JPS61267560A - ピリダジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は気管支平滑筋等の収縮をひき起す化学伝達物質
５ＩＯＷ　ｒｅａｃｔｉｎｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ
ａｎａ四ｒ−１ａｄｓ　（以Ｆ、　　５ＲＩ９−Ａとい
う。）ＶＣ対し拮抗作用を有し、抗アレルギー剤として
有用なる３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体、その製造法お
よヒ本発明の５（２Ｈ）ピリダジノン誘導体を含有する
医薬組成物に関するものである。

従来の技術 １９１８−Ａは気管支喘息、アレルギー性鼻炎などの即
時型アレルギーの主要な原因物質と考えられており、　
５Ｒ８−Ａの薬理作用を抑制する薬剤、すなわち１９Ｒ
８−Ａ拮抗薬は有用な抗アレルギー剤として期待され９
ている。

ところが８ＲＢ−ＩＶＣ拮抗する薬物は少なく。

現在までのところ実用化された列は報告されていない。

本発明の化合物に類似した化合物の例としては、（ａ）
ケミカル　アブストラクト　（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂ
ｓｔ−ｒａｃｔ、　　７８　、４６５９　ｄｇ（原報米
国特許３７４８１６号〕（以下９文献（ａ）という。）
には、２−〇、、、−アルキルー４−クロルマタハプａ
モー５−ベンジルアミノ−５（２Ｈ）ピリダジノン誘導
体の記載がある。然るに、この文献（ａ）に記載の化合
物の用途は除草剤だけに限定され、医薬的用途または医
薬的活性についての記載はない。

同様に１本発明化合物の例として（ｂ）ケミカルアブス
トラクト　〔Ｃｈｅｍｌｃａｌムｂｓｔｒａｃｔ　、６
２．　２７７５ｂルー　４−　りａルマタハプａモー５
−ベンジルアミノ−５（２Ｈ）ピリダジノン類の記載が
あるが、この文献（すには、医薬的用途または医薬的活
性についての記載がない。

同様に１本発明化合物の類似化合物の例として（ｃ）ド
イツ特許公開公報１６７０１６９号（１９７０，１１，
５公開）（以下２文献（→という。

）に、２−アルキル−４−クロル−５−アリールアルキ
ルアミノ−３（２Ｈ）ピリダジノン類の記載があるが、
この文献（０）にはこれら化合物を含むピリダジノン類
の合成法、農薬用途、医薬と染料への中間体としての用
途、諸々化合物への中間体として記載があるのみである
。然しこれら化合物の医薬的活性についての記載がなく
、これら化合物の実施例もなく、またこれら化合物が具
体的に例示されていない。

問題点を解決するための手段 本発明者は９種々の゛抗５Ｒ８−Ａ活性を有する化合物
を探索合成しｔところ、以外にも下記一般式（１）で示
される。５（２Ｈ）ピリダジノンおよびその薬学的に許
容しつる塩が、抗５Ｒ８−Ａ活性を示す化合物であり、
抗アレルギー剤の活性成分になり得ることを見出した。

〔式中、Ｒ１は炭素ａ２ないし５のアルキルＪｉを意味
し；ＲＩは水素原子、炭素数１ないし５のアルキル基、
塩素原子または臭素原子を意味し；Ｒ１は水素原子また
は炭素ａ１ないし４のアルキル基を意味し；　Ｙ、　、
　Ｙ、およびＹ、はお互いに同一または異なりそれぞれ
水素原子、炭素数１ないし８のアルキル基、炭素数２な
いし８のアルケニル基、ハロゲン原子−−（ｃＨｔ）ｚ
　Ａ　ＣムはｍＮ（Ｒ４）（ＲＩ）　（Ｒ，、Ｒ６はお
互いに同一ま之は異なり、それぞれ炭素ａ１ないし４の
アルキル基を意味し、もしくは鳥、Ｒ１は一緒になって
炭素数４ないし６のアルキレン基ｔｔ味する。）ＶＣよ
り表される置換アミ２碁１ Ｒｌ−ピベラジニンー１ーイル基（　Ｒ，は炭素数１な
いし６のアルキル基を意味する。）または−ＯＲ，（Ｒ
，は水素原子，炭素数１ないし３のアルキル基を意味す
る。）を意味し．ｔは０ないし６の整数を意味する］　
Ｉ　　−ＯＲ，、　［　＃は炭素数４ないし８のアルキ
ル基，炭素数６ないし５のアルケニル基．ベンジル基ま
たは−（ＣＨ！　）（１　−Ｒ１　、７Ｒ．はＣｏ，　
Ｒ，　（Ｒ，は上述と同じ意味である．）。

Ｃ０ＮＨＲ＊　（　Ｒ＋は上述と同じ意味である。）ま
た−Ｃｏ，Ｒ，　（　Ｒ，は上述と同じ意味である。）
、−０ＯＮ（Ｒ，、）　（Ｒ１１）　Ｃ　Ｒ１。、　Ｒ
，、はお互いに同一または異なりそれぞれ水素原子，炭
素数１ないし４のアルキル基．炭素数５ないし５のアル
ケニル基．モしくはＲ＋ｏ　＋　ＲＩ＋は一緒になって
炭素数４ないし６のアルキレン基．　　−（ＯＨり１０
（ｃＨｔ）、−または−（ＯＨ，）ｍＮ（馬）　（Ｃ’
ＨＪｓ　−　（ＲＩは上述と同じ意味である。）を意味
する。）　、　　−０ＯＮＨ（ＯＨ，）ｍ　Ａ　（　Ａ
は上述Ａと同じ意味であり２ｍは２ないし４の整数を意
味する。）　−　ｃＨ＝ｃＨａｏＲ，、　［　’Ｒ，，
は水酸基。

炭素数１ないし４のアルコキシ基またはｍＮ（１１１）
（ａｍ＠　）ｎ　ｃ　ｏ＠　ｕ＠　（ＲＩＩは水素原子
、炭素ａ１ｅいＬ６のアルキル基、シクａアルキル４＠
：意味し。

し４のアルキル基を意味する。）、Ｃ！Ｎ基、　７ｆｔ
＠（ｐｔａは上述と同じ意味である。）またはＹｌ、　
Ｙ。

およびＹ、のうちいずれかの２１１！ｌが一緒になって
テ言；（ｃｕ、）ｐ　（Ｐは１ないし２の整数を意味す
る。）を意味する。〕 上記一般式（１）のＲ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｙ、、　Ｙ、お
よびＹ、を更に具体例により説明する。なお、一般式（
１）の範囲は、これらに具体例によって限定されない。

（注・下記置換基中のｎはノルマル、１はイン。

ｓｅａはセカンダリ−０ｔはターシャリ−を意味する。

） Ｒ，についてはエチル基、ｎ−プロピル基、１−プロピ
ルＪＬ　　ｎ−ブチル基、　　５ｅａ−ブチル基９ｔ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−ペンチル基が例示され
； Ｒｍ　Ｋついては水素原子、メチル基、エチル基。

ｎ−プロピル基、１−プロピル基、塩Ｘ原子ま九は臭素
原子が例示され； Ｒ１については水素原子、メチル基、エチル基。

ｎ−プロピル基、１−プロピル基、ｎ−ブチル基、１−
ブチル基または８８Ｃ−ブチル基が例示され； Ｙ、、！、およびＹ、はお互いに同一ま之は異なり。

それぞれについては、水素原子、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、１−プロピル基、ｎ−ブチル基、１−
ブチル基、　Ｊｅｃ−ブチル基。

ｎ−ペンチル基、１−ペンチル基、ｎ−ヘキシルＪｉｌ
　　ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ビニル基、１−
プロベニル）＆、１−ブテニル基、１−ペンテニル基、
１−へキセニル基、１−へブテニル基、１−オクテニル
基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピル
アミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノメ
チル基、ジエチルアミノメチル基、ジー（ｎ−プロピル
アミノ）メチル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−
ジエチルアミノエチル基、２−ジー（ｎ−プロピルアミ
ノ）エチル基。

ジメチルアミノプロピル基、ジエチルアミノプロピル基
、ジー（ｎ−プロピルアξ））プロピル１ウ １１ル基．４−エチルピペラジン−１−イル基．１−ピ
ロリジニル基．ピペリジノ基，ヒドロキシ基，メトキシ
基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基．ヒドロキシメチル
基，２−ヒドロキシエチル基，３−ヒドロ午ジプロピル
基．メト牛ジメチル基．２−メトキシエチル基．エトキ
シメチル基．２−エトキシエチル基．ｎ−ブトキシ基．
１−ブトキシ基，　ＢｅＱ−ブトキシ基，ｎ−ペンチル
オキシ基．１−ペンチルオキシｌｎ−へキシルオキシ基
．アリルオキシ基，３−ブテニルオキシ基．２−ブテニ
ルオキシ基．４−ペンテニルオキシ基，２−ペンテニル
オキシ基．ｎ−へブチルオキシ基．ｎ−オクチルオキシ
基．ベンジルオキシ基，メチルチオ基．エチルチオ基．
ｎ−プロピルチオ基．１−プロピルチオ基．ｎ−ブチル
チオ基。

１−ブチルチ矛基，θｅｃーブチルチオ基，カルボキシ
メチルオキシ基．メトキシカルボニルメチルオキシ基．
エトキシカルボニルブチルオキシ基．ｎ−プロポキシカ
ルボニルメチルオキシ基。

２−カルボキシエチルオキシ基，２−メトキシカルボニ
ルエチルオキシ基，２−エトキシカルボニルエチルオぬ
シ基．５ーカルポキシグロピルオキシ基，５−メトキシ
カルボニルエチルオキシ基．５−エトキシ力ルポニルグ
ロピルオキシ基．４−カルボキシブチルオキシ基，４−
メトキシカルボニルブチルオキシ基，４−エトキシカル
ボニルブチルオキシ基．５−カルボキシペンチルオキシ
基．５−メトキシカルボニルペンチルオキシ基，カーパ
モイルメチルオキシ基．メチルアミノカルボニルメチル
オキシ基。

エチルアミノカルボニルメチルオキシ基，ｎ−プロピル
アミノカルボニルメチルオキシ基，２−（カーパモイル
）エチルオーキシ７、−ｚ−（メチルアミノカルボニル
）エチルオキ７基，２−（エチルアミノカルボニル）エ
チルオキシ基。

２−（ｎ−プロピルアミノカルボニル）エチルオキシ基
、５−（カーバモイル）プａビルオキ７基、５−（メチ
ルアミノカルボニル）プａビルオキシ基、４−（カーバ
モイル）ブチルオキ７基、４−（メチルアミノカルボニ
ル）ブチルオキシ＆、５−（カーバモイル）ペンチルオ
キシ１．２−ヒドロキシエチルオキ７基、２−メトキク
エチルオキ７１２−エトキンエチルオボ キン基、２−プロポキンエチルオキシ基、５−ヒトａキ
シプロピルオキシ基、５−メトキシグロピルオキシ基、
５−エトキシグロピルオキ７基、４−ヒトａキ７プチル
オキ７基、４−メトキシブチルオキ７基、４−エトキン
ブチルオキ７基、５−ヒドロキシベンチルオキンｉ、５
−メトキクペンチルオキ７基、５−エトキ７ぺ／チルオ
キシ基、６−ヒドａキシへキシルオキ７基、６−メトキ
シへキシルオキ７基、６−エトキシへキクルオキ７基、
カルボキフル基、メトキシカルボニル基、エトキクカル
ボニル基、ｎ−プロボキ７カルボニル基、１−プロボキ
シカルホニルＭ＋　　ｎ−プトキ７カルボニル基、１−
ブトキシカルボニル−ｆＥ、　　カーパモイル基、メチ
ルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ア
リルアミノカルボニル基、ｎ−グａビルアミノガルボニ
ル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルア
ミノカルボニル基。

ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニ
ル基、ｎ−グａビルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルア
ミノカルボニル１ウ −イルカルボニル基，４−エチル−ピペラジン−１−イ
ルカルボニル基，ピペリジノカルボニル基．２′−ジメ
チルアミノエチ〉イルボニル基。

チルアミノカルボニル基．２−エトキ７エチルアミノ力
ルボニル基，３−゛ヒドロキクプロピルアミノカルボニ
ル基．５−メトキシプロピルアミノカルボニル基．５−
エトキクプロピルアミノカルボニル基，２−カルボキシ
エチニル基。

２−メトキシカルボニルエチニル基，２−エトキクカル
ボニルエテニルｆｉ．２−（カルボキクメチルアミノカ
ルボニル）エチニル基，２−（メトキクカルボニルメチ
ルアミノカルボニル）エチニル＆，２−（エトキシカル
ボニルエチルアミノカルボニル）エチニル基．２−（カ
ルボキシエチルアミノカルボニル）エチニル基，２−（
メトキシカルボニルエチルアミノカルボニル）エチニル
Ｍ．２−（エトキシカルボニルエチルアミノカルボニル
）エチニルｆｔ．２−（カルボキシプロヒルアミノカル
ボニル）エチニル基，２−（メトキシプロピルアミノカ
ルボニル）エテ・ニル基．シアノ基，ホルミル基，アセ
チル基ま之はプロピオニル基が１例示され，または”ｓ
−　Ｌ−　Ｙ＠　（Ｄ　’）ちの任ＪｉＯ　２　１ｍＶ
ｃ）Ｖｓ　テ．　−ＯＣＨ，Ｏ−ま之は一００馬Ｃａ，
Ｏ−が例示される。

次に本発明の化合物の製法を説明する。本発明の化合物
はＦ記の反応式（Ｉ）によって甘酸される。

反応式（１） ％式％（） または臭素原子を意味する。） すなわちＪＪＫ科の一つである３（２Ｈ）ビリダジノン
化合物（ｎ）とベンジルアミン誘導体（１［［）またけ
その酸塩とを・・ロゲン化水素除去剤の存在下、不活性
な溶媒中で反応させることによって製造することができ
る。

溶媒としてはエーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル
、イノプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１．４
−ジオキサン等）、アミド系溶４（ｍ、ａ−ジメチルホ
ルムアミド、　　Ｎ、　　Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等）、ジメチルスルホキ７ド、ア
ルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノール、１−
グロバノール等）炭化水素系溶媒（例えばトルエン、ベ
ンゼン等）、ケトン系溶媒（例えばアセトン、メチルエ
チルケトン等）、有機アミン系溶媒（ピリジン、トリア
ルキルアミン類）または、水などを使用することができ
る。

上記反応においてＲ１が塩素原子、ま九は臭素原子の場
曾は本発明化合物（１）の他にその異性体である５位に
ベンジルアミノ基が置換し九一般式（ＩＶ） （式中ＲＩＡＩ　ｙ、、　ＹｌおよびＹ、は前述の一般
式（Ｉ）の説明と同じ意味を示す、、）で表される化合
物が副生するが、（■）と（ＩＶ）の生成開会は主とし
て使用する溶媒の極性に左右される。即ち、水、低級ア
ルコール類、エーテル類、アミド類、ジメチルスルホキ
シドなどの極性の高い溶媒を使用すると本発明化合物（
りの生成開会が高まり、逆従って本発明化合物ｍ　ｔ−
効率良く得るためには、上述の極性の高い溶媒を使用す
るか、必要に応じて水と有機溶媒との１会溶媒として使
用することがより好ましい。

（１）を混会物から分離ｄＩ襄する方法としては分別結
晶化あるいはシリカゲルを用い比カラムクコマドグラフ
ィーによって容易（目的を達成することかできる。

使用するハロゲン化水素除去剤としては、無機塩基（た
とえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムなど）および有機塩基（例えばＮ、Ｎ−ジメチルア
ニＩＪ／、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミンなどの三級アミン類や、ピリジン
。

メチルエチルピリジンなど）ｖＩ−使用することができ
る。ま友必要に厄じて反応系に第４級アミン塩（たとえ
ばトリエチルベンジルアンモニウムクロリド等）′ｆｔ
相関移動触媒として添加することもできる。

反応温度としては１０℃から反応に使用する溶媒の沸点
までの範囲？とることができる。

原料のモル比は任意に設定できるが一般式（ｌ［［）で
示されるベンジルアミン誘導体を一般式（ＩＮ）で示さ
れるピリダジノン誘導体に対して１〜５倍モル量好まし
くは１〜５Ｉｆモル量使用する。。

