CN88103112A - 酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开用作保钾利尿药的新颖吡嗪酰胺类化合物。

Description

本发明涉及用作保钾利尿药的新颖吡嗪酰胺类化合物。
治疗高血压有许多种药物，其中一类特殊的药物是利尿药。使用利尿药有各种不同的目的，例如，用于减少体内的液体及降低体内的钠离子水平，以治疗高血压和水肿。利尿药的一个例子是式Ⅰ所示的2-（氨甲基）-4-（1，1-二甲基乙基）-6-碘苯酚盐酸盐（结构式列于实例之后的各页上）。Cragoe等人在美国专利4，029，816号中;Stokker，G.E.在药物化学杂志（J.Med.Chem.）1980年，第23卷，1414～1427页中均讨论了Ⅰ。其它利尿药包括双氢***和氯噻酮。
使用某些利尿药的一个问题是降低血清钾浓度以及因钾减少到超过维持正常生理功能所需的水平而引起的并发症。因此，某些利尿药常与一种保钾剂（Potassium-Conservingagent）合用，例如式Ⅱ所示的3，5-二氨基-N-（氨基-亚氨基甲基）-6-氯吡嗪酰胺单盐酸盐二水合物（结构式列于实例之后的各页上）。Cragoe等在美国专利3，577，418号中指出Ⅱ，它可与例如噻嗪类利尿药合用。
因此需要有一种单独使用的药物，这种药物是有效的而且是保钾（isokalemic，也叫作eu-kalemic）的利尿药。保钾利尿药避免了因需服用多种治疗药而伴发血钾过少（钾丢失）及血钾过多（钾增高）的问题。
一系列吡嗪甲酰胺类化合物在美国专利4，085，211号中，被描述为具有利尿和促尿钠***性质的保钾剂。现在我们出乎意外地发现（这恰恰是我们发明的基础），按下面定义的通式Ⅲ所示含有吡嗪酰胺的某些氨甲基酚，具有保钾利尿药的性质，而且在需要保钾利尿作用的情况下，对治疗像水肿、高血压那样的疾病和/或有关疾病是有价值的。
本发明包括通式Ⅲ所示的化合物（结构式列于实例之后各页上）及其可供药用的盐。其中：
R为氢或甲基;
R4选自一组由氢和甲基组成的基团;
A为氯或溴;
Z选自一组由氯、溴和碘组成的基团;
n为1或2;
所述基团中较有价值的是：
R4为甲基;
Z为溴;
A为氯。
较好的化合物是：
（a）3，5-二氨基-N-〔2-〔〔2-〔〔2-〔〔〔3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）-2-羟苯基〕甲基〕氨基〕-乙基〕氨基〕-2-氧代乙基〕甲氨基〕乙基〕-6-氯-吡嗪酰胺;和
（b）3，5-二氨基-N-〔2-〔〔3-〔〔2-〔〔〔3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）-2-羟苯基〕甲基〕氨基〕- 乙基〕氨基〕-3-氧代丙基〕甲氨基〕乙基〕-6-氯-吡嗪酰胺。
鉴于通式Ⅲ所示的某些化合物，例如含有不对称取代碳原子的化合物可以存在光学活性化合物及外消旋体，可将它们分离。某些化合物可显示同质多晶现象。应予理解本发明包括任何外消旋体、光学活性体、互变异构体、多晶体或立体异构体，或它们的混合物，这些形式具有上述性质。如何制备光学活性型在现有工艺技术中是众所周知的（例如，通过外消旋体的拆分，或通过具光学活性的起始原料来合成）。
本发明化合物可用现有工艺技术，包括那些已知的方法来制备。在下述方法中“Pyz”具有式Ⅴ所示的含义（结构式列于实例之后的各页上）：
式Ⅴ中卤或卤代是表示氯、溴或碘。这种用于制备通式Ⅲ所示的化合物的方法包括以下：
（A）将所选的通式Ⅺ所示的吡嗪酰氨基胺（结构式列于实例后的各页上），与通式Ⅻ所示的合适的羰基化合物（即R为氢的通式Ⅻ所示的水杨醛或R为甲基的通式Ⅻ所示的酮）（结构式列于实例后的各页上），在一种溶剂如乙醇或甲醇中，进行还原性烷基化反应，最好在原处生成通式ⅩⅦ所示的中间体亚胺（结构式列于实例之后的各页上）。生成的ⅩⅦ不分离，并用一种还原剂如硼氢化钠或氢和一种催化剂进行还原。用水稀释该反应物以便产物沉淀，籍此得到所需反应产物，此产物可用合适的溶剂如甲醇或乙醇结晶纯化。
（B）将所选的通式Ⅺ（结构式列于实例之后的各页上）所示的吡嗪酰氨基胺，与通式ⅩⅧ（结构式列于实例后各页上）所示的合适的苄基卤化物进行烷基化反应，最好在一种碱，如碳酸钾或三乙胺存在下，在室温反应1到5天。可用甲醇或二甲基甲酰胺作溶剂。通过用水稀释反应混合物，使产物沉淀，将所需反应产物分离，该产物可用合适的溶剂，如甲醇或乙醇结晶纯化。
（C）将通式Ⅺ所示的吡嗪酰氨基胺与通式ⅩⅨ所示的酚（结构式列于实例后各页上）以及通式R·CHO所示的醛，即用甲醛（通常作为甲醛溶液）或乙醛，加热到100℃，反应1到5天。可用四氯呋喃或二氯六环作溶剂。通过将溶剂蒸发，得到所需反应产物，并用醇如乙醇结晶，使产物纯化。
（D）将通式Ⅸ（结构式列于实例之后各页上）所示的一种特殊的吡嗪酰氨基酯，与通式ⅩⅩ（结构式列于实例之后各页上）所示的苄基乙二胺进行反应，例如将它们一起加热到140℃，反应1到5小时。通式Ⅸ中L为（1～3碳）烷基，例如甲基或乙基。用醇，如用乙醇结晶，可使所需产物纯化。通式ⅩⅩ所示的苄基乙二胺，可通过将一个氨基被适当保护的脂肪二胺〔例如，为通式ⅩⅢ中（结构式列于实例之后的各页上）所示的苯邻二甲酰亚胺或丁氧羰基（BOC）所保护〕，与通式Ⅻ所示的合适的羰基化合物在溶剂，如甲醇中进行混合而制得。通式ⅩⅢ中Q为一合适的保护基，如BOC或苯邻二甲酰亚胺。通式ⅩⅪ（结构式列于实例之后的各页上）所示的中间体亚胺不经分离，并用一种还原剂，如硼氢化钠或氢和一种催化剂进行搅拌。经用水稀释反应混合物以便产物沉淀，得到所需产物，该产品可用烃类溶剂重结晶而纯化。
