Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych amidów kwasowych.Znane sa jako cenne antybiotyki pochodne kwasu penanokarboksylowego-3, kwasu 3-metylocefemo- -3-karboksylowego-4 oraz kwasu 3-acetoksymety- locefemo-3-karboksylowego-4, acylowane pochod¬ nymi kwasu cyjanooctowego. Zwiazki te stosuje sie w lecznictwie.Znane sa sposoby wytwarzania wyzej wymienio¬ nych pochodnych, wedlug których aminy poddaje sie acylowaniu halogenkami kwasowymi lub mie¬ szanymi bezwodnikami kwasów karboksylowych podstawionych w polozeniu alfa grupa cyjamowa.Inny znany sposób ich wytwarzania polega na tym, ze kwasy karboksylowe, podstawione w poloizeniu alfa grupa cyjanowa, poddaje sie reakcji z amina w obecnosci srodka odciagajacego wode, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid (Szwajcarskie opisy patentowe nr 480 365, nr 542 236, nr 507 292).Wada znanych sposobów jest to, ze wytwarzanie czystego produktu jest zasadniczo mozliwe tylko z zastosowaniem chromatografii, z która wiaza sie inne niedogodnosci technologiczne i problemy.Jednym z takich problemów jest zastosowanie chlorku kwasowego, przy czym czysty chlorek kwasowy mozna otrzymac tylko na drodze desty¬ lacji, co przyczynia sie do strat, i chlorek kwaso¬ wy musi byc natychmiast poddawany obróbce ze wzgledu na szkody powodowane polimeryzacja.Podczas stosowania do acylowania surowego chlor- 10 15 20 25 30 ku kwasowego, czasteczki zawierajace inne rodniki czule na srodek nukleofiowy — jak to jest w przy¬ padku pochodnych cefemowych i penamowych — moga wchodzic w reakcje uboczne.Ponadto, podczas stosowania znanych miesza¬ nych bezwodników wytwarza sie wiele produk¬ tów ubocznych, co powoduje, ze nalezy pracowac raczej w niskiej temperaturze. Czysty produkt koncowy moze byc wydzielony w tym stanie tylko na drodze chromatograficznej.Sposoby z zastosowaniem srodków odciagajacych wode sa raczej skomplikowane, moga osiagac wy¬ dajnosc tylko do 65%, a uzyskany produkt jest trudny do wydzielenia ze wzgledu na wytworzono N-acylomoczniki, stanowiace produkty uboczne.W zwiazku z powyzszym, sposoby te raczej nie maja zastosowania na skale przemyslowa.Sposób wedlug wynalazku eliminuje wyzej wy¬ mienione niedogodnosci.Sposób wytwarzania pochodnych amidów kwaso¬ wych ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa lub R1 i R2 razem tworza ewentualnie podstawiona grupe fenyiloalkilenowa, R3 oznacza atom wodoru lub latwo odszczepialna grupe estry¬ fikujaca, korzystnie trójalkilosililowa lub trójchlo- roetylowa, a A oznacza wzór 4,5 lub 6, oraz ich soli na drodze acylowania amin o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oraiz ^ A maja wyzej po¬ dane znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, 113 906113906 ze aminy o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oraz A maja wyzej podane znaczenie, albo ich sole poddaje sie reakcji z estrem o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie 5 chloru lub fluoru, po czym ewentualnie odszczepia grupe ochronna R3 grupy estrowej w polozeniu 3 lub 4 i/lub ewentualnie wydziela wolny produkt z jego soli i/lub przeprowadza go w sól.Grupa estrowa w miejsce podstawnika R3 moze 10 byc kazda latwa do usuniecia grupa estryfikujaca znana w chemii penicylin i cefalosopryn, taka jak nizsza trójalkilosililowa lub trójchloroetylowa. Jako sole zwiazków o ogólnym wzorze I mozna wy¬ mienic sole metali alkalicznych, takie jak sole 15 sodowe, lub pofasowe^ albo sole utworzone z orga¬ nicznych ^min, takich jak nizsze trójalkiloaminy, n#. trójetyloarniny.Definicje podstawników, które nie ulegaja zmia¬ nie, w* pórfizszym opisie nie beda powtarzane. 