrä jalome-tallihydrauskatalyyttiä, kuten palladiumia kalsiumkarbo-naatilla tai palladiumia Celitellä (piimaalla). Sopivia tässä hydrogenolyysissä käytettäviä liuottimia ovat alemmat alkanolit, kuten metanoli; eetterit, kuten tetrahydro-20 furaani ja dioksaani; alhaisen molekyylipainon omaavat esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti; vesi; ja näiden liuottimien seokset. Tavallisesti valitaan kuitenkin olosuhteet, joissa lähtöaine liukenee, kuten esim. tetrahydrofuraanin vesiliuos. Hydrogenolyysi suoritetaan 25 tavallisesti huoneen lämpötilassa paineen ollessa noin 0,5 - noin 5 kg/cm2. Katalyyttiä on tavallisesti läsnä noin 10 paino-%:sta lähtöaineen määrästä enintään lähtöaineen painoa vastaavaan määrään, joskin suurempiakin määriä voidaan käyttää. Reaktio kestää tavallisesti noin tunnin, 30 minkä jälkeen kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen, yksinkertaisesti suodattamalla, minkä jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa. Jos katalyyttinä käytetään palladiumia kalsiumkarbonaatilla, tuote eristetään kalsiumsuo-lana, ja jos käytetään palladiumia Celitellä, tuote eris-35 tetään natriumsuolana.The conversion of a compound of formula XV to a compound of formula I is carried out using a conventional hydrogenolysis reaction and is carried out in the usual manner used in this type of conversion. Thus, a solution of a compound of formula XV is stirred or shaken in a hydrogen atmosphere, or in a hydrogen atmosphere mixed with an inert diluent such as nitrogen or argon, in the presence of a catalytic amount of a noble metal hydrogenation catalyst such as palladium on calcium carbonate or palladium on Celite. Suitable solvents for use in this hydrogenolysis include lower alkanols such as methanol; ethers such as tetrahydro-furan and dioxane; low molecular weight esters such as ethyl acetate and butyl acetate; water; and mixtures of these solvents. Usually, however, conditions are chosen under which the starting material is soluble, such as, for example, aqueous tetrahydrofuran. The hydrogenolysis is usually carried out at room temperature at a pressure of about 0.5 to about 5 kg / cm 2. The catalyst is usually present in an amount of about 10% by weight of the starting material up to an amount corresponding to the weight of the starting material, although larger amounts may be used. The reaction usually takes about an hour, after which the compound of formula I is recovered, simply by filtration, after which the solvent is removed in vacuo. If palladium on calcium carbonate is used as the catalyst, the product is isolated as the calcium salt, and if palladium on Celite is used, the product is isolated as the sodium salt.

i2 82250i2 82250

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan puhdistaa tavanomaisin β-laktaamiyhdisteiden puhdistusmenetelmin. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan puhdistaa esimerkiksi geelisuodattamalla Sephadexilla, tai uudelleenkiteyttä-5 mällä.The compounds of formula I can be purified by conventional purification methods for β-lactam compounds. The compound of formula I can be purified, for example, by gel filtration on Sephadex, or by recrystallization.

Vaihtoehtoinen synteettinen menetelmä on esitetty kaaviossa C. Kaavan IX mukaisen atsetidiinin annetaan reagoida kaavan M+R-S-C(S)-S" mukaisen tritiokarbonaatin kanssa, jossa kaavassa M on metalli, kuten natrium tai kalium, 10 käyttämällä aikaisemmin selostettua menetelmää yhdisteen X valmistamiseksi.An alternative synthetic method is shown in Scheme C. An azetidine of formula IX is reacted with a trithiocarbonate of formula M + R-S-C (S) -S "wherein M is a metal such as sodium or potassium using the method previously described to prepare compound X.

Saatua tritiokarbonaattia XVA käsitellään (p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli)(dihydroksi)metaanin kanssa ap-roottisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa 15 tai dimetyyliformamidissa, edullisesti bentseenissä, läm pötilan ollessa noin 25 - 110°C, edullisesti noin 80°C, jolloin saadaan kaavan XVI mukainen alkoholi.The resulting trithiocarbonate XVA is treated with (p-nitrobenzyloxycarbonyl) (dihydroxy) methane in an aprotic solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide, preferably benzene, at a temperature of about 25 to 110 ° C, preferably about 80 ° C to give an alcohol of formula XVI.

Vastaava kloridi XVII valmistetaan alkoholista XVI käsittelemällä tätä tionyylikloridin kanssa reaktion suh-20 teen inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dikloorime-taanissa happoakseptorina toimivan estyneen amiinin kuten 2,6-lutidiinin läsnäollessa, lämpötilan ollessa noin -10 -75°C, edullisesti 0°C.The corresponding chloride XVII is prepared from alcohol XVI by treatment with thionyl chloride in a reaction inert organic solvent such as dichloromethane in the presence of a hindered amine acting as an acid acceptor such as 2,6-lutidine at a temperature of about -10 to 75 ° C, preferably 0 ° C.

Kloridin XVII annetaan reagoida triaryylifosfiinin, 25 kuten esim. trifenyylifosfiinin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, terti-äärisen amiinin, kuten 2,6-lutidiinin läsnäollessa lämpötilan ollessa noin 25°C, jolloin saadaan kaavan XVIII mukainen yhdiste, joka syklisoidaan refluksoimalla aromaat-30 tisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, jolloin saadaan kaavan XIV mukainen peneemi.Chloride XVII is reacted with a triarylphosphine such as triphenylphosphine in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary amine such as 2,6-lutidine at a temperature of about 25 ° C to give a compound of formula XVIII which is cyclized by refluxing aromatics. In a solvent such as toluene to give a penem of formula XIV.

Kaavan M*R-S-(C=S)-S" mukaisia tritiokarbonaatti-suoloja valmistetaan sopivasta kaavan R-SH mukaisesta mer-kaptaanista tai käsittelemällä kaavan RSC(0)CH3 mukaista 35 tioasetaattia alkalimetallialkoholaatin kanssa ja sen jälkeen rikkihiilen kanssa.Trithiocarbonate salts of formula M * R-S- (C = S) -S "are prepared from the appropriate mercaptan of formula R-SH or by treating thioacetate of formula RSC (O) CH3 with an alkali metal alcoholate followed by carbon disulfide.

Il ia 82250 Käyttämällä aikaisemmin mainittua Yoshida et ai.:n menetelmää stereokemia peneemin hiilen 6 samoin kuin hiileen 6 sitoutuneen hydroksietyyliryhmän osalta on kaavassa I esitetty. Täten olennainen stereokemia renkaan sulkemis-5 tuotteen osalta käytettäessä kaavioita B tai C on sellainen, jossa peneemirenkaan 5-asemassa oleva vety on trans-asennossa hiilessä 6 olevaan vetyyn nähden ja a-konfigu-raatiossa. Vaihtoehtoisesti stereokemiallinen rakenne voidaan esittää muodossa 5R, 6S; 6-(R)-l-hydroksietyyli.Using the previously mentioned method of Yoshida et al., The stereochemistry for the penem carbon 6 as well as the hydroxyethyl group attached to the carbon 6 is shown in Formula I. Thus, the essential stereochemistry for the Ring Closure-5 product when using Schemes B or C is one in which the hydrogen at the 5-position of the penem ring is in the trans position relative to the hydrogen on carbon 6 and in the α-configuration. Alternatively, the stereochemical structure may be represented in the form 5R, 6S; 6- (R) -l-hydroxyethyl.

10 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat happamia ja muo dostavat suoloja emäksisten aineiden kanssa. Sellaisten suolojen katsotaan kuuluvan tämän keksinnön piiriin. Näitä suoloja voidaan valmistaa vakiomenetelmin, kuten saattamalla happamet ja emäksiset aineosat kosketuksiin tois-15 tensa kanssa tavallisesti stökiometrisessä suhteessa, vesipitoisessa, vedettömässä tai osittain vesipitoisessa väliaineessa, kuten sopivaksi katsotaan. Ne otetaan sen jälkeen talteen suodattamalla, saostamalla liuottamatto-malla liuottimena ja suodattamalla sen jälkeen, haihdut-20 tantalla liuotin, tai vesiliuosten ollessa kysymyksessä, kylmäkuivaamalla, kuten sopivaksi katsotaan. Emäksiset aineet, jotka soveltuvat käytettävksi suolan muodostamiseen, ovat tyypiltään joko orgaanisia tai epäorgaanisia, ja niitä ovat ammoniakki, orgaaniset amiinit, alkalimetal-25 lihydroksidit, -karbonaatit, -vetykarbonaatit, -hydridit ja -alkoholaatit, samoin kuin maa-alkalimetallihydroksi-dit, -karbonaatit, -hydridit ja -alkoholaatit.The compounds of formula I are acidic and form salts with basic substances. Such salts are considered to be within the scope of this invention. These salts may be prepared by standard methods, such as by contacting the acidic and basic ingredients with one another, usually in a stoichiometric ratio, in an aqueous, non-aqueous or partially aqueous medium, as appropriate. They are then recovered by filtration, precipitation as an insoluble solvent and then filtration, evaporation of the solvent, or in the case of aqueous solutions, freeze-drying as deemed appropriate. Alkaline substances suitable for use in the formation of salts are of the organic or inorganic type and include ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, hydrides and alcoholates, as well as alkaline earth metal hydroxides, carbonates, hydrides and alcoholates.

Edustavia esimerkkejä sellaisista emäksistä ovat primääriset amiinit, kuten -n-propyyliamiini, -n-butyyli-30 amiini, aniliini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini ja oktyyliamiini; sekundääriset amiinit, kuten dietyyliamii-ni, morfOliini, pyrrolidiini ja piperidiini; tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, N-etyylipiperidiini, N-metyylimordoliini ja 1,5-diatsabisyklo[4,3,0]non-5-eeni; 35 hydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, ammoniumhydroksidi ja bariumhydroksidi; alkoholaatit, ku- i4 82250 ten natriumetylaatti ja kaliumetylaatti; hydridit, kuten kalsiumhydridi ja natriumhydridi; karbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti; vetykarbonaatit kuten natriumvetykarbonaatti ja kaliumvetykarbonaatti; ja 5 pitkäketjuisten rasvahappojen alkalimetallisuolat, kuten natrium-2-etyyliheksanoaatti.Representative examples of such bases include primary amines such as -n-propylamine, -n-butyl-amine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine, and octylamine; secondary amines such as diethylamine, morpholine, pyrrolidine and piperidine; tertiary amines such as triethylamine, N-ethylpiperidine, N-methylmordoline and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene; Hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide; alcoholates such as sodium 82250 and potassium methylate; hydrides such as calcium hydride and sodium hydride; carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; and alkali metal salts of long chain fatty acids such as sodium 2-ethylhexanoate.

Edullisia kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat natrium-, kalium- ja kalsiumsuolat.Preferred salts of the compounds of formula I are the sodium, potassium and calcium salts.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä kaavan I mukaisten 10 yhdisteiden suoloja ovat suolat, joilla ei ole merkittävän haitallisia sivuvaikutuksia tavallisesti käytettävinä määrinä ja niitä ovat esim. niiden natrium-, kalium- tai kalsiumsuolat.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include salts which do not have significant adverse side effects in commonly used amounts and include, for example, their sodium, potassium or calcium salts.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen 15 bakteerien vastainen vaikutus in vitro voidaan osoittaa määrittämällä niiden pienimmät inhiboivat konsentraatiot (MIC-arvot) yksikköinä pg/ml erilaisia mikro-organismeja vastaan. Noudatettava menetelmä on menetelmä, jota suosit-telee International Collaborative Study on Antibiotic Sen-20 sitivity Testing (Ericcson ja Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B, (1971) s. 64-68 ja jossa käytetään aivosydäninfuusio (BHI)-agaria ja rokotteen toistavaa laitetta. Yön ajan inkuboidut putket laimennetaan 100-kertaisesti käytettäviksi standardi-25 rokotteena (20000-10000 solua suunnilleen 0,002 ml:ssa pannaan agar-pinnalle; 20 ml BHI-agaria/malja). Käytetään kahtatoista 2-kertaista koeyhdisteen laimennusta koeyhdis-teen alkukonsentraation ollessa 200 pg/ml. Yksittäiset pesäkkeet jätetään huomioonottamatta tutkittaessa levyt 30 sen jälkeen, kun niitä on pidetty 18 tuntia 37°C:ssa. Koe-organismin herkkyydeksi (MIC) katsotaan yhdisteen alhaisin konsentraatio, joka pystyy aiheuttamaan kasvun täydellisen estymisen paljaalla silmällä arvioiden.The antibacterial activity of the compounds of the formula I and their salts in vitro can be demonstrated by determining their minimum inhibitory concentrations (MIC values) in pg / ml against various microorganisms. The method to be followed is that recommended by the International Collaborative Study on Antibiotic Sen-20 Sitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B, (1971) pp. 64-68) and using cerebrospinal infusion Tubes incubated overnight are diluted 100-fold for use as a standard 25 vaccine (20,000-10000 cells in approximately 0.002 ml are placed on an agar surface; 20 ml BHI agar / plate). single dilution of test compound after examination for 18 hours at 37 ° C. The susceptibility (MIC) of the test organism is considered to be the lowest concentration of compound that can be used in a single dilution of test compound at an initial concentration of 200 pg / ml of test compound. cause complete inhibition of growth with the naked eye estimates.

Edellä mainitun menetelmän mukaisesti määritettiin 35 MIC-arvot in vitro kaavan I mukaisille yhdisteille, joiden substituentin R merkitykset on esitetty seuraavassa, lu- 15 82250 kuisia mikro-organismeja vastaan. Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa I ja II. Taulukossa on esitetty seuraaville kaavan I mukaisille yhdisteille:According to the above-mentioned method, 35 MIC values were determined in vitro for the compounds of the formula I in which the meanings of the substituent R are given below against microorganisms numbering 82250. The results are shown in the following Tables I and II. The table shows the following compounds of formula I:

Yhdiste A: Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste, jossaCompound A: A compound prepared according to the invention wherein

5 _/~V5 _ / ~ V

R on —( ^ OR is - (^ O

'“B"" B

Yhdiste B: Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste, jossaCompound B: A compound prepared according to the invention wherein

10 R on II10 R is II

HB

Yhdiste C on julkaisun EP 70204 mukainen edullinen yhdiste, jossa substituenttia R vastaa ryhmäCompound C is a preferred compound according to EP 70204, wherein the substituent R corresponds to a group

OO

Yhdisteessä D substituentti R on —^ ^ch3 ; 20 yhdiste on siten läheinen homologi julkaisun EP 70204 mukaiselle edulliselle yhdisteelle, jossa R on -p,.In Compound D, the substituent R is - ^ ^ ch3; Compound 20 is thus a close homologue to the preferred compound of EP 70204, wherein R is -p ,.

