CN86102125A - 苷的制备方法 - Google Patents

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CN86102125A CN86102125.8A CN86102125A CN86102125A CN 86102125 A CN86102125 A CN 86102125A CN 86102125 A CN86102125 A CN 86102125A CN 86102125 A CN86102125 A CN 86102125A
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Abstract

本发明提供具有下列化学式的新型化合物，本发明也提供这种化合物的制备方法，新型化合物具有优良的免疫活性。

Description

本发明涉及具有优良免疫活性的苷及其制备方法，特别是关于含在苷中的N-乙酰神经氨酸衍生物及其制备方法。
到目前为止，据已所知的文献中，关于N-取代的乙酰神经氨酸如N-乙酰神经氨酸类物质存在于许多动物体内和一些细菌的细胞表面，它是以如糖蛋白类、糖脂类、寡糖类、或多糖类那样的唾液酸的复合物存在的。近来，在关于神经功能、癌症、炎症、免疫力、病毒传染、病症的鉴别、激素受体等方面，N-取代的神经氨酸类物质已成为一种医药方面的重要物质，与此同时，这类物质已被认为是位于细胞表面上的独特的活性分子，但是在唾液酸的复合体中，N-取代神经氨酸类物质的作用尚未搞清楚。
再者，已经有很多有机化学家对N-取代神经氨酸进行了研究，而且已得到多种简单衍生物，可是具有优良免疫作用的衍生物尚未得到。
一方面由于科学界对如人血器官恶性肿瘤、多种癌症和胶原疾病等的医疗的进展，使人类寿命的平均年龄大大提高，但另一方面，由于药物使用的大大增加，例如使用肾上腺皮质激素或者免疫抑制剂的药物，使用中产生某些不希望的副作用，同时还降低和减少了免疫力。
在上述情况下，本发明人对生物固有的成分一唾液酸予以特别重视，进行了一系列的研究，研究的目标是通过化学方法改性找到副作用小的调节剂，和搞清免疫监督上的调节作用。研究结果表明，本发明人已成功地找到了具有免疫调节作用的新型化合物，它能使抑制剂T细胞受到激活，而B细胞的免疫球蛋白的产生受到抑制。
本发明的主要目的是提供具有优良免疫活性，特别具有免疫调节作用的新型化合物。本发明的另一个目的是提供制备新型化合物的有效方法。
下面就本发明的上述两方面目的及其它目的作说明：
按照本发明，新型苷类化合物具有如下通式（Ⅰ）
Figure 86102125_IMG7
式中R1是从
Figure 86102125_IMG8
烷氧羰基，羧基，羧酸盐类中选取，当R1是
Figure 86102125_IMG9
基时，R2是烷氧基羰基、羧基、或羧酸盐类。当R1选的是烷氧基羰基、羧基、和羧酸盐类时，R2为
Figure 86102125_IMG10
基
R3是氢原子或乙酰基。
本发明的烷氧基羰基可用甲氧基羰基，乙氧基羰基等来举例。羰基盐可用金属盐或碱土金属盐，如羰基的钠盐，钾盐，钙盐等来举例。
本发明的化合物（Ⅰ）包括β构型衍生物（β-衍生物），R1是
Figure 86102125_IMG11
和α构型衍生物（α-衍生物）其中R2是
Figure 86102125_IMG12
本发明通式（Ⅰ）表示的化合物可用下列连续的化学式从甲基-2-氯-4，7，8，9-四-O-乙酰基-β-D-N-乙酰神经氨酸酯（下文为化合物（Ⅱ）和5氟-1-[（2-羟乙氧基）甲基]尿嘧啶（下文为化合物（Ⅲ）来制备，制得化合物（Ⅳ）到（Ⅺ）。
化合物（Ⅳ）到（Ⅺ）的命名如下。
化合物（Ⅳ）：
1-0-[甲基（5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-4，7，8，9-四-O-乙酰基-β-D丙三基-D-半乳糖基-2-无癍吡喃糖基）酸酯]-2-0-[（2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基）甲基]-乙二醇。
化合物（Ⅴ）：
1-0-[甲基（5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-4，7，8，9-四-0-乙酰基-α-D-丙三基-D-半乳糖-2-无癍吡喃糖基）酸酯]-2-0-[（2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4四氢嘧啶-1-基）甲基乙二醇。
