CN1968699B - 阿昔洛韦制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有提高的生物利用度的阿昔洛韦制剂，所述提高的生物利用度导致提高的功效和/或更低的施用频率。

Description

阿昔洛韦制剂
本申请要求了于2004年5月19日提交的美国临时申请No.60/573,003的优先权，将其引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及具有提高的生物利用度的阿昔洛韦制剂，所述提高的生物利用度导致提高的功效和/或更低的施用频率。
背景技术
阿昔洛韦(9-((2-羟基乙氧基)甲基)鸟嘌呤)是一种抑制人疱疹病毒的抗病毒剂，其中所述的疱疹病毒包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、水痘带状疱疹病毒、EB病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)。阿昔洛韦的抑制活性对这些病毒具有很高的选择性。O′Brien和Campoli-Richards，Drugs，37：233-309(1989)。在Shaffer等人(J.Med.Chem.14：367(1971))、美国专利No.4,199,574和英国专利说明书No.1,523,865中对阿昔洛韦的化学组成进行了报道，将这些文献引入本文作为参考。
已经证明阿昔洛韦是有效的抗病毒剂，特别是对疱疹病毒。Shaffer等人，Nature 272：583-585(1978)。还已经证明阿昔洛韦可有效抑制复活的或新获得的病毒性疾病如生殖器单纯疱疹、带状疱疹和水痘-带状疱疹以及急性水痘-带状疱疹感染。Balfour，J.Med.Virology，S1：74-81(1993)。通过用长期(＞6个月)口服阿昔洛韦治疗进行手术前和手术后预防已经降低了病毒性疾病的发病率和死亡率。Prentice等人，Lancet 343：749-753(1994)。当在确诊时就开始阿昔洛韦治疗时，阿昔洛韦和AZT(叠氮胸苷)并行治疗已经将AIDS患者的存活时间延长了一年。Stein等人，Ann.Intern.Med.121：100-108(1994)。此外，针对急性水痘-带状疱疹疾病的阿昔洛韦治疗可 减少发烧、慢性疼痛和皮疹进展，并加速皮肤愈合。
其它用途包括但不限于粘膜与皮肤、眼和全身的单纯疱疹感染(HSV)，包括人免疫缺陷病毒(HIV)-感染个体。其还可用于治疗HSV脑炎、新生儿HSV感染和生殖器疱疹(初次发作治疗、复发治疗和复发性感染的抑制性治疗)。此外，阿昔洛韦还可有效治疗水痘-带状疱疹感染、带状疱疹、巨细胞病毒感染、与EB病毒有关的感染和障碍，疾病控制中心称口服阿昔洛韦可用于孕妇。这些用途和其它用途可在AHFS Drug Information，American Society of Health System Pharmacists，Bethesda，MD，2005中找到，将其引入本文作为参考。
目前阿昔洛韦以用于口服施用的胶囊剂、片剂和混悬剂的形式进行销售。口服施用的阿昔洛韦吸收缓慢并且不规律，生物利用度为15-30％。Barnhart(编辑)，Physicians′Desk Reference，Oradell，N.J.：MedicalEconomics Data(1994)。目前市售制剂剂量的一半以上在粪便中被回收。Schaeffer等人，Nature，272：583-585(1978)。对阿昔洛韦治疗没有响应可能是由于剂量(给药频率或总日剂量)不足、患者不顺从、肠吸收障碍或耐病性病毒株所造成的。Mindel，J.Med.Virology，S1：39-44(1993)。对于两种患者群体的病毒性疾病治疗而言，急需可容易地被口服吸收的抗病毒剂，这是因为长期IV治疗受到限制并且患者对目前可获得的口服阿昔洛韦制剂的顺从性差。Katlama，J.Med.Virology S1：128-133(1993)。使得可降低剂量和施用频率的用于口服递送的阿昔洛韦制剂将有助于患者的顺从性。
之前的努力一直致力于改善阿昔洛韦的口服递送。在本文中被引入作为参考的美国专利No.5,629,016公开了有助于摄取大剂量(即高达800mg)阿昔洛韦的包含阿昔洛韦的水分散片。但是，该片剂不能改善阿昔洛韦的生物利用度。
美国专利No.5,883,103公开了一种用于口服递送阿昔洛韦的微乳***。该***包括含有分散于水相小滴中的阿昔洛韦的油包水型乳剂。所述小滴的平均粒度为20-40纳米并且均匀分散于连续的油相中。
虽然之前的努力一直致力于改善阿昔洛韦的递送和生物利用度，但是 这些努力取得的成果有限。因此，需要具有增加的生物利用度的口服阿昔洛韦制剂。
发明概述
本发明提供了一种组合物(例如，药物组合物)，其包含(a)至少一种递送剂化合物和(b)阿昔洛韦或其盐、酯或前体药物。优选地，所述组合物包含治疗有效量的阿昔洛韦和递送剂化合物。本发明的组合物帮助递送阿昔洛韦并且与不使用递送剂化合物的施用相比增加阿昔洛韦的生物利用度。所述组合物特别适于口服施用。优选地，所述组合物所提供的生物利用度(即，AUC)基本等于目前以 (U.S.FDA NDA No.18828、19909或20089)的形式进行市售的阿昔洛韦制剂以下列方案被施用时的生物利用度：
(1)每4小时施用200、400或800mg阿昔洛韦，每天施用5次，
(2)施用400mg阿昔洛韦，每天施用2次，
(3)施用200mg阿昔洛韦，每天施用3次，
(4)施用200mg阿昔洛韦，每天施用4次，或
(5)施用200mg阿昔洛韦，每天施用5次。
