PT87573B

PT87573B - Processo para a preparacao de pirazina amidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT87573B
Application number: PT87573A
Authority: PT
Inventors: John Anthony Schwartz
Original assignee: Ici America Inc
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1988-05-25
Publication date: 1992-09-30
Also published as: DK288988D0; US4906633A; ZA883500B; JPS6452762A; ZW6488A1; NO882282D0; EP0293171A1; HU199130B; FI882483A0; PT87573A; GB8810934D0; DK288988A; HUT47919A; KR880013903A; AU602770B2; PL272680A1; FI882483A; NO882282L; CN88103112A; AU1644188A

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de ICI AMÉRICAS INC., norte-americana, (estado: Delaware), industrial e comercial, com sede em Concord Pike and New Murphy Road, Wilmington, Delaware 19897, Estados Unidos da América, (inventor:

John Anthony Schwartz, residente nos Estados Unidos da América), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PIRAZINA AMIDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

Memória descritiva

Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se a novas pirazino amidas que sao adequadas como diuréticos eucalémicos.

Existe uma variedade de agentes disponível para utilização no tratamento da hipertensão. Uma classe particular de tais agentes sao diuréticos. Os diuréticos utilizam-se para vários objectivos, por exemplo, redução do fluído do corpo e redução dos níveis de sódio no corpo, por exemplo, no tratamento de hipertensão e edemas. Um exemplo de um diurético é cloridrato de 2-(amino-metil )-4-( 1,1-di-metil-etil)-6-iodo-fenol de fórmula I

FM

discutida na Patente dos U.S. N^e 4.029.816 de Cragoe et al; e Stokker, G.E., J. Red. Chem, 1980, 23, 1414-1427. Os diuréticos adicionais incluem hidroclorotiazida e clorotalidona.

Um problema com alguns diuréticos ê a redução dos níveis de potássio no soro e as complicações provocadas pela reduiçao dos níveis de potássio abaixo das necessidades para manutenção das funções fisiológicas. Assim, alguns diuréticos utilizam-se em conjunção com um agente de conservação do potássio tal como mono-cloridrato de 3,5-di-amino-N-lamino-imino-metil)-6-cloro-pirazina carboxalmida, di-hidrato de fórmula II

NH li II

C-NH-CNH„ . HCI. 2IÍ„0

II apresentado na Patente dos U.S. N^s 3.577.418 de Cragoe et al., que se utiliza em conjunção com, por exemplo, diuréticos de tiazida.

Assim, ha a necessidade de um agente simples que seja um diurético eficaz mas que conserve o potássio (iso-calémico, também chamado eucalémico) de maneira a solucionar os problemas associados com hipocalemia (falta de potássio) e hipercalémica (excesso de potássio) sem a necessidade de se tomarem múltiplos agentes terapêuticos.

A patente dos U.S. 4.085.211 descreve uma série de pirazino-carboxamidas como agentes eucalémicos que possuem propriedadeqs diuréticas e natriuréticas. Descobriu-se agora (e isto é uma base para esta invenção) que, surpreendentemente, determinados amino-metil-fenóis que contêm piiazino-amidas de fórmula III definida adiante possuem propriedades diuréticas eucalémicas e sao importantes no tratamento de doenças e estados em que é necessário um efeito diurético eucalémico, por exemplo no tratamento de edemas, hipertensão e/ou estados relacionados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos da férmula III

0i H

(CH₂)₂-N-(CH₂)_n ^b-N-(CH₂)_n-C-N-(CH₂)₂-N-C

C(CH₃)₃

III em que

R representa hidrogénio ou metilo;

R⁴ é escolhido num grupo constituído por hidrogénio e metilo;

A representa cloro ou bromo;

Z é escolhido num grupo constituído por cloro, bromo e iodo;

e n é 1 ou 2;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Significações preferenciais para os grupos atrás descritos sao:

para R⁴; metilo para Z: bromo para A: cloro;

Os compostos preferenciais sao:

a) 3,5-di-amino-N-2. 2-/_ J_ 2-j_ / 2-/^ /. J_ 3-bromo-5-(l,l-di-metil-etil)-2-hidroxi-feni 1_/metil_/amino_/-etil_/amino_/ -2-oxo-etil_/metil-amino_/etil_/-6-cloro-pirazina-carboxamida; e

b) 3,5-di-amino-N-/. 2-/. J_ 3-/_ ]_ 2-j_ J_ J_ 3-bromo-5-(l,l-di-metil-etil)-2-hidroxi-fenil_/raetil__/amino_/-etil_/amino_/-3-oxo-propil_/metil-amino_/etil_/-6-cloro-pirazina-carboxamida.

£ de notar que determinados compostos de fórmula III, por exemplo os que contêm um átomo de carbono assimetricamente substituído, podem existir em, e isolarem-se em, formas opticamente activas e racémicas. Alguns compostos podem apresentar polimosfismo. Ê entendido que a presente invenção abrange qualquer forma racémica, opticamente-activa, tautomérica, polimórfica ou estereo-isomérica, ou suas misturas, formas essas que possuem as propriedades atrãs descritas, sendo bem conhecido na especialidade como se preparam formas opticamente-activas (por exemplo, por resolução da forma racémica ou por síntese de materiais de partida opticamente - activos).

Os compostos da presente invenção podem preparar-se por métodos que incluem os conhecidos na es-

pecialidade. Para os métodos descritos adiante PyZ tem o significado apresentados na fórmula V.

V ί

I i

Halo ou halogéneo representa cloro, bromo ou iodo. Estes métodos para preparaçao de um composto da fórmula III incluem o seguinte:

(A) Alquilaçao	por	redução de	uma	pirazinamido-amina	seleccio-
nada da fórmula	XI	0 H	R⁴	0 H
		il i	i	II 1
	PyZ-	-C-N-(CH₂)₂-	-K(CH	₂)_n-C-M-(CH₂)₂-NH₂	(XI)

com um composto carbonilo apropriado da fórmula (XII) (isto é, um salicilaldeído da fórmula XII para R = hidrogénio ou uma cetona da fórmula XII para R = metilo):

num solvente tal como etanol ou metanol, de preferência, peformaçao in situ de uma imina intermediária da formula XVII °ϊ

Ν \ JJLnΗ„Ν Ν ΝΗ.