原料の１つである２位に置換基を有する３（２Ｈ）ピリ
ダジノン化合物（［［）はＲ，と２がともに塩素原子ま
たは臭素原子で互いに同じである揚台は反応式（２）に
示す公知の方法（例えば（２）−１ノ方法；アトバーン
セス　イン　ヘテロサイクリックケミストリーＣｍｖａ
ｎｃｄｅ　ｉｎ　＆ｔｒｏｃｙｃｌｉｃ　（Ｔｈａｍ−
１ｓｔｒ７．　Ｖｏ１９．　ｐ、２５７（１９６８）］
　；　（２）１５２の方法；ケミカル　アブストラクト
（ＣｈａｎｉｃａｌＡｂｅｔｒａｃｔ。

６２．２７７２Ｆ　））で製造することができる。

反応式（２） （ａｔは上述の一般式（■り説明と同意味であり。

Ｒ，、Ｚは塩素原子または臭素原子を意味する。）（２
）　−１はヒドラジン類またはその酸塩とムコクロルＩ
！１！またはムコブロム酸−との閉環反応で一般式（■
）で表される化合物を製造する反応を示し。

（２）　−２は４．５−　（ジクロロまたはブロモ）−
５（２Ｈ）ピリダジノンを一般式Ｒ，−Ｈａｄ　（Ｒ，
はアルルキル基、　Ｈａｄは塩素原子、臭；１ｌｌｃ原
子またはヨウ素原子を意味する。）で表される化合物と
反応させて一般式（１）で表される化合物を製造する反
応を示す。一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造にお
いて（２）　−１または（２）　−２の方法を更宜吏い
分けることができる。反応の収率、操作性の点では（２
）　−１の方法が有利であるが、原料であるヒドラジン
類が市販品として容易に入手できない部会や経済的に容
易に製造できない４会には（２）　−２の方法を使用す
るのが一般的に有利である。

さらに化汗物（ＩＩ）においてＲ１が炭素数１から５の
アルキル基の部会は化合物（ＩＩ）は反応式（３）また
げ（４）に示した方法で製造することができる。

反応式（３） 〔式中、Ｒ，、Ｚは前述の一般式（Ｉｆ）の説明と同じ
意味であり、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を意味し、
Ｒ，は炭Ｘａ１ないし６のアルキル基を意味する。〕 すなわち、一般式 で表される２−アルキル−４，５−ジー（クロロま几は
ブロモ）５（２）ｆ）ピリダジノンと一般式Ｒ，ＭｆＸ
で表されるグリニヤール試薬とを不活性ガスの存在丁反
応させることによって容易に得ることができる。溶媒と
しては炭化水素系溶媒（ｆｌＪ、ｔばトルエン、ベンゼ
ンなど）やエーテル系溶媒（例えばテトラヒトミフラン
、エチルエーテルなど）を使用することができる。

反応ａ度としては０℃から使用する溶媒の沸点までの範
囲をとることができる。原料のモル比については任意に
設定できるがグリニヤール試薬を４．５−ジー（クロロ
またはブロモ）−５（２Ｈ）ピリダジノンに対して１〜
５倍モル量好ましくは１〜５倍モル量の範囲に設定し得
る。

反応式（４） ％式％（） 〔式中、Ｒ１，Ｒ，は反応式（３）の説明と同じであり
。

Ｈａａ前述の反応式（２）　−２の説明と同じである。

〕すなわち、一般式ＣＷ）で表される２位に置換基を有
しない４．５−ジー（クロロまたはブロモ）５（２Ｈ）
ピリダジノンと一般式Ｒ，ＭＩＸで表されるグリニヤー
ル試薬を反応させて一般式（Ｖ）で表される化合物を得
意のち、さらに（Ｖ）を一般式ＦｔＩＨ＆ｔで表すれる
ハロゲン化アルキルト反応させても一般式（ＩＩ）で表
される化合物を得ることができる。工８（ａ）の反応条
件は反応式（３）で示し恵方法に準じて行うことができ
、ま之工程＜ｂ）は前述の反応式（２）　−２と全く同
様に行うことができる。

もう一方の原料である一般式 〔式中、　Ｒ，、Ｙｌ、　Ｙ、、　Ｙ、は前記載と同じ
意味を示す。〕で表されるベンジルアミン類に関しては
市販品として入手できないものについてはスキーム１に
示すように一般的に知られているベンジルアミンの製造
法に従って製造することができる。

スキーム１　各４ベンジルアミンの製造法（式中、Ｒは
水素原子またはア 〔式中、では炭素数２から４のアンル基またはアルコキ
シカルボニル基（例えば、エトキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基など）を示す。〕 τ′／１４埋基餞プ、ｐ （乃 方法ム）は出発原料として相当するアルデヒドをヒドロ
キシアミンやアルコキクアミンと反応させて得られる中
間体アルドキシム１（Ｂ）は出発原料として相当するニ
トリルを、（Ｃ）は出発原料として相当するアミドを、
それぞれ種々の還元剤で処理することによって目的とす
るベンジルアミンを得る方法である。（Ｄ）は相当する
Ｎ−アシル置換ま次はＮ−アルコキシカルボニル置換ベ
ンジルアミンを種々の還元剤で処理して目的とするＮ−
アルキル置換ベンジルアミンを得る方法である。

人手可能な市販品あるいはそれから誘導される出発原料
を使用して適宜（Ｎ〜（Ｉ）の方法を選択、することが
できる。ここで還元法としては、７ｔとえば１イ）水酸
化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下−ラ
ネーニッケルにッケルーアルミニラムせ金）を使用する
方法。（り酢酸。

トＩノフルオロ酢酸、ルイス酸などの酸の存在化。

水素化ホウ素ナトリウムを使用する方法などが知られて
いるが、フェニル核の置換基！、、　Ｙ、、　Ｙ。

性あるいは化学的安定性などの観点から便宜使い分ける
ことができる。例えば、！ｌ換基Ｙｊ、！、。

Ｙ、が比較的強い還元剤に対しても安定なアルキル基、
アルコキシ基などを有する置換基である場合はビ）の還
元方法が適しており、比較的不安定な置換基たとえばハ
ロゲン、オレフィン、エステル、アミン、アミド類など
を有する置換基の場合では比較的緩和な還元法である（
口）の還元方法が適している。

（理の方法は置換基としてｃｏ、ａ２有するベンジルア
ミン誘導体々の脱水縮曾剤（例えばＮ、Ｉ−カルボニル
ジイミダゾール、　　Ｎ、　　Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、りａル炭酸エチルなど）を使用してア
ミド結付を有するベンジルアミン誘導体全製造する方法
である。

（力性は（ト））法などで得られるベンジルアミン誘導
体を還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウムなど）
で処理することによって置換アミノアルキル基をフェニ
ル核に有するベンジルアミン類を得る方法である。

−ｆｆにベンジルアミン類は空気中の炭酸ガスと納会し
て炭酸塩を形成する九め、単離する場合は一般に酸ｋｘ
（例えば塩酸塩、硫酸塩など）の形にする方が好部会で
ある場合が多い。また４、５−ジー（りａｏあるいはブ
ロモ−）−５（２）Ｉ）ビリダジノンとの反応でも塩−
酸、塩のまま使用することもできる。

なお１本発明化合物中において、置換基Ｙ、。

Ｙ、、　Ｙ、のうち１・２または５１固が一００＊　Ｒ
ｌａ　（ＲＩａは炭素ａ１ないし４のアルキル基を示す
。゛）である場合は反応式（５）に示すように、相当す
るカルホキフル基またはその塩をもつ化付物を脱酸剤（
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム。

カリウム、ナトリウム等の炭酸塩９重炭酸塩または有機
アミンなど）の存在下一般式（Ｒ＋ｉ０ム曵（Ｒｏ、は
炭素数１〜４のアルキル基を示す。）によって示される
ジアルキル硫酸エステルによってエステル化することに
よって容易に得ることができる。

反応式（５） 〔式中、Ｒ８，Ｒ，、Ｒ，、Ｙ、、　Ｙ、、　Ｒ，、は
、上述の一般式（１）の説明と同じ意味である。〕 さらに本発明化合物（１）においてＹＸ、　Ｙ、　、　
Ｙ、のうち１．２または５個が一〇〇Ｎ（Ｒｌａ）（Ｒ
ｔ＋　）の場合は反応式（６）に示すように相当するカ
ルホキフル基またはその塩の基をもつ化合物を脱水縮会
剤（たとえばＮ、１−カルボニルジイミダゾール、Ｍ。

Ｉ−シンクロへキ／ルカルボジイミド、クロル炭酸エチ
ルなど）の存在下、　）ＩＮ（Ｒ１，）（Ｒ，、）と脱
水縮合させることによって容易に得ることができる。

反応式（６） 〔式中ｅ　Ｒ１ｍ　Ｒｅ　ｅ　’１ｅＲＨｓＲＩｌ＊　
ＹＩｓＹ＊は、上述の一般式（１）の説明と同じ意味で
ある。〕本本発明化物物１）において、Ｙｌ、Ｙ、、Ｙ
、のうち１．２または５個が水酸基である場合には相当
べ′ するメンジルアミンを前述の一般式（（［）により表さ
れる５　（２Ｈ）ピリダジノンと直接反応させることに
よっても得られるが１反応式（７）に示すように相当す
るベンジルオキ７基を有する一般式（Ｖｌ）により表さ
れる化合物を一般的な水素添加法や９強酸類（４化水素
、トリフルオロ酢酸など）やソフト塩基とハード酸の組
合せ（例えばジメチルスルフィドと三７ツ化ホウ素）に
よりて脱ベンジル化することによっても容易に得ること
ができる。

反応式（７） ％式％（） 〔式中、　Ｒ，Ｒ，ｅ　Ｒ１＊　ｙ、、　ｙ、は上述の
一般式（Ｉ）の説明と同じ意味である。〕 同様に−ｏ−（ｃＨ，）ｑ−Ｒｅ　（Ｒ１およびｑは上
述の一般式（１）の説明と同意味である。）ｔ″有する
一般式（Ｘ）により表される化付物については反応式（
８）に示すように反応式（７）で得られる一般式（■）
ｉＣより表される化合物と一般式（Ｉにより表されるＨ
ａｔ−（ｃｇ、　）ｑ−Ｒ，〔Ｈａｔは前述の反応式（
２）　−２の説明と同じであり、Ｒｏは前述と同意反応
式（８） 〔式中、　Ｈａｔは前述の説明と同じ意味であり。

Ｒ１−Ｒｅ−Ｒｓ、Ｒｓ−Ｙ＋−Ｙｓ−ｑは、上述の一
般式（１）の説明と同じ意味である。］ もしくは反応式（８）で示す方法で得られる化合物の１
つである一般式（Ｘ）で表される化合物を一般的な有機
反応でＲｌｔ−官能基変換することによっても目的を達
することができる。例えばその−例を反応式（９）に示
す。

反応式（９） ％式％（） フないし４のアルキル基を意味する。〕工程（ム）は一
般式（に）で示される化合物の一００ｍＲｍをＨＮＲ，
と反応させることによって一般式Ｏｉ）で示されるアミ
ドを得る方法であり、工４１　（Ｂ）は化合物（に）ｔ
−通常の酸またはアルカリによる加水分解によって一般
式（ＸＩ）で示されるカルボン酸へ変換する方法であり
、工！ｊＡ（０）は工＠（籾で得られ九化會物傾）のカ
ルホキクル基を還元剤（ナトリウムービスーメトキクエ
トキ７アルミニウムハライドなど）によって、一般式０
１）で示されるアルコールに変換する方法である。また
工程（Ｄ）は工程（０）で得られた化合物（１）をアル
キルハライド等でアルキル化して一般式（ＸＩＶ）で示
される化合物を得る方法を示し九（各工程の具体的な方
法については実施例５Ａ〜１１ムを参照。）また一般式
（１）においてａ、が炭素数１ないし５のアルキル基で
ある揚台には反応式叫に示すように一般式（膠）で示さ
れる化合物を金属水素化物と反応させ友あと、一般式Ｒ
，−ＨａＡ　（Ｒ，およびＨａｔは前述と同意味である
。）で示されるアルキルハライドとを反応させることに
よっても容易に目的物を得ることができる。

反応式〇〇 〔式中、　　Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｙ、、　Ｙ、、　Ｙ、
は、上述の一般式（１）の説明と同意味であり、　　Ｈ
ａｔは前述の説明と同じ意味である。〕 使用する有機溶媒としてはジメチルホルムアミドやテト
ラヒドロフランなどの不活性な有機溶媒が好ましく、ア
ルカリ金属水素化物としては水素化ナトリウムが好まし
い。反応温度としてはアルカリ金属水素化物との反応は
−４０へ１０℃の範囲で行うのが好ましく、アルキルハ
ライドとの反応は一１５〜７０℃の範囲で行う・のが好
ましい。

また上述の一般式（１）においてＲ１が水素原子でを通
常の水素添加法（パラジウム−炭素を触媒とする一般的
な水素添加法）Ｋよって脱ハロゲン化することによって
容易に目的物を得ることができる。

反応式（ロ） 〔式中」龜＠ｅ　Ｒ１，Ｙ、　、　ｙ、、　ｙ、は、と
述の一般式（１）の説明と同じ意味である。〕 使用する有機溶媒としては通常の不活性な溶媒を使用し
得るが、エタノールやメタノールなど０フルコール系溶
媒が特に好ましい。

−１走Ｍ機アミン類（トリエチルアミンやピリジン）な
どを添加すると反応は速やかに進行する。

反応温度としては１０℃から便用する有機溶媒の沸点ま
でをとり得るが、好ましくは、２０〜６０℃に設定する
のがよい。

本発明化置物（１）の別途会成法としては反応式（至）
に示すように、一般式（′ｍで表される５位に一’ｄＴ
ＩＲａ　ＣＲ＊は上述と同意味である。）を有する５せ
ることによっても容易に得ることができる。

すなわちＩ）ＭＩＦやエーテル系溶媒中、０［−素化ナ
トリウムと反応させて、相当するアニオも本発明化・縫
物（りを得ることができる。

反応式（６） ％式％（） Ｃ式中、　　Ｒ＠＊　Ｒ＠＊　Ｒ＊＊　Ｙｌ＊　Ｙｓ＊
　Ｙ＊は、上述の一般式（１）の説明と同意味であり、
　ＨａＡは前述の説明と同じ意味である。〕 反応条件については反応式（ｌｌ）で示した条件に準す
ることができる。

本発明化置物として、後記する実施例に述べ友化曾物に
加えて９次のものを例示することができる。（７１お、
下記化曾物中のｎはノルマル。

１はイソ、ｔはターシャリを意味する。）４−クロＩ２
−５−（５−メトキクカルボニル−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−ｔ−ブチル−５（２Ｈ）ビリダジノン
。

２．４−ジヱチル−５−（４４−ジメチルベンジルアミ
ノ）−５（２Ｈ）ビリダジノン。

４−クロロ−５−（２−７’ロモペンジルアミ／）−２
−ｎ−プロピル−５（２Ｋ）ビリダジノン。

４−クロロ−５−（３−ｎ−ペンチルオキシ−４−ヒド
ロキシベンジルアミノ）−２−エチル−１（２１１）ビ
リダジノン。

４−クロｏ−５−（５−ｎ−べ／チルオキシー４−ヒド
ロキシさ／ジルアミノ）−２−１−プロピル−５（２Ｈ
）ビリダジノン。

４−クロロ−５−（５−メトキシ−４−ヒドロキシベン
ジルアミノ）−２−エチル−５（２Ｈ）ビリダジノン。

４−クロロ−５−（５−メトキシ−４−ヒドロキシベン
ジルアζ））−２〜１−プロピル−５（２Ｂ）ビリダジ
ノン。

４−クロロ−５−（５−メトキシ−４−ヒドロキシベン
ジルアξ））−２−ｎ−プｔｘヒル−５（２Ｈ）ビリダ
ジノン。

４−クロｅＦ−５−（４−シス−１−ヘゲテニルベンジ
ルアミノ）−２−エチル−５（２Ｈ）ビリダジノン ４−／ｆ−ルー５−（２，４−ジメチルベンジルアミノ
）−２−エチル−３（２Ｈ）ビリダジノン。

４−メチル−５−（３−エトキシベンジルアミノ）−２
−エチル−５（２Ｈ）ビリダジノン。

４−メチル−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ビリダジノン。

４−１ｆｋ−５−（３−ｎ−７’ロボギシベンジルアｚ
））−２−エチル−５（２Ｈ）ビリダジノン。

４−メチル−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メト午ジ
ベンジルアミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ビリダジノ
ン。