化合物（Ⅵ）
1-0-[甲基（5-N-乙酰基-3，5，-二脱氧-β-D-丙三基-D-半乳糖基-无斑吡喃糖基）酸酯]-2-0-[（2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基）甲基]-乙二醇。
化合物（Ⅶ）
1-0-[甲基（5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-α-D-丙三基-D-半乳糖基-2-无癍吡喃糖基）酸酯]-2-0-[（2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基）甲基]-乙二醇。
化合物（Ⅷ）
1-0-[钠（5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-β-D-丙三基-D-半乳糖基-2-无斑吡喃糖基）酸盐]-2-0-[（2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4四氢嘧啶-1-基）甲基]-乙二醇。
化合物（Ⅳ）
1-0-[钠（5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-α-D-丙三基-D-半乳糖基-2-无斑吡喃糖基酸盐）]-2-0-[（2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4，-四氢嘧啶-1-基）甲基]乙二醇。
化合物（Ⅹ）
1-0-[（5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-β-D-丙三基-D-半乳糖-2-无斑吡喃糖基）酸]-2-0-[（2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基）甲基]乙二醇。
化合物（Ⅺ）
1-0-[5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-α-D-丙三基-D-半乳糖-2-无斑吡喃糖基）酸]-2-0-[（2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基）甲基]乙二醇。
Figure 86102125_IMG13
Figure 86102125_IMG14
Figure 86102125_IMG15
上面提到的化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）是已知的化合物，化合物（Ⅱ）的合成方法例如有Kuhu发表于chem    Ber，99.611（1966年）的方法。另一方面化合物（Ⅲ）的制备，例如见Morris.J.Robins    Can.J.Chem.，60，547（1982）。
新化合物（Ⅳ）（β-衍生物）和（Ⅴ）（α-衍生物）的混合物可由化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）进行Koenigs    Knorr（即柯尼希-诺尔）反应制得。
进行柯尼希-诺尔反应能在Hg Br2，Hg（CN）2或其混合物，或在CF3SO3Ag（三氟甲烷磺酸银）存在下进行。最好在CF3SO3Ag存在下进行，因为CF3SO3Ag比HgBr2等制取化合物（Ⅳ）和（Ⅴ）的总收率更高，另外，除有CF3SO3Ag存在外，还最好在溶剂中进行，溶剂有四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷等。反应温度可以在室温和-50℃之间。反应时间为5到60分钟。最常用的反应时间约为20分，溶剂为四氢呋喃。
本发明的化合物（Ⅳ）和（Ⅴ）可用硅胶柱色谱法从上述产物中进行分离和提纯。
新型化合物（Ⅵ）（β-衍生物）还可将化合物（Ⅳ）用甲醇钠的甲醇溶液使其酯基转移而制得。
相仿的，本发明的新型化合物（Ⅶ）（α-衍生物）也可由化合物（Ⅴ）制得。
进而，可将化合物（Ⅵ）和（Ⅶ）在氢氧化钠溶液中水解而制得化合物（Ⅷ）（β-衍生物）和（Ⅸ）（α-衍生物）。游离酸型的化合物（Ⅹ）（β）衍生物）和（Ⅺ）（α-衍生物）的制备，可由化合物（Ⅷ）和（Ⅸ）的水溶液进行酸化处理制得，也可将化合物（Ⅵ）和（Ⅶ）溶于氢氧化钠溶液中接着再酸化来制取。