将保护基除去，得到所需的通式ⅩⅩ所示的苄基乙二胺。
（E）对其中R为甲基的，通式Ⅲ所示的化合物，可将相应的其中R为氢的，通式ⅩⅦ所示的中间体亚胺，用有机金属试剂，例如甲基镁化溴，甲基镁化氯或甲基镁化碘处理。可按方法（A）描述的方法纯化所需产品。
R为氢的，通式ⅩⅦ所示的中间体亚胺可用常规方法制备，通过蒸除溶剂将产物分离，再溶于合适的惰性溶剂，如醚或四氢呋喃中，以便与一种有机金属试剂进行反应。
（F）将所选的氨甲基苯酚吡嗪酰胺（相当于通式Ⅲ所示的化合物，但Z为氢），与一种卤化剂在溶剂（如乙酸或二氯甲烷）中进行卤化反应。通过蒸除溶剂，并用合适的溶剂，如甲醇或乙醇重结晶，得到所需的产物。
（C）将所选的通式ⅩⅫ所示的氨甲基芳醚吡嗪酰胺（结构式列于实例之后的各页上），与一种脱烷基试剂，如乙硫醇锂或三溴化硼，分别在溶剂二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行脱烷基反应。通式ⅩⅫ中，R5为低级烷基，例如甲基。按方法（A）中描述的方法，将所需产物纯化。
通式Ⅺ所示的中间体制备方法如下：
式PyzCO2H所示的吡嗪酸可通过水解相应的式PyzCO2CH3所示的甲酯制得。该水解反应通常是用一种碱水溶液，如氢氧化钠水溶液，再用一种溶剂，如异丙醇或乙醇，在室温将反应混合物搅拌1到24小时进行的。然后经冷却，并用一种酸（如盐酸）酸化混合物，使吡嗪酸分离。
通式Ⅵ所示的吡嗪酰基咪唑类化合物（结构式列于实例后的各页上），可通过式PyzCO2H所示的相应酸，与1，1-羰基二咪唑（稍过量）在溶剂如二甲基甲酰胺或甲醇中，在室温将混合物搅拌反应10到24小时制得。经用甲醇或水稀释，将吡嗪酰基咪唑分离。
通式Ⅶ所示的吡嗪酰胺（结构式列于实例后各页上），可将特定的吡嗪酰基咪唑与一种通式Ⅷ所示的脂肪二胺（结构式列于实例后各页上）混合，在室温下搅拌5到24小时制得。可加一种溶剂如四氢呋喃，也可加过量的二胺作溶剂。经蒸除溶剂得到所需的反应产物，该产物可用醇如乙醇重结晶而纯化。
通式Ⅸ所示的吡嗪酰氨基酯（结构式列于实例后的各页上），可将通式Ⅶ所示的特定的吡嗪酰胺与通式Ⅹ所示的一种相应的烷基溴 酯（结构式列于实例后的各页上）进行混合，并用一种碱如碳酸钾或三乙胺，在室温下反应1到2天制得＊〔Ⅹ约过量5～10%，通式Ⅹ中L为（含1～3碳）烷基〕。所用溶剂为甲醇或二甲基甲酰胺。经用水稀释反应物，使吡嗪酰氨基酯分离。产物可用一种合适的溶剂如乙醇重结晶而纯化。
〔注＊：当式Ⅹ中n＝2时，一种式Ⅹa所示的丙烯酸酯（结构式列于实例后的各页上）可用来代替溴 酯。〕
通式Ⅺ所示的吡嗪酰氨基胺类化合物（结构式列于实例之后的各页上），可将该特定的吡嗪酰氨酯与式H2N-（CH2）2-NH2所示的1，2-乙二胺（二倍过量）混合，并在最高100℃，最好约在40℃加热反应1到24小时制得。可加一种溶剂如乙醇，2-丙醇或加过量的胺作溶剂。经蒸除溶剂和过量的二胺可得所需反应产物。
另一种制备通式Ⅺ所示的吡嗪酰氨基胺的方法，开始用一种有一个氨基被适当保护起来的脂肪族二胺〔例如用苯邻二甲酰亚胺或丁氧羰基（BOC）〕。这种化合物用通式ⅩⅢ表示（结构式列于实例后的各页上），通式ⅩⅢ中Q为一合适的保护基如BOC或苯邻二甲酰亚胺。将此单保护的二胺与通式ⅩⅣ所示的卤代链烷酰卤（结构式列于实例后的各页上），在一种溶剂中如四氢呋喃或二氧六环，于室温下， 在一种酸清除剂如三乙胺或碳酸钾或N-甲基吗啉存在下进行反应，得通式ⅩⅤ所示的经酰化的二胺（结构式列于实例后的各页上）。通式ⅩⅣ中的卤素是氯、溴或碘。ⅩⅤ可通过蒸馏纯化。将酰化的二胺用通式Ⅶ所示的合适的吡嗪酰胺及碱如三乙胺或碳酸钾，在没有溶剂或在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺存在下进行反应，得相应被保护的吡嗪酰氨基胺。通式ⅩⅥ所示的被保护的吡嗪酰氨基胺（结构式列于实例后的各页上）可用水稀释来分离。用合适的溶剂重结晶而纯化。将保护基除去，得到所需的通式Ⅺ所示的吡嗪酰氨基胺。
采用现有工艺技术中熟知的标准操作程序可获得药物学上可接受的盐，例如通过将通式Ⅲ所示的化合物与能提供生理学上可接受的阴离子的适宜的酸反应，例如与硫酸、盐酸或柠檬酸反应。
如同前述，本发明化合物或其盐可用于治疗高血压或水肿，尤其可用作利尿药。特别是用作保钾利尿药通式Ⅲ所示化合物，按照药理学标准，对新疾病模型的发展和标准化，以及对用于发展治疗高血压新药的鉴定都是有价值的。
当用于治疗上述一种或多种疾病时，通式Ⅲ所示的化合物或其盐一般可以一种合适的药物复方给药，该复方包括本文前面定义的通式Ⅲ所示的化合物或其盐，以及可供药用的稀释剂或载体，这种复方适合于所选特定的给药途径，该复方被作为本发明的进一步特征来提供。采用常规的操作步骤和赋形剂及粘合剂便可得到这些复方，并可以不同的剂型，例如可做成口服给药的片剂、胶囊剂溶液剂或悬浮剂;用作直肠给药的栓剂;经静脉或肌肉注射或输注给药的无菌溶液或悬浮剂;以及在粉剂中加进药物学上可接受的惰性固体稀释剂，如乳糖。
