CN1942427A - 茚衍生物及其制备方法 - Google Patents

茚衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1942427A
CN1942427A CNA2005800111499A CN200580011149A CN1942427A CN 1942427 A CN1942427 A CN 1942427A CN A2005800111499 A CNA2005800111499 A CN A2005800111499A CN 200580011149 A CN200580011149 A CN 200580011149A CN 1942427 A CN1942427 A CN 1942427A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
indenes
carboxylic acid
ethyl ester
methoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005800111499A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1942427B (zh
Inventor
千惠庆
柳圣殷
金性洙
梁承敦
金侊禄
李相达
安镇熙
姜升圭
郑元勋
朴盛大
金南基
金善美
牟吉雄
李在睦
姜惠贞
李建浩
金钟勋
李定炯
金承俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CJ Co Ltd
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology KRIBB
Jeil Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
CJ Co Ltd
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology KRIBB
Jeil Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CJ Co Ltd, Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology KRIBB, Jeil Pharmaceutical Co Ltd filed Critical CJ Co Ltd
Publication of CN1942427A publication Critical patent/CN1942427A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1942427B publication Critical patent/CN1942427B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F21—LIGHTING
    • F21V—FUNCTIONAL FEATURES OR DETAILS OF LIGHTING DEVICES OR SYSTEMS THEREOF; STRUCTURAL COMBINATIONS OF LIGHTING DEVICES WITH OTHER ARTICLES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F21V17/00—Fastening of component parts of lighting devices, e.g. shades, globes, refractors, reflectors, filters, screens, grids or protective cages
    • F21V17/10—Fastening of component parts of lighting devices, e.g. shades, globes, refractors, reflectors, filters, screens, grids or protective cages characterised by specific fastening means or way of fastening
    • F21V17/12—Fastening of component parts of lighting devices, e.g. shades, globes, refractors, reflectors, filters, screens, grids or protective cages characterised by specific fastening means or way of fastening by screwing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明的式(I)的茚衍生物能够选择性调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的活性而不引起不利的副作用，因此它们可用于治疗和预防受PPARs调节的病症，即代谢综合症例如糖尿病、肥胖症、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素血症和高血压、炎症性疾病例如骨质疏松症、肝硬化和哮喘、以及癌症。

Description

茚衍生物及其制备方法
发明领域
本发明涉及可用作过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)调节剂的新的茚衍生物、该茚衍生物的制备方法以及含有该茚衍生物作为活性成分的药物组合物。
发明背景
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核激素受体超家族成员并且作为转录因子发挥调控具有类维生素AX受体(RXRs)的异二聚体形式中的基因表达的功能。PPARs分为三种亚型，“PPARα”、“PPARγ”和“PPARδ”，并且通常涉及通过控制脂肪和葡萄糖的新陈代谢来维持脊椎动物中能量的体内平衡。
因此，已经进行了一些尝试来研制PPARα和PPARγ完全激动剂，其可用于治疗和预防由PPARs调节的病症，例如，代谢综合征如糖尿病、肥胖症、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素血症和高血压；炎症性疾病如骨质疏松症、肝硬化和哮喘；以及癌症。
例如，已经有报道，作用于PPARγ的噻唑烷-2，4-二酮(TZD)和非基于TZD的完全激动剂在非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)哺乳动物模型中表现出优异的降低血液葡糖水平的作用(J.Med.Chem.，1999，42，3785.；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，2453.；Chem.Pharm.Bull.，2002，50，1349.；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，77.；J.Med.Chem.，2003，46，3581.)。
然而，也已知这种PPARγ完全激动剂引起不利的副作用，包括因促进脂肪细胞的分化而引起的体重增加、心脏肥大、水肿和肝损伤。
因此，需要研制选择性PPAR调节剂(SPPARMs)，其能够选择性控制PPARs的活性而并不引起副作用(Molecular Cell，2001，8，737；Molecular Endocrinology，2003，17，662；Molecular Endocrinology，2002，16，2628)。
发明内容
因此，本发明的首要目的是提供一种新的化合物，其能够选择性调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的活性而不引起不利的副作用。
本发明的另一个目的是提供制备所述化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。
根据本发明的一个方面，提供式(I)的新的茚衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058001114900081
其中：
R1a是OH或H；
当R1a是OH时，R1b是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯甲基或苯基，所述苯基任选由选自卤素、CN、NH2、NO2和ORa的一个或多个取代基取代；当R1a是H时，R1b是ORa、NRbRc、NHCORa或
Figure A20058001114900082
R2是CN、CO2Ra或CONReRf；
R3是任选由选自卤素、CN、NH2、NO2、ORa和C1-6烷基的一个或多个取代基取代的苯基；和
R4、R5、R6和R7各自独立地是H、O(CH2)mRg或CH2Rh；
其中
Ra是H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基和C3-6环烷基任选由一个或多个卤素取代；
Rb、Rc、Re和Rf各自独立地是H、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯甲基；
Rd是O、S或NRa；
Rg是H、
Figure A20058001114900091
或苯基，所述苯基任选由选自卤素、CN、NH2、和NO2的一个或多个取代基取代；
Rh是 和
m是1-3的整数。
发明详述
本发明的茚衍生物可以包括式(I)化合物的光学异构体。
而且，本发明茚衍生物的药学上可接受的盐是无毒的加成盐，该加成盐由无机酸例如盐酸、有机酸例如三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、马来酸和富马酸、无机碱例如碱或碱土金属(例如钠、钾、镁和钙)氢氧化物、碳酸氢盐和碳酸盐、或有机碱例如胺所生成。
在本发明的式(I)化合物中，优选的是以下式(I)化合物：其中当R1a是OH时，R1b是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯甲基或苯基，所述苯基任选由一个或多个甲氧基取代；当R1a是H时，R1b是ORa、NRbRc、NHCORa或 R3是任选由一 个或多个卤素或C1-4烷基取代的苯基；并且R4和R7是H，其中Ra是H或C1-6烷基；Rd是O或S；Rg是H、苯基、
Figure A20058001114900094
更优选下列式(I)化合物：其中R3是苯基；R5是H；并且R6是O(CH2)mRg或CH2Rh。
本发明还提供用于制备式(I)茚衍生物的方法。
本发明式(I)化合物例如可以如下文所描述的反应图式1或2中所示来制备：
                               反应图示1
Figure A20058001114900101
                               反应图示2
其中，R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R5和R7具有与式(I)中所定义的相同的含义，X是卤素。
在反应图示1中，式(I-a)的化合物即其中R1a是OH和R1b是烷基、苯基或苯甲基的式(I)化合物可以通过在溶剂中使式(II)化合物与RMgX或RLi(R＝烷基或芳基，x＝卤素)反应来制备，优选使式(II)化合物与格氏试剂(RMgX)反应。
可用于该反应的溶剂是四氢呋喃(THF)或二***，反应可以在0℃到室温范围内的温度下持续进行1小时或更少时间。
此外，在反应图示1中，式(1-b)的化合物即其中R1a是H和R1b是NH2的式(I)化合物可以通过以下反应制备：(1a)使式(II)化合物与羟胺反应得到对应的式(III)化合物，和(1b)在催化剂例如Pt/C、Pd或Raney镍存在下使式(III)化合物与氢反应。
反应(1a)可以在溶剂例如甲醇或乙醇中、在室温到溶剂沸点范围内的温度下进行，直到式(II)化合物被完全消耗。在反应(1b)中，氢可以利用气囊来提供，该反应可以利用溶剂例如甲醇或乙醇、在10-30℃的温度下持续进行1-24小时。
而且，如反应图示I所示，式(I-c)化合物即其中R1a是H和R1b是NHCORa的式(I)化合物可以通过在溶剂中使式(I-b)的化合物与乙酰氯或无水乙酸在碱存在下反应来制备。
可用于该反应中的溶剂是二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，碱可以是三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺，该反应可以在0-40℃的温度下持续进行1分钟-12小时。
在反应图示2中，式(I-d)的化合物即其中R1a是H和R1b是ORa、NRbRc或的式(I)化合物可以通过以下反应来制备：(2a)在自由基引发剂例如偶氮二异丁腈(AIBN)存在下，利用自由基卤化试剂例如N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)使式(VIII)化合物卤化，得到式(IV)的化合物，和(2b)在无机化合物例如AgNO3或三氟甲基磺酸银(I)存在下使式(IV)的化合物与合适的胺或醇反应。
反应(2a)可以在溶剂例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中、在室温到溶剂沸点范围内的温度下持续进行1-24小时，反应(2b)可以在溶剂例如四氢呋喃、甲醇或乙醇中、在10-70℃的温度下持续进行1-24小时。