Yhdisteessä E R on I I ; siten tämä yhdiste on 25 ch3 läheinen homologi julkaisun EP 70204 mukaiselle edulliselle yhdisteelle, jossa R on '1 1In the compound E R is I I; thus, this compound is a close homologue of the preferred compound of EP 70204, wherein R is' 1 1

HB

16 8225016 82250

Taulukko ITable I

Antlbakteerinen MIC (pg/ml) in vitro yhdisteAntibacterial MIC (pg / ml) in vitro compound

A__C__D__C/A D/AA__C__D__C / A D / A

5 (1) Staph, aur. 0,05 <0,025 0,10 0,5 2 01A005 (2) 01A052 0,05 0,05 0,05 1 1 (3) 01A110 0,10 0,05 0,10 1 1 (4) 01A400 0,05 <0,025 0,05 0,5 1 10 (5) Staph, epi. 0,20 0,20 0,20 1 1 01B087 (6) 01B111 0,05 <0.025 0,05 0,51 1 (7) 01B126 1,56 0,78 0,39 0,5 0,25 (8) Strep, faec. 3,12 3,12 6,25 1 2 15 02A006 (9) Strep, pyog. S0,025 <0,025 0,025 1 1 02C054 (10) 02C203 SO,025 <0,025 <0,025 1 1 (11) Strep, agalact. 0,05 <0,025 0,05 0,5 1 20 02B006 (12) E. coli. 0,20 >50 1,56 >250 8 51A125 (13) 51A129 0,78 >50 6,25 >64 8 (14) 51A266 0,10 >50 0,78 >500 8 25 (15) 51A470 — 0,39 0,78 (16) Ps. aerug. >50 >50 >50 1 1 52A104 (17) 52A663 >50 >50 >50 1 1 (18) Kleb. pn. 0,20 >50 3,12 >250 16 30 53A009 (19) 53A031 0,20 >50 3,12 >250 16 (20) Kleb. oxy. 0,20 >50 3,12 >250 16 53D024 (21) Past. mult. SO,025 0,05 0,39 2 >16 35 59A001 (22) Serr. mar. 1,56 >50 6,25 >32 4 63A017 17 822505 (1) Staph, aur. 0.05 <0.025 0.10 0.5 2 01A005 (2) 01A052 0.05 0.05 0.05 1 1 (3) 01A110 0.10 0.05 0.10 1 1 (4) 01A400 0.05 <0.025 0.05 0.5 1 10 (5) Staph, epi. 0.20 0.20 0.20 1 1 01B087 (6) 01B111 0.05 <0.025 0.05 0.51 1 (7) 01B126 1.56 0.78 0.39 0.5 0.25 (8) Strep, faec. 3.12 3.12 6.25 1 2 15 02A006 (9) Strep, pyog. S0.025 <0.025 0.025 1 1 02C054 (10) 02C203 SO, 025 <0.025 <0.025 1 1 (11) Strep, agalact. 0.05 <0.025 0.05 0.5 1 20 02B006 (12) E. coli. 0.20> 50 1.56> 250 8 51A125 (13) 51A129 0.78> 50 6.25> 64 8 (14) 51A266 0.10> 50 0.78> 500 8 25 (15) 51A470-0 39 0.78 (16) Ps. > 50> 50> 50 1 1 52A104 (17) 52A663> 50> 50> 50 1 1 (18) Reg. pn. 0.20> 50 3.12> 250 16 30 53A009 (19) 53A031 0.20> 50 3.12> 250 16 (20) Kleb. Oxy. 0.20> 50 3.12> 250 16 53D024 (21) Past. mult. SO, 025 0.05 0.39 2> 16 35 59A001 (22) Serr. November. 1.56> 50 6.25> 32 4 63A017 17 82250

Taulukko I (jatkoa)Table I (continued)

A C _D_ C/,A D/AA C _D_ C /, A D / A

(23) Neiss sic. £0,025 0,20 0,78 --- ---(23) Neiss sic. £ 0.025 0.20 0.78 --- ---

66COOO66COOO

5 (24) Ent. aerog. £0,025 >50 3,12 >2000 125 67A040 (25) Ent. cloac. 3,12 >50 12,5 >16 4 67B009 (26) Prov. stua. 1,56 >50 50 >32 32 10 77A013 (27) Prov. ret. 0,39 >50 25 >128 64 77C025 (28) Morg. morg. 0,78 >50 50 >64 64 97A001 15 H. Infl.: 54A036 0,78 0,20 3,12 0,25 4 54A038 0,78 0,20 1,56 0,25 2 54A042 0,78 0,20 1,56 0,25 2 54A051 0,78 0,39 1,56 0,5 2 20 54A012 0,78 0,20 0,78 0,25 1 54A078 0,78 0,39 1,56 0,5 2 54A081 0,78 0,20 1,56 0,25 2 54A070 0,39 0,39 1,56 1 4 18 822505 (24) Ent. aerog. £ 0.025> 50 3.12> 2000 125 67A040 (25) Ent. cloac. 3.12> 50 12.5> 16 4 67B009 (26) Prov. stua. 1.56> 50 50> 32 32 10 77A013 (27) Prov. ret. 0.39> 50 25> 128 64 77C025 (28) Morg. Morg. 0.78> 50 50> 64 64 97A001 15 H. Infl .: 54A036 0.78 0.20 3.12 0.25 4 54A038 0.78 0.20 1.56 0.25 2 54A042 0.78 0, 20 1.56 0.25 2 54A051 0.78 0.39 1.56 0.5 2 20 54A012 0.78 0.20 0.78 0.25 1 54A078 0.78 0.39 1.56 0.5 2 54A081 0.78 0.20 1.56 0.25 2 54A070 0.39 0.39 1.56 1 4 18 82250

Taulukko IITable II

Antlbakteerlnen MIC (pg/ml) in vitro yhdisteAntibacterial MIC (pg / ml) in vitro compound

_B__E__E/B_B__E__E / B

5 (1) Staph, aur. 0,10 0,05 0,5 01A005 (2) 01A052 0,10 0,05 0,5 (3) 01A110 0,10 0,05 0,5 (4) 01A400 0,10 0,05 0,5 10 (5) Staph, epi. 0,39 0,20 0,5 01B087 (6) OlBlll 0,10 0,10 1 (7) 01B126 1,56 1,56 1 (8) Strep, faec. 3,12 6,25 2 15 02A006 (9) Strep, pyog. <0,025 <0,025 1 02C054 (10) 02C203 <0,025 <0,025 1 (11) Strep, agalact. <0,025 0,05 2 20 02B006 (12) E. coli. 0,10 0,78 8 51A125 (13) 51A129 0,39 1,56 4 (14) 51A266 0,05 0,78 16 25 (15) 51A470 0,05 0,39 8 (16) Ps. aerug. >50 >50 1 52A104 (17) 52A663 >50 >50 1 (18) Kleb. pn. 0,10 6,25 62 30 53A009 (19) 53A031 0,20 1,56 8 (20) Kleb. oxy. 0,20 1,56 8 53D024 (21) Past. mult. 0,05 0,39 8 35 59A001 (22) Serr. mar. 1,56 1,56 1 63A017 li 19 822505 (1) Staph, aur. 0.10 0.05 0.5 01A005 (2) 01A052 0.10 0.05 0.5 (3) 01A110 0.10 0.05 0.5 (4) 01A400 0.10 0.05 0.5 10 (5) Staph, epi. 0.39 0.20 0.5 01B087 (6) OlBlll 0.10 0.10 1 (7) 01B126 1.56 1.56 1 (8) Strep, faec. 3.12 6.25 2 15 02A006 (9) Strep, pyog. <0.025 <0.025 1 02C054 (10) 02C203 <0.025 <0.025 1 (11) Strep, agalact. <0,025 0,05 2 20 02B006 (12) E. coli. 0.10 0.78 8 51A125 (13) 51A129 0.39 1.56 4 (14) 51A266 0.05 0.78 16 25 (15) 51A470 0.05 0.39 8 (16) Ps. > 50> 50 1 52A104 (17) 52A663> 50> 50 1 (18) Reg. pn. 0.10 6.25 62 30 53A009 (19) 53A031 0.20 1.56 8 (20) Reg. Oxy. 0.20 1.56 8 53D024 (21) Past. mult. 0.05 0.39 8 35 59A001 (22) Serr. November. 1.56 1.56 1 63A017 li 19 82250

Taulukko II (jaktoa)Table II (breakdown)

_B_ E E/B_B_ E E / B

(23) Neiss slc. £0,025 0,20 >8(23) Neiss slc. £ 0.025 0.20> 8

5 66COOO5 66COOO

(24) Ent. aerog. 0,05 1,56 31 67A040 (25) Ent. cloac. 1,56 6,25 4 67B009 10 (26) Prov. stua. 3,12 >50 >16 77A013 (27) Prov. ret. 1,56 25 16 77C025 (28) Morg. morg. 3,12 50 16 15 97A001 H. Infl.: 54A036 0,20 3,12 16 54A038 0,20 NT --- 54A042 0,20 1,56 8 20 54A051 0,20 3,12 16 54A012 0,20 3,12 16 54A078 0,20 3,12 16 54A081 0,20 1,56 8 54A070 1,56 6,25 4 25(24) Ent. aerog. 0.05 1.56 31 67A040 (25) Ent. cloac. 1.56 6.25 4 67B009 10 (26) Prov. stua. 3.12> 50> 16 77A013 (27) Prov. ret. 1.56 25 16 77C025 (28) Morg. Morg. 3.12 50 16 15 97A001 H. Infl .: 54A036 0.20 3.12 16 54A038 0.20 NT --- 54A042 0.20 1.56 8 20 54A051 0.20 3.12 16 54A012 0.20 3 .12 16 54A078 0.20 3.12 16 54A081 0.20 1.56 8 54A070 1.56 6.25 4 25

Taulukossa I verrataan MIC-arvoja, jotka on saatu keksinnön mukaisesti valmistetulla kaavan I mukaisella yhdisteellä, jossa R on 2-oksopiperidin-5-yyli ja rakenteeltaan läheisinunillä tunnetun tekniikan mukaisilla yh-30 disteillä, joissa vastaava substituentti on sykloheksyyli (yhdiste C) tai l-metyylipiperidin-4-yyli. Yhdisteelle A ja yhdisteelle C saatujen arvojen vertailusta sarakkeessa HC/A" ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen aktiivisuus on jopa useita kertaluokkia yhdisteen 35 C aktiivisuutta suurempi tärkeitä Gram-negatiivisia patogeenejä E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Pro-videncia ja Morganella vastaan.Table I compares the MIC values obtained with a compound of formula I according to the invention, wherein R is 2-oxopiperidin-5-yl, and with compounds of the prior art, the corresponding substituent being cyclohexyl (compound C) or 1 methylpiperidin-4-yl. A comparison of the values obtained for compound A and compound C in column HC / A "shows that the activity of the compound according to the invention is up to several orders of magnitude higher than that of compound 35 C important Gram-negative pathogens E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Propidencia and Morganella against.

20 8 2 2 5 020 8 2 2 5 0

Samanlainen sarakkeessa "D/A" esitetty vertailu osoittaa, että keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä A on merkittävästi yhdisteen D tehoa voimakkaampi teho mikro-organismeja E. coli, Klebsiella, Enterobacter, 5 Providencia ja Morganella vastaan.A similar comparison in column "D / A" shows that compound A prepared according to the invention has a significantly stronger potency against compound microorganisms E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Providencia and Morganella than compound D.

Samalla tavalla taulukossa II verrataan MIC-arvoja, jotka on saatu keksinnön mukaisesti valmistetulla kaavan I mukaisella yhdisteellä, jossa R on 2-oksopyrrolidin-3-yy-li, ja rakenteeltaan läheisimmällä tunnetulla yhdisteellä 10 E, jossa vastaava substituentti on l-metyylipyrrolidin-3-yyli. Sarakkeen "E/B" arvot osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on merkittävästi voimakkaampi teho tärkeitä mikro-organismeja E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Providencia, Morganella ja H. influen-15 za vastaan.Similarly, Table II compares the MIC values obtained with a compound of formula I according to the invention in which R is 2-oxopyrrolidin-3-yl and a closest known compound of structure 10E in which the corresponding substituent is 1-methylpyrrolidin-3-yl. yl. The values in column "E / B" indicate that the compound of the invention has a significantly stronger potency against important microorganisms E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Providencia, Morganella and H. influenzae.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat soveltuvat torjumaan bakteeri-infektioita nisäkkäissä, ihminen mukaan lukien. Niitä voidaan käyttää torjuttaessa infektioita, joita ovat aiheut-20 taneet haitalliset bakteerit ihmispotilaissa, esim. in fektioita, joita ovat aiheuttaneet haitalliset Staphylococcus aureuskannat.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are suitable for controlling bacterial infections in mammals, including man. They can be used to control infections caused by harmful bacteria in human patients, e.g., infections caused by harmful Staphylococcus aureus strains.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti, s.o. li-25 haksensisäisesti, ihonalaisesti, vatsaontelonsisäisesti tai laskimoruiskeena; sellaisinaan pelkkinä, tai yhdistelminä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa normaalin farmaseuttisen käytännön mukaisesti.The compounds of this invention may be administered orally or parenterally, i. li-25 intramuscularly, subcutaneously, intraperitoneally or by intravenous injection; as such, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier in accordance with normal pharmaceutical practice.

Aktiivisen aineen suhde kantajaan riippuu aktiivi-30 sen aineen kemiallisesta luonteesta, liukoisuudesta ja stabilisuudesta, samoin kuin suunnitellusta annostuksesta. Normaalisti farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan suhde peneemiyhdisteeseen on rajoissa 1:10 - 4:1. Suun kautta antoa varten tämän keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää 35 tablettien, kapselien, pastillien, lääkenappien, jauhei den, siirappien, eliksiirien, vesiliuosten ja suspensioiden muodossa ja näiden kaltaisissa muodoissa. Kun kyseessä ti 2i 82250 ovat tabletit, käyttökelpoisia kantajia ovat laktoosi, natriumsitraatti ja fosforihapon suolat. Tableteissa käytetään yleisesti erilaisia hajottavia aineita, kuten tärkkelystä ja luistoaineita, kuten magnesiumstearaattia, nat-5 riumlauryylisulfaattia ja talkkia. Käyttökelpoisia kapselien laimentimia ovat laktoosi ja suurimolekyylipainoi-set polyetyleeniglykolit. Tarvittaessa suun kautta annettavia vesisuspensioita, aktiivinen aineosa on yhdistettynä emulgointi- tai suspendointiaineiden kanssa. Niihin voi-10 daan lisätä makeuttavia ja/tai aromiaineita.The ratio of active substance to carrier depends on the chemical nature, solubility and stability of the active substance, as well as the intended dosage. Normally, the ratio of pharmaceutically acceptable carrier to penem compound is in the range of 1:10 to 4: 1. For the purpose of oral administration, the compounds of this invention may be employed in the form of tablets, capsules, troches, lozenges, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions and suspensions, and the like. In the case of ti 2i 82250 tablets, useful carriers include lactose, sodium citrate and salts of phosphoric acid. Various disintegrants such as starch and glidants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are commonly used in tablets. Useful capsule diluents include lactose and high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions for oral use are required, the active ingredient is combined with emulsifying or suspending agents. Sweetening and / or flavoring agents may be added.

Parenteraalista antoa varten valmistetaan tavallisesti aktiivisen aineosan steriilejä liuoksia, ja liuosten pH säädetään sopivaksi ja puskuroidaan. Laskimoruiskeena käyttöä varten liuosten kokonaiskonsentraatio on säädettä-15 vä sellaiseksi, että valmiste on isotooninen. Lääkkeen määräävä lääkäri määrää viime kädessä sopivan tietylle ihmispotilaalle annettavan annoksen, ja tämän voidaan odottaa vaihtelevan yksityisen potilaan iän, painon, ja reaktion mukaisesti, samoin kuin potilaan oireiden luon-20 teestä ja vakavuudesta johtuen. Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään tavallisesti suun kautta annoksina, jotka ovat välillä noin 10 - noin 200 mg kehon painon kiloa kohden päivässä, ja parenteraalisesti annoksina, jotka ovat noin 10 - noin 400 mg kehon painon kiloa kohden päivässä. 25 Eräissä tapauksissa voi olla välttämätöntä käyttää annoksia, jotka poikkeavat näistä rajoista.For parenteral administration, sterile solutions of the active ingredient are usually prepared and the pH of the solutions adjusted and buffered. For intravenous use, the total concentration of the solutions must be adjusted so that the preparation is isotonic. The prescribing physician will ultimately determine the appropriate dose for a particular human patient, and this can be expected to vary with the age, weight, and response of the individual patient, as well as the nature and severity of the patient's symptoms. The compounds of formula I are usually administered orally in doses ranging from about 10 to about 200 mg per kilogram of body weight per day, and parenterally in doses ranging from about 10 to about 400 mg per kilogram of body weight per day. 25 In some cases, it may be necessary to use doses that deviate from these limits.

Seuraavat esimerkit ja valmistukset on esitetty vain lisävalaistustarkoituksissa. Infrapuna (IR)-spektrit määritettiin joko kaliumbromidi-tabletteina (KBr-tablet-30 ti), Nujol-tahtaissa tai liuoksina kloroformissa (CHC13), metyleenikloridissa (CH2C12) tai dimetyylisulfoksidissa (DMSO), ja diagnostiset absorptiovyöt on ilmoitettu joko mikroneina tai aaltolukuina (cm’1). Ydinmagneettiset resonanssi (NMR)-spektrit mitattiin liuoksista deuterokloro-35 formissa (CDC13), perdeuterometanolissa (CD30D) tai perdeu-terodimetyylisulfoksidissa (DMS0-d6) tai niiden seoksissa, ja piikkien kohdat on ilmoitettu ppm-arvoina tetrametyyli- 22 82250 silaanista alaspäin. Piikkien muodoista on käytetty seu-raavia lyhenteitä: s singletti; d dubletti: t tripletti; q kvartetti; m mul-tipletti; b leveä; c kompleksi. Lyhenteet "ss" ja "sss" 5 merkitsevät, että tietty protoni esiintyi kahtena tai vastaavasti kolmena siglettinä johtuen diastereoisomeerien läsnäolosta. Esimerkeissä ja valmistuksissa kauttaaltaan lyhenne "PNB" merkitsee p-nitrobentsyyliryhmää.The following examples and preparations are presented for illustrative purposes only. Infrared (IR) spectra were determined as either potassium bromide tablets (KBr tablet-30 ti), Nujol steps, or solutions in chloroform (CHCl 3), methylene chloride (CH 2 Cl 2), or dimethyl sulfoxide (DMSO), and diagnostic absorption bands are reported in either microns or microns. cm-1). Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were measured from solutions in deuterochloro-35 (CDCl 3), perdeuteromethanol (CD30D) or perdeuterodimethylsulfoxide (DMS0-d6) or mixtures thereof, and peak locations are reported in ppm from tetramethyl-222. The following abbreviations have been used for the shapes of the peaks: s singlet; d doublets: t triplets; q quartets; m mul-tipletti; b wide; c complexes. The abbreviations "ss" and "sss" 5 mean that a particular proton appeared as two or three siglets, respectively, due to the presence of diastereoisomers. In the examples and preparations, the abbreviation "PNB" as a whole denotes a p-nitrobenzyl group.

