CN1030605C - 4-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents

4-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

4-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物和一种所述衍生物的合成方法。4-取代吡唑并嘧啶衍生物用作为强心剂和抗心律不齐剂。

Description

4-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的制备方法
本发明涉及结构式为的化合物，式中的各符号在文中定义。该化合物具有静脉内的和/或增强心神经纤维变力的活性，并用作心血管药剂。该化合物特另别适用作强心剂以增进心脏的射出作用，尤其是治疗急性或慢性的心力衰竭。该化合物也可用作抗心律失常的药剂以治疗或预防心律失常。
英国专利申请GB2186573和德国专利申请DE3703633涉及具有强心和抗心律失常效能的嘌呤衍生物，其结构式如下：
Figure C8910251200052
式中R是任选取代的二苯基烷基基团，上式中的侧链是与环中氮原子相键合的。
美国专利US4,460,586涉及结构式为
Figure C8910251200061
的3氨基丙氧基芳基衍生物。该化合物用作强心剂，抗心律不齐药剂和α—及β—肾上腺受体阻滞剂。该美国专利是公布的要求了多种4-取代的吲哚衍生物的系列专利之一。
本发明涉及4—取代吡唑并[3，4—d〕嘧啶衍生物，其通式为：
Figure C8910251200062
式中X是S、O、NH和NR1，其中R1是C1～C4的低级烷基；
M是CH2、CHOH、CHOOOR2和CHOR2，其中R2是C1—C8—直链或支链的低级烷基、苯基和取代的苯基，其中苯环上的取代基团是C1—C4—的低级烷基，CF3、卤素(如氟、氯、溴和碘)，NO2、CN、C1—C4—的低级烷基，C1—C4—的低级烷氧基，NO2和CN；
Y是氮，N(CH2)n(其中n是0～4的整数)，或是一个带有双键(C＝)的碳原子，该双键连到一个连有Ar1、Ar2和Ar3的碳原子上
Ar1、Ar2和Ar3分别选自H，C1—C4—的低级烷基，苯基、取代的苯基〔其中苯基的取代基团是C1—C4—的低级烷基，C1—C4—的低级烷氧基，CF3、卤素和全卤(如氟、氯、溴和碘)NO2，CN〕，萘基、吡啶基和噻吩基；
Z是H、CN、OH或CO2R3(其中R3是H、C1—C4—的低级烷基和如氟、氯、溴和碘的卤素)，苯基或取代的苯基，其中苯基的取代基团是C1—C4—的低级烷基，NO2，卤素(如氟、氯、溴和碘)，CN或CF3；
R是H，C1—C4—的低级烷基、环戊基、环己基、苄基、C2—C6—的低级链烯基，C2—C6—的低级炔基，四氢吡喃基和四氢呋喃基；
Q是氢卤素(如氟、氯、溴和碘)，氨基，C1～C4的低级烷基和OH。
也包括有4—取代吡唑并嘧啶衍生物的任意光学活性异构体。
在上面通式中，Ar1、Ar2和Ar3中的至少一个是芳族基团，并且当Y是一个连有双键(C＝)碳原子时，只有Ar1和Ar2连到该碳原子上。
通式中的化合物用于作心血管药剂，特别是作为强心剂，也用作为抗心律不齐药剂。
本发明最主要方面涉及4-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶哌嗪和哌啶衍生物(它们呈现增强心神经纤维变力的活性)。
本发明的化合物(其中X是硫)可由如图1提出的方案制备。
             图1
Figure C8910251200081
在该情况下，适当取代的4—巯基吡唑并[3，4—d〕嘧啶衍生物1在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中用碱如胺(如三乙基胺)，金属氢氧化物，(例如氢氧化钠或氢氧化钾)，金属氢化物(如氢化钠)进行处理。如此形成的阴离子与适当取代的烷基化试剂(如卤化物2或环氧化物3)反应，在约0～100℃的温度下，反应物反应大约2至200小时，生成本发明的化合物4。作为烷基化试剂的卤化物2和环氧化物3或从商店购买，或是用化学文献引证的方法或用本领域熟知的适用方法来制备。
另一方面，本发明的化合物7(其中X是硫、NH、NR1或氧可由图2中提出的方法制备。适当的取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶5(在六元环的4位上有适当的离去基团L)在适当的溶剂(如苯、甲苯、DMF、二甲基亚砜(DMSO)、THF)中与适当取代的醇6(其中X是氧)，与胺(其中X是NH或NR1)或与硫醇(其中X是硫)反应。作为离去基团L可使用的有氯、溴、甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基基团。吡唑并[3，4—d〕嘧啶原料可以是在或也可以是不在N-1位置取代的，反应可以是在碱和/或催化剂存在下进行。可使用的适宜的碱包括碱金属和碱土金属的氢氧化物和氢化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，钠或钾的氢化物，以及金属钠或钾。反应也可以在相转移催化剂或冠醚催化剂(如18—冠醚6)存在下进行。当N—1位基团是保护基时，可用酸(在该情况下R3是四氢吡喃基或四氢呋喃基等)或用水解(在该情况下R3是苄基)将其除去。
