CN1033056A - 唾液酰甘油脂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供下式(I)的唾液酰甘油脂，式中R1为 氢原子或CH3CO-；R2为碱金属，氢原子或低级烷 基；R3为氢原子或CnH2n+1-(n为1～30的整数)。 R4为CmH2m+1-(m为1～30的整数)。式(I)化合物 可在碱性含水溶剂中处理合适的化合物而得。该法 可以简单的工艺高收率地制得上述化合物。

Description

本发明是关于新的、含有唾液酸的脂衍生物的的碱金属盐形式的唾液酰甘油脂（sialocylglycerolipids）及其制备方法。
一般说来，大多数神经病类疾病都被认为是难以治疗或治愈的。再者，治疗上述疾病的药剂为数很少。
目前临床上试用的上述药剂例如有天然的神经节苷脂（其市售品的商品名为Cronassial;见日本专利未审公开（下文中记为“J.P.KOKAI”）号5234912）和甲钴胺（通用药名），后者是一种维生素。但这两种药对神经病类疾病的疗效都不能令人满意，因此需要研制出性能更好的这类药剂。
另外，众所周知，象神经节苷脂一类的酸性神经节苷脂以及象磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸一类的酸性磷脂，在动物的神经传递***中起着重要的作用。本发明的发明人已经发现，神经节苷脂类的混合物或其中某个单一成分能促使初始培养的神经细胞及成神经细胞瘤细胞增生，促使轴突形成和伸展，并且发现，上述混合物或单一成分在动物模型中的效果和甲钴胺相似。本发明的发明人之一已经提交了一份专利申请（J.P.KAOKAI    №59-222424）。
如上所述，神经节苷脂混合物目前已用于治疗末梢神经紊乱或中枢神经紊乱。但由于这些神经节苷脂是从不同动物中提取得到的天然产品，因而会因这些神经节苷脂本身或因有杂质而产生抗原性问题。
此外，由于上述神经节苷脂并不总是医药上稳定和均匀的，所以很难为其规定出严格的标准。
另一方面，这些神经节苷脂中的唾液酸也在例如糖蛋白中找到了，或存在于动物或细菌细胞的细胞表面。最近，由于这些物质涉及免疫、癌、炎症、各种传染病、细胞分化、激素受体等方面，在医学及药理方面引起了人们的重视。还无人报导过含有唾液酸的脂衍生物对于神经紊乱的治疗效果。
在这种情况下，本发明的发明人发现，有一种唾液酰甘油脂具有促使轴突伸展的作用，此甘油脂也许可以用来治疗神经疾病或使其好转（见日本专利申请（以后简记为“J.P.A”）61-214787），这种唾液酰甘油脂是一种含有唾液酸的脂衍生物的钠盐，即3-O-（5-乙酰胺基-3，5-二脱氧-x-D-甘油-D-半乳-2-吡喃壬糖酮酸钠）-1，2-二-O-十四烷基-Sn-丙三醇。
可以预期，其他唾液酰甘油脂也具有同上述唾液酰甘油脂相似的作用，但尚未见到合成这种脂的报道。
日本专利公告公报（以下简记为“J.P.KOKOKU”）59-164798中披露，有若干种唾液酸衍生物可以这样制得：按已知方法将唾液酸转变为糖给体，再使此糖给体与同样按已知方法制得的糖受体反应。
但此方法是按照以下过程实施，因此在许多方面都必须改进：
Figure 881077267_IMG5
（式中Ac代表乙酰基）。
更具体地说，上述方法包括，将化合物（Ⅳ）溶于甲醇中，加1N Na OCH3，室温下搅拌溶液1小时，再用Ambelist A-15（商标名，A-15大孔树脂）将溶液中和，然后过滤溶液，减压浓缩滤液使化合物（Ⅴ）析出，收率为67%。但此方法所得目的产物的收率很低;该产物需经以下三步才能得到能有效地治疗神经疾病的化合物（Ⅵ）。
Figure 881077267_IMG6
为了解决常规方法中的这些问题，本发明的发明人研究出下面所述的方法并就该方法申请了专利（J.P.A.61-189340）。该方法包括，使以下通式（Ⅶ）所示的化合物水解：
Figure 881077267_IMG8
（式中Ac为乙酰基，R代表低级烷基），水解在NaOH的ROH溶液中或在四氢呋喃（THF）水溶液中进行，再用反相柱色谱法纯化产物，得到以下通式（Ⅵ）所示的化合物：
Figure 881077267_IMG9
式中Ac为乙酰基。
但在申请上述专利时，制备具有高生物活性的唾液酰甘油脂的本方法适用的分子种类尚不清楚（见J.P.A.61-214787），反应中可以使用的溶剂也未予说明。
本发明的主要目的是提供一类新的唾液酰甘油脂，它们是含有唾液酸的脂衍生物的钠盐。
本发明的另一个目的是提供制备这类新唾液酰甘油脂的方法。
因此，本发明的一个方面是提供以下通式（Ⅰ）所示的唾液酰甘油脂：
式中R1为氢原子或基团CH3CO-，R2为碱金属、氢原子或低级烷基，R3代表氢原子或基团Cn H2n+1-（n为1～30的整数），R4为基团Cm H2m+1-（m为1～30的整数）。
本发明的唾液酰甘油脂的较好实例有R2为钠原子、R3为基团Cn H2n+1-（n为6、10、18或22）、R4为基团Cm H2m+1-（m为6、10、18或22）的通式（Ⅰ）化合物。
本发明化合物可按J.P.A.61-189340和61-214787中介绍的方法制备（上述日本专利是同一申请人，即本发明的受让人申请的），或者按下面详述的本发明方法制备。
更具体些说，使Bn为苄基的化合物（1）与1-溴烷反应生成化合物（2）。再使化合物（2）脱去苄基得到化合物（3）（见Agric.Biol.Chem.，1982，Vol.46（1），p.255;以及Biochemistry，1963，Vol.2，p.394）。
另一方面，按照Kuhn的方法（见Chem.Ber.，1966，Vol.99，p.611），可由唾液酸（N-乙酰神经氨酸）制得化合物（4）（其中Ac为乙酰基）。