４−エチル−５−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）
−２−エチル−３（２３りピリダジノンン。

４−エチル−５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ
）−２−エチル−３（２Ｈ）ビリダジノン。

４−エチル−５−（３−エトキシベンジルアミノ）−２
−エチル−３（２１）ビリダジノン４−エチん−５−（
５−エトキシ−４−エトキシベンジルアミノ）−２−エ
チル−５（２Ｈ）ビリダジノン。

４−エチル−５−（５−ｎ−プロボキ７ペンジルアミノ
）−２−エチル−５（２Ｈ）ピリダジノ／。

４−エチル−５−（５−ｆｉ−プロポキシ−４−メトキ
クベンジルアミノ）−２−エチル−５（２Ｈ）ビリダジ
ノン。

４−ｒｌ−プロピル−５−（λ４−ジメトキクベンジル
アミノ）−２−エチル−５（２Ｈ）７／ビリダジノン。

４−メチル−５−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）
−２−１−グａビル−３（２ビ）ビリダジノン。

４−メチル−５−（２，４−ジメトキ７ぺ／ジルアミノ
）−２−１−プロピル−５（２Ｆｉ　）　／ビリダジノ
ン。

４−メチル−５−（５−ニドキン−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−１−プロピル−３（ｚｍ＞１ビリダジ
ノン ４−メチル−５−（５−ｎ−グロボキ７−４−メトキク
ベンジルアミノ）−２−１−プ。ビル−５（２Ｈ）ビリ
ダジノン。

４−エチル−５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ
）−２−１−プロピル−５（２ａ）ビリダジノン。

４−エチル−５−（４−メトキシベンジルアミノ）−２
−ｉ−グミビル−５（２Ｋ）ビリダジノン。

４−エチル−５−（５−エトキ７べ／シルアき））−２
−１−プロピル−５（２Ｅ）ビリダジノン。

４−エチル−５−（６−ニトキシー４−メトキンベンジ
ルアミノ）−２−ｔ−プロピル−５（２Ｈ）ビリダジノ
ン。

４−ｎ−プロピル−５−（２，４−ジメトキシベンジル
アミノ）−２−１−プロピル−５（２Ｈ）ビリダジノン
。

４−ｎ−プロピル−５−（Ｓ−メトキンベンジルアミノ
）−２−１−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノ／。

４−ｎ−プロピル−５−（４−メトキンベンジルアミノ
）−２−１−グａビル−３（２Ｈ）ビリダジノン。

４−ｎ−プａビル−５−（３−エトキシベンジルアミノ
）−２−１−グミビル−５Ｃ２Ｈ）ビリダジノン。

４−りａロー５−（４４−ジエトキ７ベンジルアξ））
−２−エチル−５（２Ｅ［）ビリダジノン。

４−りｏｏ−５−（５−ｎ〜プロポキン−４−エトキシ
ベンジルアミノ）−２−エチル−（５Ｈ）ビリダジノン
。

４−りａｏ−５−（へ４−シェドキンベンジルアミノ）
−２−１−グａビル−（３Ｈ）ビリダジノン。

本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈
内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤。

小刻、エアゾール剤等による非経口投与または錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、丸剤、ククップ剤。

液剤、乳剤、１１！濁液剤等による経口投与をあげるこ
とができる。

本発明化合物を含有する上記の薬学的ま九は獣医学的組
成物は、全組成物の重量に対して。

本発明化合物を約（Ｌ１〜？？、５Ｘ、好ましくは約Ｃ
Ｌ５〜９５Ｎを含有する。

本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。まえ、これらの組成物は本発明
化合物の４１教を含ませることができる。

本発明化合物の臨床的投与量は年令９体重。

患者の感受性、症状の程度等により異なるが。

通常効果的な投与量は、成人−日α００５〜ｔｓｐ好ま
しくは１０１〜１６ｆｓ度である。

しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもでき
る。

本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化
される。

即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は
賦形剤１例えば白糖、乳塘、ブドウ糖、でんぷん、マン
ニット；結含剤９例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビット。

トラガント、メチルセルロース、ポリビニルビＱ　ＩＪ
ド／；崩壊剤９例えばでんぷん、カルボキシメチルセル
ロースまたはそのカルシウム塩。

微結晶セルａ−ス、ポリエチレ／グリコール；滑沢剤１
例えばタルク、ステアリンｆＲマグネク用して調製され
る。注射剤、液剤、乳剤、ＷＡ濁液剤、７ａツブ剤およ
びエアゾール剤は、活性成分の溶剤９例えば水、エチル
アルコール、インプロビルアルコール、プロピレングリ
コール。

１、３−７’チレングリコール、ポリエチレングリコー
ル；界面活性剤１例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン脂肪＆エステル、　水素添加ヒマン油のポリ
オキンエチレンエーテル、ｖシチン；懸濁剤１例えばカ
ルボキンメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセ
ルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴ
ム類；保存剤１例えばバラオキシ安息ばポリエチレング
リコール、ラノリン、ココナツト油等を使用して調製さ
れる。

試験例 ム、抗アレルギー活性 即時型アレルギー例えばアレルギー性喘息における気管
支収縮の重要なメディエータ−である５ＲＢ−Ａの本体
はフィコトリコンａｉ（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｏ，
）　　（以下、　　ＬＴＣ，という。）、ロイコトリエ
ｙ　Ｄ、　　（］、ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｄ、　）　
Ｃ以下、　ｒ、ＴＤ。

という。）等であることがすでに解明されている。従っ
て８Ｒ８−ムに対する拮抗活性を調べる試験法としては ■　感作モルモットより得られるＢＨ３−ｋに対する拮
抗を調べる。

（リ　ＬＴＯ，に対する拮抗を調べる。

■　ＬＴＤ、に対する拮抗を調べる。

上記■〜■のいずれかの方法を用いてその活性１ｋｇべ
ることかできる。

本発明者らは上記■〜■の方法を用いて５Ｒｉ９−Ａ拮
抗活！！１．を調べた。

以下にその試、置去及び試験結果について述べる。

（１）　　抗アレルギーの試験方法 （：）　　モルモット回腸での５Ｒｆ９−Ａ拮抗試験こ
の方法は摘出したモルモット回腸に おける８ＲＢ−１の収縮を利用したものである。１９Ｒ
８−ムの調整はＢｒ０ｃｌｅｌｅｈｕｒ８ｔ　［Ｉ。

Ｐ１ｍ７１１１０１．、１５１．ｔ１６（１９６０）　
’ｉ参照。〕およびＫｏｈｈｏ　＆　Ｐａｒｋｅｒらの
方法〔Ｊ、工ｍｏ１．。

１２５．４４６（１９８０）を参照。〕の方法に準じて
行った。すなわち雄モルモット（体重２００〜２５０ｆ
）の皮下および腹腔内に１０Ｘ卵アルブミン（ｅｇｇａ
ｌｈｚ−ｍｉｎ　）溶液（以下、Ｅム溶液という。）を
それぞれ１−宛投与して感作させた。

３週間後、頚動脈より放血致死せしめ。

右心室よりタイロード液を注入して肺を潅流し、血液を
除去した。ｎを摘出し。

タイロード液中でハサミを用いて１８−程度に則切し、
カーゼ２枚で一過して。

タイロード液９．７−を分注した試験管に１．０〜１．
５を宛の肺切片を入れた。Ｊ１０叩／ａｔ＠度の凹Ａ溶
液α５−を加えて５７℃で２０分間インキエベーンヨン
し、そのＦ液を試験に使用した。８８８−Ａの拮抗活性
はマグヌス法を用いて行った。

タイロード液ｋａｆｃＩ、たオルガンバス（Ｏｒｇａｎ
　ｂａｔｈ　）　（容置５ｓ＋ｊ）ＶＣ，ｓｏ℃にて、
９５イＱ、　＋　５　Ｘり０．の通気を行いながらモル
モット（雄９体重５００〜４００ｆ）から摘出し九長さ
１１の回腸を懸垂し、５００１Ｒｆ！の荷重を負荷し−
た。

ヒスタミｙ１０　　ｙ／ａｔでの回腸の収縮反応が一定
になったｆＩｅｌ　０−６　Ｍのアトロピンサルフェー
トおよび１０−６　Ｍのビリラミンマレートの存在下に
１９Ｒ８，Ａｏ、５−を加えて一定の収縮反応（１０″
″７ｔ／ａｔのヒスタミン液による収縮とほぼ同程度で
あった。）１に得た。

供試化置物は１００Ｘのジメチルスル ホキクドに溶解し１９Ｒ８−Ａ投与１分前に５ｘ１０ｆ
／ｒｎｔ　となるようにオルガンバス（Ｏｒｇａｎ　ｂ
ａｔｈ　）に加え、コントロール（供試化置物は投与前
の１９Ｒ８−Ａの収縮）の反応と比較した。５Ｒ８−Ａ
拮抗５ｃｐａは以下のようにして求めた。

（１１）　　モルモット気管筋標本でのＬＴＯ，および
Ｌ　ＴＤ、の拮抗活性 モルモット（４９体重ｓｏＯ〜４００ ｆ）から摘出した気管筋のらせん標本を作成し、マグヌ
ス法を用いてＩ、Ｔｏ４およびＬＴＤ、ＶＣ対する拮抗
活性を試験した。

気管筋標本を６７℃に保ったタイロー ド液中に１＠垂し、１１の荷重を負荷し。

まずヒスタミン（濃度１００μモル）で収量−＋せた後
、　Ｌ’ｒＣ！、　オよびＬＴＤ４（９度２　Ｘ　１０
−８　ｆ／ｌｄ　）　　による収縮を得意。

供試化置物は１００Ｘジメチルスルホキシドに溶解しＬ
ＴＯ，およびＩ＋ＴＤ、投与５分前Ｋ　１０−５ｔ／ｍ
ｅ　（１２８シｆｉ＋ルスルホキ７ド液）となるように
オルガンバス（Ｏｒｇ＆ｎ　ｂａｔｈ　）に加え、コン
トロールの収縮と比較した。

ｆお、コントロールと評価試験は同一 モルモットから得た別の気管筋標本で行つ之。そして全
てのＬＴＯ，およびり、の反応は同一標本におけるヒス
タミン（濃度 １００μモル）の反応に換痒した後以下のようにしてＬ
ＴＯ，およびＬＴ　Ｄ、の拮抗ＩＩ（イ）を求めた。

拮抗ＳＸフ＝ （＋ｊ）　　受身感作モルモットのアナフィラキシ−性
気道収縮に対する作用 モルモット（体重５５０〜４５０Ｆ） の陰醪靜脈にウサギ抗Ｊ（ＩＡ血清（Ｃａｐｐｅ１社製
）α１２５ａｄｔ−投与して受動的に感作した。感作２
４時間後、抗原投与によって出現するアナフィラキシ性
気道収縮反応をＫＯｎｚｅｔｔ　＆　Ｒ６ａｓｌｅｒ　
（Ａｒｃｈ　、　Ｍｘｐ、　Ｐａｔｈ。

Ｐｈａｒｔｏａｌｃｏ、　１９５．７１　（１９４０）
ｔ−参照。）の変法で測定した。感作モルモットへウレ
タン（投与量１．５ｆ／ｋｇ）を腹腔内設４ｇ４）およ
び差圧トランスデユーサ（日本光電ＴＰ−６０２Ｔ　）
を連結し友。

人工呼吸は５０ＢｔｒＯｋθ／分、　５　ｒｄ　／８ｔ
ｒＯｋｅの開会で陽圧的に行い、ｆｆ１Ａ（（Ｌｌ　　
ま之は１ｏ１ｑ！／ｋＪＩ）を頚静脈より投与してアナ
フィラキンー性気道収縮を惹起し、側路よりの空気のｏ
ｖｅｒｆｌｏｗ　ｔをトランスデエーサーを介してポリ
グラフ（日本光４ Ｗエーロ８１１に配備した。

実験終了後コッヘルで気管を完全に閉 塞し死時の直を最大収縮（１００Ｎ）とし、結果をこれ
に対する百分率で示した。

なお、抗原投与１０分前、６分前およ び５分前にインドメサシン（１，０ｇ／ｋｐ）、ビリ２
ミン（２，０１１１ｙ／に＃）およびプロプラノロール
（（ＬＩＷ）ｔそれぞれ頚静脈から投与しておいた。さ
らに供試化分前に頚静脈より２ツ／ｋｇとなるように投
与し、気道収縮の抑制（４）を以下のようにして求めた
。

但し、蛾大反応イは抗原投与後２０分以内の気道収縮の
最高直より求め、そのコントロール１直は７５±９　　
（Ｍｅａｎ±８．　Ｄ、　ｎ−４）であった。また試験
動物は一群２匹で行った。抑制率は２匹の平均値とした
。

（ｉｖ）　　ＬＴ　Ｉ）、の静脈内投与によって惹起し
九気道収縮に対する作用 体！５５０〜４５０ｆのモルモット頚 静脈よりＬＴＤ、　（２μｔ／ゆ）ｆｔ投与した時に生
ずる気道収縮反応をアナフィラキシ−性気道収縮の場合
と同様にして測定した。

人工呼吸器および差圧トランスデユーサに連結した。人
工呼吸は５０５ｔｒｏｋｅ　／分。

５　ｄ　／　５ｔｒｏｋｅの開会で行いＬＴＤ、　（２
μｒ／ゆ）を頚靜脈内へ投与し死時に惹起 される気道収縮を空気の０ＶｅｒｆｌＯＷ量に換算して
ポリグラフ上に記録した。まず。

ヒスタミン（ｓμｙ／ｋＩＩ、　ｉ、ｖ、　）で反応性
を確認後、１回目のＬＴＤ、の反応（コントロール）を
記録した。供試化合物 は５３（Ｔｗｅａｎ　８０にｌｉ！！濁し、２回目のＩ
、ＴＤ、投与２分前に２ツ／ゆとなるように頚＃脈より
投与しておいた。

気道収縮の抑制率（４）は下式に基いて求めた。

なおＬＴＤ、０１１回目反応と２回目の反応には差はな
かった。なおすべての試 験においてＰＰＩ、−５５７１２（ファインン社）を対
照薬剤とした。

（２）抗アレルギー活性の試験結果 （１）　　モルモット回腸でのＥＩＦｔＳ−Ａ拮抗試験
結果以Ｆに供試化合物（１１１度５ｘ１０−ｆ／−）の
８Ｒ８−１拮抗率（４）を示し念。

（１１）　　モルモット気管標本を用い、？（ＬＴＣ，
拮抗活性 以下に供試化合物（濃度１０Ｐ／ｄ） のＬＴＯ，拮抗活性を示した。

（第１部） （第２部　） （旬　モルモット気管標本を用いたＬＴＤ、拮抗活性 以下に供試化曾物（ａ度１０−５ｆ／ｒａｔ　）のＬＴ
　Ｄ、拮抗活性を示した。

（第１部） （第２部） Ｑｖ）　　受動感作モルモットのアナフィラキ７−性気
道収縮作用に対する効果 以下に供試化合物（投与量；２叩／ユ。

Ｌ　ｖ、　）の効果を示した。

（表中、ＴはＴｗｅｅｎ　８０　ｆ示し、ｐ１４ｐｗａ
（ポリ（Ｖ）　ＬＴＤ４に基づく気道狭窄反応に対する
効果以下に供試化合物（投与量；２■／　ｋＬｉ、ｖ、
）の効果を示した。

Ｂ、急性毒性試験 （ｉ　）−１試験方法 一群３匹のｄｄｙマウス（♂４週令）を用い経口投与に
よる７日後の致死率を、下表の試験結果−１に示した。

（ｉ）−２試験方法−２ 一群１〜２匹ｄａｙマウス（♂４週令）を用い腹腔内投
与による７日後の致死率を下表の試験結果−２に示した
。

（ｉｉ）−２試験結果−２ 以上の試験結果から明らかなように本発明化合物はｉｎ
　ｖｉｔｒｏ、　ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて５Ｒ８−Ａ、
およびその主要な構成成分であるＬＴ　Ｃ，、ＬＴ　Ｄ
、に対して顕著な拮抗活性を有する。従って本発明化合
物は、　　５Ｒ８−Ａに起因する種々のアレルギー症。

例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じんま疹等の予
防および治療剤の活性成分として用いることができる。

