CS232743B2 - Method of cephalosporine preparation - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů cefalosporinů.

Jedná se o nové cefalosporiny substituované v poloze 3 skupinou Het—S—CH2, ve které Het znamená pětičlenný heterocyklický kruh, obsahující alespoň 2 atomy dusí ku a případně jeden atom síry nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 atom dusíku.

V belgickém patentu č. 866 033 je mimo jiné popsána řada sulfoxidů cefalosporinů odpovídajících obecnému vzorci I

O

o

C- C-NH—-_T 11 \ 0^

COOH (I) ve kterém X znamená H, COOH a Het znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, zejména 1,2,3-triazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-thiadiazol, tetrazol nebo 2-pyridylovou skupinu, která je případně substituována.

Cefalosporinům uvedeného obecného vzorce I jsou přičítány velmi silné antibakteriální účinky vůči gram-pozitivním a gram-negativním bakteriím, přičemž jsou uvedené sloučeniny také účinné proti stafylokokůffl produkujícím peuicilináau.

Nové cefalosporiny získané způsobem po dle vynálezu mají spektrum antibakteriální účinnosti velmi odlišné od spektra antibakteriální účinnosti sloučenin, popsaných ve výše uvedeném belgickém patentu. Sloučeniny podle vynálezu mají pozoruhodnou účinnost vůči enterobakteriím, včetně enterobakterií produkujícím beta-laktamázy, zatímco vůči stafylokokům jsou jen velmi omezeně účinné.

Tyto nové sloučeniny odpovídají následujícímu obecnému vzorci II

O f

C-C-NH—г—Л⁴)

N R_{4 о}-Д—Y-^CHí^S'^R3 \_c— COOH COOA

I ^RZ flM ve kterém

Ri a R2 každý znamená methylovou skupinu nebo

Ri a R2 společné znamenají 1,3-propylenovou skupinu,

R3 znamená heterocyklický kruh vzorce

N—NH ’ ЛА., kde R4 znamená Η, NH2,

kde Rs znamená NH2, SH,

A znamená vodík, kation nebo ester anebo . poloacetal snadno hydrolyzovatelný nebo metabolicky labilní a farmaceuticky přijatelný, zvolený ze skupiny zahrnující ftalidyl, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, 1- (ethoxykarbonyloxy) ethyl, acetonyl, alfa-methoxy-alfa-kar. bomethoxymethyl, karbomethoxymethyl a karbetoxymethyl.

Výraz „kation“ označuje ion alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, s výhodou ion sodíku, draslíku nebo vápníku, anebo derivát amonia rezultující z protonace farmaceuticky přijatelného organického aminu, jakým je ethylendiamin, ethanolamin, tromethamin nebo obdobné sloučeni ny, nebo aminokyseliny, jakou je lysin, arginin nebo acetylcystein, k vytvoření adičních solí.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II, jehož podstata spočívá v tom, že 7-amino-3-brommethyl-3-cefemkarboxylát terc.butylnatý ve formě 1-S-oxidu se ' acyluje reaktivním derivátem kyseliny vzorce

TrNH

c-coon f

C -C~COO~C~ ^C <*3 ^CH3 ve ikterém Ri a R2 mají výše uvedený význam a Tr znamená ochrannou skupinu, například tritylovou skupinu, přičemž se uvedená acylační reakce provádí v roztoku, například v dimethylformamidu, získaný produkt se uvede v reakci s thiolem obecného vzorce R3SH, přičemž se tato. reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, při teplotě O až 50 °C a s výhodou v přítomnosti alkalického Činidla, načež se odštěpí ochranné skupiny na aminové a karboxylové skupině získaného produktu, například hydrolýzóu a ' případně se převede získaná kyselina na sůl, ester nebo poloacetal.