Esimerkki 1 10 Natrium-(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroksietyyll]-2-(2-pyr- rolidon-3-yyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaattiExample 1 Sodium (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (2-pyrrolidon-3-yl) thio-2-penem-3-carboxylate

Suspension, jossa oli 73 mg ΙΟ-prosenttista Pd-piimaata seoksessa, jossa oli 20 ml tetrahydrofuraania ja 20 ml tislattua vettä, pH säädettiin arvoon 8,3 0,02 M 15 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 73 mg p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-2-(2-pyrrolidon-3-yyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaattia seoksessa, jossa oli 8 ml tetrahydrofuraania ja 8 ml vettä, ja saatua seosta hydrattiin 55 psi:n 20 (379 kPa) vetypaineessa 75 minuuttia; sitten lisättiin vielä 73 mg 10-prosenttista Pd-piimaata ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,0 0,02 M natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella. Seosta hydrattiin 55 psi:n (379 kPa) paineessa 75 minuuttia; sitten katalyytti poistettiin suodattamalla 25 ja suodos konsentroitiin vakuumissa tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Saadun vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 7,0 ja liuos uutettiin kahdella 165 ml:n erällä etyyliasetaattia. Sitten vesiliuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 38 mg (saanto 69 %) otsikon yhdistettä amorfisena kiinteä-30 nä aineena.The pH of a suspension of 73 mg of ΙΟ% Pd diatomaceous earth in a mixture of 20 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of distilled water was adjusted to 8.3 with 0.02 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution. A solution of 73 mg of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (2-pyrrolidon-3-yl) thio-2-penem-3-carboxylate was then added. in a mixture of 8 ml of tetrahydrofuran and 8 ml of water, and the resulting mixture was hydrogenated at 55 psi of hydrogen (379 kPa) for 75 minutes; then an additional 73 mg of 10% Pd diatomaceous earth was added and the pH of the mixture was adjusted to 7.0 with 0.02 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was hydrogenated at 55 psi (379 kPa) for 75 minutes; then the catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran. The pH of the resulting aqueous solution was adjusted to 7.0, and the solution was extracted with two 165 ml portions of ethyl acetate. The aqueous solution was then lyophilized to give 38 mg (yield 69%) of the title compound as an amorphous solid.

Otsikon yhdisteen infrapunaspektrissä kaliumbromi-ditablettina absorptiot olivat kohdilla 2,94, 5,65 ja 6,3 mikronia.In the infrared spectrum of the title compound as a potassium bromide tablet, the absorbances were at 2.94, 5.65 and 6.3 microns.

Esimerkki 2 35 Noudatettiin esimerkin 1 menetelmiä käyttämällä sopivia kaavan XV mukaisia yhdisteitä, jolloin saatiin kaavan I mukaisten yhdisteiden natriumsuoloja, joiden saanto, kaiiumbromiditabletin (ellei toisin ole mainittu) infrapunaspektri ja R on esitetty taulukossa 1.Example 2 The procedures of Example 1 were followed using the appropriate compounds of formula XV to give the sodium salts of the compounds of formula I, the yield, infrared spectrum of the potassium bromide tablet (unless otherwise stated) and R are shown in Table 1.

23 8225023 82250

Taulukko 1 5 R 1R (mikroneja) Saanto (%) 2-pyrrolidon-4-yyli 2,92, 5,68, 6,0 88 ja 6,15 1- formyyli-3-pyrrolidinyyli 2,92, 5,64, 6,03 89 10 ja 6,3 (3-metyyli-l,3-oksatsolidin- 2,94, 5,7 ja 6,25 78 2- on-5-yyli)metyyli (3-metyyli-l,3-oksatsolidin- 2,94, 5,7 ja 6,28 90 2- on-4-yyli)metyyli 15 2-piperidon-5-yyli 5,64, 6,02 ja 6,3 93 (DMSO) piperidin-2-on-3-yyli 2,94, 5,66, 6,06 79 ja 6,25 l-metyylipiperidin-2-on-3- 2,93, 5,64 ja 6,15 98 20 yyii l-formyylipiperidin-3-yyli 2,9, 5,65 ja 6,03 73 3- metyyli-perhydro-l,3- 2,92, 5,63, 5,99 57 oksatsin-2-on-5-yyli ja 6,08 (huonommin liukenevasta 25 diastereomeerista) 3-metyyli-perhydro-l,3- 5,65 (DMSO) 84 oksatsin-2-on-5-yyli (liukoisemmasta diastereomeerista ) 30Table 1 5 R 1R (microns) Yield (%) 2-pyrrolidon-4-yl 2.92, 5.68, 6.0 88 and 6.15 1-formyl-3-pyrrolidinyl 2.92, 5.64, 6.03 89 10 and 6.3 (3-methyl-1,3-oxazolidine-2.94, 5.7 and 6.25 78 2-on-5-yl) methyl (3-methyl-1,3-methyl oxazolidin-2,94, 5,7 and 6,28 90 2-on-4-yl) methyl 15-piperidon-5-yl 5,64, 6,02 and 6,3 93 (DMSO) piperidin-2-yl on-3-yl 2,94, 5,66, 6,06,79 and 6,25 l-methylpiperidin-2-one-3, 2,93, 5,64 and 6,15 98 2-yl-1-formylpiperidin-3 -yl 2.9, 5.65 and 6.03 73 3-methyl-perhydro-1,3-2.92, 5.63, 5.99 57 oxazin-2-on-5-yl and 6.08 ( of the less soluble diastereomer) 3-methyl-perhydro-1,3,5,65 (DMSO) 84 oxazin-2-on-5-yl (of the more soluble diastereomer) 30

Esimerkki 3Example 3

Natrium-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroksletyyli]-2-(pyrro-lidln-2,5-dlon-3-yyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaattiSodium (5R, 6S) -6 - [(R) -l-hydroksletyyli] -2- (pyrrol-lidln-2,5-dłoń-3-yl) thio-2-penem-3-carboxylate

Noudatettiin esimerkin 1 menetelmiä paitsi että 35 alku-pH oli 7,5 ja kaavan XV mukaisessa lähtöyhdisteessä R oli pyrrolidin-2,5-dion-3-yyli. Yhdistettä saatiin 90 %:n saannoin ja sen in£rapunaspektrin absorptiot kaliumbromi- 24 82250 ditablettina olivat kohdilla 2,92, 5,63, 5,8 ja 6,2 mikronia.The procedures of Example 1 were followed except that the initial pH was 7.5 and in the starting compound of formula XV R was pyrrolidin-2,5-dion-3-yl. The compound was obtained in 90% yields and its absorption spectral spectra as potassium bromide 24,82250 ditablets were at 2.92, 5.63, 5.8 and 6.2 microns.

Esimerkki 4Example 4

Noudatettiin esimerkin 3 menetelmiä käyttämällä 5 sopivia kaavan XV mukaisia yhdisteitä, jolloin saatiin kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, joiden saanto, kaliumbromiditabletin (ellei toisin ole mainittu) infrapu-naspektri ja R on esitetty taulukossa IA.The procedures of Example 3 were followed using the appropriate compounds of formula XV to give salts of the compounds of formula I, the yield, infrared spectrum of the potassium bromide tablet (unless otherwise stated) and R are shown in Table IA.

Taulukko 1 ATable 1 A

10 R IR (mikroneja) Saanto (%) (1,3-oksatsolidin-2-on- 4-yyli)metyyli 5,72(b) 95 (1,3-oksatsolidin-2-on- 15 5-yyli)metyyli 5,72(b) 87 (1,3-tiatsolidin-2-on- 4-yyli)metyyli 5,65 10010 R IR (microns) Yield (%) (1,3-oxazolidin-2-on-4-yl) methyl 5,72 (b) 95 (1,3-oxazolidin-2-on-5-yl) methyl 5.72 (b) 87 (1,3-thiazolidin-2-on-4-yl) methyl 5,65 100

Valmistus APreparation A

20 p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroksietyyli]- 2-(2-pyrrolidon-3-yyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaatti20 p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (2-pyrrolidon-3-yl) thio-2-penem-3-carboxylate

Liuokseen, jossa oli 118 mg (0,204 mmoolia) p-nitrobentsyyli- ( 5R,6S)-6-[(R)-1-t-butyylidimetyylisilyyliok-sietyyli] -2-( 2-pyrrolidon-3-yyli )tio-2-peneemi-3-karbok-25 sylaattia 6 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,11 ml (2,04 mmoolia) etikkahappoa ja 0,612 ml (0,612 moolia) 1 M tetrabutyyliammoniumfluoridin tetrahydrofuraani-liuosta. 20 tunnin sekoittamisen jälkeen typen suojaamana huoneen lämpötilassa lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja saatu 30 liuos pestiin 40 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaa-tin vesiliuosta, 40 ml:11a vettä ja 40 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Etyyliasetaattikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Raaka tuote (110 mg) kromatografoitiin 35 silikageelillä (50 g) eluoimalla etyyliasetaatti-metanoli -seoksella (95:5), jolloin saatiin 73 mg (saanto 77 %) otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena.To a solution of 118 mg (0.204 mmol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (2-pyrrolidon-3-yl) thio-2 -penem-3-carboxylate in 6 ml of tetrahydrofuran, 0.11 ml (2.04 mmol) of acetic acid and 0.612 ml (0.612 mol) of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran were added. After stirring for 20 hours under nitrogen, 50 ml of ethyl acetate were added and the resulting solution was washed with 40 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, 40 ml of water and 40 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude product (110 mg) was chromatographed on silica gel (50 g) eluting with ethyl acetate-methanol (95: 5) to give 73 mg (77% yield) of the title compound as an amorphous solid.

Il 25 82250Il 25 82250

Otsikon yhdisteen deuterokloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdilla 1,32 (d, 3H); 2,0-3,2 (c, 3H); 3,2-4.37 (c, 5H); 5,3 (q, 2H); 5,6 (d, 1H); 6,64 (b, 1H); 7,6 (d, 2H); ja 8,2 (d, 2H) ppm. Otsikon yhdisteen 5 infrapunapektrissä dikloorimetaaniliuoksessa absorptiot olivat kohdilla 5,58, 5,85 ja 6,57 mikronia.The NMR spectrum of the deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 1.32 (d, 3H); 2.0-3.2 (c. 3H); 3.2-4.37 (c. 5H); 5.3 (q. 2H); 5.6 (d, 1 H); 6.64 (b, 1 H); 7.6 (d. 2H); and 8.2 (d, 2H) ppm. In the infrared spectrum of the title compound 5 in dichloromethane solution, the absorbances were at 5.58, 5.85 and 6.57 microns.

Valmistus BPreparation B

Noudatettiin valmistuksen A menetelmiä käyttämällä kaavan XIV mukaisia yhdisteitä, jolloin saatiin kaavan XV 10 mukaisia yhdisteitä, joiden ominaisuudet ja R on esitetty taulukossa 2. Liuottimet, joissa spektrit mitattiin, ovat sulkeissa.The procedures of Preparation A were followed using compounds of formula XIV to give compounds of formula XV 10 having the properties and R shown in Table 2. The solvents in which the spectra were measured are in parentheses.

26 8225026 82250

Taulukko 2 R IR (mikroneja) NMR(ppm) Saanto (%) 2-pyrrolidon- 5,58, 5,87 ja l,3(d, 3H); 87 4-yyli 6,58 (CH2C12) 2,0-4,42(c, 5 8H) ; 5,3 (q, 2H); 5,68 (d, 1H); 6,25 (b, 1H); 7.56 (d, 2H); 10 ja 8:18 (d, 2H).Table 2 R IR (microns) NMR (ppm) Yield (%) 2-pyrrolidone-5.58, 5.87 and 1.3 (d, 3H); 87 4-yl 6.58 (CH 2 Cl 2) 2.0-4.42 (c, 58H); 5.3 (q. 2H); 5.68 (d, 1 H); 6.25 (b, 1 H); 7.56 (d. 2H); 10 and 8:18 (d, 2 H).

(CDC13) l-formyyli-3- 5,57, 5,96 ja l,35(d,3H); 1,8- 42 pyrrolidinyyli 6,56 (CH2C12) 2,6(c,2H); 3,2 (b,1H); 3,3-4,46 15 (c,7H); 5:3(q,2H) 5,64(d,1H): 7,6 (d,2H); ja 8,2 (s ja d, 3H); (cdci3) 20 (3-metyyli-l,3- 5,56, 5,66 ja 1,36 (d;3H); 2,4 38 oksatsolidin-2- 6,57 (CH2C12) (b,lH); 2,9 (s, οη-5-yyli)metyy- 3H); 3,17-3,92 li (c, 5H); 4,0-4,86 (c, 2H) 5,31 (q,2H); 25 5,69 (d, 1H); 7,6 (d, 2H); ja 8.2 (d, 2H).(CDCl 3) 1-formyl-3- 5.57, 5.96 and 1.35 (d, 3H); 1.8-42 pyrrolidinyl 6.56 (CH 2 Cl 2) 2.6 (c, 2H); 3.2 (b, 1 H); 3.3-4.46 (c, 7 H); Δ: 3 (q, 2 H); 5.64 (d, 1 H): 7.6 (d, 2 H); and 8.2 (s and d, 3H); (cdCl 3) 2 O (3-methyl-1,3,5,56, 5,66 and 1,36 (d; 3H); 2,4,3,8-oxazolidine-2 - 6.57 (CH 2 Cl 2) (b, 1H); 2.9 (s, ηη 5-yl) methyl-3H); 3.17-3.92 L (c, 5H); 4.0-4.86 (c, 2 H); 5.31 (q, 2 H); Δ 5.69 (d, 1 H); 7.6 (d. 2H); and 8.2 (d, 2 H).

(CDClg) (3-metyyli-l,3- 5,56, 5,67 ja 1,35 (d, 3H); 2,2 25 30 oksatsolidin-2- 6,56 (CH2C12) (b,lH); 2,89 (s) on-4-yyli)me- ja 2'81-3,5 (c), tyyli (yht. 5H); 3,6-4,49 (c, 5H); 5.3 (q, 2H); 35 5,67 (d, 1H); 7.56 (d, 2H); ja 8,16 (d, 2H).(CDCl 3) (3-methyl-1,3,5,56, 5,67 and 1,35 (d, 3H); 2,2-oxazolidine-2 - 6.56 (CH 2 Cl 2) (b, 1H); 2.89 (s) on-4-yl) me- and 2'81-3.5 (c), style (total 5H); 3.6-4.49 (c. 5H); 5.3 (q, 2 H); 35 5.67 (d, 1 H); 7.56 (d. 2H); and 8.16 (d, 2 H).

(CDC13)(CDC13)

IIII

27 8225027 82250

Taulukko 2 jatk.Table 2 cont.

H IR (mikroneja) NMR(ppm) Saanto (%) pyrrolidin-2,5- 5,57, 5,75 ja 1,3 (d,3H); 32 dion-2-yyli 6,54 (CH2C12) 2,1 (b,lH); 5 2,5-4,4 (c,6H); 5,3 (q, 2H); 5,65 (d,lH): 7,56 (d, 2H); ja 8,16 (d, 2H).1 H IR (microns) NMR (ppm) Yield (%) pyrrolidine-2.5-5.57, 5.75 and 1.3 (d, 3H); 32 Dion-2-yl 6.54 (CH 2 Cl 2) 2.1 (b, 1H); Δ 2.5-4.4 (c, 6 H); 5.3 (q. 2H); 5.65 (d, 1H): 7.56 (d, 2H); and 8.16 (d, 2 H).