実施例（含参考例と製剤例） 以下０本発明を実施例に詳述するが９本発明はこれらの
実施例に１機定されるものではない。

なお、参考例あるいは実施例中の「ｍｙｔａ）。

［ＭｓＪの各記号は、それぞれ同順に「核磁気共鳴スペ
クトルＪ、ｒｎ量分析」を表わす。

「ＭＩＲＪは特徴的な吸収のみを記載し、「ＭＳ」は親
ピークもしくは代表的全フラグメントビークのみを記載
し之。

なお、下記の文章中および表中の置換基の説明において
１Ｍθはメチル基’６．．ｇｔはエチル基を、Ｐｒ・は
グミピル基を、Ｂｕはブチル基を、ｐｈはフェニル基を
意味し、ｎはノルマルを、１はイソを、ｔはター７ヤリ
を意味する。

参考例１ へ４−ジメト）クイ／ジルアミン・塩ｉ１！塩４４−ジ
メトキンベンズアルデヒド２４０６ｔ、硫酸ヒトクキク
ルアミンｊ４．２８ｔ、水酸化ナトリウム７．２５ｆ、
メタノール５００ｄおよび水２５０ゴの混仕物を攪拌Ｆ
１時間還流する。冷凌、水酸化ナトリウム１４．５ｆｔ
−加え。

＃Ｓさせ友後、氷冷Ｆラネーニッケル（Ｎｉ−Ａｔ曾金
）４０ｔを少量ずつ余々に加える。添加終了後、水浴を
・まずし室温下で１時間攪拌を続けた。反応混仕物ｆｔ
濾過し、Ｆ液のメタノールを減圧下留去して得られる残
留物をジエチルエーテルで抽出する。抽出液ｔ−胞相和
食塩水洗浄。

硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し無色油状物を得
た。

ＮＭａ＜　ａＤａｔ、　）δ：　６．７７（５Ｈ，ｓ）
、五８１．五８０（各５Ｈ。

ｓ　）　、　Ａ７５（２Ｈ，ａ）、　１．５−８（２Ｈ
，’　ａ−ＨＤ、Ｏ添加により消失した。） 残留油状物をジエチルエーテル１００　ｄテ希釈し、氷
冷ｒ６規定ＫＯ１１，４−ジオキサン溶液２５−を加え
た。析出する固形物をＰ取、エーテルで洗浄し、無色粉
末として標題化合物２９、５６　ｆを得意。

上記と同様な製造方法を用い１．対応するベンズアルデ
ヒド体から、４−エチル、４−１−７’ａピル、５−メ
チル−４−メトキシ、５−メトキン、４−エトキシ、４
−ｎ−プロポキシ。

５．４−メチレンジオキシ、３−アミルオキクー４−メ
トキシ、４−シアノの各置換基を有するベンジルアミン
およびそれらの塩酸塩ｔ−製造した。

参考例２ ４−ジエチルアミノベンジルアミン・塩酸塩４−ジエテ
ルアミノベ／ズアルデヒドａ８０ｔ、Ｏ−メチルヒドロ
キシルアミン・ｊＸ酸塩４．５９ｙ、ピリジン１ｔ８７
Ｆおよびエタノール８０７ｄの混合物を攪拌下、１時間
還流し九。

ｍ媒を減圧下留去し、得られた残留物に水を加え、ベン
ゼンで抽出する。抽出液を水（２回）。

飽和食塩水で洗浄９次いで硫酸ナト１７ウムで乾燥し友
後、溶媒を留去し微黄色油状物として〇−メチルアルド
キシム体１α５ａｖｋ得ｆｌ−、。

ＮＭＲ（ＯＤＯ４）δニア、８７（ＩＨ，ａ）、７．５
４．＆５４（各２Ｈ。

ＡＢｑ）、五８５（５Ｈ，ｓ　）、　＆５５（４Ｈ，ｑ
　）、　１．１５（６Ｔｌ、ｔ） 水素化ホウ素ナトリウム７．６ｔおよびテトラヒドロフ
２ン２００−の懸濁液中に水冷攪拌下。

トリフルオロ酢ｄｌ１２２．８ｆｆｔテトラヒトａ７ラ
ン１０−に溶かした溶液ｔ−２０分間を要して滴下する
。滴下終了後、氷？８をはずし９反応液を室温下１時間
攪拌し、続いて上記で得た０−メチルアルドキンム体１
α５Ｑｔを加え、１時間開ａ度で反応を行った後、２時
間還流する。今後９反石墨合物に水冷下、水を添加し過
剰の還元剤を分解した。テトラヒドロ７′ランを留去し
て得られる残留物をジククルメタンで抽出し。

抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を濃縮し、６規定ｍａｔジオキサン溶液２５ｍ
１氷冷丁加える。混合物を減圧留去に付し、得られる固
形物をメタノール−エーテルで処理し、無色粉末として
標題化合物１１、ｆ５Ｆを得意。遊離アミンのＭＭＲス
ペクトルを下記に示す。

ＮＭＲ（ＯＤＯ／、、　）δ：　７．０６．４５６　（
各２　Ｈ，ＡＢｑ）、五６６（２Ｈ，ｓ）、　１２７（
４Ｈ，ｑ　）、　１．５５（２Ｈ，ｓ、　Ｄ、０添加に
より消失）、１．１１（６Ｈ，ｔ）上記と同様な製造方
法を用い、対応するベンズアルデヒド体から、４−モル
ホリ井、４−メチルメルカフトの各置換基を有するベン
ジルアミンおよびそれらの塩酸塩を製造した。

参考例３ ４−（２−カルボキシ−を噸８−エチニル）ベンジルア
ミン 水素化ホウ素ナトリウムｒＪ、９４６ｔおよびテトラヒ
ドロフラン１００ＩＲ１の混合物中に、水冷攪拌Ｆトリ
フリオロ酢酸２．８５０　ｔとテトラヒドロフ２ン２０
．ｄの混液を滴下した。＃丁終了後、水浴をはすい反応
混合物を１時間攪拌した。続いて１反応墨付物中に４−
シアノベンズアルデヒドとマロン酸とを触媒量のピペリ
ジンの存在丁ピリジン中加熱縮合して得られる４−シア
ノ桂皮酸４５２５　ｆｔテトラヒトａ７９ン１４０−お
よび先４−ジオキサン５０ｍに溶かした溶液を滴下し、
室温下２．５時間攪拌した。

今後氷片ｆｔ添加し過剰の還元剤を分解した後。

反応混合物を濃縮し、析出する粉末ｔ−Ｆ取、真空乾燥
し無色粉末として標題化合物１５０Ｐｔ−得た。

参考Ｎ４ ４−りＣＩｅＩベンジルアミン・塩酸塩水素化ホウ素ナ
トリウム７．５０ｆ、４−クロロベンズアミド＆００ｆ
および１，４−ジオキサ７１００ａｄの混合物中に、水
冷攪拌下、酢酸１ｔ５８ｆ＄、ｊび１，４−ジオ＊ｆン
５０ｄｏ混合ｍ液１ｉ−４０分を要して滴下した。滴Ｆ
後１反応液′ｔ−２時間攪拌下還流した。今後、氷片を
少量ずつ添加し過剰の還元剤を４分解した後、溶媒を減
圧下留去しｔ０残留物をりａａホルムで抽出し、抽出液
ｔ−飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を約８０−まで濃縮した。

濃縮液を氷冷し、６規定Ｈｏｔジオキサン溶液１０−を
滴下した。析出する固形物をメタノール−エーテルで処
理し、無色粉末として標題化会物五１６ｆｆｔ′４九。

遊離アミンのＮＭＲスペクトルを下記に示した。

ｗＭａ（０Ｄａ４）δ：　７．５８（４Ｈ，ｓ）、　４
１６（２Ｈ，５）ｔｓｓ（２Ｈ，＋３　；　ＤＩｏ　１
ｍ加ニヨり消失しり。）参考例５ ４−ジメチルアミノカルボニルベンジルアミン・塩酸塩 通常の方法により水酸化す）　ＩＪウラム存在下４−ア
ミノメチル安息香酸をジーｔ−プチルジカルボネートと
反応させて得られる４−カルボキシ−Ｎ　−ｔ−−／ト
キシカルボニルペンジルアミン、７Ｆ、）リエチルアミ
ン＆５６ｆおよびジクロルメタン１５（ｌｄの混合物に
氷冷攪拌下クロルギ酸エチル４１４Ｆを徐々に１１”Ｌ
、た。

滴下終了後、水冷下で１時間攪拌し、続いて同温度でジ
メチルアミン塩酸塩２．５１ｆを加え氷浴をはずし反応
液を室温下５０分攪拌した。反応液を炭酸水素す）　＋
７ウム水溶液、水、１０Ｘクエン酸水溶液、水の順に洗
浄し念。次いで硫酸ナトＩＪラムで乾燥し念後、溶媒を
留去し、得られ九残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒ＯＨＣ！ｔ、　：　ＭｅＯＨｘ　１
９　：　１　；　ＶＶ）に付し黄色油状物として４−ジ
メチルアミノカルボニル−ａ−ｔ−ブトキシカルボニル
ベンジルアミン五２２ｆを得た。

ＮＭＲ（（：！ＤＣ４）δ：　Ｚ２８（４Ｈ，ａ）、　
４．２８（２Ｈ，（Ｌ）五０１（６Ｈ，ｓ）、　＋４４
（９Ｈ，ａ）上記で得た４−ジメチルアミノカルボニル
−Ｎ−ｔ−７’トキシカルボニルベンジルアミン５２２
Ｆをメタノール５−にｆｉｌｌし、６規定Ｈａｔジオキ
サン溶液１０１Ｉｔを加え、−晩放置後。

混合物′ｔ−減圧留去に付し、得られる固形物をメタノ
ール−エーテルで処理し、無色粉末として標題化合物２
−６２を得意。遊離アミンのＮＭＲスペクトルを下記に
示した。

ＮＭＲ（（３ＤＯ１，）δ　；　　７，５１（４Ｈ０１
Ｂ）、五８２　（２Ｈ，θ）五〇〇（６Ｈ，ｓ　）、１
．６３（２Ｈ，ａ）上記と同様な製造方法を用い、４−
アミノメチル安息香酸から４−ジエチルアミノメルボニ
ｈａ　　４−ジーｒｘ−７クビルアミノカルボニル。

４−（４−メチルピペラジニルカルボニル）。

４−（４−エチルピペラジニルカルボニル）。

４−モルホリノカルボニルの各置換基を有するベンジル
アミンおよびそれらの塩酸塩を製造した。

参考例６ ４−ジメチルアミノメチルベンジルアミン水素化リチウ
ムアルミニウムα９５ｒおよびテトラヒドロフラン１０
０５ｇの懸濁液中に攪拌下、参考例５で製造した４−ジ
メチルアミノカルボニルベンジルアミン１．７７ｆｔ−
テトラヒドロフラン５０ｍに溶かした溶液を滴下後１反
応液を５時間還流した。冷後反応液を氷冷し、氷片を少
量ずつ加え過剰の還元剤を分解する。テトラヒドロフラ
ンを留去して得られる残留物をジクロルメタンで抽出し
、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸す）　ＩＪウラ
ム乾燥後、′ｍ媒を留去し、微黄色油状物として標題化
付物１．１５ｆを得九。

ＮＭＲ（○Ｖａｔ、）δ：　７．２５（４Ｈ，ｓ）、　
３８２（２Ｌ　ａ）１５９（２Ｈ０ａ）、　２．２１（
６Ｈ，ｓ）、　１．５１（２Ｈ，ｓ；Ｄ、０添加により
消失。） 上記と同様な製造方法を用い、参考ｆｌＪ　５の項で製
造したベンジルアミンから、４−ジエチルアミノメチル
、４−（４−メチルピペラジニルメチル）、４−（４−
エチルピペラジニルメチル）、４−モルホリノメチルの
各置換基を有するベンジルアミンｔ−製造し念。

参考例フ ４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−Ｎ−メチルベンジ
ルアミン 水素化リチウムアルミニウムｔ５１Ｆおよびテトラヒド
ロフラン５０ｇｇのａ合物中に室温にて攪拌下参考例５
の項で製造−＋１４−’ジーｎ−グロビルアミノカルボ
ニルーＮ−ｔ−ブトキシカルボニルベンジルアミン２．
８８　ｆｆテトラヒドロフラン７０−に溶解させた溶液
ｔ−滴下し丸。

滴下終了後５時間還流を行ない、今後、水冷下水片を少
量ずつ加え過剰の還元剤を分解した。

テトラヒドロフランｔ−減圧下留去し、残留物をりｏａ
ホルムで抽出する。抽出Ｈ，を水洗後硫酸ナトリウムで
乾燥し９次いで溶媒を留去し微黄色油状物として標題化
合物１．５　Ｏｆを得た。

ＮＭＲ（（：！ＤＯ４）δ：　７．２５（４Ｈ，ａ　）
、五７１（２Ｈ，ａ）Ａ５ｆ（２Ｈ，ｓ）、　Ｌ４５（
５Ｈ１ｓ）、　ＬＢ６（６’ｆ１．　ｔ）上記と同様の
製造法を用い、４−メチル−Ｎ−エトキシカルボニルベ
ンジルアミンから４−メチル−Ｎ−メチルベンジルアミ
ンを、５−メトキシ−Ｎ−エトキシカルボニルベンジル
アミンから５−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミンを
それぞれ得意。

参考例日 ４−メチル−５−クロロ−２−ｔ−ブチル−５（２Ｈ）
ビリダジノンの合成 乾燥させ九エチルエーテル１〇−中の金属マグネシウム
７、２　ｒに、窒素気流下、ヨウ化メチル５Ａ５ｒ（（
Ｌ２５モル）を滴下してグリニヤール試薬を調製した。

ヨウ化メチルの滴下を終えたのち、乾燥したトルエン１
０００ｄ’に加え友。この溶液を６０〜７（１０に加熱
し・さらにマグネシウムが完全になくなるまでヨウ化メ
チ“ルを滴下した。グリニヤール試薬を室温まで冷却し
、２−１−ブチル−４，５−ジクｃ１ｔｘ−５（２Ｈ）
ビリダジノン２２．１？（１１モル）を乾燥したトルエ
ン２０（ｌｄＫ溶解して２０分間で滴下した。滴下終了
後、室温下でｔ５時間反応させたのち濃塩酸１００ｍｇ
と氷水９００ｍの混合溶液を上記反応液に注ぎ分液した
。次に有機１１ｔ−１０Ｘ水酸化ナトリウム５０（ｌｄ
、さらに水５００−で洗浄したのち無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で溶媒を留去して粗生成物を１７２
を得た。この粗生成物を蒸留しくＳ点６０〜６２℃／α
２２１畠１１ｔ）、さらにカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；ヘキサンアセトン＝１５　：　ｉ””ｊ’
で分離精製することにより。

２−ｔ−ブチル−５−りａａ−４−メチル−５（２Ｈ）
ビリダジノンを４．５ｆ得た。

ｎ”ツー−５２５８ ｂｔｍａ（ａｖａｔａ　）δ：　ｔ６５（９九ｇ）、　
２．２５（５Ｈ，ａ）Ｚ６６（１Ｈ，ｓ　） 参考例９ ４−エチル−５−りｏａ−２−１ａ−ブチル−５（２Ｈ
）ビリダジノンの合成 窒素気流下、１ｔｃｒ）四つロ反応フラスコニエチルマ
グネシラムブａミド（５モル／ｌエーテル溶液）４３ｆ
および脱水し之トルエン２００−をとり、室温にてよく
攪拌しながら、２−１−ブチル−４，５−ジクロル−３
（２Ｈ）ビリダジノン２２．ＩＰ（ＬＬ１モル）１に５
分割して混入した。灰石温度は６０℃付近まで上昇した
が。

そのまま約５０分間攪拌を続けた。薄層りａマドグラフ
ィ（展開剤ヘキサン：アセトン−２０：１；％）より原
料ジクロルビリーダジノンの消失を確めてから反応を終
結させ友。冷水的５００１ｄを加えて激しく攪拌し１分
液ロートに移して水層を捨て去り、有機１＃を約２ＱＱ
ａｊの水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ念
。

溶媒を留去して得られ九淡褐色の油状物質を。

シリカゲルを用い九カラムクａマドグラフィ（展開剤ベ
ンゼン）により檀製し６淡黄色の結晶を得意。１４．５
　ｔ　（収率６７．６　Ｘ　）　ｍｐ　６１．５〜６２
５　℃ ＮＭＲ（ＯＤＯ４）δ：　７．６２（１Ｈ９８）、２．
７２（２Ｈ，ｑ）ｔ６ｊ（９Ｈ，り、　１．１４（２］
１１．　ｔ）参考例　１０ ４−ｎ−グロビル−５−りａａ−２−ｔ−ブチル−５（
２Ｈ）ピリダジノンの甘酸フヘコミド′ ｆｔｎ−プロピルマグネシウム虫＝Φ才に換えて参考例
９と同様の方法で目的物を得た。