用所有这些连续的化学式表示的化合物，其制备方法，将在下面的实施例中具体说明。
按照本发明，通式（Ⅰ）的化合物，具有优良的调节免疫***强度的活性，这种活性通过下面的方法得以确证。
ConA抗鼠脾淋巴细胞激活的功能：由于T细胞不被ConA特异性激活，所以将本发明的苷加入到反应中，研究其功能。将ConA和通式（Ⅰ）的化合物（通式（Ⅰ）化合物将在下文说明）分别地加入到从BALB/C鼠取得的脾脏淋巴细胞（SPC）中，混合物培养20小时左右。并在小平皿上于37℃混入5%CO2，接着用以氚示踪标记的胸苷加入所得混合物中。进一步将混合物于37℃培养10小时左右。用闪烁计数器测定吸收在SPC中的3H-胸苷量。
结论是，对于具有通式（Ⅰ）的化合物，观察到它促进和增强了3H-胸苷的吸收，同时也观察到Con-A对阻止T-细胞的活化功能。
阻止鼠脾脏淋巴细胞的免疫球蛋白生成功能：
本发明N-取代神经氨酸，在前面的实验中已经表明能使T-细胞活化。
接下进一步试验，用测定斑形成细胞（PFC）数目来研究其阻止免疫球蛋白生成的功能。
首先用羊的血红细胞和化学式（Ⅰ）中的化合物，（例如下文实施例中将说明的化合物）加到SPC中，混合物在37℃培养5天，再加入SRBC和补体到该敏化了的SPC中，该混合物再在坎宁安室中37℃温度下培养3到12小时后，对PFC进行计数。结果观察到PFC数目减少，细胞的生存与对照物相同。这样就确证对免疫球蛋白产生的抑制作用得到增强。
上面这两种鉴定检验中，本发明的化合物显示出优良的活性。根据这一事实，可以认为免疫球蛋白的产生由于抑制剂T细胞的活化而受到抑制。
到目前为止，已经观察到象胶原病那样的自动免疫疾病方面，抑制剂T细胞的功能下降，所以，根据本发明的具有活化抑制剂T细胞功能的N-取代神经氨酸衍生物，可以期望作为调节免疫***强度的药剂有效地用于临床应用。
现在参照如下非限制性例子说明本发明。实施例1，化合物（Ⅳ）和（Ⅴ）的制备方法：
120毫升含2.54克（12.44毫摩尔）化合物（Ⅲ）的四氢呋喃溶液中，加入50毫升含1.12克（4.40毫摩尔）的氰化汞和2.24克（6.21毫摩尔）溴化汞的无水乙腈溶液，加入7.74克4A分子筛粉末，在室温条件下搅拌1小时，然后35毫升含4.64克（9.10毫摩尔）化合物（Ⅱ）的无水乙腈溶液加到所得混合物中，在室温下搅拌46小时。反应悬浮液用阳离子交换树脂（R）A-21中和后，过滤，所得滤液减压蒸馏，将残余液溶解在醋酸乙酯中，用10克硅胶（Wakogel    C-300）吸收，再在减压下蒸出溶剂，接着用柱色谱分离出若干级分[固相∶硅胶（Wakogel    C-300）100克，洗脱剂∶甲苯/甲醇＝10/1]。从第一级分回收反应的原料，其它级分中得到了目的产品，它是化合物（Ⅳ）和（Ⅴ）的混合物。此混合物用柱色谱[固相∶硅胶（Wakogel    C-300′），洗脱剂∶甲苯/甲醇＝10/1]分离。将溶剂分别自两级分中蒸出，残余物溶于水并进行冷冻干燥。于是分别得到1.82克化合物（Ⅳ）（β-衍生物）（收率：29.6%）和1.87克化合物（Ⅴ）（α-衍生物）（收率：30.4%），二者都为纯的无色的无定形晶体，化合物（Ⅳ）和（Ⅴ）的总收率为60.0%。化合物（Ⅳ）的物理性质
分解点    100-109℃
元素分析 C27H36FN3O16·3/5H2O MW＝688.42
计算值    C：47.11    H：5.45    N：6.10
实测值    C：47.15    H：5.41    N：5.80
IRνKBr maxcm-1：3400（-NH-），1720（-CO-O-）
1670（νC＝O    酰胺    Ⅰ），
1550（νC＝O    酰胺    Ⅱ），
1230（C-O-C）
1H-NMRppm 400MHz（CDCl3）
1.894，2.027，2.035，2.063，
2.149（15H，all S，CH3CO-X5）
2.342（1H，dd，J＝13.1Hz，J＝4.9Hz，
3＝Heq）
3.802（3H，S，-COOCH3）
3.539;3.656（2H，m;m，-OCH2CH2-O-）
3.716;3.907（2H，m;m，-OCH2CH2-O-）
4.780（1H，d，J＝10.7Hz，
Figure 86102125_IMG16
5.603（1H，d，J＝10.7Hz，
Figure 86102125_IMG17