对于口服给药，可方便地使用含有高达250毫克（典型的是5到100毫克）通式Ⅲ所示化合物或其盐的复方或胶囊。同样，对于静脉注射肌肉注射或输注，可方便地使用含有高达10%W/W（典型的是0.05到5%W/W）通式Ⅲ所示化合物或其盐的无菌溶液，或使用其悬浮液。
通式Ⅲ所示化合物或其盐的给药剂量，需根据现有工艺技术中熟知的原则，随着考虑给药途径，疾病严重性，以及病人的年龄和体重情况而变化。然而，一般来讲，通式Ⅲ所示化合物或其盐将给予温血动物（例如人），因此剂量范围可达到0.05到25毫克/公斤（通常为0.5到10毫克/公斤）。
用标准试验方法可证明通式Ⅲ所示化合物的利尿和保钾性质。
试验A
方法    从已确定的饲养群中选择雌性小猎犬（重量范围9.0～13.0公斤），喂以经消毒保证的狗饲料，作为特别饮食，以及一罐头处方饮食（P/D狗饲料），观察对训练的适宜性。从群体狗中选择一些狗作训练用，经一到两周训练，这些狗逐渐建立起对光的抑制、站立或坐在一网眼吊索支持台上的耐受力。在吊索上的最长时间约为9小时。在训练期间也完成了轻松的接受膀胱导管***术，使用无菌的Bardex    foley导管（8号，10号，儿科用）。将能自由接近水的清醒雌性小猎犬禁食过夜。将这些狗放在吊索支持台上（Alice    King    Chatham），并***导管。经过约30分钟的短时间平衡，使残尿从膀胱排出。将自发排出的尿收集在50ml预先称重的试管中（Falcon），在两个“一小时控制期”后，口服含有被测试化合物或标准利尿药的明胶胶囊。另一种办法是使一些化合物经由口饲管给药，给药时不加水。再经6小时，收集自发***的尿，整个收集期为8小时。然后，将狗送回笼中喂食和给水。每只狗每两周进行一次实验，这样在试验期间保证能充分恢复。将尿样称重后测量其体积，次日进行尿的电解质分析（钠、钾、氯化物）。除了无过量的钾丢失外，尿的电解质分析显出类似于其它利尿药的结果。
试验B
方法    使用从马歇尔动物设施（Marshall    Animal    Facility）或白鹰实验室（White    Eagle    Laboratories）确定的饲养群中得到的小猎犬。按照“兽医服务社”标准操作程序（SOP）饲养体重9～13公斤健康雄性和/或雌性小猎犬，喂以经“消毒保证的”饮食，干燥狗饲料，并补充一罐头幼犬饮食，（P/D）处方狗饲料，能自由取水喝。在试图测定电解质基础水平之前，对这种饮食需要两周的最小平衡期。
在开始正式给药之前，采集6个血液对照样品，以建立一个电解质基础水平的范围。将对照样品进行血浆K+水平的浓度评价，通常希望K+浓度不低于0.25mEq（毫克当量）。从过去的观点看，血浆K+水平范围为4.00～4.30mEq任何未接近这些数值的狗，通常中止研究。
取样程序：经隐静脉或颈外后静脉，通过前臂静脉穿刺，得到血浆样品。用带20号针头的5ml注射器采集5ml样品，用100μl    1000单位的肝素保护样品，将该样品以2500rpm转速离心10分钟，然后将血浆移入有合适标记的试管中，将所有样品冷冻，等待作电解质测定。
狗的剂量表和制剂：在分析对照样品后，将这些狗随机分组，每个药物组最少4条狗。试验化合物剂量以mg/kg为基准，使用“2”00和“3”000号明胶胶囊。另一个办法是使有些化合物经口饲管给药。将化合物悬浮在10毫升生理盐水中以声波处理。狗的重量是取3天内对照的平均值。在整个研究中，每天给药时间要一致，在第4、7、11、14、21和28天时取样。在上午中间（上午10点到11点）给药，给药后约3小时（下午1点到2点）抽血。（口服药物胶囊后，可用带有针头的口服注射器给5～10ml水）。用微量血细胞比容毛细管做血细胞比容，随着血浆样品的收集立刻读数。
数据评价：将血浆样品作钾分析。如上所述，血清钾无实质性变化。
一般来讲，所试的本发明化合物显示出保钾利尿药形象。被测试的本发明化合物经口服数倍于所推荐的治疗剂量后，也不显示有任何明显毒性的迹象。
现通过下列非限制性的实例具体阐述本发明，除非另有说明。
（ⅰ）所有操作均在室温或环境温度下进行，即在18～25℃温度范围内;
（ⅱ）用旋转蒸发器在减压下（600-4000帕斯卡;4.5～30mmHg）浴温升到60℃进行溶剂蒸发;
（ⅲ）在Merck公司出品的硅胶（Art    9835）上进行快速层析，在Merck公司出品的硅胶60（Art    7734）上进行柱层析;〔这些材料可从联邦德国达姆施塔特E.Merck公司得到〕;薄层层析可在Analtech    0.25mm硅胶GHLF板（Art    21521）上进行，该板可从美国纽瓦克Analtech公司购得;
（ⅳ）一般来讲，反应过程以薄层层析（TLC）进行跟踪，说明性给出反应时间;
（ⅴ）熔点未经校正，（d）表示分解;给出的熔点是指按所述制备产物所测的熔点;同质多晶现象可导致某些制备中具有不同熔点产物的分离。
（ⅵ）所有最终产物经TLC检查后基本上是纯的，并有满意的核磁共振（NMR）谱及微量元素分析数据;