在制备式(I-a)、(I-b)、(I-c)和(I-d)化合物中用作起始原料的式(II)和(VIII)化合物可以通过描述在Tetrahedron，1995，51，12179；J.Org.Chem.，1993，58，4579；J.Chem.Soc.，Perkin Trans I.，1992，2985；Synthesis，1991，115&176；J.Med.Chem.，1988，31，1316&1754中的方法来制备，如反应图示3-6所示。
                    反应图示3
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7具有与式(I)中所定义的相同的含义，Z是卤素或离去基团例如OMs。
在反应图示3中，式(II)化合物可以通过以下反应来制备：(3a)在碱存在下使式(V)化合物与(VI)化合物反应得到对应的式(VII)化合物，(3b)使式(VII)化合物环化以形成式(VIII)的环状化合物以及(3c)氧化式(VIII)的化合物。
可用于反应(3a)中的溶剂包括极性溶剂例如DMF，并且碱可以是无机碱例如K2CO3，反应(3a)可以利用2-10当量的无机碱在20-50℃下进行3-15小时，并且可以通过加入1-3当量的碘化钠来需用促进反应，以式(V)化合物的量为基准。在反应(3b)中，式(VII)化合物的环化可以在基于式(VII)化合物的量的5-10当量的溶剂例如多聚磷酸(PPA)、多聚磷酸/二甲苯、甲磺酸(MSA)或甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)中、在30-50℃温度下进行3-12小时。此外，在反应(3c)中，式(VIII)化合物的氧化可以利用基于式(VIII)化合物量的5-15当量的常规氧化剂、在诸如1，4-二氧环己烷或THF的溶剂中、在50-120℃温度下进行7-15小时，其中所述氧化剂优选二氧化硒。
而且，在反应图示3中用作起始原料的式(V)和(VI)化合物可以购得或者它们可以容易地根据公开在Indian J.Chem.Sect.B，1983，22，830中的常规程序来制备。
                        反应图示4
Figure A20058001114900131
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7具有与式(I)中所定义的相同的含义。
在反应图示4中，式(II)化合物可以通过下列反应来制备：(4a)在碱存在下使式(IX)化合物与(X)化合物反应得到对应的式(XI)化合物，(4b)使式(XI)化合物环化以形成式(XII)的环状化合物以及(4c)氧化式(XII)的化合物。
可用于反应(4a)中的溶剂包括极性溶剂例如DMF、乙醇和硝基乙烷，并且碱可以是无机碱例如氢氧化钠或者是有机碱例如哌啶，缩合反应(4a)可以利用基于式(IX)化合物量的2-5当量的碱在20-80℃下进行3-15小时。在反应(4b)中，式(VII)化合物的环化可以在甲磺酸(MSA)、甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)或多聚磷酸(PPA)存在下、在诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二甲苯的溶剂中、在20-50℃下进行约3-12小时。在反应(4a)中，如果(IX)化合物与式(X)化合物在氮气气氛下、在氯化铵存在下在无水硝基乙烷中反应，上述缩合和环化反应(4a)和(4b)可以在一个罐中进行以获得式(XII)的化合物。此外，在反应(4c)中，在胺例如吡啶存在下、利用苯基氯化硒以及过氧化氢来氧化式(XII)化合物，以获得式(II)化合物。以式(XII)化合物的量为基准，可以分别使用1-3当量和1-5当量的苯基氯化硒和胺碱，并且在该反应中可以使用30％过量的过氧化氢，该反应可以在诸如二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧环己烷或四氯化碳的溶剂中、在20-70℃下进行3-15小时。
此外，在反应图示4中用作起始原料的式(IX)和(X)化合物可以购得。
                       反应图示5
Figure A20058001114900141
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7具有与式(I)中所定义的相同的含义。
在反应图示5中，式(II)化合物可以通过以下反应制备：(5a)使式(XIII)化合物溴化以获得式(XIV)化合物和(5b)将R2引入式(XIV)化合物。在反应(5a)中，利用基于式(XIII)化合物量的1-3当量的NBS、在四氯化碳中使式(XIII)化合物溴化以获得式(XIV)化合物，该反应可以在50-100℃下进行0.5-3小时，同时利用灯进行红外线照射或者利用诸如AIBN的自由基引发剂。此外，在反应(5b)中，式(II)化合物可以通过下列方法来制备：进行常规的钯催化C-C偶联反应，例如在Tetrahedron Lett.2003，44，7095以及Org.Lett.2004，6，1577中所述的Suzuki反应或Heck反应，或者利用极性溶剂例如硝基乙烷和DMF在基于式(XIV)化合物量的1-5当量的氰化铜(I)或甲磺酸钠存在下使式(XIV)化合物与合适的含R2的亲核体在70-150℃下反应3-15小时。
制备式(II)化合物的适当方法如以下反应图示6中所示。
                        反应图示6
Figure A20058001114900142
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7具有与式(I)中所定义的相同的含义；Y是OH、SH、NH2、C1-6烷基或卤素；n是0-5的整数。
方法1)：当Y是OH、SH或NH2时有用的方法
式(II)化合物可以通过实施如在J.Org.Chem.1988，53，3321和Tetrahedron Lett.2003，44，4199中所述的常规酰化或烷化反应来制备。
具体地，可以利用基于式(XV)化合物量的约1当量的缩合剂例如二环己基碳二酰亚胺(DCC)，在常规反应条件下使式(XV)化合物与适当羧酸或酰氯反应，从而生成式(II)化合物。
当使用羧酸时，酰化反应可以在诸如二氯甲烷的溶剂中、在室温下反应1-12小时；当使用酰氯时，反应可以在胺碱例如三乙胺存在下、在0-30℃下进行1-5小时。
作为替代方案，式(II)化合物可以通过实施常规的烷化反应来制备，例如在Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.2000，35，53中所述的Mitsunobu反应。具体地，可以将式(XV)化合物、醇、三苯基膦以及偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)溶于诸如THF的溶剂中，并在0-30℃下搅拌3-12小时，从而生成式(II)化合物。
另外，式(II)化合物可以通过在碱例如NaH、K2CO3和NaOH存在下，使式(XV)化合物与烷基卤化物在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中、在20-100℃下反应3-12小时来制备。
方法2)：当Y是C1-6烷基时有用的方法
式(II)化合物可以通过实施常规的卤化反应来制备，该卤化反应包括例如以下步骤：(6a)在自由基引发剂例如AIBN存在下使式(XV)化合物与自由基卤化试剂例如N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应，得到卤化的中间体，以及(6b)使所产生的中间体与具有选自OH、NH2、SH和CO2H取代基的适当烷基、芳基或杂环化合物反应。
反应(6a)可以在溶剂例如四氯化碳中、在50-100℃下进行0.5-3小时，反应(6b)可以利用基于在步骤(6a)中所得卤化中间体量的1-3当量的无机碱例如K2CO3或有机碱例如三乙胺、在诸如二氯甲烷、THF或DMF溶剂中、在0-70℃下进行1-7小时。反应(6b)可以通过加入基于卤化中间体量的1-3当量的碘化钠来促进。
方法3)：当Y是卤素时有用的方法
式(II)化合物可以通过利用式(XV)化合物作为起始原料来实施常规的钯催化C-C偶联反应而制备，例如在反应图示5中所述的Suzuki反应、Heck反应或Stille反应。
可以根据上述方法制备的本发明式(I)典型化合物列于表1中：
                        表1
Figure A20058001114900181
Figure A20058001114900191
本发明的上述化合物如下：
1)1-羟基-6-甲氧基-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
2)1-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
3)1-羟基-1-异丙基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
4)1-羟基-6-甲氧基-1-甲基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
5)1-苯甲基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
6)1-环己基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
7)1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
8)1-羟基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
9)1-羟基-6-吗啉-4-基-甲基-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
10)1-羟基-1，3-二苯基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
11)1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-腈
12)1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸甲酯
13)1-羟基-6-甲氧基-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸
14)1-羟基-6-甲氧基-1-甲基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸
15)1-苯甲基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸
16)1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸
17)1-环己基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸
18)1，6-二甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
19)1-乙氧基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
20)1-氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
21)1-氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
22)1-氨基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺
23)1-氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-腈
24)1-乙酰氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
25)6-甲氧基-3-苯基-1-丙酰氨基-1H-茚-2-羧酸乙酯
26)1-乙酰氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
27)1-乙酰氨基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺
28)1-二乙基氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
29)1-乙基氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
30)6-甲氧基-1-吗啉-4-基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
31)1-苯甲基氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
32)1-环己基氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
本发明式(I)的茚衍生物及其药学上可接受的盐能够选择性地调节PPARs的活性，因此它不引起不利的副作用例如体重增大、心脏肥大、水肿和肝脏损害。
本发明在其范围内还包括药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述式(I)的新化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明药物组合物可用于治疗和预防由PPARs所调节的病症，即代谢综合症例如糖尿病、肥胖症、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素血症和高血压、炎症性疾病例如骨质疏松症、肝硬化和哮喘、以及癌症。
