DE3889198T2 - Cephalosporinverbindungen und antibakterielle Mittel. - Google Patents

Cephalosporinverbindungen und antibakterielle Mittel.

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Cephalosporin-Derivate mit Breitband-antibakterieller Wirksamkeit gegen Bakterien, einschließlich Pseudomonas Aeruginosa. Insbesondere betrifft sie neue Cephalosporin-Derivate, die an der 7-Position eine (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-substituiert-oxy-5-hydroxy-4-pyrido-n-2-yl)alkoxyiminoacetamido-Gruppe tragen, die große therapeutische Effekte auf menschliche und tierische Krankheiten haben, die durch pathogene Bakterien verursacht werden.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • Cephalosporin-Antibiotika wurden weitverbreitet zur Therapie von Krankheiten verwendet, die durch pathogene Bakterien verursacht werden, aber hinsichtlich der antibakteriellen Wirksamkeit, des antibakteriellen Spektrums und der therapeutischen Effekte in der klinischen Verwendung sind sie nicht vollständig zufriedenstellend.
  • Es wurde früher gefunden, daß neue Cephalosporin-Derivate, die an der 7- Position eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1, 5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl)alkoxyiminoacetamid-Gruppe tragen, eine hohe Wirksamkeit gegen einen weiten Bereich von pathogenen Bakterien aufweisen (JP-A-62-108227). Diese Verbindungen zeigten insbesondere eine hohe antibaktielle Wirksamkeit gegen Pseudomonas Aeruginosa.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Unter Beachtung der beteiligten 1,5-Dihydroxy-4-pyridon-Struktur, wurden die Untersuchungen auf diesen Verbindungstyp weiter ausgedehnt. Im Ergebnis wurde gefunden, daß die neuen Cephalosporin-Verbindungen, die durch die nachstehend gezeigte Formel (I) dargestellt sind, eine Breitband-antibakterielle Wirksamkeit gegen Gram-positive Bakterien und Gram-negative Bakterien, einschließlich Pseudomonas Aeruginosa, und auch gegen eine große Anzahl von β-Lactamase-produzierenden Stämmen aufweisen.
  • Somit betrifft diese Erfindung neue Cephalosporin-Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel (I):
  • in der R¹ und R² gleich oder verschieden ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, R³ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer Cycloalkylmethylgruppe von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und A ein Wasserstoffatom oder ein Acetoxy oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe der Formel (I-1) ist:
  • -S-Het (I-1),
  • in der Het ein Heteroring ist, ausgewählt aus Pyridyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Triazinyl und Thiatriazinyl, und pharmakologisch verträgliche Salze davon und antibakterielle Mittel mit diesem als aktiven Wirkstoff.
  • Die Verbindungen von Formel (I) können als D- und L-Isomere existieren, wenn ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Seitenkette an der 7-Position enthalten ist. Die Erfindung umfaßt diese beiden sowie DL-Isomere.
    • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Als pharmakologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können medizinisch verträgliche Salze (insbesondere gewöhnlich verwendete nicht toxische Salze) erwähnt werden. Diese umfassen Salze von Alkalimetallen (z. B. Natrium und Kalium), Salze von Erdalkalimetallen (z. B. Calcium und Magnesium), Ammoniumsalze, Salze mit organischen Basen (z. B. Triethylamin, Pyridin, Ethanolamin, Triethanolamin und Dicyclohexylamin) und Salze mit basischen Aminosäuren (z. B. Lysin und Arginin).
  • Als Beispiele der Substituentengruppe R³ in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können erwähnt werden lineare oder verzweigte Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl), halogenierte Alkylgruppen (z. B. Difluormethyl, Trifluormethyl und 2-Fluorethyl), Alkenylgruppen (z. B. Vinyl und Allyl), und Cycloalkylmethylgruppen (z. B. Cyclopropylmethyl und Cyclopentylmethyl). Der Rest A in der allgemeinen Formel (I) ist ein Wasserstoffatom oder ein Acetoxy oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe der Formel (I-1):
  • -S-Het (I-1),
  • in der Het ein Heteroring ist, ausgewählt aus Pyridyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Triazinyl und Thiatriazinyl.
  • Als veranschaulichende Beispiele von Substituentengruppen an der 3-Position in den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können u. a. die nachstehend aufgelisteten Gruppen erwähnt werden.
