MX2007000209A - Proceso para la produccion de derivados de azuleno e intermediarios para la sintesis de los mismos. - Google Patents

Proceso para la produccion de derivados de azuleno e intermediarios para la sintesis de los mismos.

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Takayuki Suzuki
Noriyuki Kawano
Hiroshi Tomiyama
Atsushi Noda
Yoshinori Kobayashi
Masakazu Imamura
Takashi Sugane
Masayuki Yokota
Junko Ogasawara
Yasumasa Hayashi
Masatoshi Inakoshi
Hirofumi Nakamura
Tokuo Koide
Kenichiro Sakamoto
Yohei Yamashita
Akio Miyafuji
Junji Miyata
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Abstract

Un procedimiento para la produccion de un derivado de azuleno util como un inhibidor del co-transportador Na+- glucosa, el cual es alto en rendimiento, simple en operacion, de bajo costo, y adecuado para la proteccion ambiental, y es industrialmente ventajoso, el procedimiento esta caracterizado por la reduccion y desproteccion de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de penta-acilo y tetra-acilo o sales de los mismos para obtener un compuesto de C-glicosida; y un intermediario util para la sintesis de dicho derivado de azuleno, obtenido en el curso del procedimiento anterior.

Description

PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE DERIVADOS DE AZULENO E INTERMEDIARIOS PARA LA SÍNTESIS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para producir derivados de azuleno útiles como un inhibidores del co-transportador de Na+-glucosa, así como intermediarios para la síntesis de dichos derivados de azuleno. Más particularmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de derivados de azuleno, los cuales son altos en rendimiento, simples en operación, de bajo costo, y adecuados para la protección ambiental, e industrialmente ventajosos, así como para intermediarios útiles para la síntesis de dichos derivados de azuleno, obtenidos en el curso del procedimiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los derivados de azuleno representados por la siguiente fórmula estructural (6) y la sal de los mismos se sabe que tienen un efecto de inhibición del co-transportador de Na+-glucosa y son útiles como un agente terapéutico para diabetes, etc. [Ver WO 04/13118 Pamphlet (de aquí en adelante referida como el Documento de Patente 1)].
Ref. 178548 [Fórmula Estructural (6)] En la fórmula estructural (6), los símbolos individuales tienen los siguientes significados: Ri a R4 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -C (=0) -alquilo inferior, o alquileno inferior-arilo; R5 a R?2 son iguales o diferentes y cada uno son átomo de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, un átomo de halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, alquileno inferior-OH, alquileno inferior-0-alquilo inferior, -O-alquileno inferior-O-alquilo inferior, -O-alquileno inferior-arilo, alquileno inferior-O-C (=0) -alquilo inferior, -COOH, nitro, amino, amino sustituido o -C (=0) -O-alquilo inferior; y A es un enlace, alquileno inferior o alquileno inferior sustituido con halógeno. en donde -A- puede estar enlazado a cualquiera de las posiciones 1-8 del anillo de azuleno, y cualquiera de dos de R5, R6 y R7 pueden formar un anillo de benceno junto con los átomos de carbono adyacentes . De los derivados de azuleno representados por la fórmula estructural (6) descritos en el Documento de Patente 1, un proceso para la producción de (1S) -1, 5-anhidro-l-C- [5-azulen-2-ilmetil) -2-hidroxifenil] -D-glucitol [de aquí en adelante también referido como "compuesto (1)"] se encuentra en el siguiente esquema de reacción (II), como se ve en los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos descritos en el Documento de Patente 1. [Esquema de Reacción (II)] ) Sin embargo, hubo los siguientes problemas en la producción industrial del compuesto (1) de acuerdo con el procedimiento anterior del Documento de Patente 1.
Como se muestra en los Ejemplos de Referencia 66, 67, 68 y 69, y Ejemplos 74 y 75 del Documento de Patente 1, la síntesis general produjo el compuesto (1) , como un compuesto objetivo, es de 1.4%, no ha sido industrialmente satisfactorio por completo en cuanto a rendimiento y costo. Como se muestra en los Ejemplos 74 y 75 del Documento de Patente 1, el cloruro de metileno se utiliza como un solvente de reacción en el paso de reducción y en el paso de desprotección de los pasos para la obtención del compuesto (1) como un compuesto objetivo y, en el posttratamiento, se utilizó cloroformo como un solvente para la extracción y la cromatografía de columna. El uso de estos solventes que contienen cloro no ha sido industrialmente satisfactorio por completo desde el punto de vista de la protección ambiental. Como se muestra en los Ejemplos de referencia 66, 67, 68 y 69, y los Ejemplos 74 y 75, la operación de purificación a través de cromatografía de columna es necesaria en todos los pasos para la obtención del compuesto (1), como un compuesto deseado, el cual no ha sido completamente satisfactorio en cuestiones industriales en cuanto a rendimiento, costo y protección ambiental.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención ha sido hecha en vista de los problemas anteriores y su finalidad es proveer un procedimiento para la producción de un derivado de azuleno, el cual es alto en cuanto a rendimiento, simple en operación, de bajo costo, y adecuado para la protección ambiental, y es industrialmente ventajoso, así como un intermediario útil para la síntesis de dicho derivado de azuleno, obtenido en el curso del procedimiento. Con el fin de lograr la finalidad anterior, los presentes inventores hicieron un estudio intensivo del procedimiento para la producción industrial del compuesto (1) . Como resultado, se encontró, que a partir del uso del intermediario particular, el derivado de azuleno puede ser producido sin el uso de ningún solvente que contenga cloro, sin purificación a través de cromatografía de columna, en un alto rendimiento, en una operación simple, a bajo costo, en una forma adecuada para la protección ambiental, y como una ventaja industrial para conducir a la finalización de la presente invención. Es decir, la presente invención provee el siguiente procedimiento para la producción de un derivado de azuleno y el siguiente intermediario para la síntesis del derivado de azuleno. [1] Un procedimiento para la producción de un derivado de azuleno, caracterizado por la reducción y desprotección de al menos un compuesto seleccionado de un compuesto (3) representado por la siguiente fórmula química ( i : [Fórmula Química (1)] (en donde R1 es un grupo alquilo inferior, y R2 a R5 pueden ser iguales o diferentes y cada es un grupo alquilo inferior, o un grupo arilo inferior) o sal del mismo, o por lo menos un compuesto seleccionado de un compuesto (2) que es un producto de mono-acilación del mismo, representado por la siguiente fórmula química (2): [Fórmula Química (2)] (en donde R1 y R2 a R5 tienen las mismas definiciones que se dieron anteriormente, y R6 puede ser igual o diferente de R2 a R5 y es un grupo alquilo inferior o un grupo arilo) , o una mezcla del compuesto (2) y el compuesto (3) o una mezcla de una sal del compuesto (2) y una sal del compuesto (3), para obtener el siguiente compuesto (1) : [Compuesto (1)] [2] El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno de acuerdo con [1] en donde el compuesto (3) representado por la fórmula química (1) contiene metilo como R1 y metilo como R2 a R5 y está representado por la siguiente fórmula estructural (1): [Fórmula Estructural (1)] (en donde Me es metilo) . [3] El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno de acuerdo con [1] , en donde el compuesto (2) representado por la fórmula química (2) contiene metilo como R1 y metilo como R2 a R5 y R6 está representado por la siguiente fórmula estructural ( 2 ) : [Fórmula Estructural (2 ) ]^ (en donde Me es metilo) . [4] UN procedimiento para la producción de un derivado de azuleno, caracterizado por la reducción y desprotección de al menos un compuesto seleccionado de un compuesto (3') representado por la siguiente fórmula estructural (1) : [Fórmula Estructural (1)] (en donde Me es metilo), o un compuesto (2') representado por la siguiente fórmula estructural (2) : [Fórmula Estructural (2)] (en donde Me es metilo) , o al menos un compuesto seleccionado de una sal de compuesto (2') y una sal del compuesto (3') o una mezcla del compuesto (2') y el compuesto (3'), o una mezcla de una sal del compuesto (2') y una sal del compuesto (3'), para obtener el siguiente compuesto (1): [Compuesto (1)] [5] El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno de acuerdo con cualquiera de [1] a [4] que comprende tratar el siguiente compuesto (4) : [Compuesto (4)] (en donde R1 es un grupo alquilo inferior) o una sal del mismo con una gente de acilación para obtener el compuesto (3) representado por la fórmula química (1) y/o el compuesto (2) representados por la fórmula química (2). [6] El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno de acuerdo con [5], en donde el compuesto (4) contiene metilo como R1 y es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (3): [Fórmula Estructural (3)3 (en donde Me es metilo) , y el agente de acilación es un agente de acetilación. [7] El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno, de acuerdo con cualquiera de [1] a [6] , en donde se utiliza, como el compuesto (4) , un compuesto obtenido