本发明药物组合物可以配制用于口服或肠胃外给药，包括静脉、腹膜内、皮下、直肠以及局部途径给药。用于口服给药的组合物可以采用多种剂型例如片剂、软和硬明胶胶囊、水性溶液、悬液、乳液、糖浆、颗粒和酏剂，其可以含有常规添加剂例如稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁和钙盐以及聚乙二醇)。在片剂形式的情况下，该组合物还可以包含粘合剂(例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮)和任选的崩解剂(例如淀粉、琼脂和褐藻酸或其钠盐)、吸附剂、着色剂、香料、甜味剂等。
组合物可以灭菌和/或含有辅药例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于控制渗透压的盐和/或缓冲液以及其他的药学有效物质。
本发明化合物可以作为活性成分来给药，其有效量为一次剂量或分次剂量下每天约0.1-500mg/kg，优选为约0.5-100mg/kg。
给出下列制剂和实施例，其目的仅在于举例说明而非限制本发明。
准备实施例1：6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
步骤1)2-(3-甲氧基-苯甲基)-3-氧-3-苯基-丙酸乙酯的制备
将苯甲酰乙酸乙酯(7g，36.42mmol)、碳酸钾(15.1g，109.26mmol)和碘化钠(6.55g，43.70mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并在室温下搅拌该混合物。将3-甲氧苯甲基氯(6.274g，40.06mmol)加入其中，接着在室温下搅拌1小时。用饱和氯化铵洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到10.69g的标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.96(dd，J＝6.8Hz，J＝7.2Hz，2H)，7.56(m，1H)7.24(d，J＝10.6Hz，1H)，6.84～6.69(m，3H)，4.63(t，J＝7.3Hz，1H)，4.16～4.06(m，2H)，3.76(s，3H)，3.31(d，J＝6.8Hz，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)
步骤2)6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将步骤1中获得的化合物(10.69g，34.26mmol)与100g多聚磷酸混合并在30-45℃下搅拌1小时。用水洗涤所得黑泥色溶液并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到4.064g白色固体状标题化合物(产率40％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.46～7.40(m，5H)，7.20(q，J＝10.8Hz，2H)，6.87(dd，8.6Hz，J＝2.3Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.82(s，2H)，1.14(t，7.1Hz，3H)
准备实施例2：6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
步骤1)2-(3-羟基-苯甲基)-3-氧-3-苯基-丙酸乙酯的制备
将苯甲酰乙酸乙酯(27.6g，161.28mmol)、碳酸钾(44.58g，322.56mmol)和碘化钠(29g，43.70mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并在室温下搅拌该混合物1小时。将3-氯甲基苯酚(27.6g，193.538mmol)加入其中，接着在室温下搅拌5小时。用饱和氯化铵洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到46.51mg的标题化合物(收率：96％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.99～7.94(m，2H)，7.60～7.40(m，3H)7.23(m，1H)，6.79～6.67(m，3H)，4.65(m 1H)，4.20～4.05(m，2H)，3.28(d，J＝7.4Hz，2H)，1.17～1.08(m，3H)
步骤2)6-羟基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将步骤1中获得的化合物(10g，33.51mmol)与多聚磷酸(100g)混合并在30-45℃下搅拌2小时。用水洗涤所得亮黄色溶液并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩得到残留物。重复该步骤七次并将由此得到的残留物合并，通过快速色谱法纯化所得残留物，得到29.7g浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.45～7.39(m，5H)，7.26(d，J＝0.8Hz，1H)，7.02(t，J＝0.9Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.81(s，1H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)
步骤3)6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将步骤2中获得的化合物(16.00g，57.07mmol)溶于1，4-二氧环己烷中。将二氧化硒(63.33g，570.07mmol)加入其中并回流10小时，然后冷却。用1M的碳酸氢钠洗涤所得混合物，接着用二***萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到10.198g红色固体的标题化合物(收率：61％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.44～7.38(m，5H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例1)1-羟基-6-甲氧基-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
步骤1)6-甲氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将准备实施例1中获得的6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(1g，3.39mmol)溶于1，4-二氧环己烷中并将二氧化硒(5.65g，50.96mmol)加入其中。将混合物回流24小时、冷却、用1M的碳酸氢钠洗涤并用二***萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到756mg红色固体的标题化合物(收率：72％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.51(s，5H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.0Hz，J＝2.2Hz，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)
步骤2)1-羟基-6-甲氧基-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将步骤1中获得的化合物(300mg，0.97mmol)溶于THF中并将1.5当量的氯化苯镁加入其中，接着在0℃下搅拌1小时。然后用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到285mg的标题化合物(收率：76％)。
实施例2)1-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例1中获得的6-甲氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(100mg，0.325mmol)溶于THF中并将1.5当量的3-甲氧苯基溴化镁加入其中，接着在0℃下搅拌1小时。然后用饱和盐水洗涤该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到122mg的标题化合物(收率：90.4％)。
实施例3)1-羟基-异丙基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例1中获得的6-甲氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(300mg，0.974mmol)溶于THF中并将1.5当量的异丙基氯化镁加入其中，接着在0℃下搅拌1小时。用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到155mg的标题化合物(收率：45.2％)。
实施例4)1-羟基-6-甲氧基-1-甲基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例1中获得的6-甲氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(300mg，0.974mmol)溶于THF中并将1.2当量的甲基氯化镁加入其中，接着在0℃下搅拌3小时。用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到126mg的标题化合物(收率：38％)。
实施例5)1-苯甲基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例1中获得的6-甲氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(300mg，0.974mmol)溶于THF中并将1.2当量的苯甲基氯化镁加入其中，接着在0℃下搅拌3小时。用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到50mg的标题化合物(收率：13％)。
实施例6)1-环己基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例1中获得的6-甲氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(78mg，0.253mmol)溶于THF中，并将18％的环己基氯化镁(0.7mL，0.506mmol)加入其中，接着在0℃下搅拌5小时。用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到30mg的标题化合物(收率：30％)。
实施例7)1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
步骤1)1-氧-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在准备实施例2中制备的6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(2g，6.79mmol)、碳酸钾(1.40g，10.19mmol)以及碘化钠(0.2g，1.39mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并将1-溴-3-苯基丙烷(2.066ml，13.592mmol)加入其中，接着在室温下搅拌8小时。用饱和氯化铵洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到2.37g暗红色固体的标题化合物(收率：85％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝9Hz，5H)，7.36～7.21(m，6H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.0Hz，J＝2.4Hz，1H)，4.26～4.16(m，2H)，4.03(t，J＝6.3Hz，2H)，2.98～2.80(m，2H)，2.22～2.07(m，2H)，1.63～1.15(m，3H)
步骤2)1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在步骤1中获得的1-氧-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯(350mg，0.85mmol)溶于THF中，并将18％的氯化苯镁(0.064mL，0.93mmol)加入其中，接着在0℃下搅拌1小时。用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到475mg的标题化合物(收率：100％)。
实施例8)1-羟基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
