Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyn, podstawionych w po¬ zycji 3 grupa heterocyklotiometylowa Het—S-CH2, w której Het oznacza grupe heterocykliczna o 5 czlonach zawierajaca przynajmniej 2 atomy azotu i ewentualnie jeden atom siarki lub grupe heterocykliczna o 6 czlonach zawierajaca jeden atom azotu.W belgijskim opisie patentowym nr 866038 wymieniono lub opisano miedzy innymi serie sulfotlenków cefalosporyn odpowiadajacych wzorowi ogólnemu 1, w którym X oznacza atom wodoru lub grupe karboksylo¬ wa, Het oznacza heterocykl o 5 lub 6 czlonach, a zwlaszcza 1,2,3-triazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, tetrazol lub grupe 2-pirydylowa ewentualnie podstawiona.Cefalosporyny o wzorze 1 uwazane sa za zwiazki o bardzo silnej aktywnosci bakteryjnej przeciwko bakter¬ iom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym i o skutecznosci przeciwko gronkowcom wytwarzajacym penicylinaze.Nowe cefalosporyny otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja calkowicie odmienny profil bakte¬ ryjny od podanego dla zwiazków z wyzej wymienionego opisu patentowego. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku posiadaja wyrazna aktywnosc w stosunku do bakterii jelitowyeh, w tyni do bakterii produku¬ jacych /3-laktamazy, przy bardzo slabej aktywnosci w stosunku do gronkowców.Nowe cefalosporyny wytworzone sposobem wedlug wynalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 2, w którym Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja grupe metylowa lub Rt i R2 razem oznaczaja grupe 1,3-propylenowa, R3 oznacza grupe heterocykliczna o wzorze 3, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, grupe o wzorze 4, w którym R5 = NH2 lub grupe —SH lub o wzorze 5; A oznacza atom wodoru lub kation.W niniejszym opisie okreslenie kation oznacza jon metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, korzystnie jon sodu, potasu lub wapnia badz tez pochodnaamoniowa otrzymana przez protonowanie aminy organicznej farma¬ ceutycznie dopuszczalnej takiej jak etylenodwuamina, etanoloamina, trometamina i podobne lub aminokwasu takiego jak lizyna, arginina badz acetylocysteina, dla utworzenia soli addycyjnych.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania cefalosporyn podstawionych w pozycji 3 grupa heterocyklotiomety¬ lowa o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i A maja wyzej podane znaczenie prowadzi sie w cyklu kolejnych reakcji przedstawionych na zalaczonym schemacie. W cyklu reakcji pierwszy etap polega na acylowa- niu 1-S—tlenku 7-amino-3-bromometylo-3-cefemokarboksylanu t-butylu o wzorze 6 za pomoca kwasu o wzorze2 132054 t 7. Przed przeprowadzeniem reakcji acylowania pozadane jest podstawienie grupy aminowej kwasu o wzorze grupa zabezpieczajaca latwa do pózniejszego usuniecia. Sa to grupy stosowane zazwyczaj w syntezie organiczne do zabezpieczania amin, a zwlaszcza grupa tritylowa.Dla przeprowadzenia reakcji acylowania konieczne jest dokonanie aktywacji grupy karboksylowej zwiazku o wzorze 