20 Jaka ..substancje .wyjsciowe, tj. srodki acylujace o ogólnym wzorze 3, stosuje sie ester pieciochlo- rofenylowy kwasu cyjanoootowego, ester piecio- chlorofenylowy kwasu alfacyjainofenyloocitowego, ester pieciochlorofenylowy kwasu alfacyjano-beta- 25 -fenyloakrylowego lub odpowiadajace estry piecio- fluorowe.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 stosuje sie korzy¬ stnie w postaci soli, zwlaszcza soli sodowych, po¬ tasowych, litowych albo soli wytworzonych z trój- 30 alkiloaminy, takiej jak trójetyloarniny.Reakcje korzystnie prowdzi sie w obecnosci aproitycznego rozpuszczalnika. Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje sie chlorowcowane weglo¬ wodory, takie jak czterochlorek wegla, dwuchloro- 35 metan, chloroform, dwuchloroetan. Ponadto mozna stosowac dwupolarne rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, albo inne rozpuszczalniki.Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci trzeciorzedowej zasady. Jako odpowiednie zasady 40 stosuje sie trójalkiloaminy lub aminy heterocy¬ kliczne, takie jak pirydyna lub N-rnetylomorfolina.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku aktyw¬ ne estry wytwarza sie na drodze reakcji odpo¬ wiedniego chlorku kwasu cyjanooctowego z piecio- 45 chlorowcofenóleim lub z jego solami. Acylowanie ma miejsce zasadniczo w lagodnych warunkach reakcji w temperaturze 0—20°C. Produkt otrzymuje sie z dobra wydajnoscia, przy czym nie jest wy¬ magane oczyszczanie chromatograficzne. 50 Przyklady ilustruja bardziej szczególowo przed¬ miot wynalazku. \ Badania chromatograficzne przeprowadzano metoda cienkowarstwowa z zastosowaniem Kiesel- gel Merck F-254, nastepujacego ukladu rozpusz- 55 czalników rozwijajacych: 1. ibenzen-octan etylu = 2:1 2. butanol-kwas octowy-woda = 3:1:1 3. boitanol-kwas octowy-woda-pirydyna = 30:3:12:10 i wywolywacza: chlor (toluidyna) KJ. 60 Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 6{5-(a-cy- jano)acetyloamidopenamokariboksylowego.W 30 ml dwuchlorometanu rozpuszcza .sie 2,1 g (0,01 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA) przez dodanie 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloarniny 65 i w temperaturze 0°C dodaje 3,3 g (0,01 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu cyjanoootowego.Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin, po czym doprowadza buforem fosforanowym wartosc pH7.Nastepnie mieszanine zakwasza sie przez dodanie kwasu fosforowego w octanie etylu w stosunku 1:3. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostale kryszaly rozciera sie eterem izopropylowym. Otrzymuje sie 2 g pro¬ duktu z wydajnoscia 77%.Analiza: Obliczono: Znaleziono: • C 46,64% 46,72%| H 4,62% 4,58% N 14,83%' 14,72% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= =0,64; grupa laktamu C=0: 1783 cm-1.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 7-(3-( jano)-acetyloamino-3-acetoksymetylocefemo-3- -karboksylowego.W 50 ml dwuchlorometanu zawiesza sie 2,7 g kwasu 7-amino-3-acetoksymetyIocefemo-3-karbo- ksylowego i wkrapla 3,5 ml trójetyloarniny. Otrzy¬ many klarowny roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje 3,3 g (0,01 mola) estru pieciochloro¬ fenylowego kwasu cyjanoocitowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0—5°C i doprowadza buforem do wartosci pH7. Warstwe wodna przemywa sie octanem etylu i zasadowy roztwór w. octanie etylu zakwasza 2 n HC1 do wartosci pH 2. Warstwe* octanu etylu suszy sie i odparowuje. Produkt rozciera sie eterem izopro- pylowym. Otrzymuje sie 1,9 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 168—170°C z wydajnoscia 88%.Analiza: , Obliczono: Znaleziono: C 46,02% 46,08% H 3,86% 3,93% N 12,38% 12,25% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= =0,637; grupa laktamu C-0: 1792 cm'-1.