5.107-5.174（1H，m，4-H）
7.457（1H，d，J＝5.2Hz，
嘧啶-6-H）
[α]24 D-5.75°（C＝1，AcOEt）
化合物（Ⅴ）的物理性质
分解点    94-105℃
元素分析 C27H36FN3O16·11/10H2O MW＝697.43
计算值    C：46.50    H：5.52    N：6.03
实测值    C：46.51    H：5.24    N：5.90
IRνKBr maxcm-1：3350（-NH-），1720（-CO-O），
1670（νC＝O，酰胺    Ⅰ），
1550（νC＝O，酰胺    Ⅱ），
1220（C-O-C）
1H-NMRppm 400MHz（CDCl3）
1.888，2.040，2.148，
2.153（15H，all S，CH3CO-X5）
2.578（1H，dd，J＝12.7Hz，J＝4.8Hz，
3-Heq）
3.808（3H，S，-COOCH3）
3.475;3.906（2H，m;m，-OCH2CH2-O-）
3.737（2H，m，-OCH2CH2-O-）
5.173（1H，d，J＝10.7Hz
Figure 86102125_IMG18
）
5.210（1H，d，J＝10.7Hz
Figure 86102125_IMG19
）
4.800-4.903（1H，m，4-H）
7.530（1H，d，J＝5.2Hz，
嘧啶-6-H）
[α]24 D-8.08°（C＝1，AcOEt）
实施例2化合物（Ⅳ）和（Ⅴ）的制备方法（2）：
70毫升含1.54克（7.55毫摩尔）化合物（Ⅲ）和2.96克（5.81毫摩尔）化合物（Ⅱ）的无水四氢呋喃溶液中加入4.61克4A分子筛粉末，室温下搅拌30分钟，将此混合溶液冷却到-15到-20℃，加入8毫升内含2.09克（8.13毫摩尔）三氟甲烷磺酸银的无水四氢呋喃溶液搅拌20分钟。接着将所得反应悬浮液过滤，滤液在减压下蒸出溶剂，残余物溶介在200毫升醋酸乙酯中，用饱和氯化钠水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，然后用Na2SO4干燥，滤去干燥剂，滤液经减压，蒸馏脱去溶剂，得4.23克残余物，将该物再次溶介在醋酸乙酯中，用硅胶色谱[固相∶硅胶（Wakogel-C-300）423克，洗脱溶剂∶甲苯/甲醇＝10/1]得到第一级分（原料和化合物（Ⅳ）的混合物）和第二组分（含化合物（Ⅴ））。蒸去溶剂后，第一组分的残余物用色谱法[固相∶硅胶（Wakogel C-300），洗脱溶剂∶氯仿/甲醇＝40/1]分离若干级分，含有化合物（Ⅳ）的第一级分脱去溶剂后，将残余物溶介在水中，使其冷冻干燥，得到纯产品0.77克化合物（Ⅳ）（β-衍生物）（收率：19.6%）第二级分脱去溶剂后，将残余物容介在水中，使其冷冻，干燥，得到纯产品2.70克化合物（Ⅴ）（α-衍生物）（收率68.7%）化合物（Ⅳ）与（Ⅴ）的总收率为88.3%实施例3.化合物（Ⅵ）的制备
由实施例1和实施例2制得的化合物（Ⅳ）420毫克（0.62毫摩尔）溶介在100毫升0.01N的甲醇钠甲醇溶液;在室温下搅拌1.5小时，所得溶液加Dowex    50W-X8    H型离子交换树脂，中和，过滤，然后将所得滤液浓缩和干燥，残余物在柱色谱[固相∶硅胶（Wakogel    C-200），洗脱溶剂∶氯仿/甲醇＝5/3]处理，将分离的级分经蒸馏脱去溶剂，残余物溶介在水中，再冷冻干燥，于是就得到270毫克纯的无色无定形晶体化合物（Ⅵ）（β-衍生物）
产品的物理性质
分解点    138-142℃
元素分析 C19H28FN3O127/2H2O MW＝572.51
计算值    C：39.86    H：6.16    N：7.34
实测值    C：39.62    H：5.90    N：7.13
IRνKBr maxcm-1：3400（-NH-，-OH-），1710（-CO-O-），
1670（νC＝O    酰胺    Ⅰ），
1560（νC＝O    酰胺    Ⅱ）
1H-NMRppm 400MHz（CDCl3+D2O）
1.758（1H，dd，J＝12.4Hz，
J＝11.9Hz，3-Hax）
2.035（3H，S，CH3CONH-）
2.347（1H，dd，J＝12.4Hz，
J＝4.8Hz，3-Heq）
3.320-4.080（13H，m，唾液基-H，
-CH2CH2-O-）
3.823（3H，S，COOCH3）