7, korzystnie przez przeksztalcenie kwasu w bezwodnik dzialaniem karbowuimidu, takiego jak dwu- cykloheksylokarbodwuimid.Reakcje aktywacji prowadzi sie w srodowisku odpowidniego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak tetra- Kydrofuran, w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Reakcje aktywacji mozna ewentu¬ alnie ulatwic przez dodanie pochodnej hydroksylowej, takiej jak 1-hydroksybenzotriazol.Takotrzymany roztwór odczynnika acylujacego, pozbawiony przez filtracje utworzonego dwucykloheksylo- mocznika, dodaje sie do roztworu zwiazku o wzorze 6 w rozpuszczalniku takim jak dwumetyloformamid. Doda¬ wanie obu reagentów mozna takze prowadzic w porzadku odwrotnym.Przez dzialanie na tak otrzymany zwiazek o wzorze 8 tiolem o wzorze R3SH, ewentualnie podstawionym w grupie heterocyklicznej, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 9. Reakcje prowadzi sie przez kontaktowanie obu reagentów w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid lub N,N-dwumetylo- acetamid, w temperaturze 0—50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w obecnosci czynnika alkalicznego takiego jak trójetyloamina lub kwasny weglan potasu.Produkt o wzorze 9 wydziela sie przez rozcienczenie woda a nastepnie oczyszcza znanymi metodami, zwla¬ szcza przez chromatografie na silikazelu.Tiol moze byc równiez zastapiony jego sola sodowa. Stosuje sie wówczas te same rozpuszczalniki, natomiast nie uzywa sie czynnika alkalicznego.Aby uzyskac zwiazki o wzorze 2 usuwa sie równoczesnie znanymi metodami grupy zabezpieczajace amine i grupy karboksylowe, zwlaszcza przez hydrolize w srodowisku kwasnym za pomoca kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas solny w kwasie mrówkowym lub kwas trójfluorooctowy.Zwiazki o wzorach 6 i 7 oraz ich pochodne, w których grupa aminowa jest zablokowana grupa zabezpieczaja¬ ca, sa znane.Zwiazki o wzorze 2, w których A nie oznacza atomu wodoru otrzymuje sie ze zwiazków 2, w których A oznacza atom wodoru,, znanym sposobem, I tak, sole mineralne otrzymuje sie dzialaniem na zwiazki o wzorze 2, w których A oznacza atom wodoru, zasady mineralnej takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu lub kwasny weglan sodu w ilosci równomolowej. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takim jak woda lub etanol a otrzy¬ mana sól wydziela sie przez odparowanie roztworu.Sole zasad organicznych lub aminokwasów otrzymuje sie dzialaniem równomolowej ilosci zasady organicznej na roztwór kwasu o wzorze 2, w którym A oznacza atom wodoru w rozpuszczalniku lub w mieszaninie odpowie¬ dnich rozpuszczalników. Sól wydziela sie przez wytracenie eterem.Izomery formy syn i anti otrzymuje sie przez odpowiedni dobór reagentów.Nowe produkty o wzorze 2 zostaly poddane badaniu wlasnosci farmakologicznych ze szczególnym uwzgled¬ nieniem ich dzialania bakteriostatycznego.Dzialanie bakteriostatyczne in vitro oznaczono w srodowisku stalym metoda rozcienczen. Otrzymane rezul¬ taty wyrazone w minimalnych stezeniach inhibitujacych (OMI, Mg/ml) dotycza