优选的递送剂化合物包括但不限于N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、4-[(4-氯-2-羟基-苯甲酰基)氨基]丁酸(也被称为4-[(2-羟基-4-氯苯甲酰基)氨基]丁酸)、8-(N-2-羟基-5-氯苯甲酰基)氨基辛酸、8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基-辛酸，和其盐(例如，可药用盐)，以及它们的溶剂合物和水合物。所述的盐可以是例如钠盐，如单钠盐或二钠盐。
在一个实施方案中，所述的组合物包含阿昔洛韦或其盐、酯或前体药物和至少一种以下结构的递送剂或其盐(例如，可药用盐)：
Figure S05819347X20061215D000032
式A
其中
Ar是苯基或萘基；
Ar任选地被一个或多个-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；
R7是C4-C20烷基、C4-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10链烯基)；
R8是氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
R7任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-SH、-CO2R9或其任意组合取代；
R9是氢、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；且
R7任选地夹杂有氧、氮、硫或其任意组合。
根据一个实施方案，所述化合物在酸基团的α位未被氨基取代。
在另一个实施方案中，所述的组合物包含阿昔洛韦或其盐、酯或前体药物和至少一种以下结构的递送剂或其盐(例如，可药用盐)：
Figure DEST_PATH_RE-G200580019347X01D00011
其中
R1、R2、R3和R4独立地是H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；
R5是H、-OH、-NO2、卤素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、氨基甲酸酯(carbamate)、碳酸酯(carbonate)、脲或-C(O)R18；
R5任选地被卤素、-OH、-SH或-COOH取代；
R5任选地夹杂有O、N、S或-C(O)-；
R6是C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或亚芳基；
R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、卤素、-NH2或-CO2R8取代；
R6任选地夹杂有O或N；
R7是键或亚芳基；
R7任选地被-OH、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)- 取代；
R8在每次出现时独立地是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或-NH2；
R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C10烷基；
R13是卤离子、氢氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；
R14、R15和R16独立地是H、C1-C10烷基、被-COOH取代的C1-C10 烷基、C2-C12链烯基、被-COOH取代的C2-C12链烯基或-C(O)R17；
R17是-OH、C1-C10烷基或C2-C12链烯基；且
R18是H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15或N+R14R15R16(R13)-。
任选地，当R1、R2、R3、R4和R5是H且R7是键时，R6不是C1-C6、C9或C10烷基。
任选地，当R1、R2、R3和R4是H、R5是-OH、R7是键时，R6不是C1-C3烷基。
任选地，当R1、R2、R3和R4中至少一个不是H、R5是-OH、R7是键时，R6不是C1-C4烷基。
任选地，当R1、R2和R3是H、R4是-OCH3、R5是-C(O)CH3且R6是键时，R7不是C3烷基。
任选地，当R1、R2、R4和R5是H、R3是-OH且R7是键时，R6不是甲基。
在另一个实施方案中，所述的组合物包含阿昔洛韦或其盐、酯或前体药物和至少一种以下结构的递送剂或其盐(例如，可药用盐)：
Figure S05819347X20061215D000061
式C
其中
R1、R2、R3、R4和R5独立地是H、-CN、-OH、-OCH3或卤素，R1、R2、R3、R4和R5中至少一个是-CN；且
R6是C1-C12直链或支链亚烷基、亚链烯基、亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)。
根据一个实施方案，当R1是-CN、R4是H或-CN且R2、R3和R5是H时，R6不是亚甲基((CH2)1)。
本发明还提供了包含本发明的组合物的剂量单位形式(例如，口服剂量单位形式)。该剂量单位形式可以为液体或固体形式，如片剂、胶囊或颗粒，包括粉末或小药囊。
另一个实施方案是通过对动物施用本发明的组合物或剂量单位形式而将阿昔洛韦或其盐、酯或前体药物施用于需要其的动物(优选哺乳动物并且更优选人)的方法。优选的施用途径是口服。
另一个实施方案是通过对动物施用有效量的本发明的组合物或剂量单位形式而在需要其的动物(优选哺乳动物并且更优选人)中治疗由病毒引起的病症或障碍的方法。换言之，施用有效量的帮助递送阿昔洛韦或其盐、酯或前体药物的递送剂化合物和有效量(例如，治疗有效量)的阿昔洛韦。
另一个实施方案是通过对动物施用治疗有效量的本发明的组合物或剂量单位形式而在动物(优选哺乳动物并且更优选人)中治疗由病毒引起的病症或障碍的方法。该类病症和障碍包括但不限于由疱疹族病毒例如1和2型单纯疱疹病毒(HSV1和HSV2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)引起的那些病症和障碍以及其它疱疹病毒感染(例如猫疱疹病毒感染)。