（ⅶ）给出收率只是为了作具体说明;
（ⅷ）为判断主要的质子，核磁共振（NMR）数据以δ值形式给出，相对于四甲基硅烷（TMS）作为内标时，以ppm值形式给出。在80兆赫或250兆赫测定，使用重氢氯仿（CDCl3）或重氢二甲基亚砜（DMSO-d6）作溶剂;信号使用常规的缩写，例如，s（单峰）;d（双峰）;m（多重峰），br（宽峰）等;此外，“Ar”意指芳香基团或信号;
（ⅸ）化学符号有它们通常的含义;采用下列缩写：V（体积），W（重量）;mp（熔点），l（升），ml（毫升），g（克），mg（毫克）;
（ⅹ）薄层层析溶剂***：溶剂***A：25∶5∶70（V/V/V）甲醇∶三乙胺∶二氯甲烷;
（ⅹⅰ）有些化合物用字母表示，例如（A），在实例后面提及;
（ⅹⅱ）在有机相中加进无水硫酸钠摇晃，使之干燥;
（ⅹⅲ）各种混合溶剂体积之比，以（V/V）表示;
（ⅹⅳ）在实例1～6中，同属基团R是氢。
实例1
3，5-二氨基-N-〔2-〔〔2-〔〔〔3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）-2-羟苯基〕甲基〕氨基〕乙基〕氨基〕-2-氧代乙基〕甲氨基〕乙基〕-6-氯吡嗪酰胺（结构式Ⅲ，A＝Cl，R4＝CH3，n＝1，Z＝Br）。
（a）将1.72克（5.2毫摩尔）3，5-二氨基-N-〔2-〔〔2-〔（2-氨乙基）氨基〕-2-氧代乙基〕-甲氨基〕乙基〕-6-氯吡嗪酰胺（A）和1.2克（5.0毫摩尔）2-羟基-3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）苯甲醛（见L.C.Felton和J.H.Brewer，科学，105∶409，1947年用于获得此原料的方法）在30毫升甲醇中的溶液于常温下搅拌1小时。加硼氢化钠（0.19克，5毫摩尔），并将反应混合物搅拌1小时。蒸去溶剂，将残余物分配在水和二氯甲烷中，有机层用硫酸钠干燥，蒸发，将残余物用50克硅胶层析，用4∶96（V/V）的甲醇∶二氯甲烷溶液洗脱，用己烷研磨后为一淡黄色固体，1.78克（3.0毫摩尔，61%）标题化合物，溶点：93～95℃。
元素分析计算值：
C23H34BrClN8O3：C，47.15;H，5.85;N，19.12
实验值：C，46.86;H，5.75;N，18.87
标题化合物样品在乙醇中转换成草酸盐;熔点    162～163℃。
元素分析计算值：
C23H34BrClN8O3.2C2H2O4：C，42.34;H，5.00;N，14.63
实验值：C，42.36;H，5.04;N，14.45
起始原料（A）可按下列方法制得。
（b）将24克（100.0毫摩尔）1-（3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰基）咪唑（参见美国专利4，029，816作为如何获得此原料的一个例子）和13.6克（183.5毫摩尔）N-甲基乙二胺在100毫升四氢呋喃中的混合物于常温下搅拌18小时，将反应混合物过滤并蒸发，残余物用2-丙醇重结晶，得3，5-二氨基-6-氯-N-（2-甲基氨基乙基）吡嗪-2-酰胺20.8克（85.0毫摩尔，收率85%）;熔点142.5～143℃。
元素分析计算值：
C8H13ClN6O：C，39.27;H，5.35;N，34.35
实验值：C，39.28;H，5.26;N，34.55
（c）将4.89克（20.0毫摩尔）3，5-二氨基-6-氯-N-（2-甲基氨基乙基）吡嗪-2-酰胺，3.1克（20.0毫摩尔）溴乙酸甲酯和2.0克（20.0毫摩尔）三乙胺在30毫升甲醇中的混合物于常温下搅拌18小时。    除去溶剂，将残余物分配在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中，有机层干燥，并通过50克硅胶过滤，用二氯甲烷洗脱，蒸除溶剂，得N-〔2-〔〔（3，5-二氨基-6-氯吡嗪基）羰基〕-氨基〕乙基〕-N-甲基甘氨酸甲酯6.2克（19.6毫摩尔，收率98%），为一淡黄色固体;熔点132.5～133.5℃。
元素分析计算值：
C11H17ClN6O3：C，41.71;H，5.41;N，26.53
实验值：C，41.88;H，5.41;N，26.51
（d）将2.3克（7.26毫摩尔）N-〔2-〔〔（3，5-二氨基-6-氯吡嗪基）羰基〕-氨基〕乙基〕-N-甲基甘氨酸甲酯在0.9克（15.0毫摩尔）1，2-乙二胺中的溶液置于蒸汽浴上加热2小时。蒸去过量的1，2-乙二胺，残余物用2-丙醇研磨，得3，5-二氨基-N-〔2-〔〔（2-氨乙基）氨基〕-2 -氧代乙基〕-甲基氨基乙基〕-6-氯吡嗪酰胺1.72克（5.2毫摩尔，收率72%），为一淡黄色固体;熔点106～109℃ Rf＝0.23，溶剂***A。
实例2
3，5-二氨基-N-〔2-〔〔3-〔〔2-〔〔〔3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）-2-羟苯基〕甲基〕氨基〕乙基〕氨基〕-3-氧代丙基〕甲氨基〕乙基〕-6-氯吡嗪酰胺（结构式Ⅲ，A＝Cl，R4＝CH3，n＝2，Z＝Br）。