Η

XVII

(que se formou mas nao se isolou) e redução com um agente de redução tal como o boro-hidreto de sódio ou hidrogénio e um catalisador. Recupera-se o produto de reacçao desejado por diluição da mistura de reacçao com água precipitar o produto, que se pode purificar por cristalizaçao a partir dum solvente apropriado, tal como o metanol ou etanol.

(B) Alquilaçao de uma pirazinamido-amina seleccionada da fórmula XI

OH R⁴ OH ii I i il I

PyZ-C-N-(CH₂)₂-N(CH₂)_n-C-N-(CH₂)₂-NH₂ XI com um halogeneto de benzilo apropriado da fórmula XVIII

XVIII

e, de preferência, na presença de uma base tal como, por exemplo, carbonato de potássio ou tri-etil-amina, por exem-

Utiliza-se um solvente tal como o metanol ou di-metil-formamida. Isola-se o produto de reacção desejado por diluição da mistura de reacção com água para precipitar o produto, que se pode purificar por cristalizaçao a partir de um solvente apropriado, tal como metanol ou etanol.

(C) Reacçao de uma pirazinamido-amina de fórmula XI com um fenol de fórmula XIX:

e um aldeído de fórmula R.CHO, isto é com formaldeído (convenientemente como solução de formalina) ou acetaldeído e aquecimento a temperaturas até 100°C durante 1 a 5 dias. Utiliza-se em solvente tal como tetra-hidrofurano ou dioxano. Recupera-se o produto de reacção desejado por evaporação do solvente e purifica-se por cristalizaçao a partir de um álcool tal como etanol.

(D) Reacçao de um éster de pirazinamida particular da fórmula IX

II I i II

Pyz-C-N-(CH₂)₂-N(CH₂) C-U-L

IX

-7 em que L ê um grupo alquilo tal como, por exemplo, metilo ou etilo, com uma etileno-di-amina benzilica da fórmula XX:

XX por aquecimento em conjunto a uma temperatura de 140 C, por exemplo, de 1 a 5 horas. 0 produto desejado pode purificar-se por cristalizaçao a partir de um álcool tal como o etanol. As etileno-di-aminas benzílicas da fórmula XX prepararam-se misturando uma di-amina alifática com um dos grupos amino adequadamente protegido (por exemplo, uma ftalimida ou butil-oxi-carbonilo (BOC) da formula XIII

Hal-(CH_O) -C-Hal n

em que Q é grupo de protecção adequada tal como o bOC ou ftalimida, com um composto carbonilo apropriado da fórmula

XII num solvente tal como o etanol ou metanol. As aminas intermédia da fórmula XXI

XXI nao sao isoladas mas agitadas com um agente de redução tal ι

I como o boro-hidreto de sódio ou hidrogénio e um catalizador.

Recupera-se o produto desejado por diluição da mistura de reacçao com água para precipitar o produto, que se pode purificar por cristalizaçao a partir de um solvente de hidrocarboneto.

A remoção do grupo de protecçâo proporciona a etileno-di-amina benzílica desejada, da fórmula XX (E) Para um composto da fórmula III em que R representa metilo, faz-se o tratamento da imina intermediária correspondente da fórmula XVII em que R representa o hidrogénio, com um agente organometálico tal como, por exemplo, brometo de j metil-magnésio, cloreto de metil-magnésio ou iodeto de metil magnésio.

produto desejado pode purificar-se como descrito no Método (A).

Uma imina intermediária da fórmula XVII em que R representa o hidrogénio pode proporcionar-se por um método convencional, isolada por evaporaçao do sol- ί vente, e dissolvida de novo num solvente inerte apropriado , tal como, por exemplo, éter ou tetra-hidrofurano, por reacçao com um reagente organo-metálico. í i

(F) Halogenação de uma amino-metil-fenol-pirazinamida (corres-;

pondente a um composto da fórmula III, mas com Z=hidrogénio) com um agente de halogenação num solvente tal como ácido acé- ί tico ou cloreto de metileno. Recupera-se o produto desejado ! por evaporaçao do solvente e cristalizaçao a partir de um ¹ solvente apropriado como o metanol ou etanol. ί (G) Desalquilação de uma amino-metil-aril-éter-pirazinamida escolhida da fórmula XXII:

NH(CH₂)₂N(CH₂)_n-C-N

XXI ί

em que R é alquilo inferior, tal como, por exemplo, metilo, com um agente de desalquilação tal como tio-etóxido de lítio ou tri-brometo de boro num solvente tal como di-metil-formamida ou cloreto de metileno respectivamente.

Purifica-se o produto desejado como descrito no método (A).

Os intermediários da fórmula XI podem proporcionar-se como se segue.

Prepararam-se os ácidos pirazinoicos da fórmula Pyz CO₂H P^or hidrólise dos ésteres de metilo correspondentes da fórmula Pyz CO^Cíí^. Realiza-se normalmente a hidrólise utilizando uma solução de base aquosa tal como hidróxido de sodio e um solvente tal como isopropanol ou etanol e agita-se a mistura à temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas. Isola-se então, o ãcido pirazinóico por arrefecimento e acidificaçao da mistura com um ácido clorídrico.

Os imidazois de pirazinoilo da formula VI

VI preparam-se por reacçao dos ácidos correspondentes da fórmula PyzCO^H com 1,1-carbonil-di-imidazol (ligeiramente em excesso) num solvente como di-metil-formamida ou metanol à temperatura ambiente e agitando a mistura durante 10 a 24 horas. Isolam-se os imidazóis de pirazinoilo por diluição com metanol ou água.

As pirazinamidas de fórmula VII

R4

Pyz-C-N-(CH ) -NH preparam-se por mistura de imidazóis de pirazinoilo particulares com uma di-amina alifática de fórmula VIII

H₂K-(CH₂)₂-N-H e agitaçao à temperatura ambiente durante 5 a 24 horas. Pode adicionar-se um solvente tal como tetra-hidrofurano ou pode utilizar-se um excesso da di-amina como solvente. Recupera-se o produto de reacçao desejado por evaporaçao do solvente para proporcionar o produto que se pode purificar por cristalização a partir de um álcool tal como etanol.