使所得化合物（4）与按上述方法得到的化合物（3）反应，生成化合物（5）（α构型）和化合物（6）（β构型），再分离出化合物（5），将其脱乙酰并水解，生成本发明的化合物（7）。这里水解一步可在THF或在醇如甲醇或乙醇中进行。水解最好在上述溶剂中，在碱性条件下进行。此外，如果在合成中使用其它囟代烷，如溴代烷，可制得化合物（13）、（19）、（25）等化合物。
这些反应的细节如下面所示：
Figure 881077267_IMG11
Figure 881077267_IMG14
Figure 881077267_IMG15
因此，本发明的另一方面是提供制备由下述式（Ⅲ）所表示的新的唾液酰甘油脂的方法，
Figure 881077267_IMG16
（其中，M为碱金属，R3和R4与上述式（Ⅰ）中的定义相同），该方法包括在碱性含水溶剂中处理由下述式（Ⅱ）所表示的化合物：
（其中，R5为CH3CO-，R6为氢原子或低级烷基，R3和R4与上述定义相同）。
在上式中，M最好为钠原子，R3最好为氢原子或基团Cn H2n+1-（n为整数6、10、18或22），R4最好为基团CHm H2m+1-（m为整数6、10、18或22）。
水解最好在四氢呋喃中，于上述碱性条件下进行。
现通过下述非限制作用的实施例来进一步详细地说明本发明。
实施例1
（ⅰ）化合物（2）（1，2-二-O-己基-3-O-苄基-sn-丙三醇）的合成
Figure 881077267_IMG18
C22H38O3（Mw＝350.52）
将化合物（1）（3-O-苄基-sn-丙三醇，11.3g，62.1mmol）溶于150ml二甲基甲酰胺中，加入7.5g（187.5mmol）60%    Na    H并于冰-甲醇浴中冷却，混合物于室温下搅拌20分钟。然后向反应混合物中加入1-溴己烷（51.2g），在室温下搅拌6小时。用铈硅石层过滤反应溶液，将滤液蒸发至干。将残余物再次溶于***中，用0.1N    HCl溶液和2.5%碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干。用柱色谱（Kieselgel    60，Merck    Co.;洗脱液∶己烷/乙酸乙酯（50∶1）提纯残余物，得到26.3g化合物（2）。
（ⅱ）化合物（3）（1，2-二-O-己基-sn-丙三醇）的合成
Figure 881077267_IMG19
C15H32O3（Mw＝260.41）
将化合物（2）（26.3g）溶于400ml乙酸乙酯中，向溶液中加入2.6g10%的披钯木炭。在氮气氛下，于室温下将溶液搅拌4天。从反应溶液中滤去披钯木炭，从滤液中蒸去溶剂，用柱色谱（Kieselgel 60，Merck Co.;洗脱液：CHCl3-甲醇***）提纯得到的残余物，得到12.86g（49.38mmol）化合物（3）。按反应（1）→（2）→（3）计算，总产率为79.5%。
化合物（3）的物理性质：
[α]30℃ D：-17.1（c＝1.1，CHCl3）
1H NMR（500 MHz;CDCl3，四甲基硅烷（TMS））：δH
0.886（3H，t，J＝7.0Hz，-CH3），0.889（3H，t，J＝7.0Hz，-CH3），1.271-1.370（12H，m，-CH2x 6），1.530-1.604（4H，m，-OCH2CH2x 2），3.405-3.746（9H琺，CH2）
CH-O-CH2
CH2-O-CH2
（ⅲ）化合物（5）和（6）的合成
Figure 881077267_IMG20
向搅拌中的粉末状分子筛4A（8.0g）、氰化汞（Ⅱ）（2.87g，11.4mmol）和溴化汞（Ⅱ）（4.11g，11.4mmol）的混合物中，加入于CHCl（100ml）中的化合物（3）并在氩气氛中于室温下搅拌。用冰浴冷却反应溶液，加入30ml化合物（4）（8.0g，15.6mmol）的氯仿溶液，随后在室温下将溶液搅拌3天。将反应溶液过滤，用氯仿洗涤得到的残余物，随后将滤液与洗涤液合并，再从中蒸去溶剂。用柱色谱（Wecogel    C-300，Wako    Chemicals，洗脱液∶***/乙醇***和甲苯/乙酸乙酯***）提纯得到的残余物，得到2.6g    α-型化合物（5）、1.51g    β-型化合物（6）和2.0g两者的混合物（共计6.11g）。产率为45.7%。
化合物（5）（3-O-｛（5-乙酰胺基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-3，5-二脱氧-α-D-甘油-D-半乳-2-吡喃壬糖酮酸甲酯｝-1，2-二-O-己基-sn-丙三醇）的物理性质：
Rf＝0.48（Merck高效薄层色谱，***/乙醇＝50/1）
[α]30℃ D＝-12.1（c＝1.0，CHCl3）
1H NMR（500 MHz;CDCl3，TMS）：δ3H
0.886（6H，t，-CH3x 2），1.330（12H，m，-CH2- x 6），1.888（3H，s，CH3CONH-），1.975（1H，t，J＝12.5Hz，H-3ax），2.025（3H，s，CH3COO-），2.038（3H，s，CH3COO-），2.131（3H，s，CH3COO-），2.186（3H，s，CH3COO-），2.602（1H，dd，J＝4.4，12.8Hz，H-3eq），3.791（3H，s，-COOCH3），4.298（1H，dd，J＝2.6，12.5Hz，H-9），4.853（1H，ddd，H-4），5.100（1H，d，-CONH），5.321（1H，dd，J＝1.5，8.4Hz，H-7），和5.371（1H，ddd，H-8）.