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 7P-i(a-cy- jano)-acetylioamino-3-metylocefemo-3-ikariboksylo- wego.W 25 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 7-ADCA przez dodanie 1—2 kropli wody i 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloarniny. Klarowny roz¬ twór chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje 3,3 g (0,01 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu cyjanooctowego. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godzin i oddestylowuje acetonitryl. Po¬ zostalosc wprowadza sie do 20 ml octanu etylu i przemywa 20 ml nasyconego roztworu wodoro¬ weglanu sodu. Produkt w octanie etylu zakwasza sie przez dodanie do warstwy wodnej 10% kwasu solnego. Warstwe organiczna suszy sie i odparo¬ wuje, a wytracony produkt rozciera sie z eterem naftowym. Otrzymuje sie 2,0 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 182^184°C z wydajnoscia 71%.Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 46,96% 46,71% H 3,94% 3,90% N . 14,94% 14,77% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= =0,667; grupa laktamu C=0; 1785 cm-1.113 906 6 Przyklad IV. Wytwarzanie estru trójchloro- etylowogo kwasu 7-p-(a-cyjano)-acetyloamido-3- -metylocefemo-3-karbakisylowego.W 50 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku estru trójchloroetylowe- go 7-ADCA przez dodanie 1,6 ml (0,02 mola) piry¬ dyny i 20 ml wody. Warstwy rozdziela sie i war¬ stwe dwuchlorometanu suszy sie nad siarczanem magnezu. Nastepnie, dodaje sie 0,8 ml (0,01 mola) pirydyny i 3,3 g (0,01 mola) estru pieciochlorofeny- lowego kwasu cyjanoootowego. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej i po zakonczeniu reakcji przemywa ja 20 ml 2 n HC1 oraz 15 ml nasyconego roztworu NaCl. War¬ stwe dwuchlorometanu suszy sie i otrzymany pro¬ dukt rozciera eterem izopropylowym. Otrzymuje sie 4,12 g produktu o temperaturze topnienia 158— 160°C z wydajnoscia 90%.Analiza: Obliczono^ Znaleziono: C 37,83%; 37,63% H 2,93% 2,76% N 10,18% 9,95% Cl 25,77% 25,75% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych; 1, Rf= = 0,587; grupa laktamu C=0; 1795 _1.Przyklad V. Wytwarzanie kwasu 7(3-(a-cy- jano-(acetamido-3-metytocefemo-3-karboksylowego.W 25 ml kwasu mrówkowego rozpuszcza sie 3,0 (Q,007 mola) estru trojenioroetylowego kwagu 7p-(a-cyjanoKacetamido-3Hmetylocefemo-3-karbo- ksylowego, po czym roztwór chlodzi sie do tempe¬ ratury 0°C i dodaje 1 g cynku aktywowanego uprzednio 2 n HC1. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej. Cynk odsacza sie, a kwas mrówkowy oddestylowuje. Pozostala substancje oleista wprowadza sie do wody i wstrza¬ sa z octanem etylu. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu i oddestylowuje. Wy¬ tracona substancje rozciera sie z eterem izopropy¬ lowym. Otrzymuje sie 2,0 g produktu o tempera¬ turze 180-^482°C z wydajnoscia 98%.Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 46,96%, 46,52% H 3,94% 3,44% N 14,94% 14,63%: Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rj = 0,667; grupa laktamu C=0; 1785 cm-1.Przyklad VI. Wytwarzanie soli trójetyloami- nowej kwasu 7j3-(a-cyjano)-acetyloamido-3-aceto- ksymeitylocefemo-3-karboksylowego.Do 10 ml acetonu wprowadza sie 1,7 g (€,005 mola) kwasu 7|3-(ec-cyjano)-acetamido-3-acetoksy- metylocefemo-karboksylowego-3, po czym wkrapla 0,7 ml (0,005 mola) trójetyloaminy. Otrzymuje sie klarowny roztwór. Mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej. Po okolo 10 minutach wy¬ traca sie sól trójetyloaminowa. Mieszanine miesza sie w czasie 1 godziny i odsacza krysztaly. Otrzy¬ muje sie 2,1 g produktu o temperaturze topnienia 165^167°C.Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 51,80% 51,72% H 6,64% 6,46% •N 12,72%! 12,42% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= ¦=0,694; grupa laktamu C^O; 17W cm-1. 10 15 20 25 40 _ 45 50 55 60 Przyklad VII. Wytwarzanie soli sodowej kwasu 70-(a-cyja,no)-acetyloaimido-3-acetoksyme- tylocefeimo-3-ikarboksylowego. 1,6 g (0,0035 mola) soli trójetyloaminowej kwasu 7P-(a-cyjano-acetyloaimido-3-acetoksymetyloce- femo-3-karboksylowego ogrzewa sie z 20 ml bez¬ wodnego etanolu az do rozpuszczenia. Nastepnie, wkrapla sie 0,5 g (0,0035 mola) soli sodowej kwasu dwuetylooctanowego rozpuszczonego w 6 ml bez¬ wodnego etanolu. Po dodaniu, wytraca sie szybko sól sodowa. Mieszanine miesza sie przez dalsze 30 minut, chlodzi do temperatury 0—5°C i odsacza.Podczas saczenia substancje przemywa sie 10 ml zimnego alkoholu. Otrzymuje sie 1,2 g produktu z wydajnoscia 95%.Analiza: Obliczono: Znalezipno: C 43,2,2% 43,12% H 3,98% 3,52% N 11,63% 11,47%| Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= = 0,695; grupa laktamu C=0; 1,792 cm-1.Wytwarzanie soli trójeitylo- -(a-cyjaino)-acetyloamidopeha- Przyklad VIII. aminowej kwasu 6| mokarboksylowego.W 50 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 6-APA przez dodanie 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy. Roztwór saczy sie az do otrzymania klarowanego roztworu, po czym chlodzi do tem¬ peratury 0°C i dodaje 3,4 g estru pieciochloro- fenylowego kwasu cyjanoootowego. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godain w temperaturze 0°C, odparowuje i rozciera z eterem izopropylowym.Otrzymuje sie 3,4 g produktu o temperaturze top¬ nienia 85—90°C z rozkladem, z wydajnoscia 88%i.Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 53,12% 53,33% H 7,34% 7,28% N 14,58% 14,22% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= = 0,645; grupa laktamu C=0: 1785 cm"1.Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 7j3-(a-cy- jano)-acetamido-3-acatoksymetylocefemo-3-karbo- ksylowego.W dwuchlorometanie wytwarza sie zawiesine 2,7 g (0,01 mola) 7-ACA i w celu otrzymania roz¬ tworu dodaje sie 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy.Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C. i do¬ daje 2,51 g (0,01 mola) estru pieciofluorofenylowego kwasu cyjanooctowego. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej i roz¬ klada nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu.Substancje w octanie etylu zakwasza sie przez do¬ danie 2n HC1. Warstwe organiczna suszy sie i od¬ parowuje. Wytracone krysztaly rozciera sie z ete¬ rem izopropylowym. Otrzymuje sie 2,9 g produktu o temperaturze topnienia 168—170°C z wydajnoscia &5%.Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 46,02% 46,09% H 3,86°/^ 3,85% N 12,38% 11,98% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf=. 65 =0,637 grupa laktamu C=0; 1792 cm_1?113 906 8 Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 7(3-(a-cy- jano)-acetainido-3-metylocefemo-3-karboksylowego.W 25 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 7-ADCA przez dodanie 1—2 kropli wody i 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy. Czysty roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje 2,51 g (0,01 mola) estru pieciofluorofenylowego kwasu cyjanooctowego. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godzin i oddestylowuje acetonitryl. Pozostalosc wyprowadza sie do 20 ml octanu etylu i przemywa 20 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu.Substancje w warstwie wodnej zakwasza sie 20°/o HC1 w 25 ml octanu etylu. Warstwe organiczna suszy sie, odparowuje i wytracona substancje roz¬ ciera z eterem naftowym. Otrzymuje sie 2,3 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 183—185°C z wy¬ dajnoscia 81,5%.Analiza: Obliczono: Znalezino: C 46,96% 46,95%j H 3,94% . 