（a）将900毫克（2.5毫摩尔）3，5-二氨基-N-〔2-〔〔3-〔（2-氨乙基）氨基〕-3-氧代丙基〔甲氨基〕乙基〕-6-氯吡嗪酰胺（B）和650毫克（2.5毫摩尔）2-羟基-3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）苯甲醛在30毫升甲醇中的溶液于常温下搅拌1小时，加0.1克（3.0毫摩尔）硼氢化钠，并将反应混合物搅拌1小时，蒸除溶剂，将残余物分配在水和二氯甲烷中，有机相干燥，蒸发。将残余物在25克硅胶上层析，用5∶95（V/V）的甲醇∶二氯甲烷溶液洗脱。得标题化合物800毫克（1.33毫摩尔，收率53%），从2-丙醇重结晶后为一白色固体，熔点146.5～147℃。
元素分析计算值：
C24H36BrClN8O3：C，48.05;H，6.04;N，18.68
实验值：C，48.00;H，5.85;N，18.67
标题化合物的样品在乙醇中可转换成草酸盐;熔点118～120℃
元素分析计算值：
C24H36BrClN8O3.2C2H2O4：C，43.11;H，5.17;N，14.37
实验值：C，43.38;H，5.21;N，14.42
起始原料（B）可按下列方法制得。
（b）将24克（100.0毫摩尔）1-（3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰基）咪唑和13.6克（183.5毫摩尔）N-甲基乙二胺在100毫升四氢呋喃（THF）中的混合物于常温下搅拌18小时。将反应混合物过滤并蒸发。残余物从2-丙醇中重结晶，得3，5-二氨基-6-氯-N-（2-甲基氨基乙基）吡嗪-2-酰胺20.8克（85.0毫摩尔，收率85%）;熔点142.5～143℃
元素分析计算值：
C8H13ClN6O：C，39.27;H，5.35;N，34.35
实验值：C，39.28;H，5.26;N，34.55
（c）将2.44克（10.0毫摩尔）3，5-二氨基-6-氯-N-（2-甲基氨基乙基）吡嗪-2-酰胺，1.67克（10.0毫摩尔）3-溴丙酸甲酯和1.38克（10.0毫摩尔）碳酸钾在20毫升DMF中的混合物于常温下搅拌18小时。加100毫升水，并将固体过滤，空气干燥。从乙醇中结晶，得N-〔2-〔〔3，5-二氨基-6-氯-吡嗪基）羰基〕-氨基〕乙基〕-N-甲基-β-氨基丙酸甲酯2.1克（6.34毫摩尔，收率63%），为一白色结晶;
熔点136.5～137℃。
元素分析计算值：
C12H19ClN6O3：C，43.57;H，5.79;N，25.41
实验值：C，43.50;H，5.76;N，25.53
（d）将20.4克（61.7毫摩尔）N-〔2-〔〔（3，5-二氨基-6-氯吡嗪基）羰基〕-氨基〕乙基〕-N-甲基-β-氨基丙酸甲酯和36.0克（0.6摩尔）1，2-乙二胺的溶液 在惰性气体下于40℃加热2天，蒸除过量的1，2-乙二胺，残余物用2-丙醇研磨，得23，5-二氨基-N-〔2-〔〔3-〔（2-氨基乙基）氨基〕-3-氧代丙基〕甲氨基〕乙基-6-氯吡嗪酰胺15.2克（44.4毫摩尔，收率72%），为一白色固体;
熔点140～142℃;Rf＝0.27;溶剂***A。
元素分析计算值：
C13H23ClN8O2：C，43.51;H，6.46;N，31.23
实验值：C，43.23;H，6.39;N，30.92
实例3
用式Ⅻ所示的R＝H的苯甲醛重复实例1中描述的操作程序（参见G.E.Stokker和E.M.Schultz，合成通讯（Syn.Comm.），12∶847（1982年）用于得到此原料的方法），得式Ⅲa所示的产物（结构式列于实例之后的各页上，Ⅲa中A为氯，Z为碘，如表1中所示。
表Ⅰ
实例    Z    盐    熔点（℃）    收率（%）
3    I    二草酸盐    162～164    68
实例4-5
用式Ⅻ所示的R＝H的苯甲醛重复实例2中描述的操作程序，得式Ⅲb所示的产物（结构式列于实例之后的各页上），Ⅲb中A是氯，Z具有表Ⅱ中所示的值。
表Ⅱ
实例    Z    盐    熔点（℃）    收率（%）
4    Cl    单盐酸盐    95～96    43
5    I    双盐酸盐    170～175    51
实例6
3，5-二氨基-N-〔2-〔〔2-〔〔2-〔〔〔3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）-2-羟苯基〕甲基〕氨基〕乙基〕氨基〕-2-氧代乙基〕氨基〕乙基〕-6-氯吡嗪酰胺（式Ⅲ，A＝Cl，R4＝H，n＝1，Z＝Br）。
（a）将4.07克（12.3毫摩尔）3，5-二氨基-N-〔2-〔〔2-〔（2-氨基乙基）氨基〕-2-氧代乙基〕氨基〕乙基-6-氯吡嗪酰胺（K）和3.16克（12.3毫摩尔）2-羟基-3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）苯甲醛在150毫升乙醇中的溶液于常温下搅拌2小时。加硼氢化钠（0.56克，14.8毫摩尔），并将反应混合物搅拌20分钟。蒸除溶剂，将残余物分配在水和二氯甲烷中，有机相干燥，蒸发。将残余物在硅胶（300克）上进行层析，用从0.2∶5∶94.8到0.2∶10∶89.8（V/V/V）的氢氧化铵∶甲醇∶二氯甲烷的溶液作梯度洗脱，得标题化合物3.28克（5.73毫摩尔，收率47%），为一白色泡沫体。此产物在甲醇中可转换成草酸盐;熔点203～204℃。