化合物（6）（3-O-（5-乙酰胺基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-3，5-二脱氧-β-D-甘油-D-半乳-2-吡喃壬糖酮酸甲酯）-1，2-二-O-己基-sn-丙三醇的物理性质：
Rf＝0.54（Merck高效薄层色谱，***/乙醇＝50/1）
[α]30℃ D＝-17.2（c＝0.95，CHCl3）
1H NMR（500MHz;CDCl3，TMS）：δH
0.889（3H，t，-CH3），0.902（3H，t，-CH3），1.310（12H，r -CH2- x 6），1.882（3H，s，CH3CONH-），1.900（1H，t，J＝12.8Hz，H-3ax），2.013（3H，s，CH3COO-），2.023（3H，s，CH3COO-），2.064（3H，s，CH3COO-），2.140（3H，s，CH3COO-），2.454（1H，dd，J＝4.8，12.8Hz，H-3eq），3.794（3H，s，-COOCH3），4.722（1H，dd，J＝2.6，12.5Hz，H-9），5.122（1H，d，-CONH），5.220-5.290（2H，H-4，H-8），和5.378（1H，dd，J＝1.5，4.4Hz，H-7）.
（ⅳ）化合物（7）（3-O-（5-乙酰胺基-3，5-二脱氧-α-D-甘油-D-半乳-2-吡喃壬糖酮酸钠｝-1，2-二-O-己基-sn-丙三醇）的合成
Figure 881077267_IMG21
将化合物（5）（1.69g，2.30mmol）溶于3ml四氢呋喃中，向溶液中加入11ml 1N NaOH溶液，在室温下搅拌7小时。用阳离子交换树脂（Amberlite IRC-50，Rohm and Hass Co.）（PH＝7）中和反应溶液，随后滤去树脂，用蒸馏水洗涤树脂，将滤液与洗涤液合ⅲ弥祝∣D S60
Figure 881077267_IMG22
，YAMAMURA CHEM ICAL LABORATORIES，60/200目，溶剂：水，甲醇）提纯，收集甲醇组分，蒸去溶剂，冷冻干燥残余物，得到986.8mg（1.72mmol）白色粉末状化合物（7）。产率＝74.8%。
化合物（7）的物理性质：
Rf＝0.47（Merck高效薄层色谱，CHCl3/甲醇/CH3COOH＝5/3/0.5）
[α]30℃ D＝-1.96（c＝1.0，THF）
1H NMR（500MHz;D2O，TS）：δH
0.880（6H，t，J＝6.6Hz，-CH3x 2），1.340（12H，s，-CH2- x 6），1.580（4H，m，-OCH2CH2- x 2），1.691（1H，t，J＝12.5Hz，H-3ax），2.730（1H，dd，J＝4.8，12.5Hz，H-3eq）.
（ⅴ）化合物（8）（3-O-（5-乙酰胺基-3，5-二脱氧-β-D-甘油-D-半乳-2-吡喃壬糖酮酸钠）-1，2-二-O-己基-sn-丙三醇）的合成
将1.15g（1.56mmol）化合物（6）溶于3ml四氢呋喃，然后加入10ml 1N NaOH溶液，在室温下搅拌混合物7小时。用阳离子交换树脂（Amberlite IR C-50，PH＝7）中和反应溶液，然后滤去树脂，用蒸馏水洗涤树脂，将洗涤液与滤液合并，用柱色谱（ODS 60 ，YAMAMURA CHEMICAL LABORATORIES，60/200目，溶剂：水，甲醇）提纯合并液，收集甲醇组分，蒸去溶剂，冷冻干燥残余物，得到748.0mg（1.30mmol）白色粉末状化合物（8）。产率＝83.3%。
化合物（8）的物理性质：
Rf＝0.54（Merck 高效薄层色谱，CHCl3/甲醇/CH3COOH＝5/3/0.5）
[α]30℃ D＝-32.4（c＝0.97，THF）
1H NMR（500MHz;D2O，TSP）：δH
0.880（6H，-CH3x 2），1.330（12H，s，-CH2- x 6），1.600（4H，m，-OCH2CH2- x 2），1.626（1H，t，J＝12.8Hz，H-3ax），2.057（3H，s，CH3CONH-），2.408（1H，dd，J＝4.8，12.8Hz，H-3eq）.
实施例2
（ⅰ）化合物（9）（1，2-二-O-癸基-3-O-苄基-sn-丙三醇）的合成
Figure 881077267_IMG25
C30H54O3（Mw＝462.73）
将13.6g（74.7mmol）化合物（1）（3-O-苄基-sn-丙三醇）溶于20ml无水二甲基甲酰胺中，加入8.96g（224.1mmol）60%    NaH，同时在冰-甲醇浴中冷却溶液，在室温下搅拌20分钟。向溶液中加入66.4g    1-溴癸烷或300.22mmol    1-氯癸烷，然后将得到的溶液于室温下搅拌6小时。用铈硅石层过滤反应溶液，然后用***洗涤残余物，将洗涤液与滤液合并，减压蒸发至干。将残余物再次溶于***中，依次用0.1N    HCl溶液和2.5%碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，用柱色谱（Kieselgel    60，Merck    Co.，洗脱液∶己烷/乙酸乙酯（50∶1））提纯得到的残余物，得到33.5g产物（通过薄层色谱分析得知，其中包括1-溴癸烷）。将该产物直接用于随后的脱苄基反应而无需进一步提纯。
（ⅱ）化合物（10）（1，2-二-O-癸基-sn-丙三醇）的合成
C23H48O3（Mw＝372.61）
将化合物（9）（33.5g，通过薄层色谱分析得知，其中包括1-溴癸烷）溶于450ml乙酸乙酯中，加入3.5g 10%披钯活性炭。在氢气流中，于室温下将反应溶液搅拌4天。从溶液中滤去披钯活性炭，然后蒸去溶剂，用柱色谱（Kieselgel 60，Merck Co.，洗脱液：CHCl3）提纯得到的残余物。将得到的产物用石油醚重结晶，得到26.2g（70.31mmol）化合物（10）。根据反应（1）→（9）→（10）计算，产率为94.1%。
化合物（10）的物理性质：
[α]30℃ D＝-11.7（c＝1.1，CHCl3）
1H NMR（500MHz;CDCl3，TMS）;δH
0.880（3H，t，J＝7.0Hz，-CH3），0.884（3H，t，J＝7.0Hz，-CH3），1.200-1.400（28H，m，-CH2- x 14），1.500-1.600（4H，m，-OCH2CH2- x 2），3.400-3.750（9H，m，
Figure 881077267_IMG27
）
（ⅲ）化合物（11）（3-O-（5-乙酰胺基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-3，5-二脱氧-α-D-甘油-D-半乳-6-吡喃壬糖酮酸甲酯）-1，2-二-O-癸基-sn-丙三醇）和化合物（12）的合成
Figure 881077267_IMG28
在氩气氛下，向由粉末状分子筛4A（4.0g），氰化汞（Ⅱ）（1.65g，6.5mmol）和溴化汞（Ⅱ）（2.35g，6.5mmol）组成的混合物中加入于CHCl3（80ml）中的化合物（10）（4.0g，10.7mmol），在室温下搅拌2小时。
将反应混合物在冰浴中于0～5℃冷却，加入于氯仿（20ml）中的化合物（4）（4.0g，7.8mmol），于室温下搅拌溶液3天。过滤反应溶液，用氯仿洗涤残余物，将滤液与洗涤液合并，真空浓缩。用柱色谱（Wacogel    C-300，洗脱液∶***/乙醇***和甲苯/乙酸乙酯***）提纯油状残余物，得到388.7mg    α-型化合物（11），469.5mgβ-型化合物（12）和2.23g两者的混合物（共计3.09g）。产率为46.8%。
化合物（11）的物理性质：
Rf＝0.54（Merck高效薄层色谱，***/乙醇＝50/1）
[α]30℃ D＝-9.9（c＝1，CHCl3）
1H NMR（500MHz;CDCl3，TMS）：δH
0.878（6H，t，J＝7.0Hz，-CH3x 2），1.810（28H，m，-CH2- x 14），1.881（3H，s，CH3CONH-），1.975（1H，t，J＝12.5Hz，H-3ax），2.025（3H，s，CH3COO-），2.038（3H，s，CH3COO-），2.131（3H，s，CH3COO-），2.137（3H，s，CH3COO-），2.602（1H，dd，J＝4.8，12.8Hz，H-3eq），3.791（3H，s，-COOCH3），4.299（1H，dd，J＝2.6，12.5Hz，H-9），4.856（1H，ddd，H-4），5.102（1H，d，-CONH-），5.321（1H，dd，H-7）和5.371（1H，ddd，H-8）.
化合物（12）（3-O-（5-乙酰胺基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-3，5-二脱氧-β-D-甘油-D-半乳-2-吡喃壬糖酮酸甲酯）-1，2-二-O-癸基-sn-丙三醇）的物理性质：
Rf＝0.68（Merck高效薄层色谱，***/乙醇＝50/1）
[α]30℃ D＝-13.3（c＝1，CHCl3）
1H NMR（500MHz;CDCl3，TMS）：δH
0.881（6H，t，-CH3x 2），1.285（28H，m，-CH2- x 14）?.882（3H，s，CH3CONH-），2.012（3H，s，CH3COO-），2.023（3H，s，CH3COO-），2.063（3H，s，CH3COO-），2.141（3H，s，CH3COO-），2.454（1H，dd，J＝4.9，13.2Hz，H-3eq），3.794（3H，s，-COOCH3），4.723（1H，dd，J＝2.4，12.2Hz，H-9），5.138（1H，d，-CONH-），5.200-5.290（2H，H-4，H-8），和5.376（1H，H-7）.
（ⅳ）化合物（13）（3-O-（5-乙酰胺基-3，5-二脱氧-α-D-甘油-D-半乳-2-吡喃壬糖酮酸钠）-1，2-二-O-癸基-sn-丙三醇）的合成
Figure 881077267_IMG29
将化合物（11）（343.3mg，0.41mmol）溶于1ml四氢呋喃，然后加入3ml 1N Na OH溶液。将得到的溶液在室温下搅拌5小时。用阳离子交换树脂（Amberlite IRC-50 Rhom and Haas Co.）（pH＝7）中和反应溶液，滤去树脂，用蒸馏水洗涤树脂，将洗涤液与滤液合并，用柱色谱（ODS60 ，YAMAMURA CHEMICAL LABORATORIES，60/200目，溶剂：水，甲醇）提纯。收集甲醇组分，从中蒸去溶剂，冷冻干燥残余物，得到218.9mg（0.32mmol）化合物（13）。产率为78.0%。
化合物（13）的物理性质：
Rf＝0.54（Merck高效薄层色谱，氯仿/甲醇/乙酸＝5/3/0.5）
[α]30℃ D＝-2.25（c＝0.93，THF）
1H NMR（500MHz;D2O，TSP）：δH
0.885（6H，m，-CH3x 2），1.310（28H，s，-CH2- x 14），1.583（4H，br.s，-OCH2CH2-x2），1.700（1H，t，J＝12.5Hz，H-3ax），2.049（3H，s，CH3CONH-）和2.733（1H，br.d，J＝8.4Hz，H-3eq）.
（ⅴ）化合物（14）（3-O-（5-乙酰胺基-3，5-二脱氧-β-D-甘油-D-半乳-2-吡喃壬糖酮酸钠）-1，2-二-O-癸烷-sn-丙三醇）的合成
将化合物（12）（397.0mg，0.47mmol）溶于1ml四氢呋喃，然后加入3.5ml 1NaOH溶液，将得到的溶液在室温下搅拌5小时。用Amberlite IRC-50（PH＝7）中和反应溶液，然后滤去树脂，用蒸馏水洗涤，将滤液与洗涤液合并，用柱色谱（ODS 60
Figure 881077267_IMG32
，YAMAMURA CHEMICAL LABORATORIES，60/200目，溶剂：水，甲醇）提纯，收集甲醇组分，从中蒸去溶剂，将残余物冷冻干燥得到155.0mg（0.23mmol）白色粉末状化合物（14）。产量为48.9%。
化合物（14）的物理性质：
Rf＝0.68（Merck高效薄层色谱，氯仿/甲醇/乙酸＝5/3/0.5）
[α]30℃ D＝-47.7（c＝1，THF）
1H NMR（500MHz;D2O，TSP）：δH
0.897（6H，m，-CH3x 2），1.323（28H，s，-CH2- x 14），1.602（4H，br.s，-OCH2CH2- x 2），2.074（3H，s，CH3CONH-）和2.430（1H，m，H-3eq）.
实施例3
（ⅰ）化合物（15）（1，2-二-O-十八烷基-3-O-苄基-sn-丙三醇）的合成
C46H86O3（Mw＝687.15）
将化合物（1）（4.0g，22.0mmol，3-O-苄基-sn-丙三醇）溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入2.7g（66.0mmol）60%    NaH，将得到的溶液在室温下搅拌10分钟。向溶液中加入25g    1-溴十八烷或75.0mmol    1-氯十八烷，在室温下搅拌溶液6小时。通过铈硅石层过滤反应溶液，用***洗涤得到的残余物，将滤液与洗涤液合并，减压蒸发至干。将残余物再次溶于***，用0.1N    HCl溶液和2.5%碳酸氢钾溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂，得到16.0g油状物质。用柱色谱（Wacogel    C-300，550g，甲苯/******）提纯该油状物质，得到9.25g（13.46mmol）化合物（15）。产率为61.3%。可将其直接用于下述步骤而无需进一步提纯。
（ⅱ）化合物（16）（1，2-二-O-十八烷基-sn-丙三醇）的合成
Figure 881077267_IMG34
C39H80O3（Mw＝597.03）
将化合物（15）（8.8g，13.0mmol）溶于150ml乙酸乙酯中，加入800mg    10%披钯活性炭，在氢气流下，将溶液于室温下搅拌40小时。
滤去披钯活性炭，从滤液中蒸去溶剂，得到6.21g（10.4mmol）化合物（16）。产率为79.8%。
化合物（16）的物理性质
[α]30℃ D＝-7.5（c＝1，CHCl3）
1H NMR（500MHz，CHCl3;TMS）：δH
0.880（6H，t，J＝7.0Hz，-CH3x 2），1.150-1.380（60H，m，-CH2- x 90），1.540-1.590（4H，m，-OCH2CH2- x 2），3.400-3.750（9H，m， ）
（ⅲ）化合物（17）（3-O-（5-乙酰胺基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-3，5-二脱氧-α-D-甘油-D-半乳-2-吡喃壬糖酮酸甲酯）-1，2-二-O-十八烷基-sn-丙三醇）和化合物（18）的合成
将已于180℃加热减压条件下干燥过的粉状4A分子筛（5.0g）悬浮于50ml    THF中，或之后将2.82g（4.72mmol）化合物（16）加入其中并于室温下将所得溶液搅拌30分钟。反应液于冰-甲醇浴中冷却后再于氩气流保护下避光加入3.65g（14.23mmol）Ag    OTf，或氰化汞（Ⅱ）和溴化汞的混合物，搅拌15分钟后再加入20ml    4.83g（9.49mmol）化合物（4）的THF溶液并于室温下搅拌3小时。反应液过滤后剩余物用氯仿洗涤并从合并的滤液和洗涤液中蒸出溶剂。将所得残余物溶于氯仿中，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥，再蒸出溶剂。所得剩余物用柱色谱法提纯（Wacogel    C-300;洗脱剂采用***/甲苯/乙酸乙酯体系），得到640mg    α-型（化合物（17））、221mg    β-型（化合物（18））和515mg    α-和β-型的混合物。以化合物（16）计算的收率为27.3%。
化合物（17）的物理性质
Rf＝0.70（Merck    HPTLC;***/乙醇＝50/1）
[α]30℃ D＝-8.4（c＝1，CHCl3）
1H NMR（500MHz;CDCl3，TMS）：δH
0.879（6H，t，-CH3x 2），1.315（60H，m，-CH2- x 30），1.880（3H，s，CH3CONH-），1.975（1H，t，J＝12.5Hz，H-3ax），2.025（3H，s，CH3COO-），2.038（3H，s，CH3COO-），2.132（3H，s，CH3COO-），2.136（3H，s，CH3COO-），2.603（1H，dd，J＝4.4，12.8Hz，H-3eq），3.789（3H，s，-COOCH3），4.308（1H，dd，J＝2.9，12.5Hz，H-9），4.856（1H，ddd，H-4），5.254（1H，d，-CONH-），5.328（1H，dd，H-7）and5.371（1H，ddd，H-8）.
化合物（18）（3-O-（5-乙酰胺基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-3，5-二脱氧-β-D-甘油-D-半乳-2-吡喃壬糖酮酸甲酯）-1，2-二-O-十八烷基-sn-丙三醇）的物理性质
Rf＝0.80（Merck    HPTLC;***/乙醇＝50/1）
[α]30℃ D＝-10.8（c＝1，CHCl3）
1H NMR（500MHz;CDCl3，TMS）：δH
0.880（6H，t，-CH3x 2），1.250（60H，m，-CH2- x 30），1.881（3H，s，CH3CONH-），1.900（1H，t，J＝11.7Hz，H-3ax），2.011（3H，s，CH3COO-），2.022（3H，s，CH3COO-），2.063（3H，s，CH3COO-），2.140（3H，s，CH3COO-），2.454（1H，dd，J＝4.8，12.8Hz，H-3eq），3.793（3H，s，-COOCH3），4.726（1H，dd，J＝2.6，12.5Hz，H-9），5.138（1H，d，-CONH-），5.200-5.300（2H，H-4，H-8）and 5.376（1H，H-7）.
（ⅳ）化合物（19）（3-O-（5-乙酰胺基3，5-二脱氧-α-D-甘油-D-半乳-2-吡喃壬糖酮酸钠）-1，2-二-O-十八烷基-sn-丙三醇）的合成
Figure 881077267_IMG37
将化合物（17）（520.0mg;0.49mmol）溶于3ml THF中，然后加入6ml 1N NaOH溶液并于室温下将溶液搅拌5小时。反应液用Amberlite IRC-50（PH＝7）中和后，滤出树脂，并用蒸馏水洗涤树脂，滤液和洗涤液合并后用柱色谱法提纯（ODS 60 ，YAMAMURA CHEMICAL LABORATORIES;60/200目，溶剂：水，甲醇），然后收集甲醇组分，蒸出溶剂并冻干残余物，得到362mg（0.40mmol）白色粉状化合物（19），收率81.6%。
化合物（19）的物理性质
Rf＝0.60（Merck    HPTLC;氯仿/甲醇/乙酸＝5/3/0.5）
[α]30℃ D＝-1.98（c＝0.96，THF）
1H NMR（500MHz，DMSOd6+D2O，TMS）：δH
0.852（6H，t，J＝7.0Hz，-CH3x 2），1.100-1.350（60H，m，-CH2- x 30），1.400-1.500（4H，m，-OCH2CH2- x 2）and1.896（3H，s，CH3CONH-）
（ⅴ）化合物（20）（3-O-（5-乙酰胺基-3，5-二脱氧-β-D-甘油-D-半乳-2-吡喃壬糖酮酸钠）-1，2-二-O-十八烷基-sn-丙三醇）的合成
Figure 881077267_IMG39
将化合物（18）（140.0mg;0.13mmol）溶于2ml THF中，加入4ml 1N NaOH溶液，于室温下将溶液搅拌6小时。反应液用Amberlite IRC-50（PH＝7）中和后，滤出树脂并用蒸馏水洗涤树脂，滤液和洗涤液合并后用柱色谱法提纯（ODS 60
Figure 881077267_IMG40
，YAMAMURA CHEMICAL LABORATORIES;60/200目，溶剂＝水，甲醇），然后收集甲醇组分，蒸出溶剂并冻干剩余物，得到50mg（0.05mmol）白色粉状化合物（20），收率38.5%。
化合物（20）的物理性质
Rf＝0.70（Merk    HPTLC，氯仿/甲醇/乙酸＝5/3/0.5）
1H NMR（500MHz，DMSOd6+D2O，TMS）：δH
0.853（6H，t，J＝7.3Hz，-CH3x 2），1.100-1.360（60H，m，-CH2- x 30），1.400-1.500（4H，m，-OCH2CH2- x 2），1.882（3H，s，CH3CONH-）and 2.122（1H，m，H-3eq）.
实施例4
（ⅰ）化合物（21）的合成
Figure 881077267_IMG41
C54H102O3（Mw＝799.36）
将化合物（1）（5.8g;32.0mmol）溶于20ml无水二甲基甲酰胺（DMF）中，然后加入3.1g（96.0mmol）60%    NaH，并于室温下将溶液搅拌10分钟。向溶液中加50.0g（128.4mmol）1-溴二十二烷并于室温下搅拌溶液6小时。反应液通过铈硅石层过滤，剩余物用***洗涤并于减压条件下将合并起来的滤液和洗涤液蒸发至干。剩余物重新溶于***中，所得溶液用0.1N    HCl溶液和2.5%碳酸氢钠溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂，得到28.3g油状物。该油状物用柱色谱法提纯（800g    Wacogel    C-300;洗脱剂＝己烷/乙酸乙酯＝50/1），从而得到17.3g化合物（21）（其中含1-溴二十二烷）。产物无需提纯即可用于后续步骤。
（ⅱ）化合物（22）的合成
Figure 881077267_IMG42
C47H96O3（Mw＝709.24）
将化合物（21）（17.3g;其中含1-溴二十二烷）溶于200ml***/乙酸乙酯/甲醇（1/1/1）混合溶剂中，然后加入1.7g    10%披钯活性炭并于室温下和氢气氛中将溶液搅拌2天。反应液过滤后的剩余物用氯仿洗涤，并从合并起来的滤液和洗涤液中蒸出溶剂。所得剩余物用柱色谱法提纯（Merck    Co.，Kieselgel    60;洗脱剂＝己烷/乙酸乙酯（5∶1-3∶1）），蒸出溶剂，剩余物用己烷/***重结晶得到14.5g（20.4mmol）化合物（22）。总收率（从化合物（1）到化合物（22）为63.4%。
化合物（22）的物理性质
1H NMR（500MHz，CDCl3，TMS）：δH
0.880（6H，t，J＝7.0Hz，-CH3x 2），1.150-1.450（76H，m，-CH2- x 38），1.500-1.650（4H，m，-OCH2CH2- x 2）and 3.400-3.750（9H，m， ）
（ⅲ）化合物（23）和（24）的合成
将已于180℃下加热减压干燥后的粉状4A分子筛（7.1g），氰化汞（Ⅱ）（2.06g;8.1mmol）和溴化汞（Ⅱ）（2.94g;8.1mmol）悬浮于60ml无水氯仿中，然后加入化合物（22）（5.31g;7.5mmol）并于室温和氩气流保护条件下搅拌反应液2小时。反应液用冰冷却后加10ml化合物（4）（2.55g;5.0mmol）的氯仿溶液并于室温下搅拌溶液24小时。反应液过滤后所得剩余物用氯仿洗涤并从合并起来的滤液和洗涤液中蒸出溶剂。所得剩余物用柱色谱法提纯（Wacogel    C-300，洗脱剂采用***/乙醇和甲苯/乙酸乙酯体系），从而得到1.95g    α-型（化合物（23））、1.38g    β-型（化合物（24））和1.0g其混合物（总产量4.33g），收率为73.2%
化合物（23）的物理性质
Rf＝0.68（Merck    HPTLC;***/乙醇＝24/1）
1H NMR（500MHz;CDCl3，TMS）：δH
0.880（6H，t，J＝7.0Hz，-CH3x 2），1.253（76H，m，-CH2- x 38），1.882（3H，s，CH3CONH-），1.976（1H，t，J＝12.5Hz，H-3ax），2.025（3H，s，CH3COO-），2.039（3H，s，CH3COO-），2.132（3H，s，CH3COO-），2.137（3H，s，CH3COO-），2.601（1H，dd，J＝4.8，12.8Hz，H-3eq），3.791（3H，s，-COOCH3），4.298（1H，dd，J＝2.9，12.5Hz，H-9），4.852（1H，ddd，H-4），5.120（1H，d，-CONH-），5.322（1H，dd，H-7）and 5.371（1H，ddd，H-8）.
化合物（24）的物理性质
Rf＝0.73（Merck    HPTLC;***/乙醇＝24/1）
1H NMR（500 MHz;CDCl3，TMS）：δH
0.880（6H，t，-CH3x 2），1.253（76H，m，-CH2- x 38），1.882（3H，s，CH3CONH-），1.898（1H，t，J＝11.7Hz，H-3ax），2.013（3H，s，CH3COO-），2.024（3H，s，CH3COO-），2.064（3H，s，CH3COO-），2.143（3H，s，CH3COO-），2.455（1H，dd，J＝4.8，12.8Hz，H-3eq），3.794（3H，s，-COOCH3），4.468（1H，dd，J＝2.6，12.5Hz，H-9）and 5.379（1H，dd，H-7）.
（ⅳ）化合物（25）的合成
Figure 881077267_IMG45
将化合物（23）（1.59g;1.35mmol）溶于约30ml    THF中，然后加入11ml    1N    NaOH溶液并于室温下将溶液搅拌7小时。反应液用Amberlite IRC-50（PH＝7）中和，然后滤出树脂，用蒸馏水洗涤树脂，通过填充（ODS 60
Figure 881077267_IMG46
，YAMAMURA CHEMICAL LABORATORIES;60/200目;溶剂＝水，甲醇）的柱提纯合并的滤液和洗涤液，收集甲醇部分，蒸出溶剂并冻干所得剩余物，得到1.19g白色粉状化合物（25），收率为86.7%。
化合物（25）的物理性质
1H NMR（500MHz;CDCl3+CD3OD（1∶1），TMS）：δH
0.889（6H，t，J＝7.3Hz，-CH3x 2），1.150-1.400（76H，m，-CH2- x 38），1.500-1.700（4H，m，-OCH2CH2- x 2）and 2.030（3H，s，CH3CONH-）.
（ⅴ）化合物（26）的合成
将化合物（24）（1.04g;0.88mmol）溶于约20mlTHF中，然后加入5.3ml 1N NaOH溶液并于室温下将溶液搅拌7小时。反应液用Amberlite IRC-50（PH＝7）中和，然后滤出树脂，用蒸馏水洗涤树脂，用柱色谱法提纯合并的滤液和洗涤液（ODS 60 ，YAMAMURACHEM ICAL LABORATORIES;60/200目，溶剂＝水，甲醇），收集甲醇部分，蒸出溶剂并冻干所得残余物得到748mg白色粉状化合物（26），收率为83.6%。
化合物（26）的物理性质
1NMR（500MHz，CDCl3+CD3OD（1∶1），TMS）：δH
0.888（6H，t，J＝7.0Hz，-CH3x 2），1.100-1.450（76H，m，-CH2- x 38），1.500-1.700（4H，m，-OCH2CH2- x 2），2.046（3H，s，CH3CONH-）.
实施例5
（ⅰ）化合物（28）和（29）的合成
将已于180℃加热减压干燥过的粉状4A分子筛（5.0g）、溴化汞（Ⅱ）（2.09g;5.8mmol）和氰化汞（Ⅱ）（1.46g;5.8mmol）或三氟甲烷磺酸银悬浮于50ml无水氯仿、THF或二氯甲烷中，然后向悬浮液中加入0.92g（2.7mmol）鲨肝醇（S-构型）并于室温和氩气流保护条件下将溶液搅拌2小时。
反应液用冰冷却后加15ml化合物（27）（2.03g;4.0mmol）的无水氯仿溶液，并于室温下将溶液搅拌3天。反应液过滤后残余物用氯仿洗涤并从合并的滤液和洗涤中蒸出溶剂。所得残余物用柱色谱法提纯（Wacogel    C-300;洗脱剂＝***/乙醇体系和甲苯/甲醇体系），得到1.2g化合物（27）（α-，β-和脱氢-型混合物）。
向化合物（27）中加入30ml乙酸酐和40ml无水吡啶并于室温下将溶液搅拌18小时。反应液减压蒸发至干，然后将所得残余物重新溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，溶液再用无水硫酸镁干燥后蒸出溶剂，得到1.6g残余物。
所得残余物用柱色谱法提纯（Merck    Co.，Kieselgel    60;洗脱剂＝***/甲醇（60/1）），然后让其通过C型lobar柱（洗脱剂＝甲苯/甲醇（15∶1），得到193.4mg    α-型（化合物（28））、171.3mg    β-型（化合物（29））和513.1mg其混合物（共877.8mg）。以鲨肝醇计算的收率为37.8%。
α-型的物理性质
1H NMR（500MHz，CDCl3，TMS）：δH
0.884（3H，t，-CH3），1.888（3H，s，-NHCOCH），1.949（1H，t，H-3ax），2.586（1H，dd，H-3eq），3.817（3H，s，-COOCH3）and 1.870（1H，m，H-4）.
β-型的物理性质
1H NMR（500MHz，CDCl3，TMS）：δH
0.878（3H，t，-CH3），1.885（3H，s，-NHCOCH3），1.898（1H，t，H-3ax），2.465（1H，dd，H-3eq），3.800（3H，s，-COOCH3）and 5.219（1H，m，H-4）。
（ⅱ）化合物（30）的合成
Figure 881077267_IMG50
向化合物（28）（163.4mg;0.19mmol）中加入1.14ml 1N NaOH溶液并于室温下将溶液搅拌8小时。反应液用阳离子交换树脂（Amberlite IRC-50;PH＝7）中和，然后滤出树脂，用蒸馏水洗涤树脂，将滤液与洗涤液合并后用柱色谱提纯（ODS 60 ，YAMAMURA CHEMICAL LABORATOR IES，60/200目，溶剂＝水，甲醇），收集甲醇部分，蒸出溶剂并冻干残余物，得到112.3mg白色粉状化合物（30），收率为89.9%。
化合物（30）的物理性质
1H NMR（500MHz，C5D5N，TMS）：δH
0.883（s，-CH3），2.066（s，-NHCOCH3），2.349（t，H-3ax）and3.737（q，H-3eq）.
（ⅲ）化合物（31）的合成
向147.6mg（0.17mmol）化合物（29）中加入1.02ml 1N NaOH溶液并于室温下将溶液搅拌8小时。反应液用阳离子交换树脂（Amberlite IRC-50;PH＝7）中和，然后滤出树脂，用蒸馏水洗涤树脂，滤液与洗涤液合并后用柱色谱提纯（ODS 60
Figure 881077267_IMG53
，YAMAMURA CHEMICAL LABORATORIES;60/200目，溶剂＝水，甲醇）占状疾糠郑又姓舫鋈芗敛⒍掣伤貌杏辔铮玫桨咨圩椿衔铮?1）（90mg），收率为79.5%。
化合物（31）的物理性质
1H NMR（500MHz，C5D5N，TMS）：δH
0.892（s，-CH3），2.010（s，-NHCOCH3），2.400（t，H-3ax）and3.079（q，H-3eq）。
如上所详述，已确证可按本发明方法制得含唾液酸的脂衍生物的钠盐形式的新型唾液酰甘油脂。
还已证明，本发明方法可简化唾液酰甘油脂的制备步骤并提高其收率。

Claims (11)

1、以下通式(Ⅰ)的唾液酰甘油脂：
是
式中R1为氢原子或基团CH3CO-；R2为碱金属、氢原子或低级烷基；R3为氢原子或基团CnH2n+1-(n为1～30的整数)；R4为基团CmH2m+1(m为1～30的整数)。
2、权利要求1所述唾液酰甘油脂，其中R2为钠原子。
3、权利要求1所述唾液酰甘油脂，其中R3为氢原子或基团Cn H2n+1-（n为整数6、10、18或22）。
4、权利要求1所述唾液酰甘油脂，其中R4为基团Cm H2m+1-（m为整数6、10、18、或22）。
5、权利要求1所述唾液酰甘油脂，其中R2为钠原子，R3为氢原子或基团Cn H2n+1-（n为整数6、10、18或22），R4为基团Cm H2m+1-（m为整数6、10、18或22）。
6、制备以下通式（Ⅲ）所示的唾液酰甘油脂的方法：
式中M为碱金属，R3为氢原子或基团Cn H2n+1-（n为1～30的整数），R4为基团Cm H2m+1-（m为1～30的整数），该方法包括，在碱性含水溶剂中处理以下通式（Ⅱ）所示的化合物：
Figure 881077267_IMG4
式中R5为基团CH3CO-;R6为氢原子或低级烷基;R3、R4定义同上。
7、权利要求6所述方法，其中M为钠原子。
8、权利要求6所述方法，其中R3为氢原子或基团Cn H2n+1-（n为整数6、10、18或22）。
9、权利要求6所述方法，其中R4为基团Cm H2m+1-（m为整数6、10、18或22）。
10、权利要求6所述方法，其蠷2为钠原子，R3为氢原子或基团Cn H2n+1-（n为整数6、10、18或22），R4为基团Cm H2m+1-（m为整数6、10、18或22）。
11、权利要求6所述方法，其中水解在碱性条件下，在四氢呋喃、甲醇或乙醇中进行。
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