a través de la adición del siguiente compuesto (5) : [Compuesto (5) ] (en donde Me es metilo) para el siguiente compuesto [ 6 ] [Compuesto (6)] (en donde P es un grupo trimetilsililo o un grupo protector sustituto del mismo) para conducir la desprotección y la desmetilglicosilación. [8] El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno, de acuerdo con [7] , en donde se utiliza, como el compuesto (5) un compuesto obtenido a través de la reacción del siguiente compuesto (7): [Compuesto (7)] (en donde Me es metilo) con el siguiente compuesto (8) [Compuesto (8)] para formar un derivado de azuleno. [9] El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno, establecido en [8] , en donde se utiliza, como el compuesto (7) un compuesto obtenido por la metoximetilación del siguiente compuesto (9): [Compuesto (9)] (en donde Me es metilo) o una sal del mismo, [10] Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) : en donde R1 es un grupo alquilo inferior, R2 a R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo inferior, o un grupo arilo, Y es -OH o -OCOR6, y R6 es un grupo alquilo inferior o un grupo arilo) o una sal del mismo. [11] El compuesto de la fórmula general (1) de acuerdo con [10], en donde Y es -OCOR6 y R6 es un grupo alquilo inferior o un grupo arilo, o una sal del mismo. [12] El compuesto de la fórmula general (1) de acuerdo con [11] , que contiene metilo como R1 a R5 y metilo como R6 de -OCOR6 y es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (2) : [Fórmula Estructural (2)] (en donde Me es metilo) . [13] El compuesto de la fórmula general (1) de acuerdo con [10], en donde Y es -OH o una sal del mismo. [14] El compuesto de la fórmula general (1) de acuerdo con [13], que contiene metilo como R1 a R5 y que es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (1) : [Fórmula Estructural (1)] (en donde Me es metilo) . [15] Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (3): [Fórmula Estructural (3)] (en donde Me es metilo), o una sal del mismo. [16] Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (4) : [Fórmula Estructural (4)] (en donde Me es metilo) . [17] Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (5): [Fórmula Estructural (5)] (en donde Me es metilo) . De acuerdo con la presente invención, se provee un procedimiento para la producción de un derivado de azuleno, el cual es alto en rendimiento, simple en operación, bajo en costo, y adecuado para la protección ambiental, y es industrialmente ventajoso, y un intermediario que se produce en el curso del procedimiento anterior y que es esencial en el procedimiento anterior.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El mejor modo para llevar a cabo la invención se describe específicamente a continuación. Los pasos preferidos (del primero al quinto paso) en el procedimiento de la presente invención para la producción del derivado de azuleno se muestran en el siguiente esquema de reacción ( I ) y los pasos individuales se describen específicamente a continuación en el orden del quinto al primer paso . [Esquema de Reacción (I) ] (Primer paso) (Segundo paso) Antes de describir específicamente el procedimiento de producción, se hace una descripción de un compuesto (de aquí en adelante también referido como "compuesto (2,3)") representado por la fórmula química (1) y/o la fórmula química (2). En el esquema de reacción anterior (I), un compuesto representado por la fórmula química (1) se muestra como un compuesto (3) y un compuesto representado por la fórmula química (2) se muestra como el compuesto (2). Incidentalmente, el compuesto (3) se representa por la siguiente fórmula química (1): [Fórmula Química (1)] (en donde R1 es un grupo alquilo inferior y R2 a R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo inferior o un grupo arilo) y el compuesto (2) que es un producto de mono-acilación del mismo está representado por la siguiente fórmula química (2): [Fórmula Química (2)] (en donde R1 y R2 a R5 tienen las mismas definiciones dadas anteriormente, y R6 pueden ser iguales o diferentes de R2 a R5 y es un grupo alquilo inferior, o un grupo arilo) cada uno una sustancia novedosa. En lo anterior, "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar ramificado; y "un grupo arilo" se refiere a, por ejemplo, un grupo fenilo que puede estar sustituido. El grupo alquilo inferior del compuesto (4) , representado por R1 significa también un grupo alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar ramificado. Incidentalmente, los compuestos (2) y (3) como sustancias químicas se indican por la fórmula general (1). Como algo normal, un compuesto de la fórmula general (1) en donde R1 y R2 a R5 son cada uno metilo e Y es -OH, corresponde a un compuesto (3') representado por la siguiente fórmula estructural (1): [Fórmula Estructural (1)] ( en donde Me es metilo ) ; y un compuesto de la fórmula general ( 1 ) en donde R1 y R2 a R5 cada uno son metilo , Y es -OCOR6 , y R6 es metilo , corresponde a un compuesto de la fórmula ( 2 ' ) representado por la siguiente fórmula estructural ( 2 ) : [Fórmula Estructural (2 ) ] (en donde Me es metilo). El compuesto (3') y el compuesto (2') son cada uno una sustancia novedosa y son útiles como un intermediario para la síntesis del derivado de azuleno representado por la fórmula estructural (6) . Incidentalmente, el compuesto representado por la fórmula estructural (3), el compuesto (4) representado por la siguiente fórmula: [Compuesto (4)] (en donde R1 es un grupo alquilo inferior) , el compuesto representado por la fórmula estructural (4) , y el compuesto representado por la fórmula estructural (5) son cada uno una sustancia novedosa y son extremadamente útiles como un intermediario para la síntesis del derivado de azuleno representado por la fórmula estructural (6) .
(Quinto Paso) El quinto paso mostrado en el esquema de reacción (I) es un paso que comprende la reducción y desprotección del compuesto (2) y el compuesto (3), una sal del compuesto (2), una sal del compuesto (3), o cualquiera del compuesto (2), una sal del mismo, el compuesto (3) y una sal del mismo para obtener el compuesto (1) [de aquí en adelante también referido como "compuesto (2, 3)"]. La reacción de reducción se conduce en la presencia de un agente de reducción apropiado y un catalizador de ácido apropiado, en un solvente apropiado. Como agente de reducción, se mencionan trietilsilano, triisopropilsilano, ter-butildimetilsilano, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc. El trietilsilano es preferido. Como el ácido, se mencionan el complejo trifluoruro de boro-éter dietílico, trifluorometansulfonato de trimetilsililo, ácido acético, ácido trifluoroacético, etc. El trifluorometansulfonato de trimetilsililo es preferido. Como el solvente, se mencionan hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares; los éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares; acetonitrilo; etc. El acetonitrilo es preferido. La subsiguiente reacción de desprotección se conduce en la presencia de una base apropiada en un solvente apropiado. Como la base, se mencionan hidróxidos de metal tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; los alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y similares; etc. El metóxido de sodio es preferido. Como el solvente, se mencionan alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; los hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares; agua; etc. Metanol es preferido. La reacción de reducción y la reacción de desprotección son específicamente conducidas como sigue. Cuando se utiliza un compuesto (2, 3), por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula estructural (1) o (2), por lo menos uno de estos compuestos se hace reaccionar en acetonitrilo en la presencia de una cantidad en exceso, preferiblemente 4 equivalentes de trietilsilano y una cantidad en exceso, preferiblemente 3 equivalentes de trifluorometalsulfonato de trimetilsililo, bajo enfriamiento o a temperatura ambiente, preferiblemente de -10 a 02C. Esta reacción se completa ordinariamente de 5 a 20 horas. En este momento, se prefiere la adición de un equivalente de agua, debido a que la reacción anterior se acelera. A la mezcla de reacción se agrega tolueno y una solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso para conducir la extracción. El solvente en la capa orgánica se destila bajo presión reducida. El residuo se hace reaccionar en metanol en la presencia de una cantidad en exceso, preferiblemente dos equivalentes de metóxido de sodio, bajo enfriamiento en la temperatura ambiente, preferiblemente de -5 a 5aC. Esta reacción se completa ordinariamente de 1 a 2 horas. La mezcla de reacción se neutraliza con una solución de acetato de etilo de cloruro ácido y después el solvente se destila bajo presión reducida. Para el residuo se agrega acetato de etilo y agua para conducir la extracción. Para la capa orgánica se agrega una solución de hidróxido de litio acuosa diluida para conducir la extracción. Para la capa acuosa se agrega ácido clorhídrico diluido para conducir la neutralización, después de lo cual se agrega acetato de etilo para conducir la extracción. El solvente en la capa orgánica se destila bajo presión reducida. Se agrega al residuo isopropanol y agua. Los cristales resultantes depositados se recolectan a través de filtración y se secan, mientras se puede obtener un compuesto (1) . El compuesto (1) también se puede obtener