另一个实施方案是通过施用有效量的本发明的组合物或剂量单位形式而在人或非人动物中治疗病毒感染、尤其是疱疹病毒感染如1和2型单纯疱疹病毒(HSV1、HSV2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)感染以及其它疱疹病毒感染(例如猫疱疹病毒感染)的方法。
另一个实施方案是通过施用有效量的本发明的组合物或剂量单位形式而治疗由以上列举的病毒引起的临床病症或症状的方法，所述的病症或症状包括疱疹性角膜炎(karatitis)、疱疹性脑炎、感冒疮和生殖器感染(由单纯疱疹引起)、水痘和带状疱疹(由水痘带状疱疹引起)和CMV-肺炎和视网膜炎，特别是在免疫受损的患者中，包括肾和骨髓移植患者以及患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的患者。EB病毒(EVB)导致传染性单核细胞增多症，并且还表明其是鼻咽癌、免疫母细胞性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和毛状白斑的致病因子。
另一个实施方案是通过对动物施用治疗有效量的本发明的组合物或剂量单位形式而在需要其的动物(优选哺乳动物并且更优选人)中治疗病毒感染的方法。一般而言，所述的病毒感染是可用阿昔洛韦或其盐、酯或前体药物治疗的那些病毒感染。
另一个实施方案是通过施用(优选口服)有效量的本发明的药物组合物而在需要其的人中急性治疗带状疱疹的方法。优选地，所述药物组合物被每5小时或更长时间口服施用一次，并且每天的施用次数低于5次。优选地，所述药物组合物所提供的生物利用度(即，AUC)基本等于目前以 
Figure S05819347X20061215D000071
(U.S.FDA NDA No.18828、19909或20089)的形式进行市售的阿昔洛韦制剂以每4小时施用200mg阿昔洛韦、每天施用5次的方案进行施用时的生物利用度。所述治疗可以持续7至10天。
另一个实施方案是通过使用(优选口服)有效量的本发明的药物组合物而在需要其的人中治疗生殖器疱疹的初次发作和/或控制生殖器疱疹复发性发作的方法。优选地，对于初次的生殖器疱疹的治疗而言，所述药物组合物(例如，400mg阿昔洛韦或等摩尔量的其盐或前体药物)被每5小时或 更长时间施用一次，并且每天的施用次数低于5次。所述治疗可以持续10天。优选地，所述药物组合物所提供的生物利用度(即，AUC)基本等于目前以 
Figure S05819347X20061215D000081
(U.S.FDA NDA No.18828、19909或20089)的形式进行市售的阿昔洛韦制剂以每4小时施用800mg阿昔洛韦、每天施用5次的方案进行施用时的生物利用度。
优选地，对于复发性生殖器疱疹的长期抑制性治疗而言，所述组合物被每天施用一次或者以更低的频率进行施用。所述治疗可以持续长达12个月，然后重新进行评估。优选地，所述组合物所提供的生物利用度(即，AUC)基本等于目前以 
Figure S05819347X20061215D000082
(U.S.FDA NDA No.18828、19909或20089)的形式进行市售的阿昔洛韦制剂以下列方案进行施用时的生物利用度：
(1)施用400mg阿昔洛韦，每天施用2次，
(2)施用200mg阿昔洛韦，每天施用3次，
(3)施用200mg阿昔洛韦，每天施用4次，或
(4)施用200mg阿昔洛韦，每天施用5次。
所述治疗可以持续长达12个月，然后重新进行评估。
另一个实施方案是通过施用(优选口服)有效量的本发明的组合物而在需要其的人中治疗水痘的方法。优选地，所述组合物(例如，80mg/kg/天阿昔洛韦或等摩尔量的其盐或前体药物)被每5小时或更长时间施用一次，并且每天的施用次数低于4次。对于儿童(2岁或更大)而言，所述组合物的量可以被口服施用以提供与每个剂量20mg/kg、每天施用4次的目前以 
Figure S05819347X20061215D000083
(U.S.FDA NDA No.18828、19909或20089)的形式进行市售的阿昔洛韦制剂相等的生物利用度。对于40kg以上的成人或儿童而言，所述组合物的量可以被口服施用以提供与每天4次施用800mg的目前以 
Figure S05819347X20061215D000084
(U.S.FDA NDA No.18828、19909或20089)的形式进行市售的阿昔洛韦制剂相等的生物利用度。
另一个实施方案是通过将至少一种递送剂化合物与阿昔洛韦或其盐、酯或前体药物混合而制备本发明的组合物的方法。
附图简要说明
图1是用实施例1所述的方法在存在和不存在递送剂SNAC或SNAD的情况下口服施用后阿昔洛韦的血浆浓度(ng/ml±标准误差)对时间的图。
图2、4和6-10是用实施例2所述的方法在存在或不存在递送剂SNAC的情况下分别静脉内或口服施用表2所示的制剂1、3和5-9后阿昔洛韦的血浆浓度(ng/ml或ug/ml±标准误差)对时间的图。
图3表示用实施例2所述的方法分别口服施用(1)制剂2(如表2所示)的400mg阿昔洛韦(不存在递送剂)或(2)制剂5(如表2所示)的80mg阿昔洛韦和240mg递送剂SNAC后阿昔洛韦的血浆浓度(ug/ml±标准误差)对时间的图。
图5是用实施例2所述的方法口服施用表2所示的制剂4的伐昔洛韦(不存在或存在递送剂)后阿昔洛韦的血浆浓度(ng/ml±标准误差)对时间的图。
发明详述
定义
本文所用的术语“水合物”包括但不限于(i)包含以分子形式被结合的水的物质和(ii)包含一分子或多分子结晶水的结晶物质或者包含游离水的结晶物质。
本文所用的术语“溶剂合物”包括但不限于溶剂的分子或离子与递送剂化合物或其盐或它们的水合物或溶剂合物的分子或离子形成的分子或离子复合物。