4,12% N 14,94% 15,08% Uklad rozpuszczalnika rozwijajacego: 3, Rf= =0,6667; grupa laktamu C=0: 1785 cm"1.Przyklad XI. Wytwarzanie kwasu 6{3-( jano)P-fenyloakryloamidopenamokarboksylQwego.W 30 ml dwuchloromeitanu rozpuszcza sie 1,1 g (0,005 mola) 6-APA przez dodanie 1,4 ml (0,01 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu, w tempe¬ raturze 0°C dodaje sie 2,1 g (0,005 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu a-cyjano-|3-fenylo- akrylowego i mieszanine miesza sie w czasie 2 go¬ dzin w temperaturze 0°C. Mieszanine przemywa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu i zakwasza kwasem fosforowym w octanie etylu w stosunku 1:3.Warstwe octanu etylu suszy sie, odparowuje i wytracony produkt rozciera sie z eterem izopro- pylowym, JDtrzymuje sie 1,35 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 147—150°C z wydajnoscia 72,5%.Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 58,20%1 58,17% H 4,61% 5,03% N 11,32% 11,14% Uklad rozpuszczalnika rozwijajacego: 2, Rf= =0,685; grupa laktamu C=0: 1795 cm-1.Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu 7|5-(a-cy- jano)-fenyloakryloamid o- 3-acetoksymetylocefemo- nkarboksylowegó-3.W 30 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 1,4 g (0,005 mola) 7-ACA przez dodanie 1,4 ml (0,01 mo¬ la) trójetyloaminy. Roztwór saczy sie z otrzyma¬ niem klarownego roztworu, który chlodzi sie w temperaturze 0°C i dodaje 2,2 g (0,05 mola) estru pieciochloTofenylowego kwasu a-cyjano-fl- -fenyloakrylowego. Po mieszaniu w czasie 1 go¬ dziny, rozklada sie go buforem o wartosci pH7 i warstwe wodna zakwasza kwasem fosforotwym w ostanie etylu w stosunku 1:3. Warstwe octanu . etylu suszy sie, odparowuje i wytracony produkt rozciera eterem izopropylowym. Otrzymuje sie 1,6 g produktu z wydajnoscia 72,5%. - Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= = 0,578; grupa laktamu C=0: 1785 cm^1.Przyklad XIII. Wytwarzanie kwasu 7P-( jano)P-fenyloakryloamido-3-metyloicefemokarboksy- lowego.W 25 ml acetonitrylu irozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 7-ADCA przez dodanie 2 kropli wody i 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy. Nastepnie w temperaturze pokojowej dodaje sie 4,1 g (0,01 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu a-cy- jamo-ifUfenyloakrylowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostaly produkt wprowadza sie do octanu etylu i prze¬ mywa nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu.Produkt z warstwy wodnej zakwasza sie w octanie etylu. Warstwe organiczna suszy sie, odparowuje i wytracony produkt rozciera z eterem. Otrzymuje sie 3,0 g produktu o temperaturze topnienia 178— 20 180°C z wydajnoscia 80%. 15 Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 58,52% 58,76°/o| H 4,09% 4,43% N 11,38% 11,27% 25 Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 2, Rf= = 0,687; grupa laktamu C=0: 1790 cm-1.Przyklad XIV. Wytwarzanie kwasu 70-,(a-cy- jano)^-fenyloakryloamido-3^metyloicefemo-3- 30 -karboksylowego.W 25 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 7-ADCA przez dodanie 2 kropli wody i 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy. Nastepnie, w temperaturze pokojowej dodaje sie 3,4 g (0,01 35 mola) estru pieciofluorofenylowego kwasu a-cyja- no-|3-fenyloakrylowego. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej i od¬ destylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc wprowadza sie do octanu etylu i przemywa nasyconym roz- 40 tworem wodoroweglanu sodu. Substancje z war¬ stwy zasadowej zakwasza sie w octanie etylu.Warstwe organiczna suszy sie, odparowuje i wy¬ tracona substancje stala rozciera z eterem. Otrzy¬ muje sie 3,5 g produktu o temperaturze topnienia 45 179^130°C z wydajnoscia 86%, Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 58,52% 58,67% H 4,09% 4,25%| N 11,38%[ 11,56% Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 56,20% 56,44% H 4,01% 4,20% N 9,83%| 10,03% 50 Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 2, Rf= 0,687; grupa laktamu C=0; 1790 cm-1.P r z y k l a d XV. Wytwarzanie estru trójchloro- metylowego kwasu 7p-(a-cyjano)-P-fenyloakrylo- 53 amido-3-metylocefemo-3-karboksylowego.W 30 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 1,7 g (0,0O5 mola) chlorowodorku estru trójchloroetylo- wego 7-ADCA przez dodanie 1,4 ml (0,01 mola) trójetyloaminy. Nastepnie dodaje sie 2,1 g (0,005 60 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu ct-cy- jano-p-fenyloakrylowego. Mieszanine miesza sie w czasie 3 godzin w temperaturze pokojowej i od¬ destylowuje dwuchlorometan. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w octanie etylu i przemywa nasyco- 65 nym roztworem wodoroweglanu sodu, Zn HCllna*9 syconym roztworem chlorku sodu. Produkt suszy sie i odparowuje. Wytracona substancje stala rozciera sie z bezwodnym etanolem. Otrzymuje sie 2,0 g produktu o temperaturze topnienia 125—130°C z wydajnoscia 80%j.Analiza: C H N Cl Obliczono: 47,95%| 3,22% 8,33% 21,24% Znaleziono: 48,12% 3,30% 8,50% 21,36% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 1, Rf= = 0,710; grupa laktamu: 1785 cm-1.Przyklad XVI. Wytwarzanie kwasu 6|3-(a-cy- jano)-fenyloacetamidopenamokarboksylowego.W 50 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 2,1 g (0,01 mola) 6-APA przez dodanie 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy. Nastepnie, po rozpuszczeniu, dodaje sie 4,0 g (0,01 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu a-cyjanofenylooctowego. Mieszanine miesza sie w czasie 1 godziny w temperaturze pokojowej.Mieszanine rozklada sie wodoroweglanem sodu i zakwasza kwasem fosforowym w octanie etylu w stosunku 1:3. Mieszanine suszy sie nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje. Wytracone krysztaly rozciera sie z eterem. Otrzymuje sie 3,1 g produktu z wydajnoscia 85%.Analiza: C H N Obliczono: 56,81% 4,76% 11,69% Znaleziono: 56,70%( 4,65% 1.1,60% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 2, Rf= = 0,580; grupa laktamu C=,0: 1788 cm-1.Przyklad XVII. Wytwarzanie kwasu 7-(a-cy- jano)-fenyloacetamido-3-metylocefemo-3-karbo- ksylowego.W 40 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 7-ADCA, przez dodanie 2 kropli wody i 4,2 ml (0,03 mola) trójeityloaminy. Nastepnie do¬ daje sie 4,0 g (0,01 mola) estru pieciochlorofenylo¬ wego kwasu a-cyjanofenylooctowego w tempera¬ turze 0°C. Mieszanine miesza sie w czasie 2 go¬ dzin i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa nasy¬ conym roztworem wodoroweglanu sodu, produkt z warstwy wodoroweglanu zakwasza sie kwasem fosforowym w octanie etylu w stosunku 1:3. Sub¬ stancje stala osusza sie, odparowuje i pozostala substancje stala rozciera sie z eterem. Otrzymuje sie 2,9 g produktu o temperaturze topnienia 178— 180°C z wydajnoscia 85%.Analiza: C H N Obliczono: 57,14% 4,23% 11,76% Znaleziono: 56,91% 4,27% 11,41% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 2, Rf= = 0,678, grupa laktamu C=0: 1790 cm-1.Przyklad XVIII. Wytwarzanie kwasu 7|3-.