           图2
Figure C8910251200101
本发明的化合物也可以由图3提出的方案来制备。在碱(如三乙基胺或吡啶)存在下，在适当的溶剂(如THF或亚甲基氯化物)中，适当取代的醇8与酰基氯化物(如乙酰氯或丙酰氯)或与对应的酸酐反应，生成酯衍生物9(R4是COR2，其中R2如上述定义)。如果一种烷基碘化物(如甲基碘化物)作为烷基化试剂，通常反应是在强碱(如氢氧化钠或氢化钠)存在下进行，生成醚衍生物10(R4＝R2，其中R2如上述定义)。在使用保护基团(如四氢吡喃)的那些情况下，可用轻度酸(如稀释的氢氯酸)水解将保护基团除去。
本发明的化合物(其中X是硫)也可由图4提出的方案制备，在适当的溶剂中(如乙醇、乙腈、DMF或DMSO)中，适当取代的4—吡唑并[3，4—d〕嘧啶衍生物1用表氯醇或缩水甘油基甲苯磺酸酯以其外消旋形式或旋光的形式〔(2R)—(－)或2S—(＋)〕进行处理。在温度大约为0—50℃下反应进行大约数小时到大约10天，生成氯化衍生物11。反应也可选择在碱(如氢化钠)存在下进行。在温度大约为15～50℃下，用适当取代的二苯甲基哌嗪12纯物或是在溶剂中处理氯化衍生物11数小时至数星期，生成外消旋形式或旋光形式的吡唑并[3，4—d〕哌嗪衍生物13，在反应中可使用的适用溶剂包括甲醇、乙醇、DMF和DMSO 。
             图3
Figure C8910251200121
             9，R4＝COR2
             10，R4＝R2
         图4
Figure C8910251200131
二苯甲基哌嗪化合物12可从商店购买，也可由本专业熟知的文献引证的方法制备。在控制条件下芳族羧酸衍生物(如乙基—2—萘羧酸酯)与有机金属试剂(如2—吡啶基锂)反应生成2—萘基—2—吡啶基酮，由此制备不对称的三芳基化合物，随后该产物与有机金属试剂(如2—噻吩基锂)反应生成1—(2—萘基)—1—(2—吡啶基)—1—(2—噻吩)甲醇。此后用类似于方法20描述的方法使该醇与卤化剂(如亚硫酰氯)反应生成对应的氯甲烷衍生物。用类似于方法20描述的方法与哌嗪反应生成所需要的哌嗪衍生物。在该方法中通过改变芳族羧酸衍生物和选择有机金属试剂，可制备各种三和二不对称二苯甲基哌嗪衍生物。
按照通常药物组合技术，将本发明化合物作为活性组分与药物载体紧密掺合可制成药组合物，根据所需的施用形式，载体可采用各种形式，如静脉注射的，口服的或非经肠道的，也可以用烟雾剂的方式施用该药物成分。制备口服药形式的组分中，可使用任何常见的药物介质，例如在制备口服液(如悬浮液，酏剂和溶液)中，使用水，二醇类、油类、醇类、香料剂、防腐剂、着色剂等，在制备口服固体制剂(如粉末、胶囊和片剂)中，使用的载体如淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘接剂、分散剂等。由于施用时容易，片剂和胶囊是最优先选用的口服药形式，在该情况下，显然使用了固体药物载体。如果需要，片剂可用标准技术包糖衣或肠衣。制成非经肠道药时，尽管为帮助溶解或防腐之目的，可含有其它成分，但载体通常包括无菌水；也可制成注射悬浮液，在该情况下可使用适当的液体载体，悬浮剂等等。药物组合物通常含有剂量单位，例如片剂、胶囊、粉末、注射液、一茶匙等等含有效成分的量大约为0.01至大约50毫克/公斤，最好为大约0.1至大约10毫克/公斤。
下面的实施例将更详细地描述本发明．它们用于说明本发明，而不是限制本发明。实施例中制得的一些化合物是水合物的形式。在低于化合物熔点的温度下用干燥方法可将水从水合物中除去。
例1
4—〔1—〔1—双(4—氟苯基)甲基〕哌嗪—4—基〕—2—羟基-3-丙硫基]-1H—吡唑并[3，4—d〕嘧啶，
在氮气保护下将戊烷(30毫升)添加到氢化钠(0.28克，5.8毫摩尔，50％矿物油悬浮液)中，倾析戊烷除去油，添加无水DMF(12毫升)并将反应混合物冷却到0℃。将4—巯基—11氢-吡唑并[3，4—d]嘧啶(0.76克，5毫摩尔)以小股流量在10多分钟内加入到混合物中。添加10分钟后，在0℃下将1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—〔双(4—氟苯基)甲基]哌嗪(2.0克，5.1毫摩尔)以小股流量在5分多钟内加入到淡绿色产物溶液中。添加完成后，使反应混合物升到室温，在氮气保护下搅拌6天，在50℃的真空(1毫米汞柱)下蒸发DMF，残留物在二氯甲烷中分散，并经过硅藻土过滤，滤液用水洗涤(2×50毫升)，干燥(硫酸钠)，过滤并真空蒸发，得到油(2.44克)。用10％甲醇/二氯甲烷在硅胶上用快速色谱法，得到纯化产品(0.84克)，产品用5％甲醇/二氯甲烷再进行快速色谱分析，得到纯化产品(0.3克，15％)，熔点88—91℃，100兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ：8.70(S，1H)，8.14(S，1H)，7.29(m，4H)，6.95(m，4H)，4.21(S，1H)，4.10(m，1 H)，3.50(m，2H)，2.6(m，2H)，2.5～2.6(m，8H)。DCI/MS(M＋1)497。分析计算值：C25H26F2N6OS：
        C，60.46；H，5.28；N，16.92
测定值：C，60.76；H，5.31；N，16.33.