10 (CDC13) 2-piperidon-5- 5,64 ja 6,0 1,18 (d, 3H); 86 yyli (Nujol-tahdas) 1,74-2,8 (c, 4H); 3,05-3,74 (c, 4H); 4,03 (m, 1H); 5,25 15 (d, 1H); 5,37 (q, 2H); 5;78 (d, 1H); 7,66 (b, 1H); 7,7 (d, 2H); ja 8,25 (d, 2H).(CDCl 3) 2-piperidone-5- 5.64 and 6.0 1.18 (d, 3H); 86 yl (Nujol gradient) 1.74-2.8 (c, 4H); 3.05 - 3.74 (c, 4H); 4.03 (m, 1 H); 5.25 (d, 1 H); 5.37 (q, 2 H); 5.78 (d, 1 H); 7.66 (b, 1 H); 7.7 (d. 2H); and 8.25 (d. 2H).

20 (DMSO-dg, 250MHz) (1,3-oksatsolidin- 5,5, 5,67, 2,0 (b, 1H); 1,27 57 2-on-4-yyli)metyyll 5,91 ja 6,58 (d, 3H); 3,1 (m, (CH2C12) 2H); 3,7 (dd, 1H); 3,8-4,67 (c, 4H); 25 5,31 (q, 2H); 5,68 (d, 1H); 7,1 (b, 1H); 7,6 (d, 2H); ja 8,18 (d, 2H). (cdci3/cd3od) 30 35 28 8225020 (DMSO-d 6, 250MHz) (1,3-oxazolidine-5.5, 5.67, 2.0 (b, 1H); 1.27 57 2-on-4-yl) methyl 5.91 and 6 .58 (d. 3H); 3.1 (m, (CH 2 Cl 2) 2 H); 3.7 (dd, 1 H); 3.8-4.67 (c. 4H); Δ 5.31 (q, 2 H); 5.68 (d, 1 H); 7.1 (b. 1H); 7.6 (d. 2H); and 8.18 (d, 2 H). (cdci3 / cd3od) 30 35 28 82250

Taulukko 2 jatk.Table 2 cont.

R IR (mikroneja) NMR(ppm) Saanto (%) 1,3-oksatsolidin- 5,58, 5,67 ja 1,29 (d, 3H); 56 2-on-5-yyli)me- 6,58 (CH2C12) 2,2 (b, 1H); 5 tyyli 3,1-3,98 (C, 5H); 4,1 (m, 1H); 4,83 (C, 2H); 5,3 (q, 2H); 5.7 (d, 1H); 10 7,1 (b, 1H); 7,58 (d, 2H); ja 8,17 (d, 2H). (CDClg/DMSO-dg) (1,3-tiatsolidin- 5,61, 5,97, 1,18 (d, 3H); 64 15 2-on-4-yyli)me- 6,06, 6,6, 6;7 3,13-3,46 (C, tyyli (KBr) 3H); 3;62 (dd, 1H); 3,88 (dd, 1H); 4’02 (m, 1H); 4;1 (m, 1H); 20 5,25 (d, 1H); 5,38 (q, 2H); 5,76 (d, 1H); 7.7 (d, 2H); 8,24 (d, 2H); 25 8,42 (s, 1H).R IR (microns) NMR (ppm) Yield (%) 1,3-oxazolidine-5.58, 5.67 and 1.29 (d, 3H); 56 2-on-5-yl) me- 6.58 (CH 2 Cl 2) 2.2 (b, 1H); Δ style 3.1-3.98 (C, 5H); 4.1 (m, 1 H); 4.83 (C, 2 H); 5.3 (q. 2H); 5.7 (d, 1 H); Δ 7.1 (b, 1 H); 7.58 (d. 2H); and 8.17 (d, 2 H). (CDCl 3 / DMSO-d 6) (1,3-thiazolidine-5.61, 5.97, 1.18 (d, 3H); 64-2-on-4-yl) me-6.06, 6.6 , 6.7 3.13-3.46 (C, style (KBr) 3H); 3.62 (dd, 1 H); 3.88 (dd, 1 H); 4'O 2 (m, 1 H); 4.1 (m, 1 H); 5.25 (d, 1 H); 5.38 (q, 2 H); 5.76 (d, 1 H); 7.7 (d. 2H); 8.24 (d. 2H); 8.42 (s, 1 H).

(250 MHz, DMSO-dg) piperidin-2-on-3- 5,56, 5,9, 1,3 (d, 3H); 65 yyli 6,0 ja 6,56 1,65-2,45 (c, 4H); (CH2C12) 3,28 (c, 2H); 30 3,52-4,42 (c, 4H); 5,32 (q, 2H); 5,65 ja 5,7 (2d,yht. 1H); 7,12 (b, 1H); 35 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H). (CDCl3/DMSO-d6)(250 MHz, DMSO-d 6) piperidin-2-one-3, 5.56, 5.9, 1.3 (d, 3H); 65 δ 6.0 and 6.56 1.65-2.45 (c, 4H); (CH 2 Cl 2) 3.28 (c, 2H); 3.52-4.42 (c, 4 H); 5.32 (q, 2 H); 5.65 and 5.7 (2d, total 1H); 7.12 (b, 1 H); Δ 7.6 (d. 2H); 8.2 (d. 2H). (CDCI 3 / DMSO-d 6)?

IIII

29 8225029 82250

Taulukko 2 jatk.Table 2 cont.

R IR (mikroneja) NMR(ppm) Saanto (%) 1-metyylipipe- 5,56, 5,92, 6,07 1,3 (d,3H); 40 ridin-2-on-3-yyll ja 6,56 (CH2C12) 1,7-2,45 (c, 5 5H); 2,96 (s, 3H); 3,3 (m, 2H); 3,65-4,45 (c,3H); 5,3 (q, 2H); 5,6 (d,lH); 10 7,57 (d,2H); ja 8,2, (d, 2H).R IR (microns) NMR (ppm) Yield (%) 1-methylpiper- 5.56, 5.92, 6.07 1.3 (d, 3H); 40 ridin-2-on-3-yl and 6.56 (CH 2 Cl 2) 1.7-2.45 (c, 5H); 2.96 (s. 3H); 3.3 (m. 2H); 3.65-4.45 (c. 3H); 5.3 (q. 2H); 5.6 (d, 1H); Δ 7.57 (d, 2 H); and 8.2 (d, 2H).

(CDC13) 1- formyyllpiperi- 5,57, 5,97 ja 1,12-2,33 (c) 64 din-3-yyli 6,56 (CH2C12) ja 1,3 (d) 15 (yht. 8H); 2,78-4,62 (c, 7H); 5,28 (q, 2H); 5163 (d, 1H); 7,54 (d, 2H); 20 7,98 (s, 1H); ja 8,16 (2H).(CDCl 3) 1-formylpiper-5.57, 5.97 and 1.12-2.33 (c) 64-din-3-yl 6.56 (CH 2 Cl 2) and 1.3 (d) 15 (total 8H) ; 2.78-4. 62 (c, 7H); 5.28 (q, 2 H); 5163 (d, 1 H); 7.54 (d. 2H); Δ 7.98 (s, 1 H); and 8.16 (2H).

(CDClg)(CDClg)

Valmistus CPreparation C

25 p-nltrobentsyyll-(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroksletyyll]- 2- (3-metyyllperhydro-l,3-oksatsln-2-on-5-yyll )tio-2-penee-mi-3-karboksylaatti25-p-n -benzoyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (3-methylperhydro-1,3-oxazin-2-on-5-yl) thio-2-penethyl mi-3-carboxylate

Tetrabutyylianunonlumfluoridia (1,25 ml 1 M tetra-hydrofuraanllluosta, 1,25 mmoolla) ja etlkkahappoa (0,25 30 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli-(5R, 6S)-6[(R)-1-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-(3-me-tyyliperhydro-1,3-oksatsin-2-on-5-yyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaattia (0,24 g; 0,39 mmoolia) 2 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitettiin 25°C:ssa 35 typen suojaamana 20 tuntia. Reaktioliuos laimennettiin sitten 100 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin 10 ml:11a vettä ja 20 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin vedettömällä 30 8 2 2 5 0 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyttä kiinteätä ainetta trituroitiin 5 ml:n kanssa metanolia, sitten lisättiin 15 ml dietyylieetteriä ja saatu seos suodatettiin, Jolloin saatiin 71 mg huonom-5 min liukenevaa diastereomeeria vaalean kullanruskeaksi värjäytyneenä kiinteänä aineena. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin silikagee-lillä (75 g), eluoimalla etyyliasetaattimetanoliseoksella (9:1), jolloin saatiin liukoisempaa diastereomeeria kiin- 10 teänä aineena. Trituroimalla kiinteätä ainetta dietyyli-eetteri-petrolieetteriseoksen (1:1) kanssa ja suodattamalla saatiin 52 mg liukoisempaa diastereomeeria vaalean kullanruskeaksi värjäytyneenä kiinteänä aineena (kokonaissaanto 63 %).Tetrabutylanunonum fluoride (1.25 mL of a 1 M solution of tetrahydrofuran, 1.25 mmol) and acetic acid (0.25 mL) were added to a solution of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 [(R) -1-t -butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (3-methylperhydro-1,3-oxazin-2-on-5-yl) thio-2-penem-3-carboxylate (0.24 g; 0.39 mmol) in 2 mL: in dry tetrahydrofuran. The resulting solution was stirred at 25 ° C under 35 nitrogen for 20 hours. The reaction solution was then diluted with 100 ml of ethyl acetate and washed with 10 ml of water and 20 ml of brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residual solid was triturated with 5 ml of methanol, then 15 ml of diethyl ether was added and the resulting mixture was filtered to give 71 mg of a diastereomer which dissolved in 5 minutes as a pale tan solid. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo and the residue chromatographed on silica gel (75 g) eluting with ethyl acetate-methanol (9: 1) to give the more soluble diastereomer as a solid. Trituration of the solid with diethyl ether-petroleum ether (1: 1) and filtration gave 52 mg of the more soluble diastereomer as a light tan solid (total yield 63%).

15 Huonommin liukeneva diastereomeeri: NMR (DMS0-d6 250 MHz): 1,2 (d, 3H); 2,86 (s, 3H); 3,4 (dd, 1H); 3,83 (dd, 1H); 3,9-4,1 (c, 3H); 4,25 (dd, 1H); 4,51 (dd, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,38 (q, 2H); 5,8 (d, 1H); 7,7 (d, 2H); ja 8,26 (d, 2H)ppm.Less soluble diastereomer: NMR (DMSO-d 6 250 MHz): 1.2 (d, 3H); 2.86 (s. 3H); 3.4 (dd, 1 H); 3.83 (dd, 1 H); 3.9-4.1 (c. 3H); 4.25 (dd, 1 H); 4.51 (dd, 1 H); 5.26 (d, 1 H); 5.38 (q, 2 H); 5.8 (d. 1H); 7.7 (d. 2H); and 8.26 (d, 2H) ppm.

20 Paremmin liukeneva diastereomeeri: NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 1,2 (d, 3H); 2,86 (s, 3H); 3,35 (dd, 1H); 3,81 (dd, 1H); 3,9-4,1 (c, 3H); 4,29 (dd, 1H); 4,54 (dd, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,39 (q, 2H); 5,83 (d, 1H); 7,7 (d, 2H); ja 8,26 (d, 2H)ppm; 25 IR (KBr); 2,92, 5,61, 5,85, 5,91 ja 6,61 mikronia.Better soluble diastereomer: NMR (DMSO-d 6, 250 MHz): 1.2 (d, 3H); 2.86 (s. 3H); 3.35 (dd, 1 H); 3.81 (dd, 1 H); 3.9-4.1 (c. 3H); 4.29 (dd, 1 H); 4.54 (dd, 1 H); 5.26 (d, 1 H); 5.39 (q, 2 H); 5.83 (d, 1 H); 7.7 (d. 2H); and 8.26 (d, 2H) ppm; 25 IR (KBr); 2.92, 5.61, 5.85, 5.91 and 6.61 microns.

Valmistus DPreparation D

p-nitrobentsyyli-( 5R, 6S)-6-[(R)-l-t-butyylidlmetyy-llsilyylloksietyyli] -2-( 2-pyrrolidon-3-yyli )tio-2-peneemi- 3-karboksylaatti 30 Natriummetylaattia (27 mg, 0,5 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 80 mg (0,5 mmoolia) 2-pyrrolidon-3-yyli-tioasetaattia 5 ml:ssa kuivaa etanolia jäähdytettynä -30°C:ssa typen suojaamana. Seoksen oltua 30 minuuttia -30°C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 300 mg (0,5 mmoolia) 35 valmistuksessa I saatua raakaa p-nitrobentsyyli-(5R,6S)- 6-[(R)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli] -2-etyylisul-finyyli-2-peneemi-3-karboksylaattia 5 ml:ssa kuivaa tetra-p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (2-pyrrolidon-3-yl) thio-2-penem-3-carboxylate Sodium methylate (27 mg, 0.5 mmol) was added to a solution of 80 mg (0.5 mmol) of 2-pyrrolidon-3-yl-thioacetate in 5 ml of dry ethanol cooled to -30 ° C under nitrogen. After 30 minutes at -30 ° C, a solution of 300 mg (0.5 mmol) of crude p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -lt-butyldimethylsilyloxyethyl] obtained in Preparation I was added. -2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate in 5 ml of dry tetra-

IIII

si 82250 hydrofuraania, joka oli jäähdytetty -50°C:seen. Saatua liuosta sekoitettiin -30°C:ssa 60 minuuttia, sitten lisättiin 0,029 ml (0,5 mmoolia) etikkahappoa ja liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan 5 etyyliasetaattia ja saatu liuos pestiin 40 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, 40 ml:11a vettä ja 40 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Etyyliasetaattikerros kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kromatogra-10 foimalla raaka tuote (370 mg) silikageelillä (120 g), eluoimalla kloroformi/etyyliasetaatti-seoksella (1:1), saatiin 118 mg (saanto 41 %) otsikon yhdistettä viskoosi-sena hartsina.82250 hydrofuran cooled to -50 ° C. The resulting solution was stirred at -30 ° C for 60 minutes, then 0.029 ml (0.5 mmol) of acetic acid was added and the solution was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate, and the resulting solution was washed with 40 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, 40 ml of water, and 40 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Chromatography of the crude product (370 mg) on silica gel (120 g) eluting with chloroform / ethyl acetate (1: 1) gave 118 mg (41% yield) of the title compound as a viscous resin.

Otsikon yhdisteen dikloorimetaaniliuoksen infrapu-15 naspektrissä oli absorptiot kohdilla 5,58, 5,86 ja 6,58 mikronia. Otsikon yhdisteen deutrokloroformiliuoksen NMR-spektrissä piikit olivat kohdilla 0,06 (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,84 (s, 9H); 1,24 (d, 3H); 1,92-2,98 (c, 2H) 3,23-4, (c, 5H); 5,29 (q, 2H); 5,6 (d, 1H); 6,6 (b, 1H); 7,55 20 (d. 2H); ja 8,16 (d, 2H) ppm.The infrared spectrum of the dichloromethane solution of the title compound had absorbances at 5.58, 5.86 and 6.58 microns. The NMR spectrum of the deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 0.06 (s, 3H); 0.1 (s. 3H); 0.84 (s. 9H); 1.24 (d. 3H); 1.92-2.98 (c, 2H) 3.23-4, (c, 5H); 5.29 (q, 2 H); 5.6 (d, 1 H); 6.6 (b, 1 H); 7.55 δ (d. 2H); and 8.16 (d, 2H) ppm.

Valmistus EPreparation E

Noudatettiin valmistuksen D menetelmiä käyttämällä sopivaa tioasetaattia, jolloin saatiin kaavan XIV mukaisia yhdisteitä, joiden ominaisuudet ja R on esitetty taulukos-25 sa 3.The procedures of Preparation D were followed using the appropriate thioacetate to give compounds of formula XIV having the properties and R shown in Table 25 and 3.