术语“递送剂”指的是本文所公开的任何递送剂化合物。
除非特别说明，否则术语“SNAC”指的是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸的单钠盐。除非特别说明，否则术语“SNAC”指的是SNAC的所有形式，包括SNAC的所有无定形形式和多晶形式，如SNAC三水合物和序列号为60/619,418和60/569,476的美国申请(将其引入本文作为参考)中所公开的那些。本文所用的术语“SNAC三水合物”指的是其中每分子SNAC结合三分子水的SNAC的结晶形式。SNAC可以通过美国专利No.5,650,386和国际公布No.WO 00/46182和WO 00/59863中所述的方法制备。
除非特别说明，否则术语“SNAD”指的是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸的单钠盐。术语“SNAD的二钠盐”指的是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸的二钠盐。
“有效量的阿昔洛韦”指的是可有效治疗或预防在一段时间中被施用阿昔洛韦的活体的病症、例如在所需的给药期间提供治疗作用的量的阿昔洛韦。
“有效量的递送剂”是能确保和/或帮助经由任意施用途径(如本申请中所讨论的那些，包括但不限于口服(例如，跨越胃肠道生物膜)、鼻、肺、皮肤、口腔、***和/或眼途径)吸收所需量阿昔洛韦的量的递送剂。
除非特别说明，否则当位于药动学数值前面(例如平均峰值)时术语“平均”表示该药动学数值的算术平均值。
除非特别说明，否则本文和所附权利要求中所用的单数形式包括复数指示物。因此，例如，在提及“一个分子”时包括一个或多个该类分子，“一种试剂”包括一种或多种该类不同的试剂，在提及“一种抗体”时包括一种或多种该类不同的抗体，在提及“该方法”时包括本领域普通技术人员已知的可能是对本文所述的方法的修改或取代的等价步骤和方法。
术语“约”一般指的是在给定数值或范围的10％、优选5％、更优选1％内。
本文所用的术语“烷基”和“链烯基”分别包括直链和支链的烷基和链烯基取代基。
短语“可药用”指的是当被施用于哺乳动物时是生理学可耐受的并且通常不产生变应性反应或类似的不希望的反应如嘈杂(gastric upset)、头晕等的添加剂或组合物。
“由病毒引起的病症或障碍”指的是由病毒引起的、被病毒复杂化的或被病毒恶化的动物的任何病症或障碍。该类病症或障碍包括但不限于由疱疹族病毒例如1型和2型单纯疱疹病毒(HSV1，HSV2)、水痘带状疱疹 病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)引起的那些病症或障碍以及其它疱疹病毒感染(例如猫疱疹病毒感染)。
本文所用的术语“治疗”包括一种或多种下列情况：
(a)阻止、延迟发作(即，障碍的临床表现之前的时期)和/或降低障碍发展或恶化的风险；
(b)缓解或减轻哺乳动物障碍的至少一种症状，包括例如高钙血症；或
(c)缓解或减轻哺乳动物所经历的障碍的表现的强度和/或持续时间，所述表现包括但不限于对给定刺激(例如，压力、组织损伤或低温)有响应的那些。术语“治疗”还包括预防性地预防、医治、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改良、改善或影响病症(例如，疾病)、病症的症状或出现病症的倾向。
阿昔洛韦
术语“阿昔洛韦”指的是9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤。阿昔洛韦的适宜的盐(例如，可药用盐)和酯在美国专利No.4,199,574中有描述(将其引入本文作为参考)，包括但不限于阿昔洛韦钠和阿昔洛韦戊酸酯。阿昔洛韦还可以形成酸加成盐，如可以与盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸和乙酸形成酸加成盐。
在美国专利No.4,199,574(将其引入本文作为参考)中公开了阿昔洛韦的合成。阿昔洛韦可以以商品名ZoviraxTM从GlaxoSmithKline(ResearchTriangle Park，NC)商购获得。
还可以使用在体内转化成9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤的任何前体药物。本文所用的术语“前体药物”包括所述药物的可药用盐。阿昔洛韦前体药物包括下式的被取代的嘌呤或其盐：
Figure S05819347X20061215D000121
其中
R是氢、羟基或氨基；
X是氧或硫；
Y是氢或羟基甲基；且
Z是-H、C1-16烷基或-OCOCH(R1)NH2，其中R1是-CH[CH3]2。
适宜的阿昔洛韦前体药物包括但不限于美国专利No.4,609,662、4,758,572和4,957,924中所述的那些，将它们引入本文作为参考。该类前体药物的一个非限制性实例是2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯(伐昔洛韦)及其可药用盐。伐昔洛韦可以以其盐酸盐的形式以商品名ValtrexTM从GlaxoSmithKline(Research Triangle Park，NC)商购获得。
用于治疗本文所述的所有病症和障碍的阿昔洛韦的治疗有效量是足以抑制或缓解与病毒感染有关的病症的量。正如本领域技术人员所公认的那样，治疗剂的有效量将随多种因素而变化，所述因素包括阿昔洛韦或其盐、酯或前体药物的效力、患者的年龄和体重以及被治疗病症或障碍的严重程度。
根据一个实施方案，阿昔洛韦(或其盐、酯或前体药物)以每天每千克接受者体重约0.1至约250mg(mg/kg/天)、约1至约100mg/kg/天或约5至约20mg/kg/天(以阿昔洛韦的重量为基础)的剂量被施用(例如外周施用)。根据另一个实施方案，该剂量为约10mg/kg/天。所需剂量可以以单剂量或多个分剂量的形式被施用。