例24—〔2—羟基—1—〔(二苯基甲基)哌嗪—4—基)—3—丙基硫代〕—1氢—吡唑并[ 3，4—d〕嘧啶半水合物。
将戊烷(30毫升)加到氢化钠(0.28克，5.8毫摩尔，50％矿物油悬浮液)中并氮气保护下搅拌混合物。倾析戊烷，加入无水DMF(12毫升)并将悬浮液冷却到0℃。以小股流量在10多分钟的时间内加入4—巯基—1氢吡唑并[3，4—d〕嘧啶(0.76克，5毫摩尔)。在0℃下以小股流量在5分多钟的时间内将1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—二苯基甲基哌嗪(1.72克，5毫摩尔)加入到淡绿色产物溶液中。添加完成后使混合物升到室温，并在氮气保护下搅拌48小时。在50℃的真空(1毫米汞柱)下蒸发DMF，将残留物于二氯甲烷中研磨并过滤。滤液用水洗涤(2×50毫升)，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到固体(1.83克)。以10％甲醇/二氯甲烷为洗脱液的硅胶快速色谱法提纯，得到所需要的产品(0.45克，25％)，熔点78～80℃，100兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ：8.71(S，1H)，7.2—7.4(m，10H)，4.22(S，1H)，4.11(m，1H)，3.55(m，2H)，2.6(m，2H)，2.5—2.6(m，8H)，DCl/mS(m＋1)461。分析计算值：C25H28N6OS·1/2H2O：
        C.63.94；H.6.23；N.17.89
测定值：C.64.22；H.6.40；N.17.51。
例3
4—〔3—〔4—〔双(4—氟苯基)甲基〕—哌嗪—1—基〕—2—羟基—丙氧基〕—1—(四氢吡喃—2—基)吡唑并[ 3，4—d〕嘧啶：
将3—〔4—〔双(4—氟苯基)甲基〕—1—哌嗪〕—1，2—丙烷二醇(3.98克，11毫摩尔)的甲苯溶液(30毫升)滴加到由4—氯—1—(四氢吡喃—2—基)—吡唑并[3，4—d〕嘧啶(2.387克，10毫摩尔)，氢氧化钾(KOH)粉末(0.485克，8.51毫摩尔)，18—冠醚—6(3，90.2毫克，0.34毫摩尔)甲苯(70毫升)组成的搅拌混合物中，滴加时间为20多分钟。在室温下将混合物搅拌3小时，用水洗涤(3×70毫升)，有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发干燥。油状残留物(7.0克)在硅胶柱中在中等压力下在二氯甲烷中用提高甲醇比例的方法洗提、纯化，得到作为主要产品的标题化合物(1.49克，41％)，熔点101—105℃，红外谱(IR)(KBr)cm-12466、2446、2401、1603、1568、1506、1347、1222，1H核磁共振(CDCl3)δ：8.35(S，1H，3或6—H)，8.12(S，1H，3或6—H)，6.9—7.4(m，8H，Ar—H)，5.0(m，1H，N—O—CH—C)，4.6(m，2H，OCH2)，4.23〔S，1H，CH(O)2〕4.15(m，2H，HCOH，O—CHN)，3.8(m，1H，OCNH)，1.6—2.9(m，16H，CH2，NCH2)；Ms(DCI)：565(MH)+。分析计算：C30H34F2N6O3：C.63.82；H.6.07；N.14.88测定值：  C.63.49；H.6.04；N.15.06
例4
4—〔1—〔1—〔双(4—氯苯基)甲基〕哌嗪—4—基〕—2—羟基—3—丙硫基〕—1H-吡唑并[3，4—d〕嘧啶。
在氮气保护下将戊烷(30毫升)加到氢化钠(0.28克，5.8毫摩尔，50％矿物油悬浮液)中并搅拌混合物，倾析戊烷。加入二甲基甲酰胺(6.0毫升)并冷却悬浮液到0℃，以小股流量在10多分钟内加入4—巯基—1氢—吡唑并[3，4—d〕嘧啶(0.76克，5毫摩尔)。用5分多钟将溶解在脱水DMF溶液(12毫升)中的1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—〔双(4—氯苯基)哌嗪(1.8克，4.35毫摩尔加入到淡绿色的产物溶液中。添加完成后。混合物升到室温并搅拌72小时。在50℃的真空(1毫米汞柱)下蒸发DMF。残留物在二氯甲烷(50毫升)中研磨并过滤。滤液用水洗涤(25毫升)，干燥(Na2SO4)，过滤、真空蒸发，得到油(2.7克)。用以10％甲醇/二氯甲烷为洗脱液的快速色谱法提纯得到命名的产品(380毫克，20％)，熔点115—118℃。300兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ：8.70(S，1H)，8.14(S，1H)，7.27(m，8 H)，4.18(S，1H)，4.10(m，1H)3.50(m，2 H)，2.4—2.6(m，10H)，DCI/MS：529/531。
分析计算：C25H26Cl2N6OS：
          C.56.71；H.4.96；N.15.87
  测定值：C.56.79；H.5.01；N.14.99
例5
1—(1，2—环氧—3—丙烷基)—4—〔1—(二苯基甲基哌嗪—4—基〕—2—羟基—3—丙硫基〕—1H—吡唑并[3，4—d〕嘧啶
以小股流量在5分多钟内将三乙胺(0.7毫升，5毫摩尔)和1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—(二苯基甲基)哌嗪(1.72克，5毫摩尔)加到4—巯基—1氢—吡唑并[3，4—d〕嘧啶(0.78克，5毫摩尔)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中。在氮气保护下将溶液搅拌4天，在真空条件下(50℃，0.5毫米汞柱)除去DMF，将残留物溶解在二氯甲烷中，生成的溶液用水(1×100毫升)，饱和盐水(1×100毫升)洗涤，有机层用硅藻土过滤，蒸发从而得到泡沫体(1.47克)。用10％甲醇/二氯甲烷(用二氯甲烷萃取)将粗产物通过硅胶洗提，用Na2SO4干燥有机层，蒸发，在真空中干燥，得到标题的化合物，0.36克(13.9％)熔点87—92℃。400兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ：8.70(S，1H)，8.1(S，1H)，7.4(m，5H)，7.15(m，5H)，4.25(S，1H)，4.11(m，1H)，3.55(m，2H)，3.7—2.4(m，15H)，DCI/MS(M＋1)517。分析计算：C38H33N6O2S：
      C.65.09；H.6.24；N.16.27：S.6.21测定值：C.65.59；H.6.47；N，16.42；
    S. 6.18。
例6