Způsob podle vynálezu lze ilustrovat následujícím reakčním schématem:

h+

(III )

TrNH

TrNH

RaSH ^J-->

(VI)

Ύ(Ο

1Д τ-cooH

V ?1S

O-C-OOOC-Cfa I I ^ó R9CH?

(IV) . *

Tr~ trity o t <?

I' CH2.Br

CH3

J COO-C-CH.

^Ch3 nu----+ a

(V)

O í

CH₃

Q-C~COOC-CH₃ i ^{1 K}z с»з (Vil)

» (II).

První stupeň spočívá v acylaci 1-S-oxidu terc.butyl-7-ammo-3-brommethyl-3-cefemkarboxylátu (III) kyselinou (IV). Ještě před provedením uvedené acylační reakce je výhodné substituovat aminovou skupinu kyseliny (IV) ochrannou skupinou, kterou je možné potom snadno odštěpit. Je možné použít skupin, kterých se obvykle používá při organických syntézách pro ochranu aminů; takovou skupinou je zejména tritylová skupina.

Za účelem provedení uvedené acylační reakce je nezbytné provést aktivaci karboxylovš skupiny sloučeniny (IV), s výhodou převedením kyseliny na anhydrid působením karbodiimidu, jakým je například dicyklohexylkarbodilmiů.

Aktivační reakce se provádí v prostředí vhodného organického rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě okolí. Aktivační reakce se případně usnadňuje přídavkem hydroxylového derivátu, jakým je například 1-liydroxybenzotriazol.

Takto získaný roztok produktu acylace se zbaví vytvořené dicyklohexylmočoviny filtrací, načež se přidá k roztoku sloučeniny (III) . v rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid. Přídavek uvedených dvou reakčních složek může být rovněž proveden v opačném ' pořadí.

Působením sloučeniny (V) získané výše uvedených způsobem na thiol R3SH (VI), případně substituovaný na heterocyklus se získá sloučenina (VII). Reakce se provádí kontaktem obou . uvedených reakčních složek v prostředí vhodného rozpouštědla, ja kým je například dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid, při teplotě 0 až 50 °C, hodně při teplotě okolí. Pracuje se v přítomnosti alkalického činidla, jakým je například triethylamin nebo hydrogenuhličitan draselný.

Produkt (VII) se izoluje zředěním vodou a čistí obvyklými metodami, zejména chromatografií na silikagelu.

Thiol je rovněž možné nahradit jeho sodnou solí. Použije se stejných rozpouštědel, přičemž se nepoužívá uvedeného alkalického činidla.

Za účelem konečného získání sloučeniny (II) se současně odštěpí ochranné skupiny na aminové a karboxylové skupině o sobě známou metodou, zejména hydrolýzou v kyselém prostředí za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková v kyselině mravenčí nebo kyselina trifluoroctová.

Pokud jde o výchozí reakční složky používané při způsobu podle vynálezu, jsou sloučeniny (III) a sloučeniny (IV), jakož i jejich deriváty, ve kterých je aminová skupina blokována ochrannou skupinou, známými sloučeninami.

Sloučeniny (II) podle vynálezu, ve kterých A má jiný význam než vodík, se získají ze sloučenin (II), ve kterých A znamená vodík, o sobě známými reakcemi. Stejně tak minerální soli se získají působením minerální báze, jakou je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, v ekvimolárním množství na sloučeniny (II), ve kterých A znamená vodík. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je například voda nebo ethanol, a získaná sůl se izoluje odpařením roztoku.

Soli organických bází nebo aminokyselin se získají působením ekvimolárního množství organické báze na roztok kyseliny (II), kde A = H. Získaná sůl se izoluje vysrážením působením etheru.

Estery se získají známými esterifikačními postupy, přičemž se například použije s výhodou působení halogenovaného derivátu na sůl, jakou je sodná sůl kyseliny. Tato reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je schopné rozpustit výchozí kyselinový derivát, například v dimethylformamidu.

Isomery syn a anti se získají vhodnou volbou reakčních složek.