阿昔洛韦和递送剂化合物可以被单独施用或者可以与一种或多种其它活性剂一起施用。例如，可以将阿昔洛韦和递送剂化合物单独施用或者与表现出抗病毒活性的化合物或组合物如用于治疗逆转录病毒感染(特别是HIV感染)的化合物、例如3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)和/或表现出作为核糖核苷酸还原酶抑制剂活性的化合物或组合物一起施用。适宜的核糖核苷酸还原酶抑制剂包括但不限于硫代羰基腙(thiocarbonohydrazone)核糖核苷酸还原酶抑制剂，如美国专利No.5,393,883(将其引入本文作为参考)中所述的那些。
递送剂化合物
递送剂化合物可以是以下文献中所述的那些中的任意一种：6,699,467、6,663,898、6,693,208、6,693,073、6,693,898、6,663,887、6,646,162、6,642,411、6,627,228、6,623,731、6,610,329、6,558,706、6,525,020、6,461,643、6,461,545、6,440,929、6,428,780、6,413,550、6,399,798、6,395,774、6,391,303、6,384,278、6,375,983、6,358,504、6,346,242、6,344,213、6,331,318、6,313,088、6,245,359、6,242,495、6,221,367、6,180,140、6,100,298、6,100,285、6,099,856、6,090,958、6,084,112、6,071,510、6,060,513、6,051,561、6,051,258、6,001,347、5,990,166、5,989,539、5,976,569、5,972,387、5,965,121、5,962,710、5,958,451、5,955,503、5,939,381、5,935,601、5,879,681、5,876,710、5,866,536、5,863,944、5,840,340、5,824,345、5,820,881、5,811,127、5,804,688、5,792,451、5,776,888、5,773,647、5,766,633、5,750,147、5,714,167、5,709,861、5,693,338、5,667,806、5,650,386、5,643,957、5,629,020、5,601,846、5,578,323、5,541,155、5,540,939、5,451,410、5,447,728、5,443,841和5,401,516；国际公布No.WO 94/23767、WO 95/11690，WO 95/28920、WO 95/28838，WO 96/10396，WO 96/09813、WO 96/12473、WO 97/36480、WO 2004/4104018、WO 2004080401、WO 2004062587、WO 2003/057650、WO 2003/057170、WO 2003/045331、WO 2003/045306、WO 2003/026582、WO 2002/100338、WO 2002/070438、WO 2002/069937、WO 02/20466、WO 02/19969、WO 02/16309、WO 02/15959、WO 02/02509、WO 01/92206、WO 01/70219、WO 01/51 454、WO 01/44199、WO 01/34114、 WO 01/32596、WO 01/32130、WO 00/07979、WO 00/06534、WO 00/06184、WO 00/59863、WO 00/59480、WO 00/50386、WO 00/48589、WO 00/47188、WO 00/46182、WO 00/40203、WO 99/16427、WO 98/50341、WO 98/49135、WO 98/34632、WO 98/25589、WO 98/21951、WO 97/47288、WO 97/31938、WO 97/10197、WO 96/40076、WO 96/40070、WO 96/39835、WO 96/33699、WO 96/30036、WO 96/21464、WO 96/12475和WO 96/12474；以及美国公开的申请No.20040110839、20040106825、20040068013、20040062773、20040022856、20030235612、20030232085、20030225300、20030198658、20030133953、20030078302、20030072740、20030045579、20030012817、20030008900、20020155993、20020127202、20020120009、20020119910、20020102286、20020065255、20020052422、20020040061、20020028250、20020013497、20020001591、20010039258和20010003001。将以上所列的各美国专利以及所公开的美国和国际申请引入本文作为参考。