directamente a través del sometimiento de un compuesto (4) a la reacción de reducción anteriormente mencionada. Sin embargo, en este método, se produce el siguiente compuesto (10) como un sub-producto en una gran cantidad; por consiguiente, el método anterior no es preferido como un procedimiento industrial. Mientras tanto, el procedimiento de la presente invención para la producción de un compuesto (1) a través de la reducción y la desprotección de un compuesto (2, 3) que se obtiene a través de acilación, por ejemplo, acetilación del compuesto (4) como se muestra en el cuarto paso descrito más adelante, está libre de la formación del subproducto anteriormente mencionado y por consiguiente es preferido como un procedimiento industrial. Además, mientras el compuesto (2, 3) que incluye el compuesto representado por la fórmula estructural (1) o (2), utilizado en el paso presente, puede ser fácilmente producido también a través del procedimiento conocido por los expertos en la técnica, un procedimiento mostrado en el siguiente cuarto paso es ventajoso como un procedimiento industrial. [Compuesto (10)] (Cuarto Paso) El cuarto paso mostrado en el esquema de reacción (I) es un paso que comprende tratar un compuesto (4) o una sal del mismo, particularmente un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (3); [Fórmula Estructural (3)] (en donde Me es metilo) o una sal del mismo, con un agente de acilación para obtener un compuesto (2, 3) . El compuesto (2, 3) se puede producir a través de la reacción de compuesto (4) o una sal del mismo, particularmente un compuesto representado por la fórmula estructural (3) o una sal del mismo con un agente de acilación, por ejemplo, un agente de acetilación en la presencia de una base apropiada en un solvente apropiado. Como el compuesto (4) utilizado en este paso, particularmente el compuesto representado por la fórmula estructural (3) (que es el compuesto (4) conteniendo metilo como R1) o una sal del mismo, se prefiere la siguiente sal de sodio [un compuesto (4')] . [Compuesto (4 ' ) ] (en donde Me es metilo) . Como solvente, se mencionan cetonas tales como acetona, 2-butanona y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; esteres tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares; solventes polares apróticos tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; piridina; agua; etc. El acetato de etilo es preferido. Como la base, se mencionan hidróxidos de metal tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; carbonatos de metal tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, y similares; hidruros de metal tales como hidruro de sodio y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, diisopropiletilamina y similares; derivados de piridina tales como piridina, lutidina y similares; etc. Piridina es preferida. Como el agente de acilación, se mencionan haluros de ácidos de grados inferiores, representados por cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, bromuro de acetilo y similares; los haluros de ácidos carboxílicos aromáticos, tales como cloruro de benzoilo y similares; anhídridos tales como anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico y similar; etc. De estos el cloruro de acetilo, el anhídrido acético, son preferidos, etc. Y más preferido el anhídrido acético. La reacción se conduce, por ejemplo, tratando un compuesto (4) con una cantidad en exceso, preferiblemente 6 equivalentes de un agente de acilación (por ejemplo, anhídrido acético) en la presencia de una cantidad en exceso, preferiblemente 8 equivalentes de piridina en acetato de etilo bajo enfriamiento a temperatura ambiente; y se completa ordinariamente en 5 a 20 horas. En la reacción, la adición de una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina es preferida porque acelera la reacción. A la mezcla de reacción se agrega agua o ácido clorhídrico diluido para conducir la extracción. La capa orgánica se lava con una solución de hidrogencarbonato de sodio y salmuera y después el solvente se destila bajo presión reducida, mientras se puede obtener un compuesto (2, 3) incluyendo un compuesto representado por la formula estructural (1) o (2) con una alta pureza. Particularmente cuando se utiliza un agente de acetilación como el agente de acilación, se puede obtener un compuesto representado por la fórmula estructural (1) o (2) a una alta pureza. El compuesto (3) obtenido a través de la reacción anterior tiene una forma libre; sin embargo, es posible obtener el compuesto (3) como una sal correspondiente o como un hidrato de forma libre o sal, cuando es necesario. Como la sal, se mencionan, por ejemplo, sales inorgánicas (por ejemplo, litio, potasio, magnesio, calcio, sodio o aluminio) ; sales de amina orgánica (por ejemplo, metilamina, etilamina o etanolamina) ; sales de aminoácido básicas (por ejemplo, lisina u ornitina) ; y una sal de amonio, y similares. El compuesto (3) que es un intermediario en la síntesis de la presente invención, incluye una forma libre, una sal del mismo, y sus hidratos y compuestos de polimorfismo. El compuesto (3) es preferiblemente una forma libre cuando se utiliza como un material bruto en el quinto paso . El compuesto (4) utilizado en el presente paso, ejemplificado por el compuesto representado por la fórmula estructural (3) también se puede producir a través de un procedimiento conocido por los expertos en la técnica. Sin embargo, el procedimiento mostrado en el tercer paso descrito a continuación, es ventajoso como un procedimiento para la producción industrial del compuesto (4). Es decir, se prefiere un procedimiento que comprende la adición de un compuesto (5) a un compuesto (6) y conducir la desprotección y la metilglicosilación.
(Tercer Paso) El tercer paso mostrado en el esquema de reacción (I) es un paso que comprende la adición de un compuesto (5) a un compuesto (6) en la presencia de un reactivo de alquil-litio en un solvente apropiado, después tratar la adición de la sustancia resultante con un ácido en la presencia de metanol y, si es necesario, tratar la sustancia resultante con una base apropiada para producir un compuesto (4) incluyendo un compuesto representado por la fórmula estructural (3), o una sal del mismo. Como la sal del compuesto (4) incluyendo el compuesto representado por la fórmula estructural (3) se menciona, por ejemplo, sales inorgánicas (por ejemplo, sodio, litio, potasio, magnesio, calcio o aluminio; sales de amina orgánica (por ejemplo, metilamina, etilamina o etanolamina) ; sales de aminoácido básico (por ejemplo lisina u ornitina) ; y una sal de amonio, y similares. El compuesto (4) que es un intermediario en la síntesis de la presente invención y que incluye el compuesto representado por la fórmula estructural (3), incluye hidratos, y compuestos de polimorfismo. El compuesto (4) es preferiblemente una sal de sodio [compuesto (4')] o una forma libre cuando se utiliza como un material bruto en el cuarto paso. En la reacción de adición, se menciona, como el reactivo de alquil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, etc., el n-butil-litio es preferido. Como el solvente, se mencionan éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares; los hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; etc. Se prefiere solvente mixto de tolueno y tetrahidrofurano. La reacción se puede conducir a través de la adición de 0.95 a 1.05 equivalentes, preferiblemente 1.0 equivalentes de n-butil-litio a una solución de tolueno-tetrahidrofurano (5:1) de un compuesto (5) de -80 a -60SC y agregar la mezcla de reacción resultante a una solución de tolueno de 1.05 a 1.2 equivalentes, preferiblemente 1.2 equivalentes del compuesto (6) de -80 a 60SC. La reacción se completa de -80 a -60SC ordinariamente en 2 a 24 horas. En el paso subsiguiente para tratar la mezcla de reacción con un ácido en la presencia de metanol y después tratar con una base apropiada, se mencionan como el ácido, cloruro ácido, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc. El cloruro ácido es preferido. Como la base, se menciona hidróxido de sodio, carbonato de sodio, y alcóxidos de sodio tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, y similares. El hidróxido de sodio es preferido. La reacción se puede conducir a través de la adición de la mezcla de reacción a una solución de acetato-metanol de 3 equivalentes de cloruro ácido y hace reaccionar de -5 a 5SC ordinariamente durante 2 horas. La mezcla de reacción obtenida se dispersa en una solución de hidróxido de sodio acuosa y los cristales resultantes depositados se recolectan a través de filtración y se secan, mientras se puede obtener un compuesto (4) ejemplificado por un compuesto representado por la fórmula estructural (3). El grupo protector del compuesto (6) puede ser cualquier grupo protector mientras sea un grupo sustituyente enlazado a oxígeno, que puede convertirse a un grupo hidroxilo sin tener ninguna influencia dañina en otros grupos funcionales, en el tercer paso. Específicamente, se pueden mencionar grupos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (3a. edición)" por Greene and Wuts. De los cuales, el grupo trimetilsililo es preferido. El compuesto (5) utilizado en el paso presente se puede producir también a través de un proceso conocido por los expertos en la técnica. Sin embargo, el procedimiento mostrado en el segundo paso descrito a continuación es ventajoso como un procedimiento para producción industrial.