  • Pyridiniummethyl,
  • 4-Methylpyridiniummethyl,
  • 2,3-Dimethylpyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopentenopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclohexenopyridiniummethyl,
  • 4-Carbamoylpyridiniummethyl,
  • 3-Carbamoylpyridiniummethyl,
  • 4-Methylthiopyridiniummethyl,
  • 3-Methylthiopyridiniummethyl,
  • 2-Methylthiopyridiniummethyl,
  • 4-Ethylthiopyridiniummethyl,
  • 4-Allylthiopyridiniummethyl,
  • 2-Allylthiopyridiniummethyl,
  • 4-Cyclopropylmethylthiopyridiniummethyl,
  • 3-Cyclopropylthiopyridiniummethyl,
  • 4-Cyclopropylthiopyridiniummethyl,
  • 4-Cyclopentylthiopyridiniummethyl,
  • 4-(2,2,2-Trifluorethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 4-(2-Hydroxyethyl)pyridiniummethyl,
  • 3-(2-Hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 2-(2-Hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 2-Cyclopropylthiopyridiniummethyl,
  • 4-Trimethylsilylpyridiniummethyl,
  • 3-Trimethylsilylpyridiniummethyl,
  • 4-Trifluormethylthiopyridiniummethyl,
  • 4-(2-Fluorethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 4-Carboxymethylthiopyridiniummethyl,
  • 4-Carbamoylmethylthiopyridiniummethyl,
  • 4-(N,N-Dimethylaminoethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopenteno-4-methylthiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopenteno-4-ethylthiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopenteno-4-allylthiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopenteno-4-cyclopropylmethylthiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopenteno-4-cyclopropylthiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopenteno-4-pentylthiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopenteno-4-(2,2,2-trifluorethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopenteno-4-(2-hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopenteno-4-(2-fluorethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopenteno-4-carboxylmethylthiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopenteno-4-carbamoylmethylthiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclopenteno-4-(N,N-diemthylaminoethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclohexeno-4-methylthiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclohexeno-4-cyclopropylmethylthiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclohexeno-4-cyclopropylthiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclohexeno-4-(2-hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclohexeno-4-(2,2,2-trifluorethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclohexeno-4-carboxymethylthiopyridiniummethyl,
  • 2,3-Cyclohexeno-4-carbamoylmethylthiopyridiniummethyl,
  • 5,6-Cyclopenteno-2-methylthiopyridiniummethyl,
  • 5,6-Cyclopenteno-2-allylthiopyridiniummethyl,
  • 5,6-Cyclopenteno-2-cyclopropylthiopyridiniummethyl,
  • 5,6-Cyclopenteno-2-(2-hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 5,6-Cyclopenteno-2-(2-fluorethyl)thiopyridiniummethyl,
  • 5,6-Cyclopenteno-2-carboxymethylthiopyridiniummethyl,
  • 5,6-Cyclopenteno-2-carbamoylmethylthiopyridiniummethyl,
  • (Quinolinium-1-yl)methyl
  • (3-Aminochinolinium-1-yl)methyl,
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  • (5-Hydroxychinolinium-1-yl)methyl,
  • (6-Hydroxychinolinium-1-yl)methyl,
  • (7-Hydroxychinolinium-1-yl)methyl,
  • (4-Carbamoylchinolinium-1-yl)methyl,
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  • (5-Aminoisochinolinium-2-yl)methyl,
  • (4-Aminoisochinolinium-2-yl)methyl,
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  • (Thieno[2,3-b]pyridinium-7-yl)methyl,
  • (Thieno[3,2-b]pyridinium-4-yl)methyl,
  • (Thieno[2,3-c]pyridinium-6-yl)methyl,
  • (Thieno[3,4-b]pyridinium-4-yl)methyl,
  • (Thieno[3,4-c]pyridinium-5-yl)methyl,
  • (4-Methylthieno[2,3-b]pyridinium-7-yl)methyl,
  • (Furo[2,3-c]pyridinium-6-yl)methyl,
  • (Furo[3,2-c]pyridinium-5-yl)methyl,
  • (Furo[2,3-b]pyridinium-7-yl)methyl,
  • (Furo[3,2-b]pyridinium-4-yl)methyl,
  • (2-Methylfuro[3,2-b]pyridinium-4-yl)methyl,
  • (2,4-Dimethylfuro[2,3-b]pyridinium-4-yl)methyl'
  • (Thiazol[4,5-c]pyridinium-5-yl)methyl,
  • (2-Aminothiazolo[4,5-c]pyridinium-5-yl)methyl,
  • (2-Methylthiazolo[4,5-c]pyridinium-5-yl)methyl,
  • (1,3-Dihydrofuro[3,4-b]pyridinium-4-yl)methyl,
  • (1,3-Dihydropropyrrolo[3,4-b]pyridinium-4-yl)methyl,
  • (2-Methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-b]pyridinium-4-yl)methyl,
  • (2,2-Dimethyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-bjpyridinium-4-yl)methyl,
  • (1,3-Dihydrothieno[3,4-b]pyridinium-4-yl)methyl,
  • (2-Oxo-1,3-dihydrothieno[3,4-b]pyridinium-4-yl)methyl,
  • (Pyrazinium-1-yl)methyl,
  • (3-Methylpyrazinium-1-yl)methyl,
  • (3,5-Dimethylpyrazinium-1-yl)methyl,
  • [3-(2-Hydroxyethyl)aminopyrazinium-1-yl]methyl,
  • (3-Aminopyrazinium-1-yl)methyl,
  • (3-Dimethylaminopyrazinium-1-yl)methyl,
  • (Thiazolinium-3-yl) methyl,
  • (4-Methylthiazolinium-3-yl)methyl,
  • (1-Methylpyrrolidinium-1-yl)methyl,
  • Trimethylammoniummethyl,
  • N,N-Dimethyl-N-(2-hydroxyethyl)ammoniummethyl,
  • N, N-Dimethyl-N-allylammoniummethyl,
  • N, N-Diethyl-N-methylammoniummethyl,
  • (1H-Tetrazol-5-yl)thiomethyl,
  • (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl,
  • (1-Amino-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl,
  • [1-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)]thiomethyl,
  • [1-(2-Hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl)]thiomethyl,
  • [1-(2-Carboxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl)]thiomethyl,
  • (1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl,
  • (1-Carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl,
  • (1-Sulfomethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl,
  • [1-(2-Sulfoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)]thiomethyl,
  • (1-Sulfamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl,
  • (1,3,4-Thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
  • (2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
  • (2-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
  • (2-Carboxy-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
  • (2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
  • (2-Carbamoyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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  • (2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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  • (1,2,3-Thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
  • (4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
  • (4-Carbamoyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
  • (4-Ethyoxycarbonyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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  • (1,3,4-Oxadiazol-5-yl)thiomethyl,
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  • (3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl,