递送剂化合物的非限制性实例包括N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸、8-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2，6-二羟基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-溴苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-氯苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-碘苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-甲基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-氟苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(3-羟基苯氧基)辛酸、8-(4-羟基苯氧基)辛酸、6-(2-氰基苯氧基)己酸、8-(2-羟基苯氧基)辛基-二乙醇胺、8-(4-羟基苯氧基)辛酸盐、8-(4-羟基苯氧基)辛酸盐、8-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)-辛酸以及它们的盐。优选的盐包括但不限于单钠盐和二钠盐。
递送剂化合物可以为羧酸或其可药用盐如钠盐以及它们的水合物和溶剂合物的形式。所述的盐可以是单-或多-价盐，如单钠盐和二钠盐。例如由于它们对改变载体溶出性质的作用，递送剂化合物可以包含所选择的不同的反荷离子。
递送剂化合物可以用本领域中已知的方法如上述公开物(例如，国际公 布No.WO 98/34632、WO 00/07979、WO 01/44199、WO 01/32596、WO02/20466和WO 03/045306)中所讨论的那些方法来制备。SNAC、SNAD以及其游离酸和其它盐可以用本领域中已知的方法如美国专利No.5,650,386和5,866,536中所述的那些方法来制备。
本发明递送剂化合物的盐可以用本领域中已知的方法来制备。例如，可以通过将递送剂化合物溶解于乙醇中并加入氢氧化钠水溶液来制备钠盐。
可以通过重结晶或通过在单独的或串联的一种或多种固体色谱固定相上进行分级分离来对递送剂化合物进行纯化。适宜的重结晶溶剂***包括但不限于乙腈、甲醇和四氢呋喃。分级分离可以在适宜的色谱固定相如氧化铝上、用甲醇/正丙醇混合物作为流动相来进行；可以用三氟乙酸/乙腈混合物作为流动相通过反相色谱法来进行；可以用水或适宜的缓冲液作为流动相通过离子交换色谱法来进行。当进行阴离子交换色谱法时，优选地采用0-500mM的氯化钠梯度。
递送***
本发明的组合物包含一种或多种本发明的递送剂化合物和阿昔洛韦。通常在施用前将递送剂化合物和阿昔洛韦混合以形成施用组合物。
施用组合物可以是液体的形式。溶液介质可以是水、25％的丙二醇水溶液或磷酸盐缓冲液。其它给药介质包括聚乙二醇。给药溶液可以通过在施用前即刻将递送剂化合物的溶液与活性剂的溶液进行混合来制备。或者，可以将递送剂化合物(或阿昔洛韦)的溶液与固体形式的阿昔洛韦(或递送剂化合物)进行混合。递送剂化合物和阿昔洛韦还可以以干粉的形式进行混合。还可以在制造过程中对递送剂化合物和阿昔洛韦进行混合。
给药溶液可以任选地包含添加剂如磷酸盐缓冲盐、柠檬酸、二醇或其它分散剂。可以向溶液中混入稳定剂，优选地其浓度为约0.1至20％(w/v)。
例如，可用于本发明的组合物可以以胃肠外组合物(例如注射剂或输液)的形式被提供。根据一个实施方案，将组合物混悬于水性载体如pH为约3.0至约8.0的等渗缓冲溶液中。适宜的缓冲液包括但不限于柠檬酸钠-柠 檬酸和磷酸钠-磷酸以及乙酸钠/乙酸缓冲液。
还可以使用仓库或“贮库”形式的缓释制剂，以便在经皮注射或递送后的多个小时或多天中将治疗有效量的制剂递送至血流中。
或者，施用组合物可以是固体的形式，如片剂、胶囊或颗粒，如粉末或小药囊。可以通过将固体形式的化合物与固体形式的阿昔洛韦进行混合来制备固体剂型。或者，可以用本领域已知的方法如冷冻干燥(冻干)、沉淀法、结晶法和固体分散法由化合物和阿昔洛韦的溶液来获得固体。或者，施用组合物可以是半固体，如凝胶、糊剂、胶体、明胶、乳剂、混悬剂等形式。
本发明的施用组合物还可以包含一种或多种酶抑制剂。该类酶抑制剂包括但不限于诸如放线酰胺素(actinonin)或表放线酰胺素(epiactinonin)和其衍生物之类的化合物。其它酶抑制剂包括但不限于抑肽酶(特斯乐)和Bowman-Birk抑制剂。
本发明的施用组合物中所用的阿昔洛韦的量是可有效治疗靶标适应症的量。但是，该量可低于组合物以剂量单位形式被使用时的量，因为剂量单位形式可以包含多个递送剂化合物/阿昔洛韦，该类组合物可以包含被分割的有效量。这样，可以以总计包含有效量阿昔洛韦的多个累积单位施用总有效量。此外，本领域技术人员将意识到阿昔洛韦的有效量将随着多种因素而变化，所述的因素包括患者的年龄和体重、患者的身体情况以及其它因素。
所用阿昔洛韦的总量可以用本领域技术人员已知的方法来确定。但是，因为本发明的组合物可以比仅包含阿昔洛韦的组合物更有效地递送活性剂，所以可以对个体施用比现有技术中的剂量单位形式或递送***中所用的阿昔洛韦的量更低的量，同时仍然可以获得相同的血液水平和/或治疗作用。
根据一个实施方案，阿昔洛韦(或其盐、酯、前体药物)以每天每千克接受者体重约0.1至约250mg(mg/kg/天)、约1至约100mg/kg/天或约5至约20mg/kg/天(以阿昔洛韦的重量为基础)的剂量被施用(例如外周施用)。 根据另一个实施方案，该剂量为约10mg/kg/天。所需的剂量可以以单剂量或多个分剂量的形式被施用。
本发明还包括包含上述量的阿昔洛韦和至少一种递送剂的药物组合物和剂型。
一般将有效量的帮助递送阿昔洛韦的递送剂与阿昔洛韦一起进行施用。根据一个实施方案，以摩尔为基础，递送剂与阿昔洛韦的量的比为约20∶1至约1∶1、约10∶1至约2∶1或约5∶1至约2∶1。
目前所公开的递送剂化合物有助于阿昔洛韦的递送，特别是有助于口服、鼻内、舌下、十二指肠内、皮下、口腔、结肠内、直肠、***、粘膜、肺、经皮、皮内、胃肠外、静脉内、肌内和眼***中的阿昔洛韦的递送，并且有助于穿越血脑屏障的递送。本发明的组合物和剂量单位形式可以用上述途径中的任何一种来进行施用。