(Segundo Paso) El segundo paso mostrado en el esquema de reacción (I) es un paso que comprende hacer reaccionar un compuesto (7) con una amina apropiada en un solvente apropiado y después hacer reaccionar el producto de reacción con un compuesto (8) para producir un compuesto (5) .
En la reacción del compuesto (7) con una amina, se menciona, como la amina, morfolina, pirrolidina, N-metilpiperazina, dietilamina, diisopropilamina, etc. Pirrolidina es preferida. Como el solvente, se mencionan hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; etc. El tolueno es preferido. Se puede agregar un agente de deshidratación tal como sulfato de magnesio, sulfato de sodio, tamices moleculares o similares. En producción industrial, es preferido, para simplicidad de la operación, un método de destilación azeotrópica del solvente y agua para remover el agua generada en la reacción. Específicamente, el método es conducido con el calentamiento del compuesto (7) con de 1 a 3 equivalentes de pirrolidina en tolueno de 40SC a una temperatura de reflujo y la destilación del solvente bajo presión reducida o a presión normal. Cuando la reacción se ha detenido, se suplementa apropiadamente, pirrolidina, mientras la reacción se puede completar. En la subsiguiente reacción con el compuesto (8) , se mencionan, como solventes, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo; etc. La reacción es preferiblemente conducida en isopropanol bajo calentamiento y reflujo. La reacción se completa ordinariamente de 5 a 25 horas. El solvente en la mezcla de reacción se destila bajo presión reducida. Se agregan tolueno y ácido clorhídrico diluido al residuo para conducir la extracción. En este momento, los insolubles se separan; por consiguiente, es apropiado que los insolubles se remuevan y después se hace la fase de separación. La capa orgánica se lava con una solución de hidrogencarbonato de sodio acuosa y salmuera y después el solvente se destila bajo presión reducida. Se agregan isopropanol y heptano al residuo. Los cristales resultantes depositados se recolectan a través de filtración y se secan, mientras se puede obtener el compuesto (5) a una alta pureza. Con el fin de obtener un compuesto (5) del compuesto (7) a través de una sustancia diferente de amina, es posible convertir un compuesto (7) al éter de enol correspondiente y hacer reaccionar con un compuesto (8) . El compuesto (7) utilizado en el paso presente se puede producir también a través de un procedimiento conocido por los expertos en la técnica. Sin embargo, el procedimiento mostrado en el primer paso descrito a continuación es ventajoso como un procedimiento para la producción industrial .
(Primer Paso) El primer paso mostrado en el esquema de reacción (I) es un paso que comprende la protección del grupo hidroxilo fenólico de un compuesto (9) para obtener el compuesto (7). Se muestra a continuación un procedimiento para la introducción de metoximetilo que es un grupo protector preferido. El compuesto (7) se puede producir permitiendo que el éter metílico de clorometilo actúe sobre el compuesto (9) en la presencia de una base en un solvente apropiado. Como el solvente, se mencionan cetonas tales como acetona, 2-butanona y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; esteres de ácido acético tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares; solventes polares apróticos tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno cloroformo y similares; etc. Acetona es preferida. Como la base, se mencionan hidruros de metal tales como hidruro de sodio y similares; aminas terciarias tales como trietilamina, diisopropiletilamina y similares; carbonatos de metal tales como carbonato de potasio y similares; etc. Carbonato de potasio es preferido. La reacción se conduce permitiendo que 1.1 a 2 equivalentes preferiblemente 1.5 equivalentes de carbonato de potasio y 1.1 a 1.5 equivalentes, preferiblemente 1.5 equivalentes de éter metílico de clorometilo actúen sobre un compuesto (9) en acetona. La reacción se puede conducir bajo enfriamiento o a temperatura ambiente, pero preferiblemente se conduce de -5 a 59C ordinariamente durante 30 minutos a 1 hora. La mezcla de reacción resultante es adicionada con agua y tolueno para conducir la extracción. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuosa diluida para remover el compuesto no reaccionado (9) y después el solvente se destila bajo presión reducida, mientras se puede obtener un compuesto (7) a una alta pureza. Mientras tanto se desea evitar el uso de éter metílico de clorometilo en síntesis de masa, en vista de la toxicidad. Por lo tanto, también se puede producir un compuesto (7) a partir del compuesto (9) a través del uso de metilal como un reactivo sustituyente para el éter metílico de clorometilo. Es decir, se permite reaccionar el metilal sobre un compuesto (9) en la presencia de un ácido o un agente de deshidratación en un solvente apropiado. Como el solvente, se mencionan cetonas tales como acetona, 2-butanona, y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares. Esteres de ácido acético tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares; solventes polares apróticos tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; etc. El metilal se puede utilizar como el solvente; sin embargo, se prefiere tolueno como el solvente. Como el ácido, se mencionan ácidos Brfnsted tales como ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, y similares; los ácidos Lewis tales como cloruro de aluminio, cloruro de hierro, trifluorometansulfonato de trimetilsililo y similares; etc. Como el agente de deshidratación, se mencionan pentóxido de bifósforo, tamices moleculares, etc., El pentóxido de bifósforo es preferido. La reacción se conduce permitiendo de 3 a 4 equivalentes, preferiblemente 3 equivalentes de pentóxido de bifósforo y de 8 a 25 equivalentes, preferiblemente 10 equivalentes de metilal para actual sobre un compuesto (9) en tolueno. La reacción se puede conducir bajo enfriamiento o a temperatura ambiente, pero es preferiblemente conducida de -5 a 52C ordinariamente durante 3 a 19 horas. A la mezcla de reacción se le agrega agua y tolueno para conducir la extracción. La capa orgánica se lava con una solución de carbonato de potasio acuosa para remover el compuesto no reaccionado (9) y después el solvente se destila bajo presión reducida, mientras se puede obtener un compuesto (7) a una alta pureza. Como el grupo protector diferente de metoximetilo, se puede utilizar cualquier grupo mientras sea un grupo sustituyente enlazado al oxígeno mencionado en el tercer paso, que se puede convertir a grupo hidroxilo sin tener influencia dañina en otros grupos funcionales en el segundo y tercer pasos. Específicamente se pueden mencionar los grupos descritos en "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica (tercera edición)" anteriormente mencionada. La introducción de un grupo protector diferente de metoximetilo se puede conducir a través de un proceso conocido por los expertos en la técnica, también. Se puede conducir, por ejemplo, con base en el procedimiento descrito en "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica (tercera edición)" anteriormente mencionada. En el procedimiento de producción de la presente invención, se utilizan intermediarios apropiados y, como un grupo protector para el grupo hidroxilo se utiliza el grupo metoximetilo, el grupo trimetilsililo y el grupo acetilo sin el grupo bencilo; por lo tanto, la desprotección se ha hecho bajo una condición acida media o básica y se ha logrado una mejora significativa en la producción. Además, se ha evitado el uso del solvente que contiene cloro en todos los pasos y no se conduce ninguna operación de purificación a través de cromatografía de columna; por lo tanto, se hacer posible la obtención de un compuesto (1) a una alta pureza. De esta forma, el procedimiento de producción de la presente invención es alto en cuanto a rendimiento, simple en operación, bajo en costo, adecuado para la protección ambiental, e industrialmente ventajoso y altamente útil.
EJEMPLOS La presente invención se describe más específicamente a continuación a través de los Ejemplos. Sin embargo, la presente invención no está restringida en ninguna forma a estos ejemplos. Los procedimientos de la síntesis del compuesto (1) (Ejemplos de Referencia 1 a 6) descritos en el Documento de Patente 1 y el procedimiento de síntesis (Ejemplo de Referencia 7) de un compuesto de material bruto se muestran a continuación como Ejemplos de Referencia 1 a 7.