元素分析计算值：
C22H32BrClN8O3.2C2H2O4：C，41.52;H，4.83;
N，14.90
实验值：C，41.83;H，4.87;
N，15.23
起始原料（K）可按下列方法制得：
（b）将2.0克（10.0毫摩尔）3，5-二氨基-6-氯吡嗪羧酸甲酯和13.5克（22.6毫摩尔）1，2-乙二胺的混合物在常温下放置3天，蒸除过量的胺，残余物从乙醇中结晶，得3，5-二氨基-6-氯-N-（2-氨基乙基）吡嗪-2-酰胺1.38克（5.9毫摩尔，收率59%），熔点173～174℃。
元素分析计算值：
C7H11ClN6O：C，36.45;N，4.81;N，36.44
实验值：C，36.50;N，4.71;N，36.22
（c）将13.7克（59.4毫摩尔）3，5-二氨基-6-氯-N-（2-氨基乙基）吡嗪-2-酰胺，3.03克（19.8毫摩尔）溴代乙酸甲酯和2克（19.8毫摩尔）三乙胺在250毫升四氢呋喃中的混合物于常温下搅拌过夜。蒸除溶剂，将残余物在300克硅胶上进行层析，用3.5∶96.5（V/V）甲醇∶二氯甲烷的溶液洗脱，得N-〔2-〔〔（3，5-二氨基-6-氯吡嗪基）羰基〕氨基〕-乙基〕甘氨酸甲酯4.45克（14.7毫摩尔，收率74%），为一白色粉末，熔点145.5～146.5℃。
元素分析计算值：
C10H15ClN6O3：C，39.67;H，4.99;N，27.76
实验值：C，39.66;H，4.95;N，27.65
（d）将7.45克（24.6毫摩尔）N-〔2-〔〔（3，5-二氨基-6-氯吡嗪基）羰基〕-氨基〕乙基〕甘氨酸甲酯和22.48毫升（373.9毫摩尔）1，2-乙二胺的溶液于常温下搅拌2天。将过量二胺蒸去，得3，5-二氨基-N-〔2-〔〔2-〔（2-氨基乙基）氨基〕-2-氧代乙基〕氨基〕乙基〕-6-氯吡嗪酰胺8.14克（24.6毫摩尔，100%），为一黄色固体;
Rf＝0.28，溶剂***A。
实例7
（±）-3，5-二氨基-N-〔2-〔〔3-〔〔2-〔〔1-〔3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）-2-羟苯基〕乙基〕氨基〕乙基〕-氨基〕-3-氧代丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氯吡嗪甲酰胺（式Ⅲ，A＝Cl，R＝R4＝CH3，Z＝Br）。
（a）将8.11克（22.63毫摩尔）3，5-二氨基-N-〔2-〔〔3-〔（2-氨基乙基）氨基〕-3-氧代丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氯吡嗪酰胺（B）和7.50克（29.17毫摩尔）1-〔3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）-2-羟苯基〕乙酮（L）在100毫升甲醇和50毫升二氯甲烷中的溶液于常温下搅拌1.5小时。加入1.26克（33.31毫摩尔）硼氢化钠，并将反应混合物搅拌1小时。蒸掉溶剂，将残余物在250克硅胶上进行层析，用3∶97（V/V）的甲醇∶二氯甲烷溶液作洗脱剂。用醚研磨后得标题化合物9.11克（14.83毫摩尔，收率66%），熔点100～102℃。
元素分析计算值：
C25H38BrClN8O3：C，48.91;H，6.24;N，18.25
实验值：C，49.10;H，6.06;N，17.99
起始原料（L）可按以下方法制得：
（b）将12.86克（50.0毫摩尔）2-羟基-3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）苯甲醛和3.82克（55.0毫摩尔）盐酸胲在30毫升乙醇、30毫升水和30毫升四氢呋喃中的混合物置于冰水浴中冷却，在15分钟内少量分次加碳酸氢钠（5.04克，60.0毫摩尔）。在常温下搅拌1小时后，加入水（200毫摩尔），并将固体过滤和干燥，得2-羟基-3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）苯甲醛肟13.2克（48.5毫摩尔，收率97%），为一白色固体，熔点167.5～168℃。
元素分析计算值：C11H14BrNO2
C，48.55;H，5.19;N，5.15
Found：C，48.33;H，5.14;N，4.93
（c）将12.0克（44.0毫摩尔）2-羟基-3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）苯甲醛肟和18.9克（90.0毫摩尔）三氟乙酸酐在100毫升四氢呋喃中的混合物置于冰水浴中冷却。加入15.2克（150.0毫摩尔）三乙胺在40毫升四氢呋喃中的溶液。回流过夜后，将溶剂完全除掉，使残余物分配在水和二氯甲烷中，有机相先用1N盐酸、然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并将它干燥和蒸发，残余物从己烷中结晶，得2-羟基-3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）-苄腈，10.4克（41.2毫摩尔，收率94%），熔点69～71℃。