(2S)—(＋)—4—〔1—双(4—氟苯基)甲基〕哌嗪—基〕—2—羟基—3—丙硫基〕—1H—吡唑并[3，4—d〕嘧啶
用类似于例1中所描述的方法，在DMF(总体积25毫升)中使4-巯基-1氢-吡唑并[3，4—d〕嘧啶(1.52克，10.0毫摩尔)，氢化钠(0.50克，10毫摩尔)和(2S)—(－)—(1，2—环氧丙基)—4—〔双(4—氟苯基)甲基〕哌嗪(3.3克，9.6毫摩尔)反应72小时，加工并纯化，得到标题的化合物，0.8克(25％)浅米色固体，熔点102—105℃，〔α〕D 22＋5.7°(5％乙醇)。分析计算：  C25H26F2N6OS：
        C.60.46；H.5.28；N.16.92
测定值：C.60.67；H.5.48；N.16.29。
例7
强心活性
用钠戊巴比妥(45毫克/公斤，腹腔内用药)麻醉成年杂种狗，再人工呼吸。由股动脉插管记录平均动脉压强，将麻药注入股动脉插管中，将动脉压力脉搏触发心率仪以测量心率(HR)。用Millar导管测量左心室压强，得到dp/dt最大。将右胸部切开并用连接在右心室的Walton Brodie应变仪测量心肌收缩力(CF)，拉伸心室肌肉产生100克的基线拉力。按照标准用量施用多巴胺(3分钟，10～15微克/公斤/分钟)，测定变力刺激的心肌反应。将少量DMF在生理盐水中稀释成10％的浓度，然后增溶溶解测试的化合物。或者，如果可能，也可通过加入由生理盐水稀释成的0.1NHCl制备可溶的氢氯化盐，在适当的体积中测试载体，发现影响力低于收缩力作用的5％。为了进行四项研究，用注入泵(每种动物—种药)施用化合物，分3到4步以0.58～2.2毫升/分钟的速率增加剂量。当前面的剂量峰值出现后，立即用5分多钟施用每种药剂。在Beckman或Gould记录仪上连续监视平均动脉压强(MAP)，心率(HR)，压差/加倍时间最大(dp/dt max)和心肌收缩力(CF)特性，并由前药剂对照物数值对施用药的累计剂量的百分比率变化来表示。在这些研究中，n表示所用试验动物的数量。
通过计算收缩力(CF)ED50得到心神经纤维变力的数值，此数值的定义是化合物的剂量，此剂量可在心肌收缩力的基线上增加50％。可以使用图解估算(n＜3)或是使用线性回归分析(n≥3)，由3至4点剂量—反应曲线得到该数值。由这样计算所得出的数据列在表1中。括号中的数是所筛选的动物数目。
    表1本发明化合物的心血管活性
                     (由对照物增加的％)例  剂量(mg/kg)           n  MAP  HR   dp/dt   CF1   1.875(ED50＝225      2  —3  —10   124   205
      ug/kg)2   1.875                 1  —12 —11    48    973   1.875                 1  —13   1      1    144    1.875(ED50＝450    2    8     1   90    163
       ug/kg)5    1.875               1  —8  —14   28     38
方法1
1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—〔双(4—氟苯基)—甲基〕哌嗪单水合物
将溶在乙醇(200毫升)中的〔双(4—氟苯基)甲基〕哌嗪(14.4克，0.05摩尔)在0℃和氮气保护下用45分多钟滴加到乙醇(12毫升)中的表氯醇(3.5毫升，0.05毫尔)与无水NaHCO3(4.2克，0.05摩尔)上。除去冰槽，将混合物升到室温。18小时后，用烧结的玻璃漏斗过滤除去NaHCO3，用真空除去滤液中的乙醇，得到粗产品(21.3克)。用2.0％甲醇/二氯甲烷为洗脱液的硅胶快速色谱法提纯，得到琥珀油的纯产品(10.05克，52.9％)。DCl/MS(M＋1)381，400兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ：7.3(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(S，1H)，3.95(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7(m，2H)，2.5(m，4H)，2.4(m，4H)。分析计算：  C20H23ClF2N2O·H2O：
        C.60.22；H.6.32；N.7.02
测定值：C.60.29；H.6.21；N.6.83。
方法2
1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—(二苯基甲基)—哌嗪
在室温和氮气保护下，用45分多钟将二苯基甲基哌嗪(16.4克，0.065摩尔)的乙醇(250毫升)溶液滴加到表氯醇(5.1毫升，0.065摩尔)的乙醇(13毫升)和无水NaHCO3(0.065摩尔，5.46克)的0℃溶液中。17小时后用烧结的玻璃漏斗过滤除去NaHCO3，用真空从滤液中除去乙醇，得到白黄色固体(21.5克)用***300毫升研磨，形成沉淀，过滤并真空干燥，得到纯产品(5.11克，22.8％)，熔点114—116℃。DCI/MS(M＋1)345，400兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ：7.2—7.4(m，10H)，4.2(S，1H)，3.9(m，1H)，3.55～3.7(m，2H)，2.7(m，2H)，2.45(m，8H)。分析计算：  C20H25ClN2O
        C.69.60；H.7.20；N，8.10
测定值：C.69.59；H.7.44；N.7.96。
方法3
1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—苄基哌嗪
在氮气保护和0℃下，用30多分钟将1—苄基哌嗪(8.66毫毫升，50毫摩尔)的乙醇(100毫升)溶液滴加到表氯醇(3.92毫升，50毫摩尔)的乙醇(25毫升)和NaHCO3(4.2克，50毫摩尔)溶液中。16小时后用真空方法除去乙醇通过硅胶用5％甲醇/二氯甲烷洗提粗产品，得到琥珀油纯产品(10.12克，75.3％)。DCI/MS(M＋1)269，400兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ：7.3(m，5H)，4.95(m，1H)，4.5和4.6(m，2H)，3.95(m，1H)，3.6(m.2H)，3.5(S，2H)，2.7(m，4H)，2.4(m，4H)。分析计算：  C14H21ClN2O：
        C.62.50；H.7.87；N.10.40