ＩＪＭＲ（ＣＤ０Ｌ、）δ：　７．６４（ＩＨ，ａ　）
、　２．７０（２Ｈ，ｑ　）１．６６（２Ｈ，ｍ）、　
１．６２（９ａ、　ｓ　）、　（Ｌ９８（５Ｈ，ｔ　）
ｍｐ４５℃ 参考例　１１ ４−エチル−５−りＣｌＣｌ−２−エチル−５（２Ｈ）
ピリダジノンの会成 参考例９の原料２−ｔ−ブチル−４，５ごジクロル−３
（２Ｈ）ピリダジノンを２−エチル−４，５−ジクロル
−３（２Ｈ）ピリダジノンに換えて参考例９と同様の方
法で目的物を淡黄色液体として得た。

ＮＭＦｔ（りＤａｔ、　）δ：　７．６Ｂ（ＩＨ，ｓ　
）、　４．１８（２Ｈ，ｑ　）λ７５（２Ｈ，（１）、
　１．３５（３Ｈ，ｔ）実施例１ ４−クロル−５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ
）−２−ｎ−プロピル−５（２）りピリダジノン（化合
物ム１４） 参考例１で製造した６、４−ジメトキシベンジルアミン
・塩＃Ｒ塩ｊ、５２Ｆ、４．５−ジクロル−２−ｎ−プ
ロピル−３（２Ｍ）ピリダジノンＱ、６２ｆ、炭酸カリ
ウム１．６６Ｆ、１．４−ジオキサン１０ｍおよび水３
０−の混合物を攪拌下５時間還流する。溶媒を減圧下留
去して得られる残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。

抽出液を２Ｘ希塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄、硫醒
ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。

水晶をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化し、
融点１３９〜１４０℃の無色結晶として標題化合物５２
２ツを得た。

工ＲＯ／：）、−１：　５ｓｓａ、１６５５（ａｍｕｌ
ｄｅｒ）。

１６０５、１５２５ ＮＭＲ（りＤＯ４）　　δ　：　　７．４７（１Ｈ９ｓ
）、６．６５〜６．８７（３Ｈ。

ｍ）、　５．０３（ＩＨ，ａｒｏａｄａ）、　　４．４
７．４．３７（甘わせて２Ｈ，各ｓ）ｅ　４．Ｑ４Ｃ２
Ｈ，ｔ）、　５．８２Ｃ６Ｈ９８）１０〜１．５（２Ｈ
，ｍ）、　０．９１（３）Ｉ、　ｔ）−一（λ）　：　
５５７（Ｍ”　）、　３０２．１５１（１００％）実施
例１において原料の３．４−ジメキシベンジルアミン・
塩酸塩を表１の！、、　！、、　Ｙ、およヒＲ。

に対応するベンジルアミン塩酸塩にし、原料の４．５−
ジクロル−２−ｎ−プロピル−５（２Ｈ）ピリダジノン
を表１のＲ１およびＲ１に対厄する４、５−ジ＝エクロ
ル　　、　　　　　　−２−アルキル−３（２Ｈ）ビリ
ゾ・ジノンにし、実施例１と同様の反応法と後処理法に
従って０表１の化合物を会成した。これら化合物の実施
例を表１に示した。表１中のＮＭＨの吸収位置は特徴的
吸収のみについて記した。

実施例２ ４−クロル−５−（４−ジメチルアミノベンジルアミノ
）−２−ｔ−ブチル−３（２１１１）ピリダジノン（化
合物４２５） ４−ジメチルアミノベンジルアミン・２塩酸塩２．８１
Ｆ、４．５−ジクロル−２−ｔ−ブチル−３（２Ｅ［）
ピリダジノン１５５Ｆ、炭酸カリウム５．８７ｆ、１．
４−ジオキサン５Ｑｘｘ１および水１０ｍの混合物を攪
拌下、１５時間還流した。

溶媒を減圧Ｆ留去して得られる残留物に水を注ぎ、ベン
ゼンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、微黄色固形物を
得た。水晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン−酢酸エチル（５：１；／ｖ）により溶出
して得られる無色固形物をベンゼン−ｎ−へキサンから
結晶化し、融点１６８〜１６９℃の無色結晶として標題
化合物１．２　Ｏｆを得た。

１６００．１５２Ｏ ＮＭｆｔ（ＣＤ（１／、、）　　δ　：　　７．４６（
ＩＨ，ａ）、　　７．０？、　　６．６５　　（各２Ｈ
，ＡＢｑ　）、　４．８５　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｏａｄ、　
ａ　）、　４．３８゜４．２９（曾わせて２Ｈ，各ｓ　
）、　２．９０（６Ｈ９ｓ　）、　ｔ６Ｑ（９Ｈ，ａ） ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　３３４（Ｍ”　）、　２９９．２
４３．１３４（１００Ｘ）実施例２において、原料の４
−ジメチルアミノベンジルアミン・２塩酸塩を９表２．
Ｙｌ、Ｙ。

Ｙ、およびＲ１に対応するベンジルアミン・２塩酸塩に
し、原料の４，５−ジクロル−２−ｔ−ブチル−５（２
Ｈ）ピリダジノンを表１のＲ％およびＲＩ　Ｋ対Ｅｈｆ
る４、５−ジ（クロルま九はブロモ）−２−アルキル−
３（２１１［）ピリダジノンにし。

実施例２と同様の反応法と後処理法に従って。

表２の化曾物全せ酸した。これら化合物の実施例を表２
に示した。表２中の”ｗｍＲｔｙ５吸収位置は特徴的吸
収のみについて記した。

実施例３ ４−クロル−５−（４−ジメチルアミノカルボニルベン
ジルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン（化合物１６５７）４．５−ジクロル−２−ｔ−ブチ
ル−３（２Ｈ）ピリダジノ７０．６５　ｔ、参考例５で
製造した４−ジメチルアミノカルボニルベンジルアミン
１．０４Ｆ、　　ピリジン０．２８ｆ、水２０−１およ
び１．４−ジオキサン１０−を攪拌下１５時間還流した
。減圧Ｆ、１．４−ジオキサンを留去し。

残留物をクロロホルムで抽出する。抽出液を希塩酸、水
の順に洗浄し１次いで硫酸ナトリウムで脱水後溶媒を留
去する。残留物をｎ−ヘキサ／で処理し、融点１６７〜
１６９℃の淡黄色結晶として標題化合物４８０ツを得た
。

ＮＭＲ（Ｏｐｃ／、）　　δ　：　　７．４３（ＩＬ　
　ｓ）、７．４０（４Ｈ，ｓ）５．２３（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄ　ｓ　）、　４６１．４５１　（合せて２Ｈ。

各ｓ）、Ｓ、Ｑ４（６Ｈ，ｓ）、ｊ、６２（９Ｈ，ｓ）
Ｍｅぴ’／）：　　３６２（Ｍ＋；　　１００Ｎ）実施
例３において、原料の４−ジメチルアミノカルボニルベ
ンジルアミンを表３のＹｌ、！１．Ｙ。

およびＲ，に対応するベンジルアミンにり、　＃４Ｆ同
様の反応法と後処理法に従って９表３の化合物を甘酸し
た。これら化合物の実施例を表３に示した。表３中のＮ
ＭＨの吸収位置は特徴的吸実施例４ ４−クロル−５−（４−ジメチルアミノベンジルアミノ
）−２−ｔ−ブチル−３（２，Ｈ）ピリダジノン・塩酸
塩（化合物／ｌ６４４）実施例２で製造した４−クロル
−５−（４−ジメチルアミノベンジルアミノ）−２−ｔ
−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物ム２５）５
５４ｔｄをメタノール２−およびクロロホルム２−の混
液に容解し、６規定”：１０ｔ　１．４−ジオキサン溶
液１．５　ｍを加え９時々蚕とうしながら５分間放置す
る。溶媒を減圧下留去して得られる無色油状物を水１５
ｍに溶解し、Ｆ遇する。

Ｆ液を凍結乾燥に付し、続いて水酸化ナトリウム固体上
真空乾燥し、吸湿性の微黄色粉末として、標題化合物３
８０ツを得た。

Ｍａ（／ｅ）　　；　　３３４（Ｍ＋−ＨＯ２；　　１
００Ｘ　　）上記と同様な合成方法を用いて９表４に記
載の化合物を得た。

実施例５ ４−クロル−５−（４−メトキシカルボニルベンジルア
ミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物４５１） 実施例１０項で製造した４−クロル−５−（４−カルボ
キシベンジルアミノ）−２−ｔ−７”チル−３（２Ｈ）
ピリダジノン（化合物５２５）ｓｏｏｑ、炭酸カリウム
３１０１１ｆ！、アセトン１０ｄおよび水３０ｄの混合
物中に、水冷攪拌下ジメチル硫酸２３０９を滴下した。

滴下後、同温度で１時間、さらに室温で１２時間攪拌し
た。

析出した結晶をＦ取し、クロロホルムに溶解。

炭宜水素ナトリラム水ｆｌＩ液で洗浄、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒留去した。得られた残留物をエーテル−
へキサンから結晶化し、融点１５３℃の無色結晶として
標題化合物６０ッを得た。

工ＲＧ’ｍａｘｃｙｙ＝−１）　：　５５１０．１７２
５．１６ｓｓ（ｓｈｏｕｍｅｒ）ＮＭＲ（Ｃ！ＤＯ４）
δ　：　　１ｌＬＯ４，７，５６（各２Ｈ，ＡＢｑ　）
、　７．４０（ＩＨ，８）、　５．４５（１）Ｉ、　ｆ
ｉｒｏａｄ　Ｂ　　）、　４．６５．４．５５（甘わせ
て２Ｈ，各８）、五８９（５”ｌ、　　θ）１．５９（
９Ｈ，８） Ｍ８（／ｅ）　　　：　　３４９（Ｍ”　）、１４９（
１００Ｘ）実施例５において、原料の４−クロル−５−
（４−カルボキシベンジルアミノ）−２−ｔ−ブチル−
３（２Ｈ）ピリダジノンを表５のＹｌ。

Ｙ、、　！、、　Ｒ，、Ｒ，およびＲ５に対しするカル
ボン酸にして、実施列５と同様の反応法と後処理法に従
って０表５の化合物をせ酸した。これら化合物の実施例
を表′５に示した。化合物還５２のせ酸に際しては、ジ
エチル硫酸をエステル化剤として用いた。表５中のＮＭ
Ｈの吸収位置は特徴的吸収のみにつ匹て記した。

実施例６ ４−クロル−５−（４−アリルアミノカルボニルベンジ
ルアミノ）−２−ｔ−ブチル−５（２Ｆｉ）ピリダジノ
ン（化会物颯５４）実施例１０項で製造した４−クロル
−５−（４−カルボキシベンジルアミノ）−２−ｔ−ブ
チル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物墓２３）５５６
１９およびジメチルホルムアミド５＋ｄの混合物中にＮ
、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾール１９４ツを水冷下加
え、同温度で１時間攪拌した後。

アリルアミン７４キをＤ　Ｍ　ＩＦ　２　ｄＫｇかした
溶液を加え同温度で３０分、さらに室温ｒで４．５時間
攪拌した。溶媒を留去して得られる残留物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を希塩酸、水。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
し、硫酸す）ｌラムで乾燥後、溶媒を留去し無色固形物
を得た。水晶を酢酸エチル−エーテルから結晶化し、融
点２１２〜２１工５℃の無色結晶として標題化合物２１
０ツを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＯＬ、＋ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　：　７．７
５．　７．２５　（各２Ｈ，ＡＢｑ）７．５２ＣＩＨ，
ｓ　）、　４．５４．４．４４（ｆわｆｆ２Ｌ各Ｓ）１
．５６（９Ｈ，θ） Ｌ（鴨）　：　３７４（Ｍ”　）、　５１８．１７５（
１０ＯＮ）、　１１８実施間６において、原料の４−ク
ロル−５−（４−カルボキシベンジルアミノ）−２−ｔ
−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノンを表６のＲＩ。

Ｒ，、Ｒ，、Ｙ、、　Ｙ、およびＹ、に対応するカルボ
ン酸にし、原料のアリルアミンを表６のＹ、、　Ｙ、お
よび！、に対応するアミンにし、実施例６の甘酸法およ
び後処理法に従って１表６の化合物を合成した。これら
化合物の実施例を表６に示した。

表６中のＮＭＨの吸収位置は特徴的吸収のみについて記
した。

実施例フ ４−エチル−５−（４−メチルベンジルアミノ）−２−
ｔ−ブチル−３（２１）ビリーダシノン（化曾物ム３６
） ４−エチル−５−クロル−２−ｔ−ブチル−５（２Ｈ）
ピリダジノン２６０ツ、４−メチルベンジルアミン４３
９ツ、炭酸カリウム２５０ッ、ジメチルスルホキシド４
−および水０．５ｍのａ、付物を１６０℃で２０時間攪
拌した。今後。

反応１曾物中に氷冷Ｆ２Ｎ希塩酸２０ａｅｇを注ぎベン
ゼンで抽出した。抽出液を水（２回）、飽和食塩水の順
で洗浄、硫酸す１１クムで乾Ｓ後溶媒を留去し淡黄色油
状物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（４：　１　；ｖ／
ｖ）で溶出して得られる淡黄色固形物をｎ−ヘキｔノか
ら結晶化し、融点１５６〜１５８℃の微黄色結晶５７ツ
を得た。

ＮＭＲ（ＯＤＯ４）　　δ　：　　７．４０（ＩＬ　　
８）、７．０９（４Ｈ，ａ）４４５（２Ｌ　ｓ）、　２
．４６Ｃ２Ｈ，ｑ）、　Ｌ５Ｄ３Ｌ　ｓ）１．５９（９
Ｌ　８）、　１．０６（３１１，ｔ）Ｌ（型：　２９９
（Ｍ”）、　２４３（１００％）、１０５実施例フにお
いて、原料の４−エチル−５−クロル−２−ｔ　−ブチ
ル−５（２Ｈ’）ピリダジノンを表７のＲ８およびＲ９
に対応する４−アルキル−５−クロロ−２−フルキル−
３（２Ｈ＞ピリダジノンにし、原料の４−メチルベンジ
ルアミンを表７のＲｌｅ　Ｙｌｌ　ＹｌおよびＹ、に対
応するベンジルアミン誘導体にし、実施例）のせ酸法お
よび後処理法に従って０表１の化合物を合成した。

これら化合物の実施例を表７に示した。表γ中のＮＭＨ
の吸収位置は特徴的吸収のみについて実施例日 ４−クロル−５−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル
−Ｎ−メチルベンジルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３（
２Ｈ）ピリダジノン（化合物ム４５） ４．５−ジクロル−２−ｔ−ブチル−！（２Ｈ）ピリダ
ジノ７ｔ３．５？、参考例６の項で製造し九４−ジーｎ
−プロピルアミノメチル−Ｎ−メチルベンジルアミンａ
、６ｓｔ、炭酸カリウム０．１９Ｆ、１．４−ジオキサ
ン８ｍｇおよび水１６−の混合物を攪拌’Ｆ８時間還流
した。減圧下１．４−ジオキサンを留去し、残留物をク
ロロホルムで抽出する。次いで抽出液を硫酸ナトリウム
で脱水後、溶媒を留去して得られる残留物をベンゼン−
酢酸エチル（１：１；跨）を溶出溶媒に用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによ）精製し、粘稠油状物
として標題化合物０．１５　ｆを得た。

ＮＭＲ（ＯＤＯ４）δ　：　　７．５７（１Ｈ，ｓ　）
、７．２８（４Ｈ，θ）４５８（２Ｈ，８）、　Ｓ、５
５Ｃ２Ｈ，８）、　１（Ｎ（３１，８）２４Ｇ（４Ｉｔ
、　ｔ）、　１．６２（９）１．８）、　ｒ：１．Ｂ６
ｃ５Ｈ，ｔ）ＭＳ（嘱）　　：　３８９（Ｍ＋−Ｊｏｌ
ｔ、　１００Ｎ）、　３８２．３１７，２４２実施例日
において、原料の４．５−ジー（クロルまたはブロモ）
−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノンを表８中の
亀およびＲ８に対応する４、５−ジＪ丼りロル寥≠キミ
亡＝て；−２−アルキル−５（２Ｈ）ピリダジノンにし
、原料の４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−Ｎ−メチ
ルベンジルアミンを表８のＲｓｔ　Ｙ、、　Ｙ＊および
ＬＫ対応ｆるＮ−アルキルベンジルアミンにし、実施例
８の合成法訃よび後処理法に従って１表８の化合物を合
成した。これら化合物の実施例を表８に示した。表８中
のＮＭＨの吸収位置は特徴的吸収のみについて記した。