róznych szczepów bakterii jelito¬ wych i Pseudomonas.Dla porównania przytoczono rezultaty otrzymane dla dwóch róznych pokrewnych produktów opisanych wczesniej (belgijski opis patentowy nr 866038), a mianowicie dla izomeru syn 1-S-tlenku kwasu 8-[2-/2-amino- tiazolilo-4/ -2-karboksymetoksyimino-actamido] -3-/2-pirydylo-triometylo/-3-cefamokarboksylowego-4 o wzorze la (zwiazek A) oraz dla izomeru syn 1-S-tlenku kwasu 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/ -2-metoksyimino-acetamido] -3-[/l,2,4-triazolilo-3-/-tiometylo] -3-cefemokarboksylowego-4 o wzorze Ib (zwiazek B).Otrzymane rezultaty zestawiono w tablicy 1. Wskazuja one na interesujace dzialania produktów wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku w stosunku do szczepów zazwyczaj malo wrazliwych na antybiotyki z rodzi¬ ny cefalosporyn, a mianowicie bakterii jelitowych i Pseudomonas.Tablica 1 Produkt Szczep Pseudomonas RL112 Pseudomonas 8203 40765 4 8 40803 4 4 40804 8 8 40805 4 4 40953 8 16 41646 16 16 A 256 256 B 512 256 ciag dalszy tablicy na str. 3ciag dalszytablicy 132054 Produkt | Szczep Pseudomonas 526 Pseudomonas A 22 IP Pseudomonas 103 IPE Proteus 1510 Serratia RL72 Enterobacter P99 40765 8 8 8 0,125 4 8 40803 4 8 4 <0,125 1 2 40804 8 8 8 <0,125 4 4 40805 4 8 8 <0,125 4 2 40953 16 16 16 8 8 41646 16 32 16 8 A 256 256 256 0,23 32 16 B 512 1 512 1 256 0,25 8 32 1 W porównaniu z produktami odniesienia A i B produkty o wzorze 2 wykazuja nieoczekiwana aktywnosc w stosunku do szczepów Pseudomonas, dobra aktywnosc w stosunku do Enterobacter przy przynajmniej równej z produktami A i B aktywnosci w stosunku do Proteus, Serratia i Escherichia coli.Ponadto próby przeprowadzone na zwierzetach nie wykazaly zadnej toksycznosci produktów wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku.Produkty te moga byc wiec stosowane jako antybiotyki w medycynie ludzkiej lub weterynaryjnej. Moga byc uzywane we wszelkich infekcjach bakteryjnych wywolanych wrazliwymi zarazkami.Kompozycje farmaceutyczne sporzadza sie ze zwiazków o wzorze 2 w postaci kwasu lub, jesli ich rozpusz¬ czalnosc nie wystarczajaca, w postaci soli.Kompozycje farmaceutyczne moga byc stale lub ciekle i moga miec postac, na przyklad, tabletek, kapsulek zelatynowych, granulek, past, kremów, zeli lub preparatów do injekcji.Dawkowanie moze zmieniac sie w szerokich proporcjach, zwlaszcza w zaleznosci od rodzaju i stanu infekcji oraz od sposobu podawania. Najczesciej dawka dla doroslego droga wstrzykniecia wynosi 0,250—4 g dziennie.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Podobnie, jak dla calej rodziny tych zwiazków, produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku nie posiadaja wyraznej temperatury topnienia, lecz tylko temperatury rozkladu nie pozwalajace na ich charakterys¬ tyke.Produkty wedlug wynalazku beda wiec charakteryzowane ich widmem magnetycznego rezonansu jadrowego rejestrowanym przy 60 MHz, wobec heksametylodisiloksanu jako wzorca wewnetrznego.Stosowane beda nastepujace skróty: - S: singlet - D: dublet - T: triplet - Q: kwadryplet - DD: dublet dubletu - S.e.: singlet poszerzony - M: multiplet - AB: uklad AB - J: stala sprzezenia Ponadto dla kazdego przypadku wykonano mikroanalizy elementarne, zgodne z podanymi wzorami.Przyklad I. 1 -S-tlenek kwasu 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/ -2-/2-karboksy-2-propylo- oksyimino/-aceta- mido]-3- [/lH-l,2,4-triazolilo-3/-tiometylo] -3-cefemokarboksylowego-4, izomer syn (CM 40765). (wzór 2; R! =R2 =CH3; A=H; R3 = wzór 3a) a) 1-S-tlenek 7-[2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-butoksykarbonylo-2-propylo- oksyimino/-acetamido] -3-bro- mornetylo-3-cefemokarboksylanu-4 t-butylu, izomersyn. - ' (wzór 8, R1=R2=CH3) Do roztworu 5 g chlorowodorku 1-S-tlenku 7-amino-3-bromometylo-3- cefemokarboksylanu-4 t-butylu .w90ml chlorku metylenu dodano 1,72ml trójetyloaminy, 7,57gkwasu2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-bu- toksykarbonylo-2-propylo-oksyimino/ -octowego, 2,84 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,1 g hydroksyben- zotriazolu. Mieszanine mieszano wciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsaczono utworzony dwucykloheksylomocznik. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc chromatografowano na kolumnie z sili- kazelem (250 g). W wyniku eluowania mieszanina heksan-octan etylu 50-50 (obj./obj.) otrzymano 4,3 g oczeki-4 132054 wanego produktu. Widmo NMR (w roztworze w deuterowanym dwumetylosulfotlenku): IH przy 8,70 ppm (NH-trit, S)- IH przy 8,07 ppm (NH-CO, D, J = 9 Hz) - 15H przy 7,25 ppm (H trit, S) - IH przy 6,72 ppm (H tiazolu, S) - IH przy 5,88 ppm (H7, DD, J, = 9 Hz, J2 = 4 Hz) - IH przy 4,96 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 2H przy 4,50 ppm (CH2 Br, AB, JAR = 12 Hz) - 2H przy 3,77 ppm (CH2 w 2, S.e.) - 9H przy 1,45 ppm, (wzór 11, S) - 6H przy 1,47 ppm (wzór 10, S), 9H przy 1,27 ppm (wzór 11, S). b) 1-S-tlenek 7-[2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-butoksykarbonylo-2-propylo- oksyimino/-acetamido]- -3-[/lH-l,2,4-triazolilo-3/ -tiometylo]-3-cefemokarboksylanu-4 t-butylu, izomer syn. (wzór 9; Rx =R2 =C!I3, R3 =wzór 3a) Do roztworu 2,8 g bromopochodnej otrzymanej powyzej w 20 ml N.N-dwumetyloacetamidu dodano 0,308 g 3-merkapto-lH-l,2,4-triazolu a nastepnie 0,4 ml trójetyloaminy. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze poko¬ jowej odparowano rozpuszczalnik pod próznia a pozostalosc rozpuszczono w 80 ml chlorku metylenu. Chroma- tografowano na kolumnie zawierajacej 120g silikazelu. W wyniku eluowania octanem etylu otrzymano 2,3 g oczekiwanego produktu. c) CM 40765 1,06 g produktu otrzymanego powyzej mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej z 10 ml kwasu trójfluorooctowego. Odparowano pod próznia do 5-6 ml, po czym wytracono przez dodanie 200 ml bezwodne¬ go eteru. Odcisnieto osad, przemyto bezwodnym eterem i wysuszono. Operacje te powtórzono, uzyskujac 0,6 g oczekiwanego produktik Widmo NMR: 5H pomiedzy 9 i 10,5 ppm (NH triazolu, NH2, 2 COOH, S.e.) - 