7.940（1H，d，J＝5.4Hz，
嘧啶-6-H）
[α]19.5 D-17.9°（C＝1，DMF）
实施例4，化合物（Ⅶ）的制备
按实施例3的方法，但是用实施例1和2制得的化合物（Ⅴ）来替代化合物（Ⅳ）得到221毫克化合物（Ⅶ）（α-衍生物）（收率：80%）
产品的物理性质
分解点    147-150℃
元素分析 C19H28FN3O1219/12H2O MW＝543.69
计算值    C：41.97    H：5.90    N：7.73
实测值    C：41.77    H：5.72    N：7.59
IRνKBr maxcm-1：3400（-NH-，-OH-），
1710（-CO-O-），
1670（νC＝O，酰胺    Ⅰ），
1560（νC＝O    酰胺    Ⅱ）
1H-NMRppm 400MHz（CDCl3+D2O）
1.758（1H，dd，J＝12.4Hz，
J＝11.1Hz，3-Hax）
2.010（3H，S，CH3CONH-）
2.637（1H，dd，J＝12.4Hz，
J＝4.5Hz，3-Heq）
3.484-3.972（13H，m，
唾液基-H，-CH2CH2-O-）
3.836（3H，S，-COOCH3）
7.906（1H，d，J＝5.3Hz，
嘧啶-6-H）
[α]19.5 D-33.4°（C＝1，DMF）
实施例5，化合物（Ⅷ）的制备
由实施例3制得的化合物（Ⅵ）650毫克（1.28毫摩尔）中加入2毫升水，成悬浮液，接着加2毫升1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌20分钟，将1N氢氧化钠水溶液试着加入到反应混合物中的PH在10和11之间为止，搅拌5分钟，加入阳离子交换树脂（Ambereite IRC-50），调整PH到5和6之间，过滤，使所得滤液冷冻干燥，得到无色无定形晶体化合物（Ⅷ）636毫克（收率96.1%）
产品的物理性质
分解点    196～201℃
元素分析 C18H25FN3NaO1214/5H2O MW＝567.86
计算值    C：38.07    H：5.43    N：7.40
实测值    C：37.80    H：5.25    N：7.20
IRνKBr maxcm-1：3400（-NH，-OH），
1700，1670（νC＝O    酰胺    Ⅰ），
1610（-COO ），
1560（νC＝O    酰胺    Ⅱ）。
[α]19.5 D-15.5°（C＝1，H2O）
1H-NMRppm 400MHz（DMSO-d6，t-BuOH）
1.465（1H，t，J＝11.9Hz，3-Hax）
1.871（3H，S，CH3CONH-）
2.083（1H，dd，J＝11.9Hz，4.5Hz，3-Heq）
3.331-3.669
（10H，m，唾液基-H，-O-CH2CH2-O-）
3.808（1H，m，4H）
5.052（1H，d，J＝10.3Hz），
Figure 86102125_IMG22
）
5.090（1H，d，J＝10.3Hz，
Figure 86102125_IMG23
）
5.276（1H，-OH）
8.113（1H，d，J＝6.6Hz，嘧啶-
6′H）
8.245（1H，d，J＝7.3Hz，CH3CONH-）
实施例6化合物（Ⅸ）的制备：
按照实施例5的方法，但用实施例4制得的化合物（Ⅶ）372毫克（0.73毫摩尔）替代化合物（Ⅵ），并用1.5毫升1N氢氧化钠水溶液得到化合物（Ⅸ）373毫克（收率：98.6%）
产品的物理性质
分解点    178-183℃
元素分析 C18H25FN3NaO124H2O MW＝589.48
计算值    C：36.68    H：5.64    N：7.13
实测值    C：36    69    H：5.51    N：6.95
IRνKBr maxcm-1：3400（-NH，-OH），
1700，1670（νC＝O    酰胺    Ⅰ）
1610（-COO
Figure 86102125_IMG24
），
1560（νC＝O，酰胺    Ⅱ）
[α]19.5 D-4.5°（C＝1，H2O）
1H-NMRppm 400Hz（DMSO-d6，t-BuOH）
1.242（1H，t，J＝11.7Hz，3-Hax）
1.888（3H，S，CH3CONH）
2.650（1H，dd，J＝11.7Hz，
4.6Hz，3-Heq）