测定值：C.62.41；H.7.83；N.10.35。
方法4
1—(1—氯—2羟基—3—丙基)—4—胡椒基哌嗪
在氮气保护和0℃下，用45多分钟将1—胡椒基哌嗪(11.0g，50mmol)的乙醇(125ml)溶液滴加到表氯醇(3.9ml，50mmol)的乙醇(25ml)和NaHCO3(4.2g，50mmol)溶液中。16小时后在真空除去乙醇，将粗产物通过硅胶(真空，5％甲醇/二氯甲烷)，生成琥珀油状纯产品(3.85g，26.4％)。DCI/MS(M＋1)313，400MHz1H NMR(CDCl3)δ：7.25(S，1H)，6.7—6.8(m，2H)，5.9(S，2H)，4.6(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，2H)，3.4(S，2H)，2.4—2.7(m，10H)。分析计算：  C15H21ClN2O3：
        C.57.59；H.6.77；N.8.95
测定值：C.57.24；H.6.84；N.8.73
方法5
1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—(4—氯二苯甲基)—哌嗪半水合物
在氮气保护和0℃下，用45分多钟将4—氯二苯甲基哌嗪(14.34g，50mmol)的乙醇(150ml)溶液滴加到表氯醇(3.92ml，50mmol)的乙醇(25ml)和NaHCO3(4.2g，50mmol)溶液中。20小时后，在真空中除去乙醇，通过硅胶，用5％甲醇/二氯甲烷洗提残留物，得到白色固态纯产品(3.40g，18.3％)，熔点72—74℃，DCI/MS(M＋1)379，400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.5—7.35(m，9H)，4.2(S，1H)，3.65(m，2H)，2.9(m，2H)，2.7—2.6(m，8H)。分析计算：  C20H24Cl2N2O·1/2H2O：
        C.61.80；H.6.44；N.7.20
测定值：C.61.67； H.6.37；N.7.10
方法6
双(4—氯苯基)氯代甲烷
在氮气保护下，用15分多钟将亚硫酰氯(10ml，137mmol)滴加到4—氯二苯甲醇(12.66克，50mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中。18小时后在真空中除去溶剂，在二氯甲烷(250ml)中溶解粗产品，用饱和的NaHCO3(3×50ml)洗涤，在Na2SO4上干燥，真空中浓缩成薄的琥珀油(12.53g)。室温下放置1小时，发生结晶，生成白色固态纯产品(12.5g，88.4％)，熔点61—64℃，DCI/MS(M＋1)235，400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.35(m，8H)，6.05(S，1H)。分析计算：C13H9Cl3：
      C.57.49；H.3.34
测定值：C.57.69；H.3.46
这是一种已知的化合物，化学文摘
                    1957.51.9717a方法7
1—(1—氯—3—丙基)—4—〔双(4—氟苯基)甲基〕—哌嗪
在氮气保护下，将戊烷(50ml)加到氢化钠(0.50g，11mmol，置于50％矿物油悬浮液里)中并搅拌。倾析戊烷。加入无水DMF(12ml)，将悬浮液冷却到0℃。在10分钟内将〔双(4—氟苯基)甲基哌嗪(2.9克，10mmol)加到0℃下的无水DMF(14ml)中。让反应混合物升到室温，1小时后，将混合物冷却到0℃，并用10分多钟将1—氯—3—溴丙烷(5ml，50mmol)的无水DMF(5ml)溶液加入到淡绿色溶液中。在室温和氮气保护下将混合物搅拌72小时，在50℃，真空(1mm汞柱)下，蒸发掉溶剂，将残留物在二氯甲烷中研成末，并经C盐过滤，滤液用水(2×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。过滤在真空中蒸发滤液，得到粗氯丙基化合物(3.65g)。加入戊烷(50ml)，在第二天滤出戊烷不能溶解的固体。在真空中蒸发滤液，生成透明，无色油状标题化合物(2.3g，75％)。100兆赫1H MR(CDCl3)δ：7.32(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(S，1H)，3.57(m，2H)，2.2—2.6(m，10H)，1.9(m，2H)，DCI/MS(M＋1)361。分析计算：C20H23ClF2N2：
        C.65.83；H.6.35；N.7.68
测定值：C.65.59；H.6.42；N.7.63
方法8
3—〔4—〔双(4—氟苯基)甲基〕—1—哌嗪基〕—1，2—丙二醇0.25水合物
在氮气保护下将缩水甘油(1.63g，22mmol)的甲醇(25ml)溶液缓慢加入到搅拌且温热的4—氟二苯甲基哌嗪(6.343g，22mmol)的甲醇(75ml)溶液中，混合物在室温下搅拌18小时，回流2小时，再蒸发干燥。将二氯甲烷加入到糖浆状残留物中，使溶液蒸发干燥。在硅胶柱(中压)上用色谱法纯化浆状残留物。用2～5％甲醇的二氯甲烷溶液洗提，生成无色浆状标题化合物(5.84g，73％)，(经长期抽真空形成吸水泡沫)熔点40—50℃。IR(KBr)cm-1：3625、3575；1H NMR(CDCl3)δ：6.9—7.4(m，8H，Ar—H)；4.21〔S，1H，CH(O)2〕，3.80(M，1HHCOH)，3.73和3.49(各m，各1H，HOCH2)。3.8—2.3(m，10H，N—CH2)；MS(DCI)：363(MH)+。分析计算：  C20H24F2  N2O2·1/4H2O ：
        C.65.46；H.6.73；N7.63
测定值：C.65.09；H.6.66；N.7.49。
方法9
3—〔4—(二苯基甲基)—1—哌嗪基〕—1，2—丙二醇
用与上述相类似的方法，用甲醇(20ml)中的缩水甘油(3.704g，0.05mmol)与甲醇(50ml)中的4—二苯甲基哌嗪(12.61g，0.05mmol)反应，加工得到无色结晶固态标题化合物，13.20g(81％)，熔点130—131℃(由M.Verderame，J.Med。Chem，11，1090(1968)，报导熔点为125—126℃)。分析计算：   C20H26N2O2：
         C.73.59；H.8.03；N.8.58
测定值： C.73.32；H.8.21；N.8.48。方法10
3—〔4—〔双(4—氟苯基)甲基〕—1—哌嗪基〕—1，2—丙二醇0.25水合物