  • (3-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl,
  • (Oxadiazol-2-yl)thiomethyl,
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  • (1H-1,2,3-Triazol-5-yl)thiomethyl,
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  • (1H-1,2,4-Triazol-5-yl)thiomethyl,
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  • (1-Carboxymethyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
  • (1-Carbamoylmethyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
  • (2-Methyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
  • (2-Carboxymethyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
  • (2-Phenyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
  • (2, 5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl,
  • (4, 5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl,
  • (2,3-Dihydro-3-methyl-2-oxo-6-hydroxy-1,3,5-triazin-4-yl)thiomethyl,
  • (3,4-Dihydro-4-methyl-1,1,3-trioxo-2H-1,2,4,6-thiatriazin-5-yl)thiom-ethyl,
  • (5-Methyl-s-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl,
  • (2-Carboxy-5-methyl-s-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl,
  • (Pyridazin-3-yl)thiomethyl,
  • (N-Oxypyridazin-3-yl)thiomethyl,
  • (Pyrimidin-2-yl)thiomethyl,
  • (Benzothiazol-2-yl)thiomethyl,
  • (Benzimidazol-2-yl)thiomethyl,
  • (Benzoxazol-2-yl)thiomethyl,
  • (3H-4-Chinazolin-2-yl)thiomethyl,
  • (Pyridin-4-yl)thiomethyl,
  • (Pyridin-3-yl)thiomethyl,
  • (Pyridin-2-yl)thiomethyl,
  • (3-Methylpyridin-4-yl)thiomethyl,
  • (2,3-Dimethylpyridin-4-yl)thiomethyl,
  • (2-Carboxypyridin-4-yl)thiomethyl,
  • (2-Carbamoylpyridin-4-yl)thiomethyl,
  • (2,3-Cyclopentenopyridin-4-yl)thiomethyl,
  • (Pyridin-N-oxid-4-yl)thiomethyl,
  • (5,6-Cyclopentenopyridin-2-yl)thiomethyl,
  • (2,3-Cyclohexenpyridin-4-yl)thiomethyl,
  • (5,6-Cyclohexenpyridin-2-yl)thiomethyl,
  • (1-Methylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (1-Methylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
  • (1-Methylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
  • (1-Ethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (1-Allylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • [1-(2,2,2-Trifluorethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
  • (1-Carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (1-Carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • [1-(1-Carboxyethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
  • [1-(2-Hydroxyethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
  • [1-2-(Dimethylaminoethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
  • (1 Cyclopropylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (1-Cyclopropylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (1-Methylthiomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (1-Cyanomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • [1-(2-Fluorethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
  • (1-Hydroxyaminocarbonylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • [1-(2-Sulfoethyl)-pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
  • (1-Sulfomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (1-Sulfamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (1-N,N-Dimethylsulfamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (2,6-Dimethyl-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (3,5-Dimethyl-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (2-Carboxy-1-methylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (1-Ethylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
  • (1-Allylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
  • (1-Cylopropylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
  • [1-(2-Hydroxyethyl) pyridinium-3-yl)]thiomethyl,
  • (1-Carboxymethylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
  • (1-Carbamoylmethylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
  • [1-(2-Fluorethyl)pyridinium-3-yl)]thiomethyl,
  • [1-(2,2,2-Trifluorethyl)pyridinium-3-yl)]thiomethyl,
  • (1-Sulfomethylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
  • (1-Sulfamoylmethylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
  • [1-(2-Sulfoethyl)pyridinium-3-yl)]thiomethyl,
  • (1-Ethylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
  • (1-Allylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
  • (1-Cyclopropylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
  • [1-(2-Hydroxyethyl)pyridinium-2-yl)]thiomethyl,
  • (1-Carboxymethylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
  • (1-Carbamoylmethylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
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  • [1-(2-Fluorethyl)pyridinium-2-yl)]thiomethyl,
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  • (2,3-Cyclopenteno-1-methylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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  • (2,3-Cyclopenteno-1-allylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • [2,3-Cyclopenteno-1-(2,2,2-trifluorethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl-,
  • (2,3-Cyclopenteno-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (2,3-Cyclopenteno-1-carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • [2,3-Cyclopenteno-1-(2-hydroxyethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
  • (2,3-Cyclopenteno-1-dimethylaminoethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (2,3-Cyclopenteno-1-cyclopropylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (2,3-Cyclopenteno-1-cyclopropylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (2,3-Cyclopenteno-1-cyanomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (2,3-Cyclopenteno-1-sulfomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • [2,3-Cyclopenteno-1-(2-fluorethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
  • [2,3-Cyclopenteno-1-(2-sulfoethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
  • [2,3-Cyclopenteno-1-(2-sulfamoylethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
  • (5, 6-Cyclopenteno-1-methylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
  • (5,6-Cyclopenteno-1-ethylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
  • (5,6-Cyclopenteno-1-allylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
  • [(5,6-Cyclopenteno-1-(2-fluorethyl)pyridinium-2-yl)]thiomethyl,
  • [(5,6-Cyclopenteno-(2-hydroxyethyl)pyridinium-2-yl)]thiomethyl,
  • (5,6-Cyclopenteno-1-carboxymethylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
  • (2,3-Cyclohexeno-1-methylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (2,3-Cyclohexeno-1-carboxypyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • (2,3-Cyclohexeno-1-carbamoylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
  • [2,3-Cyclohexeno-1-(2-hydroxyethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
  • [2,3-Cyclohexeno-1-(dimethylaminoethylpyridinium-4-yl)]thiomethyl und
  • (2,3-Dihydro-1H-indolidinium-5-yl)thiomethyl.
