CS202015B2 - Process for preparing derivatives of cyanacetamide - Google Patents
Process for preparing derivatives of cyanacetamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS202015B2 CS202015B2 CS784649A CS464978A CS202015B2 CS 202015 B2 CS202015 B2 CS 202015B2 CS 784649 A CS784649 A CS 784649A CS 464978 A CS464978 A CS 464978A CS 202015 B2 CS202015 B2 CS 202015B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- mol
- ester
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů kyanacetamidu.
Je známo, že penam-3-karboxylové kyseliny, acylované deriváty kyanoctové kyseliny,
3-melyl-ceph-3-em~4-aaio:ioxolová kyselina a deriváty h-acetoxymзtyl-ceph-h-зm-4-karboixylové kyseliny, jsou cenná antibiotika, která se používají v terapii. Podle známých způsobů se amin, který se má acylovat, acyluje halogenidem karboxylových kyselin, substituovaných v α-poloze kyanoskupinou nebo směsnými anhydridy · karboxylových kyselin.
Podle jiného známého způsobu se karboxylová kyselina substituovaná v ·a-poloze kyanoskupinou nechá zreagovat v .přítomnosti vodu odnímacího prostředku, např. dicyklohexylkarbodiimidu, s aminem (švýcarské patenty č. 480 365, 542 236 a 507 292). · Známé způsoby mají ten nedostatek, že se čistý konečný produkt může získat pouze chromatografickými metodami a jsou vyvolány i jiné z technologického hlediska nepříznivé problémy. Použití chloridu kysehny je obtížné, neboť čistý chlorid kyseliny lze vyrobit pouze destilací spojenou se ztrátami a musí se dále ihned zpracovávat, aby se vyloučilo nebezpečí polymerace. Při použití surového chloridu kyseliny se nemohou acylovat takové molekuly, ve kterých jsou přítomny i jiné skupiny citlivé vůči nukleofilním činidlům — ani v případě derivátů cephemu a penamu, neboť dochází k řadě vedlejších reakcí. U směsných anhydridů známých z literatury vzniká během acylace řada vedlejších produktů, takže se reakce musí provádět při nižší teplotě. I za takových okolností se může čistý konečný produkt získat pouze chromatografickými metodami. Způsoby používající vodu odnímající prostředky jsou z průmyslového hlediska obtížné a výtěžky jsou jen 65%. · Jako vedlejší produkty vznikají N-acylmočoviny, které se dají jen obtížně · odstranit.
Podle vyn^áie^z^u. se mohou shora uvedené nedostatky odstranit
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů kyanacetamidu · obecného vzorce I
(I) kde znamenají
R1 vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 vodík, fenylovou, thienylovou, furylovou nebo pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním halogenem, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až . 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, nebo
R1 a R2 společně znamenají alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou furylovou nebo fenylovou skupinou,
R'3 vodík nebo snadno odštěpitelný, esterifikační zbytek, s výhodou trialkylsilylový nebo trichloretylový zbytek, \
A znamená
Z
CH3 \ Z
C Z \
CH3 nebo
\.........
CHz
I
C—CH3
Z nebo \
CH2
I.
C—CH2OCOCH3 ,
Z nebo. jejich . solí acylací aminů obecného vzorce II ΗχΝ~Ι—A
nebo jejich solí, kde R3 a A mají . . shora uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že . se acylace provádí · esterem obecného vzorce III
X i/п/ x kde R1, R2 mají shora uvedený význam á
X znamená halogen, s výhodou atom chloru nebo fluoru, v přítomnosti terciární bá ze, s výhodou trialkylaminů s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, s výhodou . trietylaminu nebo pyridinu, nebo N-metylmorfolinu a v přítomnosti aprotického rozpouštědla, s výhodou tetrachlormetanu, dichlormetanu, chloroformu, dichloretanu nebo dipolárního rozpouštědla, s výhodou acetonitrilu.
Chránící skupina R3 esterové skupiny v poloze 3 nebo 4 se popřípadě . odštěpí a/nebo se popřípadě produkt uvolní ze své soli a/nebo převede v sůl.
Acylačním činidlem obecného vzorce III jsou s výhodou deriváty fenylakrylové kyseliny, například pentachlorfenylester a-kyano-/3fenyÍakrylové kyseliny, nebo pentachlorfenylester a-kyanofenyloctové kyseliny.
Alkylová skupina je s výhodou zbytek nasyceného alifatického uhlovodíku s 1 až 6 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například metylová, etylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová skupina atd.