実施例９ ４−クロル−５−Ｃ４−Ｃβ−カルボキシエチル’７ミ
／カルボニル−２−ｔｒａｎｓ−エチニル）ベンジルア
ミノ］−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ビリダジノン（化
合物４６１） 実施例６の項で製造した化合物（化合物ムｈａ　）７０
ツをＭｅＯＨ２ｍに溶解し、水冷攪拌下２規定水酸化ナ
トリウム水溶液０．２ｓｄｉ加え。

同温度で１時間攪拌した。希塩酸を加えｐＨを約７とじ
九後９反石墨合物を減圧留去に付す。得られた残留物に
希塩酸を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水（２
回）、飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を留去し微黄色固形物を得る。水晶をエーテルで処
理し融点１７０〜１７３℃の無色結晶として標題化付物
５６ツを得た。

ＮＭＲ（ｃＤａｔ、）　　δ：　　７．５５，６．５４
Ｃ各ＩＬムＢｑ、　Ｊ−１６Ｈｚ）７．４０（ＩＨ，ｓ
　）ｔ　４．５６．４．４６（合わせて２′Ｈ１各６）
１．５９（９Ｈ，ｓ　） ＭＳ：　鴨　：　　　４４６ＣＭ＋） 参考例　１人 ３−ｎ−７’ロボキシ−４−メトキシベンジルアミン・
塩酸塩 ３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒドＳ
ｅｔ、硫酸ヒドロキシルアミン１９．６８Ｆ、水酸化ナ
トリウム１０ｆ、メタノール２５０−および水２００ｄ
の混合物を攪拌下５０分間還流する。今後、水酸化ナト
リウム２０Ｆを加え溶解させた後、水冷下ラネーニッケ
ル（Ｎｉ−１８金）５０ｆを少量ずつ徐々に加える。添
加終了後、水浴をはずし、室温下で１時間攪拌を続けた
。反応混曾液を一過しＦ液のメタノールを減圧上留去し
て得られる残留物をベンゼンで抽出する。抽出液を飽和
食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
。

無色油状物を得た。

ＮＭＲ（ＯＤＯ／、）　　δ　：　　６．６〜７．ＯＣ
５’ｉｌ、ｍ）、＆９５（２Ｈ，ｔ）五７６Ｃ５１１，
８）、　３．７５（２Ｈ，８）、　２．０８〜１．７１
（２Ｈ，ｍ）、　１．５０（２）１．８）、　１．０１
（２Ｈ，ｔ）残留油状物をジエチルエーテル２０Ｑｄで
希釈し、氷冷Ｆ６規定Ｈ０ｔ　１．４−ジオギサンｉｌ
ｌ′Ｍ。

３５−を加えた。析出する固形物を炉取、エーテルで洗
浄し無色粉末として標題化置物３工６５ｔを得た。

上記と同様な製造方法を用い、対厄するベンズアルデヒ
ドから、２．４−ジメチル、４−エチル、３−エチル−
４−メトキシ、３−エトキシ。

２−エトキシ、４−エトキシ、５−ｎ−プロポキシ、３
．５−ジメトキシ、２．３−ジメトキシ。

３−エトキシ−４−メトキシ、２．５−ジメトキシ、３
−ｎ−プグボキシー４−メトキシ、３−メトキシ−４−
エトキシ、２−エトキシ−４−メトキシまたは５．４．
５−　トリメトキシの各置換基を有するベンジルアミン
およびそれらの塩酸塩を製造した。

参考例　２ム ３−ベンジルオキシベンジルアミン・塩酸塩５−ベンジ
ルオキシベンズアルデヒド１２．７２ｆ、Ｏ−メチルヒ
ドロキシルアミン・塩酸塩５．７６ｆ、　　ピリジン９
．４９　ｆおよびエタノール１５０−の混盆物を攪拌下
、１．５時間加熱還流したａ＃媒を威圧下留去し、得ら
れた残留物に水を加え、ベンゼンで抽出する。抽出液を
水（２回）、飽和食塩水で洗浄２次いで硫酸ナトリウム
で乾燥した後溶媒を留去し、微黄色結晶として０−メチ
ルアルドキシム体を得た。

ＮＭＲ（ａＤａｔ、）　　δ　：　　７．９７（ＩＨ，
Ｂ　）、　　７．５５（５Ｈ，！　）７．５〜６．１３
（４Ｈ，ｍ）、　５．０３（２Ｈ，８）、　５．９２Ｃ
５Ｈ。

Ｂ） 水素化ホウ素ナトリウム＆８１ｆおよびテトラヒドロ７
２／２０Ｏｄの懸濁液中に水冷攪拌下、トリフルオロ酢
酸２０．５−２ｆを゛テトラヒドロフラン１０ｄに溶か
した溶液を２０分間を要して滴下する。滴ド終了後、水
浴をはずし９反応液を室温ド１時間攪拌し、続いて上記
で得たＯ−メチルアルドキシム体をテトラヒドロ７ラン
５０−に溶かした溶液を加え、１時間同温度で反応を行
った後、２時間還流する。。今後９反石墨置物に水冷下
、少量ずつ氷水を添加し過剰の還元剤を分解した。テト
ラヒドロ７ランを留去して得られる残留物をクロロホル
ムで抽出し。

抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し、無色半固形物を得た。残留物をエー
テル２５０ａｄｉＣ溶かし、６規定ＨＯｔジオキナン溶
液１（Ｉｄを氷冷Ｆ徐々に加え、−夜装置する。析出し
た固形物をＦ堰し。

エーテルで洗浄、乾燥し、無色粉末として標題化合物１
ｉ５２Ｆを得た。遊離アミンのＮＭＲスペクトルを下記
に示す。

ＮＭＲ（＝Ｄａｔ、　）δ：　７．２８（５Ｈ，ｓ　）
、　７．５〜＆４（４Ｈ，ｍ）４．９６（２Ｈ，ｓ　）
を工２４（２Ｈ，８）、　１．５６（２Ｈ，８゜Ｄ、Ｏ
添加により消失） 上記と同様な製造方法を用い、対応するベンズアルデヒ
ド体ふら、５−エチル−４−ベンジル、３−ベンジルオ
キシ、４−ぺ／ジルオキシ。

５−エトギン−４−ベンジルオキシ、２−ベンジルオキ
シ−３−エトキシ、３−ｎ−プロポキシ−４−ベンジル
オキシ、４−ジメチルアミノまたは４−メチルメルカプ
トの各置換基を有するがンジルアミンおよびそれらの塩
酸塩を製造した。

参考ｆｌ　３ム ４−（１，３−ジオキソラニル）ベンジルアミン 水素化ホウ素ナトリウム３．４０ｆおよびナト５ヒトａ
フラン２００−の混州紳に氷冷攪拌下。

トリフルオロ酢酸９．８５　Ｆとテトラヒドロフラン１
０ｍの混成を滴下した。水浴をはずし、室温下１時間か
きまぜた後９反応混合物中に４−シアノベンズアルデヒ
ドエチレンアセタール１工１３ｆのテトラヒドロフラン
５０ｄ溶液を加え、同温度で４．５時間攪拌した。水浴
上、氷片を添加し過剰の還元剤を分解した後、溶媒を減
圧上留去する。得られた残留物をクロロホルムで抽出し
、抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄、硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を留去し、微黄色半固形物として標題化合
物１１．９５Ｆを得た。

ＮＭＲ（ＯＤＯ４）δ：　５．７２（ＩＨ，ｓ）、　４
．００（４Ｈ，ｓ　）２．３０（２Ｈ，ｏｒｏａｄｓ、
　Ｄ、Ｏ＠７Ｊｏにより消失）参考例　４Ａ ４−メチル−５−クロロ−３（２Ｈ）ピリダジノン ５００ｍの反応フラスコにメチルマグネシウムプロミド
（１モル／ｌエーテル！ｆｆ）１８９ｓ、ｐ ｆｔ−とＬ１５℃付近にて、＃±−ジクロロピリダジノ
／１０．Ｏｆを少しす、っ混入した。４０〜５０℃にて
約３時間攪拌した。薄１−クロマトグラフィー（展開剤
酢酸エチル：アセトン−２＝１；％）より原料ジクロロ
ピリダジノンの消失を確かめてから反応を終結させた。

反応液を分ｇｔ、ロートに移し、飽和食塩本釣５００−
を加えて激しく振）、水層を捨て去シ、有機層を約２０
ロゴの水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた
。溶媒を留去して得られた褐色の結晶物を、酢酸エチル
から再結晶化させて、融点１３２〜１５４℃の無色結晶
として標題化会ｍｓ（％）：　　１４５　（Ｍ＋） 参考例　５Ａ ４−メチル−５−クロロ−２−１−クロビル−１（２Ｈ
）ピリダジノン 参考例４Ａで得られた４−メチル−５−クロｏ−３（２
Ｈ）ピリダジノｙ４．５４Ｐ（０，０３２４つ口反応フ
ラスコにとり、５℃付近にて水素化ナトリウム（５０Ｘ
鉱油ｍ、’ｓ物）１．６６Ｆを少しずつ加えた。３０℃
にて約３時間攪拌した。

薄、−クロマトグラフィー（展開剤クロロホルム）で原
料の消失を確さめてから反応を終結さセタ。ベンゼン６
０ｍおよびＩＯＸ塩或水１０〇−加えて激しく振り、水
層を捨て去り、有機層を飽和食塩水５０−で一度洗った
後、無水硫酸開削ベンゼン：クロロホルム−１：１；”
Ａ）によって分離ｆ＃製して標題化合物２．Ｂ５ｆを得
た。

融点　４０℃ ＮＭＲ（ＯＩ）０４　）　　δ　：　　７．７６（ＩＨ
，８）、５．２６（ＩＨ，ｍ）２−２７　（５Ｔｌ−ｅ
　）＊　１．４０　（３Ｈ９ｓ　）ｔ　１−２９　（３
Ｈｅ　ａ　）実施列　１人 ４−クロロ−５−（３−ベンジルオキシベンジルアミノ
）−２−１−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合
物＆９５） 参考例２人でｎ造した５−ベンジルオキシベンジルアミ
ノ・塩酸塩＆２４Ｆ、２−１−プロピル−４，５−ジク
ロロ〜５（２Ｈ）ピリダジノン３．１１？、炭酸カリウ
ム７．２６Ｆ、１．４−ジオキサン３０ゴおよび水９０
ｍの混合物を攪拌下４．５時間還流した。減圧下、大部
分の１．４−ジオキサンを留去した後、残留物を酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を希塩酸で洗浄し、析出する沈
殿を除くためにセライトで処理した。

有機層を分離し、水、飽和食塩水の順で洗浄。

硫酸ナトリウムで乾燥後、＃媒を留去する。得られた微
黄色油状物をエーテル−ｎ−へキサンから結晶化し、融
点１０６〜１０８℃の無色結晶としてＩＩ題化曾置物、
５１　Ｆを得た。

Ｎ１代（ｆ：！ＤＯ４）　　δ　：　　７．４８（ＩＨ
，８）、７．３０（５１’！、８）７．５〜６．７　（
４Ｈ，ｍ　）、　５．０２（２Ｈ，ｅ　）、　４．４９
．４．４０（甘せて２Ｈ，各ａ　）、　ａ２〜４．８　
（１Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ　）１．３０（６１（、ｄ） ＭＳ（〜）　　：　　５８５（Ｍ＋）、３４１３，９１
（１００％）実施例　２Ａ ４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ
ベンジルアミノ）−２−１−プロピル−３（２Ｈ）ピリ
ダジノ／（化置物亮３−ｎ−クロボキク−４−メトキシ
ベンジルアミン塩酸塩１．５４ｆ、４．５−ジクロル−
２−１−プロピル−５（２Ｈ）ピリダジノ；／Ｑ、４ｆ
。

炭酸カリウム１．０Ｂｆ、１．４−ジオキｔｙ６ｍｌお
よび水１８ゴの混合物を攪拌丁８時間還流する。溶媒を
減圧下留去して得られる残留物に水を加えｒ酢酸エチル
で抽出した。抽出液を希塩酸。

水、飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を留去し酢酸エチルージエチル二一テルーｎ−ヘキサ
ノから結晶化し、融点１２０１２２、　　℃の無色結晶
として標題化合物２５０ツを得た。

ＮＭＲＣ０ＤＯ４）δ：　７．５８（ＩＨ，８）、　＆
８１（１，ａ＞５．５８〜４９３（２Ｈ，ｍ）、　４．
４７．４．３７（ｆせて２Ｔ１゜各８）、　５．９４（
２Ｈ，ｔ　）、五８３（３Ｈ，ｓ）、λ０５Ｓ−１，６
５（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｄ）、１．０２（５
Ｈ，ｔ＞ＭＳ（％）　　：　　３６５（Ｍ”）、　５５
０．１７９（１００％）、１５７実施例　５Ａ ４−クロロ−５−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボ
ニルベンジルアミノ）−２−１−プロピル−５（２１ｉ
）ピリダジノン（化合物２−１−プロピル−４，５−ジ
クａｏ−５（２Ｈ）ビリダジノンと４−カルボキシベン
ジルアミンとから得られる４−クロロ−５−（４−カル
ボキシベンジルアミノ）−２−１−プロピル−１（２Ｈ
）ビリダジノン５２２ｊｍｌＦ、　　Ｎ、Ｎ’　−カル
ボニルジイミダゾール１９４ＴＩｉｐおよびジメチルホ
ルムアミド５ｍの混置物を室温下、１時間攪拌した後、
ジ−ｎ−プロピルアミン１００ツをジメチルホルムアミ
ド１ゴに溶かした溶液を加え、同温度で一晩攪拌した。

溶媒を減圧丁留去し、得られる淡黄色油状物をクロロホ
ルムで抽出する。抽出液を希塩酸、水、５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の１−に洗浄、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。水晶を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
−酢酸エチル（２：　ｓ　；　”ｙ、　）　　で溶出し
て得られる無色粘稠油状物をエーテル−ｎ−へキサンか
ら結晶化し、融ａ７８〜８１℃の無色結晶として標題化
付物１０８叩を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＯＬ、）　　δ　：　　７．４８（ＩＨ，
ｓ　）、　　７．２８（４Ｅｆ、　ｓ　）４．５Ｂ、　
４．４８　（合せて２Ｌ各日）、エフ〜２．９（４４ｍ
　）、　１．８〜０．５　（１０Ｈ，ｍ）、　１．２９
（６Ｈ，ｄ　’）Ｍｓ（ｎ３／８）　　：　　４０４（
Ｍ”）、　３ｏａ（１ｏｏＸ）、２１７，１００実施例
　４Ａ ４−クロロ−５−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）−
２−１−プロピル−５（２Ｔ１）ビリダジノン（化合物
属１３７） 実施例１人で製造した４−クロロ−５−（３−ベンジル
オキシベンジルアミ／）−２−１−プロピル−５Ｃ２Ｈ
）ビリダジノン（化置物ムｃｐｓ）１．１ｓｔ、　ジメ
チルスルフィド１０−およびジクロルメタン４１Ｉｄの
混置物に、氷冷ｒ。

三フッ化ホウ素・エーテレート１４１ｔを加え３０分間
０℃で攪拌後２．続いて室温ド２４時間攪拌した。反応
溶液を氷冷し、ｎ−ヘキサン４Ｑｄを加えると淡黄色固
形物が析出する。固形物をＰ取し、ｎ−ヘキサンで洗浄
後、酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を分離し、
水。