剂量单位形式还可以包括赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、掩味剂、糖、甜味剂、盐和给药基质中的任何一种或其组合，所述的给药基质包括但不限于水、1，2-丙二醇、乙醇、橄榄油或它们的任意组合。
本发明的组合物可用于将生物学或化学活性剂施用于任何动物，包括但不限于鸟类如鸡、鱼、爬行动物、哺乳动物如啮齿动物、牛、猪、狗、猫、灵长类动物、特别是人以及昆虫。
治疗方法
本发明的组合物可以治疗任何可用阿昔洛韦或其盐(例如阿昔洛韦钠)或前体药物(例如伐昔洛韦)治疗的障碍，包括在Physicians’Desk Reference (第58版，2004，Medical Economics Company，Inc.，Montvale，NJ)中所述的那些。该类障碍包括但不限于上述的那些或在以上专利或其它公开物中所述的那些。其非限制性的实例有：
(1)1型单纯疱疹病毒(HSV1)，
(2)2型单纯疱疹病毒(HSV2)，
(3)水痘带状疱疹病毒(VZV)，
(4)巨细胞病毒(CMV)，
(5)EB病毒(EBV)，
(6)其它疱疹病毒感染(例如猫疱疹病毒感染)，
(7)疱疹性角膜炎，
(8)疱疹性脑炎，
(9)感冒疮和生殖器感染(由单纯疱疹引起)，
(10)水痘，
(11)带状疱疹(由水痘带状疱疹引起)，
(12)CMV-肺炎和视网膜炎，特别是在免疫受损的患者中，包括肾和骨髓移植患者以及患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的患者，
(13)EB病毒(EVB)引起的感染性单核细胞增多症、鼻咽癌、免疫母细胞性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和毛状白斑，
(14)带状疱疹，和
(15)生殖器疱疹的初次发作和/或控制其复发性发作。
实施例
用以下实施例对本发明进行非限制性说明。除非特别说明，否则所给出的所有份数都是重量份。
实施例1-阿昔洛韦在大鼠中的固体口服递送
所用的阿昔洛韦剂量为25mg/kg体重。递送剂的剂量为50或75mg/kg体重。
将约6.25mg/片的阿昔洛韦与12.5或18.75mg/片(分别为50和75mg/kg)的递送剂化合物进行混合。将Natoli Engineering Company，Inc.销售的具有胶囊形片剂(Caplet)形状的模具的Carver 4350手动压片机的上冲、下冲和冲模用硬脂酸镁(0.1％)进行处理。将约6.25mg(单独的阿昔洛韦)、18.75mg(阿昔洛韦+50mg/kg递送剂化合物)或25mg(阿昔洛韦+75mg/kg递送剂化合物)混合粉末填充到冲模中并在约1000PSI巴压力下制备微型珠形片(mini bead shape tablet)。所得固体剂型的直径为2.65mm，25mg的片剂长度为约8.40mm，18.75mg的片剂长度为6.3mm，6.25mg的片剂长度为2.1mm。
将雄性Sprague Dawley大鼠(～250g)禁食过夜，然后用标准CO2吸入技术吸入约10秒进行麻醉，从而产生低于1分钟的麻醉状态。
使用口服给药管。将给药管***大鼠口中并根据大鼠的体重小心地将其向下穿入到咽和食道中约8cm至约15cm(通常约11cm)。通过按压该口服给药管的活塞将固体剂型递送到末梢食道和/或胃中。
在0、15、30、45和60分钟时从眶后静脉窦(retro-orbital sinus)连续收集血样。将样品收集在位于湿冰上的含肝素的试管中。将样品离心并提取血浆。将血浆样品贮存在-20℃的冷冻器中直至进行分析。用LC-MS-MS法(由Quest Pharmaceutical Services，Newark，DE进行的分析)来对血浆阿昔洛韦浓度进行定量。对于各时间点，将由各组动物获得的结果平均。在以下的表1中报告了这些均值的最大值(即，阿昔洛韦的平均峰值血浆浓度±标准偏差(SD))。图1也给出了结果。
表1.阿昔洛韦在大鼠中的口服递送
  递送剂   递送剂剂量  (mg/kg)   阿昔洛韦  (mg/kg)   阿昔洛韦的平均血  浆峰值浓度  (ng/ml)±SD
  无   --   25   95.11±73.75
  1   50   25   1719.32±676.52
  1   75   25   2759.93±1699.39
  2   50   25   778.12±491.9
  2   75   25   1694.65±1133.57
递送剂2是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的单钠盐(SNAC)。
递送剂1是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸的单钠盐(SNAD)。
实施例2-阿昔洛韦在狗中的递送
将六种不同的口服剂型(片剂)施用于狗：(1)包含80mg阿昔洛韦和240mg递送剂-N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸(SNAC)的单钠盐的单位固体口服剂型，(2)包含400mg阿昔洛韦的固体口服剂型(ZoviraxTM，可由GlaxoSmithKline商购获得)，(3)包含800mg剂量阿昔洛韦的固体口服剂型(ZoviraxTM，可由GlaxoSmithKline商购获得)，(4)包含500mg剂量的伐昔洛韦的固体口服剂型(ValtrexTM，可由GlaxoSmithKline商购获得)和(6)包含240mg阿昔洛韦和240mg递送剂SNAC的单位固体口服剂型。将单独的和与递送剂一起的阿昔洛韦的口服施用与包含80mg阿昔洛韦的静脉内剂型(注射用ZoviraxTM，可由GlaxoSmithKline商购获得)进行比较。