Jako aromatická skupina pro R2 se rozumí monocyklické nebo bicyklické aromatické kruhy (například fenyl nebo naftyl). Heteroaromatickou skupinu pro R2 představuje aromatický z jednoho nebo více kruhů sestávající systém, obsahující .. jeden . nebo více heteroatomů (atom dusíku, atom kyslíku a/nebo atom síry (například thlenyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl atd.)'. Aromatické nebo heteroaromatické kruhy mohou nést jeden nebo více substítuentů. Substituent může znamenat atom halogenu (například atom chloru, atom bromu nebo atom jódu), nízký alkyl (například metyl, etyl), nízkou alkoxyskupinu (například metoxy-, etoxyskupinu), halogenalkyl (například trifluormetyl), aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu (například metylamlnotkupinu, etylaminoskupinu atd.) . nebo nitiOskupinu. Furylalkylová skupina . může být například furylmetylová, furyletylová skupina ' a fenylalkylová skupina znamená s výhodou benzyl, /3-enyletyl atd; R1 a R2 tvoří spolu alkylenovou skupinu . (například alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou metylenovou nebo etylenovou skupinu, která může popřípadě . mít substituent, například fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. X může znamenat atom . chloru, atom bromu, . atom fluoru nebo atom jódu, s výhodou atom chloru nebo atom fluoru.
Esterová skupina R3 může být každá v chemii . derivátů penicilinu a cefalosporinu známá, snadno odštěpitelná . egstrifikační skupina (například trijnízlkýjalkylsilyl, nebo (triohloretyl). Jako soli sloučenin obecného vzorce I přichází v úvahu soli alkalických kovů (sodné. nebo draselné . soli), nebo soli utvořené s organickými aminy, například tri (nízký) alky lamin (například trietylamln).
Definice substi-tuentů . je v následujících částech popisu vždy stejná a nebude proto opakována. Jako výchozí látky se mohou používat pentachlorfenylester kyanoctové kyseliny, pentachlorfenylester a-kyanofenyloctové kyseliny nebo pentachlorfenylester «-ikyano-/?-fenylakrylové kyseliny, tvořící úzkou skupinu acylačních činidel obecného vzorce III nebo odpovídající · pentafluorfenylestery.
Sloučeniny obecného· vzorce II se s výhodou používají ve formě solí karboxylových kyselin, s výhodou sodných, draselných nebo lithných solí nebo· solí utvořených s trialkylaminem, například trietylaminem.
Reakce se provádí v přítomnosti, aprotického rozpouštědla. Za tímto účelem se mohou používat halogenované uhlovodíky, jako tetrachlormetan, chloroform, dichlor,metan. Vhodné jsou i dipolární rozpouštědla, například accetoniril aj.
Reakce se provádí v přítomnosti terciární báze. Používá se trialkyamin, jako írietylamin nebo· heterocyklioký amin, jako pyridin nebo· N-metylmorfolin.
Aktivní estery používané podle vynálezu se vyrobí z odpovídajícího· chloridu kyanoctové kyseliny a pen-tahalogenfenolu nebo těchto solí. Acylační reakce se odehrává zpravidla při mírných reakčních podmínkách při 0 až 200 °C. Produkt se získá v dobrém výtěžku, chromatografioké čištění není nutné.
Podrobnosti vynálezu · lze odvodit z následujících příkladů provedení:
Chromatografická analýza byla prováděna na tenké vrstvě silikagelu (Měrek F-2.54).
Eluční činidla:
1. benzen—etylacetát = 2:1
2. butanol—-kyselina octová—-voda = 3:1:1
3. butanol—kyselina octová—'voda—pyridin = 30: 3 :12 : 10
Vyvíječ : chlorl(toluidin)KJ.
Příklad 1
6--3-( α-kyano) acetylamidopenamkarboxylová kyselina
2,1 g (O011- imolu) 6-aminopenicilanové kyseliny [6-APS) se rozpustí přídavkem 2,8 ml (0,02 molu) trietylaminu ve 30 ' ml dichlormetanu. Při 0°C se k roztoku přidají
3,3 g (O/01 molu) pentachlorfenyleateru kyanoctové kyseliny. Směs · se · míchá 2 hodiny při 0 °C a rozloží · fosforečnanovým· pufrem o pH — 7. Potom se směs okyselí kyselinou fosforečnou v · etylacetátu v poměru 1: 3. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, zahustí. Zbylé krystaly se triturují diisopropyléterem. Výtěžek: 2 g (77 °/o).