32 8225032 82250

Taulukko 3 R IR (mikroneja) NMR(ppm) Saanto (%) 1-pyrrolidon- 5,58, 5,86 ja 0,04 (s 3H) 31 4-yyli 6,57 (CH2C12) 0,09 (s,3H); 5 0,82 (s,9H); 1.25 (d,3H); 2,1-4,42 (c, 7H); 5,29 (q, 2H); 5,62 (d, 10 1H); 6,44 (b, 1H); 7,57 (d, 2H)? ja 8,16 (d, 2H). (CDC12) l-formyyl±-3- 5,58, 6,02 ja 0,02 (s, 3H): 37 15 pyrrolidinyyli 6,57 (CH2C12) 0,09 (s, 3H); 0,85 (s, 9H) 1,24 (d, 3H); 0,08-2,42 (c, 2H); 3,3-4,47 (c, 20 7H); 5,28 (q,2H): 5,64 (d, 1H); 7,55 (d, 2H); ja 8,16 (d) ja 8,18 (s), (yht. 3H).Table 3 R IR (microns) NMR (ppm) Yield (%) 1-pyrrolidone-5.58, 5.86 and 0.04 (s 3H) 31 4-yl 6.57 (CH 2 Cl 2) 0.09 (s, 3H); Δ 0.82 (s, 9 H); 1.25 (d. 3H); 2.1-4.42 (c. 7H); 5.29 (q, 2 H); 5.62 (d, 10H); 6.44 (b, 1 H); 7.57 (d. 2H)? and 8.16 (d, 2 H). (CDCl 2) 1 -formyl ± -3.58, 6.02 and 0.02 (s, 3H): 37 pyrrolidinyl 6.57 (CH 2 Cl 2) 0.09 (s, 3H); 0.85 (s, 9 H); 1.24 (d, 3 H); 0.08 - 2.42 (c, 2H); 3.3-4.47 (c, 207H); 5.28 (q, 2 H): 5.64 (d, 1 H); 7.55 (d. 2H); and 8.16 (d) and 8.18 (s), (total 3H).

25 (CDC13) (3-metyyli-l,3- 5,57, 5,66 5,9 0,05 (s, 3H); 49 oksatsolidin-2- ja 6,57 (CH2C12) 0,1 (s, 3H); on-5-yyl1)metyyli 0,85 (s, 9H); 1.26 (d, 3H); 30 2,89 (s, 3H); 3,12-3,89 (c, 5H); 4,04-4,8 (c, 2H); 5,3 (c, 2H); 5,67 (d, 1H); 35 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H).25 (CDCl 3) (3-methyl-1,3-5.57, 5.66 5.9 0.05 (s, 3H); 49 oxazolidin-2 and 6.57 (CH 2 Cl 2) 0.1 (s, 3H); on-5-yl] methyl 0.85 (s, 9H); 1.26 (d. 3H); 2.89 (s. 3H); 3.12 - 3.89 (c, 5H); 4.04-4.8 (c. 2H); 5.3 (c. 2H); 5.67 (d, 1 H); Δ 7.6 (d. 2H); 8.2 (d. 2H).

(coci3) 33 8 2 2 5 0(coci3) 33 8 2 2 5 0

Taulukko 3 jatk.Table 3 cont.

R IR (mikroneja) NMR(ppm) Saanto (%) 3-metyyli-l,3- 5,56, 5,67, 5,88 0,02 (s,3H); 48 oksatsolidin-2- ja 6,57 (CH2C12) 0,08 (s,3H); 5 on-4-yyli)metyy- 0,82 (s, 9H): li 1,26 (d, 3H); 2,9 (s) ja 2,8-3,5 (c), (yht. 5H); 10 3,65-4,54 (c, 5H); 5,3 (q, 2H); 5,69 (d, 1H); 7,6 (d, 2H); ja 8,2 (d, 15 2H). (CDC13) 3-metyyli-l,3- 5,62 ja 6,0 0,04 (s,3H); 34 oksatsolidin-2- (Nujoi-tahdas) 0,08 (s, 3H): on-4-yyli)metyy- 0,84 (s, 9H); li 1,27 (d, 3H); 20 1,85-2,7 (c,4H); 3,34-3,84 (c,4H); 4,28 (m,1H); 5,33 (q, 2H); 5,69 (d, 1H); 6,06 25 (b, 1H); 7,63 (d, 2H); ja 8,22 (d, 2H).R IR (microns) NMR (ppm) Yield (%) 3-methyl-1,3,5,5,5,67, 5,88 0,02 (s, 3H); 48 oxazolidin-2 and 6.57 (CH 2 Cl 2) 0.08 (s, 3H); 5 on-4-yl) methyl-0.82 (s, 9H): 1.26 (d, 3H); 2.9 (s) and 2.8-3.5 (c), (total 5H); Δ 3.65-4.54 (c, 5 H); 5.3 (q. 2H); 5.69 (d, 1 H); 7.6 (d. 2H); and 8.2 (d, 2H). (CDCl 3) 3-methyl-1,3-5.62 and 6.0 0.04 (s, 3H); 34 oxazolidin-2- (Nujoy fraction) 0.08 (s, 3H): on-4-yl) methyl-0.84 (s, 9H); li 1.27 (d, 3 H); Δ 1.85-2.7 (c, 4 H); 3.34 - 3.84 (c, 4H); 4.28 (m, 1 H); 5.33 (q, 2 H); 5.69 (d, 1 H); 6.06 (b, 1 H); 7.63 (d. 2H); and 8.22 (d, 2 H).

(CDC13, 250 MHz) 34 82250(CDCl 3, 250 MHz) 34 82250

Taulukko 3 jatk.Table 3 cont.

R IR (mikroneja) NMR(ppm) Saanto (%) piperidin-2-on- 5,57, 5,98 ja 0,03 (s, 3H): 29 3-yyli 6,56 (CH2C12) 0,06 (s, 3H): 5 0,84 (s, 9H); 1,22 (d, 3H): 1,66-2,4 (c, 4H); 3,34 (c,2H) 3.6- 4,5 (c,3H); 10 5,26 (q,2H); 5.56 ja 5,62 (2d, yht. 1H); 6,5 (b, 1H); 7,54 (d, 2H); 15 ja 8,14 (d, 2H).R IR (microns) NMR (ppm) Yield (%) piperidin-2-one-5.57, 5.98 and 0.03 (s, 3H): 29 3-yl 6.56 (CH 2 Cl 2) 0.06 ( s, 3H): δ 0.84 (s, 9H); 1.22 (d. 3H): 1.66-2.4 (c, 4H); 3.34 (c, 2H); 3.6-4.5 (c, 3H); Δ 5.26 (q, 2 H); 5.56 and 5.62 (2d, total 1H); 6.5 (b, 1 H); 7.54 (d. 2H); 15 and 8.14 (d. 2H).

(CDC13) 1-metyylipiperi- 5,57, 5,93, 6,08 0,03 (s, 3H); 40 din 2-on-3-yyli ja 6,56 (CH2C12) 0,06 (s, 3H) ; 0,82 (s, 9H); 20 1,22 (d, 3H); 1.6- 2,36 (c,4H); 2,96 (s,3H); 3;3 (m,2H); 3,67-4,43 (c, 3H); 5,28 (q, 25 2H); 5,57 (d, 1H); 7.57 (d, 2H); ja 8,18 (d, 2H).(CDCl 3) 1-methylpiper- 5.57, 5.93, 6.08 0.03 (s, 3H); 40 din 2-on-3-yl and 6.56 (CH 2 Cl 2) 0.06 (s, 3H); 0.82 (s. 9H); Δ 1.22 (d, 3 H); 1.6 - 2.36 (c, 4H); 2.96 (s. 3H); 3, 3 (m, 2 H); 3.67-4.43 (c. 3H); 5.28 (q, 2H); 5.57 (d, 1 H); 7.57 (d. 2H); and 8.18 (d, 2 H).

(cdci3) 30 35(cdci3) 30 35

IIII

35 8225035 82250

Taulukko 3 jatk.Table 3 cont.

R IR (mikroneja) NMR(ppm) Saanto (%) 1-formyylipiperi- 5,8, 5,98, 6,58 0,03 (s, 3H); 48 din-3-yyli (CH2C12) 0,06 (s, 3H); 5 0,82 (s, 9H); 1,1-2,3 (c) ja 1,23 (d) (yht.R IR (microns) NMR (ppm) Yield (%) 1-formylpiper- 5.8, 5.98, 6.58 0.03 (s, 3H); 48 din-3-yl (CH 2 Cl 2) 0.06 (s, 3H); Δ 0.82 (s, 9 H); 1.1-2.3 (c) and 1.23 (d) (total.

7H); 2,8-4,5 (c, 7H); 5,26 (q, 10 2H); 5,62 (d, 1H); 7,54 (d, 2H); 7.98 (s, 1H);ja 8;14 (d, 2H).7H); 2.8-4.5 (c. 7H); 5.26 (q, 10H); 5.62 (d, 1 H); 7.54 (d. 2H); 7.98 (s, 1 H), and 8, 14 (d, 2 H).

(cdci3)(CDCl3)

15 Valmistus F15 Preparation F

Noudatettiin valmistuksen D menetelmiä käyttämällä valmistuksen H puhdistettua p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[ (R)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli] -2-etyylisulf i-nyyli-2-peneemi-3-karboksylaattia ja sopivaa tioasetaat-20 tia, jolloin saatiin kaavan XIV mukaisia yhdisteitä, joiden ominaisuudet ja R on esitetty taulukossa 3A.The procedures of Preparation D were followed using purified p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate of Preparation H and the appropriate thioacetate-20. to give compounds of formula XIV having the properties and R shown in Table 3A.

Taulukko 3ATable 3A

_R IR (mikroneja) NMR(ppm) Saanto (%) 1,3-oksatsolidin- 5,57, 5,67, 0,03 (s,3H); 40 25 2-on-4-yyli)metyy- 5,92 ja 6,58 0,06 (s, 3H); li (CH2C12) 0,82 (s, 9H); 1,22 (d, 3H); 3,1 (2d, 2H); 3,72 (dd, 1H); 30 3,82-4,68 (c, 4H); 5,26 (q, 2H); 5,64 (d, 1H); 5.98 (b, 1H); 7,54 (d, 2H), 35 ja 8,16 (d, 2H).1 H IR (microns) NMR (ppm) Yield (%) 1,3-oxazolidine-5.57, 5.67, 0.03 (s, 3H); 40 (2-on-4-yl) methyl-5.92 and 6.58 0.06 (s, 3H); li (CH 2 Cl 2) 0.82 (s, 9H); 1.22 (d. 3H); 3.1 (2d, 2 H); 3.72 (dd, 1 H); 3.82-4.68 (c, 4 H); 5.26 (q, 2 H); 5.64 (d, 1 H); 5.98 (b, 1 H); 7.54 (d, 2 H), 35 and 8.16 (d, 2 H).

(CDC13) 36 82250(CDCl 3) 36 82250

Taulukko 3A, jatk.Table 3A, cont.

_R IR (mikroneja) NMR(ppm) (Saanto (%) (1,3-oksatsolidin- 5,6, 5,67, 5,92 0,03 (s,3H); 48 2-on-5-yyli)metyyli ja 6,58 (CH2C12) 0,06 (s, 3H); 5 0,82 (s, 9H); 1.22 (d, 3H); 3,1-4,0 (c, 5H); 4,22 (m, 1H); 4;8 (m, 1H); 10 5:29(q, 2H); 5:65 (d,1H); 5,84 (b, 1H); 7,56 (d,2H); ja 8,16 (d, 2H).1 H IR (microns) NMR (ppm) (Yield (%) (1,3-oxazolidine-5.6, 5.67, 5.92 0.03 (s, 3H); 48 2-on-5-yl) methyl and 6.58 (CH 2 Cl 2) 0.06 (s, 3H), δ 0.82 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 3.1-4.0 (c, 5H), 4.22 (m, 1H); 4; 8 (m, 1H); δ 5:29 (q, 2H); 5:65 (d, 1H); 5.84 (b, 1H); 7.56 (d, 2H ), and 8.16 (d, 2 H).

15 (CDC13) (1,3-tiatsolidin- 5,56, 5,89 ja 0,03 (s,3H); 50 2-on-4-yyli)me- 6,54 (CH2C12) 0,06 (s, 3H); tyyli 0,82 (s, 9H); 1.22 (d, 3H); 20 3,0-4,42 (c, 7H); 5,3 (q, 2H); 5,66 (d, 1H); 6,0 (b, 1H); 7,56 (d, 2H); ja 25 8,16 (d, 2H).15 (CDCl 3) (1,3-thiazolidine-5.56, 5.89 and 0.03 (s, 3H); 50 2-on-4-yl) me- 6.54 (CH 2 Cl 2) 0.06 (s , 3H); style 0.82 (s, 9H); 1.22 (d. 3H); Δ 3.0-4.42 (c, 7 H); 5.3 (q. 2H); 5.66 (d, 1 H); 6.0 (b, 1 H); 7.56 (d. 2H); and 8.16 (d. 2H).

(cdci3)(CDCl3)

IIII

37 8225037 82250

Taulukko 3A, jatk.Table 3A, cont.

_R IR (mikroneja) NMR(ppm) (Saanto (%) 3-metyyli-perhydro- 0,05 (s, 82 l,3-oksatsin-2-on-5- 3H); 0,08 5 yyli-metyyli (s, 3H); 0,84 (s, 9H); 1,27 (d, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,37 (dd, 1H); 10 3,67 (dd, 1H); 3,8 (c, 2H); 4,14-4,34 (c, 2H); 4:47 (dd, 1H); 5,33 (q, 2H); 15 5,72 (d, 1H); 7,62 (d, 2H); ja 8,23 (d, 2H).1 H IR (microns) NMR (ppm) (Yield (%) 3-methyl-perhydro-0.05 (s, 82.1,3-oxazin-2-one-5-3H); s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.8 (c, 2H), 4.14-4.34 (c, 2H), 4:47 (dd, 1H), 5.33 (q, 2H), 5.72 (d, 1H) 7.62 (d, 2H) and 8.23 (d, 2H).

(CDC13, 250 MHz)(CDCl 3, 250 MHz)

20 Valmistus G20 Preparation G

p-nitrobentsyyli-( 5R, 6S)-6-[(R)-l-t-butyylidimetyy-lisilyylioksietyyli]-2-(pyrrolidin-2,5-dion-3-yyli)tio-2-peneemi-3-karboksylaattip-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (pyrrolidine-2,5-dion-3-yl) thio-2-penem-3-carboxylate

Natriununetylaattla (54 mg, 1,0 mmoolia) lisättiin 25 liuokseen, jossa oli 87 mg (0,5 mmoolia) pyrrolidin-2,5-dion-3-yyli-tioasetaattia 5 ml:ssa kuivaa etanolia jäähdytettynä -35°C:seen typen suojaamana. Seoksen oltua 40 minuuttia -35°C:ssa lisättiin liuos, jossa oli 300 mg (noin 0,5 mmoolia) raakaa p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[(R)-l-t-30 butyylidimetyylisilyylioksietyyli] -2-etyylisulf inyyli-2- peneemi-3-karboksylaattia 5 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraa-nia, joka oli jäähdytetty -50°C:seen. Saatua liuosta sekoitettiin -40°C - -35°C:ssa 6 minuuttia, lisättiin 0,058 ml (1,0 mmoolia) etikkahappoa ja liuos haihdutettiin kuiviin 35 vakuumissa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja saatu liuos pestiin 40 ml:11a kyllästettyä natriumvety- 38 82250 karbonaatin vesiliuosta, 40 ml:11a vettä ja 40 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Etyyliasetaattiker-ros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kromatografoimalla raaka tuo-5 te (360 mg) silikageelillä (120 g), eluoimalla klorofor-mi/etyyliasetaattiseoksella (3:1), saatiin 123 mg (saanto 42 %) otsikon yhdistettä viskoosisena hartsina.Sodium unethylate (54 mg, 1.0 mmol) was added to a solution of 87 mg (0.5 mmol) of pyrrolidine-2,5-dion-3-ylthioacetate in 5 mL of dry ethanol cooled to -35 ° C. protected by nitrogen. After 40 minutes at -35 ° C, a solution of 300 mg (ca. 0.5 mmol) of crude p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- ethylsulfinyl 2-penem-3-carboxylate in 5 ml of dry tetrahydrofuran cooled to -50 ° C. The resulting solution was stirred at -40 ° C to -35 ° C for 6 minutes, 0.058 mL (1.0 mmol) of acetic acid was added and the solution was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate, and the resulting solution was washed with 40 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 40 ml of water and 40 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Chromatography of the crude product (360 mg) on silica gel (120 g), eluting with chloroform / ethyl acetate (3: 1) gave 123 mg (42% yield) of the title compound as a viscous resin.

Otsikon yhdisteen infranunaspektrissä dikloorime-taaniliuoksessa oli absorptiot kohdilla 5,56, 5,72 ja 6,5 10 mikronia. Otsikon yhdisteen deuterokloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdilla 0,04 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,86 (s, 9H); 1,25 (d, 3H); 2,54-4,54 (c, 5H); 5,3 (q, 2H]; 5,7 (d, 1H); 7,6 (d, 2H); ja 8,2 (d, 2H) ppm.In the infrared spectrum of the title compound, the dichloromethane solution had absorbances at 5.56, 5.72 and 6.5 microns. The NMR spectrum of the deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 0.04 (s, 3H); 0.08 (s. 3H); 0.86 (s. 9H); 1.25 (d. 3H); 2.54-4.54 (c. 5H); 5.3 (q, 2H], 5.7 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), and 8.2 (d, 2H) ppm.

Valmistus HPreparation H

15 p-nitrobentsyyli-( 5R, 6S)-6-[(R)-l-t-butyylidimetyy- lisiloksietyyli]-2-etyylisulfinyyli-2-peneemi-3-karboksy-laatin puhdistus 8,0 g otsikon peneemi-sulfoksidia, jota oli valmistettu valmistuksen I mukaisesti, kromatografoitiin silika-20 geelillä (500 g). Eluoimalla heksaanietyyliasetaatti-seoksella (1:1) saatiin 4,6 g puhdistettua otsikon yhdistettä diastereomeerien seoksena.Purification of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-butyldimethylsiloxyethyl] -2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate 8.0 g of the title penem sulfoxide, which was prepared according to Preparation I, chromatographed on silica gel (500 g). Elution with hexane-ethyl acetate (1: 1) gave 4.6 g of the purified title compound as a mixture of diastereomers.

Valmistus IPreparation I

p-nitrobentsyyli- (5R, 6S) -6- [ (R) -1 -1-butyy 1 idimetyy-25 lisilyylioksietyyli] -2-etyylisulf inyyli-2-peneemi-3-kar- boksylaattip-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1 -1-butylmethyl-2-silyloxyethyl] -2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate

Liuos, jossa oli 970 mg (4,78 mmoolia, puhtaus 85 %) m-klooriperbentsoehappoa 25 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin liuokseen, jossa oli 2,5 g (4,78 mmoolia) p-30 nitrobentsyyli-( 5R, 6S)-6-[(R)-l-t-butyylidimetyylisilyyli- oksietyyli]-2-etyylitio-2-peneemi-3-karboksylaattia 125 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä -20°C:seen typpiat-mosfäärin suojaamana. Seosta sekoitettiin -20°C:ssa 3 tuntia, sitten pestiin peräkkäin kahdella 70 ml:n erällä kyl-35 lästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, 70 ml:11a vettä ja 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuos- 39 8 2 2 5 0 ta. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena vaahtomaisena aineena (2,2 g, saanto 86 %).A solution of 970 mg (4.78 mmol, 85% purity) of m-chloroperbenzoic acid in 25 mL of methylene chloride was added to a solution of 2.5 g (4.78 mmol) of p-30 nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -lt-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-ethylthio-2-penem-3-carboxylate in 125 ml of methylene chloride cooled to -20 ° C under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at -20 ° C for 3 hours, then washed successively with two 70 ml portions of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 70 ml of water and 70 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The methylene chloride solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give the title compound as a yellow foam (2.2 g, 86% yield).

5 Otsikon yhdisteen infrapunaspektrissä dikloorime- taaniliuoksena oli absorotiot kohdilla 5,54, 5,86 ja 6,53 mikronia. Otsikon yhdisteen NMR-spektrissä deuterokloro-formlliuoksessa piikit olivat kohdilla 0,06, 0,08, 0,1 ja 0,12 (4s, yht. 54); 0,8 (s, 9H); 1,12-1,58 (m, 6H); 3,1 10 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 5,3 (m, 2H); 5,67 ja 5,78 (2d, yht, 1H); 7,54 (d, 2H); ja 8,18 (d, 2H) ppm.In the infrared spectrum of the title compound, the dichloromethane solution had absorbances at 5.54, 5.86 and 6.53 microns. In the NMR spectrum of the title compound in deuterochloroform solution, the peaks were at 0.06, 0.08, 0.1 and 0.12 (4s, total 54); 0.8 (s. 9H); 1.12 - 1.58 (m, 6H); 3.1 (m, 2 H); 3.86 (m, 1 H); 4.3 (m. 1H); 5.3 (m. 2H); 5.67 and 5.78 (2d, total, 1H); 7.54 (d. 2H); and 8.18 (d, 2H) ppm.

Valmistus JPreparation J

p-nitrobentsyyli-( 5R, 6S)-6-[ (R)-l-t-butyylimetyyli-silyylloksietyyli]-2-etyylitio-2-peneemi-3-karboksylaatti 15 p-nitrobentsyyli-oksalyylikloridia (5,85 g, 0,024 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli 7,3 g (0,02 moolia) (3-a-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli-4-etyylitio( tio-karbonyyli)tio-2-okso-atsetidiinia ja 4,8 g (0,048 moolia kalsiumkarbonaattia 70 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytet-20 tynä 10°C:seen typpiatmosfäärin suojaamana. Lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 4,17 ml (0,024 moolia) di-iso-Propyylietyyliamiinia 20 ml:ssa metyleenikloridia sellaisella nopeudella, että lämpötila saatiin pidettynä 12°C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia 10°C:ssa, 25 sitten pestiin kahdella 50 ml:n erällä jääkylmää vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa viskoosiseksi öljyksi. Saatu raaka p-nit-robentsyyli-(3-a-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli-2-oksoatsetidinyyli)oksoasetaatti liuotettiin 300 ml:aan 30 etanolitonta kloroformia ja saatua liuosta kiehutettiin typen suojaamana lisättäessä tiputtamalla 2 tunnin kuluessa liuos, oli 6,85 ml (0,04 moolia) trietyylifosfiittia 50 ml:ssa etanolitonta kloroformia. Saatua liuosta kiehutettiin 16 tuntia, minkä jälkeen haihdutettiin kuiviin vakuu-35 missä. Jäännös kromatografioitiin silikageelissä (800 g), eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella 95:5, joi- 40 82250 loin saatiin 5,5 g (saanto 53 %) otsikon yhdistettä keltaisena vaahtona.p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-butylmethylsilyloxyethyl] -2-ethylthio-2-penem-3-carboxylate 15 p-Nitrobenzyl oxalyl chloride (5.85 g, 0.024 mol) was added to a mixture of 7.3 g (0.02 moles) of (3-at-butyldimethylsilyloxyethyl-4-ethylthio (thiocarbonyl) thio-2-oxoazetidine and 4.8 g (0.048 moles of calcium carbonate in 70 ml). methylene chloride cooled to 10 ° C under a nitrogen atmosphere A solution of 4.17 ml (0.024 mol) of diisopropylethylamine in 20 ml of methylene chloride was added dropwise at such a rate that the temperature was kept below 12 ° C. The mixture was stirred for 60 minutes at 10 [deg.] C., then washed with two 50 ml portions of ice-cold water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated in vacuo to a viscous oil. ) oxoacetate was dissolved in 300 ml of ethanol chloroform and the resulting solution was boiled under nitrogen with dropwise addition of the solution over 2 hours, 6.85 ml (0.04 mol) of triethyl phosphite in 50 ml of ethanol-free chloroform. The resulting solution was boiled for 16 hours, then evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (800 g) eluting with toluene / ethyl acetate 95: 5 to give 5.5 g (53% yield) of the title compound as a yellow foam.

Otsikon yhdisteen infrapunaspektrissä dikloorime-taaniliuoksessa oli absorptiot kohdilla 5,56, 5,89 ja 6,54 5 mikronia. Otsikon yhdisteen NMR-spektrissä deuterokloro-formiliuoksessa oli piikit kohdilla 0,07 (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,12-1,53 (m, 6H); 2,97 (q, 2H); 3,7 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 5,3 (q 2H); 5,63 (d, 1H); 7,38 (d, 2H); ja 8,18 (d, 2H) ppm.In the infrared spectrum of the title compound, the dichloromethane solution had absorbances at 5.56, 5.89 and 6.54 microns. The NMR spectrum of the title compound in deuterochloroform solution had peaks at 0.07 (s, 3H); 0.1 (s. 3H); 0.85 (s. 9H); 1.12 - 1.53 (m, 6H); 2.97 (q, 2 H); 3.7 (m. 1H); 4.25 (m, 1 H); 5.3 (q 2 H); 5.63 (d, 1 H); 7.38 (d. 2H); and 8.18 (d, 2H) ppm.

10 Väliyhdisteen (1-asetidinyyli)-oksoasetaatin NMR- spektrissä deuterokloroformiliuoksessa oli piikit kohdilla 0,06 (s, 06 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 1,14-1,62 (m, 6H); 3,14- 3,63 (m, 3H); 4,33 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); ja 8,17 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of the intermediate (1-azetidinyl) oxoacetate in deuterochloroform solution showed peaks at 0.06 (s, 06 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 1.14-1.62 (m, 6H)). 3.14-3.63 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.5 (d, 2H); and 8.17 (d, 2H) ppm.

15 Valmistus K15 Preparation K

3-a-t-butyylidimetyylisilvylioksietyyli-4-etyyli-tio-(tiokarbonyyll)tio-2-okso-atsetidiini3-a-t-butyylidimetyylisilvylioksietyyli-ethyl-4-thio (thiocarbonyl) thio-2-oxo-azetidine

Etaanitiolia (8,5 ml, 0,115 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 4,18 g (0,104 moolia) natriumhydrok-20 sidia 250 ml:ssa vettä jäähdytettynä 0-5°C:seen typpiatmos-fäärin suojaamana. 15 minuutin kuluttua lisättiin 7,73 ml (0,12 moolia) rikkihiiltä ja seosta sekoitettiin 0,5°C:ssa 35 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli 15,0 g (0,0522 moolia) 4-asetoksi-3-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli-25 2-atsetidinonia 500 ml:ssa metyleenikloridia, ja seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin kahdella 150 ml:n erällä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifraktiot pestiin kahdella 200 ml:n erällä vettä ja 200 ml:11a kyl-30 lästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin va-kuumissa. Raaka otsikon tuote (18 g) kromatografoltiin silikageelillä (500 g) eluoimalla kloroformi/etyyliase-taattiseoksella (99:1), jolloin saatiin 9,1 g (saanto 48 35 %) otsikon tritiokarbonaattia keltaisena vaahtona.Ethanethiol (8.5 mL, 0.115 mol) was added to a solution of 4.18 g (0.104 mol) of sodium hydroxide in 250 mL of water cooled to 0-5 ° C under a nitrogen atmosphere. After 15 minutes, 7.73 ml (0.12 mol) of carbon disulphide was added and the mixture was stirred at 0.5 ° C for 35 minutes. A solution of 15.0 g (0.0522 mol) of 4-acetoxy-3-t-butyldimethylsilyloxyethyl-2-azetidinone in 500 ml of methylene chloride was added, and the mixture was stirred vigorously at room temperature for 24 hours. The aqueous phase was separated and extracted with two 150 ml portions of methylene chloride. The combined methylene chloride fractions were washed with two 200 ml portions of water and 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude title product (18 g) was chromatographed on silica gel (500 g) eluting with chloroform / ethyl acetate (99: 1) to give 9.1 g (48% yield 48%) of the title trithiocarbonate as a yellow foam.

Il 4i 82250Il 4i 82250

Otsikon yhdisteen infrapunaspektrissä dikloorime-taaniliuoksessa oli absorptiot kohdilla 6,62 ja 9,2 mikroni. Otsikon yhdisteen NMR-spektrissä deuterokloroformi-liuoksessa oli piikit kohdilla 0,08 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 5 1,02-1,5 (m, 6H); 3,0-3,48 (m, 3H); 4,12 (m, 1H); 5,54 (d, 1H); ja 6,57 (b, 1H) ppm.In the infrared spectrum of the title compound, the dichloromethane solution had absorbances at 6.62 and 9.2 microns. The NMR spectrum of the title compound in deuterochloroform solution had peaks at 0.08 (s, 6H); 0.8 (s. 9H); Δ 1.02-1.5 (m. 6H); 3.0-3.48 (m. 3H); 4.12 (m, 1 H); 5.54 (d, 1 H); and 6.57 (b, 1H) ppm.

Valmistus LPreparation L

2-pyrrolidon-3-yyli-p-tolueenisulfonaatti2-pyrrolidone-3-yl-p-toluenesulfonate

Liuokseen, jossa oli 1,0 g (0,01 moolia) 3-hydrok-10 si-2-pyrrolidonia 50 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä 0°:seen typen suojaamana, lisättiin 2,44 g (0,02 moolia 4-dimetyyliaminopyridiiniä, sitten 1,9 g (0,01 moolia) p-tolueenisulfonyylikloridia. Saatua liuosta sekoitettiin 0°:ssa 30 minuuttia, sitten huoneen lämpötilassa yön ajan. 15 Liuos pestiin 50 ml:11a 1 N suolahpnon vesiliuosta, 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa otsikon yhdisteeksi amorfiseksi kiinteäksi aineeksi (2,1 g, saanto 83 %).To a solution of 1.0 g (0.01 mol) of 3-hydroxy-10si-2-pyrrolidone in 50 ml of methylene chloride cooled to 0 ° under nitrogen was added 2.44 g (0.02 mol) of 4-dimethylaminopyridine. , then 1.9 g (0.01 mol) of p-toluenesulfonyl chloride The resulting solution was stirred at 0 ° for 30 minutes, then at room temperature overnight The solution was washed with 50 ml of 1 N aqueous saline, 50 ml of water and 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give the title compound as an amorphous solid (2.1 g, yield 83%).

20 Otsikon yhdisteen NMR-spektrissä deuterokloroformi- liuoksessa oli piikit kohdilla 2,44 (s) ja 1,83-2,64 (c) (yht, 5H); 3,1-3,44 (m, 2H); 4,86 (t, 1H); 7,33 (d, 2H); ja 7,8 (d + b, 3H) ppm.The NMR spectrum of the title compound in deuterochloroform solution had peaks at 2.44 (s) and 1.83-2.64 (c) (total, 5H); 3.1-3. 44 (m, 2H); 4.86 (t, 1 H); 7.33 (d. 2H); and 7.8 (d + b, 3H) ppm.

Valmistus MPreparation M

25 Noudatettiin valmistuksen L menetelmiä käyttämällä lähtöaineena l-formyyli-3-hydroksipyrrolidiinia, jolloin saatiin l-formyyli-3-pyrrolidinyyli-p-tolueenisulfonaat-tia 82 %:n saannoin. Tuotteen deuterokloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdilla 1,9-2,3 (c, 2H); 2,46 30 (s, 3H); 3,36-3,78 (c, 4H); 5,1 (c, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); ja 8,13 (d, 1H) ppm.The procedures of Preparation L were followed using 1-formyl-3-hydroxypyrrolidine as starting material to give 1-formyl-3-pyrrolidinyl p-toluenesulfonate in 82% yield. The NMR spectrum of the deuterochloroform solution of the product had peaks at 1.9-2.3 (c, 2H); 2.46 (s, 3 H); 3.36 - 3.78 (c, 4H); 5.1 (c, 1 H); 7.32 (d. 2H); 7.77 (d. 2H); and 8.13 (d, 1H) ppm.

Vastaavasta alkoholista valmistettiin samalla tavalla 3-metyyli-perhydro-l,3-oksatsin-2-on-5-yyli-p-to-lueenisulfonaattia (81 %). Deuterokloroformin liuoksessa 35 NMR-spektrissä oli piikit kohdilla 2,44 (s, 3H); 2,9 (s, 42 82250 3H); 3,46 (m, 2H); 4,18 (ra, 2H); 4,9 (m, 1H); 7,3 (d, 2H); ja 7,74 (d, 2H) ppm.3-Methyl-perhydro-1,3-oxazin-2-on-5-yl-p-toluenesulfonate (81%) was prepared in a similar manner from the corresponding alcohol. The deuterochloroform solution in the 35 NMR spectrum had peaks at 2.44 (s, 3H); 2.9 (s, 4282250 3H); 3.46 (m. 2H); 4.18 (ra, 2H); 4.9 (m, 1 H); 7.3 (d. 2H); and 7.74 (d, 2H) ppm.