如下制备阿昔洛韦和递送剂的单位剂量。将约240mg/片的SNAC与80或240mg/片的阿昔洛韦进行混合。将Natoli Engineering Company，Inc.销售的具有胶囊形片剂形状的模具的Carver 4350手动压片机的上冲、下冲和冲模用硬脂酸镁(0.1％)进行处理。将约320mg(80mg阿昔洛韦和240mg SNAC)或480mg(240mg阿昔洛韦和240mg SNAC)混合粉末填充到冲模中并在约1000PSI巴压力下制备微型珠形片。
如表2所述的那样对各只狗进行给药。用LC-MS-MS法对血浆阿昔洛韦浓度进行定量。在以下的表2中报告了阿昔洛韦最大峰值血浆浓度和曲线下面积(AUC)。在图2-10中也分别给出了实验1-9的结果。
表2.阿昔洛韦在狗中的递送
  制剂编号   施用途径   递送剂  (mg)   阿昔洛韦  (mg)   阿昔洛韦的平均  血浆峰值浓度  (ng/ml)   AUC  (ng/ml＊min)
  1(n＝3)   静脉内   --   80   12186   2177300
  2(n＝4)   口服   --   400   2685   423925
  3(n＝4)   口服   --   800   5029   1317130
  制剂编号   施用途径   递送剂  (mg)   阿昔洛韦  (mg)   阿昔洛韦的平均  血浆峰值浓度  (ng/ml)   AUC  (ng/ml＊min)
  4(n＝4)   口服   --   500<sup>1</sup>     (伐昔洛韦)   30516   6822910
  5(n＝4)   口服   240   80   2982   492338
  6(n＝4)   口服   240   80   2592   525056
  7(n＝4)   口服   240   240   13142   3268320
  8(n＝4)   口服   240   240   20591   4811610
  9(n＝4)   口服   480<sup>2</sup>   480<sup>2</sup>   19144   4988940
1以伐昔洛韦(ValtrexTM，可由GlaxoSmithKline商购获得)的形式递送
2以两片包含240mg阿昔洛韦和240mg递送剂的片剂的形式递送
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
将上述专利、申请、试验方法和出版物均全文引入本文作为参考。
根据以上的详细说明，本发明的许多变型对于本领域技术人员而言将是显而易见的。所有该类明显的变型都落在所附权利要求所要保护的范围内。

Claims (14)

1.一种药物组合物，其包含(a)阿昔洛韦和(b)递送剂，所述的递送剂选自由SNAC或SNAD或其可药用盐组成的组。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述的递送剂是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸或其可药用盐。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中所述的递送剂是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)癸酸或其可药用盐。
4.权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物所提供的生物利用度(即，AUC)基本等于在U.S.FDA NDA No.18828、19909或20089下以
Figure FSB00000108860300011
的形式市售的阿昔洛韦制剂以下列方案被施用时的生物利用度：
(1)每4小时施用200、400或800mg阿昔洛韦制剂，每天施用5次，
(2)施用400mg阿昔洛韦制剂，每天施用2次，
(3)施用200mg阿昔洛韦制剂，每天施用3次，
(4)施用200mg阿昔洛韦制剂，每天施用4次，或
(5)施用200mg阿昔洛韦制剂，每天施用5次。
5.一种单位制剂，其包含：
(A)以上权利要求中任意一项所述的药物组合物；和
(B)赋形剂。
6.权利要求5所述的单位制剂，其中所述赋形剂是稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、给药介质或其任意组合。
7.权利要求5所述的单位制剂，其中所述的剂量单位形式是片剂、胶囊、颗粒、粉末、小药囊或液体的形式。
8.权利要求6所述的单位制剂，其中所述的给药介质是选自由水、丙二醇水溶液、磷酸盐缓冲液、1，2-丙二醇、乙醇和其任意组合组成的组的液体。
9.权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物在制备口服施用的药物中的用途。
10.权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。
11.权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗由病毒引起的病症或障碍的药物中的用途。
12.权利要求11所述的用途，其中所述的病症或障碍是由选自由1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒和EB病毒组成的组的病毒引起的。
13.选自由SNAC或SNAD或其可药用盐组成的组的递送剂在制备包含阿昔洛韦的药物中的用途，所述药物在需要其的动物中具有提高的生物利用度。
14.制备药物组合物的方法，其包括将至少一种递送剂化合物与阿昔洛韦或者其盐或前体药物进行混合的步骤，所述的递送剂选自由SNAC或SNAD或其可药用盐组成的组。
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