Za účelem bližšího pochopení způsobu podle vynálezu je v následující části popisu uvedeno několik příkladů provedení.

Jak je to obvyklé u tohoto typu sloučenin, nemají sloučeniny podle vynálezu jednoznačně vymezené teploty tání, ale pouze teploty rozkladu, které je jednoznačně necharakterizují.

Produkty podle vynálezu budou tedy charakterizovány svými nukleárními magneticko-rezonančními spektry měřenými při 60 MHz, . přičemž je jako vnitřního standardu použito hexamethyldisiloxanu.

Přitom je použito následujících zkratek:

S = singlet

D = dublet

T = triplet

Q = kvadruplet

D de D = dublet dubletů

S.e. = rozšířený singlet

M = multiplet

AB = systém AB

J reprezentuje konstantu vazby

Navíc byla pro každý produkt provedena elementární analýza, . přičemž bylo shledáno, že výsledky této analýzy odpovídaly daným vzorcům.

Příklad 1

1-S-oxid kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-karboxy-2-propyloxyimino Jacetamido ] -3- (lH-1,2,4-triazol-3-ylthiomethy 1) -3-cefem-4-karboxylové, isomer syn (CM 40 765)

Obecný vzorec II: Ri = R2 = CHs

A = H

a) 1-S-oxid 4-terc.butyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (2-terc.butoxykarbonyl-2-propyloxylmino) acetamido ] -3-bromethyl-3-cefemkarboxylátu, isomer syn

Obecný vzorec V: Ri = R2 = CHs

K roztoku hydrochloridu 1-S-oxidu 4-terc.butyl-7-amino-3-brommethyl-3-cefemkarboxylátu v 90 ml methylenchloridu se přidá 1,72 ml triethylaminu, 7,57 g kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (2-terc.butoxykarbonyli2-propyloxyimino) octové, 2,84 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,1 g hydroxybenzotriazolu. Tato směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě okolí, načež se vytvořená dicyklohexylmočovina odfiltruje.

Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu (250 g). Po eluci směsí hexan-ethylacetát (50 : 50 objemově) se získá 4,3 g požadovaného produktu)

NMR-spektrum v roztoku deuteriovaného dimethylsulf oxidu)

H při 8,70 ppm (NH-Trit, S)

H při 8,07 ppm (ŇH-CO, D, J = 9. Hz)

H při 7,25 ppm (H trit, S)

H při 6,72 ppm (H thiazol, S)

H při 5,88 ppm (H7, D de D, Ji = 9 Hz,

J2 = 4 Hz)

H při 4,96 ppm (Ηβ, D, J = Hz)

H při 4,50 ppm (CHžBr, AB, Jab = 12 Hz)

H při 3,77 ppm (CH2 ve 2, S. e.)

CH3

H při 1,45 ppm (—C—CHj, S)

Ch3 ' ' CH3

H při 1,37 ppm (—C—, S)

I

,.,,..9¾

CHj

H při 1,27 ppm (—C—J S)

I

CHs

b) 1-S-oxid 4-terc.butyl-7-[2-[2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (2-terc.buioxykarbonyl-2-propyloxyimino) aceiamido) -3- (1,2,4-1H-triazol-3-ylihiomeihyl) -3-cef emkarboxylátu, isomer syn

Obecný vzorec VII: Ri = R2 = CHs

K roztoku 2,8 g brómovaného derivátu získaného výše uvedeným způsobem ve 20 mililitrech Ν,Ν-dimethylacetamidu se přidá 0,308 g 3-llleгkaptOl'l.,2,4-'l.H-iriazolu a 0,4 mililitrů ethylaminu. Po 3 hodinovém smíchání při teplotě okolí se rozpouštědlo odpaří za vakua a získaný zbytek se rozpustí v 80 ml methylenchloridu. Zbytek se potom chromatografuje na sloupci silikagelu (120 g). Po eluci soustavou tvořenou ethylacetátem se získá 2,3 g požadovaného produktu.