飽和食塩水の順で洗浄、硫酸す）　ＩＪウラム乾燥後、
溶媒を留去し淡黄色固形物を得た。水晶を酢酸エチル−
エーテルから結晶化し２．融点１９４．５〜１９６℃の
無色結晶として傾趙化置物７３０ツを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＯＬ、＋ＤＭＳＯ−ｃｌ、）δ　：　　７
．５１　（１Ｈ，ｓ　）、　６．６〜７．２（４Ｈ，ｍ
　）ｅ　　６ｊ〜５．８（ＩＨ，ｂｒｏａｄｓ　）、　
４．５゜４．４（ｔせて２Ｈ１各８）、１．２６（６Ｈ
，ｄ）ＭＳ（ｆ１１／）　　：　　２９３（ｌＪ＋）、
　２５８．２５１．２１６（１００Ｎ）、１０７ 実施例　５ム ４−クロロ−５−〔３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル
）プトキシベ／ジルアミノ〕−２−１−プロピル−３（
２Ｈ）ビリダジノン実施例４Ａで裂遣した４−クロロ−
５−（５−ヒドロキシベンジルアミノ）−２−１−７’
ロピルー３（２Ｈ）ビリダジノン（化合物４１３７）２
．０５６Ｆ、５−プロ％吉草ｃＲｔ−ブチルエステル５
．８Ｑ７ｆ、　　ヨウ化ナトリウム２．．６２ｆ。

炭酸カリウム４．６４　Ｆおよびメチルエチルケトン５
０ｍ１の混置物を、攪拌Ｆ５日間還流した。

反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し炎紫紅色油状物を得意。水晶をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付ｔ、、　ヘンゼ
ンー酢酸エチル（５：１；　Ｖｖ）溶出画分を留去し、
微黄色Ｖｉ稠油状物として標題化合物五２１ｆを得た。

ｕＭｕ（ａＤｏ４　）　　δ　：　　７．５５（ＩＨ，
ｓ）、７．４〜４７（４Ｈ，ｍ）４．６５．４．５２（
曾せて２Ｈ１各ａ）、１．４３（９Ｈ，ｅ）１．３０（
６Ｈ，ｔｓ） Ｍ８（Ｆ’Ｄｉ翳）　：　４４９（Ｍ＋　）実施例　６
Ａ ４−クロロ−５−［”３−（４−カルボキシ）ブトキシ
ベンジルアミノ〕−２−１−プロピル−３（２Ｈ）ビリ
ダジノン（化合物４１４２）実施例５Ａで製造した４−
クロロ−５−〔３−（４−１−ブトキシカルボニル）ブ
トキシベンジルアミノ’］−２−１−プロピル−３（２
Ｈ）ビリダジノン（化付物＆１５９）３．０Ｏｆを６　
規定Ｈｏｔ　１．４−ジオキサン溶液５０−に溶カし、
室温ドラ０分間攪拌した。溶媒を威圧丁留去し、得られ
た暗黄橙色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付す。クロｌ：ｌ　ホルＡ−メタノール（２４：
ｆ；ｖ／ｖ）で＃出し、Ｓ色泡状物として標題化合物１
．７５Ｆを得た。

ＮＭＲ（○ＤＣ４）　　δ　：　　７．５１　（ｔＦｌ
ｔ、　８　）、　　７．４〜ｔｑ　（Ｉ　Ｌ直雇ａ、　
ｎ、ｏ添加により消失）、　７．２〜６．６（ｉｎ、　
ｍ）４．５０．　ｔ４ｎ（＠ぜて２Ｈ，各８）、、Ｌ９
５（２Ｈ，崩れ７’ｅｔ）２．４２（２Ｈ，崩れ＆　ｔ
　）ｔ　１０〜１．６　（４Ｈ，ｍ　）、　１．５０　
（６Ｅｉ、ｄ）Ｖ日　（ＦＤ　；　　ｒｅ　）　　　：
　　５９ａ（１＋１）実施例　７Ａ ４−りｏｏ−ｓ−（３−（４−メトキシカルボニル）ブ
トキシベンジルアミノ］　−２−１−プロピル−３（２
Ｈ）ビリダジノン（化置物ム１４４） 実施例＃６Ａで製造した４−クロロ−５−〔３−（４−
カルボキシ）ブトキシベンジルアミノ１−２−１−プロ
ピル−３（２Ｈ）ピリダジノ／（化合物４１４２）１．
５Ｏｆの酢酸エチル３０−の溶液中にジアゾメタンを淡
黄色に着色するまで吹き込んだ後９反応溶液を一晩放置
した。溶媒を留去し、淡黄色油状物として標題化合物１
．３５　Ｆを得た。

ｗｖａ（ａｖ＊ｔ、）　　δ　：　　７．５１　（１Ｈ
，ｓ　）、　　７．２〜６．６（４Ｈ，ｍ）４．５１．
４．４１　（合せて２Ｈ，各ｓ　）ｔ　５．９２　（２
Ｈ，崩れたｔ　）、　３．６２（５Ｈ，［１）、　２４
Ｂ（２Ｈ，崩れたｔ）２．０　へ１．５（ａＨ，ｍ）、
１．２８（６Ｈ，ａ）ＭＳ　（ＦＤ；’９’；　）　　
：　　ｏｏ７（ｕ＋）実施例　８Ａ ４−クロロ−５−（５−（４−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニル）ブトキシベンシルアミノ〕−２−１−プロピル−
５（２Ｈ）ビリダジノン（化せ物烹１４６） ＾ 実施例７Ａで製造した４−クロ０．−５−　［３−（４
−メトキシカルボニル）ブトキシベンジルアミノ１−２
−１−プロピル−３（２Ｔ１）ビリダジノン（化合物４
１４４）２８０ｓ！ｌＦ、　　メチルアぐン（４０％水
溶ｇ　）　２．０　ｍおよびメタノール２−０−の混合
物を室温下、２日間攪拌した。

反応液を減圧留去に付し、得られ九残留物を酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色粘稠油状物
として標題化合物２８０ツを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＯＬ、）δ：　７．５１　（ＩＨ，ａ）、
　　４．５３．　４．４３（貧せて２Ｌ各ａ）、　５．
５Ｎ（２Ｈ，崩れたｔ）、２．７４（３Ｌ　ａ）、　２
．５〜１．６（６Ｈ，ｍ）、　１．２８（６Ｌ　（Ｌ）
ＭＳ　（ＩＦＤ　；％）　　：　　４０６（Ｍ”）実施
例　９Ａ ４−クロロ−５−（３−（５−ヒドロキシ）ペントキシ
ベンジルアミノ］−２−１−プロピル−５（２Ｈ）ピリ
ダジノ／（化合物５実施例７Ａで製造した４−クロロ〜
５−〔３−（４−メトキシカルボニル）ブトキシベンシ
ルアミノ’］−２−１−プロピル−ｊ（２Ｈ）ビ鼾　　
　゛ リダジノン（化合物墓１４／）１．０２Ｆのトルエンｓ
　ｏ　ａｔ等液中に、水浴上、ナトリウムビス−メトキ
シエトキシアルミニウムハイドライドの７０Ｘトル工ン
溶７％［２，０ｘｄ　′ｆｃ４丁し、１時間攪拌した。

希塩酸を少量ずつ反応液中に加え。

過剰の還元剤を分解した後、り０ロホルムで抽出する。

抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄。

硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し暗紫紅色の油状
物を得た。水晶をクロロホルム−メタ／−ル（２５：　
１１ｖＡｉ）を溶出液としたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製し。

微黄色粘稠油状物として標題化合物５８７ツを得た。

ｕｕｕ（ｃＤｑ４＋Ｄ、ｏ）　　δ　：　　７．５ｏ（
ｔａ、ａ）、ｙ、ｓ　へ＋６（４Ｈ，ｍ）、４．５１，
４．４２（ｆせて２Ｈ９各ｓ）、３．９４（２Ｌ崩れ九
ｔ）、工６４（２Ｈ，崩れたｔ）。

２．０〜１．＜（６Ｈ，ｍ）、　１．２９（６）１．　
ａ）Ｍ８　（ＦＤ　；鳴）　：　　３７９（Ｍ”）実施
例　１０Ａ ４−クロロ−５−［３−（５−メトキシ）ペントキシ−
Ｎ−メチル−ベンジルアミノコ−２−１−プロピル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化会物ム１４９） Ｌｅ 実施例９Ａで製造した４−クロル−５−〔３−（５−と
ドロキシ）ペントキシベンジルアミノ’］−２−１−プ
ロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物Ａ　１４７　
）　４２０ツのテトラヒドロ７ラン１０ａｄ溶液中に、
水冷下、ナトリウムハイドライド（５５Ｘ鉱油分散粉末
）１２１Ｍｐを少量ずつ添加し、１０分間かきまぜた後
、ヨウ化メチル０．２　ｍを加え、同ａＬ度で５０分分
間上 拌した。１０Ｘ塩化アンモニウム水溶液を灰石Ｉで 液を加えたのち、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、
飽和食塩水の順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾ｆｌｋｆ＆
、溶媒を減圧Ｆ留去し淡黄色粘稠油状物を得た。を品を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってｄＩ製し
、べ／ゼンー酢酸エチル（１：　１；　”Ａ、）　　で
最初に溶出される両分より微黄色粘稠油状物として傾題
化せ物４Ｇ９を得た。

ＮＭＦｔ（０００４）　　δ　：　　７．５１　（ＩＨ
，Ｂ）、　　７．５〜６．６（４Ｈ，ｍ）４．５４（２
Ｈ，ｓ）、　Ｓ、９２（２Ｈ，崩れ九ｔ）、３４８（２
Ｌ崩れたｔ）ｔ　１２９．５．０１（各５Ｉｉ、　ａ　
）ｔ　２．０〜１．４（６Ｈ，、＋１）、　１．５２（
６Ｈ，ｄ）ＭＩ９　　（ＦＤ；　Ｖ、、）　　：　　４
０７（Ｍ十）実施例　１１Ａ ４−クロｏ−５−（３−（５−ヒドロキシ）ペントキシ
−Ｎ−メチル−ベンジルアミノコ−２−１−プロピル−
３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物ム１５０） ｅ 実施°例１０Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィー
において、ベンゼン−酢酸エチル（１：　１；　ｖ＋　
＞で二番目に溶出される画分より、無色粘稠油状物とし
て標題化合物４０５ツを得た。

ＮＩＪＲ（ＯＤＯ４＋Ｄ、Ｏ）　：　７．５９（１Ｔ１
．　ｓ　）ｔ　７．３−４．６（４Ｈ。

ｍ）、　４５２（２Ｈ，ｓ）、　１９２（２Ｈ，崩れた
ｔ）。

ｘ６ｚ（ｚａ、崩れたｔ　）ｔ　１０１（５Ｈ，ｓ）、
　２．（１〜ｔ４（６Ｈ，ｍ）、　ＩＪＯ（６Ｈ，ｄ）
Ｍ８　（Ｆ’Ｄｉち）　：　３９３（Ｍ＋）実施例　１
２Ａ ４−１＋ルーｓ−（＜−メトキシベンジルアミノ）−２
−１−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物ｌ６
１５１） ４−メトキシベンジルアミｙｚｚｆ、４−メチル−５−
りｃｔｏ−２−１−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン
０．３０Ｆ、炭酸水素ナトリウム１．５４ｆ、炭酸カリ
ウム０．２５ｆ、　　トリーｎ−プロピルアミン５−の
混せ−物を１５０Ｃにて１８時間加熱した。反応混置物
に１０Ｘ塩酸水を加えて酸性にしてから、ベンゼン６０
ｍで抽出した。ベンゼン１−を水洗して、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる油状物質を
エチルエーテル５−で結晶化、＊題化會物４０ｍｙを得
た。融点　１７２〜１７４℃ＮＭＲ（ＣＤＯ４）δ　：
　　７．５５（ＩＨ，１１）、　　４．４１．　　ａ、
ｓｓ　（曾すて２Ｈ，各８）、エフＢ（ＡＨ，ｓ）、１
．９８（５Ｈ，ｓ）１．２８（６Ｈ，ｄ） ｙｌＳ（％）　：　　２８７（Ｍ＋）、　１２１（１０
０％）実施例　１３Ａ ５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−２−１−
プロピル−５（Ｚａ）ピリダジノン。　　　　　　（化
合物４１００） ４−クロロ−５−（λ４−ジメトキシベンジルアミノ）
−ｚ−ｔ−プロピル−５（２Ｈ）ピリダジノン（化合物
層９７）５２０９９　エタノジラムー炭素１００キを攪
拌しながら、４０〜５０℃にて５時間水素添加した。反
応液をｐ過し題化盆物２５０’ｆを得た。

ｂｌＭＲ（ＣＪＤＯｌ、）δ：　７．５５（１）！、　
ｄｃｌ）、　＆７０（ＩＨ，＋１（１）ｓ、ｚｏ（１Ｈ
，ｔ）、　ｔａｏ（ｔｇ、上層）、ζ２０．東１０（合
せて２Ｈ，各ａ）、ｉ７？（３Ｈ，ｅ）、＆７５（ＡＨ
。

ｓ）ｔ　１．２６（６Ｈ，ａ５ ＭＳ（Ｉｎ／８）　：　　５０５（Ｍ”　）ｔ　１５１
（１００Ｎ）実施例　１４Ａ ４−クロｃｌ−５−（４−ホルミルベンジルア１））−
３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物ム１４参考例５Ａで製
造した４−（１，３−ジオキソラ二ル）ベンジルアミン
１１．９５１Ｆ、２−１−プロピル−４，５−ジクロ−
３（２１１Ｅ）ピリダジノン５．１８ｆ、炭酸カリウム
４．１５Ｆ、水１２〇−および１，４−ジオキサン４０
ｄの混合物を攪拌下、８蒔間還流した。はとんどの１．
４−ジオキサンを減圧下留去した後、残留物を酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水、＊和食塩水の順に洗浄、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると淡黄色油状物
が得られる。本残留物を１００艷のナト２ヒトｅ１フラ
ンと水２−の混液に＃ふし、６規定ｇｃｔジオキサン溶
液４−を加え、室温下１．５時間攪拌した。溶媒を減圧
下留去し。

得られる残留物中に希塩酸を注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して得られる淡黄色油状物を酢
酸エチル−エーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化し、融点
９五５〜９５℃の無色結晶として、標題化合物２．０１
Ｆを得た。結晶化母液を濃縮し、ベンゼン−酢酸エチル
（１：　１　；　”Ｉ／ｖ　）を溶出、・夜とじ九シリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、さらに標題化合物１
．０９ｆ（（＋ｉｉ収量４１ｏｒ）を得た。

ＮＭＩ’ｔ（ＯＤＯ／、、）δ：　　９．９５（ＩＨ，
ａ）、７．８５，７．４４（４ＬＡＢ（１）、７．４５
（ＩＬ　　１１）、４．６８，４．５８（合せて２１１
゜各ｓ）、１．２８（６Ｌ　ｄ） Ｍｌｌｌｌ（％）　　：　　３ｏｓ（ｕ＋）、　２６３
（１００Ｎ）、　１１９実施例　１５Ａ ４−プロモー５−（４−エトキシペンジルアミノ）−２
−１−プロピル−５（２Ｈ）ピリダジノン（化合物層１
６４） ０−５Ｒ？、４．５−ジブロモ−２−１鯨−プロビル−
５（ｚＨ）ピリダジノ：／Ｑ、４ｆ、炭酸カリウムＱ、
５４ｆ、１．４−ジオキサ７６ｄおよび水１８−の混合
物を攪拌下１０１時間７０℃に加熱する。溶媒を減圧下
留去して得られる残留物に水を加え６′酸エチルで抽出
した。抽出液を希塩酸、飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去し、エーテルから結晶化、
シ。

融点１５１〜１５２．５℃の淡黄色結晶として標題化合
物２２０１ａｙを得た。

Ｍｕ（ＣＤＣ４）δ：　７．６８（ＩＥＩ、　ｓ）、　
７．３Ｇ、　６．９６（４Ｈ。

ＡＢｑ）、４．９５〜５．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５１
３，４．４８（合せて２Ｈ，各１）、４．ＩＱ（２Ｈ，
ｑ）、１．５０（３Ｈ，ｔ）。

１．４０（６Ｈ，ｄ） ＭＳ　（％）　　：　５６５（Ｍ”）、　２８６．２４
４．１５５（１００Ｘ） 実施例　１６Ａ シ ４−クロロ−５−（ベンノルアミノ）−２−１−プロピ
ル−５（２Ｈ）ピリダジノン−３（２Ｈ）ピリダジノ７
１．Ｂ７５ｆを、脱水）ｏ、４ａｒ′ｆｒ：４人し、約
３０分攪拌した。次に同温度にてベンジルアオン１．４
ｆｆｔ＠下した。