(EJEMPLO DE REFERENCIA 1) Síntesis de 1- (3-bromo-4-hidroxifenil) acetona Se agregaron 50.5 g de acetato de sodio a una solución de 100 ml de anhídrido acético de ácido 3-bromo-4-hidroxifenilacético (28.5 g) . La mezcla se llevó a reflujo durante 21 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente y se ajustó a un pH de 11 a través de la adición de una solución de hidróxido de sodio acuosa al 20%, y después la mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora sin calentamiento. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente y se ajustó a un pH de 6 a través de la adición de una solución de ácido clorhídrico acuoso al 10%. Todo esto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo de purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo-n-hexano para obtener 1- (3-bromo-4-hidroxifenil) acetona (22.2 g, rendimiento = 79%).
(EJEMPLO DE REFERENCIA 2) Síntesis de 1- [4- (benciloxi) -3-bromofenil] acetona A una solución de 4.0 g de 1- (3-bromo-4-hidroxifenil) acetona en 40 ml de DMF se agregó carbonato de potasio (2.7 g) y bromuro de bencilo (2.3 ml) . La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua, y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo- n-hexano) para obtener 1- [4- (benciloxi) -3-bromofenil] acetona (3.65 g, rendimiento = 66%).
(EJEMPLO DE REFERENCIA 3) Síntesis de 2- [4- (benciloxi) -3-bromobencil] azuleno Se agregaron 1.9 ml pirrolidina y 2.74 g sulfato de magnesio a una solución de 3.65 g de 1- [4- (benciloxi) -3-bromofenil] acetona en 30 ml de éter dietílico. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se secó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 30 ml de etanol y se agregaron 0.5 g de 2H-ciclohepta[b] furan-2-ona) a la solución. La mezcla se llevó a reflujo durante 8 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo-n-hexano) para obtener 2- [4- (benciloxi) -3-bromobencil] azuleno (0.84 g, rendimiento = 61%).
(EJEMPLO DE REFERENCIA 4) Síntesis de 1-C- [5- (azulen-2-ilmetil) -2- (benciloxi) fenil] - 2,3,4, 6-tetra-o-bencil-D-glucopiranosa A una solución de 2- [4- (benciloxi) -3-bromobencil] azuleno (0.25 g, 0.62 mmoles) en 4.0 ml de THF se agregó por goteo, a 502C, una solución de n-butillitio n-hexano 1.58 N (0.39 ml, 0.62 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. A la solución se le agregó por goteo una solución de 2 , 3 , 4, 6-tetra-o-bencil-glucono-1, 5-lactona (0.28 g, 0.52 mmoles) en 4.0 ml de THF. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y durante 30 minutos adicionales a 09C. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice [acetato de etilo-n-hexano (1:4)] para obtener 1-C- [5- (azulen-2-ilmetil) -2- (benciloxi) fenil] -2 , 3 , 4, 6-tetra-o-bencil-D-glucopiranosa (0.16 g, 0.20 mmoles, rendimiento = 38%) .
(EJEMPLO DE REFERENCIA 5) Síntesis de (1S) -1, 5-anhidro-l- [5- (azulen-2-ilmetil) -2- ilmetil) -2- (benciloxi) fenil] -2,3,4, 6-tetra-O-bencil-D- glucitol A una solución de 1-C- [5- (azulen-2-ilmetil ) -2- (benciloxi) fenil] -2,3,4, 6-tetra-o-bencil-D-glucopiranosa (1.80 g, 2.09 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo se agregó trietilsilano (1.0 ml, 6.26 mmoles) y ácido trifluoroacético (0:33 ml , 4.28 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -15 SC y adicionalmente durante 14 horas a temperatura ambiente. Además se agregaron trietilsilano (1.0 ml, 6.26 mmoles) y ácido trifluoroacético (0.33 ml, 4.28 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en una solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice [acetato de etilo-n-hexano (1:4)] para obtener (1S) -1, 5-anhidro-l- [5- (azulen-2-ilmetil) -2- (benciloxi) fenil] -2,3,4, 6-tetra-O-bencil-D-glucitol (0.65 g, 0.77 mmoles, rendimiento = 37%).
(EJEMPLO DE REFERENCIA 6) Síntesis de (1S) -1, 5-anhidro-l- [5- (azulen-2-ilmetil) -2- ilmetil) -2-hidroxifenil] -D-glucitol A una solución de 0.07 g de (1S) -1, 5-anhidro-l- [5- (azulen-2-ilmetil) -2- (benciloxi) fenil] -2,3,4, 6-tetra-O-bencil-D-glucitol en 5 ml de cloruro de metileno se agregaron 0.12 g de cloruro de aluminio y 4.0 ml de anisol. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua helada y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener (1S)-1,5-anhidro-1- [5- (azulen-2-ilmetil) -2-hidroxifenil] -D-glucitol (0.01 g, rendimiento = 31%).
(EJEMPLO DE REFERENCIA 7) Síntesis de 1- (3-bromo-4-hidroxifenil)acetona A una solución de 1- (4-hidroxifenil) acetona (50 g, 333 mmoles) en 250 ml de metanol se agregaron 49.5 g de 1,3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina de -102C a 02C. La mezcla se agitó durante 30 minutos de 0eC a 5SC. El solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo se agregaron 300 ml de acetato de etilo, 100 ml de tolueno y 400 ml de agua para conducir la extracción. La capa orgánica se lavó con 400 ml de agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo resultante se agregaron 150 ml de tolueno, y la mezcla se enfrió a 02C y se sembraron cristales y se agitó durante 16 horas. Los cristales resultantes depositados se recolectaron a través de filtración, se lavaron con 50 mide tolueno helado, y se secaron bajo presión reducida para obtener 1- (3-bromo-4-hidroxifenil) acetona [58.32 g, rendimiento = 77%, pureza = 96% (HPLC)] como cristales blancos.
(EJEMPLO 1) Síntesis de 1- [3-bromo-4-(metoximetoxi) fenil] acetona A una solución de 1- (3-bromo-4-hidroxifenil) acetona (515.05 g, 2.25 moles) en 2.58 litros de acetona se agregaron 466.61 g de carbonato de potasio y 272.23 g de éter metílico de clorometilo. La mezcla se agitó durante 30 minutos de -52C a 5aC. La mezcla de reacción se extrajo a través de la adición de 4.2 litros de tolueno y 4.2 litros de agua. La capa orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio acuosa 0.1 M (4.2 litros) y subsecuentemente dos veces con 4.2 litros de agua. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 1- [3-bromo-4- (metoximetoxi) fenil] acetona [605.25 g, rendimiento = 99%, pureza = 96% (HPLC) ] como una sustancia oleosa amarillo clara.
(EJEMPLO 2) Síntesis de 1- [3-bromo-4- (metoxi etoxi) fenil] acetona A una solución de 1.70 g de pentóxido de difósforo en 9 ml de tolueno se agregaron 3.04 g de metilal y l-(3-bromo-4-hidroxifenil) acetona (0.915 g, 3.99 mmoles). La mezcla se agitó durante 17 horas de -5 a 5aC. La mezcla de reacción se extrajo a través de la adición de 9 ml de agua. La capa orgánica se lavó dos veces con una 9 ml de solución de carbonato de potasio acuoso al 10% y después el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 1- [3-bromo-4- (metoximetoxi) fenil] acetona [1.09 g, rendimiento = 100%, pureza = 94% (HPLC) ] como una sustancia oleosa amarilla clara.
(Ejemplo 3) Síntesis de 2- [3-bromo-4- (metoximetoxi)bencil] azuleno Se agregaron 41 ml de pirrolidina a una solución de 1- [3-bromo-4- (metoximetoxi) fenil] acetona (68.7 g, 251.54 mmoles) en 690 ml de tolueno. La mezcla se sometió a destilación atmosférica para destilar el solvente a 73 ml . Se agregaron 20 ml de pirrolidina y la mezcla' se sometió a destilación atmosférica para destilar el solvente en 27 ml . La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregaron 40 g de 2H-ciclohepta[b] furan-2-ona y 370 ml de isopropanol al residuo resultante, la mezcla se llevó a reflujo durante 19 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se concentró. Se agregaron 690 ml de tolueno al residuo y 690 ml de ácido clorhídrico 1 M. Después de la decantación del líquido sobrenadante para remover los insolubles resultantes depositados, las capas acuosa y orgánica se separaron. A la capa orgánica se le volvieron a agregar 690 ml de ácido clorhídrico 1 M. Después de la decantación del líquido del sobrenadante para remover los insolubles resultantes depositados, las capas acuosa y orgánica se separaron. Esta operación se condujo una vez más. La capa orgánica se lavó con 690 ml de solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso al 5% y 690 ml de salmuera al 25% y después el solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregaron 280 ml de isopropanol y 70 ml de n-heptano al residuo resultante. Los cristales resultantes depositados después del sembrado a 15SC se recolectaron a través de filtración, después se lavaron con 35 ml de isopropanol frío, y se secaron bajo presión reducida para obtener 2- [3-bromo-4- (metoximetoxi) bencil] azuleno [25.32 g, rendimiento = 26%, pureza = 97% (HPLC)] como cristales azules .
(EJEMPLO 4) Síntesis de 4- (azulen-2-ilmetil) -2- (1-metoxi-D- glucopiranosil) fenolato de sodio A una solución de 2- [3-bromo-4- (metoximetoxi) bencil] azuleno (5.00 g, 14.00 mmoles) en 84 ml de tolueno-17 ml de THF se agregó por goteo, de -75SC a -702C, 8.9 ml de una solución de n-butil-litio n-hexano 1.58 M. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agregó, de -75 a -65SC, a una solución de 7.85 g de 2 , 3 , 4, 6-tetraquis-O-( trimetilsilil) -D-glucono-1, 5-lactona en 50 ml de tolueno. La mezcla se agitó durante 19 horas a -602C. La mezcla de reacción se agregó, de -10 a 02C, a 10.9 g de una solución de cloruro ácido de acetato de etilo 4 M en 25 ml de metanol. La mezcla se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. Se agregó a la mezcla de reacción, a 0SC a 102C, a una solución de 4.02 g de hidróxido de sodio en 100 ml de agua. La mezcla se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. Los cristales resultantes depositados se recolectaron a través de filtración, se lavaron con 5 ml de agua y con 5 ml de tolueno, y se suspendieron en 50 ml de agua y se agitaron durante 15 horas a 0aC. Después de la filtración, los cristales resultantes se lavaron con 5 ml de agua y después se secaron bajo presión reducida para obtener 4-(azulen-2-ilmetil) -2- (1-metoxi-D-glucopiranosil) fenolato de sodio [3.14 g, rendimiento = 50%, pureza = 90% (HPLC) ] como cristales azules. Además, el nombre de la forma libre de la sal anteriormente obtenida es 1-C- [5- (azulen-2-ilmetil) -2-hidroxifenil] -D-glucopiranosida de metilo.
(Ejemplo 5) Síntesis de 1-C- [5- (azulen-2-ilmetil) -2-hidroxifenil] -D- glucopiranosida de metilo A una solución de 2- [3-bromo-4- (metoximetoxi) bencil] azuleno (3.0 g, 8.39 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano se agregó por goteo, a -452C en una atmósfera de argón, una solución de n-butil-lito n-hexano 1.58 M (6.1 ml, 9.64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura. La solución resultante se agregó por goteo, a -452C, a una solución de 2,3,4, 6-tetraquis-0- ( trimetilsilil) -D-glucono-1 , 5-lactona (4.7 g, 10.08 mmoles) en 30 ml de tolueno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se agregó una solución obtenida a través de la adición de 15 ml de metanol, a una solución de cloruro ácido de acetato de etilo 4 M (6.3 ml, 25.17 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a 02C. A la mezcla de reacción se agregaron 50 ml de una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M, y el total se extrajo con tolueno. La capa orgánica se extrajo con solución de hidróxido de sodio acuoso 1 M. A las capas acuosas combinadas se agregó ácido clorhídrico al 10% para ajustar el pH a 5.5. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de 2-propanol-agua para obtener 1-C- [5- (azulen-2-ilmetil) -2-hidroxifenil] -D-glucopiranosida de metilo (1.2 g, 2.81 mmoles), rendimiento = 33%) .
(EJEMPLO 6) Síntesis de una mezcla de 2,3,4, 6-tetra-O-acetil-l-C- [2- (acetiloxi) -5- (azulen-2-ilmetil) fenil] -D-glucopiranosida de metilo y 2,3,4, 6-tetra-O-acetil-l-C- [5- (azulen-2-ilmetil) -2- hidroxifenil] -D-glucopiranosida de metilo A una solución de 4- (azulen-2-ilmetil) -2- (1-metoxi- D-glucopiranosil) fenolato de sodio (3.00 g, 6.69 mmoles) en 30 ml de acetato de etilo se agregaron 4.23 g de piridina, 8 mg de 4-dimetilaminopiridina y 4.10 g de anhídrido acético. La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente.
Se agregaron 30 ml de agua a la mezcla de reacción para conducir la extracción. La capa orgánica se lavó con 30 ml de agua tres veces, solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso al 5% y 30 ml de salmuera al 25% y después el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener una mezcla de 2,3,4, 6-tetra-O-acetil-l-C- [2- (acetiloxi) -5- (azulen-2-ilmetil) fenil] -D-glucopiranosida de metilo y 2 , 3 , 4 , 6-tetra-0-acetil-1-C- [5- (azulen-2-ilmetil) -2-hidroxifenil] -D-glucopiranosida de metilo como una sustancia amorfa azul . La mezcla fue de 4.24 g y 100% en rendimiento (calculado con base en el 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-l-C- [2- (acetiloxi) -5- (azulen-2-ilmetil) fenil] -D-glucopiranosida de metilo). Las proporciones en HPLC, de 2 , 3 , 4, 6-tetra-O-acetil-l-C- [2- (acetiloxi) -5- (azulen-2-ilmetil) fenil] -D-glucopiranosida de metilo y 2 , 3 , 4 , 6-tetra-O-acetil-l-C- [5- (azulen-2-ilmetil ) -2-hidroxifenil] -D-glucopiranosida de metilo fueron 40% y 42%, respectivamente .
(EJEMPLO 7) Síntesis de (1S)-1, 5-anhidro-l- [5- (azulen-2-ilmetil) -2- hidroxifenil] -D-glucitol A una solución de 2, 3 , 4, 6-tetra-O-acetil-l-C- [2- (acetiloxi) -5- (azulen-2-ilmetil) fenil] -D-glucopiranosida de metilo (3.34 g, 5.25 mmoles) en 33 ml de acetonitrilo se agregaron 0.09 g de agua, 2.44 g de trietilsilano y 3.56 g de trifluorometansulfonato de trimetilsililo . La mezcla se agitó durante 15 horas a -52C. Se agregaron 50 ml de tolueno y 50 ml de solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso al 5% a la mezcla de reacción para conducir la extracción. El solvente en la capa orgánica se destiló bajo presión reducida. Se agregaron 33 ml de metanol y 2.02 g de solución de metanol de metóxido de sodio al 28% al residuo resultante y la mezcla se agitó durante 2 horas a 02C. A la mezcla de reacción se agregaron 2.63 ml de solución de cloruro de ácido de acetato de etilo 4 M para la neutralización. El solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregaron 67 ml de acetato de etilo y 67 ml de agua al residuo resultante para conducir la extracción. La capa orgánica se lavó con 33 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con 67 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se combinó con la primera capa orgánica, y la capa orgánica combinada se extrajo con 67 ml de solución de hidróxido de litio acuosa al 0.5%. La capa orgánica se extrajo dos veces con una solución de 33 ml de hidróxido de litio acuosa al 0.5%. La capa acuosa obtenida se neutralizó con 0.80 ml de ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con 67 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo otra vez con 34 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas obtenidas se combinaron y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante obtenido se disolvió en 1.8 ml de isopropanol y 1.8 ml de agua y después se agregaron 3.6 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Los cristales resultantes depositados se recolectaron a través de filtración, se lavaron dos veces con un solvente mixto de isopropanol-agua (1:3) (1.8 ml ) y se secaron bajo presión reducida para obtener (1S) -1 , 5-anhidro-1- [5- (azulen-2-ilmetil) -2-hidroxifenil] -D-glucitol [1.43 g, rendimiento = 69%, pureza 93% (HPLC)] como cristales azules.
(EJEMPLO 8) Síntesis de (1S) -1, 5-anhidro-l- [5- (azulen-2-ilmetil) -2- hidroxifenil] -D-glucitol A una solución de 2 , 3 , 4, 6-tetra-O-acetil-l-C- [5- (azulen-2-ilmetil) -2-hidroxifenil] -D-glucopiranosida de metilo (4.60 g, 7.73 mmoles) en 46 ml de acetonitrilo se agregaron 0.14 g de agua, 3.60 g de trietilsilano y 5.25 g de trifluorometansulfonato de trimetilsililo . La mezcla se agitó durante 16 horas a -52C. Se agregaron 69 ml de tolueno y 69 ml de solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso al 5% a la mezcla de reacción para la extracción. El solvente en la capa orgánica se destiló bajo presión reducida. Se agregaron 46 ml de metanol y 2.98 g de solución de metanol de metóxido de sodio al 28% al residuo resultante, y la mezcla se agitó durante 2 horas a 09C. A la mezcla de reacción se agregaron 3.87 ml de solución de cloruro ácido de acetato de etilo 4 M para la neutralización. El solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregaron 92 ml de acetato de etilo y 92 ml de agua al residuo resultante para la extracción. La capa orgánica se lavó con 46 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con 92 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se combinó con la primera capa orgánica, y la capa orgánica combinada se extrajo con 92 ml de solución de hidróxido de litio acuosa al 0.5%. La capa orgánica se extrajo dos veces con 46 ml de una solución de hidróxido de litio acuosa al 5%. La capa acuosa extraída se neutralizó con 2.19 ml de ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con 92 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo otra vez con 46 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas extraídas se combinaron y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 3.28 ml de isopropanol y 3.28 ml de agua. Se agregaron 6.56 ml de agua al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente. Los cristales resultantes depositados se recolectaron a través de filtración, se lavaron cuatro veces con un solvente mixto de isopropanol-agua (1:3) (1.64 ml) y se secaron bajo presión reducida para obtener (1S)-1,5-anhidro-1- [5- (azulen-2-ilmetil) -2-hidroxifenil] -D-glucitol [2.12 g, rendimiento = 69%, pureza 94% (HPLC)] como cristales azules .
(EJEMPLO 9) Síntesis de (1S) -1,5-anhidro-l- [5- (azulen-2-ilmetil) -2- hidroxifenil] -D-glucitol A una solución de una mezcla de 2 , 3 , 4, 6-tetra-O-acetil-1-C- [2- (acetiloxi) -5- (azulen-2-ilmetil) fenil] -D-glucopiranosida de metilo y 2 , 3 , 4, 6-tetra-O-acetil-l-C- [5- (azulen-2-ilmetil) -2-hidroxifenil] -D-glucopiranosida de metilo en una proporción de 39:48 (24.77 g y 38.91 mmoles; calculado con base en 2 , 3 , 4, 6-tetra-O-acetil-l-C- [2- (acetiloxi) -5- (azulen-2-ilmetil) fenil] -D-glucopiranosida) de metilo en 250 ml de acetonitrilo se agregaron 0.70 g de agua, 18.12 g de trietilsilano y de 26.64 g de triflurometansulfonato de trimetilsililo. La mezcla resultante se agitó durante 17 horas a -59C. Se agregaron 380 ml de tolueno y 380 ml de una solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso al 5% a la mezcla de reacción para la extracción. El solvente en la capa orgánica se destiló bajo presión reducida. Se agregaron 250 ml de metanol y 15.0 g de una solución de metanol de metóxido de sodio al 28% al residuo resultante, seguido por agitación durante 1 hora a 09C. A la mezcla de reacción se agregó 20.2 g de una solución de cloruro ácido de acetato de etilo 4 M para la neutralización. El solvente en la mezcla de reacción resultante se destiló bajo presión reducida. Se agregaron 500 ml de acetato de etilo y 500 ml de agua al residuo resultante para la extracción. La capa orgánica se lavó dos veces con 250 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con 500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se combinó con la primera capa orgánica, y la capa orgánica combinada se extrajo con 500 ml de solución de hidróxido de litio acuosa al 0.5%. La capa orgánica se extrajo tres veces con 250 ml de solución de hidróxido de litio acuosa al 0.5%. La capa acuosa extraída se neutralizó con 73 ml de ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con 500 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo otra vez con 250 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas extraídas se combinaron y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 17 ml de isopropanol y 17 ml de agua. Se agregaron 34 ml de agua al mismo, seguido por la agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Los cristales resultantes depositados se recolectaron a través de filtración, se lavaron 3 veces con un solvente mixto de isopropanol-agua (1:3) (6 ml) y bajo presión reducida para obtener (1S) -1, 5-anhidro-l- [5- (azulen-2-ilmetil) -2-hidroxifenil] -D-glucitol [7.40 g, rendimiento = 48%, pureza 97% (HPLC)] como cristales azules.
(RENDIMIENTO DE LA SÍNTESIS DEL COMPUESTO (1) EN EL QUINTO PASO DE LA PRESENTE INVENCIÓN) El quinto paso de la presente invención son los pasos de reducción y desprotección y se describen específicamente en los Ejemplos 7, 8 y 9. El paso en la técnica anterior, correspondiente al quinto paso se describe en los Ejemplos de Referencia 5 y 6. Como se muestra en la Tabla 1, en rendimiento de la síntesis del compuesto (1) en el quinto paso de la presente invención es 48 a 69% y, según comparado con el 11.5% (el rendimiento de la síntesis en el Documento de Patente 1 (técnica anterior)), es de más de cuatro veces y es significativamente mejorada.
TABLA 1 Rendimiento en los pasos de reducción y desprotección Quinto paso de la presente invención 48 a 69% Documento de Patente 1 (técnica anterior) 11.5% (Cálculo del Rendimiento de la Síntesis del Compuesto (1) en el Quinto Paso de la Presente Invención) El rendimiento de la síntesis de 48 a 69% del compuesto (1) en el quinto paso de la presente invención se basa en que el rendimiento en el Ejemplo 7 de la presente invención que fue de 69%, el rendimiento en el Ejemplo 8 fue de 69% y el rendimiento del Ejemplo 9 fue de 48%. El rendimiento de la síntesis de 11.5% del compuesto (1) en el Documento de Patente 1 (técnica anterior) se calculó multiplicando el rendimiento de 37% en el Ejemplo de Referencia 5 por el rendimiento del 32% en el Ejemplo de Referencia 6, específicamente, el 37 x 0.31 = 11.5%. Además, en el Documento de Patente 1 (técnica anterior) , el paso de reducción y el paso de desprotección se llevaron a cabo en dos pasos. Es decir, se llevó a cabo una reacción de reducción y, después de que se había aislado el producto de reducción, se llevó a cabo el paso de desprotección. En contraste, en el quinto paso de la presente invención, el paso de reducción y desprotección se pueden llevar a cabo continuamente sin aislar el producto de reducción; por consiguiente, se puede lograr una alta funcionalidad y, además, se puede lograr una alta eficiencia de producción a través de la producción con tiempo acortado. (Rendimiento de la Síntesis General del Compuesto (1) en la Presente Invención) Como se muestra en la Tabla 2, el rendimiento de la síntesis general del compuesto (1) en la presente invención es de 6.2 a .0% y, según comparado con el rendimiento de la síntesis general 1.4% en el Documento de Patente 1 (técnica anterior), es de 4.4 veces a 6.4 veces y es significativamente mejorado.
TABLA 2 Además, los rendimientos de las síntesis generales del compuesto (1) en la presente invención y el Documento de Patente 1 (técnica anterior) se calcularon como sigue.
(Cálculo del Rendimiento de la Síntesis General del Compuesto (1) en la Presente Invención) El rendimiento de la síntesis general (límite inferior) 6.2% del compuesto (1) en la presente invención se calculó con base en que el rendimiento en el Ejemplo 2 de la presente invención fue del 100%, el rendimiento en el Ejemplo 3 fue de 26%, el rendimiento en el Ejemplo 4 fue del 50%, el rendimiento en el Ejemplo 6 fue del 100% y el rendimiento en el Ejemplo fue del 48%. Es decir, el rendimiento de la síntesis general (límite inferior) del compuesto (1) en la presente invención se calculó multiplicando los rendimientos en los pasos individuales. Específicamente, 100 x 0.26 x 0.50 x 1.00 x 0.48 = 6.2%. También, el rendimiento en la síntesis general (límite superior) 9.0% del compuesto (1) en la presente invención se calculó con base en que el rendimiento en el Ejemplo 2 de la presente invención fue 100%, el rendimiento en el Ejemplo 3 fue de 26%, el rendimiento en el Ejemplo 4 fue del 50%, el rendimiento en el Ejemplo 6 fue del 100% y el rendimiento en el Ejemplo 7 fue del 69% (o el rendimiento en el Ejemplo fue 69%) . Es decir, el rendimiento de la síntesis general (límite superior) del compuesto (1) en la presente invención se calculó multiplicando los rendimientos en los pasos individuales. Específicamente, 100 x 0.26 x 0.50 x 1.00 x 0.69 = 9.0%.
(Cálculo del Rendimiento de la Síntesis General del Compuesto (1) en el Documento De Patente 1 (Técnica Anterior)) El rendimiento de la síntesis general de 1.4% del compuesto (1) en el Documento de Patente 1 (técnica anterior) se calculo con base en el rendimiento del Ejemplo de Referencia 1 fue de 79%, el rendimiento en el Ejemplo de Referencia 2 fue de 66%, el rendimiento en el Ejemplo de Referencia 3 fue de 61%, el rendimiento en el Ejemplo de Referencia 4 fue de 38%, el rendimiento en el Ejemplo de Referencia 5 fue de 37%, y el rendimiento en el Ejemplo de Referencia 6 fue de 31%. Es decir, el rendimiento de la síntesis general del compuesto (1) en el Documento de Patente 1 (técnica anterior) se calculó multiplicando los rendimientos en los pasos individuales. Específicamente, 9 x 0.66 x 0.61 x 0.38 x 0.37 x 0.31 = 1.4%. Las fórmulas estructurales y las propiedades físicas y químicas de los compuestos de los Ejemplos de Referencias anteriores y de los Ejemplos anteriores se muestran en las Tablas 3 a 5. Además, los símbolos en cada Tabla significan lo siguiente. Rf : Ejemplo de Referencia No.; Ej . : No. de Ejemplo.; ESTRUCTURA: fórmula estructural; P: grupo trimetilsililo o su grupo protector sustituto; Me: metilo; Ac: grupo acetilo; Et: grupo etilo; Bn: grupo bencilo; DATOS: datos de propiedad física; RMN: espectro de resonancia magnética nuclear (estándar interno: TMS); EM: datos de espectrometría de masa.
TABLA 3 TABLA 4 TABLA 5 APLICABILIDAD INDUSTRIAL El derivado de azuleno y la sal del mismo, producida por el procedimiento de la presente para producir un derivado de azuleno o a través del uso de un intermediario para la síntesis del derivado de azuleno, tiene los efectos de inhibir un co-tranportador de Na+-glucosa y reducir el nivel de glucosa en la sangre; por consiguiente, son efectivos como un fármaco, particularmente como un inhibidor del co-transportador de Na+-glucosa, para el tratamiento o prevención de, por ejemplo, diabetes dependiente de insulina (diabetes de tipo 1) , diabetes independiente de insulina (diabetes de tipo 2), enfermedades resistentes a insulina y obesidad. Además, el hecho de que el derivado de azuleno y la sal del mismo, producidos utilizando la presente invención tienen efectos remarcados sobre la inhibición del co-transportador Na+-glucosa y la reducción en el nivel de glucosa en la sangre se confirma en "Pruebas Farmacológicas" (Ejemplos de Prueba 1 y 2) en el Documento de Patente 1. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un procedimiento para producir un derivado de azuleno, caracterizado porque comprende la reducción y desprotección de al menos un compuesto seleccionado de un compuesto (3) representado por la siguiente fórmula química (1) : [Fórmula Química (1)] (en donde R1 es un grupo alquilo inferior, y R2 a R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo inferior, o un grupo arilo) o sal del mismo, o por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos (2) que son cada uno un producto de mono-acilación del mismo, representado por la siguiente fórmula química (2): [Fórmula Química ( 2 ) ] (en donde R1 y R2 a R5 tienen las mismas definiciones que se dieron anteriormente, y R6 puede ser igual o diferente de R2 a R5 y es un grupo alquilo inferior o un grupo arilo) , o una mezcla del compuesto (2) y el compuesto (3) a una mezcla de una sal del compuesto (2) y una sal del compuesto (3), para obtener el siguiente compuesto (1) : [Compuesto (1)]
  2. 2. - El procedimiento para la producción del un derivado de azuleno de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto (3) representado por la fórmula química (1) contiene metilo como R1 y metilo como R2 a R5 y está representado por la siguiente fórmula estructural (1) : [Fórmula Estructural (1)] (en donde Me es metilo) .
  3. 3.- El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto (2) representado por la fórmula química (2) contiene metilo como R1 y metilo como R2 a R5 y R6 está representado por la siguiente fórmula estructural (2) : [Fórmula Estructural (2)] (en donde Me es metilo) .
  4. 4. - Un procedimiento para la producción de un derivado de azuleno caracterizado porque comprende la reducción y desprotección de al menos un compuesto seleccionado de un compuesto (3') representado por la siguiente fórmula estructural (1) : [Fórmula Estructural (1)] (en donde Me es metilo), o un compuesto (2') representado por la siguiente fórmula estructural (2): [Fórmula Estructural (2)] (en donde Me es metilo) , o al menos un compuesto seleccionado de una sal del compuesto (2') y una sal del compuesto (3'), o una mezcla del compuesto (2') y el compuesto (3'), o una mezcla de la sal del compuesto (2') y una sal del compuesto (3')/ para obtener el siguiente compuesto (1): [Compuesto (1)]
  5. 5.- El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende el tratamiento del siguiente compuesto (4): [Compuesto (4)] (en donde R1 es un grupo alquilo inferior) o una sal del mismo con una gente de acilación para obtener el compuesto (3) representado por la fórmula química (1) y/o el compuesto (2) representado por la fórmula química (2).
  6. 6. - El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto (4) contiene metilo como R1 y es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (3) : [Fórmula Estructural (3)] (en donde Me es metilo) , y el agente de acilación es un agente de acetilación.
  7. 7. - El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se utiliza, como el compuesto (4), un compuesto obtenido a través de la adición del siguiente compuesto (5) : [Compuesto (5) ] (en donde Me es metilo) para el siguiente compuesto (6) [Compuesto ( 6) ] en donde P es un grupo trimetilsililo o un grupo protector sustituto del mismo) para conducir la desprotección y la desmetilglicosilación .
  8. 8. - El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se utiliza, como el compuesto (5), un compuesto obtenido a través de la reacción del siguiente compuesto (7) : [Compuesto (7)] (en donde Me es metilo) con el siguiente compuesto (8) [Compuesto (8) ] para formar un derivado de azuleno.
  9. 9. - El procedimiento para la producción de un derivado de azuleno de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se utiliza, como el compuesto (7) un compuesto obtenido por la metoximetilación del siguiente compuesto (9) : [Compuesto (9)] (en donde Me es metilo) o una sal del mismo.
  10. 10.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) : [Fórmula General (1)] (caracterizado porque R1 es un grupo alquilo inferior, R2 a R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo inferior, o un grupo arilo, Y es -OH o -OCOR6, y R6 es un grupo alquilo inferior o un grupo arilo) o una sal del mismo .
  11. 11.- El compuesto de la fórmula general (1) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Y es -OCOR6 y R6 es un grupo alquilo inferior o un grupo arilo, o una sal del mismo.
  12. 12.- El compuesto de la fórmula general (1) de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque contiene metilo como R1, metilo como R2 a R5, y metilo como R6 de -OCOR6 y es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (2): [Fórmula Estructural (2)] (en donde Me es metilo) .
  13. 13.- El compuesto de la fórmula general (1) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Y es -OH o una sal del mismo.
  14. 14.- El compuesto de la fórmula general (1) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque contiene metilo como R1 y metilo como R2 a R5 y que es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (1): [Fórmula Estructural ( 1) ] (en donde Me es metilo) .
  15. 15.- Un compuesto representado caracterizado porque la siguiente fórmula estructural (3): [Fórmula Estructural (3)] (en donde Me es metilo), o una sal del mismo.
  16. 16.- Un compuesto representado caracterizado porque es la siguiente fórmula estructural (4) : [Fórmula Estructural (4 ) ] (en donde Me es metilo) .
  17. 17.- Un compuesto representado caracterizado porque la siguiente fórmula estructural (5) : [Fórmula Estructural (5)] (en donde Me es metilo)
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