Os ésteres de pirazinamida da fórmula

IX

OH R⁴ O ií i I II

Pyz-C-N-(Ctí₀)„-N(CH_o) C-O-L IX ^J 2 z 2 n preparam-se por mistura de uma pirazinamida particular da fórmula VII com um bromo-éster de alquilo apropriado da fórmula X

II jBr(CH„) C-O-L X n

(cerca de 5-10% em excesso) em que L representa alquilo (C.-C„) e uma base tal como carbonato de potássio ou tri-etili 3 #

-amina durante 1 a 2 dias à temperatura ambiente. Utiliza-se um solvente tal como o metanol ou di-metil-formamida. Isola-se o éster de pirazinamido por diluição deste com água. Pode purificar-se por recristalização a partir dum solvente apropriado tal como o etanol. ]_ * Nota: Quando n = 2 na fórmula X um éster acrílico da fórmulka Xa il

CH -CH-COL Xa pode ser substituído pelo bromo-éster_/

As pirazinamido-aminas da fórmula XI

OH R⁴ OH

II I I II I

Pyz-C-N-(CH₂)₂-N(CH₂)_n-C-N-(CH₂)₂-NH₂ XI preparam-se por mistura de um éster de pirazinamido particu-

lar com etileno-di-amina da fórmula (duplamente em excesso) e aquecimento à temperatura de 100°C, de preferência cerca de 40°C, durante 1 a 24 horas. Pode adicionar-se um solvente tal como um álcool, por exemplo, 2-propanol, ou um excesso de amina pode utilizar-se como solvente. Recuperou-se o produto de reacçao desejado por evaporaçao do solvente e excesso de di-amina.

Outro método para a preparação de uma pirazinamido-amina da formula XI começa com uma di-amina alifática com um dos grupos amino adequadamente protegido (por exemplo, quer uma ftalimida ou butil-oxi-carbonilo (BOC). Tal composto é apresentado na fórmula XIII:

H N-(CÍI₂) -NH-Q XIII

EM QUE Q é um grupo de protecção adequado tal como BOC ou ftalimida. A reacção desta di-amina mono-protegida com um halogeneto de halo-alcanoílo da fórmula XIV:

H

Hal-(CH„) -C-Ilal XIV n

em que Hal representa cloro, bromo ou iodo, num solvente tal como tetra-hidrofurano ou di-oxano, à temperatura ambiente, na presença de um neutralizador de ácido tal como tri-etil-amina ou carbonato de potássio ou N-metil-morfolina, proporciona a di-amina acilada da fórmulaz XV:

XV

II

Hal-(CH„) -C-NH-(CH„)„-HH-Q Zn ζ z que se pode purificar por destilação. 0 tratamento da di-amina acilada com uma pirazinamida adequada da fórmula VII e uma base tal como a tri-etil-amina ou carbonato de potássio quer puro ou num solvente tal como tetra-hidrofurano ou di-metil-formamida, proporciona pirazinamido-amina protegida apropriada. A pirazinamido-amina protegida da fórmula XVI

OH R⁴ OH H

II I I II I I

P_yz-C-N-(CH„)„-N(CH„) -C-N-(CH„) -N-Q XVI

Z Z Zn z Z isola-se por diluição com água. Pode purificar-se por cristalizaçao a partir dum solvente apropriado.

Á remoção do grupo de protecção propor ciona a pirazinamido-amina da fórmula XI desejada.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podan obter-se, utilizando procedimentos padrão bem conhecidos na especialidade, por exemplo, por reacçao de um composto de fórmula III com um ácido adequado para proporcionar um aniao fisiologicamente aceitável, tal como, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido cítrico.

Como referido anteriormente, os compostos desta invenção ou um sal correspondente, podem ser

adequados nos tratamentos de hipertensão ou edema e particularmente como diuréticos, especialmente diuréticos eucalémicos. Os compostos de fórmula III sao importantes como padrões farmacológicos para o desenvolvimento e normalizaçao de novos modelos de doenças e ensaios para utilização no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para tratamentos de hipertensão.

Quando se utiliza no tratamento de uma ou várias das doenças atrás referidas, um composto de fórmula III ou um seu sal pode geralmente administrar-se como uma composição farmacêutica apropriada que consiste de um composto de fórmula III como definido anteriormente ou um seu sal em conjunto com um diluente ou veículo farmacêuticamente aceitável, sendo a composição adaptada para a via particular de administraçao escolhida. Tais composiçoes proporcionam-se como um aspecto adicional desta invenção. Podem obter-se por utilização de procedimentos e excipientes e ligantes convencionais e podem apresentar-se numa variedade de formas de dosagem. Por exemplo, podem apresentar-se na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administraçao oral, na forma rectal; na forma de soluçoes e ou suspensões estéreis para administraçao por injecção intravenosa ou intramuscular ou infusão; e na forma de pós em conjunto com diluentes sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis tais como lactose..

Para administraçao oral pode utilizar-se convenientemente uma pastilha ou cápsula contendo atê 250 mg (e tipicamente 5 a 100 mg) de um composto de fórmula III ou um seu sal. Ue maneira semelhante para injecção intravenosa ou intramuscular ou infusão pode utilizar-se convenientemente uma solução ou suspensão estéril contendo atê 10% p/p (e tipicamente 0,05 a 5% p/p) de um composto de fórmula III ou um seu sal.

de um seu sal, a administrar varia, necessariamente, de acordo com princípios bem conhecidos na especialidade, tendo em conta a via de administraçao e a gravidade do estado e o tamanho e idade do paciente sob tratamento. Contudo, regra geral, um composto de fórmula III ou um seu sal administra-se a um animal de sangue quente (tal como o homem) de modo que receba uma dose na gama de, por exemplo, 0,05 a 25 mg/Kg (e normalmente 0,5 a 10 mg/Kg).

As propriedades diuréticas e eucalémi- ί cas de um composto de fórmula III podem demonstrar-se utilizando ensaios padrao.

Ensaio A

Método: Escolheram-se caes Beagle fêmeas de uma colónia de criaçao existente (peso na gama de 9,0-13,0 Kg), colocaram-se numa dieta especial de comida para cao certificada e uma porção de Dieta de Prescrição P/D de comida para cao, e observaram-se para a adequabilidade para treino. Escolheram-se cães deste grupo para treino. Durante um período de uma a duas semanas permitiu-se que os caes desenvolvessem gradualmente tolerância a limitaçao da luz, em pe ou sentados num suporte com gancho. 0 tempo máximo no gancho é aproximadamente 9 horas. Realizou-se também durante o período de treino, a aceitaçao sem tensão, do processo de cateterizaçao da bexiga. Utilizaram-se catéteres estéreis Bordex (tamanhos 8, 10 pediátricos). Os caes Beagle fêmeas conscientes com acesso livre a água, prenderam-se durante a noite. Colocaram-se os caes em suportes com gancho (Alice Jing Chatham) e cateterizaram-se. Permitiu-se um curto período de equilíbrio de 30 minutos para a urina residual ser drenada da bexiga. Recolheu-se a urina expelida espontaneamente em tubos de 50 ml pre-pesados (Falcon). Dois períodos de controlo de 1 hora são seguidos de dosagem oral com cápsulas de gelatina contendo ló

compostos de ensaio ou diuréticos padrao. Alternativamente alguns compostos administram-se via oral por tubos em quantidades de 10 ml. Nao foi dada água. Recolheu-se a urina expelida espontaneamente durante 6 horas adicionais para um período total de recolha de oito horas. Depois disto, os cães voltaram às gaiolas e alimentaram-se e deu-se-lhes água. As experiências realizara-se umas vezes em cada duas semanas em cada cao, assegurando assim a recuperação adequada entre os testes. As amostras de urina pesaram-se e mediu-se o volume. No dia seguinte fez-se a análise por electrólise da urina (sódio, potássio, cloretos). As análises, por electrólise, da urina mostraram resultados semelhantes aos de outros diuréticos excepto que nao houve excessiva perda de potássio.

Ensaio B

Método: Utilizaram-se cães Beagle da colónia de criaçao estabelecida de Marshall Animal Facility ou White Eagle Laboratories. Caes Beagles saudáveis machos e/ou fêmeas de 9-13 Kg de peso de corpo alojaram-se de acordo com o procedimento de operaçao padrão (SOP) dos Serviços Veterinários e colocaram-se numa dieta de comida seca para cao certifiçada complementada com uma porção de dieta para cachorro, Prescrição de Dieta P/D de comida para cao, com livre acesso à água. £ necessário um período mínimo de equilíbrio de duas semanas, nestas dietas antes de se tentar a determinação do nível basal por electrólise.

Antes de se iniciar a dosagem da droga, obtiveram-se seis amostras de sangue de controlo para estabelecer uma gama para o nível basal electrolítico. Avaliaram-se as amostras de controlo para a consistência dos níveis de K⁺ no plasma, e é normalmente desejável uma gama inferior a 0,25 mEg de K . Historicamente têm-se obtido niveis de K no plasma na gama de 4,00 - 4,30 mEq. Qualquer cao que nao se aproxima destes valores é nornalmente retirado do estudo.

Procedimento de Amostragem: Obtiveram-se as amostras de plasma por picada na veia safena ou na veia jugular dos membros dianteiros. Utilizou-se uma seringa de 5 cm com agulha 20 3 normalizada para obter uma amostra de 5 cm . Conservou-se a amostra com 100 ul de 1000 unidades de heparina. Centrifugaram-se as amostras durante dez minutos a 2500 rpm. Pipetou-se, então, o plasma num tubo apropriadamente etiquetadas e congelaram-se todas as amostras para aguardarem a determinação electrolítica.

Horário e Preparação da Dosagem da Droga: Depois de se analisarem as amostras de controlo, dividiram-se os caes, ao acaso, em grupos, permitindo um mínimo de quatro caes por grupo de droga. Os compostos de teste dosaram-se numa base de mg/Kg. Utilizaram-se cápsulas de gelatina de tamanho 2 e 3 000. Alternativamente, alguns compostos administraram-se via oral por tubos. Suspenderam-se os compostos em 10 ml de solução salina por tratamento com ultra-sons. Determinou-se o peso do cao pela média dos valores durante os três dias de controlo. A altura do dia para dosagem da droga é consistente através do estudo. As amostras sao recolhidas nos dias 4, 7, 11, 14, 21 e 28. A dosagem efectua-se a meio da manha (10 a 11 horas) e o sangue retira-se aproximadamente três horas depois da dosagem (13 a 14 horas). (As cápsulas de droga sao administradas oralmente seguidas de

5-10 ml de água de uma seringa com uma agulha de administração oral, ligada). Os hematocritos retiram-se com tubos capilares microhematocritos e leram-se irnediatamente a seguir à recolha de amostras de plasma.

Dados de Avaliação: Anali sar am-se as amostras de plasma para o potássio como descrito atrás, e nao apresentaram variaçao substancial no potássio sérico.

Regra geral, os compostos desta invenção que foram ensaiados apresentaram um perfil de um diurético eucalémico. Os compostos desta invenção que foram ensaia- 18 dos nao apresentaram sinais evidentes da toxicidade a seguir à administraçao oral de doses múltiplas dadose terapeuticamente recomendada.

A invenção é, agora, ilustrada pelos ^!seguintes exemplos nao limitativos nos quais, excepto se estabelecido de outro modo:

(i) todas as operações se executaram ã temperatura ambiente, isto é, à temperatura na gama de 18-25°; !

i (ii) a evaporaçao do solvente executou-se utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 pascais; 4,5- !

-30 mmHg) com uma temperatura de banho até 60°;

(iii) a cromatografia intermitente executou-se em Merck Kieselgel (Art 9385) e a cromatografia de coluna em Merck Kieselgel 60 (Art 7734); /. estes materiais obtiveram-se de E.Merck, Darmstadt, R.F. da Alemanha_/; a cromatografia de camada fina (TLC) executou-se em Analtech, placas de 0,25mm de sílica gel GHLF (Art 21521), obtido de Analtech, Kewark, de USA; í (iv) regra geral, as reacções sao seguidas por cromatografia de camada fina (TLC) e os tempos de reacçao sao dados apenas para ilustração.

(v) os pontos de fusão nao sao corrigidos e (d) a decomposição indicada; os pontos de fusão apresentados sao os obtidos para os materiais preparados como descrito; o polimorfismo pode originar o isolamento de materiais com diferentes pontos ' de fusão, em algumas preparações;

(vi) todos os produitos finais foram essencialmente purificados por TLC e têm um espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) satisfatória e dados microanalíticos; !

(vii) as producçoes apresentam-se apenas para ilustração;

(viii) quando apresentados, os dados RMN estão na forma de valores delta para os maiores protoes, de diagnóstico apresentados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetra-metil-silano (IMS) como um padrao interno, determinado a 80MHz ou 250MHz utilizando CUCl^ ou DMSO-dó como solvente; as abreviaturas convencionais para a forma do sinal utilizadas sao, por exemplo; s, simpleto; d, dupleto; m, multipleto; br, faixa, etc; em adiçao Ar significa um grupo aromático ou sinal;

(ix) os símbolos químicos têm os seus significados normais; utilizaram-se também, as seguintes abreviaturas: v (volume), p (peso), p.f. (ponto de fusão), 1 ]_ litro(s)_/, ml (mililitros), g (grama(s)), mg__/miligrama( s)_/;

(x) sistemas dq/solventes TLC: sistema de solvente A: 25:5:70 (V/V/V) metanol:tri-etil-amina:cloreto de metileno;

(xi) alguns compostos sao referidos por letras, por exemplo (A.) para a última referência nos Exemplos; e (xii) a secagem da fase orgânica realizou-se por rotaçao com sulfato de sodio.

(xiii) as proporçoes de solvente apresentam-se em volume:

(volume (V/V).

(xiv) nos exemplos 1-6, o radical genérico R ê hidrogénio.

EXEMPLO 1

3,5-di-ainino-N-/ 2-j_ /. 2-/ ]_ J_ 3-bromo-5-( 1,1-di-metil-etil)-2hidroxi -fenil_/inetil_/amino_/etil_/amino_/-2-oxo-etil_/inetil-amino__/etil_/-6-cloro-pirazino-carboxarnida (Formula III,

A=C1, R⁴=CH₃, M=l, Z=Er).

a) Agitou-se uma solução de 1,72 g (5,2 mmoles) de 3,5-di-amino-N-/ 2-J_ ]_ 2-J_ (2-amino-etil)amino_/-2-oxo-etil_/-metil-amino__/etil_/-6-cloro-pirazino-carboxamida (A_) e l,2g (5,0 mmoles) de 2-hidroxi-3-bromo-5-(1,1-di-metil-etil)benzaldeído (ver L.C. Felton e J.H. Brewer, Science, 105: 409 (1947) como um método de obtenção deste material) em 30 ml de metanol à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,19g, 5 mmoles) e agitou-se a mistura de reacçao durante uma hora. Evaporou-se o solvente e fraccionou-se o residuo entre água e cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica (Na^SO^) e evaporou-se. Fez-se a cromatografia do resíduo em 50 g de sílica gel eluída com 4:96 (V/V) metanol:cloreto de metileno, para dar 1,78 g (3,0 mmoles, 61%) do composto do título como um sólido leve, amarelo depois de trituração com hexano; p.f. 93-95°C.

Análise para C^^H^^tírClNgO^:

Calculado: C 47,15, H 5,85, N, 19,12

Encontrado:C 46,86, H 5,75; N 18,87

Converteu-se uma amostra do composto do título num sal oxalato em etanol; p.f. 162-163°C.

Análise para . BrClN_o0„ . 2C,,H_o0 , :

^r 23 34 83 224

Calculado: C 42,34; H 5,00; N 14,63

Encontrado: C 42,36; H 5,04; N 14,45

Obteve-se o material de partida (A} como se segue:

b) Agitou-se uma mistura de 24,Og (100,0 mmoles) de 1-(3,5-di-amino-ó-cloro-pirazinoil) imidazol (ver Patente dos U.S. 4.029.816 para um exemplo de como se obtem este material) e 13,6 g(183,5 mmoles) de h-metil-etileno-di-amina em 100 ml de tetra-hidrofurano, Â temepratura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol para dar 20,8 g

(85,0 mmoles, 85%) de 3,5-di-amino-b-cloro-N-(2-metil-amino-etil)pirazino-2-carboxamida; p.f. 142,5 - 143°C.

Análise para Ο,,Η, ,,C1N,-O : ^r 8 18 6

Calculado: C 39,27; H 5,35; N 34,35

Encontrado: C 39,28; tí 5,26; N 34,55

c) Agitou-se uma mistura de 4,89 g(20,0 mmoles) de 3,5-di-amino-6-cloro-N-(2-metil-amino-etil)pirazino-2-carboxamida, 3,lg (20,o mmoles) de bromo-acetato de metilo e 2,0 g (20,0 mmoles) de tri-etil-amina, em 30 ml de metanol ã temperatura ; ambiente, durante 18 horas. Separou-se o solvente e fraccionou-se o resíduo entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica e filtrou-se através de 50 g de sílica gel eluída com cloreto de metileno. A evaporaçao do solvente proporcionou 6,2g (19,6 mmoles, 98%) de éster metilico de N-/_ 2-/_ J_ (3,5-d i-amino-6-cloro-pirazinil) carbonil_/-amino_/etil_/-N-metil-glicina como um sólido leve, amarelo, p.f. 132,5-133,5°C. Análise para C^H^CIN^O^.

Calculado: C 41,71; H 5,41; N 26,53 í

Encontrado C 41,88; M 5,41; N 26,51 i

d) Aqueceu-se uma solução de 2,3g (7,26 mmoles) de ester metílico de N-/_ 2-/_ _/ (3,5-di-amino-6-cloro-pirazinil)carbonil)_/ -amino_/etil_/-N-metil-glicina em 0,9g (15,0 mmoles) de eti- | leno-di-amina, num banho de vapor durante 2 horas. Evaporou-se j o excesso de etileno-di-amina. Triturou-se o resíduo com |

2-propanol. Obtiveram-se 1,72 g (5,2 mmoles, 72%) de 3,5-di-amino-N-/ 2-/ / (2-amino-etil)amino__/-2-oxo-etil_/-metil-amino-etil_/-6-cloro-pirazina-carboxamida, como um sólido leve, amarelo; p.f. 106-109°C; Ef=0,23, Sistema Solvente A.