在氮气保护下，将缩水甘油(1.63g，22mmol)的甲醇(25ml)溶液缓慢地加入到搅拌且温热的4—氟二苯甲基哌嗪(6.343g，22mmol)的甲醇(75ml)溶液中。在室温下搅拌混合物18小时，回流2小时，蒸发干燥，将CH2Cl2(4×100ml)加入到浆状残留物中，将混合物蒸发干燥。在硅胶柱(中压)上用色谱法纯化浆状残留物。用2—5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到无色浆状标题化合物(经长期抽真空形成吸水泡沫)，(5.84g，73％)，熔点40—50℃。IR(KBr)cm-13625、3575；1H NMR(CDCl2)δ：6.9—7.4(m，8H，Ar—H)，4.21〔S，1H，CH(O)2〕，3.80(m，1H，HCOH)，3.73和3.49(各m，各1H，HOCH2)，3.8—2.3(m，10H，N—CH2)；MS(DCI)：363(MH)+。分析计算：  C20H24F2N2O2·1/4H2O
        C.65.46；H.6.73；N.7.63
测定值：C 65.09；H 6.66；N.7.49
方法11
3—〔4—(二苯基甲基)—1—哌嗪基〕—1，2—丙二醇
用和方法1相类似的方法，使甲醇(50ml)中的4—二苯甲基哌嗪(12.61g，0.05mmol)与甲醇(20ml)中的缩水甘油3.704g，0.05mmol)反应，处理后得到无色结晶固态标题化合物，13.20g(81％)，熔点130—131℃(由M.Verderame，J.Med，Chem，11，1090(1968)报导熔点：125～126℃)。分析计算：  C20H26N2O2：
        C.73.59；H.8.03；N.8.58
测定值：C 73.32；H.8.21；N.8.48
方法12
1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—〔双(4—氟苯基)—甲基〕哌嗪单水合物
在氮气保护下，用45分多钟将〔双(4—氟苯基)甲基〕哌嗪(14.4g，0.05mol)的乙醇(200ml)溶液，滴加到表氯醇(3.5ml，0.05mol)的0℃下(冰槽)乙醇(12ml)和无水NaHCO3(4.2g，0.05mol)混合物中。除去冰槽。使混合物升到室温。18小时后用烧结的玻璃漏斗过滤除去NaHCO3，并在真空中除去滤液中的乙醇，得到粗产品(21.3g)。用2.0％甲醇/二氯甲烷为洗脱液的硅胶快速色谱法提纯，得到琥珀油状纯产品(10.05g，52.9％)。DCI/MS(M＋1)381，400MHz1H NMR(CDCl3)δ：7.3(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(S，1H)，3.95(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7(m，2H)，2.5(m，4H)，2.4(m，4H)。分析计算：  C20H23ClF2N2O·H2O
        C，60.22；H，6.32；N，7.02
测定值：C，60.29；H，6.21，N，6.83方法13
1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—(二苯基甲基)—哌嗪
在室温和氮气保护下，用45分多钟将二苯基甲基哌嗪(16.4g，0.065mol)的乙醇(250ml)溶液滴加到0℃下的表氯醇(5.1ml，0.065mol)的乙醇(13ml)和无水NaHCO3(0.065mol，5.46g)的混合物中。17小时后用烧结的玻璃漏斗过滤除去NaHCO3，在真空中除去滤液中的乙醇，得到黄白色固体(21.5g)。在***(300ml)中研磨该固体，生成沉淀，过滤并真空干燥沉淀物，得到纯产品(5.11g，22.8％)，熔点114—116℃。DCl/MS(m＋1)345，400MHz1H NMR(CDCl3)δ：7.2—7.4(m，10H)，4.2(S，1H)，3.9(m，1H)，3.55—3.7(m，2H)，2.7(m，2H)，2.45(m，8H)。分析计算：C20H25ClN2O：
        C，69.60；H，7.20；N，8.10
测定值：C，69.59；H，7.44；N，7.96。
方法14
1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—苄基哌嗪
在0℃和氮气保护下，用30多分钟将1—苄基哌嗪(8.66ml，50mmol)的乙醇(100ml)溶液滴加到表氯醇(3.92ml，50mmol)的乙醇(25ml)和无水NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中。16小时后在真空中除去乙醇，用硅胶(5％甲醇/二氯甲烷)洗脱粗产品，得到琥珀色的油状产品，(10.12g，75.3％)，DCI/MS(m＋1)269，400MHZ1H NMR(CDCl3)δ：7.3(m，5H)，495(m，1H)，4.5和4.6(m，2H)，3.95(m，1H)，3.6(m，2H)，3.5(S，2H)，2.7(m，4H)，2.4(m，4H)。
分析计算：C14H21ClN2O：
          C，62.50，H，7.87，N，10.40
  测定值：C，62.41；H，7.83；N，10.35
方法15
1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—胡椒基哌嗪
在0℃和氮气保护下，用45分多钟将1—胡椒基哌嗪(11.0g，50mmol)的乙醇(125ml)溶液滴加到表氯醇(3.9ml，50mmol)的乙醇(25ml)和无水NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中。16小时后在真空中除去乙醇，粗产品经过硅胶(真空，5％甲醇/二氯甲烷)，得到琥珀色的油状纯产品(3.85g，26.4％)。DCI/MS(m＋1)313，400MHz1H NMR(CDCl3)δ：7.25(S，1H)，6.7—6.8(m，2H)，5.9(S，2H)，4.6(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，2H)，3.4(S，2H)，2.4—2.7(m，10H)。分析计算：  C15H21N2O3Cl：
        C，57.59；H，6.77；N，8.95
测定值：C，57.24；H，6.84；N，8.73
方法16
1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—(4—氯二苯甲基)—哌嗪半水合物