  • Das geschützte 2-Hydroxymethyl-1-substituierte-oxy-5-hydroxy-4-pyridon (IV), das eine Komponente des Substituenten an der 7-Position ist, wurde nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Eine geschützte Kojisäure (II) ließ man mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, reagieren, wodurch Verbindung (III) gebildet wurde, die man der Reihe nach mit einer Verbindung R³X reagieren ließ (in der R³ wie vorstehend definiert ist, und X ein Halogenatom ist), wie in den folgenden Gleichungen gezeigt:
  • (in der R&sup9; eine entfernbare Schutzgruppe, wie Benzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl und Benzhydryl ist; und R³ wie vorstehend definiert ist).
  • Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindungen können durch die nachstehend detailliert angegebenen Verfahren (A) und (B) synthetisiert werden.
  • (A) Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):
  • (in der R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Amin ist und R¹, R², R³ und R&sup9; wie vorstehend definiert sind), oder ein Carboxyl-reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung (VI) der nachstehenden allgemeinen Formel:
  • (in der R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Carboxyl und A wie vorstehend definiert ist) oder ein Salz oder ein Silylderivat davon, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppen.
  • (B) Reaktion einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (VII):
  • (in der Y Acetoxygruppe oder ein Halogenatom ist, R&sup9;, ein Wasserstoffatom oder R&sup9;-Gruppe bezeichnet und R¹, R², R³, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ wie vorstehend definiert sind) mit einer nukleophilen Verbindung, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppen, falls nötig, in der die nukleophile Verbindung diejenige ist, die der Gruppe A in der allgemeinen Formel (I) entspricht.
  • Als Schutzgruppen für die Amino- und Carboxylgruppen in den vorstehenden allgemeinen Formeln können die übernommen werden, die gewöhnlich auf dem Gebiet der ß-Lactam- und Peptid-Synthese verwendet werden.
  • Als Beispiele der Schutzgruppen für Amino können u. a. erwähnt werden: Phthaloyl, Formyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Methoxyacetyl, Ethyoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Trityl und Trimethylsilyl. Auf der anderen Seite können als Schutzgruppen für Carboxyl u. a. erwähnt werden: tert.-Butyl, tert.- Amyl, Allyl, Benzyl, p-Nitronbenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Phenyl, p- Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ethyoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methylthiomethyl, Trityl, Trichlorethyl, Trimethylsilyl und Dimethylsilyl.
  • Die Kondensation zwischen Verbindungen (V) und (VI) in der Herstellungsverfahren (A) wird durch das Acylierungsverfahren bewirkt, das im allgemeinen zur Synthese von Penicillin- und Cephalosporin-Verbindungen verwendet wird.
  • Als reaktive Derivate können Säurehalogenide, Säureanhydride, aktive Amide und aktive Ester verwendet werden. Bevorzugte Beispiele umfassen Säurechloride, Säurebromide, gemischte Säureanhydride mit Essig-, Pivalin-, Isovalerin- oder Trichloressigsäure, aktive Amide mit Pyrazol, Imidazol, Dimethylpyrazol und Benzotriazol, und aktive Ester mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Trichlorphenol, 1-Hydroxy-1H-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol und N-Hydroxyphthalimid.
  • Wenn eine Verbindung (V) in der Form der freien Säure verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Als Beispiele des Kondensationsmittels können erwähnt werden Carbodiimidverbindungen, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl- N'-morpholinoethylcarbodiimid und N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid, und sogenannte Vilsmeier-Reagenzien, die durch die Reaktion einer Amidverbindung (z. B. N-Methylformamid und N,N-Dimethylformamid) mit einem Halogenierungsreagenz (z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und Phosgen) gebildet werden.
  • Wenn ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid als reaktives Derivat verwendet wird, dann muß die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Als Beispiele der Base können erwähnt werden organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Ethyldiisopropylamin, N,N-Dimethylamin, N- Methylmorpholin und Pyridin, oder eine anorganische Base wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das keinen ungünstigen Effekt darauf hat, wie Wasser, Aceton, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Gemische davon.
  • Es gibt keine spezifische Beschränkung auf die Reaktionstemperatur, aber die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von -30 bis 40ºC durchgeführt, und sie ist in 0,5 bis 10 Stunden vervollständigt.