(a- -cyjano)-fenyloacetamido-3-metyllocefemo-3-karbo- ksylowego.W 40 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 7-ADCA przez dodatnie 2 kropli wody i 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy. W temperaturze 0°C dodaje sie 3,3 g (0,01 mola) estru pieciofluoro- fenylowego kwasu a-cyjanofenylooctowego. Mie¬ szanine miesza sie w czasie 1 godziny, odparowuje 1906 10 i wprowadza do octanu etylu. ^Mieszanine prze¬ mywa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu i zakwasza kwasem fosforowym w octanie etylu w stosunku 1.3. Substancje stala suszy sie, 5 odparowuje i wytracone krysztaly rozciera sie z eterem etylowym. Otrzymuje sie 3,2 g produktu o temperaturze 178—180°C z wydajnoscia 92%.Analiza: C H N io Obliczono: 57,14% 4,23% 11,76% Znaleziono: 57,20% 4,45% 11,92% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 2, Rf= = 0,678; grupa laktamu C=0: 1790 cm1-. 15 Przyklad XIX. Wytwarzanie soli trójetylo- aminowej kwasu 7P-1(a-cyjano)-acetyloamino-3- -aceitoksymetylocefemokarboksylowego.W temperaturze pokojowej 5,4 g (0,02 mola) 20 7-ACA rozpuszcza sie w 5,6 ml (0,04 mola) trój¬ etyloaminy zawierajacej 50 ml dwuchloromeitanu.Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C i w tej temperaturze dodaje 6,6 g (0,02 mola) estru piecio¬ chlorofenylowego kwasu cyjanooctowego i miesza- 25 nine miesza sie w czasie 30 minut, po czym roz¬ puszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z 25 ml acetonu, chlodzi i saczy. Otrzymuje sie 7,5 g pro¬ duktu o temperaturze 128—130°C z wydajnoscia 30 85P/0- Analiza: - C . H N Obliczono: 51,80% 6,46%j 12,72% Znaleziono: 51,40% 6,23%j 12,50% Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych amidów kwasowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 40 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, albo grupe fenylowa lub R1 i R2 razem tworza ewentualnie podstawiona grupe fenyloalkilenowa, R3 aznacza atom wodoru lub latwo odszczepialna grupe estryfikujaca, korzystnie trójalkilosililowa lub trójchloroetylowa, a ^ A oznacza grupe o wzorze 4,5 lub 6, oraz ich soli na drodze acyio- wania amin o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oraz A maja wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze aminy o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i A maja wyzej podane znaczenie, lub ich sole poddaje sie reakcji z estrem o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, i ewentualnie odszczepia grupe ochron¬ na R3 grupy estrowej w polozeniu 3 lub 4 i/lub wydziela wolny produkt z jego soli i/lub przepro¬ wadza go w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza 60 atom wodoru lub latwo odszczepialna grupe estry¬ fikujaca, korzystnie trójalkilosililowa lub trój¬ chloroetylowa, a A oznacza grupe o wzorze 4,5 lub 6 albo jego sól sodowa, potasowa, litowa lub trójalkiloaminowa, korzystnie trójeityloaminowa *$ poddaje sie reakcji z estrom pieciochlorofenylowyni113 906 11 kwasu a-cyjano-fS-fenyloakrylowego lub z estrem pieciochlorofenylowym kwasu a-cyjano-fenyloocto- wego albo estrem pieciochlorofenylowym kwasu cyjanooctowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci trzeciorze¬ dowej aminy. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamieny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci aprotycznego 12 rozpuszczalnika, korzystnie czterochlorku wegla, dwuchlorometanu, chloroformu, dwuchloroetanu lub rozpuszczalnika dwupolarnego, korzystnie acetoniftrylu. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci trójalkiloaminy, korzystnie trójetyloaminy, pirydyny lub N-metylo- morfoliny.^CO-NH—r—( \ WZCiR 1 CO-OR3 -ChN -CH3 WZÓR 4 H2N-r , *a WZOR 2 CO-OR3 CH2 I ^C—CH3 WZdR 5 CHj I ^C—CH20C0CH3 WZÓR 6 LZiGraf. Z-d INr 2 — I363-/8I2 95 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL