NO164660B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive glycosidderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive glycosidderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164660B NO164660B NO860837A NO860837A NO164660B NO 164660 B NO164660 B NO 164660B NO 860837 A NO860837 A NO 860837A NO 860837 A NO860837 A NO 860837A NO 164660 B NO164660 B NO 164660B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- group
- carboxyl group
- preparation
- acetyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 N-substituted neuraminic acids Chemical class 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920006926 PFC Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXARNBYNBFWPR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OCCOCN1C=C(F)C(=O)NC1=O NIXARNBYNBFWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022210 COX assembly mitochondrial protein 2 homolog Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000900446 Homo sapiens COX assembly mitochondrial protein 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N N-acetylneuraminic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 1
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-acetyl-neuraminsyrederivater.
Hittil har det vært kjent innen faget at N-substituert neuraminsyre slik sora N-acetyl-neuraminsyrer og lignende,
er til stede i mange dyr og på celleoverflaten av flere bak-terier som et kompleks av sialsyre slik som glycoproteiner, glycolipider, oligosaccharider eller polysaccharider.
Nylig er N-substituerte neuraminsyrer blitt betydnings-fulle substanser innen medisinen, og farmasøytiske midler vedrørende nervefunksjon, cancer, inflammasjon, immunitet, viralinf eks jon, differensiering, hormonreseptor etc, er blitt observert som særpregede, aktive molekyler lokalisert på celleoverflaten. N-substituerte neuraminsyrers rolle i komplekset av sialsyre er imidlertid ikke blitt fastlagt.
N-substituerte neuraminsyrer er enn videre blitt under-søkt av mange organiske kjemikere, og mange typer av enkle derivater derav er blitt erholdt. Ikke noe derivat med glimrende immunologisk aktivitet er imidlertid hittil blitt erholdt.
På den annen side er den gjennomsnittlige levetid øket
på grunn av forbedringer ved medisinsk behandling av hemato-poietiske organer, mange typer av cancer, og collagene sykdommer. Med den store økning i anvendelse av medisiner,
f.eks. medisiner for det adrenale, corticale hormon eller immunoundertrykkelse, har det på den annen side oppstått en rekke uønskede bivirkninger sammen med nedsettelse av immunologisk funksjon.
Under disse omstendigheter er det blitt lagt spesiell vekt på sialsyre som er en biologisk naturlig bestanddel,
og man har fortsatt forskningen med hensyn til regulerende midler innen immuniteten som har få bivirkninger på grunn av deres kjemiske modifikasjon og regulerende immunologiske effekt. Som et resultat av denne forskning har man lykkes i å finne frem til de nye forbindelser med immunoregulerende effekt hvori suppressor T-celler aktiveres og produksjon av immunoglobulin av B-celler holdes tilbake.
Hovedmålet med foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe nye forbindelser med en glimrende immunologisk aktivitet, spesielt immunoregulerende effekt.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive glycosider med generell formel:
hvori R^ er valgt fra lavere alkoxycarbonylgruppe, carboxylgruppe og salter av carboxylgruppen, R2 er lavere alkoxycarbonylgruppe, carboxylgruppe eller salter av carboxylgruppen når er
R2 er når er lavere alkoxycarbonylgruppe, carboxylgruppe eller salter av carboxylgruppen, og er et hydrogenatom eller acetylgruppe.
Alkoxycarbonylgruppen kan eksemplifiseres ved methoxy-carbonyl, ethoxycarbonyl eller lignende.
Saltet av carboxylgruppen kan eksemplifiseres ved alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter slik som natrium, kalium, calcium og lignende.
Forbindelsene (I) innbefatter et
derivat i (3-konfigurasjon O-derivat) hvori R-j^ er
og et derivat i a-konfigurasjon (a-derivat) hvori R2 er Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formel II hvori Ac betegner acetyl og Me betegner methyl, omsettes med en forbindelse av formel III
under Koenigs-Knorr-betingelser i nærvær av HgBr2, Hg(CN) eller en blanding derav, eller i nærvær av CF^SO^Ag, og at en erholdt forbindelse inneholdende OAc-grupper, om ønsket, hydrolyseres til forbindelser inneholdende OH-grupper, og, om ønsket, at en -COOMe-gruppe omdannes til. en -COOH-gruppe eller underkastes forestring under dannelse av forbindelser med en OR^-gruppe hvori R^ er som ovenfor angitt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen representert ved generell formel (I), fremstilles som vist ved de etter-følgende formler ut fra methyl-2-klor-4,7,8,9-tetra-0-acetyl-3-D-N-acetyl-neuraminat. (heretter forbindelse (II)) og 5-fluor-l-[(2-hydroxyethoxy)-methyl]-uracil (heretter forbindelse (III)) og erholdes, som forbindelse (IV) til (XI). For-
bindelsene (IV) til (XI) er som følger:
forbindelse (IV): 1-0-[methyl-(5-N-acetyl-3,5-dideoxy-4,7,8,9-tetra-0-acetyl-3-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onat]-2-0-[(2,4-dioxo-5-fluor-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-l-yl)-methyl]-ethan-diol forbindelse (V): 1-0-[methyl-(5-N-acetyl-3,5-dideoxy-4,7,8,9-tetra-0-acetyl-a-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onat]-2-0-[(2,4-dioxo-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-l-yl)-methyl]-ethan-diol forbindelse (VI): 1-0-[methyl-(5-N-acetyl-3,5-dideoxy-p-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onat]-2-0-[(2,4-dioxo-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-l-yl)-methyl]-ethan-diol forbindelse (VII): 1-0- [methyl- (5-N-acetyl-3,'5-dideoxy-a-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onat]-2-0-[(2,4-dioxo-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-l-yl)-methyl]-ethandiol forbindelse (VIII): 1-0-[natrium-(5-N-acetyl-3,5-dideoxy-Ø-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onat]-2-0-[(2,4-dioxo-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-l-yl)-methyl]-ethan-diol forbindelse (IX): 1-0-[natrium-(5-N-acetyl-3,5-dideoxy-a-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl) -onat] -2-0- [(2,4-dioxo-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-l-yl)-methyl]-ethan-diol forbindelse (X): 1-0- [ (5-N-acetyl-3, 5-dideoxy-fJ-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onsyre]-2-0-[(2,4-dioxo-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-l-yl)-methyl]-ethan-diol forbindelse (XI): 1-0-[(5-N-acetyl-3,5-dideoxy-a-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onsyre]-2-0-[(2,4-dioxo-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-l-yl)-methyl]-ethan-diol
Forbindelsene (II) og (III) er kjente forbindelser. Forbindelsen (II) syntetiseres f.eks. ved den metode som er beskrevet i Kunn: Chem. Ber., 99, 611 (1966). På den annen side erholdes forbindelse (III) f.eks. ved den metode som er beskrevet i Morris J. Robins: Can. J. Chem., 60, 547 (1982).
En blanding av de nye forbindelser (IV) (3-derivat) og (V) (a-derivat) erholdes ved Koenigs Knorr-reaksjonen av forbindelse (II) og (III). Koenigs Knorr-reaksjonen kan ut-føres i nærvær av HgBr2, Hg(CN)2 eller en blanding derav, eller i nærvær av CF^SO^Ag (sølv-trifluormethansulfonat). Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av CF^SO^Ag fordi CF3S03Ag er tilbøyelig til å bevirke høyere totalt utbytte av forbindelse (IV) og (V) enn HgBr2 og lignende.
Reaksjonen utført i nærvær av CF^SO^Ag, kan enn videre fortrinnsvis utføres i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, acetonitril, methylenklorid eller lignende, ved temp-eraturer på fra romtemperatur til -50°C i fra 5 til 60 minutter. I særdeleshet foretrekkes det at reaksjonstiden er ca. 20 minutter og at løsningsmidlet er tetrahydrofuran. De nye forbindelser (IV) (3~derivat) og (V) (a-derivat) kan separeres og renses ved silicagelkolonnekromatografi av det erholdte produkt.
Enn videre kan de nye forbindelser (VI) (|3-derivat) erholdes ved omestring av forbindelsene av formel (IV) under anvendelse av natriummethoxyd i methanol. På lignende måte kan de nye forbindelser (VII) (a-derivat) erholdes fra forbindelsene av formel (V).
Forbindelsene av formel (VIII) (3-derivat) og
formel (IX) (a-derivat) erholdes ved hydrolyse av forbindelsene av formel (VI) og (VII) i en natriumhydroxydløsning. De frie syreforbindelser (X) (3-derivat) og (XI) (a-derivat) kan erholdes ved surgjøring av vandige løsninger av forbindelsene av formel (VIII) og (IX) eller hydrolyse av forbindelsene av formel (VI) og (VII) i en natriumhydroxydløsning og surgjøring av denne.
Fremstillingsmetoden for de nye forbindelser av de viste kjemiske formler illustreres i detalj i de etterfølgende eksempler.
De nye forbindelser av formel (I) utviser en glimrende aktivitet når det gjelder å justere styrken av immunsystemet. Aktiviteten når det gjelder justering av styrken av immunsystemet, kan bestemmes ved følgende metode.
Funksjonen mot aktiveringen av musemiltlymfocytter av Con A: Etter som en T-celle ikke spesifikt aktiveres av Con A, ble glycosidet ifølge oppfinnelsen tilsatt til reaksjonen,
og funksjonen derav ble studert. Con A og en forbindelse av formel (I), f.eks. forbindelsen fremstilt ifølge eksemplene, ble tilsatt til miltlymfocytten (SPC) som var tatt fra BALB/C mus, og blandingen ble dyrket i 20 timer på en mikro-plate med 5% CO,, tilsatt til blandingen ved 37°C. Thymidin merket med tritium ble tilsatt til den erholdte blanding, hvorpå SPC ble oppsamlet etter dyrkning av blandingen i 10 timer. Mengden av opptatt <3>H-thymidin i SPC ble bestemt under anvendelse av en scintillasjonsteller.
Når det gjelder en forbindelse av formel (I), ble aktivering og forsterkning av <3>H-thymidinopptak observert, og en forbedring i funksjonen mot aktiveringen av T-cellen av Con A ble også observert.
Funksjonen mot produksjon av immunoglobulin av musemiltlymfocytter : Som for de N-substituerte neuraminsyrederivater ifølge oppfinnelsen som var involvert ved aktiveringen av T-celler i det foregående forsøk, ble funksjonen mot produksjon av immunoglobulin ytterligere studert ved måling av antall plaque-dannende celler (PFC) .
Røde blodceller fra sau og en forbindelse av formel (I), f.eks. forbindelsene fremstilt i de etterfølgende eksempler, ble først tilsatt til SPC, og blandingen ble dyrket ved 37°C
i 5 dager. SRBC og komplement ble igjen tilsatt til det således sensibiliserte SPC. Antall PFC ble tellet etter at blandingen var dyrket i et Cunningham kammer ved en temperatur på 37°C i 3 til 12 timer.
Da en nedsettelse i antall PFC ble observert, og celle-levedyktigheten var den samme som i kontrollen, ble det fast-slått at en undertrykkelse av produksjonen av immunoglobulin
var styrket.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, utviste en glimrende aktivitet i de to ovenfor beskrevne undersøkelser. Følgelig er det antatt at produksjonen av immunoglobulin ble undertrykket ved aktivering av suppressor T-celler.
En nedsettelse av funksjonen av suppressor T-celler er blitt observert i autoimmune sykdommer slik som collagen-sykdom. Følgelig kan de N-substituerte neuraminsyrederivater ifølge oppfinnelsen som utviser en aktiverende funksjon på suppressor T-celler, forventes å være effektive ved klinisk anvendelse som et middel for å justere styrken av immunsystemet .
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1 Fremstilling av forbindelse (IV) og (V):
120 ml vannfri tetrahydrofuranløsning inneholdende
2,54 g (12,44 mmol) av forbindelse (III) ble tilsatt 50 ml vannfri acetonitrilløsning inneholdende 1,12 g (4,44 mmol) kvikksølvcyanid og 2,24 g (6,21 mmol) kvikksølvbromid, ble tilsatt 7,74 g molekylsil 4A pulver og ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 35 ml vannfri acetonitrilløsning inneholdende 4,64 g (9,10 mmol) av forbindelse (II) ble deretter tilsatt til den resulterende blanding og ble omrørt ved romtemperatur i 4 6 timer.
Reaksjonssuspensjonen ble deretter nøytralisert med Amberlite® A-21 og filtrert. Det resulterende filtrat ble destillert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i ethylacetat, absorbert på 10 g silicagel ("Wakogel" C-300) og destillert under redusert trykk og ble deretter separert i et utall fragmenter ved kolonnekromatografi [fast fase: silicagel ("Wakogel" C-300) 100 g, elueringsløsningsmiddel: kloroform/methanol=30/l]. Råmaterialer ble gjenvunnet fra det første fragment, og en blanding av forbindelse (IV) og (V) ble erholdt. Blandingen ble deretter separert i fragmenter ved kolonnekromatografi [fast fase: silicagel ("Wakogel" C-300), elueringsløsningsmiddel: toluen/methanol=10/l\ løsningsmidlet av de to fragmenter ble destillert fra, residuet ble oppløst i vann og underkastet frysetørking. 1,82 g (utbytte: 29,6%) av forbindelse (IV) (3-derivat) og 1,87 g (utbytte: 30,4%) av forbindelse (V) (a-derivat) ble erholdt som rene, farveløse, amorfe krystaller. Det totale utbytte av forbindelse (IV) og (V) var 60,0%.
Fysikalske egenskaper av forbindelse (IV)
Spaltningspunkt 100 - 109°C
Elementæranalyse C^H-^FN^-^ •"53Ho° molekylvekt 688,4 2 Beregnet C 47,11, H 5,45, N 6,10
Funnet C 47,15, H 5,41, N 5,80
IRV<KBr> -1: 3400 (-NH-), 1720 (-C0-0-)
max cm
1670 (vC=0 amid I),
1550 NC=0 amid II) ,
1230 (C-0-C)
<l>H"NMR4ES (<C>DC13)
1,894, 2,027, 2,035, 2,063,
2,149 (15H, alle S, CH3C0 - X5)
2,342 (1H, dd, J=13,lHz, J=4,9Hz, 3-Heq) 3,802 (3H, S, -C00CH3)
3,539; 3,656 (2H, m; m, -OCH2CH2"0-) 3,716; 3,907 (2H, m; m, -0CH2CH2"0-)
4,780 (1H, d, J=10,7Hz,
5,603 (1H, d, J=10,7Hz,
5,107 - 5,174 ' (1H, m, 4-H) 7,457 (1H, d, J=5,2Hz, pyrimidin-6-H)
[a]p<4> - 5,75° (C=l, AcOEt)
Fysikalske egenskaper av forbindelse (V)
Spaltningspunkt 94 - 105°C
Blementæranalyse C27<H>36<FN>3°16'Tc^<0> molekylvekt 697,43 Beregnet C 46,50, H 5,52, N 6,03 Funnet C 46,51, H 5,24, N 5,90 KRt* IR^max cm"1: 3350 (_NH-) ' 1720 (-C0-0-),
1670 (>)C=0, amid I) ,
1550 NC=0, amid II),
1220 (C-O-C)
<1>h"NMR4oS (CDC13)
1,888, 2,040, 2,148,
2,153 (15H, alle S, CH3CO-X5) 2,578 (1H, dd, J=12,7Hz, J=4,8Hz, 3-Heq) 3,808 (3H, S, -C00CH3)
3,475; 3,906 (2H/ m; m, -OCH2CH2"0-)
3,737 (2H, m, -OCH2CH2-0-) 5,173 (1H, d, J=10,7Hz
5,210 (1H, d, J=10,7Hz
4,800 - 4,903 (1H, m, 4-H)
7,530 (1H, d, J=5,2Hz, pyrimidin-6-H)
[a]^<4> - 8,08° (C=l, AcOEt)
Eksempel 2 Fremstilling av forbindelse (IV) og (V) (2):
70 ml vannfri tetrahydrofuranløsning inneholdende 1,54 g (7,55 mmol) av forbindelse (III) og 2,96 g (5,81 mmol) av forbindelse (II) ble tilsatt 4,61 g molekylsil 4A pulver og ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Den erholdte blanding ble deretter avkjølt til -15 til -20°C, ble tilsatt 8 ml vannfri tetrahydrofuranløsning inneholdende 2,09 g (8,13 mmol) sølv-trifluormethansulfonat og omrørt i 20 minutter.
Etter filtrering av reaksjonssuspensjonen og avdestillering av løsningsmidlet i det resulterende filtrat under redusert trykk ble residuet oppløst i 200 ml ethylacetat, vasket med vann mettet med natriumklorid og vann mettet med natrium-hydrogencarbonat og ble tørket med Na2S04. 4,23 g residuum ble erholdt ved filtrering av tørkemidlet og avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk. 4,2 3 g residuum ble oppløst i ethylacetat og separert i fraksjoner ved silicagel-kromatografi [fast fase: silicagel ("Wakogel" C-300) 423 g, elueringsløsningsmiddel: toluen/methanol=10/l]. Første fragment (blanding av råmaterialer og forbindelse (IV)) og andre fragment (inneholdende forbindelse (V)) ble erholdt.
Etter avdestillering av løsningsmidlet ble residuet av første fragment separert i fraksjoner ved kolonnekromatografi [fast fase: silicagel ("Wakogel" C-300), eluerings-løsningsmiddel: kloroform/methanol=40/l]. Løsningsmidlet ble destillert av fra et fragment inneholdende forbindelse (IV), residuet ble oppløst i vann og underkastet frysetørking.
0,77 g (utbytte: 19,6%) av forbindelse (IV) ((3-derivat) ble erholdt som et rent produkt. Etter avdestillering av løs-ningsmidlet fra det andre fragment ble residuet oppløst i vann og underkastet frysetørking, hvorved 2,70 g (utbytte: 68,7%) av forbindelse (V) (a-derivat) ble erholdt som et rent produkt. Det totale utbytte av forbindelse (IV) og (V) var 88,3%.
Eksempel 3 Fremstilling av forbindelse (VI):
420 mg (0,62 mmol) av forbindelse (IV) erholdt i eksempel 1 og 2, ble oppløst i 100 ml 0,01N natriummethoxyd-methanolløsning og ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Den erholdte reaksjonsløsning ble tilsatt Dowex® 50W-X8 H-form, nøytralisert og filtrert. Det resulterende filtrat ble deretter konsentrert og deretter tørket. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi [fast fase: silicagel ("Wakogel" C-200), elueringsløsningsmiddel: kloroform/metha::ol=5/3]. Løsningsmidlet ble destillert av fra et separert fragment, og det erholdte residuum ble oppløst i vann og underkastet fryse-tørking. 270 mg (utbytte: 86%) av forbindelse (VI; (|3-derivat) ble erholdt som rene, farveløse, amorfe krystaller. Fysikalske egenskaper av produktet
Eksempel 4 Fremstilling av forbindelse (VII):
Under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, men under anvendelse av forbindelse (V) erholdt i eksempel 1 og 2 istedenfor forbindelse (IV), ble det erholdt 221 mg (utbytte: 80%) av forbindelse (VII) (a-derivat).
Fysikalske egenskaper av produktet
Eksempel 5 Fremstilling av forbindelse (VIII):
650 mg (1,28 mmol) av forbindelse (VI) erholdt i eksempel 3, ble tilsatt 2 ml vann og suspendert, og ble deretter tilsatt 2 ml IN natriumhydroxyd (vandig løsning) og omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. IN natriumhydroxydløsning ble deretter tilsatt til den erholdte blanding inntil pH på reaksjonsblandingen var mellom 10 og 11, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt Amberlité® IRC-50, pH ble justert til 5 - 6, og blandingen ble filtrert. Det erholdte filtrat ble underkastet frysetørking, og 636 mg (utbytte: 96,1%) av forbindelse (VIII) ble erholdt som farveløse, amorfe krystaller.
Fysikalske egenskaper av produktet
Eksempel 6 Fremstilling av forbindelse (IX):
I henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 5, men under anvendelse av 37 2 mg (0,7 3 mmol) av forbindelse (VII) erholdt i eksempel (4) istedenfor forbindelse (VI) og under anvendelse av 1,5 ml IN natriumhydroxydløsning, ble 373 mg (utbytte: 98,6%) av forbindelse (IX) erholdt.
Fysikalske egenskaper av produktet
Eksempel 7 Fremstilling av forbindelse (X) (1):
En løsning av 100 mg (1,28 mmol) forbindelse (VIII) erholdt i eksempel 5 og 30 ml destillert vann ble tilsatt 3 ml Dowex® 50W-X8 (H-type) og ble omrørt ved romtemperatur i
1 time. pH på den resulterende løsning var 4.
Filtratet erholdt ved filtrering av reaksjonsblandingen, ble underkastet frysetørking, og det ble erholdt 84 mg (utbytte: 89,2%) av forbindesle (X) som farveløse, amorfe krystaller.
Fysikalske egenskaper av produktet
Eksempel 8 Fremstilling av forbindelse (XI) (1):
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 7, men anvende 102 mg (0,20 mmol) av forbindelse (IX) erholdt i eksempel 6 istedenfor forbindelse (VIII), ble det erholdt 90,4 mg (utbytte: 92,4%) av forbindelse (XI).
Fysikalske egenskaper av forbindelse (XI)
Eksempel 9 Fremstilling av forbindelse (X) (2):
100 mg (0,196 mmol) av forbindelse (VI) erholdt i eksempel 3, ble oppløst i 2 ml vann og ble tilsatt 0,2 nil IN natriumhydroxydløsning. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt Dowex® 50W-X8 (H-type), ble omrørt i 30 minutter, filtrert og vasket med vann. Filtratet og vaskeløsningen ble underkastet frysetørk-ing, og det ble erholdt 90 mg (utbytte: 93%) av forbindelse X.
Eksempel 10 Fremstilling av forbindelse (XI) (2):
Under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i
eksempel 9,.men under anvendelse av forbindelse (VII) erholdt i eksempel 4 istedenfor forbindelse (VI), ble det erholdt 88 mg (utbytte: 91%) av forbindelse (XI).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive glycosider med generell formel:hvori er valgt fra lavere alkoxycarbonylgruppe, carboxylgruppe og salter av carboxylgruppen, R2 er lavere alkoxycarbonylgruppe, carboxylgruppe eller salter av carboxylgruppen når R^ er R2 er når er lavere alkoxycarbonylgruppe, carboxylgruppe eller salter av carboxylgruppen, og R^ er et hydrogenatom eller acetylgruppe, karakterisert ved at en forbindelse av formel II hvori Ac betegner acetyl og Me betegner methyl, omsettes med en forbindelse av formel III under Koenigs-Knorr-betingelser i nærvær av HgB^, Hg(CN) eller en blanding derav, eller i nærvær av CF^SO^Ag, og at en erholdt forbindelse inneholdende OAc-grupper, om ønsket, hydrolyseres til forbindelser inneholdende OH-grupper, og, om ønsket, at en -COOMe-gruppe omdannes til en -COOH-gruppe eller underkastes forestring under dannelse av forbindelser med en OR^-gruppe hvori er som ovenfor angitt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60043970A JPS61204190A (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | グリコシド及びその製造方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860837L NO860837L (no) | 1986-09-08 |
| NO164660B true NO164660B (no) | 1990-07-23 |
| NO164660C NO164660C (no) | 1990-10-31 |
Family
ID=12678563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO860837A NO164660C (no) | 1985-03-06 | 1986-03-05 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive glycosidderivater. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4675391A (no) |
| EP (1) | EP0194563A3 (no) |
| JP (1) | JPS61204190A (no) |
| KR (1) | KR880000704B1 (no) |
| CN (1) | CN1018646B (no) |
| AU (1) | AU561320B2 (no) |
| ES (1) | ES8704180A1 (no) |
| FI (1) | FI79543C (no) |
| HU (1) | HU195228B (no) |
| MC (1) | MC1740A1 (no) |
| NO (1) | NO164660C (no) |
| ZA (1) | ZA861619B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6287598A (ja) * | 1985-10-11 | 1987-04-22 | Mect Corp | Ｎ−グリコリルノイラミン酸誘導体 |
| CA1262130A (en) * | 1985-10-11 | 1989-10-03 | Shoji Yoshimura | Process for preparing n-glycolylneuraminic acid derivatives |
| JP2517293B2 (ja) * | 1987-06-25 | 1996-07-24 | メクト株式会社 | 細胞、組織修復剤 |
| AU7176091A (en) * | 1989-12-29 | 1991-07-24 | Symex Corp. | Chromogenic 7- or 8-position modified n-acetylneuraminic acid substrates and methods for diagnosing human influenza therewith |
| KR101084819B1 (ko) * | 2002-03-26 | 2011-11-21 | 조지아-퍼시픽 케미칼즈 엘엘씨 | 서방형 질소 종피 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4248999A (en) * | 1976-10-28 | 1981-02-03 | Sankyo Company Limited | 5-Fluorouracil derivatives and process for preparing thereof |
| JPS5738774A (en) * | 1980-08-19 | 1982-03-03 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Uracil derivative and its preparation |
| EP0263533A3 (en) * | 1983-03-01 | 1990-05-30 | C.R.C. Compagnia di Ricerca Chimica S.p.A. | A method for preparing the cytidine monophosphate of 5-acetamido-3,5-dideoxy-d-glycero-d-galactononulosaminic acid |
| JPS60181295A (ja) * | 1984-02-27 | 1985-09-14 | Pentel Kk | 酸化皮膜を有するアルミニウムまたはアルミニウム合金基体の製造方法 |
-
1985
- 1985-03-06 JP JP60043970A patent/JPS61204190A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-24 US US06/832,374 patent/US4675391A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-26 AU AU54116/86A patent/AU561320B2/en not_active Ceased
- 1986-03-05 ES ES552676A patent/ES8704180A1/es not_active Expired
- 1986-03-05 KR KR1019860001555A patent/KR880000704B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-05 ZA ZA861619A patent/ZA861619B/xx unknown
- 1986-03-05 FI FI860930A patent/FI79543C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-05 NO NO860837A patent/NO164660C/no unknown
- 1986-03-05 CN CN86102125A patent/CN1018646B/zh not_active Expired
- 1986-03-05 EP EP86102857A patent/EP0194563A3/en not_active Ceased
- 1986-03-06 HU HU86968A patent/HU195228B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-06 MC MC861826A patent/MC1740A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1018646B (zh) | 1992-10-14 |
| KR880000704B1 (ko) | 1988-04-25 |
| FI79543B (fi) | 1989-09-29 |
| CN86102125A (zh) | 1987-01-07 |
| ES8704180A1 (es) | 1987-03-16 |
| HU195228B (en) | 1988-04-28 |
| AU561320B2 (en) | 1987-05-07 |
| KR860007276A (ko) | 1986-10-10 |
| AU5411686A (en) | 1986-09-11 |
| JPS61204190A (ja) | 1986-09-10 |
| EP0194563A3 (en) | 1988-06-01 |
| FI860930A (fi) | 1986-09-07 |
| EP0194563A2 (en) | 1986-09-17 |
| FI79543C (fi) | 1990-01-10 |
| NO860837L (no) | 1986-09-08 |
| ES552676A0 (es) | 1987-03-16 |
| FI860930A0 (fi) | 1986-03-05 |
| ZA861619B (en) | 1986-11-26 |
| NO164660C (no) | 1990-10-31 |
| US4675391A (en) | 1987-06-23 |
| HUT42501A (en) | 1987-07-28 |
| JPH0560474B2 (no) | 1993-09-02 |
| MC1740A1 (fr) | 1987-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jacquinet et al. | Synthesis of heparin fragments. A chemical synthesis of the trisaccharide O-(2-deoxy-2-sulfamido-3, 6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→ 4)-O-(2-O-sulfo-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1→ 4)-2-deoxy-2-sulfamido-6-O-sulfo-D-glucopyranose heptasodium salt | |
| Chipowsky et al. | Synthesis of 1-thioaldosides having an amino group at the aglycon terminal | |
| US4797477A (en) | Process for preparing sialic acid derivatives | |
| US5614615A (en) | Sialyl Lewis X mimetics incorporating fucopeptides | |
| FI71566B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5'-deoxi-5-fluoruridin | |
| NO164660B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive glycosidderivater. | |
| US5441932A (en) | Sugar compounds for inhibition of the biosynthesis of sugar chains containing sialic acid | |
| DE3508356C2 (no) | ||
| DK166354B (da) | N-substituerede neuraminsyrederivater og fremgangsmaader til fremstilling af samme samt praeparat omfattende disse til regulering af immunsystemets forsvar | |
| US4447600A (en) | N-Acetylneuraminic acid derivatives and the preparation thereof | |
| NO170022B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av sialocylglycerolipider. | |
| Baldoni et al. | Synthesis of S-and C-galactofuranosides via a galactofuranosyl iodide. Isolable 1-galactofuranosylthiol derivative as a new glycosyl donor | |
| DE3219209A1 (de) | N-acetylneuraminsaeure-derivate | |
| Suhara et al. | Efficient synthesis of carbopeptoid oligomers: insight into mimicry of β-peptide | |
| EP0222172B1 (en) | N-glycolylneuraminic acid derivative | |
| Manabe et al. | Preparation of glycosylated amino acid derivatives for glycoprotein synthesis by in vitro translation system | |
| EP0281067B1 (en) | N-acetyl-3-fluoro-neuraminic acid derivatives and preparation thereof | |
| Ljevaković et al. | Selective pivaloylation of 2-acetamido-2-deoxy sugars | |
| US5700918A (en) | Moranoline derivative | |
| CA1280415C (en) | Glycoside and process for preparation thereof | |
| Yüntsen | Studies on Angustmycins. VIII The Structure of Angustmycin C | |
| JPS61243096A (ja) | シアル酸誘導体及びその製造方法 | |
| Wolfrom et al. | 2, 4-Dinitrophenyl as N-blocking group in pyrimidine nucleoside synthesis with 2-amino sugars | |
| JPH0631291B2 (ja) | Ｓ−ノイラミン酸誘導体 | |
| Sztaricskai et al. | Synthesis and anti-HIV activity of a new hexopyranoside analogue of AZT |