步骤1)6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在准备实施例2中制备的6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(2g，6.79mmol)溶于THF/苯(270ml/90ml)溶液中，并将2-羟基乙基吗啉(5.83g，44.45mmol)和三苯膦(11.66g，44.45mmol)加入其中，并保持在0℃。将偶氮二甲酸二异丙酯(Diisopropyl azodicarboxilate)(8.99g，44.45mmol)滴加到该混合物中，接着在室温下搅拌2小时。用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到14g红色固体的标题化合物(收率：93％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.45(s，5H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，6.84(m，1H)，4.14～4.12(m，4H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，2.78～2.57(m，4H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)
步骤2)1-羟基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在步骤1中获得的6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(1.5g，3.68mmol)溶于THF中，并将氯化苯镁(3.865mL，5.89mmol)加入其中，接着在0℃下搅拌2小时。用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到788mg的标题化合物(收率：44％)。
实施例9)1-羟基-6-吗啉-4-基-甲基-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
步骤1)3-氧-3-间苯甲基丙酸-乙酯的制备
将氢化钠(3.1g，77.1mmol)和碳酸二乙酯加入到3-甲基苯乙酮(4.5g，33.54mmol)中。在80℃下加热并搅拌该混合物2小时。当反应完成时，将冰水和乙酸加入其中。用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到5.8g的标题化合物(收率：84％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.83～7.63(m，2H)7.42～7.28(m，2H)4.27～4.18(m，2H)3.97(s，2H)2.40(s，3H)1.36～1.23(m，3H)
步骤2)2-(3-甲基苯甲酰基)-3-苯基丙烯酸乙酯的制备
将在步骤1中获得的3-氧-3-间苯甲基丙酸乙酯(1g，4.84mmol)溶于苯中，并将苯甲醛、乙酸(0.15g，2.49mmol)和哌啶(0.06g，0.8mmol)加入其中，接着回流4小时。当反应完成时，相继用饱和盐水和饱和碳酸氢钠洗涤该混合物，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到1g的标题化合物(收率：70％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)7.86～7.73(m，2H)7.35～7.21(m，7H)4.26～4.19(m，2H)2.39(s，3H)1.20～1.16(m，3H)
步骤3)5-甲基-3-氧-1-苯基茚-2-羧酸乙酯的制备
将步骤2中获得的2-(3-甲基苯甲酰基)-3-苯基丙烯酸乙酯(1g，3.39mmol)溶于二氯甲烷中，并将甲磺酸(5.22g，54.35mmol)加入其中，接着在室温下搅拌3小时。当反应完成时，将混合物冷却到0℃、利用碳酸氢钠中和并用二氯甲烷萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到273mg的标题化合物(收率：27％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.73～7.61(m，1H)7.48～7.04(m，7H)4.98～4.94(m，1H)4.29～4.22(m，2H)3.67～3.60(m，1H)2.41(s，3H)1.33～1.13(m，3H)
步骤4)6-甲基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将氯化苯硒(72mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷中并冷却到0℃，将吡啶(32mg，1.2mmol)加入其中。搅拌该混合物约20分钟。将步骤3中获得5-甲基-3-氧-1-苯基茚-2-羧酸乙酯(100mg，1.2mmol)溶于甲烷并加入到上述混合物中，接着在室温下搅拌2小时。当反应完成时，将10％盐酸(5mL)加入其中并冷却到0℃，将30％过氧化物(1mL)和水(5mL)加入其中。用二氯甲烷萃取所得混合物。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到51mg的标题化合物(收率：51％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.51～7.04(m，8H)4.24～4.12(m，2H)2.39(s，3H)1.25～1.12(m，3H)
步骤5)6-溴代甲基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在步骤4中获得的6-甲基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(3g，10.3mmol)溶于四氯化碳中，并将N-溴代丁二酰亚胺(2g，11.4mmol)和2’2-偶氮二异丁腈(500mg，3.09mmol)加入其中。在375W钨灯的照射下使混合物回流3小时。当反应完成时，用饱和盐水洗涤所得混合物，并用二氯甲烷萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到1.4g油状的标题化合物(收率：36.7％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.79～7.16(m，8H)，4.50(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)
步骤6)6-吗啉-4-基甲基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在步骤5中获得的6-溴代甲基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(1.1g，2.96mmol)溶于N’N-二甲基甲酰胺中。将吡啶(264μl，3.26mmol)和吗啉(284μl，3.26mmol)加入其中，接着搅拌2小时。当反应完成时，相继用饱和氯化铵和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到180mg红色油状的标题化合物(产率：16.1％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.61～7.11(m，8H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.51(s，2H)，2.44(t，J＝4.8Hz，4H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)
步骤7)1-羟基-6-吗啉-4-基-甲基-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在步骤6中获得6-吗啉-4-基-甲基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(30mg，0.08mmol)溶于THF中，并将氯化苯镁(0.12mL，0.24mmol)加入其中，接着在0℃下搅拌2小时。在反应完成时，用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到10mg的标题化合物(收率：27％)。
实施例10)1-羟基-1，3-二苯基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在准备实施例2中制备的6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(300mg，1.019mmol)溶于THF/苯(30ml/10ml)溶液中，并将2-比啶乙醇(308mg，2.039mmol)和三苯膦(534mg，2.039mmol)加入其中，并冷却到0℃。随后缓慢地将偶氮二甲酸二异丙酯(412mg，2.039mmol)滴入其中，并在室温下搅拌1小时。用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到388mg红色固体的6-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(收率：89％)。
然后，将由此获得的1-氧-3-苯基-6(2-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯(60mg，0.15mmol)溶于THF中，并将氯化苯镁(0.15mL，0.3mmol)加入其中。在室温下搅拌该混合物5分钟、用氯化钠溶液洗涤并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到44mg的标题化合物(产率：61％)。
实施例11)1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
步骤1)3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-茚-1-酮的制备
将3-苯基-1-[3-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-丙烯酮(20g，58.406mmol)和多聚磷酸(200g)混合并在45℃下搅拌6小时。用水洗涤该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)纯化所得残留物，得到17.9g白色固体的标题化合物(收率：81％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.36～7.09(m，13H)，4.52(dd，J＝7.8，3.6Hz，1H)，4.01(t，J＝6.3Hz，2H)，3.25(dd，J＝19.3，7.7Hz，1H)，2.81(t，J＝7.1Hz，2H)，2.68(dd，J＝19.3，3.6Hz，1H)，2.14(m，2H)
步骤2)2-溴-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-茚-1-酮的制备
将在步骤1中获得的3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-茚-1-酮(200mg，0.586mmol)溶于四氯化碳中，并将N-溴代丁二酰亚胺(313mg，1.75mmol)和2’2-偶氮二异丁腈(9.7mg)加入其中。在375W钨灯的照射下使该混合物回流1小时。当反应完成时，用饱和盐水洗涤所得混合物，并用二氯甲烷萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)纯化所得残留物，得到147mg红色固体的标题化合物(收率：60％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.69～7.16(m，11H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，2.81(t，J＝6.3Hz，2H)，2.11(m，2H)
步骤3)1-氧-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-腈的制备
将在步骤2中获得的2-溴-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-茚-1-酮(1.0g，2.3mmol)溶于N’N-甲基甲酰胺(10mL)中，将氰化铜(I)(617mg，6.9mmol)加入其中，并在150℃下搅拌该混合物3小时，接着冷却。用饱和氯化铵洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)纯化所得残留物，得到700mg红色固体的标题化合物(收率：80％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.83～7.18(m，12H)，6.89(dd，J＝8.2，J＝2.3Hz，1H)，4.02(t，J＝6.5Hz，2H)，2.81(t，J＝6.3Hz，2H)，2.13(m，2H)
步骤4)1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
在N2气氛下将在步骤3中获得的1-氧-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-腈(100mg，0.274mmol)溶于THF中，并将氯化苯镁(2M溶液，0.131μl)加入其中，接着在0℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到80.7mg粉红色固体的标题化合物(收率：66％)。