元素分析计算值：
C11H12BrNO：C，51.99;H，4.76;N，5.51
实验值：C，51.87;H，4.77;N，5.27
（d）将47毫升（133.9毫摩尔，2.85M）甲基镁化溴的***溶液加到10.4克（41.2毫摩尔）2-羟基-3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）苄腈在50毫升四氢呋喃的溶液中。在常温下搅拌过夜后，将反应混合物倾入冰中，并用2N盐酸使成酸性。将该水溶液用醚提取，有机相干燥、蒸发。从2-丙醇中结晶得1-〔3-溴-5（1，1-二甲基乙基）-2-羟苯基〕乙酮10.5克（38.7毫摩尔，收率94%），熔点98～98.5℃。
元素分析计算值：
C12H15BrO2：C，53.16;H，5.58
实验值：C，53.19;H，5.54
实例8
胶囊：
每粒胶囊含有：
物料    量/350毫克配料
实例2化合物    120.0毫克
乳糖，国家药方集（NF）Fast    Flo    175.0毫克
羟基乙酸淀粉钠，NF    18.0毫克
预先成凝胶的淀粉，NF    35.0毫克
硬脂酸镁，NF    2.0毫克
除硬脂酸镁外，将上列全部物料通过一合适的筛子进行过筛，例如20目筛，并在混合器内掺合5分钟。然后将硬脂酸镁通过一合适的筛子例如40目筛进行过筛，将过筛的硬脂酸镁加到掺合好的物料中，并搅拌2分钟。将掺合好的粉末置于合适的有标签的容器中，根据需要将它装到由两部分套合成的硬明胶胶囊（0号胶囊）中。
实例9
胶囊：
每粒胶囊含有
物料    量/350毫克配料
实例2化合物    120.0毫克
乳糖，国家药方集（NF）Fast    Flo    175.0毫克
微晶纤维素    18.0毫克
预先成凝胶的淀粉，NF    35.0毫克
硬脂酸镁，NF    2.0毫克
除硬脂酸镁外，将上列全部物料通过一合适的筛子进行过筛，例如20目筛，并在混合器中掺合约5分钟。然后将硬脂酸镁通过一合适的筛子过筛，例如40目筛，将筛过的硬脂酸镁加到掺合好的物料中并混合2分钟。将掺合好的粉末置于合适的有标签的容器中，根据需要将它装入由两部分套合成的硬的明胶胶囊（0号胶囊）中。
化学结构通式
Figure 88103112_IMG4
Figure 88103112_IMG5
Figure 88103112_IMG6
Figure 88103112_IMG7

Claims (6)

1、通式Ⅱ所示的化合物及其药物学上可接受的盐(结构式列在下面)，其中：
R为氢或甲基；
R4为选自由氢和甲基组成的基团；
A为氯或溴；
Z为选自由氯、溴和碘组成的基团；
n为1或2。
2、权利要求1中所述的化合物，其中R4是甲基;Z是溴，以及A是氯。
3、权利要求1中所述的化合物及其药物学上可接受的盐，选自
（a）3，5-二氨基-N-〔2-〔〔2-〔〔2-〔〔〔3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）-2-羟苯基〕甲基〕氨基〕乙基〕-氨基-2-氧代乙基〕甲氨基〕乙基〕-6-氯吡嗪酰胺;以及
（b）3，5-二氨基-N-〔2-〔〔3-〔〔2-〔〔〔3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）-2-羟苯基〕甲基〕氨基〕乙基〕-氨基-3-氧代丙基〕甲氨基〕乙基〕-6-氯吡嗪酰胺。
4、权利要求1中所述的盐，其中所述的盐是一种能提供生理上可接受的阴离子的酸的酸加成盐。
5、一种药用组合物，其中包括可保钾利尿量的权利要求1所述化合物或其药物学上可接受的盐及一种无毒的药物学上可接受的稀释剂或载体。
6、制备权利要求1所述化合物的方法，选自：
（A）用通式Ⅻ所示合适的羰基化合物，使所选的通式Ⅺ（结构式列在下面）所示的吡嗪酰氨基胺进行还原性烷基化反应;
（B）将所选的通式Ⅺ（结构式列在下面）所示的吡嗪酰氨基胺，与通式ⅩⅧ（结构式列在下面）所示的合适的苄基卤进行烷基化反应;
（C）将通式Ⅺ（结构式列在下面）所示的吡嗪酰氨基胺，与通式ⅪⅩ（结构式列在下面）所示的酚及通式R·CHO所示的醛进行反应;
（D）将通式Ⅸ（结构式列在下面）所示的吡嗪酰氨基酯，与式ⅩⅩ（结构式列在下面）所示的苄基乙二胺进行反应;
（E）为制备R为甲基的通式Ⅲ所示化合物，可将其中R为氢的通式ⅩⅦ（结构式列在下面）所示相应中间体亚胺，用甲基镁化氯、甲基镁化溴或甲基镁化碘处理;
（F）将相应于通式Ⅲ所示，但其中Z为氢的氨甲基酚吡嗪酰胺化合物进行卤化反应;以及
（G）将通式ⅩⅫ（结构式列于下面）所示的氨甲基芳醚吡嗪酰胺进行脱烷基反应;其中R，R4，A，Z和n具有权利要求1中所规定的含义，L为（1～3C）烷基，及R5为低级烷基;同时，
当需要一种药物学上可接受的盐时，可将通式Ⅲ所示化合物与一种能提供生理学上可接受的阴离子的、合适的酸进行反应。
化学结构通式
Figure 88103112_IMG1
Figure 88103112_IMG2