c) CM 40 765

1,06 g produktu získaného výše uvedeným způsobem v 10 ml kyseliny trifluoroctové se míchá po dobu 30 minut při teplotě okolí. Roztok se potom odpaří za vakua na objem 5 až 6 ml, načež se výsráží přídavkem 200 ml bezvodého etheru. Sraženina se odstředí, promyje etherem a vysuší. Tato operace se opakuje ještě jednou, přičemž se stejným způsobem získá 0,6 g požadovaného produktu.

NMR-spektrum

H mezi 9 a 10,5 ppm (NH triazol, NH2,

COOH, S. e.)

H při 8,40 ppm (NHCO, H triazol, M)

H při 6,87 ppm (H thiazol, Š)

H při 5,97. ppm (H7, M)

H při 4,92 ppm (H6, D, J = 4 líz)

H při 4,5 ppm (CH2S, A a z AB, Jab — = 13 Hz)~

H při 4,30 ppm (CH2S, B z AB, Jab —

Hz) .~

H při 3,80 ppm (CHzS -> O, S.e.)

CHs

V

H při 1,45 ppm (—CS).

\

CHs

Příklad - 2

1-S-oxid kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (2-^arboxy-2^-^^opyloxy^i^i^i^o) acetamido )-3- ( 2-amino-l,3,4-thiadiazól-5-ylthiómethylpS-cefem^-karboxylové, isomer syn (CM 40 803)

Obecný vzorec II: Ri = R2 = CH3

a) 1-S-oxid ^-t(5ricb^uy/-77- [ З^З^иу^т- no-4-thiazolyl) - (2-terc.butoxykarbonyloxyimino)- acetamido ] -3- (2-amino-l, 3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cefemkarboxylátu, isomer syn

Obecný vzorec VII: Ri = R2 = CH3

Směs 1 g hromovaného derivátu z příkladu la), 0,18 g 2-amino-5-merkapto-l,3,4-thiadiazolu a 0,12 g hydrogenuhličitanu draselného v 10 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 16- hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo se potom odpaří za vakua a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se vysuší had síranem sodným á zahustí - ná objem 5 ml. Zbytek se rhromatogřáfiije ná sloupci Siiikagelu (25 g). Po éluči soustavou ethyláčetát-hexah (90:10 objemově) se získá 1 g požadovaného produktu.

b) CM 40 803

Směs produktu získaného výše uvedeným způsobem a 6 ml kyseliny . trifluóroctové se míchá po dobu 45 minut při teplotě 20 C. Směs se potom zahustí za vakua na objem asi 3 ml a vysráží přídavkem etheru. Pevný podíl se odstředí a vysuší nad kysličníkem fosforečným. Získá se 0,39 g požadovaného produktu.

NMR-spektrum

H při 8,5 ppm (NĚCO, D, J = 9 Hz]

H mezi 6,5 a 8,5 ppm (2 NH2, 2 COOH, Mj

H při 6,90 ppm (H thiazol, S)

H při 5,97 ppm (H7, M]

H při 4,96 ppm (Hz, D, J = 4 Hz)

H při 4,45 ppm (CH2S, A z AB, J_Ab =

Hz)

H při 3,90 ppm (CH2S, B z AB, Jab =

Hz) ~

Z

H při 1^,4^{5 pp}m I ~C \ ^xc_H₃

Příklady 3 až 5

Postupuje sz stejně jako v příkladě 2a), přičemž sz vychází z hromovaného derivátu z příkladu la) a mění sz charakter použitého thiolu.

Po následném odstranění ochranných skupin ze získaných produktů tak, jak jz to uvedeno v příkladu 2b), sz získají rozličné sloučeniny obecného vzorce II uvedenén v následující tabulce 1.

H při 3,85 ppm

Tabulka 1

CH₃

P říklad 3

Číslo kódu produktu: 40 804 _ v—E ³ -Λ.ΑΗ

NMR-spektrum

H při 8,40 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz)

H nimzi 8,5 8 80 8^pnm ( RNU, 8 80OOJ)

H při 6,83 ppm (H thiazol, S)

H při 5,96 ppm (H7, D de D, Ji = 9 Hz, J2 = 4 Hz)

H.při 4,93 ppm (Hz, D, J = 4 Hz)

H při 4,60 ppm (CH2S, A z AB, Jab = = 13 Hz) ~

H při 4,05 ppm (CH2S, B z AB, Jab = = 13 Hz)

H při 3,81 ppm

Příklad 4

Číslo kódu produktu: 40 805

N-W

R3

NMR-spektrum

H mezí 8 a 10 ppm JNH triazok 2 NH2,

COOH, S. e.)

H při 8,45 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz)

H · při -6,85 ppm (H thiazol, - -S)

H při 5,97 ppm (H7, D de D, Ji = 9 Hz, J2 = 4 Hz)

H při 4,95 ppm (Иб, D, J = 4 Hz)

H při 4,30 ppm (CH2S, A z AB, Jab =

Hz)

H při 3,90 ppm (CH2S, B z AB, Jab = = 13 Hz)

H při 3,85 ppm

NMR--pektrum

H při 9,0 ppm -2 COOH, NH2, OH, M)

H při 8,43 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz)

H při 7,87 ppm (H6 pyridin, - M)

H pn 6,95 ppm (H4 а H5 pyridin, H thiazol, M)

H při 5,95 ppm (H7, D de D, Ji = - 9 Hz, J2 - 5 - Hz) ,

H při 4,95 ppm (He, D, J = 5 Hz)

H při 4,60 ppm (CHzS, A z AB, Jab =

Hz) , , H pH 3,80 ppm

H při 1,45 ppm

( CH??--* CHg/B z AB/M )

H - při 1,45 ppm

Číslo kódu produktu: - 40 953

P ř í k 1 a d 6

1-S-oxid kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (1-karboxycyklobutyloxyimino) acetamido ] -3- (3-hydroxy-2-pyridinylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn [CM

41.646)

a) 1-S-oxid 4-terc.butyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-terc.butoxykarbonyl-l-cyklobutyloxyimino) acetamido ] -3-brommethyl-3cefemkarboxylátu, isomer syn zotriazolu. Směs . se - - míchá - při teplotě okolí po - dobu jedné - hodiny, načež- se vytvořená dicyklohexylmočovina odfiltruje -a roztok se zahustí za vakua na objem 20 ml.

Zbytek se chromatografuje na sloupci - silikagelu (150 g). Po eluci -soustavou hexan-ethylacetát 40 : 60 (objemově) se získá po následném odpaření - rozpouštědla 4,8 g požadovaného produktu.

NMR--pektrum

H při 7,90 ppm (NHCO, D, - J = 9 Hz) 15 H při 7,26 ppm (H aromatické, S) .

Hpři - 6,97 ppm (NH-trityl, S. e.)

H při 6,65 ppm (H thiazol, S)

H při 6,18 ppm (H7, D de D, Ji = 9 Hz,

J2 = 4,5 Hz)

H při 3,4 ppm (CHgS —> o,s.e.)