1H-MR(200MHz，CDCl3)δ7.706.90(m，18H)，3.95(t，J＝6.2Hz，2H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)，2.10～2.04(m，2H)
实施例12)1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备
步骤1)1-氧-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备
将在实施例7中获得的1-氧-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯(2g，4.85mmol)溶于甲醇中，将对甲苯磺酸(92mg，0.49mmol)加入其中，并回流24小时。用碳酸氢钠洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到1.2g的标题化合物(收率：62％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.51～6.78(m，13H)，4.01(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.81(t，J＝7.2，2H)，2.11(m，2H)
步骤2)1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备
将在步骤1中获得的1-氧-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸甲酯(350mg，0.878mmol)溶于THF中，并将氯化苯镁(0.483mL，0.966mmol)加入其中，接着在0℃下搅拌3小时。当反应完成时，用饱和盐水洗涤混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到378mg的标题化合物(收率：90％)。
实施例13)1-羟基-6-甲氧基-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸的制备
将在实施例1中制备的1-羟基-6-甲氧基-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(110mg，0.285mmol)溶于THF中，并将过量的溶于含水乙醇中的氢氧化钠加入其中，使得不引起分层。在室温下搅拌该混合物24小时，用2N盐酸将pH调节至3～4。用乙酸乙酯萃取所得混合物。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到99mg的标题化合物(收率：97％)。
实施例14)1-羟基-6-甲氧基-1-甲基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸的制备
将在实施例4中制备的1-羟基-6-甲氧基-1-甲基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(100mg，0.309mmol)溶于THF中，并将过量的溶于含水乙醇中的氢氧化钠加入其中，使得不引起分层。在室温下搅拌该混合物24小时，用2N盐酸将pH调节至3～4。用乙酸乙酯萃取所得混合物。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩，得到63mg的标题化合物(收率：69％)。
实施例15)1-苯甲基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸的制备
将在实施例5中制备的1-苯甲基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(35mg，0.087mmol)溶于THF中，并将过量的溶于含水乙醇中的氢氧化钠加入其中，使得不引起分层。在室温下搅拌该混合物24小时，用2N盐酸将pH调节至3～4。用乙酸乙酯萃取所得混合物。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩，得到35mg的标题化合物(收率：100％)。
实施例16)1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸的制备
将在实施例7中制备的1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯(200mg，0.408mmol)溶于THF中，并将过量的溶于含水乙醇中的氢氧化钠加入其中，使得不引起分层。在室温下搅拌该混合物5小时，用2N盐酸将pH调节至3～4。用乙酸乙酯萃取所产生的混合物。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩，得到85mg的标题化合物(收率：45％)。
实施例17)1-环己基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸的制备
将在实施例6中制备的1-环己基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(20mg，0.051mmol)溶于THF中，并将过量的溶于含水乙醇中的氢氧化钠加入其中，使得不引起分层。在室温下搅拌该混合物24小时，用2N盐酸将pH调节至3～4。用乙酸乙酯萃取所产生的混合物。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩，得到15mg的标题化合物(收率：80％)。
实施例18)1，6-二甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
步骤1)1-溴-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在准备实施例1中获得的6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(1.5g，5.10mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，并将N-溴代丁二酰亚胺(1.09g，6.12mmol))和2’2-偶氮二异丁腈(0.08mg，0.51mmol)加入其中。在375W钨灯的照射下室温搅拌混合物2小时。当反应完成时，用饱和盐水洗涤该混合物，并用二氯甲烷萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/20→1/9)纯化所得残留物，得到1.4g黄色固体的标题化合物(收率：74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.42(m，5H)7.21(d，J＝2.4Hz，1H)7.13(d，J＝8.4Hz，1H)6.86(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)5.85(s，1H)4.25-4.10(m，2H)3.88(s，3H)1.15(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤2)1，6-二甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在步骤1中获得的1-溴-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(60mg，0.18mmol)溶于甲醇(10mL)中，将硝酸银(37.20mg，0.22mmol)加入其中，在室温下搅拌3小时并过滤。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到14mg的标题化合物(收率：24％)。
实施例19)1-乙氧基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例18中获得的1-溴-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(30mg，0.09mmol)溶于乙醇(3mL)中，将硝酸银(15.50mg，0.09mmol)加入其中，在室温下搅拌3.5小时并过滤。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到16mg的标题化合物(收率：52％)。
实施例20)1-氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
步骤1)1-羟基亚氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例1中获得的6-甲氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(1.6g，5.19mmol)溶于乙醇(100mL)中，将盐酸羟胺(1.08g，15.57mmol)和吡啶(1.64g，1.68mmol)加入其中，回流1小时，冷却到室温。用饱和碳酸氢钠洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到1.34g的标题化合物(收率：80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.41(brs，1H)8.10(d，J＝2.4Hz，1H)7.47-7.42(m，5H)7.12(d，J＝8.4Hz，1H)6.88(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)4.17(q，J＝14.4，7.2Hz，2H)3.89(s，3H)1.06(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤2)1-氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在步骤1中获得的1-羟基亚氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(1.00g，3.09mmol)溶于乙醇(100mL)中，并将10％-钯(583mg)加入其中。在室温下搅拌该混合物15小时，同时利用气囊向其中提供H2气，通过硅藻土过滤并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到786mg的标题化合物(收率：82％)。
实施例21)1-氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
步骤1)1-羟基亚氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例7中获得的1-氧-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯(1.5g，3.64mmol)溶于乙醇(100mL)中，将盐酸羟胺(759mg，10.92mmol)和吡啶(1.15g，15.56mmol)加入其中，回流1小时，冷却到室温。用饱和碳酸氢钠洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到O.91g的标题化合物(收率：58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.3(brs，1H)8.10(d，J＝2.4Hz，1H)7.47-7.42(m，10H)7.12(d，J＝8.4Hz，1H)6.88(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)4.17(q，J＝7.2Hz，2H)4.04(t，J＝6.8Hz，2H)2.83(t，J＝6.8Hz，2H)2.11(quint，J＝6.8Hz，2H)1.06(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤2)1-氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在步骤1中获得的1-羟基亚氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯(0.5g，1.17mmol)溶于甲醇(30mL)中，并将10％-钯(400mg)加入其中。在室温下搅拌该混合物15小时，同时利用气囊向其中提供H2气，通过硅藻土过滤并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所产生的残留物，得到377mg的标题化合物(收率：78％)。
实施例22)1-氨基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺的制备
步骤1)6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备
将在准备实施例2中制备的6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(500mg，1.70mmol)溶于甲醇(30mL)中，将对甲苯磺酸(65mg，0.34mmol)加入其中，回流24小时，通过蒸发除去其中的溶剂。通过快速色谱法纯化所的残留物，得到470mg红色固体的标题化合物(收率：98.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75～6.81(m，8H)，3.73(s，3H)
步骤2)6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸的制备
将在步骤1中获得的6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸甲酯(2.6g，9.28mmol)溶于二氯乙烷中，并将三溴化硼甲硫醚(6.0mL，27.84mmol)加入其中。在90℃下该混合物回流2小时，在冰浴中冷却，用碳酸氢钠中和并用6N盐酸调节至pH2。相继用二氯甲烷和水洗涤所的混合物。分离有机层、经无水MgSO4干燥、减压浓缩并重结晶，得到1.2g的标题化合物(收率：48.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79～6.84(m，8H)
步骤3)6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺的制备
将在步骤2中获得的6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸(100mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷中，并在10℃下将三乙胺(175μl，1.25mmol)和环己胺(43μl，0.38mmol)加入其中。然后，再向其中加入二(2-氧-3-唑啉)磷酰氯(100mg，0.38mmol)，在室温下搅拌10～20分钟，然后在水浴中再搅拌1小时。在加入水以完成反应之后，用碳酸氢钠洗涤该混合物并用二氯甲烷萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到26mg红色固体的标题化合物(收率：20.0％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68～6.80(m，8H)，3.87(m，1H)，1.80～1.34(m，10H)
步骤4)6-(2-吗啉-4-基乙氧基)1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺的制备
将在步骤3中获得的6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺(141mg，0.41mmol)溶于四氢吡喃/苯(3mL/2mL)中，并将4-(2-羟乙基)吗啉(99μl，0.82mmol)和三苯膦(215mg，0.82mmol)加入其中。然后，在0℃下缓慢地将偶氮二甲酸二异丙酯(149μl，0.82mmol)加入其中，并在室温下搅拌2小时。用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到165mg的标题化合物(收率：88.3％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.92～6.85(m，8H)，4.16(t，J＝5.4Hz，2H)，3.86(m，1H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，2.82(t，J＝5.4Hz，2H)2.57(t，J＝4.8Hz，4H)，1.81～1.34(m，10H)
步骤5)1-氨基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺的制备
将在步骤4中获得的6-(2-吗啉-4-基乙氧基)1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺(130mg，0.28％)溶于乙醇(20mL)中，并将盐酸羟胺(60mg，0.85mmol)和吡啶(892mg，1.13mmol)加入其中。将该混合物回流1小时，并冷却到室温，用二氯甲烷萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到86mg的1-羟基亚氨基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺(收率：60％)。随后，将由此获得的1-羟基亚氨基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺(80mg，0.17mmol)溶于甲醇(20mL)中并将10％-钯(100mg)加入其中。在室温下搅拌该混合物15小时，同时利用气囊向其中提供H2气，通过硅藻土过滤并减压浓缩。然后通过快速色谱法纯化所得残留物，得到14mg的在标题化合物(收率：18％)。
实施例23)1-氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-腈的制备
将在实施例11中获得的1-氧-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-腈(293mg，0.80mmol)溶于乙醇(20mL)中，并将盐酸羟胺(167mg，2.41mmol)和吡啶(254mg，3.21mmol)加入其中，回流3小时，并冷却到室温。用饱和碳酸氢钠洗涤所得混合物，用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到230mg的1-羟基亚氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-腈(收率：75％)。随后，将由此获得的1-羟基亚氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-腈(230mg，0.60mmol)溶于甲醇(20mL)中并将10％-钯(230mg)加入其中。在室温下搅拌该混合物15小时，同时利用气囊向其中提供H2气，通过硅藻土过滤并减压浓缩。然后通过快速色谱法纯化所得残留物，得到90mg的标题化合物(收率：41％)。
实施例24)1-乙酰氨基-6-甲氧基-1-甲基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例20中制备的1-氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(60mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并在0℃下依次将乙酰氯(76.15mg，70.0μl，0.97mmol)和三乙胺(130.00mg，0.18mL，128mmol)加入其中。在室温下搅拌该混合物1小时，用饱和盐水洗涤并用二氯甲烷萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到48mg的标题化合物(收率：71％)。
实施例25)6-甲氧基-3-苯基-1-丙酰氨基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例20中制备的1-氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(50mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并在0℃下依次将丙酰氯(150.38mg，0.14ml，1.62mmol)和三乙胺(180.12mg，0.25ml，1.78mmol l)加入其中。在室温下搅拌该混合物24小时，并再将过量的丙酰氯(2mL)加入其中，搅拌15小时。用饱和盐水洗涤所得混合物并用二氯甲烷萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到29mg的标题化合物(收率：50％)。
实施例26)1-乙酰氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例21中制备的1-氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯(30mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并在0℃下依次将乙酰氯(30.15mg，0.37mmol)和三乙胺(40mg，0.37mmol)加入其中。在室温下搅拌该混合物24小时，用饱和盐水洗涤并用二氯甲烷萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到15mg的标题化合物(收率：45％)。
实施例27)1-乙酰氨基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺的制备
将在实施例22中制备的1-氨基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺(14mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并在0℃下依次将乙酰氯(24mg，0.3mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)加入其中并在室温下搅拌24小时。用饱和盐水洗涤所产生的混合物并用二氯甲烷萃取。分离有机层、经无水MgSO4上干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到3mg的标题化合物(收率：20％)。
实施例28)1-二乙基氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例18中获得的1-溴-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(100mg，0.27mmol)溶于THF(10mL)中，并将二乙胺(98.74mg，0.14mL，1.35mmol)滴加到其中。在室温下搅拌该混合物12小时，并减压去除溶剂。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到65mg的标题化合物(收率：66.3％)。
实施例29)1-乙基氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例18中获得的1-溴-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(100mg，0.27mmol)溶于THF(10mL)中，并将THF中的2.0M乙胺(0.68mL，1.35mmol)滴加到其中。在室温下搅拌该混合物12小时，并减压去除溶剂。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到68mg的标题化合物(收率：75.6％)。
实施例30)6-甲氧基-1-吗啉-4-基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例18中获得的1-溴-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(150mg，0.40mmol)溶于THF(15mL)中，并将吗啉(175.01mg，0.18mL，2.01mmol)滴加到其中。在室温下搅拌该混合物12小时，并减压去除溶剂。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到126mg的标题化合物(收率：83％)。
实施例31)1-苯甲基氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例18中获得的1-溴-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(120mg，0.32mmol)溶于THF(10mL)中，并将苄胺(102.87mg，0.1ImL，0.93mmol)碘化钠(9.60mg，0.06mmol)加入其中，接着回流6小时。用饱和盐水洗涤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到56mg的标题化合物(收率：44％)。
实施例32)1-环己基氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的制备
将在实施例18中获得的1-溴-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(100mg，0.27mmol)溶于THF(10mL)中，并将环己胺(132.86mg，0.15mL，1.34mmol)滴加到其中。在室温下搅拌该混合物12小时，并减压去除溶剂。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到26mg的标题化合物(收率：24％)。
配方实施例1：糖浆的制备
通过下列步骤利用表2中所示的成分来制备含有实施例8化合物1-羟基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的盐酸盐的糖浆：将盐酸1-羟基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯、糖精和糖溶于温水中，冷却，将其他的成分加入其中，直到100mL体积。
                        表2
  成分 量
  盐酸1-羟基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-羧酸乙酯 2g
  糖精   0.8g
  糖   25.4g
  甘油   8.0g
  调味剂   0.04g
  乙醇   4.0g
  山梨酸   0.4g
  蒸馏水   q.s.
配方实施例2：片剂的制备
通过将盐酸1-羟基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯与乳糖、马铃薯淀粉和硅胶混合并将10％明胶溶液加入其中来制备含有实施例8化合物的盐酸盐的片剂。然后将该混合物碾碎，通过14目网筛过滤并干燥。最后将其余的成分加入其中并进行压片。
                    表3
  成分 量
  盐酸1-羟基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-羧酸乙酯   250g
  乳糖   175.9g
  马铃薯淀粉   180g
  胶体二氧化硅   32g
  10％明胶溶液   25g
  马铃薯淀粉   160g
  滑石   50g
  硬脂酸镁   5g.
配方实施例3：可注射溶液的制备
将盐酸1-羟基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯、氯化钠和抗坏血酸溶于蒸馏水中并灭菌，各成分的量如表4中所示。
                    表4
  成分 量
  盐酸1-羟基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-羧酸乙酯 1g
  氯化钠   0.6g
  抗坏血酸   O.1g
  蒸馏水   适量
测试实施例1：PPARγ活性测试
PPARγ活性检测如下。
将融合人PPARγ基因的配体结合域和酵母GAL-4基因的DNA结合位点的载体和荧光素酶报告载体在NIH/3T3细胞中同时转染。将这些细胞培养24小时。将含有浓度为2×104细胞/孔的细胞的溶液置于96-孔板上。然后将本发明的每一种测试化合物和没有测试化合物的对照组加入其中。在培养24小时之后，使细胞溶解。然后测量所得的荧光素酶活性，测试化合物的活性表示为EC50(观察到50％的最大活性时的浓度)，以计算测试化合物和对比化合物罗格列酮关于PPARγ的活性强度。结果在表5中示出。
具有式(XVI)的罗格列酮根据J.Med.Chem.1994，37，3997中所描述的方法制备。
            表5
  化合物   EC50(nM)
  3   250
  4   230
  5   95
  6   50
  7   25
  8   75
  10   150
  11   100
  15   230
  18   45
  19   20
  24   50
  25   12
  26   40
  32   250
  罗格列酮   300
Figure A20058001114900441
如表5中所示，本发明化合物表现出比对比化合物罗格列酮更优异的PPARγ活性。
测试实施例2：降低血糖水平的效果
利用ob/ob小鼠(雄性，8-9周大)来检测本发明化合物的降低血糖水平的效果，该小鼠为表现出高血糖症和高胰岛素血症特征的2型糖尿病模型动物，在KoreaResearch Institute of Chemical Technology的收容设施中喂养。
将在实施例8中制备的1-羟基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的盐酸盐悬浮于盐水/0.2％Tween80中。将所得溶液对小鼠腹膜内给药，剂量为50mg/kg，一天一次，持续5天，或者将所得溶液对小鼠口服给药，剂量为100mg/kg，一天两次，持续14天。对于腹膜内给药，选择第1、第3和第5天来收集血液样品用于测量血糖水平，对于口服给药，选择第5、第10和第14天来收集血液样品用于测量血糖水平。本发明化合物相对于对照组(盐水-0.2％Tween 80，没有所述化合物)的抑制程度在表6中示出。当口服给药14天结束时，小鼠禁食16小时以实施OGTT(口服葡萄糖耐量试验)，测定由口服给药所引起的胰岛素敏感性变化。在以2g/kg的剂量为小鼠口服给药葡萄糖之后，在0、15、30、60和120分钟时收集血液样品以测量血糖水平。计算在120分钟内血糖总量的变化，以评估通过所述化合物治疗增强葡萄糖清除率的程度。结果在表6中示出，表示为由化合物治疗相对于未治疗对照组的血糖总量抑制％。
                    表6
  分类   抑制程度(％)
  腹膜内给药(50mg/kg/day)   32.0
  口服给药(100mg/kg/day)   23.7
  口服葡萄糖耐量试验(血糖)   10.2
此外，挑选接受高脂肪膳食(60％脂肪)10-11周并表现出高血糖和胰岛素耐受的C57/BL6J小鼠(雄性，4周大)来实施如上所述的类似实验(口服给药14天，但一天一次)。如上所述测量血糖和胰岛素水平的抑制程度。结果在表7中示出。为了检验由化合物给药所引起的可能的不利副作用，测量每一只小鼠的重量、心脏重量和肝脏重量。还通过使用市场上可得到的药盒来计算GPT和GOT。结果在表8中列出。
                    表7
  分类   抑制比(％)
  血糖水平   30.0
  血胰岛素水平   44.6
  口服葡萄糖耐量试验   23.8(葡萄糖)/56.2(胰岛素)
                            表8
重量(g)   心脏重量(g)   肝脏重量(g)   GPT/GOT(karmen)
  标准(高脂肪膳食)   40±2.0   0.133±0.012   1.42±0.11   52±10/48±11
  本发明化合物   37±2.0   0.117±0.012   1.22±0.10   47±6.5/35±6.2
  罗格列酮   40±1.6   0.133±0.004   1.35±0.14   79±8.3/40±7.1
如表6、7和8所示，当通过口服或膜内给药时，本发明化合物在降低血糖和胰岛素水平方面具有优异的效果，而没有诸如重量增加、肝毒性或心脏毒性的副作用。
虽然已经关于上述具体的实施方案说明了本发明，但应该理解的是，本领域技术人员可以做出各种修改和变化，而这种修改和变化也落入由所附权利要求所限定的本发明范围内。

Claims (9)

1.式(I)的茚衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800111490002C1
其中，
R1a是OH或H；
当R1a是OH时，R1b是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯甲基或苯基，所述苯基任选由选自卤素、CN、NH2、NO2和ORa的一个或多个取代基取代；当R1a是H时，R1b是ORa、NRbRc、NHCORa或
Figure A2005800111490002C2
R2是CN、CO2Ra或CONReRf；
R3是任选由选自卤素、CN、NH2、NO2、ORa和C1-6烷基的一个或多个取代基取代的苯基；和
R4、R5、R6和R7各自独立地是H、O(CH2)mRg或CH2Rh；
其中
Ra是C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基和C3-6环烷基任选由一个或多个卤素取代；
Rb、Rc、Re和Rf各自独立地是H、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯甲基；
Rd是O、S或NRa；
Rg是H、
Figure A2005800111490002C3
或苯基，所述苯基任选由选自卤素、CN、NH2、和NO2的一个或多个取代基取代；
Rh是 和
m是1-3的整数。
2.权利要求1的化合物，其中当R1a是OH时，R1b是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯甲基或苯基，所述苯基任选由一个或多个甲氧基取代；当R1a是H时，R1b是ORa、NRbRc、NHCORa或
Figure A2005800111490003C1
R3是任选由一个或多个卤素或C1-4烷基的取代的苯基；并且R4和R7是H，其中Ra是H或C1-6烷基；Rd是O或S；Rg是H、苯基、
Figure A2005800111490003C2
或
Figure A2005800111490003C4
3.权利要求1的化合物，其中R3是苯基；R5是H；R6是O(CH2)mRg或CH2Rh。
4.权利要求1的化合物，其选自以下化合物：
1-羟基-6-甲氧基-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-羟基-1-异丙基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-羟基-6-甲氧基-1-甲基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-苯甲基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-环己基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-羟基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-羟基-6-吗啉-4-基-甲基-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-羟基-1，3-二苯基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-腈
1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸甲酯
1-羟基-6-甲氧基-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸
1-羟基-6-甲氧基-1-甲基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸
1-苯甲基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸
1-羟基-1，3-二苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸
1-环己基-1-羟基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸
1，6-二甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-乙氧基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-氨基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺
1-氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-腈
1-乙酰氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
6-甲氧基-3-苯基-1-丙酰氨基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-乙酰氨基-3-苯基-6-(3-苯基-丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-乙酰氨基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺
1-二乙基氨基-6-甲氧基--3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-乙基氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
6-甲氧基-1-吗啉-4-基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-苯甲基氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
1-环己基氨基-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
5.一种制备式(I-a)化合物的方法，包括使式(II)化合物与格氏试剂反应：