Valmistus NPreparation N

2-pyrrolidon-4-yyli-p-tolueenisulfonaatti 5 Liuokseen, jossa oli 0,71 g (7,02 mmoolia) 4-hyd- roksi-2-pyrrolidonia 35 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä 0°C:seen typen suojaamana, lisättiin 1,72 g (14,04 moolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä, ja sen jälkeen 1,34 g (7,02 mmoolia) p-tolueenisulfonyylikloridia. Saadun liuok-10 sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 3 tuntia. Liuos pestiin sitten 2 kertaa 30 ml:n erillä 1 N suolahapon vesiliuosta, 30 ml:11a kyllästettyä natrium-vetykarbonaatin vesiliuosta ja 30 ml:11a kyllästettyä nat-riumkloridin vesiliuosta, kuivattiin vedettömällä natrium-15 sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa amorfisek si kiinteäksi otsikon yhdisteeksi (1,5 g, saanto 84 %).2-Pyrrolidon-4-yl p-toluenesulfonate To a solution of 0.71 g (7.02 mmol) of 4-hydroxy-2-pyrrolidone in 35 mL of methylene chloride cooled to 0 ° C under nitrogen was added 1.72 g (14.04 mol) of 4-dimethylaminopyridine, followed by 1.34 g (7.02 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride. The resulting solution was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. The solution was then washed twice with 30 ml portions of 1N aqueous hydrochloric acid, 30 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give the title compound as an amorphous solid. (1.5 g, 84% yield).

Otsikon yhdisteen deuterokloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdilla 2,46 (s), 2,02-2,84 (c) (yht. 5H); 3,24-3,86 (c, 2H); 5,17 (c, 1H); 7,1 (b, 1H); 20 7,34 (d, 2H); 3a 7,76 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of the deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 2.46 (s), 2.02-2.84 (c) (total 5H); 3.24-3. 86 (c, 2H); 5.17 (c, 1 H); 7.1 (b. 1H); Δ 7.34 (d, 2 H); 3a 7.76 (d, 2H) ppm.

Valmistus 0Preparation 0

Noudatettiin valmistuksen N menetelmiä käyttämällä lähtöalkoholina 5-hydroksimetyyli-3-metyyli-l,3-oksatso-lidin-2-onia, jolloin saatiin 85 %:n saannoin (3-metyyli-25 1,3-oksatsolidin-2-on-5-yyli)metyyli-p-tolueenisulfonaat- tia, jonka deuterokloroformiliuoksen MR-spektrissä oli piikit kohdilla 2;44 (s, 3H); 2,82 (s, 3H); 3,16-3,8 (m, 2H); 4,12 (d, 2H); 4,66 (c, 1H); 7,33 (d, 2H); ja 7,74 (d, 2H) ppm.The procedures of Preparation N were followed using 5-hydroxymethyl-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one as the starting alcohol to give (3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one-5-yield) in 85% yield. -yl) methyl p-toluenesulfonate having a peak in the MR spectrum of the deuterochloroform solution at 2:44 (s, 3H); 2.82 (s. 3H); 3.16-3.8 (m. 2H); 4.12 (d. 2H); 4.66 (c, 1 H); 7.33 (d. 2H); and 7.74 (d, 2H) ppm.

30 Samalla tavalla 4-hydroksimetyyli-3-metyyli-l,3- oksatsolidin-2-onin ollessa lähtöalkoholina saatiin 88 %:n saannoin (3-metyyli-l,3-oksatsolidin-2-on-4-yyli)-metyy- li-p-tolueenisulfonaattia, jonka deuterokloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdilla 2,45 (s, 3H); 2,77 (s, 35 3H); 3,66-4,52(c, 5H); 7,32 (d, 2H); ja 7,74 (d, 2H) ppm.Similarly, 4-hydroxymethyl-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one as the starting alcohol was obtained in 88% yield as (3-methyl-1,3-oxazolidin-2-on-4-yl) methyl. li-p-toluenesulfonate having a peak in the NMR spectrum of the deuterochloroform solution at 2.45 (s, 3H); 2.77 (s, 3H); 3.66-4.52 (c. 5H); 7.32 (d. 2H); and 7.74 (d, 2H) ppm.

Il 43 8 2 2 5 0Il 43 8 2 2 5 0

Samalla tavalla valmistettiin 75 %:n saannoin 1-formyylipiperidin-3-yyli-p-tolueenisulfonaattiavastaavas-ta alkoholista. NMR (CDC13); 1,22-2,17 (C, 4H); 2,46 (s, 3H); 2,96-3,9 (c, 4H); 4,53 (m, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,8 (d, 5 2H); 7,93 (d, 1H).In a similar manner, 1-formylpiperidin-3-yl-p-toluenesulfonate was prepared in 75% yield from the corresponding alcohol. NMR (CDCl 3); 1.22-2.17 (C, 4H); 2.46 (s. 3H); 2.96-3.9 (c. 4H); 4.53 (m, 1 H); 7.34 (d. 2H); 7.8 (d. 2H); 7.93 (d. 1H).

Valmistus PPreparation P

2-pyrrolidon-2-yyli-tioasetaatti2-pyrrolidone-2-yl-thioacetate

Seosta, jossa oli 855 mg (7,5 mmoolia) kaliumtio-asetaattla ja 1,27 g (5 mmoolia) raakaa 2-pyrrolidon-3-10 yyli-p-tolueenisulfonaattia 40 ml:ssa asetonia, kiehutettiin typen suojaamana noin 20 tuntia, Sitten seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös jaettiin 50 ml:aan asetyyliasetaattia ja 50 ml:aan vettä liukeneviin osiin ja etyyliasetaattikerros pestiin 15 40 ml:11a vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Raaka tuote kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 180 mg (saanto 23 %) 20 otsikon yhdistettä.A mixture of 855 mg (7.5 mmol) of potassium thioacetate and 1.27 g (5 mmol) of crude 2-pyrrolidon-3-10 yl p-toluenesulfonate in 40 ml of acetone was boiled under nitrogen for about 20 hours. The mixture was then filtered and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residue was partitioned between 50 ml of acetyl acetate and 50 ml of water, and the ethyl acetate layer was washed with 40 ml of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with ethyl acetate to give 180 mg (23% yield) of the title compound.

Otsikon yhdisteen deuterokloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdilla 2,38 (s) ja 1,7-2,98 (c) (yht. 5H); 2,27-3,6 (m, 2H); 4,17 (t, 1H); ja 7,74 (b, 1H) ppm.The NMR spectrum of the deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 2.38 (s) and 1.7-2.98 (c) (total 5H); 2.27-3.6 (m. 2H); 4.17 (t, 1 H); and 7.74 (b, 1H) ppm.

25 Valmistus Q25 Preparation Q

Noudatettiin valmistuksen P menetelmiä käyttämällä lähtöaineina taulukossa 4 esitettyjä p-tolueenisulfonaat-teja, jolloin saatiin vastaavia tioasetaatteja, joiden saanto ja deuterokloroformiliuosten NMR-spektrit on esi-30 tetty taulukossa 4.The procedures of Preparation P were followed using the p-toluenesulfonates shown in Table 4 as starting materials to give the corresponding thioacetates, the yield and NMR spectra of the deuterochloroform solutions shown in Table 4.

35 44 8225035 44 82250

Taulukko 4 Vastaavan p-tolueenisulfo- tioasetaatln naatti_saanto (%) NMR (ppm)_ 5 2-pyrrolidon-4-yyli 61 2,34(s) ja 2,0-4,4 (c) (yht. 8H); ja 7,44 (b, 1H).Table 4 Sodium yield of the corresponding p-toluenesulfothioacetate (%) NMR (ppm) δ 2-pyrrolidon-4-yl 61 2.34 (s) and 2.0-4.4 (c) (total 8H); and 7.44 (b, 1H).

1-formyy1i-3-pyrro- 95 2,4(s) ja 1,63- lidinyyli 3,06 (c) (yht.1-formyl-3-pyrro-95 2,4 (s) and 1,63-lidinyl 3.06 (c) (total

10 5H); 3,14-4,26 <c,4H); ja 8,14 (b, 1H).10 5H); 3.14-4.26 (c, 4H); and 8.14 (b, 1 H).

(3-metyyli-l,3-oksatso- 77 2,38(s, 3H); 2,82 lidin-2-on-5-yyli)met- (s,3H): 3,03-3,81 15 yyli (c, 4H); ja 4,57 (m, 1H).(3-methyl-1,3-oxazole-77 2.38 (s, 3H); 2.82-lidin-2-on-5-yl) methyl- (s, 3H): 3.03-3.81 yl (c, 4H); and 4.57 (m, 1 H).

(3-metyyli-l,3-oksatso- 68 2,36(s, 3H); 2,82(s) lldln-2-on-4-yyli)me- ja 2,75-3,45(m) (yht.(3-methyl-1,3-oxazo-68 2.36 (s, 3H); 2.82 (s) 1d-2-on-4-yl) me- and 2.75-3.45 (m) (tot.

tyyli 5H); ja 3,64-4,57 20 (c, 3H).style 5H); and 3.64-4.57 δ (c, 3H).

Valmistus RPreparation R

Pyrrolidin-2,5-dion-3-yyll-tioasetaatti Maleimidiä (5,0 g, 0,051 moolia) lisättiin 10 ml:aan (0,14 moolia) tioetikkahappoa, joka oli jäähdytetty 25 typen suojaamana 0°C:seen. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 70 minuuttia, ja suodatettiin sitten. Suodos laimennettiin 70 ml:11a etyyliasetaattia ja saatu liuos pestiin 50 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Etyyli-30 asetaattikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa keltaiseksi öljyksi (5,4 g). Raaka tuote puhdistettiin flash-kromatografoimalla silika-geelillä (350 g), eluoimalla etyyliasetaatti-heksaani-seoksella 1:3, jolloin saatiin 3,81 g (43 %) otsikon yh-35 distettä valkeana kiinteänä aineena. Otsikon yhdisteenPyrrolidine-2,5-Dione-3-yl-thioacetate Maleimide (5.0 g, 0.051 mol) was added to 10 ml (0.14 mol) of thioacetic acid cooled to 0 ° C under nitrogen. The mixture was stirred at 0 ° C for 70 minutes, and then filtered. The filtrate was diluted with 70 ml of ethyl acetate, and the resulting solution was washed with 50 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to a yellow oil (5.4 g). The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (350 g), eluting with ethyl acetate-hexane 1: 3 to give 3.81 g (43%) of the title compound as a white solid. The title compound

IIII

♦s 82250 deuterokloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdilla 2,38 (s) ja 2,3-3,54 (m) (yht. 5 H); 4,24 (m, 1H); ja 8,86 (b, 1H) ppm.♦ s The NMR spectrum of the 82250 deuterochloroform solution had peaks at 2.38 (s) and 2.3-3.54 (m) (total 5 H); 4.24 (m, 1 H); and 8.86 (b, 1H) ppm.

Valmistus SPreparation S

5 2-piperidon-5-yyli-p-tolueenisulfonaatti 2-piperidon-5-olia (0,575 g, 5 mmoolia) liuotettiin 15 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuos laimennettiin 50 ml:11a dikloorimetaania. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen typen suojaamana ja lisättiin 0,95 g (5 mmoolia) p-tolueenisul-10 fonyylikloridia ja 1,22 g (10 mmoolia) 4-dimetyyliamino-pyridiiniä. Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 3 tuntia, sitten 25°C:ssa 20 tuntia, Reaktioseos laimennettiin sitten 125 ml:11a dikloorimetaania ja liuos pestiin 20 ml:11a 1 N suolahapon vesiliuosta, kahdella 20 ml:11a erällä vettä ja 15 20 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Orgaa ninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä ja otsikon yhdiste saatiin kiinteänä tuotteena suodattamisen jälkeen (0,8 g, saanto 60 %).2-Piperidon-5-yl p-toluenesulfonate 2-Piperidon-5-ol (0.575 g, 5 mmol) was dissolved in 15 mL of dimethylformamide and the solution was diluted with 50 mL of dichloromethane. The solution was cooled to 0 ° C under nitrogen and 0.95 g (5 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride and 1.22 g (10 mmol) of 4-dimethylaminopyridine were added. The solution was stirred at 0 ° C for 3 hours, then at 25 ° C for 20 hours. The reaction mixture was then diluted with 125 ml of dichloromethane and the solution was washed with 20 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid, two 20 ml portions of water and 20 ml of : Saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Diethyl ether was added to the residue, and the title compound was obtained as a solid after filtration (0.8 g, yield 60%).

20 Otsikon yhdisteen deuterokloroformiliuoksen NMR- spektrissä oli piikit kohdilla 2,4 (s) ja 1,67-2,6 (c) (yht. 7H); 3,43 (c, 2H); 4,86 (m, 1H); 6,96 (b, 1H); 7;3 (d, 2H); ja 7,76 (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of the deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 2.4 (s) and 1.67-2.6 (c) (total 7H); 3.43 (c, 2 H); 4.86 (m, 1 H); 6.96 (b, 1 H); 7.3 (d, 2 H); and 7.76 (d, 2H) ppm.

Valmistus TPreparation T

25 2-piperidon-5-yyli-tioasetaatti25 2-Piperidon-5-yl-thioacetate

Liuosta, jossa oli 1,9 g (6 mmoolia) tetrabutyyli-ammonium-tioasetaattia ja 0,0807 g (3 mmoolia) 2-piperi-don-5-yyli-p-tolueenisulfonaattia 15 ml:ssa asetonia, kiehutettiin typen suojaamana 70 minuuttia. Sitten liuos 30 haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 75 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä, 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Yhdistetyt vesiuutteet 35 pestiin kahdella 50 ml:11a erällä etyyliasetaattia. Yhdis- 46 82250 tetyt etyyliasetaattifraktiot kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Raaka tuote kromatografoitiin silikageelillä (100 g), eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,229 g (44 %) otsikon 5 yhdistettä kellertävänä kiinteänä aineena. Otsikon yhdisteen deuterokloroformiliuoksen NMR-spektrissä oli piikit kohdilla 2,4 (s) ja 1,64-2,68 (c) (yht.7H); 2,73-4,1 (c, 3H); ja 7,05 (b, 1H) ppm.A solution of 1.9 g (6 mmol) of tetrabutylammonium thioacetate and 0.0807 g (3 mmol) of 2-piperidin-5-yl p-toluenesulfonate in 15 ml of acetone was boiled under nitrogen for 70 minutes. . The solution was then evaporated to dryness in vacuo and the residue was dissolved in 75 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed successively with 10 ml of water, 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The combined aqueous extracts were washed with two 50 mL portions of ethyl acetate. The combined ethyl acetate fractions were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel (100 g) eluting with ethyl acetate to give 0.229 g (44%) of the title compound as a yellowish solid. The NMR spectrum of the deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 2.4 (s) and 1.64-2.68 (c) (total 7H); 2.73-4.1 (c. 3H); and 7.05 (b, 1H) ppm.

Valmistus UPreparation U

10 (1,3-oksatsolidin-2-on-4-yyll) metyyli-p-tolueeni- sulfonaatti p-tolueenisulfonyylikloridia (1,01 g, 0,0053 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-okso- 1,3-oksatsolidin-4-metanolia (0,619 g, 0,053 moolia) ja 4-15 dimetyyliaminopyridiiniä (1,30 g, 0,0106 moolia) 60 ml:ssa metyleenikloridia 0°C:ssa typpiatmosfäärin suojaamana. Seoksen oltua tunnin ajan 0°C.ssa lisättiin vielä 0,121 g p-tolueenisulfonyylikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja 25°C:ssa tunnin ajan. Reaktioseos 20 pestiin sitten kahdella erällä 1 N suolahapon vesiliuosta, 50 ml:11a vettä, 50 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumklori-din vesiliuosta, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 25 otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena (1,22 g saanto 85 %). NMR (CDC13); 2,45 (s, 3H); 3,87-4,54 (c, 5H); 6,18 (b, 1H); 7,3 (d, 2H); ja 7,73 (d, 2H) ppm.10 (1,3-Oxazolidin-2-on-4-yl) methyl p-toluenesulfonate p-Toluenesulfonyl chloride (1.01 g, 0.0053 mol) was added to a stirred solution of 2-oxo-1,3-yl -oxazolidine-4-methanol (0.619 g, 0.053 mol) and 4-15 dimethylaminopyridine (1.30 g, 0.0106 mol) in 60 ml of methylene chloride at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. After the mixture was at 0 ° C for 1 hour, an additional 0.121 g of p-toluenesulfonyl chloride was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and at 25 ° C for 1 hour. The reaction mixture was then washed with two portions of 1N aqueous hydrochloric acid, 50 ml of water, 50 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. title compound as a white solid (1.22 g, 85% yield). NMR (CDCl 3); 2.45 (s. 3H); 3.87-4. 54 (c, 5H); 6.18 (b, 1 H); 7.3 (d. 2H); and 7.73 (d, 2H) ppm.