Obecný vzorec V: Ri - R2 = (CH2)3

K roztoku 4,4 g 1-S-oxidu terc.butyl-7-amino-3-brommethyl-3-cefemkarboxylátu v 70 ml bezvodého methylenchloridu se přidá pod atmosférou dusíku 1,5 ml triethylaminu, 5,1 g kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2- (1-terc.butoxykarbonyl-l-cyklobutyloxyimino)octové (isomer syn), 2,4 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,1 g 1-hydroxyben6 H meei 3,5 3 3,6 ppm (cyklobutyl, M)

H při 1,46 ppm

H při 1,36 ppm

COOH-CJJyS j,

b) 1-S-oxid 4-terc.butyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-terc.butoxykarbony 1-1-cyklobutyloxyimino) acetamido] -2- (3-hydroxy-2-pyridinylthiomethyl] -3-cef emkarboxylátu, isomer syn

H při 6,95 ppm (Hf a Hs‘ pyridin, M)

H při 6,80 ppm (H thiazol, S)

H při 5,90 ppm (H7, D de D, Ji <= . 8 Hz, J2 = 5 Hz)

H při 4,95 ppm (Hs, Ď, J = 5 Hž)

H při 4,65 ppm (CH(₂)S, D, J = 14 Hž)

H při 3,80 ppm

O á.

K roztoku 0,164 g 3-hydroxy-2-mérkaptopyridinu v 6 ml dimethylformamidu se přidá 0,128 g hydrogenuhličitanu draselného a potom 1 g hromovaného derivátu získaného výše uvedeným způsobem. Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě okolí, načež se nalije do 50 ml ledové vody. Sraženina se odstředí a promyje vodou. Pevný podíl se rozpustí v methylenchloridu, vysuší nad . síranem hořečnatým a zahustí na objem 5 ml. Tento objem se potom chromatografuje na sloupci silikagelu (20 g). Po eluci soustavou hexan-ethylacetát (40 : 60 objemově) se získá 0,85 g požadovaného produktu.

H při 2,40 ppm (CHžC—COOH, M)

CH.2

c) CM 41 646

Po dobu 45 minut se nechá stát při teplotě okolí roztok 0,8 g produktu získaného ve stupni b) v 8 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se odpaří za vakua k suchu a zbytek se rozetře s etherem. Pevný podíl se potom odstředí a vysuší za vakua v přítomnosti kysličníku fosforečného k získání 0,5 g požadovaného produktu.

NMR-spektrum

H při 10,40 ppm (OH, S. e.)

H při 8,70 ppm (NHCO, D, J = 8 Hz)

H při 7,80 ppm (Нб‘ pyridin, D, J = 5 Hz)

H při 7,10 ppm (NIHc, S. e.)

H_ZN

с-со-ын \ c 'oCH^jCOOH COOH

-kyselina 7-(2-( 2-amino-4--hiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ]-3-( l,2.4-triacol-3-ylByly studovány farmakologické vlastnosti a zejména bakteriostatický účinek sloučenin obecného vzorce II.

Bakteriostatický účinek in vitro byl stanoven v pevném prostředí zřeďovací metodou. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako minimální inhibiční koncentrace (CMI) v ug/ml a vztahují se na rozličné kmeny enterobakterií a kmen Pseudomonas.

Pro srovnání jsou připojeny výsledky získané pro dva blízké produkty popsané v odstavci známého stavu techniky (belgický patent č. 866 038); jedná se o sloučeniny:

kyselina 7-(2-( 2-агпто-4--Ыаго1у1) -2-karboxymethoxyimlnoacetamido ] -3-2-^]^^^1'1йу1thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová ve formě 1-S-oxidu, isomer syn (sloučenina A) thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová' ve . formě 1-S-oxidu, isomer syn

(sloučenina В)

Získané výsledky jsou shrnuty v dále uvedené tabulce 2. Tyto výsledky ukazují pozoruhodnou účinnost produktů podle vynálezu na bakteriální kmeny, které jsou obvykle na antibiotika cefalosporinové řady jen málo citlivé; jedná se o kmeny Enterobacter a Pseudomonas.

Oproti referenčním sloučeninám А а В vykazují sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce II překvapující účinnost vůči kmenům Pseudomonas, přičemž mají tyto sloučeniny dobrou účinnost vůči kmeni Enterobacter a alespoň stejnou účinnost jako sloučeniny А а В vůči kmenům Próteus, Serratia a Escherichia coli.