Figure A2005800111490004C1
其中R1a是OH；R1b是烷基、苯基或苯甲基；R2、R3、R4、R5、R6和R7具有与权利要求1中所限定的相同的含义。
6.一种制备式(I-e)化合物的方法，包括使式(II)化合物与羟胺反应得到式(III)化合物，并且使式(III)化合物氢化，随后与乙酰氯或无水乙酸反应：
Figure A2005800111490005C1
其中R1a是H；R1b是NH2或NHCORa；R2、R3、R4、R5、R6和R7具有与权利要求1中所限定的相同的含义。
7.一种制备式(I-d)化合物的方法，包括使式(VIII)化合物卤化以得到式(IV)化合物，以及使式(IV)化合物与胺或醇化合物反应：
其中R1a是H；R1b是ORa、NRbRc或 X是卤素；R2、R3、R4、R5、R6和R7具有与权利要求1中所限定的相同的含义。
8.一种用于调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的活性的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所限定的化合物或盐作为有效成分以及药学上可接受的载体。
9.权利要求8的组合物，用于治疗和预防糖尿病、肥胖症、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素血症、高血压、骨质疏松症、肝硬化、哮喘以及癌症。
CN2005800111499A 2004-04-13 2005-04-12 茚衍生物及其制备方法 Expired - Fee Related CN1942427B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2004-0025218 2004-04-13
KR1020040025218A KR100595963B1 (ko) 2004-04-13 2004-04-13 인덴 유도체 및 이의 제조방법
KR1020040025218 2004-04-13
PCT/KR2005/001051 WO2005100297A1 (en) 2004-04-13 2005-04-12 Indene derivatives and process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1942427A true CN1942427A (zh) 2007-04-04
CN1942427B CN1942427B (zh) 2010-05-26

Family

ID=35149923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800111499A Expired - Fee Related CN1942427B (zh) 2004-04-13 2005-04-12 茚衍生物及其制备方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7745439B2 (zh)
EP (1) EP1756036A4 (zh)
JP (1) JP4554678B2 (zh)
KR (1) KR100595963B1 (zh)
CN (1) CN1942427B (zh)
AU (1) AU2005233038B2 (zh)
BR (1) BRPI0509869A (zh)
CA (1) CA2562951C (zh)
MX (1) MXPA06011514A (zh)
WO (1) WO2005100297A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100592805B1 (ko) * 2004-04-13 2006-06-26 한국화학연구원 인덴 유도체 및 이의 제조방법
WO2008037604A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Università Degli Studi Di Siena Novel polybenzofulvene derivatives, synthesis and uses thereof
KR101149529B1 (ko) * 2009-09-11 2012-05-25 한국화학연구원 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
MX2019000984A (es) 2016-08-15 2019-07-04 Givaudan Sa Proceso para preparacion de indanonas.
KR101959636B1 (ko) * 2017-10-25 2019-07-04 경북대학교 산학협력단 인데엔 화합물을 유효성분으로 함유하는 골 재생 및 골 질환 예방 또는 치료용 조성물
US11053189B2 (en) 2019-03-25 2021-07-06 National Tsing Hua University Method and mixture to form functionalized cyclic compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3642785A (en) * 1969-08-11 1972-02-15 Merck & Co Inc Indenyl-3-aliphatic amines
CA1109066A (en) * 1977-08-05 1981-09-15 Aake N. Joensson Geminally disubstituted indene derivatives
JPS58213732A (ja) * 1982-06-07 1983-12-12 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規な２，３−ジヒドロ−インデン誘導体
US5242919A (en) 1984-08-31 1993-09-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-dihydro-1H-indene derivatives
JPS62178552A (ja) * 1986-02-03 1987-08-05 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk インデン類化合物
JPH0665177A (ja) * 1991-08-07 1994-03-08 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン誘導体
US5817693A (en) * 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
JP2667294B2 (ja) * 1991-11-05 1997-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗剤
JPH06256244A (ja) * 1993-03-01 1994-09-13 Sankyo Co Ltd インデンストロール誘導体
JP2754313B2 (ja) * 1993-04-12 1998-05-20 カゴメ株式会社 インデン誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤
WO1998048806A1 (en) 1997-04-25 1998-11-05 Eli Lilly And Company Indene compounds having activity as serms
US6566537B2 (en) 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
AU2001288329A1 (en) 2000-09-18 2002-04-02 Pharmacia Ab Process to prepare (2s)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1h-indene-5- carboxamide
WO2005100325A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Astrazeneca Ab Aryl glycinamide derivatives and their use as nk1 antagonists and serotonin reuptake inhibithors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050100052A (ko) 2005-10-18
CA2562951C (en) 2011-02-08
KR100595963B1 (ko) 2006-07-05
US20070225288A1 (en) 2007-09-27
AU2005233038B2 (en) 2008-03-13
WO2005100297A1 (en) 2005-10-27
JP4554678B2 (ja) 2010-09-29
MXPA06011514A (es) 2007-08-02
CN1942427B (zh) 2010-05-26
CA2562951A1 (en) 2005-10-27
EP1756036A1 (en) 2007-02-28
JP2007532633A (ja) 2007-11-15
EP1756036A4 (en) 2008-04-16
BRPI0509869A (pt) 2007-10-16
AU2005233038A1 (en) 2005-10-27
US7745439B2 (en) 2010-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1041087C (zh) 芳基乙酰胺及其制备方法和应用
CN1906180A (zh) 新的长效β－2－激动剂及其作为药物的用途
CN1193961A (zh) 取代的苄氨基哌啶化合物
CN1444570A (zh) 非甾体抗炎药
CN1202107A (zh) 选择性β3肾上腺素***
CN100340562C (zh) 杂环稠合的苯并二噁烷的抗抑郁芳基哌嗪衍生物
CN1942427A (zh) 茚衍生物及其制备方法
CN1081678A (zh) 吡啶基、吡咯烷基和吖庚因基取代的肟类及它们用作抗动脉粥样硬化和抗血胆甾醇过多剂
CN1942434A (zh) 茚衍生物及其制备方法
CN1107158A (zh) 多取代的2-氨基-噻唑衍生物
CN1031262C (zh) 环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和3-氨基苯并二氢吡喃
CN1105358A (zh) N-取代氨杂双环庚烷衍生物，其制备方法以及用途
CN1103534A (zh) 具有抗精神病作用的化合物
CN1105990A (zh) 苯基链烷醇胺衍生物
CN85107496A (zh) 制备四氢化萘衍生物的方法
CN1069640C (zh) 噁唑烷酮衍生物,其制备方法及含它们的药物组合物
CN88101674A (zh) 色酮衍生物
CN1228082A (zh) 双吲哚基马来酰亚胺的合成
CN1038582C (zh) 对缺血性疾病有效的苯衍生物
CN1309722C (zh) 抗抑郁的杂环稠合的苯并二噁烷的环烷基胺衍生物
CN1273463C (zh) (1－苯甲酰甲基－3－苯基－3－哌啶基乙基)哌啶衍生物,制备它们的方法以及包含它们的药物组合物
CN1744892A (zh) 乳癌耐性蛋白(bcrp)抑制剂
CN1063443C (zh) 新的苯并噻唑衍生物
CN1279044C (zh) 非甾族孕酮受体调制剂
CN1111620A (zh) 新的烷氨基茚满化合物，其制备方法，含这类化合物的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100526

Termination date: 20130412