3.18-3.58（10H，m，唾液基-H，
-O-CH2CH2-O-）
3.725（1H，m，4-H）
4.793（1H，m，-OH）
5.035（2H，S，
Figure 86102125_IMG25
）
5.235（1H，S，-OH）
6.338（1H，S，-OH）
8.118（2H，d，J＝6.4Hz，嘧啶-
6′H）
8.439（1H，d，J＝6.1Hz，CH3CONH-）
实施例7.化合物（Ⅹ）的制备（1）：
100毫克（1.28毫摩尔）按实施例5制得的化合物（Ⅷ）和30毫升蒸馏水组成的水溶液中，加入3毫升Dowex    50    W-X8（H型）离子交换树脂，在室温下搅拌1小时，所得溶液PH为4。反应混合物经过滤后所得的滤液冷冻干燥，得到84毫克无色无定形晶体化合物（Ⅹ）（收率为89.2%）
产品的物理性质
分解点    138-148℃
元素分析 C18H26FN3O1211/10 H2O MW＝515.25
计算值    C：41.96    H：5.52    N：8.16
实测值    C：41.70    H：5.20    N：8.08
IRνKBr maxcm-1：3400（-OH，-NH-）
1700（-COOH），1680（-NHCO-）
1H-NMRppm 400MHz（DMSO-d6）
1.620（1H，t，J＝12.5Hz，3-Hax），
1.961（3H，S，CH3CONH-）
2.257（1H，dd，J＝12.5Hz，
4.5Hz，3-Heq）
3.90-3.89（1H，m，4-H），
5.136（2H，S，
Figure 86102125_IMG26
）
7.972（1H，d，J＝6.0Hz，
嘧啶-6′H）
[α]19.5 D-16.8°（C＝1，H2O）
实施例8化合物（Ⅺ）的制备（1）：
按照实施例7的方法，但在此用实施例6制得的化合物（Ⅸ）102毫克（0.20毫摩尔）替代化合物（Ⅶ），最终得90.4毫克化合物（Ⅺ）（收率：92.4%）
产品物理性质
分解点    123～128℃
元素分析 C18H26FN3O12H2O MW＝513.45
计算值    C：42.11    H：3.70    N：8.18
实测值    C：41.8    H：3.41    N：8.10
IRνKBr maxcm-1：3400（-OH，-NH-），
1700（-COOH），1680（-NHCO-），
1H-NMRppm 400MHz（DMSO-d6），
1.572（1H，t，J＝12.2Hz，3-Hax），
1.953（3H，S，CH3CONH-），
2.655（1H，dd，J＝12.2Hz，
4.5Hz，3-Heq），
3.82-3.90（1H，m，4-H），
5.124（2H，S，
Figure 86102125_IMG27
）
7.975（1H，d，J＝6.0Hz，
吡啶-6′H）
[α]19.5 D-5.8°（C＝1，H2O）
实施例9化合物（Ⅹ）的制备（2）：
按实施例3制得的100毫克（0.196毫摩尔）化合物（Ⅵ）溶介在2毫升水中再加入0.2毫升1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3小时以后，反应混合液内加Dowex    50    W-X8（H型）离子交换树脂，搅拌约30分钟过滤，用水洗。使滤液和洗后的溶液冷冻干燥，得到90毫克化合物（Ⅹ）（收率93%）。
实施例10化合物（Ⅺ）的制备（2）：
按照实施例9的方法，但用实施例4制得的化合物（Ⅶ）替代化合物（Ⅵ），得到88毫克化合物（Ⅺ）收率（91%）。

Claims (4)

1、具有下列化学式的苷类的制备方法：
Figure 86102125_IMG2
式中R4是乙酰基，R5是甲氧基
Figure 86102125_IMG3
基和R6是
Figure 86102125_IMG4
基，该方法包括将
Figure 86102125_IMG5
与
Figure 86102125_IMG6
在三氟甲烷磺酸银存在下反应。
2、根据权利要求1的方法，其中反应在溶剂中进行。
3、根据权利要求2的方法，其中的溶剂选自四氢呋喃，乙腈和二氯甲烷。
4、根据权利要求1的方法，其中反应在温度为室温到-50℃之间，时间为5到60分钟的条件下进行。
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