Testy provedené na zvířatech prokázaly, že produkty podle vynálezu nejsou toxické.

Produkty podle vynálezu mohou být tedy použity jakožto antibiotika v humánní a veterinární medicíně. Mohou být použity při léčení všech infekcí způsobených bakteriálními kmeny, které jsou na ně citlivé.

Farmaceutické přípravky obsahují slouTabulka 2

Ceniny podle vynálezu obecného vzorce II v jejich kyselé formě; v případě nedostatečné rozpustnosti této kyselé formy je možné použít tyto sloučeniny ve formě soli.

Farmaceutické přípravky mohou být pevné nebo kapalné a mohou mít formu například tablet, želatinových tobolek, granulí, pomád, krémů gelů nebo injekcí.

Dávka sloučenin podle vynálezu se může měnit v širokých mezích, přičemž závisí především na typu a závažnosti léčeného onemocnění a na způsobu jejich aplikace. Nejčastěji činí tato dávka pro dospělého při injekční aplikaci 0,250 až 4 g denně.

Jakožto příklad farmaceutického přípravku obsahujícího produkty podle vynálezu lze uvést injekce obsahující:

CM 40 953

Voda pro injekce

Uhličitan sodný v množství pro pH = 6,5.

g ml nezbytném

Produkt Kmen	40 765	40 803	40 804	40 805	40 953	41646	A	В
Pseudomonas RL 112	4	4	8	4	8	16	256	512
Pseudomonas 8203	8	4	8	4	16	16	256	256
Pseudomonas 526	8	4	8	4	16	16	> 256	512
Pseudomonas A 22 IP	8	8	8	8	16	32	> 256	512
Pseudomonas 103 IFE	8	4	8	8	16	16	> 256	256
Próteus 1510	0,125	Ě 0,125	$ 0,125	S 0,125	0.125		0,25	0,25
Serratia RL 72	4	1	4	4	8	8	32	8
Enterobacter P 99	8	2	4	2	8		16	32

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   Způsob přípravy cefalosporinů substituovaných v poloze 3-heterocyklickou thiomethylovou skupinou obecného vzorce II (II)

   C-C-NH⁰ o-C-COOH l
2. *2.

   ve kterém

   Ri a R2 každý znamená methylovou skupinu nebo

   Ri a R2 společně znamenají 1,3-propylenovou skupinu,

   Из znamená heterocyklickou skupinu vzorce kde Rá znamená Η, NH2, no-3-brommethyl-3-cefemkarboxylát terc.butylnatý ve formě 1-S-oxidu se acyluje reaktivním derivátem kyseliny vzorce

   TrNH

   C-COOH II

   I h

   C-C-COO—C—CH^, ^{1 3} kde Rs znamená NH2, SH, a

   A znamená vodík, kation nebo ester nebo poloacetal snadno hydrolyzovatelný nebo metabolicky labilní a farmaceuticky přijatelný, zvolený ze skupiny zahrnující ftalidyl, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, 1- (ethoxykarbonyloxy) ethyl, acetonyl, alf a-methoxy-alf a-karbomethoxymethyl, karbomethoxymethyl a karbetoxymethyl, vyznačený tím, že 7-ami ve kterém Ri a R2 mají výše uvedený význam a Tr znamená ochrannou skupinu, například tritylovou skupinu, přičemž se uvedená acylační reakce provádí v roztoku, například v dimethylformamidu, získaný produkt se uvede v reakci s thiolem obecného vzorce R5SH, přičemž se tato reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jakým Je například dimethylformamid, při teplotě 0 až 50 °C a s výhodou v přítomnosti alkalického činidla, načež se odštěpí ochranné skupiny na aminové a karboxylové skupině získaného produktu, například hydrolýzou a případně se převede získaná kyselina na sůl, ester nebo poloacetal výše uvedeného významu.