  • Die so erhaltenen acylierten Verbindungen können von den Schutzgruppen durch ein geeignetes Verfahren befreit werden, das, abhängig vom Typ der Gruppe, von den gewöhnlich auf dem Gebiet der β-Lactam- und Peptidsynthese verwendeten Verfahren ausgewählt wird (z. B. Verfahren unter Verwendung einer Säure, einer Base oder Hydrazin).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (VIII):
  • (in der R¹&sup0; und R¹¹ wie vorstehend definiert sind), oder einem Salz davon, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (IX):
  • (in der Z ein Halogenatom oder eine Sulfonatgruppe, wie Mesyloxy, Tosyloxy und Trifluormesyloxy, ist, R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind), gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppen, wie benötigt.
  • Diese Kondensationsreaktion kann in einem Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von -50 bis 70ºC in Gegenwart einer Base, falls benötigt, durchgeführt werden. Das Lösungsmittel und Base können aus denen ausgewählt werden, die in der vorstehend beschriebenen Acylierungreaktion verwendet werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung (VII) mit einer nukleophilen Verbindung in der Herstellungsmethode (D) wird durch ein gewöhnlich zur Cephalosporinsynthese verwendetes Verfahren durchgeführt. Wenn Gruppe Y in der allgemeinen Formel (VII) Acetoxy ist, dann wird die Reaktion vorzugsweise in Wasser, einem Phosphatpuffer, einem polaren Lösungsmittel (z. B. Aceton, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Methanol und Ethanol) oder einem Gemisch davon mit Wasser durchgeführt.
  • Die Umsetzung läßt man vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 80ºC unter nahezu neutralen Bedingungen vonstatten gehen. Die Reaktionszeit kann mit den Reaktionsbedingungen variieren, aber gewöhnlich liegt sie im Bereich von 1 bis 10 Stunden.
  • Diese Reaktion kann durch die Zugabe von Alkalimetallhalogenid, wie Natriumiodid und Kaliumiodid beschleunigt werden.
  • Wenn die Gruppe Y in der allgemeinen Formel (VII) ein Halogenatom ist, wird auf der anderen Seite die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel (z. B. Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Acetonitril, N, N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid) unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 50ºC durchgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in 1 bis 5 Stunden vervollständigt.
  • Die so gebildeten Verbindungen (I) können vom Reaktionsgemisch durch übliche Verfahren isoliert werden, z. B. durch eine geeignete Kombination einer Behandlung mit einem Adsorptionsharz [z. B. Amberlite XAD-2 (Rohm & Haas) und Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.)], Präzipitation, Kristallisation und andere Reinigungstechniken.
  • Die antibakteriellen Mittel mit, als Hauptbestandteil, einer durch die allgemeine Formel (I) wiedergegebene Verbindung oder einem Salz davon werden in verschiedenen Verabreichungsformen, wie parenterale Injektionen (z. B. intravenöse und intramuskuläre Injektionen), orale Mittel (z. B. Kapseln, Tabletten und Pulver), rektale Mittel, fettige Suppositorien und wasserlösliche Suppositorien verwendet. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können durch übliche Verfahren durch Verwendung von gewöhnlich verwendeten Additiven hergestellt werden, wie Exzipientien, Füller, Binder, Feuchthaltemittel, Disintegratoren, oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel, Dispergiermittel, Puffermittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Antiseptika, Geschmacksstoffe und Analgetika.
  • Die geeignete Tagesdosis sollte Fall für Fall hinsichtlich der Bedingungen, des Alters, des Geschlechts und anderer Faktoren des Patienten passend eingestellt werden, aber im allgemeinen liegt sie im Bereich von 250 bis 3000 mg, die in 1 bis 4 Dosen unterteilt ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind, und Salze davon sind neue Verbindungen und zeigen hohe antibakterielle Wirksamkeit gegen das Wachstum eines weiten Bereichs von pathogenen Bakterien, einschließlich Gram-positiver und -negativer Bakterien.
  • Um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) zu zeigen, ist die antibakterielle Wirksamkeit einiger dieser Verbindungen in Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1 Minimumwachstumsinhibierungskonzentration (um/ml) Bsp. 1 Ceftazidime Staphylococcus aureus Bacillus subtilis Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Citobacter freundii Enterobacter cloacae Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas sepacia
  • Die folgenden Beispiele werden die Erfindung weiter veranschaulichen.
  • Die NMR-Daten (Werte bei 400 MHz), die in den folgenden Beispielen dargestellt sind, sind diejenigen, wenn der Wert für Wasser bei 4,82 im Fall des schweren Wassers genommen wird und diejenigen, wenn TMS als interner Standard im Fall der anderer deuterierten Lösungsmittel verwendet wird.
    • Referenzbeispiel 1 5-p-Methoxybenzyloxy-1-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon
  • (a) Zu einer Lösung von 42,6 g Kojisäure in 350 ml N,N-Dimethylformamid wurden 82,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 55 g p-Methoxybenzylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 70 bis 75ºC während 1,5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa die Hälfte seines Volumens konzentriert, und das Konzentrat wurde zu 700 ml Wasser unter Eiskühlung zugegeben. Das Präzipitat, das abgeschieden wurde, wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, was 59,9 g von 5-p-Methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-pyron ergab.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ:
  • 3.80 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.50 (1H, s), 6.88 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.51 (1H, s)
  • (b) Zu einer Lösung von 39,3 g 5-p-Methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4- pyron in 600 ml Pyridin wurden 52,2 g Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 70 bis 75ºC während 2,5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 100 ml konzentriert, 100 ml Wasser wurden zu dem Konzentrat zugegeben, und die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 75 ml Chlorwasserstoffsäure und 225 ml Wasser zugegeben. Nach Einstellen des pH auf 2 bis 2,5 wurde das Rühren unter Eiskühlung während 30 Minuten fortgeführt, und die Kristalle, die abgeschieden wurden, wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 16,6 g 5-p-Methoxybenzyloxy-1-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon ergab.