2H przy 8,40 ppm (NHCO, H triazolu, M) - IH przy 6,87 ppm (H tiazolu, S)- IH przy 5,97 ppm (H7, M) - IH przy 4,92 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - IH przy 4,5 ppm (CH2S-, A od AB, JAB = 13 Hz) - IH przy 4,30 ppm (CH2 S, B od AB, JAB = 13 Hz) - 2H przy 3,80 ppm (CH2 S 0, S.e.) - 6H przy 1,45 ppm -C(CH3)2, S).Przyklad II. 1 -S-tlenek kwasu 7-[2-/2-amino-tiazolilo-4/ -2-/2-karboksy'-2-propylo- oksyimino/-aceta- mido] -3-[/2-amino- l,3,4~tiadiazolilo-5/ -tiometylo]-3-cefemokarboksylowego-4, izomer syn (CM 40803). (wzór 2, Ri =R2 =CH3, A=H, R3 = wzór 4a). a) 1-S-tlenek 7-[2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2/2-t-butoksykarbonylo-oksyimino/- acetamido] -3-[/2-amino- -l,3,4-tiadiazolilo-5/-tiometylo] -3-[/2-amino-1,3,4- tiadiazolilo-5/-tiometylo] -3-cefemokarboksylanu^ t-butylu, izomersyn * (wzór 9, Ri =R2 =CH3, R3 =wzór 4a) Mieszanine 1 g bromopochodnej z przykladu la, 0,18 g 2-amino-5-merkapto- 1,3,4-tiadiazolu i 0,12 g kwas¬ nego weglanu potasu w 10 ml dwutnetyloformamidu mieszano wciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej.Odparowano Rozpuszczalnik pod próznia i rozpuszczono pozostalosc w chlorku metylenu. Roztwór przemyto woda, nastepnie wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatezono do objetosci 5 ml. Pozostalosc chromatografowano na kolumnie zawierajacej 25 g silikazelu. W wyniku eluowan¬ ia mieszanina octan etylu-heksan 90-10 (obj./obj.) otrzymano 1 g oczekiwanego produktu. b) CM 40803 Mieszanine 0,55 g produktu zabezpieczonego otrzymanego powyzej i 6 ml kwasu trójfluorooctowego miesza¬ no w ciagu 45 minut w temperaturze 20°C. Zatezono pod próznia do objetosci okolo 3 ml, po czym wytracono osad przez dodanie eteru. Odcisnieto osad i osuszono nad P205. Otrzymano 0,39 g oczekiwanego produktu.Widmo NMR: IH przy 8,5 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz) - 6H pomiedzy 6,5 i 8,5 ppm (2 NH2, 2 COOH, M) - IH przy 6,90 ppm (H tiazolu, S) - 1H przy 5,97 ppm 4,45 ppm (CH2 S, A od AB, JAB = 13 Hz) - 1H przy 3,90 ppm (CH2 S, B od AB, JAB = 13 Hz) - 2H przy 3,85 ppm (CH2 S-»0, S.e.) - 6H przy 1,45 ppm (-C(CH3 )2, S).Przyklady III-V. Postepowano jak w przykladzie _IIa, stosujac bromopochodna z przykladu la i zmieniajac rodzaj uzytego tiolu.Nastepnie prowadzono odblokowanie grup zabezpieczajacych tak uzyskanych produktów postepujac jak w przykladzie llb. Otrzymano rózne zwiazki o wzorze 2a zestawione w tablicy 2.Tablica 2 wzór 2a Zwiazek z przykladu 1 m 1 - III nr kodowy produktu 2 40804 R3 3 wzór 4b Widmo NMR 4 IH przy 8,40 ppm (NHCO, D, J == 9 Hz) - 4H pomiedzy 8,5 i 10 ppi ;NH2, 2 COOH) - IH przy 6,83 (H tiazolu, S)- IH przy 5,96 1 (H7, DD, Jj = 9 Hz, J2 = 4 Hz) - IH przy 4,93 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - IH przy 4,60 ppm (CH2 S, A od AB, IAB =13 Hz) - IH przy 4,05 ppm (CH2S, B od AB, JAB = 13 Hz) - 2H przy 3,81 ppm (CH2 S -+ 0, S.e.) - 6H przy 1,42 ppm (-C(CH3)2,S) | ciag dalszy tablicy na str. 5ciag dalszytablicy 132054 5 1 IV V 2 40805 40953 3 wzór 3b - wzór 