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05134719A (ja) * 1991-11-14 1993-06-01 Nippondenso Co Ltd 異常復帰システム
US5739211A (en) * 1997-02-25 1998-04-14 The Goodyear Tire & Rubber Company Rubber compositions containing a pyrazine amide
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3305552A (en) * 1965-11-22 1967-02-21 Merck & Co Inc 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation
NL6707566A (zh) * 1966-08-17 1968-02-19
US3555024A (en) * 1968-11-13 1971-01-12 Merck & Co Inc 1-(3-aminopyrazinoyl)semicarbazides,1-(3-aminopyrazinoyl) - thiosemicarbazides,and method for their preparation
US3567725A (en) * 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US3577418A (en) * 1969-02-12 1971-05-04 Merck & Co Inc Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation
US3544568A (en) * 1969-03-18 1970-12-01 Merck & Co Inc 3-amino-5,6-substituted pyrazinamides
US3809721A (en) * 1970-12-23 1974-05-07 Merck & Co Inc Substituted 2-aminomethyl-4,6-disubstituted phenols
US3794734A (en) * 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US4041032A (en) * 1974-01-16 1977-08-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US3928624A (en) * 1974-04-25 1975-12-23 Merck & Co Inc Phenol compounds in treating pain, fever and inflammation
US4029816A (en) * 1975-11-25 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminomethyl-6-iodophenols
US4085211A (en) * 1975-12-15 1978-04-18 Merck & Co., Inc. Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4115573A (en) * 1977-03-04 1978-09-19 Merck & Co., Inc. N-pyrazinecarbonyl-N'-substituted-sulfamoylguanidine and processes for preparing same
US4272537A (en) * 1980-07-02 1981-06-09 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides
FI820266L (fi) * 1981-02-02 1982-08-03 Ici Plc Alkanolaminderivater
US4550111A (en) * 1982-01-29 1985-10-29 Imperial Chemical Industries Plc Alkanolamine derivatives
GB8810933D0 (en) * 1987-05-26 1988-06-15 Ici America Inc Heterocyclic compounds
GB8812343D0 (en) * 1988-05-25 1988-06-29 Ici America Inc Amino compounds
FI102860B (fi) * 1995-11-07 1999-02-26 Nokia Telecommunications Oy Menetelmä ja järjestelmä elektronisen maksutapahtuman suorittamiseksi

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