  • NMR (DMSO-d&sub6;), δ:
  • 3.76 (3H, s), 4.46 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.93 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.97 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 2 1-Methoxy-5-p-methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-Dyridon
  • Wasserfreies Kaliumcarbonat wurde in einer Suspension von 5,54 g 5-p- Methoxybenzyloxy-1-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon in 80 ml DMF gelöst, 1,5 ml Methyliodid wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 50 ml Wasser wurden zu dem Rückstand zugegeben, das resultierende Gemisch wurde zweimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.
  • Dichlormethan (25 ml) und Ethylacetat (50 ml) wurden zu dem Rückstand zugeben, und die Kristalle, die abgeschieden wurden, wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, was 4,39 g 1-Methoxy-5-p-methoxybenzyloxy-2- hydroxymethyl-4-pyridon ergab.
  • NMR (DMSO-d), δ:
  • 3.77 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.45 (2H, bs), 4.92 (2H, s), 5.60 (1H, t), 6.13 (1H, s), 6.93 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.90 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 3 1-Ethoxy-5-p-methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-Dyridon
  • Diese Verbindung wurde auf ungefähr der gleichen Art wie in Referenzbeispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Ethyliodid anstatt Methyliodid verwendet wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ:
  • 1.27 (3H, t), 3.7 : 8 (3H, s), 4.15 (2H, q), 4.57 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.83 (2H, d), 7.22 (1H, s), 7.29 (2H, d)
    • Beispiel 1 (6R,7R-)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyr-idon-2- vl)methoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3--ern-4- carbonsäure
  • (a) Zu einer Suspension von 2,91 g 1-Methoxy-5-p-methoxy-benzyloxy-2- hydroxymethyl-4-pyridon in 70 ml Dichlormethan wurden 0,1 ml N,N- Dimethylformamid und 2,5 ml Thionylchlorid bei -15ºC zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während 2 Stunden gehalten.
  • Gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat (140 ml) und Dichlormethan (70 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 40 ml N,N-Dimethylformamid, 4,22 g Allyl (Z)-2-(tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetataufgelöst und 2,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 15 Stunden gehalten.
  • Chloroform (300 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Der Rückstand wurde in 15 ml Dichlormethan aufgelöst, 15 ml Ethylacetat und 30 ml Isopropylether wurden zugegeben, und die Kristalle, die abgeschieden wurden, wurden durch Filtration gesammelt, was 5,7 g Allyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoacetat ergab.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ:
  • 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.77 (2H, d), 5.10 (2H, s), 5.15 (2H, 5), 5.26 (1H, d), 5.38 (1H, d), 5.90 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.88 (2H, d), 6.95 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.30 (17H, m)
  • (b) Der vorstehend in (a) erhaltene Allylester (5,57 g) wurde in 75 ml Dichlormethan aufgelöst, 1,56 g Natrium 2-ethylhexanoat und 105 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gehalten. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Chloroform, 50 ml Wasser und 15 ml 1 N HCl zugegeben, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Dichlormethan und Ethylacetat umkristallisiert, was 4,48 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoessigsäure ergab.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ:
  • 3.74 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.98 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.82 (2H, d ), 6.88 (1H, s), 7.30 (18H, m), 7.50 (1H, s)
  • (c) Zu einer Lösung von 1,4 g der vorstehend erhaltenen Säure in 40 ml Dichlormethan wurden 1,08 g p-Toluolsulfonsäuresalz von p-Methoxybenzyl (6R,7R)-7-amino-3-chlormethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,8 ml Pyridin bei -5ºC zugegeben. Nachdem eine klare Lösung erhalten wurde, wurden 0,2 ml Phosphoroxychlorid bei -10 bis -15ºC zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während 30 Minuten gehalten. Dichlormethan (100 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und die resultierende Lösung wurde zweimal mit 50 ml einer 15-prozentigen wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockenheit unter reduziertem Druck konzentriert, was 2,4 g rohes p-Methoxybenzyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5- p-methoxybenzyloxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-ceph-3-em-4-carboxylat als Pulver ergab.
  • Dieses rohe Produkt kann, falls nötig, durch Silikagelchromatographie (Chloroform/Methanol = 50 : 1) gereinigt werden.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ:
  • 3.47 (2H, ABq), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.43 (2H, ABq), 5.00 (1H, d), 5.05 (2H, s), 5.18 (2H, ABq), 5.20 (2H, s), 5.87 (1H, q), 6.40 (1H, s), 6.80 (5H, m), 7.15 (1H, s), 7.30 (20H, m)
  • (d) Zu einer Lösung von 300 mg des vorstehend erhaltenen Chlormethylderivats in 0,5 ml Dimethylsulfoxid wurden 45 mg Natriumsalz von 5- Mercapto-1,2,3-thiadiazol gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gehalten. Dichlormethan (50 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die resultierende Lösung wurde zweimal mit 20 ml einer 15-prozentigen wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockenheit unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 0,54 ml Anisol aufgelöst, 1,54 ml Trifluoressigsäure wurden zu dieser Lösung unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während einer Stunde gehalten.