Analýza:
vypočteno:
48,64 % C, 4,62 % H, 14,83 % N nalezeno:
46,72 % C, 4,58 % H, 14,72 % N Eluční činidlo: 3, Rf = 0,64 Laktamová C=O skupina: 783 cm'1.
Příklad 2
7-fi- (aikyano)acetylamido-3-acetometyl-3-cephemkarboxylová kyselina
2,7 g 7-amino-3-acetoxymety--3-cephemkarboxylové kyseliny (7 ACA) se suspenduje v 50 · ml dichlormetanu a přikape se 3,5 ml trietylaminu. Získaný čistý roztok se ochladí na 0°C a přidá se 3,3 g (0,01 molu) pcntachlortcnylcstcru kyanoctové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny a rozloží se pufrem o pH — 7. Vodná fáze se promyje etylacetátem a alkalický roztok se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou v etylacetátu na pH = 2. Etylacetátová fáze se vysuší a zahustí. Produkt se trituruje diisopropyléterem. Výtěžek: 1,9 g (88 %). Teplota tání: 168 až 170 °C.
Analýza:
vypočteno:
46,02 % · C, 3,86 % Ή, 12,38 · % N nalezeno:
46,08 % C, 3,93 % H, · 12,25 % N
Eluční činidlo: 3, Rf = 0,637 Laktamová C=Ó skupina: 1792 cm4.
P ř í k 1 a d 3
7-β- (αι-kyano) acetylamido-3-met'hyl-3-cephemikarboxylová kyselina
2,2' g (0,01 molu) 7-ADCA se rozpustí ve 25 ml acetonitrilu za přídavku 1 ' až 2 klapek vody a 4,2 ml (0,03 molu) tri^^yla^mň^t^v ·Čistý roztok se ochladí na 0 °C a přidají se' 3,3 g (0,01 molu) pentachlorfenyl^esteru kyanoctové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny a ácetonitril se oddestiluje. Zbytek ' se vyjme do 20 ml etylacetátu a promyje 20 ml nasyceného roztoku natriumhydrogenkarbonátu.
Z vodné fáze se produkt vysráží okyselením ' 10% kyselinou chlorovodíkovou ‘ve 25 ml · etylacetátu. Organická fáze se vysuší, zahustí a vyloučená látka se trituruje petroléterem. . .
Výtěžek: 2,0 g (71 %), -teplota tání: 182 až 184 °C.
Analýza:
vypočteno:
46,96 % C, 3,94 % H, 14,94 % N nalezeno:
46,71 ·% C, 3,00 %· H, 14,77 % N eluční činidlo: 3, Rf = 0,667
Laktamová C=0 skupina: 1785 c-im4
Příklad 4
Trichloretylester 7-β- (a-kyano) -acetamido-3-imetyl-3-cephemkarboxylové kyseliny
3,8 g (0,011 molu) 7-ADCA-trichloretylhydrochloridu se rozpustí v 1,6 ml (0,02 molu) pyridinu a 20 ml vody v 50 ml dichlorimetanu. Fáze se oddělí a vysuší síranem horečnatým. Přidá se 0,8 ml (0,01 molu) pyridinu a 3,3 g (0,01 molu) pentachlorfenylesteru kyanoctové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a po ukončení reakce se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se dichlormetanem a získaný produkt se trituruje diisopropyléterem. Výtěžek: 4,12 g (90 %).
Teplota tání: 158 až 160 °C.
Analýzia:
vypočteno:
37,83 % C, 2,93 % H, 10,18 '% N, 25,77 % Cl nalezeno:
37,63 % C, 2,76 % H, 9,95 % N, 25,75 % Cl eluční činidlo: 1, Rf — 0,587
Laktamová C—O skupina: 1795 cm-1.
Příklad 5
7-β- (αι-kyano)-acetamido-3-metyl-3-cephemikarboxylová kyselina
3,0 g (0.007 molu) trichloretylesteru 7β- (α-kyano) acetamido-3-metyl-3-cephemkar.boxylové kyseliny se rozpustí ve 25 ml kyseliny mravenčí a roztok se ochladí na 0 °C a přidá se 1 g zinku, který byl předem aktivován 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Zinek se odfiltruje a kyselina mravenčí se oddestiluje. Zbylý olej se vyjme do vody a vytřepe do etylacetátu. Organická fáze se vysuší síranem, hořečnatým a oddestiluje. Vyloučený produkt se trituruje diisopropylétereim.
Výtěžek: 2,0 g (98 %). Teplota tání: 180 až 182 °C.
Analýza:
vypočteno:
46,96 % C, 3,94 % H, 14,94 % N nalezeno·
46,52 % C, 3,44 % H, 14,63 % N eluční činidlo: 3, Rf = 0,66'7 Laktamová skupina C=O: 1785 cm·-1.
Příklad 6
Trietylaminová sůl 7-/?-(«4kyano)-acetylamido-3-ácetoxymetyl-3-cephemkarboxylové kyseliny
1,7 g (0,005 molu) 7-j3-(a-,kyano)-acetamido-3-acetoxyimeityl-3-cephemkarboxylové kyseliny se vyjme do 10 ml acetonu a přikape se 0,7 ml (0,0015 molu) trietylaminu. Získá se čistý roztok. Roztok se míchá 1 hodinu a krystaly se odfiltrují.
Výtěžek: 2,1 g (89 %). Teplota tání: 166 až 167 °C.
Analýza:
vypočteno:
51,60 % C, 6,64 % H, 12,72 % N nalezeno:
51,72 % C, 6,46 % H, 12,42 % N eluční činidlo: 3, Rf = 0,694 Laktamová C=O skupina: 1790 om-1.
Příklad 7
Sodná sůl 7-/j-(«-kyano]-acetamido-3-acetoxymetyl-3-cephemkarboxylové kyseliny
1,6 g (0,0035 molu) trietylaminu 7-/J-(a-kyano) acetylamido-S-acetoxymetyl-S-cephemkarboxylové kyseliny se mírně zahřívají ve 20 iml bezvodého etanolu a tím se rozpustí látka. Přikape se 0,5 g (0,0035 molu) sodné soli dietyloctové kyseliny v 6 ml bezvodého etanolu. Po přídavku se sodná sůl ihned vyloučí. Směs se míchá ještě půl hodiny a produkt se zfiltruje a na filtru promyje 10 ml studeného alkoholu.
Výtěžek: 1,2 g (95 %).
Analýza:
vypočteno:
43,22 % C, 3,98 % H, 11,63 % N nalezeno:
43,12 % C, 3,52 % H, 11,47 % N eluční činidlo: 3, Rf = 0,'695 Laktamová C—O skupina: 1792 cm-1.
Příklad 8
Trietylaminová sůl 6-/3-(a-kyano)-acetylamidopenamkarboxylové kyseliny
2,2 g 6-APS (0,01 molu) se za přídavku
2,8 ml (0,02 molu) trietylaminu rozpustí v ml dichlormetanu. Roztok se filtruje až do dosažení čirého roztoku. Roztok se ochla202015 dí na СГС, přidá se 3,4 g (0,01 molu) pentachlorfenylešteru kyanoctové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny, zahustí a trituruje diisopropyléterem.
Výtěžek: 3,4 g (88 %), teplota tání: 85 až 90°C (za rozkladu).
Analýza:
vypočteno:
53,13 % | C, 7,34 % | H, | 14,58 | O/o | N; |
nalezeno: | |||||
53,33 % | C, 7,28 o/o | H, | 14,22 | O/o | N. |
Eluční činidlo: 3, | Rf = 0,645. | ||||
Laktamová C=O | skupina: 1785 | cm-1. | |||
Příklad 9 |
7-β- (α-kyano)-acetamido-3 acetoxymetyl-3-cqphemkarboxylová kyselina
2,7 g (0,01 molu) 7-ACA ise suspenduje v dichlormetanu a rozpustí 2,8 ml (0,02 molu) trietylaminu. Roztok se ochladí na 0°C, přidají se 2,51 g (ιΟ,ΟΙ molu) pentafluorfenylesteru Ikyanoctové kyseliny. Směis se míchá 2 hodiny a rozloží se nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Produkt se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou v etylacetátu. Organická fáze se vysuší a odpaří. Vyloučené krystaly se triturují diisopropyléterem.
Výtěžek: 2,9 g (85 %), teplota tání 168 až 170 °C.
Analýza:
vypočteno:
46,02 θ/o C, 3,86 % H, 12,38 % N nalezeno:
46,09 % C, 3,85 % H, 11,98 % N eluční činidlo: 3, Rf = 0,6'37 Laktamová C—O skupina: 1792 cm4.
Příklad 10
7-β- (ол-kyano) -acetamido-3-matyl-3-cephemkarboxylová kyselina
2,2 g (0,0(1 molu) 7-ADCA v 26 ml acetonitrilu se za přídavku 1 až 2 ikapek vody a
4,2 ml (0,0'3 molu) trietylaminu rozpustí v 25 ml acetonitrilu. Čistý roztok se ochladí na 0 °C a přidají se 2,51. g (0,01 imo-lu) pentafluorfenylesteru kyseliny kyanoctové. Směs se míchá 2 hodiny při 0°C a acetonitri.1 se oddestiluje. Zbytek se vyjme do 20 ml etylacetátu a promyje :2i0 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Z vodné fáze se produkt vysráží okyselením 20% kyselinou chlorovodíkovou ve 25 ml etylacetátu. Organická fáze se vysuší a vyloučený produkt se trituruje petroléterem. Výtěžek: 2,3 g (81,5 proč.), teplota tání 183 až 185 °C.
Analýza:
vypočteno:
46,96 % C, 3,94 % H, 14,94 % N nalezeno:
46,95 % C, 4,12 % H, 15,08 % N eluční činidlo: 3, Rř = 0,667 Laktamová skupina: 1785 cm-1.
Příklad 11
6- /?-(анкуапо·) -β-t enylakrylamidopenamkarboxvlová kyselina
1,1 g (0,005 molu) 6-APS se rozpustí ve 30 ml dichlormetanu za přídavku 1,4 ml [0,01 imolu) trietylaminu ve 30 ml dichlormetanu. Po rozpuštění se přidá při 0°C 2,1 g (0,005 molu) pentachlorfenylesteru .я-куапо-β-fenylakrylové kyseliny. Směs se míchá ještě 2 hodiny při 0 QC. Roztok se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a okyselí kyselinou fosforečnou v etylacetátu v poměru 1:3. Etylacetátová fáze se vysuší a vyloučená látka se trituruje diisopropyléterem.
Výtěžek: 1,35 g (72,5 %), teplota tání: 147 až 150 °C.
Analýza:
vypočteno:
58,20 % C, 4,01 % H, 11,32 % N
ΤΊ A1 P 7 P ΤΊ П *
58,17 % C, 5,03 % H, 11,14 % N eluční činidlo: 2, Rf = 0,685 Laktamová C—O skupina: 1795 om-1.
Příklad 12
7- ^-(abkyano)^-fenylakrylamido-3-acetoxymetyl-3-cephemkarboxylová kyselina
1,4 g (0,0'05 molu) 7-ACA se rozpustí ve 30 ml dichloipmetanu za přídavku 1,4 iml (0,01 molu) trietylaminu. Roztok se zfiltruje a ochladí na 0 °C a přidá se 2,2 g (0,05 molu) pentachlorfenylesteru a-kyano-^-fenylakryíové kyseliny. Po jednohodinovém míchání se .roztok rozloží fosforečnanem o pH = 7 a vodná fáze se okyselí kyselinou fosforečnou v etylacetátu v poměru 1:3. Etylacetátová fáze se vysuší, zahustí a vyloučená látka se trituruje diisopropyléterem.
Výtěžek: 1,6 g (72,5 %)
Analýza:
vypočteno:
56,2.0 % C, 4,01 % H, 9,83 % N nalezeno:
56,44 % С, 4,20 % Η, 10,03 % N eluční činidlo: 3, Rf = 0,578 Laktamoivá C=0 skupina: 1785 cm-1.
P ř Lk 1 a d 13
7-β- (α-kyano) -β-i enylakrylamido-3-imetyl-3-C'ephem'kanboxylová kyselina
2,2 g (0,01 molu) 7-ADCA se rozpustí ve 25 ml acetonitrilu při přídavku 2 kapek vody a 4,2 ml trietylaminu. Přidají se 4,1 g (0,01 molu) pentahalogenfenylesteru a-kyano-/3-fenylakrylové kyseliny při teplotě místnosti. Směs se míchá 2 hodiny ipři teplotě místnosti a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyjme do etylacetátu a promyje nasyceným roztokem natriumhydrogenkarbonátu. Produkt se získá z vodné fáze okyselením v etylacetátu. Organická fáze se vysuší a vyloučená látka se trituruje éterem.
Výtěžek: 3,0 g (80 %), teplota tání: 178 až 180°C.
Analýza:
vypočteno:
58,52 % C, 4,09 % H, 11,38 % N
Пд]п7ОГ|А·
58,76 % C, 4,43 % H, 11,27 % N eluční činidlo: 2, Rf = 0,687 Laktamová C=O skupina: 1700 cm“1.
Příklad 14
7-β- («чкуапо) ^-fenylacetamido-3-metyl-3-cephemikarboxylová kyselina
2,2 g (0,01 molu), 7-ADCA se rozpustí ve 25 ml acetonitrilu a přidají se 2 .kapky vody a 4,2 ml (0,03 imolu) trietylaminu. Při teplotě místnosti se přidá ještě 3,4 g ( 0,01 molu) pentafluorfenylesteru a-kyano-)S-fenylakrylové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyjme do etylacetátu a promyje nasyceným roztokem natriumhydrogenkarbonátu. Produkt se vysráží z bazické fáze, okyselením v etylacetátu. Organická fáze se vysuší, zahustí a vyloučená látka se trituruje éterem. Výtěžek: 3,5 g (86 %). Teplota tání: 179 až 180 °C.
Analýza:
vypočteno:
58,52 % C, 4,09 % H, 11,38 % N
Π-Я 107ОП A *
58,87 °/o C, 4,25 % H, 11,56 % N eluční činidlo: 2, Rf = 0,687 Laktamová C=O slkupina: 1790 спи1.
P ř í к 1 a d 15
Triohloretylester 7-β- (α-kyano)-β-ίenylakrylamido-3-metyl-3-cephemkarboxyl0'vé kyseliny
1,7 g (0,005 molu) trichloretylesterhydrochlorid 7-ADCA se rozpustí přídavkem 1,4 ml (0,01 molu) trietylaminu ve 30 ml dichlormetanu. Přidají se 2,1 g (0,005 molu) pentachlorfenylesteru a-kyano-^-fenylakrylové kyseliny. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a dichlormetan se oddestiluje. Zbytek se rozpustí v etylacetátu, promyje se nasyceným roztokem natriumhydrogenkarbonátu, 2 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se vysuší a zahustí. Vyloučená látka se trituruje bezvodým ptanolem. Výtěžek: 2,0 g (80 %j, teplota tání: 125 až 130 °C.
Analýza:
vypočteno:
47,95 % C, 3,22 % H, 8,39 % N, 2.1,24 % Cl nalezeno:
48,12 % C, 3,30 % H, 8,50 % N, 21,26 % Cl eluční činidlo: 1, Rf = 0,710
Laktamová C=O skupina: 1785 cm-1.
P ř í к 1 a d 16
Q-β- (α-kyano) -fenylacetamidopenamkarboxylová kyselina
2,1 g (0,01 molu) '6-APS se rozpustí v 50 ml dichlormetanu za přídavku 4,2 ml (0,03 molu) trietylaminu. Po rozpuštění se přidají 4,0 g (0,01 molu) pentadhlorfenylesteru a-kyanofenyloctové kyseliny. Roztok se míchá ještě jednu hodinu při teplotě místnosti, rozloží se natrlumhydrogenkarbonátem a okyselí kyselinou fosforečnou v etylacetátu v poměru 1:3. Roztok se vysuší síranem hořečnatýim a zahustí. Vyloučené krystaly se triturují éterem.
Výtěžek: 3,1 g .(85 %)
Analýza:
vypočteno:
56,81 % C, 4,76 % H, 11,69 θ/ο N ndlCZdlO *
56,70 % C, 4,65 % H, 11,60 % N eluční činidlo: 2, Rf — 0,580
Laktamová C=O skupina: 1788 cm-1.
Příklad · 17
7-β< (α-kyanoj-f enylacetarnido-3-metyl-3-cephemkarboxylová kyselina
2,2 g [0,01 imolu) 7-ADCA se vyjme do 40 ml acetoniirilu se 2 kapkami vody a 4,2 ml (0,3 molu) trietylaminu. Přidají se 4,0 g (0,01 .molu) pentachlorfenylesiteru a-kyanofenyloctové kyseliny při 0 °C. Směs se míchá 2 hodiny při 0°C a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se rozpustí v etylacetátu, promyje nasyceným roztokem natriumhydrogenkarbonátu a látka se okyselením kyselinou fosforečnou v etylacetátu v poměru 1:3 vysráží z bazické fáze (natriumhydrogeiiukarbonát). Látka ' se vysuší, zahustí a vyloučená látka se trituruje éterem.
Výtěžek: 2,9 g [85 %), teplota tání: · 178 až 180 °C.
Analýza:
vypočteno:
57,14 o/o C, 4,23 % H, 11,76 % N; nalezeno:
56,91 % C, 4,27 % H, 11,41 % N eluční činidlo: 2, Rf = 0,678
Laktamová C~O skupina: 1790 cm-1.
Příklad 18
7-β- (аькуапо) -fenylacetamldo-3-metyl-3-cephemkarboxylová kyselina
2,2 (0,01 molu) 7-ADCA se vyjme do 40 ml acetonítrilu se 2 kapkami vody a 4,2 ml (0,03 molu) .trietylaminu. Při 0°C se přidá
3,3 g [0,01 molu) pentafluorfenylesteru a-kyanofenyloctové kyseliny. Směs se míchá 1 hodinu, zahustí a vyjme do etylacetátu. Směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a okyselí kyselinou fosforečnou v etylacetátu v poměru 1:3.
Roztok se vysuší, zahustí a vyloučené krystaly se vyjmou etylacetátem. Roztok se · vysuší, zahustí a vyloučené krystaly se triturují etyléterem.
Výtěžek: 3,2 g (92 %), teplota · tání: 178 až 180 °C.
Analýza:
vypočteno:
57,14 % C, 4,23 % H, 11,76 % N ; nalezeno:
57,20 % C, 4,45 % H, 11,92 % N. eluční činidlo: 2, Rf — 0,678 Laktamová C=O skupina: 1790 cm4.
Příklad 19
Triethylaminóvá sůl 7-/:í-<(a-kkaao)acetylamido-3-acetoxymetyl-3-cephemkarboxylové kyseliny
5,4 g (0,02 molu) 7-ACA se rozpustí v 50 ml díchlormetanu obsahujícího 5,6 ml (0,04 molu) . trietylaminu. Roztok se ochladí na 0°C a při této teplotě se přidá 6,6 g (0,02 molu) pentachlorfenylesteru kyseliny kyanoctové, směs se míchá 30 minut a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu destilací a zbytek se překrystaluje z 25 ml acetonu, ochladí a zfiltruje. Výtěžek: 7,5 g (85 %). Teplota tání: 128 až 130 °C.
Analýza:
vypočteno:
51,80 % C, 6,46 % H, 12,72 ·% N;
nalezeno:
51,40 % C, 6,23 ·% H, 12,50 % N.
Claims (2)
- PŘEDMET VYNALEZU1. Způsob výroby derivátů kyanacetamidu obecného vzorce IR* .CO-NH C 'Rx CN ϋ CO-OR3 (l) .kde znamenajíR1 vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R2 vodík, fenylovou, thienylovou, furylovou nebo pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním halogenem, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, neboR1 a R2 společně znamenají alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou furylovou nebo fenylovou skupinou,R3 vodík nebo snadno odštěpitelný, esterifikační zbytek, s výhodou trialkylsilylový nebo trichloretylový zbytek, \A znamenáСНз \ Z с/ \СНз nebo \CH2IС—СНзZ nebo \CH2IC—CH2OCOCH3Z nebo jejich solí acylací aminů obecného vzorce II ^-1—A Z—N^A 0 CO-OR* (ID nebo jejich solí, kde R3 a A mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se acylace provádí esterem . obecného vzorce III kdeR1, R2 mají shora uvedený význam aX znamená halogen, s výhodou atom chloru nebo fluoru, v přítomnosti terciární báze, s výhodou trialkylaminů s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, s . výhodou trietylaminu nebo pyridinu nebo N-metylmorfolinu a v přítomnosti aprotického. rozpouštědla, s . výhodou tetrachlormetanu, dichlormetanu, chloroformu, dichloretanu nebo dipolárního rozpouštědla, s výhodou acetonitrilu.
- 2. . Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako acylační činidlo obecného vzorce III používají deriváty fenylakrylové kyseliny, například pentachlorfenylester ·«-kyano-á-fenylakrylové· kyseliny, nebo pentachlorfenylester αΐ-kyanofenyloctové · kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77CI1756A HU177581B (en) | 1977-07-14 | 1977-07-14 | Process for producing amides of cyano-acetic acid derivatives of |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS202015B2 true CS202015B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=10994660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS784649A CS202015B2 (en) | 1977-07-14 | 1978-07-11 | Process for preparing derivatives of cyanacetamide |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5436289A (cs) |
AT (1) | AT358731B (cs) |
CA (1) | CA1128931A (cs) |
CH (1) | CH635845A5 (cs) |
CS (1) | CS202015B2 (cs) |
DD (1) | DD142448A5 (cs) |
DE (1) | DE2830525A1 (cs) |
DK (1) | DK315278A (cs) |
ES (1) | ES471702A1 (cs) |
FR (1) | FR2397420A1 (cs) |
GB (1) | GB2001068B (cs) |
HU (1) | HU177581B (cs) |
IT (1) | IT1112645B (cs) |
NL (1) | NL7807540A (cs) |
PL (1) | PL113906B1 (cs) |
SE (1) | SE437834B (cs) |
YU (1) | YU164178A (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU179000B (en) * | 1977-07-13 | 1982-07-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new malonic acid esters |
-
1977
- 1977-07-14 HU HU77CI1756A patent/HU177581B/hu unknown
-
1978
- 1978-07-10 YU YU01641/78A patent/YU164178A/xx unknown
- 1978-07-11 SE SE7807744A patent/SE437834B/sv unknown
- 1978-07-11 CS CS784649A patent/CS202015B2/cs unknown
- 1978-07-11 GB GB7829522A patent/GB2001068B/en not_active Expired
- 1978-07-12 DE DE19782830525 patent/DE2830525A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-12 FR FR7820836A patent/FR2397420A1/fr active Granted
- 1978-07-12 PL PL1978208344A patent/PL113906B1/pl unknown
- 1978-07-12 CH CH759878A patent/CH635845A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 CA CA307,252A patent/CA1128931A/en not_active Expired
- 1978-07-13 AT AT506078A patent/AT358731B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 JP JP8462178A patent/JPS5436289A/ja active Pending
- 1978-07-13 DD DD78206707A patent/DD142448A5/de unknown
- 1978-07-13 ES ES471702A patent/ES471702A1/es not_active Expired
- 1978-07-13 IT IT25648/78A patent/IT1112645B/it active
- 1978-07-13 DK DK783152A patent/DK315278A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-13 NL NL7807540A patent/NL7807540A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU164178A (en) | 1982-10-31 |
ATA506078A (de) | 1980-02-15 |
SE437834B (sv) | 1985-03-18 |
SE7807744L (sv) | 1979-01-15 |
AT358731B (de) | 1980-09-25 |
CH635845A5 (de) | 1983-04-29 |
DD142448A5 (de) | 1980-06-25 |
DK315278A (da) | 1979-01-15 |
GB2001068B (en) | 1982-03-10 |
IT1112645B (it) | 1986-01-20 |
IT7825648A0 (it) | 1978-07-13 |
ES471702A1 (es) | 1979-10-01 |
PL113906B1 (en) | 1981-01-31 |
NL7807540A (nl) | 1979-01-16 |
FR2397420A1 (fr) | 1979-02-09 |
GB2001068A (en) | 1979-01-24 |
DE2830525A1 (de) | 1979-01-25 |
CA1128931A (en) | 1982-08-03 |
FR2397420B1 (cs) | 1982-12-31 |
HU177581B (en) | 1981-11-28 |
JPS5436289A (en) | 1979-03-16 |
PL208344A1 (pl) | 1979-05-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
US3951954A (en) | Novel oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin | |
CS202015B2 (en) | Process for preparing derivatives of cyanacetamide | |
SU1245262A3 (ru) | Способ получени сложного 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 6- @ -(-)-2-амино-2-фенилацетамидо @ пенициллановой кислоты в виде его аддитивной соли с галоидводородной кислотой | |
SU541429A3 (ru) | Способ получени производных 3-алкил-4-сульфамоиланилина или их солей | |
KR830001969B1 (ko) | 6―{D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
FI66186C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
US4508658A (en) | Pentahalophenyl ester of cyanoacetic acid derivatives | |
US4289894A (en) | Pentachlorophenyl-phenyl malonate compound suitable for use as acylating agents | |
US4075219A (en) | Epimerization process | |
US3993758A (en) | Cephalosporin compounds | |
US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
US4301072A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
FI78703C (fi) | Nya vinylkefalosporin c-derivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning vid framstaellning av aminokefalosporiner. | |
SU576046A3 (ru) | Способ получени производных пенициллина или их солей | |
SU471711A3 (ru) | Способ получени производных -аминоакриловой кислоты | |
US4713461A (en) | Process for producing glutaconic acid derivatives | |
PL98296B1 (pl) | Sposob otrzymywania estrow acetoksymetylowych cefalosporyn | |
KR890004561B1 (ko) | 세펨유도체의 제조방법 | |
US4366098A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
KR810000492B1 (ko) | 세팔로스포란산 유도체의 제조법 | |
JPS6233239B2 (cs) | ||
SU489319A3 (ru) | Способ получени производных кумарина | |
KR0184037B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 |