3,5-Di-amino-N-/. 2-/. J_ 'Ò-J_ ]_ 2-j_ i_ j_ 3-bromo-5-(1,1-di-metil-etil)-2-hidroxi-fenil_/metil_/amino_/etil_/amino_/-3-oxo- i

-propil_/metil-amino_/etil_/-6-cloro-pirazino-carboxamida i (Fórmula III, A=C1, R^CH^, m=2, Z=Br). I

EXEMPLO 2

a) Agitou-se uma solução de 900 mg (2,5 mmoles) de 3,5-di-amino-N-/. 2-/./ 3-/. (2-amino-etil)amino_/-3-oxo-propil J_ uietil-amino_/etil_/-6-cloro-pirazino-carboxamida (.B) e 650ng (2,5 mmoles) de 2“hi.droxi-3-bronio-5-( 1, l-di-metiletil)benzaldeído em 30 ml de metanol à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se bromo-hidreto de sódio (0,10g, 3,0 mmoles) e agitou-se a mistura de reacçao durante uma hora. Evaporou-se o solvente e fraccionou-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Obtiveram-se 800 mg (1,33 mmoles, 53%) do composto do título como um solido branco depois da reeristalização a partir de 2-propanol; p.f. 146,5-147°C.

Análise para :

Calculado: C 48,05; ii 6,04; N 18,68

Encontrado: C 48,00; ii 5,85; N 18,67 do título num Análise para C

Converteu-se uma amostra do composto sal oxalato em etanol; p.f. 118-120°C.

.H„,BrClN_o0„.2C„H_o0,:

36 83 224

Calculado: C 43,11; H 5,17; N 14,37

Encontrado: C 43,38; ii 5,21; N 14,42

Obteve-se o material de partida (jtí) como se segue:

b) Agitou-se uma mistura de 24,Og (100,0 mmoles) de 1-(3,5-di-amino-6-cloro-pirazinoil)imidazol e 13,bg (183,5 mmoles) de N-metil-etileno-dl-amina em 100 ml de TiíF, â temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se a mistura de reacçao

e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol para proporcionar 20,8g (85,0 mmoles, 85%) de 3,5-di-amino-6-cloro-N-(2-metil-amino-etil)pirazina-2-carboxamida; p.f. 142,5-143°C.

Análise para ΟθΗ^ΟΙΝθΟ:

Calculado: C 39,27; H 5,35; N 34,35

Encontrado: C 39,28; tí 5,26; N 34,55 c/ Agitou-se em 20 ml de i)MF, uma mistura de 2,44g (10,0 mmoles) de 3,5-di-amino-6-cloro-N-(2-metil-amino-etil)pirazina-2-carboxamida, l,67g (10,0 mmol) de metil 3-bromo-proprianato e 1,38 g (10,0 mmoles) de carbonato de potássio, durante 18 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água (100 ml) e filtrou-se o sólido e secou-se ao ar. A cristalizaçao a partir do etanol proporcionou 2,1 g (6,34 mmoles, 63%) de ester metilico de N-/_ 2-_/ J_ 3,5-di-amino-6-cloro-pirazinil)carbonil_/-amino_/etil_/-N-metil-beta-alanina.como cristais brancos; p.f. 136,5-137°C.

Análise para C^fí^ClN^O^

Calculado: C 43,57; H 5,79; N 25,41

Encontrado: C 43,50; ri 5,76; N 25,53

d) Aqueceu-se a 40°C uma solução de 20,4g (61,7 mmoles) de éster metilico de N-/_ 2-/. /_ 3,5-di-amino-6-cloro-pirazinil__/ carbonil_/-amino_/etil_/-N-metil-beta-alanina e 36,Og (0,6 moles) de etileno-di-amina, durante 2 dias sob uma atmosfera inerte. Triturou-se o residuo com 2-propanol. Obtiveram-se 15,2 g (44,4 mmoles 72%) de 3,5-di-amino-N-/. 2-_/ j_ 3—_/ (2-amino-etil)amino_/-3-oxo-propil_/metil-amino_/etil_/-6-cloro-pirazino-carboxamida, como um sólido branco; p.f. 140-142°C; Rf=0,27, sistema Solvente A.

Análise para C^H^^ClNgO^

Calculado: C 43,51; H 6,46; N 31,23

Encontrado; C 43,23; H 6,39; N 30,92

EXEMPLO 3

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando benzaldeído da fórmula XII onde R=H (ver G.E. Stokker e E.M. Schultz, Syn. Comm., 12:647 (1982) para um método de obtenção deste material) para proporcionar um produto da fórmula Illa

Ch., 0

NH(CH ) N-CH₂-C-NH(CH₀₀NHC

C(CiI₃)₃

III em que A representa cloro e Z representa iodo, como apresen-

tado na Tabela I	TABELA	I
Exemplo	Z	Sal	p.f.(°C)	ZProduçao
3	I	dioxalato	162-164	68

EXEMPLOS 4-5

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 2 utilizando benzaldeído da fórmula XII em que R=H, para proporcionar produtos da fórmula Illb:

₂)₂-C-NH(CH₂)₂N

il

NHC

em que A representa cloro e Z tem as significações apresentadas na Tabela II:

TABELA II

Exemplo

Sal p . f . (°C) % Produção

Cl	mono-HCl	95-96	43
I	di-HCl	170-175	51

EXEMPLO 6

3,5-Di-amino-N-/. /_ 2-7 _/ 2-/ ]_ 2-j_ j_ J_ 3-bromo-5-(1,1-di-metil-etil)-2-hidroxi-fenil_/metil_/amino_/ etil_/amino_/-2-oxo-etil_/amino_/etil_/ -6-cloro-pirazino-carboxamida (Formula III, A=C1, R⁴=H, n=l, Z=Br).

a) Agitou-se uma solução de 4,07g (12,3 mmoles) de 3,5-di-amino-N-/ 2-J_ j_ 2-J_ (2-amino-etil)amino_/-2-oxo-etil_/amino__/etil_/-6-cloro-pirazina-carboxamida (K_) e 3,16g (12,3 mmoles) de 2-hidroxi-3-bromo-5-(1,1-di-metil-etil)benzaldeído em 150 ml de etanol, durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,56 g, 14,8 mmoles) e agitou-se a mistura de reacçao durante 20 minutos. Evaporou26

-se o solvente e fraccionou-se o residuo entre agua e cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Fez-se a cromatografia do resíduo em sílica gel (300 mg) utilizando um gradiente de 0,2:5:94,S a 0,2:10:89,8 (V/V/V) de hidróxido de amónio:metanol:cloreto de metileno como eluente. Obtiveram-se 3,28g (5,73 mmoles, 47%) do composto do título como uma espuma branca. Converteu-se isto num sal de oxalato em metanol., p.f. 203-204°C.