  • Isopropylether (10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Präzipitat, das abgeschieden wurde, wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropylethergewaschen und getrocknet. Diese Präzipitat (185 mg) wurde in Wasser suspendiert und eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde zugegeben, wodurch die Suspension in Lösung gebracht wurde (pH: 7,5). Die resultierende Lösung wurde durch HP-20-Säulenchromatographie (Eluent: 5-10-prozentiges wäßriges Aceton) gereinigt, was 75 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl) methoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure als Natriumsalz ergab.
  • NMR (D&sub2;O), δ:
  • 3.48 (2H, ABq), 4.15 (2H, ABq), 4.17 (3H, s), 5.12 (1H, d), 5.33 (2H, s), 5.72 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.72 (1H, s)
  • Verbindungen der Beispiele 2 bis 6 wurden in ungefähr der gleichen Art wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß jedes der entsprechenden Reagenzien [A] anstatt von 5-Mercapto-1,2,3-Thiadiazol in Schritt (d) verwendet wurde.
    • Beispiel 2 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2- yl)methoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thi-omethylcenh-3-em-4-carbonsäure
  • [A] 5-Mercapto-1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol
  • NMR (D&sub2;O), δ:
  • 3.50 (2H, ABq), 4.03 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4.21 (2H, ABq), 4.54 (2H, m), 5.11 (1H, d), 5.30 (2H, bs), 5.73 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.96 (1H, s)
    • Beispiel 3 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2- yl)methoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometh-yl-ceph- 3-em-4-carbonsäure
  • [A] 5-Mercapto-2-methyl-1,3,4-thiadiazol
  • NMR (D&sub2;O), δ:
  • 2.73 (3H, s), 3.52 (2H, ABq), 4.14 (3H, s), 4.21 (2H, ADq), 5.11 (1H, d), 5.30 (2H, s), 5.72 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.85 (1H, s)
    • Beispiel 4 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2- yl)methoxyiminoacetarnido]-3-(1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomet-hylceph-3-em-4-carbonsäure
  • [A] 1-Carboxymethyl-4-thiopyridon
  • NMR (D&sub2;O), δ:
  • 3.51 (2H, ABq), 4.17 (3H, s), 4.33 (2H, ABq), 5.08 (2H, s), 5.17 (1H, d), 5.34 (2H, s), 5.78 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.85 (2H, d), 8.02 (1H, s), 8.41 (2H, d)
    • Beispiel 5 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2- yl)methoxyiminoacetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiome-thylceph-3-em-4-carbonsäure
  • [A] 5-Mercapto-1-carboxymethyl-1H-tetrazol
  • NMR (D&sub2;O), δ:
  • 3.59 (2H, ABq), 4.23 (3H, s), 4.31 (2H, ABq), 5.14 (2H, s), 5.22 (1H, d), 5.39 (2H, ABq), 5.82 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.07 (1H, s)
    • Beispiel 6 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2- yl)methoxyiminoacetamido]-3-(3,4-dihydro-4-methyl-1,1,3-trioxo-2H-1,-2,4,6- thiatriazin-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
  • [A] 3,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-1,1,3-trioxo-2H- 1,2,4, 6-thiatriazin-5-thion
  • NMR (D&sub2;O), δ:
  • 3.56 (2H, ABq), 3.41 (3H, s), 4.14 (2H, ABq), 4.18 (3H, s), 5.19 (1H, d), 5.29 (2H, s), 5.79 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.11 (1H, s), 8.00 (1H, s)
    • Beispiel 7 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2- yl)methoxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
  • (a) Zu einer Lösung von 700 mg (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1- methoxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoessigsäure und 440 mg Benzhydryl-7-aminocophalosporanat in 20 ml Dichlormethan wurden bei -10 bis -15ºC 0,4 ml Pyridin und 0,1 ml Phosphoroxychlorid zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten gehalten. Dichlormethan (50 ml) und 15-prozentige wäßrige Lösung von Natriumchlorid (30 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und die organische Schicht wurde zweimal mit 20 ml 15-prozentiger wäßriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50 : 1) gereinigt, was 500 mg Benzhydryl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoacetamido]- 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat ergab.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ:
  • 2.00 (3H, s), 3.40 (2H, ABq), 3.77 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.70 (1H, d), 4.95- 5.20 (6H, m), 5.90 (1H, q), 6.41 (1H, s), 6.84 (2H, d), 6.88 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.25-7.45 (28H, m)
  • (b) Der vorstehend erhaltene Benzhydrylester wurde in 1 ml Anisol aufgelöst, 2,8 ml Trifluoressigsäure wurden zu dieser Lösung unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde unter den gleichen Bedingungen während einer Stunde gehalten. Isopropylether (15 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das abgeschiedene Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet. Es wurde dann in Wasser suspendiert, gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde zugegeben, wodurch die Suspension in Lösung geht (pH: 7,5), und die resultierende Lösung wurde durch HP-20-Säulenchromatographie (Eluent: 10-prozentiges wäßriges Aceton) gereinigt, was 180 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoaceta-mido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure als Natriumsalz ergab.