＃Ｆ後後室室温て２時間攪拌しな。反応液にペアゼア５
０ｔｄおよび１ｏＸ＊ｒｌＮ水５Ｑａｔを加えて激しく
撮り、有機層を水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た粗結晶をエチルエーテルで再結晶を行い、融ａ１３１
〜１３２℃４標題化合物２．３ｔを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　　δ　：　　７．４５（ＩＨ，ｓ
）、　　５．０８（ＩＥｆ、　ｂｒｏａｄｓ　）、　４
．５５．４．４６　（＠ｆｃ２Ｈ０各ｓ　）、　１．２
６　（６Ｈ，６）ＭＳ（Ｖ８）　：　２７７（Ｍ”）、
　２３５（ＩＱＱＸ）上記実施例に準じて合成した化合
物の例を表１ムに示した。表中の最右欄には準用し九実
施例の番号を記載した。

製剤例１ 錠剤 化合物４４４　　　　　　　　１０．Ｐ乳　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　２０？でんぷん　　　　　
　　　　　　４ｔ でんぷん（のり用）　　　　　　　１１ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　１００９カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　　　　　７を全　　　量
　　　　　４　ｚｌ　ｐ 上記成分を常法によシ混合したのち１錠中に５０ツの活
性成分を含有する糖衣錠とした。

製剤例２ カプセル剤 化合物ム１５　　　　　　　　１０ｆ 乳　　　塘　　　　　　　　　　　　　　　２０ｆ微結
晶セルロース　　　　ＩＱｆ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１を全　　
　量　　　　　　　４１ｆ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に５ｏツの活性成分を含有するカ
プセル剤とした。

製剤例５ 軟カプセル剤 化合物１６１５　　　　　　　　　１ｏ　ｔトウモロコ
シ油　　　　　　　　ＳＳｔ全　　　量　　　　　　　
　　　　４５　　ｆ上記成分を混合したのち常法によシ
軟カプセル剤とした。

製剤例４ 軟資 化合物Ａ　ｊ　５　　　　　　　　　１．　ｏ　ｔオリ
ーブ油　　　　　　２０Ｆ 白色ワセリン　　　　　　　　７９Ｆ 全　　　量　　　　　　　　　　１００　を上記成分を
常法によシ混合し、ＩＮ軟膏とした。

製剤例５ エアゾル懸濁液 化合物ム１５　　　　　　１．２５Ｘ ミリスチン酸イソプロピル　　　　（ｌＬ１Ｇエタノー
ル　　　　　２＆４０ （Ｂ） １．２−ジクロルナト２フル オロエタンと１−クロルペ ンタフルオルエタンの６０ 〜４ＯＮの混合物　　　　　　７工２５上記組成物（Ａ
）″ｉ：混合し、得られた混合液をパルプを備えた容器
に仕込み、噴射剤（Ｂ）を２０℃で約２−４６〜２．８
１　Ｖ／−ゲージ圧までパルプノズルから圧入しエアロ
ゾル懸濁剤とした。

製剤例６ 錠剤 化合物層８９　　　　　　　　１０Ｆ 乳　　　１１　　　　　　　　　　　　　　　２０２で
んぷん　　　　　　　　　　　４ｆ でんぷん（のシ用）　　　　　　　１１ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　１００ｓＰカルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　　　　　７　′全　　　
量　　　　　　４２．ＩＰ 上記成分を常法によシ混合したのち１錠中、に５０９の
活性成分を含有する糖衣錠とした。

製剤例７ カプセル剤 化合物４８７　　　　　　　　１ｉｔ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　２０？微結
晶セルロース　　　　　１０ｔ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１を全　　
　量　　　　　　　４１Ｆ 上記成分を常法によシ混合し九のちゼラチンカフセルに
充填し、１カプセル中に５ｏＩＩＪＦｏｉ性成分を含有
するカプセル剤とし丸。

製剤例８ 軟カプセル剤 化合物層８０　　　　　　　　１０ｔ トウモロコシ油　　　　　　　　３５２全　　　量　　
　　　　　４５　を 上記成分を混合したのち常法によシ軟カプセル剤とした
。

製剤例９ 軟膏 化合物＆９７　　　　　　　　　１．Ｏｆオリーブ油　
　　　　　　２Ｑｆ 白色ワセリン　　　　　　　　７９９ 全　　　量　　　　　　　１　００１Ｆ上記成分を常法
により混合し、　　１３ｇ軟膏とした。

製剤例　１０ エアゾル懸濁液 （Ａ） 化合物／１６１０５　　　　　　０．２５Ｘミリスチン
酸イソプαビル　　　　　０．１０エタノール　　　２
６．４０ （Ｂ） １．２−ジクロルテトラフル オロエタンと１−りａルベ 上記組成物体）と噴射剤（Ｂ）を製剤例４に準じてエア
ロゾルＭ渭剤とじ九。

特許出願人　日産化学工業株式会社 ３１７：叩う

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＿１は炭素数２ないし５のアルキル基を意味
   し；Ｒ＿２は水素原子、炭素数１ないし３のアルキル基
   、塩素原子または臭素原子を意味し；Ｒ＿３は水素原子
   または炭素数１ないし４のアルキル基を意味し；Ｙ＿１
   、Ｙ＿２およびＹ＿３はお互いに同一または異なりそれ
   ぞれ水素原子、炭素数１ないし８のアルキル基、炭素数
   ２ないし８のアルケニル基、ハロゲン原子、− （ＣＨ＿２）ｌＡ〔Ａは−Ｎ（Ｒ＿４）（Ｒ＿５）（Ｒ
   ＿４、Ｒ＿５はお互いに同一または異なり、それぞれ炭
   素数１ないし４のアルキル基を意味し、もしくはＲ＿４
   、Ｒ＿５は一緒になって炭素数４ないし６のアルキレン
   基を意味する。）により表わされる置換アミノ基、モル
   ホリノ基、４−Ｒ＿６−ピペラジン１−イル基（Ｒ＿６
   は炭素数１ないし３のアルキル基を意味する。）または
   −ＯＲ＿７（Ｒ＿７は水素原子、炭素数１ないし３のア
   ルキル基を意味する。）を意味し、ｌは０ないし３の整
   数を意味する〕、−ＯＲ＿８＿■〔Ｒ＿８＿■は炭素数
   ４ないし８のアルキル基、炭素数３ないし５のアルケニ
   ル基、ベンジル基または−（ＣＨ＿２）ｑ−Ｒ＿９（Ｒ
   ＿９はＣＯ＿２Ｒ＿■（Ｒ＿■は上述と同じ意味である
   。）、−ＣＯＮＨＲ＿３（Ｒ＿３は上述と同じ意味であ
   る。）または−ＯＨ＿２ＯＲ＿７（Ｒ＿７は上述と同じ
   意味である。 ）を意味し、ｑは１ないし５の整数を意味する。）を意
   味する。〕、−ＣＯ＿３Ｒ＿８（Ｒ＿８は上述と同じ意
   味である。）、−ＣＯＮ（Ｒ＿１＿０）（Ｒ＿１＿１）
   〔Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿１はお互いに同一または異なり
   それぞれ水素原子、炭素数１ないし４のアルキル基、炭
   素数３ないし５のアルケニル基、もしくは−Ｒ＿１＿０
   、Ｒ＿１＿１は一緒になつて炭素数４ないし６のアルキ
   レン基、−（ＣＨ＿２）＿３Ｏ（ＣＨ＿２）＿２−また
   は−（ＣＨ＿２）＿３Ｎ（Ｒ＿６）（ＣＨ＿２）＿２−
   （Ｒ＿６は上述と同じ意味である。）を意味する。］、
   −ＣＯＮＨ（ＣＧ＿３）ｍＡ（Ａは上述Ａと同じ意味で
   あり、ｍは２ないし４の整数を意味する。）、−ＣＨ＝
   ＣＨＣＯＲ＿１＿２〔Ｒ＿１＿２は水酸基、炭素数１な
   いし４のアルコキシ基または−Ｎ（Ｒ＿１＿３）（ＣＨ
   ＿２）ｎＣＯ＿２Ｒ＿■（Ｒ＿１＿３は水素原子、炭素
   数１ないし６のアルキル基、シクロアルキル基を意味し
   、Ｒ＿■は上述と同じ意味であり、ｎは１ないし４の整
   数を意味する）を意味する。〕、−ＳＲ＿１＿４（Ｒ＿
   １＿４は炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。）
   、ＣＮ基、ＣＲ＿■（Ｒ＿■は上述と同じ意味である。 ）またはＹ＿１、Ｙ＿２およびＹ＿３のうちいずれかの
   ２個が一緒になって、▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ｐは１ないし２の整 数を意味する。）を意味する。｝により表わされる３（
   ２Ｈ）ピリダジノン誘導体および可能な場合は薬学的に
   許容し得るその塩。
2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１は炭素数２ないし５のアルキル基を意味
   し；Ｒ＿２は炭素数１ないし３のアルキル基、塩素原子
   または臭素原子を意味し；Ｚは塩素原子または臭素原子
   を意味する。〕により表される化合物と一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ｛式中、Ｒ＿３は水素原子または炭素数１ないし４のア
   ルキル基を意味し、Ｙ＿１、Ｙ＿２およびＹ＿３はお互
   いに同一または異なりそれぞれ水素原子、炭素数１ない
   し８のアルキル基、炭素数２ないし８のアルケニル基、
   ハロゲン原子、 −（ＣＨ＿２）ｌＡ〔Ａは−Ｎ（Ｒ＿４）（Ｒ＿５）（
   Ｒ＿４、Ｒ＿５はお互いに同一または異なり、それぞれ
   炭素数１ないし４のアルキル基を意味し、もしくはＲ＿
   ４、Ｒ＿５は一緒になって炭素数４ないし６のアルキレ
   ン基を意味する。）により表される置換アミノ基、モル
   ホリノ基、４−Ｒ＿６−ピペラジニン−１−イル基（Ｒ
   ＿６は炭素数１ないし３のアルキル基を意味する。）ま
   たは−ＯＲ＿７（Ｒ＿７は水素原子、炭素数１ないし３
   のアルキル基を意味する。）を意味し、ｌは０ないし３
   の整数を意味する〕、−ＯＲ＿８＿■〔Ｒ＿８＿■は炭
   素数４ないし８のアルキル基、炭素数３ないし５のアル
   ケニル基、ベンジル基または−（ＣＨ＿２）ｑ−Ｒ＿９
   （Ｒ＿９はＣＯ＿２Ｒ＿■（Ｒ＿■は上述と同じ意味で
   ある。）、−ＣＯＮＨＲ＿■（Ｒ＿■は上述と同じ意味
   である。）または−ＣＨ＿２ＯＲ＿７（Ｒ＿７は上述と
   同じ意味である。 ）を意味し、ｑは１ないし５の整数を意味する。）を意
   味する。〕、−ＣＯ＿２Ｒ＿■（Ｒ＿■は上述と同じ意
   味である。 ）、−ＣＯＮ（Ｒ＿１＿０）（Ｒ＿１＿１）〔Ｒ＿１＿
   ０、Ｒ＿１＿１はお互いに同一または異なりそれぞれ水
   素原子、炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数３ない
   し５のアルケニル基、もしくはＲ＿１＿０、Ｒ＿１＿１
   は一緒になって炭素数４ないし６のアルキレン基、−（
   ＣＨ１＿２）＿２Ｏ（ＣＨ＿２）＿２−または−（ＣＨ
   ＿２）＿３Ｎ（Ｒ＿６）（ＣＨ＿２）＿３−（Ｒ＿６は
   上述と同じ意味である。）を意味する。 〕、−ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）ｍＡ（Ａは上述Ａと同じ意
   味であり、ｍは２ないし４の整数を意味する。）、−Ｘ
   Ｈ＝ＣＨＣＯＲ＿１＿２〔Ｒ＿１＿２は水酸基、炭素数
   １ないし４のアルコキシ基または−Ｎ（Ｒ＿１＿３）（
   ＣＨ＿２）ｎＣＯ＿２Ｒ＿■（Ｒ＿１＿３は水素原子、
   炭素数１ないし６のアルキル基、シクロアルキル基を意
   味し、Ｒ＿■は上述と同じ意味であり、ｎは１ないし４
   の整数を意味する。）を意味する。〕、−ＳＲ＿１＿４
   （Ｒ＿１＿４は炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
   る。）、ＣＮ基、▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＿６は上述と同じ意味である。）またはＹ＿、Ｙ＿２
   およびＹ＿３のうちいずれかの２個が一緒になって、▲
   数式、化学式、表等があります▼（ｐは１ないし２の整
   数 を意味する。）を意味する。｝により表される化合物と
   を反応させることを特徴とする 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｙ＿１、Ｙ＿２、Ｙ
   ＿３は上述の説明と同意味である。〕により表される３
   （２Ｈ）ピリダジノンの製造法。
3. （３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＿１は炭素数２ないし５のアルキル基を意味
   し；Ｒ＿２は水素原子、炭素数１ないし３のアルキル基
   、塩素原子または臭素原子を意味し；Ｒ＿３は水素原子
   または炭素数１ないし４のアルキル基を意味し；Ｙ＿１
   、Ｙ＿２およびＹ＿３はお互いに同一または異なりそれ
   ぞれ水素原子、炭素数１ないし８のアルキル基、炭素数
   ２ないし８のアルケニル基、ハロゲン原子、−（ＣＨ＿
   ２）ｌＡ〔Ａは−Ｎ（Ｒ＿４）（Ｒ＿５）（Ｒ＿４、Ｒ
   ＿５はお互いに同一または異なり、それぞれ炭素数１な
   いし４のアルキル基を意味し、もしくはＲ＿４、Ｒ＿５
   は一緒になって炭素数４ないし６のアルキレン基を意味
   する。）により表される置換アミノ基、モルホリノ基、
   ４−Ｒ＿６−ピペラジニン−１−イル基（Ｒ＿６は炭素
   数１ないし３のアルキル基を意味する。）または−ＯＲ
   ＿７（Ｒ＿７は水素原子、炭素数１ないし３のアルキル
   基を意味する。）を意味し、ｌは０ないし３の整数を意
   味する〕、−ＯＲ＿８＿■〔Ｒ＿８＿■は炭素数４ない
   し８のアルキル基、炭素数３ないし５のアルケニル基、
   ベンジル基または−（ＣＨ＿２）ｑ−Ｒ＿９（Ｒ＿９は
   ＣＯ＿２Ｒ＿２（Ｒ＿２は上述と同じ意味である。）、
   ＣＯＮＨＲ＿３（Ｒ＿３は上述と同じ意味である。）ま
   たは−ＯＨ＿２ＯＲ＿７（Ｒ＿７は上述と同じ意味であ
   る。）を意味し、ｑは１ないし５の整数を意味する。）
   を意味する。〕、−ＣＯ＿２Ｒ＿■（Ｒ＿■は上述と同
   じ意味である。）、−ＣＯＮ（Ｒ＿１＿０）（Ｒ＿１＿
   １）〔Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿１はお互いに同一または異
   なりそれぞれ水素原子、炭素数１ないし４のアルキル基
   、炭素数３ないし５のアルケニル基、もしくはＲ＿１＿
   ０、Ｒ＿１＿１は一緒になって炭素数４ないし６のアル
   キレン基、−（ＣＨ＿２）＿３Ｏ（ＣＨ＿２）＿２−ま
   たは−（ＣＨ＿２）＿２Ｎ（Ｒ＿＿６）（ＣＨ＿２）＿
   ２−（Ｒ＿６は上述と同じ意味である。）を意味する。 〕、−ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）ｍＡ（Ａは上述Ａと同じ意
   味であり、ｍは２ないし４の整数を意味する。）、−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨＣＯＲ＿１＿２〔Ｒ＿１＿２は水酸基、炭素数
   １ないし４のアルコキシ基または−Ｎ（Ｒ＿１＿３）（
   ＣＨ＿２）ｎＣＯ＿２Ｒ＿■（Ｒ＿１＿３は水素原子、
   炭素数１ないし６のアルキル基、シクロアルキル基を意
   味し、Ｒ＿■は上述と同じ意味であり、ｎは１ないし４
   の整数を意味する。 ）を意味する。〕、−ＳＲ＿１＿４（Ｒ＿１＿４は炭素
   数１ないし４のアルキル基を意味する。）、ＣＮ基、▲
   数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿９は上述と同じ
   意味である。）またはＹ＿１、Ｙ＿２およびＹ＿３のう
   ちいずれかの２個が一緒になって、▲数式、化学式、表
   等があります▼（ｐは１ないし２の整数を意味 する。）を意味する。｝により表される３（２Ｈ）ピリ
   ダジノン誘導体または可能な場合は薬学的に許容し得る
   その塩を含有することを特徴とする抗アレルギー剤。