在0℃和氮气保护下，用45分多钟将4—氯二苯甲基哌嗪(1 4.34g，50mmol)的乙醇(150ml)溶液滴加到表氯醇(3.92ml)，50mmol)的乙醇(25ml)和NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中。20小时后在真空中除去乙醇，残留物用50％甲醇/二氯甲烷经硅胶洗提，得到白色固态纯产品(3.40g，18.3％)，熔点72—74℃。DCI/MS(m＋1)379；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.5—7.35(m，9H)，4.2(S，1H)，3.65(m，2H)，2.9(m，2H)2.7—2.6(m，8H)。分析计算：C20H24Cl2N2O·1/2H2O
      C，61.80；H，6.44；N，7.20测定值：C，61.67；H，6.37；N，7.10。
方法17
1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—〔双(4—氯苯基)—甲基〕哌嗪
如上所述，4，4′—二氯二苯甲基哌嗪(6.0g，18.7mmol)与表氯醇反应，生成琥珀油状的标题化合物，3.67g(49.8％)，100MHz1H NMR(CDCL3)δ：7.3(S，8H)，4.2(S，1H)，3.9(m，1H)，3.6(d，2H，J＝10Hz)，2.9(m，2H)，2.7—2.4(m，10H)。
方法18
1—(1—氯—2—羟基—3—丙氧基)—4—乙酯基哌嗪。半水合物
如上所述，乙酯基哌嗪(7.28ml，50mmol)与表氯醇反应生成透明油状标题化合物，8.69g(69.3％)。DCI/mS(m＋1)251；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，3.9(m，1H)，3.6(m，2H)，3.5(m，4H)，2.6—2.4(m，4H)，2.5(d，2H，J＝6.5Hz)，1.25(t，3H，J＝7.11Hz)。分析计算： C10H19ClN2O3·1/2H2O：
       C，46.24；H，7.76；N，10.78测定值：C，46.58；H，7.47；N，10.65
方法19
1—〔1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—(三苯基甲基)—哌嗪·1/4水合物
如上所述，1—(三苯基甲基)哌嗪(5.25g，16mmol)与表氯醇反应，生成白色固态标题化合物，2.79g(41.4％)，熔点91—94℃，DCI/ms(m＋1)421；400MHz.1H NMR(CDCl3)δ：7.5—7.15(m，15H)，3.86(m，1H)，3.52(d，2H，J＝4.85Hz)，2.9(m，2H)2.8—2.4(m，10H)。分析计算：C26H29ClN2O·1/4H2O
      C，73.39；H，6.99；N，6.58测定值：C，73.34；H，6.83；N，6.53。方法20
1—〔双(4—氯苯基)甲基〕哌嗪
在氮气保护下，用15分多钟将亚硫酰氯(10ml，137mmol)滴加到4-氯二苯甲醇(12.66g，50mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。18小时后真空除去溶剂，粗产品在二氯甲烷(100ml)中溶解，用饱和NaHCO3(3X)洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩成薄的琥珀油(12.53g)，在室温下放置1小时，产品结晶，得到白色固态纯产品(12.5g，88.4％)，熔点61—64℃。DCI/MS(m＋1)235。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.35(m，98H)6.05(S，1H)。分析计算：  C13H9Cl3：
        C，57.49；H，3.34
测定值：C，57.69；H，3.46。
这是已知化合物：化学文摘，1957.51.9717a。
在氮气保护下，用45分多钟将双(4—氯苯基)氯甲烷(9.5g，35mmol)CHCl3(100ml)溶液搅拌滴加到含碘化钾(2.66g，16mmol)的哌嗪(9.15g，106mmol)CHCl3(200ml)溶液中。6天后，过滤反应混合物，浓缩，用10％甲醇/CH2Cl2通过快速色谱法纯化粗产品，得到厚琥珀色的油状标题化合物。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.25(m，8H)，4.25(S，1H)，2.9(m，4H)，2.3(m，4H)。
方法21
(2S)—(－)—(1，2—环氧丙基)—4—〔双(4—氟苯基)甲基〕—哌嗪·1/4水合物
在0℃和氮气保护下，用15分多钟将4，4′—二氟二苯甲基哌嗪(5.0g，17.4mmol)的DMF(15ml)溶液滴加到预先用戊烷洗涤然后悬浮于DMF(8ml)中的NaH(0.9g，18.75mmol，置于50％矿物油悬浮液里)中。在0℃下保持15分钟后，将混合物升到室温，2小时后将混合物冷却到0℃，滴加(2R)—(－)—缩水甘油基甲苯磺酸酯(4.0g，17.5mmol)的DMF(16ml)溶液，在室温和氮气保护下将混合物搅拌24小时。经C盐过滤后，在真空(1mm汞柱，55℃)中浓缩混合物，残留物溶解在CHaCl2中。将溶液再过滤，浓缩，用10％甲醇/二氯甲烷为洗脱液通过硅胶的快速色谱法提纯生成的油，得到如琥珀色的油状标题化合物，4.66g(82.6％)；DCI/MS(M＋1)345 ；400MHz1H NMR(CDCl3)δ：7.4(m，4H)，7.0(m，4H)，4.25(S，1H)，3.1(m，1H)，2.8(m，2H)，2.7—2.4(m，8H)，2.3(m，2H)；〔α〕D 22—7.5°(5％乙醇中)。分析计算：  C20H22F2N2O·1/4H2O
        C，68.89；H，6.50；N，8.03
测定值：C，69.17；H，6.53；N，8.02。
方法22
(2R)—(＋)—(1，2—环氧丙基)—4—〔双(4—氟苯基)甲基〕哌嗪化合物
用类似于上述的方法，以(2S)—(＋)—缩水甘油基甲苯磺酸酯(2.0g，8.76ml)制备琥珀色的油状标题化合物，2.57g(77.8％)；DCI/MS(M＋1)345；400MHz1H NMR(CDCl3)δ：7.35(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(S，1H)，3.1(m，1H)，2.55(m，2H)，2.45—2.3(m，8H)，2.2(m，2H)；〔α〕D 22＋7.2°(5％乙醇中)。分析计算：  C20H22F2N2O·H2O：