5 4 7H pomiedzy 8 i 10 ppm (NH tiazolu, 2 NH2, 2 COOH, S.e.) L 1H przy 8,45 ppm (NHCO, D,\T = 9 Hz)— 1H przy 6,85 ppm (H tiazolu, S) - 1H przy 5,97 mm (H7, DD, J{ = 9 Hz, J2 = 4 Hz) - 1H przy 4,95 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - 1H przy U0 ppm (CH2 S, A od AB, JAB = 13 Hz) - 1H przy 3,90 ppm ;CH2 S, B od AB, JAB = 13 Hz) - 2H przy 3,85 ppm [CH2 S -* 0, S.e.) - 6H przy 1,45 ppm (-C(CH3 )2, S) 5H przy 9,0 ppm (2 COOH, NH2, OH, M)- 1H przy 8,43 ppm [NHCO, D, J = 9 Hz)- 1H przy 7,87 ppm (H6 pirydyny, M) - 3H przy 6,95 ppm (H4 i H5 pirydyny, H tiazolu, M) r- 1H przy 5,95 ppm (H7, DD, J, = 9 Hz, J2 = 5 Hz) j -- 1H przy 4,95 ppm (H6, D, J = 5 Hz) - lH przy 4,60 ppm 1 [CH2 S, A od AB, JAB = 13 Hz) - 3H przy 3,80 ppm (CH2 S -? 0 i CH2S, B od AB, M) - 6H przy 1,45 ppm f-C(CH3)2,S). | Przyklad VI. 1-S-Tlenek kwasu 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2- /1-karboksy-l-cyklobutylo-oksyimino/ -acetamido]-3-[ /3-hydrokypirydynylo-2/- tiometylo] -3-cefemokarboksylowego-4, izomer syn (CM 41646) (wzór 2; Rj + R2 = (CH2 )3, R3 = wzór 5, A=H) a) 1-S-Tlenek 7-[2V2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/l-t-butoksykarbonylo-l-cyklobutylo- oksyimino/-acetamido] -3-bromometylo-3-cefemokarboksylanu-4 t-butylu, izomer syn (wzór 8; R! + R2 =(CH2)3) Do roztworu 4,4 g chlorowodorku 1-S-Tlenku 7-amino-4-bromometylo-3-cefemokarboksyianu t-butylu w 7Qjd bezwodnego chlorku metylenu dodano w atmosferze azotu 1,5 ml trójetyloaminy, 5,1 g kwasu 2-/2-tritylo- aminotiazolilo -4/-2-/l-t-butoksykarbonylo-l-cyklobutylo-oksyimino/ -octowego, izomer syn, 2,4 g dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i 0,1 g 1-hydroksybenzotriazolu. Calosc mieszano wciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odsaczono wytracony dwucykloheksylomocznik izatezono roztwór pod próznia do obje¬ tosci 20 ml. Pozostalosc chromotografowano na kolumnie zawierajacej 150g silikazelu. W wyniku eluowania mieszanina heksan — octan etylu 40-60 (obj./obj.) otrzymano, po odparowaniu rozpuszczalnika, 4,8 g oczekiwa¬ nego produktu. Widmo NMR: 1H przy 7,90 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz) - 15 H przy 7,26 ppm (H aromat, S) - 1H przy 6,97 ppm (NH - trityl, S.e.) - 1H przy 6,65 ppm (H tiazolu, S) - 1H przy 6,18 ppm (H7, DD, Jj = 9 Hz J2 = 4,5 Hz - 2H przy 3,4 ppm (CH2 S -?O, S.e.)- 6H pomiedzy 1,5 i 2,6 ppm (cyklobutyl, M)- 9H przy 1,46 ppm (wzór 12, S) - 9H przy 1,36 ppm (wzór 13, S). b) 1-S-Tlenek 7-[2- /2-trityloaminotiazolilo-4 /-2-/l-t-butoksykarbonylo -1-cyklobutylo- oksyimino/-acetamido] -3-[/3-hydroksypirydynylo -2/-tiometylo] -3-cefemokarboksylanu-4 t-butylu, izomer syn Do roztworu 0,164 g 3-hydroksy-2-merkaptopirydyny w 6 ml dwumetyloformamidu dodano 0,128 g kwas¬ nego weglanu potasu a nastepnie 1 g bromopochodnej otrzymanej powyzej. Calosc mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylano do 50 ml lodowatej wody. Odcisnieto osad i przemyto go woda.Osad rozpuszczono w chlorku metylenu, roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i