Valmistus VPreparation V

Käyttämällä valmistuksen U menetelmiä sopiva alko-30 holilähtöaine muutettiin vastaavaksi tosylaatiksi, jonka R, saanto ja NMR-spektri on esitetty taulukossa 5.Using the methods of Preparation U, the appropriate alcohol starting material was converted to the corresponding tosylate, the R, yield and NMR spectrum of which are shown in Table 5.

IIII

35 47 8225035 47 82250

Taulukko 5 _R_ NMR (ppm) Saanto (%) (1,3-oksatsolidin- 2,46 (s, 3H); 3:54 84 2-on-5-yyli)metyyli (m, 2H); 4,13 (d, 5 2H); 4,8 (m, 1H); 6,23 (b, 1H); 7,33 (d, 2H); ja 7,8 (d, 2H).Table 5 1 H-NMR (ppm) Yield (%) (1,3-oxazolidin-2.46 (s, 3H); 3:54 84 2-on-5-yl) methyl (m, 2H); 4.13 (d, 2H); 4.8 (m, 1 H); 6.23 (b, 1 H); 7.33 (d. 2H); and 7.8 (d. 2H).

(1,3-tiatsolidin- 2,45 (s, 3H); 3,32 88 10 2-on-4-yyli)metyyli (m, 2H); 3,86-4,32 (c, 3H); 6,06 (b, 1H); 7,32 (d, 2H); ja 7,74 (d, 2H).(1,3-thiazolidine-2.45 (s, 3H); 3.32 88 10 2-on-4-yl) methyl (m, 2H); 3.86-4. 32 (c, 3H); 6.06 (b, 1 H); 7.32 (d. 2H); and 7.74 (d, 2 H).

15 Valmistus W15 Preparation W

l-metyylipiperidin-2-on-3-yyli-metyylisulfonaatti Metaanisulfonyylikloridia (0,8 ml, 0,01 moolia) lisättiin tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli l-metyyli-2-okso-3-piperidinolia (1,29 g 0,01 moolia) ja 20 4-dimetyyliaminopyridiiniä (2,44 g, 0,02 moolia) 50 ml:ssa metyleenikloridia 0°C:ssa typen suojaamana. Saatua liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia ja 25°C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseos pestiin sitten 50 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridin vesiliuosta, jossa oli 6,8 ml 6 N kloorivetyhapon 25 vesiliuosta, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa paksuksi öljyksi, otsikon yhdisteeksi (1,8 g, saanto 87 %).1-Methylpiperidin-2-on-3-yl methylsulfonate Methanesulfonyl chloride (0.8 mL, 0.01 mol) was added dropwise to a stirred solution of 1-methyl-2-oxo-3-piperidinol (1.29 g of 0, 01 mol) and 20 4-dimethylaminopyridine (2.44 g, 0.02 mol) in 50 ml of methylene chloride at 0 ° C under nitrogen. The resulting solution was stirred at 0 ° C for 15 minutes and at 25 ° C for 2.5 hours. The reaction mixture was then washed with 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution containing 6.8 ml of 6N aqueous hydrochloric acid, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to a thick oil, the title compound (1.8 g, yield 87%).

NMR (CDC13); 1,6-2,37 (c, 4H); 2,96 (s, 3H); 3,1-3,4 (c) ja 3,24 (s) (yht. 5 H); ja 4.9 (m, 1H) ppm.NMR (CDCl 3); 1.6-2.37 (c. 4H); 2.96 (s. 3H); 3.1-3.4 (c) and 3.24 (s) (total 5 H); and 4.9 (m, 1H) ppm.

30 2-okso-piperidin-3-olia muutettiin samalla tavalla 25 %:n saannoin piperidin-2-on-3-yyli-metyylisulfonaatik-si. NMR (CDCI3): 2,03 (c, 4H); 3,06-3,45 (c) ja 3,25 (s) (yht. 5H); 4,96 (m, 1H); 6,26 (b, 1H) ppm.2-Oxo-piperidin-3-ol was similarly converted to piperidin-2-on-3-ylmethylsulfonate in 25% yield. NMR (CDCl 3): 2.03 (c, 4H); 3.06-3.45 (c) and 3.25 (s) (total 5H); 4.96 (m, 1 H); 6.26 (b, 1 H) ppm.

35 48 8 2 2 5 035 48 8 2 2 5 0

Valmistus XPreparation X

(1,3-oksatsolidin-2-on-4-yyli)metyyli-tioasetaatti Liuosta, jossa oli 2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yyli-metyyli-p-tolueenisulfonaattia (1,22 g, 0,0045 moolia) ja 5 tetrabutyyliammonium-tioasetaattia (1,71 g, 0,0054 moolia) 75 ml:ssa asetonia, kiehutettiin typen suojaamana 90 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kro-matografoitiin silikageelillä (250 g). Eluoimalla etyyliasetaatti heksaaniseoksella (4:1) saatiin 580 mg otsikon 10 yhdistettä (saanto 75 %). NMR (CDC13): 2,38 (s, 3H); 3,06 (d,2H); 3,84-4,67 (c, 3H); ja 6,3 (b, 1H) ppm.(1,3-oxazolidin-2-on-4-yl) methyl thioacetate A solution of 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl methyl p-toluenesulfonate (1.22 g, 0.0045 moles) and 5 tetrabutylammonium thioacetate (1.71 g, 0.0054 moles) in 75 mL of acetone were boiled under nitrogen for 90 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was chromatographed on silica gel (250 g). Elution of ethyl acetate with hexane (4: 1) gave 580 mg of the title compound 10 (75% yield). NMR (CDCl 3): 2.38 (s, 3H); 3.06 (d. 2H); 3.84-4. 67 (c, 3H); and 6.3 (b, 1H) ppm.

Valmistus YPreparation Y

Käyttämällä valmistuksen X menetelmiä sopiva p-tosylaatti muutettiin vastaavasti tioasetaatiksi, jonka R, 15 NMR-spektri deuterokloroformissa ja saanto on esitetty taulukossa 6.Using the methods of Preparation X, the appropriate p-tosylate was converted to thioacetate, respectively, whose R 15 NMR spectrum in deuterochloroform and yield are shown in Table 6.

Taulukko 6 _R NMR (ppm) Saanto (%) (1,3-oksatsolidin- 2,37 (s, 3H); 3,22 76 20 2-on-5-yyli)metyyli (d, 2H); 3,47 (m, 2H); 4:7 (m, 1H); ja 6,26 (b, 1H); (1,3-tiatsolidin- 2,4 (s, 3H); 3,13 (d, 58 2- on-4-yyli)metyy- 2H); 3,32 (m, 2H); 25 li 3,93 (m, 1H); ja 6,63 (b, 1H).Table 6 1 H NMR (ppm) Yield (%) (1,3-oxazolidin-2.37 (s, 3H); 3.22 76 2 2-on-5-yl) methyl (d, 2H); 3.47 (m. 2H); 4: 7 (m, 1 H); and 6.26 (b, 1 H); (1,3-thiazolidine-2,4 (s, 3H); 3.13 (d, 58 2-on-4-yl) methyl-2H); 3.32 (m. 2H); 25 3.93 (m, 1 H); and 6.63 (b, 1 H).

3- metyyli-perhydro- 2,4 (s, 3H); 2,98 (s, 61 1,3-oksatsin-5-yyli 3H); ja 3,0-4,6 (c, 5H).3-methyl-perhydro-2,4 (s, 3H); 2.98 (s, 61 1,3-oxazin-5-yl 3H); and 3.0-4.6 (c, 5 H).

Valmistus ZPreparation Z

30 l-formyyli-3-plperidinyyli-tloasetaattl30 1-Formyl-3-piperidinyl-thioacetate

Liuosta, jossa oli l-formyyli-3-piperidinyyli-p-tolueenisulfonaattia (1,12 g, 0,007 moolia) ja kaliumtio-asetaattia (0,091 g, 0,008 moolia) 10 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lämmitettiin 70°C:ssa typen suojaamana 20 tun-35 tia. Reaktioseos laimennettiin 150 ml:11a etyyliasetaattia 49 82250 ja saatu liuos pestiin neljällä 50 ml:n erällä vettä ja 50 ml:11a suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumasetaa-tilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä (125 g) eluoimalla etyyliase-5 taatti/heksaaniseoksella (4:1), jolloin saatiin 0,16 g (saanto 21 %) otsikon yhdistettä.A solution of 1-formyl-3-piperidinyl-p-toluenesulfonate (1.12 g, 0.007 mol) and potassium thioacetate (0.091 g, 0.008 mol) in 10 ml of dimethylformamide was heated at 70 ° C under nitrogen. protected for 20 hours-35 tia. The reaction mixture was diluted with 150 ml of ethyl acetate 49,82250 and the resulting solution was washed with four 50 ml portions of water and 50 ml of brine, dried over anhydrous sodium acetate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (125 g) eluting with ethyl acetate / hexane (4: 1) to give 0.16 g (21% yield) of the title compound.

NMR (CDClj): 1,12-2,3 (c) ja 2,32 (s) (yht. 7H); 2,84-4,0 (c, 5H); ja 7,9 (d, 1H) ppm.NMR (CDCl 3): 1.12-2.3 (c) and 2.32 (s) (total 7H); 2.84-4.0 (c. 5H); and 7.9 (d, 1H) ppm.

Valmistus AAPreparation AA

10 l-metyylipiperldin-2-on-3-yyli-tioasetaatti10 1-Methylpiperidin-2-on-3-yl-thioacetate

Seosta, jossa oli l-metyyli-2-okso-3-piperidinyyli-metaanisulfonaattia (1,7 g, 0,008 moolia) ja kaliumtioase-taattia (1,39 g, 0,012 moolia) 80 ml:ssa asetonia, kiehutettiin typen suojaamana 20 tuntia. Reaktioseos haihdutet-15 tiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja 50 ml:aan vettä. Etyyliasetaatti-kerros pestiin 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a kyllästettyä nat-riumkloridin vesiliuosta, kuivattiin vedettömällä natrium-asetaatilla ja haihdutettiin kuiviin vaakumissa. Jäännös 20 kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla etyyliasetaa tilla, jolloin saatiin 600 mg (saanto 40 %) otsikon yhdistettä. NMR (CDC13): 1,7-2,5 (c) ja 2,38 (s) (yht. 7H); 3,0 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); ja 4,2 (m, 1H) ppm.A mixture of 1-methyl-2-oxo-3-piperidinyl methanesulfonate (1.7 g, 0.008 mol) and potassium thioacetate (1.39 g, 0.012 mol) in 80 ml of acetone was boiled under nitrogen for 20 hours. . The reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo and the residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water. The ethyl acetate layer was washed with 50 ml of water and 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium acetate and evaporated to dryness in vacuo. Residue 20 was chromatographed on silica gel eluting with ethyl acetate to give 600 mg (40% yield) of the title compound. NMR (CDCl 3): 1.7-2.5 (c) and 2.38 (s) (total 7H); 3.0 (s. 3H); 3.36 (m. 2H); and 4.2 (m, 1H) ppm.

Piperidin-2-on-3-yyli-metyylisulfonaatti muutet-25 tiin samalla tavalla piperidin-2-on-3-yyli-tioasetaatiksi 56 %:n saannoin. NMR (CDC13): 1,5-2,5 (c) ja 2,36 (s) (yht. 7H); 3,32 (c, 2H); 4.12 (m, 1H); 7.18 (b, 1H) ppm.Piperidin-2-on-3-yl methylsulfonate was converted in a similar manner to piperidin-2-on-3-yl thioacetate in 56% yield. NMR (CDCl 3): 1.5-2.5 (c) and 2.36 (s) (total 7H); 3.32 (c. 2H); 4.12 (m, 1 H); 7.18 (b, 1 H) ppm.

Claims (2)

5050 1. Menetelmä terapeuttisesti aktivisen 6-(l-hydrok-sietyyli)-2-atsasykloalkyyli(alkyleeni)tio-2-peneemi-3-5 karboksyylihappoyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I OH Ϊ „ H·'" C . „ , ·. : ^ S ^ SR io / —K h3c I | ^--N-k υ C02H 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on 20 u R2 25 jossa A on alkyleeni, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, alkyleeni, jossa on 2 - 4 hiiliatomia ja jonka yhdessä hiiliatomissa on oksosubstituentti, tai alkyleeni, jossa on 2 - 4 hiiliatomia ja jonka yksi metyleeniryhmä on korvattu ha-pella tai rikillä; 30. on karbonyyli tai metyleeni; R2 on vety, formyyli tai alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; alk on alkyleeni, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; ja n on 0 tai 1; 35 edellyttäen, että kun B on metyleeni ja A on alkyleeni, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, alkyleeni, jossa on 2 - 4 hiili 51 82250 liatomia ja jonka yhdessä hiiliatomisssa on oksosubsti-tuentti, joka hiiliatomi ei ole ryhmän R typpiatomin viereinen hiiliatomi, tai alkyleeni, jossa on 2 - 4 hiiliatomia ja jonka metyleeniryhmä on korvattu hapella tai rikil-5 lä, niin R2 on formyyli, tunnettu siitä, että yhdisteestä, jolla on kaava OH m J H h3c n t O^ C02R4 15 jossa R on edellä määritelty ja R4 on p-nitrobentsyyli, poistetaan hydraamalla ryhmä R4, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan 1 mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväk-20 syttäväksi suolakseen.A process for the preparation of a therapeutically active 6- (1-hydroxyethyl) -2-azacycloalkyl (alkylene) thio-2-penem-3-5 carboxylic acid compound of formula I OH Ϊ „H · '" C. „, ·. To prepare a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R is 20 u R 25 wherein A is alkylene of 2 to 4 carbon atoms, alkylene of the formula wherein R 2 is N 2 υ CO 2 H 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2 to 4 carbon atoms and having one oxo substituent on one carbon atom, or alkylene having 2 to 4 carbon atoms and one methylene group substituted by ha-Pella or sulfur, 30. is carbonyl or methylene, R2 is hydrogen, formyl or alkyl having 1 to 4 carbon atoms. - 4 carbon atoms, alk is alkylene of 1 to 4 carbon atoms, and n is 0 or 1, 35 provided that when B is methylene and A is alkylene of 2 to 4 carbon atoms, alkylene of 2 to 4 carbon atoms 51 82250 liatoms and having one oxo-substituent on one carbon atom, which carbon atom is not a nitrogen the carbon atom adjacent to the atom, or alkylene having 2 to 4 carbon atoms and the methylene group of which has been replaced by oxygen or sulfur, then R 2 is formyl, characterized in that the compound of the formula OH m JH h 3c nt O is as defined above and R 4 is p-nitrobenzyl, is removed by hydrogenation of the group R 4, and if desired, the resulting compound of formula 1 is converted into a pharmaceutically acceptable salt. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 2-pyrrolidon-3-yyli, 2-pyrrolidon-4-yyli, l-formyyli-3-pyrrolidinyyli, pyrroli-din-2,5-dion-3-yyli, (3-metyyli-l,3-oksatsolidin-2-on-4-25 yyli)metyyli, (3-metyyli-l,3-oksatsolidin-2-on-5-yyli)me- tyyli, 2-piperidon-5-yyli, piperidin-2-on-3-yyli, 1-metyy-lipiperidin-2-on-3-yyli, 2-piperidon-5-yyli, 1-formyylipi-peridin-3-yyli, (1,3-oksatsolidin-2-on-4-yyli)metyyli, (1,3-oksatsolidin-2-on-5-yyli)metyyli tai (1,3-tiatsoli-30 din-2-on-4-yyli)metyyli. 52 82250Process according to Claim 1, characterized in that R is 2-pyrrolidon-3-yl, 2-pyrrolidon-4-yl, 1-formyl-3-pyrrolidinyl, pyrrolidin-2,5-dion-3-yl , (3-methyl-1,3-oxazolidin-2-on-4-25 yl) methyl, (3-methyl-1,3-oxazolidin-2-on-5-yl) methyl, 2-piperidone 5-yl, piperidin-2-on-3-yl, 1-methyl-lipiperidin-2-on-3-yl, 2-piperidon-5-yl, 1-formyl-piperidin-3-yl, (1,3 -oxazolidin-2-on-4-yl) methyl, (1,3-oxazolidin-2-on-5-yl) methyl or (1,3-thiazol-3-din-2-on-4-yl) methyl. 52 82250