        C，66.68；H，6.67；N，7.73
测定值：C，66.51；H，6.38；N，7.73
方法23
1—(1—氯—3—丙基)—4—〔双(4—氟苯基)甲基〕—哌嗪
在氮气保护下，将戊烷(10ml)加入到氢化钠(0.50g，11mmol，置于50％矿物油悬浮液里)中，并搅拌混合物。倾析戊烷。加入无水DMF(12ml)，将悬浮液冷却到0℃，在0℃和10分钟内加入〔双(4—氟苯基)甲基哌嗪(2.9g，10mmol)的无水DMF(14ml)溶液。使反应混合物升到室温。1小时后将混合物冷却到0℃，然后用10分多钟将1—氯—3—溴丙烷(5ml，50mmol)的无水DMF(5ml)溶液加到此淡绿色溶液中。在室温和氮气保护下，将混合物搅拌72小时，在50℃真空(1mm汞柱)条件下蒸发溶剂。残留物在二氯甲烷中研磨并由硅藻土由硅藻土过滤。滤液用水洗涤(2×100ml)，干燥(硫酸钠)，过滤，在真空中蒸发滤液，得到粗氯丙基化合物(3.65g)，加入50ml戊烷，第二天过滤除去不溶于戊烷的固体。在真空中蒸发滤液，得到透明无色油状标题化合物(2.3克，75％)。100MHz1H NMR(CDCl3)δ：7.32(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(S，1H)，3.57(m，2H)，2.2—2.6(m，10H)，1.9(m，2H)，DCI/MS(M＋1)361。分新计算：  C20H23ClF2N2：
        C，65.83；H，6.35；N，7.68
测定值：C，65.59；H，6.42；N，7.63。
方法24
1—〔1—(2，3—环氧)丙基〕—4—〔双(4—氟苯基)甲基〕—哌嗪
用40多分钟将4，4′—二氟二苯甲基哌嗪(28.83g，100mmol)的乙腈(250ml)溶液加入到冰冷的表氯醇(9.1ml，110mmol)和无水碳酸钾(15.2g，110mmol)的乙腈(150ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌100小时，过滤，然后用二氯甲烷洗涤固体，浓缩干燥混合滤液，得到油，再用以2-3％甲醇/二氯甲烷为洗脱液的通过硅胶的快速色谱法提纯，得到玻璃状标题化合物，23.98g(69.6％)；300MHz1HNMR(CDCl3)：δ7.4—6.9(m，8H)，4.22(S，1H)，3.09(brm，1H)，2.8—2.25(m，12H)；MS345(MR+)。分析计算：  C20H22F2N2O：
        C，69.75；H，6.44；N，8.13
        F，11.50
测定值：C，69.73；H，6.49；N，8.19
        F，11.66。方法25
1—氨基—3—〔4—〔双(4—氟苯基)甲基〕—1—哌嗪基〕—2—丙醇
将1—〔1—(2，3—环氧)丙基〕—4—〔双—(4—氟苯基)甲基〕哌嗪(8.9g，25.8mmol)和液态氨(20ml)的乙醇(40ml)溶液在高压密闭容器内温度为110℃的聚四氟乙烯反应器中加热28小时，然后蒸发干燥溶液，得到约10g玻璃状产物，用快速色谱法，在硅胶上提纯并通过提高二氯甲烷中的甲醇比例来纯化该产物，得到油状产品(真空干燥固化)，5.7g(61％)，熔点45—47℃，IR(neat)3350cm-1；300MHz1H NMR(CDCl3)：δ7.4—6.9(m，8H)，4.21(S，1H)，3.68(brm，1H)，2.8—2.2(m，12H)； MS362(MH+)。分析计算：  C20H25F2N3O：
        C，66.46；H，6.97；N，11.63
测定值：C，66.21；H，7.10；N，11.63。方法26
1—(1—氯—2—羟基—3—丙基)—4—〔双(3，4′—三氟甲基苯基)甲基〕哌嗪·5/4水合物
如上所述，使3，4′—三氟甲基苯基哌嗪(1.7g，4.4mmol)与表氯醇反应，生成琥珀色的油状标题化合物，1.23g((72％)，DCI/MS(M＋1)481；400MHz1HNMR(CDCl3)δ：7.68(S，1H)；7.6—7.4(m，7H)，4.39(S，1H)，3.9(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7(m，2H)，2.55—2.4(m，8H)。分析计算：  C22H23ClF6N2O·5/4H2O
        C，52.54；H，5.11；N，5.57
测定值：C，52.48；H，5.41；N，5.22 。

Claims (4)

1.一种制备下式所示的化合物以及任选的它们的活性异构体的方法，所说化合物的结构式为：式中X是S，M是CHOH；Y是N；Ar1、Ar2和Ar3各选自氢、苯基，取代苯基，此处取代基团是C1-C4-低级烷氧基，CF3，卤素；
Z选自H；
R选自H；
Q是氢；
该方法包括：在碱存在下，结构式为
Figure C8910251200022
的化合物(其中Q、R和Z的定义同上)与选自结构式为和
Figure C8910251200032
的烷基化试剂(其中Ar1、Ar2、Ar3和Y的定义同上)反应。
2.一种制备下式所示的化合物以及任选的它们的活性异构体的方法，所说化合物的结构式为：
式中X是O或NH；M是CHOH；Y是N；Ar1、Ar2和Ar3各选自氢、苯基、取代苯基，此处取代基团是C1-C4低级烷氧基、卤；
Z是H；
R是H；
L是氯；
Q是氢；
该方法包括，结构式为的化合物(其中L，Q，R和Z的定义同上)与结构式为
Figure C8910251200042
的取代醇(其中Ar1、Ar2、Ar3、X和Y的定义同上)反应。
3.按照权利要求1的方法，其中使用的起始原料是4-巯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪，制得的化合物是4-[1-[1-双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-4-基]-2-羟基-3-丙硫基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
4.按照权利要求1的方法，其中使用的起始原料是4-巯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-[双(4-氯苯基)哌嗪，制得的化合物是4-[1-[1-[双(4-氯苯基)甲基]哌嗪-4-基]-2-羟基-3-丙硫基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
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