Análise para C„„H„_BrClN_o0_n.2C_OH„U,

32 83 224

Calculado;

Encontrado:

C 41,52; H 4,83; N 14,90 C 41,83; fl 4,87; K 15,23

Obteve-se o material de partida (jf) como se segue:

b) Permitiu-se que uma mistura de 2,0g (10,0 mmoles) de

3,5-di-amino-6-cloro-pirazina-2-carboxilato de metilo e 13,5g (22,6 mmoles) de etileno di-amina, se mantivesse durante 3 dias à temperatura ambiente. Evaporou-se a amina em excesso e cristalizou-se o resíduo a partir do etanol. Obtiveram-se l,38g (5,9 mmoles, 59%) de 3,5-di-amino-6-cloro-N-(2-amino-etil)pirazina-2-carboxamida; p.f. 173-174°C.

C-.IL .C11V0 7 11 6

C 36,45; tí 4,81; N 36,44 C 36,50; ri 4,71; N 36,22 durante toda a noite, uma mistura de 13,7g (59,4 mmoles) de 3,5-di-amino-6-cloro-K-(2-amino-etil) pirazina-2-carboxamida, 3,03g (19,8 mmoles) de bromo-acetato de metilo e 2,0g (19,8 mmoles) de tri-etil-amina em 250 ml de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e fez-se a cromatografia do resíduo em sílica gel (300g) utilizando 3,5:96,5 (V/V) metanol:cloreto de metileno como eluente. Obtiveram-se 4,45g (14,7 mmoles, 74%) de éster metílico de N-/_2-/_ [_ 3,5-di-amino-6-cloro-pirazinil) carbonil_/ amino_/-etil_/glicina como um pó branco; p.f. 145,5-146,5°C.

Analise para

Calculado: Encontrado:

c) Agitou-se

Análise para C. ,,Ií,_rClN,0,-:

^r 10 15 63

Calculado: C 39,67; íí 4,99; N 27,76

Encontrado: C 39,66; H 4,95; N 27,65

d) Agitou-se uma solução de 7,45g (24,6 mmoles) de éster metílico de N-/ 2-_/ ]_ (3,5-di-amino-6-cloro-pirazinil)carbonil_/ -amino_/etil_/glicina e 22,48 ml (373,9 mmoles) de etileno-di-amina, a temperatura ambiente durante dois dias. Evaporou-se o excesso de di-amina. Obtiveram-se 8,14g (24,6 moles, 100%) de 3,5-di-amino-N-/ 2-/_ /_ 2-/ (2-amino-etil)amino_/ -2-oxo-etil_/amino_/etil_/-6-clorovpirazino-carbcKimida como um sólido amarelo; Rf=0,28, Sistema Solvente A.

EXEMPLO 7 (ί )-3,5-di-amino-N-/. 2-/ ]_ 3-/ J_ 2-/_ j_ 1-/ 3-bromo-5-(l,l-di-metil-etil)-2-hidroxi-fenil_/etil_/amino_/etil_/-amino_/-3-oxo-propi1_/metil-amino__/etil_/-6-cloro-pirazina-carboxamida (Fórmula III, A=C1, RsR^CH^, Z=ISr).

a) Agitou-se uma solução de 8,llg (22,63 mmoles) de 3,5-di-amino-N-/ 2-/ / 3-/. (2-amino-etil)amino_/-3-oxo-propil_/ metilamino_/etil_/-6-cloro-pirazina-carboxamida (13) e 7,50g (29,17 mmoles) de l-/_ 3-bromo-5-(1,l-di-metil-etil)-2-hidroxi-fenil_/etanona (L) em 100 ml de metanol e 50 ml de cloreto de metileno, durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Adi. cionou-se bromo-hidreto de sódio (l,26g, 33,31 mmoles) e agitou-se a reacçao de mistura durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e fez-se a cromatografia do resíduo em sílica gel (250 g) utilizando 3:97 (V/V) metanol:cloreto de metileno como eluente. Obtiveram-se 9,llg (14,83 mmoles, 662.) do composto do título depois da trituração com éter; pf. 100-102°C.

Calculado: C 48,91; íí 6,24; N 18,25

Encontrado: C 49,10; H ó,06; N 17,99

Obteve-se o material de partida (L) como se segue:

b) Arrefeceu-se num banho de gelo-água, uma mistura de 12,86^ (50,0 mmoles) de 2-hidroxi-3-bromo-5-(1,1-dimetil-etil)benzaldeído e 3,82g (55,0 mmoles) de cloridrato de hidroxil-amina em 30 ml de etanol, 30 ml de água e 30 ml de tetra-hidrofurano. Adicionou-se bicarbonato de sódio (5,04g, 60,0 amoles) numa pequena porção durante 15 minutos. Depois de agitar durante 1 hora ã temperatura ambiente, adicionou-se água (200 mmoles) e filtrou-se o sólido e secou-se. Obtiveram-se 13,2g (48,5 mmoles, 97%) de 2-hidroxi-3-bromo-5-(1,l-dimetil-etil)benzaldeído oxima como um sólido branco; p.f. 167,5-

-168°C.
Análise para	^Cll^Hl4^£lrN02
Calculado:	C 48.55; h	5.19;	N 5.15
Encontrado:	C 48,33; H	5.14;	N 4,93

c) Arrefeceu-se num banho de gelo-água uma mistura de 12,Og (44,0 mmoles) de 2-hidroxi-3-bromo-5-(1,1-dimetil-etil)benzaldeído oxima e 18,9g (90,0 mmoles) de anidrido tri-fluoro-acético em 100 ml de tetra-hidrofurano. Adicionou-se uma solução de 15,2g (150,0 mmoles) de tri-etil-amina em 40 ml de tetra-hidrofurano. Depois de se fazer o refluxo durante a noite, separou-se o solvente. Fraccionou-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico IN seguida de bicarbonato de sódio saturado e depois secou-se e evaporou-se. Cristalisou-se o resíduo a partir do hexano para proporcionar 10,4g (41,2 mmoles, 94%) de 2-hidroxi-3-bromo-5-(1,l-di-metil-etil)-benzonitrilo; p.f. 69-71°C.