zatezono do objetosci 5 ml.Pozostal osc chromatografowano na kolumnie zawierajacej 20 g silikazelu. W wyniku eluowania mieszanina heksan-octan etylu 40-60 (obj./obj.) otrzymano 0,85 g oczekiwanego produktu. c) CM 41646 , Roztwór 0,8 g produktu otrzymanego w b) w 8 ml kwasu trójfluorooctowego utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciagu 45 minut. Odparowano do sucha pod próznia a pozostalosc roztarto z eterem. Odcisnieto .osad i wysuszono pod próznia nad P205. Otrzymano 0,5 g oczekiwanego produktu. Widmo NMR: 1H przy 10,40 ppm (OH, S.e.) - 1H przy 8,70 ppm (NHCO, J = 8 Hz) - 1H przy 7,80 ppm (H'6 pirydyny, D, J = 5 Hz) - 2H przy 7,10 ppm (NH2, Se.) - 2H przy 6,95 ppm (H'4 i H's pirydyny, M) - 1Hprzy 6,80 ppm (H tiazolu, S) - 1H przy 5,90 ppm (H7, DD, Jx = 8 Hz, J2 = 5 Hz) - 1H przy 4,95 ppm (H6, D, J=5 Hz) - 1H przy 4,65 ppm (CH/2/ S, D, J = 14 Hz) - 3H przy 3,80 ppm (CH2S- OiCH [2/ S, M) - 4H przy 2,40 ppm ((CH^C - COOH, M) - 2H pizy 1,90ppm (wzór 14, M).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyn podstawionych w pozycji 3 grupa heterocyklotio- metylowa, o ogólnym wzorze 2, w którym: R< i R2 kazdy oddzielnie oznacza grupe metylowa lub Rt i R2 razem oznaczaja grupe 1,3-propylenowa; R3 oznacza grupe heterocykliczna o wzorze 3, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grape aminowa, grupe o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupe aminowa lub grupe -SH badz grupe6 132054 o wzorze 5, A oznacza atom wodoru lub kation, znamienny tym, ze acyluje sie 1-S—tlenek 7-amino- -3-bromome:ylo-3-cefemokarboksylanu t-butylu kwasem o wzorze ogólnym 7, w którym R^ i R2 maja znaczenie podane powyzej a Tr oznacza grupe zabezpieczajaca zwlaszcza grupe tritylowa, przy czym kwas ten aktywuje sie przez przeksztalcenie, na przyklad w bezwodnik, a reakcje acylowania prowadzi sie w roztworze w rozpuszczal¬ niku takim jak dwumetyloformamid, nastepnie dziala sie na otrzymany produkt tiolem o wzorze R3SH, prowa¬ dzac reakcje w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, w temperaturze 0-50°C, korzyst¬ nie w obecnosci czynnika alkalicznego, po czym z otrzymanego produktu usuwa sie znanym sposobem zwlaszcza przez hydrolize, grupy zabezpieczajace grupy aminowe i kwasowe i ewentualnie, przeksztalca sie grupe kwasowa w sól znanym sposobem o 9 N^rC-C-NHwS\ CH,S Het '2 0CHX ' X-H,C00H wrs; ¦ " V C00H wzór I o (jJ^tC-CGNHt-y2^ OCHpOOH C00H Hzor / a o ? OCH, C00H nzór 1 b ( KHV-A—mu , ,£ "-"& 9132 054 0 ? H2N-r-rSN) TrNHvS /N^CHBr + Mc-COOH cco-c-ch3 5^ r „ vH* CH 3 0-C-COOC-CK I I R2 CH* TrNH-^S. 0 O N—LC-C—NH r-YS^ I? R. CH, 'rN^CHBr o-c-cooc-chP I ch3 Ri ,iM COO-C-CH, '3 Hzor 8 CH, i CH, N—"-C-C—NH 0-C-COOC-CH? Ioo_C_H^ R2 ^H5 plj — ¦+ uzor 2 3 '3 Schemat132 054 HNi\ ? o -R wzór 3 ovr ¦ ~ cooh xC-C00H CH3 */zór 2 a TT wzór 3 a 2 h/zór 3 b Xl uzór 4 xx A/zor 4 a U 5^SH //zdr 4 6 HO. * ^z0r 5132 054 CH3 I C-C CH3 wzór 10 QH3 -C-CH tiL'3 QH3 wzór 11 CH.COOC-CH, i CH3 wzór 12 QH3 COOc-CH ^L«3 CH» wzór 13 CH r ^- wzór 14 PL PL