  • NMR (D&sub2;O), δ:
  • 2.14 (3H, s), 3.45 (2H, ABq), 4.16 (3H, s), 4.86 (2H, ABq), 5.18 (1H, d), 5.34 (2H, s), 5.81 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.10 (1H, s), 8.02 (1H, s)
    • Beispiel 8 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2- yl)methoxyiminoacetamido]-3-(2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,-2,4- triazin-3-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
  • Das in Schritt (d) erhaltene Chlormethylderivat von Beispiel 1(120 mg) wurde in 0,26 ml Anisol aufgelöst, 0,74 ml Trifluoressigsäure wurden zu dieser Lösung unter Eiskühlung zugegeben, und Rühren wurde während einer Stunde fortgeführt. Isopropylether wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Präzipitat, das abgeschieden wurde, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet.
  • Es wurde in 1 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, 36 mg Natriumidodid und 33 mg Natriumsalz von 3-Mercapto-2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,2,4- triazin wurden zu dieser Lösung zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gehalten. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Präzipitat, das abgeschieden wurde, wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen, getrocknet und mit HP-20-Säulenchromatographie (Eluent: Wasser zu 5% wäßriges Aceton) gereinigt, was 37 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoacetamido]-3-(-2,5- dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-ceph--3-em-4- carbonsäure als Natriumsalz ergab.
  • NMR (D&sub2;O), δ:
  • 3.57 (2H, ABq), 3.74 (3H, s), 4.22 (3H, s), 4.28 (2H, ABq), 5.22 (1H, d), 5.38 (2H, s), 5.82 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.16 (1H, s), 8.03 (1H, s)
    • Beispiel 9 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-ethoxy-5-hydroxy-4-pyrid-on-2- yl)methoxyiminoacetamidol-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3--em-4- carbonsäure
  • (a) (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-ethoxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-- pyridon-2-yl)methoxyiminoessigsäure (1,65 g) wurden von 1,15 g 1- Ethoxy-5-p-methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon in ungefähr der gleichen Art wie in den Schritten (a) und (b) des Beispiels 1 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ:
  • 1.28 (3H, t), 3.78 (3H, s), 4.21 (2H, g), 5.00 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.85 (2H, d), 6.87 (1H, s), 7.2-7.35 (19H, m)
  • (b) Das vorstehend erhaltene Produkt (180 mg) wurde in 5 ml Dichlormethan aufgelöst, 115 mg p-Methoxybenzyl (6R,7R)-7-amino-3-(1,2,3- thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat wurden zu dieser Lösung zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde auf -10 bis -15ºC gekühlt. Pyridin (0,1 ml) und Phosphoroxychlorid (25 ml) wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während einer Stunde gehalten. Dichlormethan (30 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und die resultierende Lösung wurde zweimal mit 10 ml 15-prozentiger wäßriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockenheit unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Der Rückstand wurde mit Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform/- Methanol = 50 : 1) gereinigt, was 120 mg p-Methoxybenzyl (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-triylaminothiazol-4-yl)-2-(1-ethoxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-- pyridon-2-yl)methoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat ergab.
  • NMR (CDCl&sub3;), δ:
  • 1.27 (3H, t), 3.44 (2H, ABq), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.12 (2H, ABq), 4.15 (2H, g), 4.95 (1H, d), 5.05 (2H, s), 5.11 (2H, ABq), 5.16 (2H, s), 5.81 (1H, g), 6.48 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.87 (4H, d), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.30 (20H, m), 8.41 (1H, s)
  • (c) Das vorstehend erhaltene Produkt (120 mg) wurde in 0,23 ml Anisol aufgelöst, 0,65 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während einer Stunde gehalten. Isopropylether (4 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Präzipitat, das abgeschieden wurde, wurde durch Filtration gesammelt.
  • Es wurde in Wasser suspendiert, gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde zugegeben, wodurch die Suspension in Lösung ging (pH: 7,5), und die resultierende Lösung wurde durch HP-20-Säulenchromatographie (Eluent: 10-prozentiges wäßriges Aceton) gereinigt, was 50 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-ethoxy-5- hydroxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-- yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure als Natriumsalz ergab.
  • NMR (D&sub2;O), δ:
  • 1.38 (3H, t), 3.49 (2H, ABq), 4.14 (2H, ABq), 4.42 (2H, g), 5.13 (1H, d), 5.32 (2H, ABq), 5.74 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.73 (1H, s)

Claims (2)

1. Neue Cephalosporin-Verbindungen der Formel:
in der R¹ und R² gleich oder verschieden Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, R³ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer Cycloalkylmethylgruppe von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und A ein Wasserstoffatom oder ein Acetoxy oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe der Formel (I-1) ist:
-S-Het (I-1),
in der Het ein Heteroring ist, ausgewählt aus Pyridyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Triazinyl und Thiatriazinyl, und pharmakologische verträgliche Salze davon.
2. Antibakterielle Mittel enthaltend als aktiven Wirkstoff eine neue Cephalosporin-Verbindung der folgenden Formel:
in der R¹ und R² gleich oder verschieden Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, R³ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer Cycloalkylmethylgruppe von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und A ein Wasserstoffatom oder ein Acetoxy oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe der Formel (I-1) ist:
-S-Het (I-1),
in der Het ein Heteroring ist, ausgewählt aus Pyridyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Triazinyl und Thiatriazinyl, oder pharmakologische verträgliche Salze davon.
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