Análise para ^Cll“ !2iirAu:

Calculado: C 51,99; H 4.76; h 5.51

Encontrado: C 51,87; H 4,77; N 5,27

d) Adicionou-se a uma solução de 10,4g (41,2 mmoles) de 2-hidroxi-3-bromo-5-(1,1-di-metil-etil)benzonitrilo em 50 ml de tetra-hidrofurano, 47 ml (133,9 mmoles, 2,85 i-i) de brometo de metil-magnésio em éter. Depois de agitaçao durante a noite ã temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reacçao em gelo e acidificou-se com ácido clorídrico 2K. Extraiu-se a solução aquosa com éter. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. A cristalizaçao a partir de 2-propanol proporcionou 10,5g (38,7 mmoles, 942) de l-/_ 3-bromo-5 ( 1,1-di-metilAnalise para C^H^tírtj)^:

etil )-2-hidroxi-f enil_/etanona; p.f. 98-98,5°C 2

Calculado: C 53,16; H 5,58 Encontrado: C 53,19; H 5,54

EXEMPLO 8

Capsula

Cada cápsula contém:

Material Quantidade/350mg de mistura

Composto do Exemplo 2	120.0	mg
Lactose, Formulação Nacional	175.0	mg
Amido glicolato de Sodio	18.0	mg
Amido pré-gelatinizado	35.0	mg
Estearato de magnésio	2.0	mg

Todos os materiais atrás referidos excepto o estearato de magnésio, peneiraram-se através duma peneira adequada, por exemplo de malha 20, e misturaram-se num misturador durante cerca de 5 minutos. 0 estearato de magnésio peneirou-se através de uma peneira adequada, por exemplo, de malha 40, e o estearato de magnésio adicionou-se então aos materiais misturados, e mistiurou-se durante 2 minutos. Colocou-se o po de mistura num contentor adequado e

- 30 •«V.Ç»·;.

adequadamente rotulado e encapsulado em cápsulas de gelatina dura de duas unidades (tamanho 0) como exigido.

EXEMPLO 9

Cápsula

Cada cápsula contém:

Material Quantidade de/35Qmg de mistura

Composto	do Exemplo 2	120.0	mg
Lactose,	Formulário Nacional	175.0mg
Celulose	Microcristalina	18.0	mg
Amido pré	-gelatinizado	35.0	mg
Esteaxato	de magnésio	2.0	mg

Todos os materiais atras referidos, excepto o estearato de magnésio, peneiraram-se através de uma peneira adequada, por exemplo de malha 20 e misturaram-se num misturador durante cerca de 5 minutos. 0 estearato de magnésio peneirou-se através duma peneira adequada, por exemplo de malha 40, e o estearato de magnésio peneirado adicionou-se então dos materiais misturados e misturou-se durante 2 minutos. Colocou-se o pé de mistura num contentor adequado e adequadamente rotulado e encapsulado em cápsulas de gelatina dura de duas unidades (tamanho -4^0) como exigido.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- I^a Processo para a preparaçao de um composto de fórmula III

Η N NH₂ χ^ζ^Ν-Ι em que R e hidrogénio ou metilo;

4 ,

R e escolhido de um grupo que consiste em hidrogénio e metilo A é cloro ou bromo; Z é escolhido de uin grupo que consiste em cloro, bromo e iodo;

e n é 1 ou 2; e dos seus saisfarmaceuticamente activos caracterizado por (A) alquilar-se redutivamente uma pirazinamido amida de fórmula XI

OH R⁴ OH

IN I ili

Pyz-C-N-(CH₂)₂-N(CH₂)_n-C-N-(CH₂)₂-NH₂ XI com um composto carbonilo adequado de fórmula XII

XII

XVIII ou (C) fazer-se reagir uma pirazinamidoamina de fórmula XI

Pyz-C-N-(CH₂) -N(CH₂) -C-N-(CH ) -NH

XI com um fenol de fórmula XIX

XIX e um aldeído da formula R.CHO;

ou (D) fazer-se reagir um éster de pirazinamido da fórmula IX

R⁴

0 H il I I II

Pyz-C-N-(CH₂)₂-N(CH₂)_nC-O-L

IX com uma etilenodiamina benzilica de fórmula XX — »ι· «ΗΜ1Ι ou (E) para um composto de fórmula III em que R é metilo, tratar-se uma imina intermediária correspondente de fórmula XVII

0 tí

II

Á-(CH₂)₂4-(Cfí₂)_n-C-N-(CH₂)

XVII em que R é hidrogénio, com cloreto de rnetil-magnésio, brometo de metil-magnésio ou iodeto de rnetil-magnésio; ou (F) halogenar-se uma aminometil-fenolpirazinamida correspondendo a um composto de fórmula III mas com Z representando hidrogénio; e (G) desalquilar uma aminometilaril-éter-pirazinamida de fórmula (XXII) ο

em quer R, r\ A, Z e n têm as significações anteriores, L é alquilo (C^-C^) e R^ é alquilo inferior e em seguida quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável, fazer-se reagir um composto de fórmula III com um ácido adequado para proporcionar um aniao fisiologicamente aceitável.

- 2^a Processo de acordo com a reivindicação 4

1, caracterizado por R ser metilo; Z ser bromo; e A ser cloro

- 3^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter

a) 3,5-diamino-N-/. 2-/_ / 2-J_ [_ j_ 3-bromo-5-(1,1-dimetil-etil)-2-hidroxi-fenil /metil /amino_/etil_/-amino-2-oxo-etil_/meti lamino__/etil_/-6-cloropirazino-carboxamida ;

b) 3,5-dimino-N-/. 2-_/ ]_ 3-j_ ]_ 2-J_ ]_ ]_ 3-bromo-5-(l,l-dimetil-etil)-2-hidroxifenil_/metil_/amino_/etil_/ amino_/-3-oxopropi l_/metilamino_/ etil_/-6-cloropirazino-carboxamida;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

- 4^a 35

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por se obter um sal de adiçao de acido de um ácido que proporciona um aniao fisiologicamente aceitável·

Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade diurética eucalênica de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel em associaçao com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Reino Unido em 26 de

Maio de 1987, sob ο n⁹ . 8712362 e em 2 de MArço de 1988, sob o n⁹ . 8804984.

Lisboa, 25 de Maio de 1988