CN110300749A

CN110300749A - 具有生长抑素受体激动活性的化合物及其医药用途

Info

Publication number: CN110300749A
Application number: CN201880010853.XA
Authority: CN
Inventors: 石田昭治; 吉田笃史; 宫田英典; 正野知行
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-02-08
Filing date: 2018-02-07
Publication date: 2019-10-01
Also published as: KR20190114986A; JPWO2018147300A1; MX2019009419A; EP3581569A1; IL268444A; BR112019016433A2; TW201835081A; WO2018147300A1; AU2018219644A1; US20200000816A1; PH12019501802A1; EP3581569A4; RU2019124888A; SG11201907240XA; CA3053091A1

Abstract

本发明提供了一种生长抑素受体亚型2激动剂。本发明所公开的通式(I)表示的化合物(其中每个符号都具有如说明书中所定义相同的意义)或其盐是具有生长抑素受体亚型2强激动活性的低分子量化合物且可以口服给药。因此，本发明化合物可以容易地服用，并能够有助于减轻患者治疗所伴随的疼痛。本发明化合物还具有相对于其SSTR2激动活性足够弱的hERG抑制活性和/或磷脂沉积作用，因此可抑制或者减轻由前述活性/作用引起的副作用。

Description

具有生长抑素受体激动活性的化合物及其医药用途

技术领域

本发明涉及具有生长抑素受体(尤其是生长抑素受体亚型2)激动活性的下述通式(I)表示的化合物或其盐，及其医药用途。

背景技术

肢端肥大症是由垂体腺瘤等引发的脑垂体过度分泌生长激素所导致的激素障碍。受影响的患者患有头部、手足中的骨以及软组织肥大。肢端肥大症的患病率为每1百万人中约60名患者，这未必很高。但是，该疾病由于一部分机体畸变影响患者的生活且其为具有增加的死亡风险的严重疾病，因为在三分之一的患者中发生心脏疾病。

除了手术切除分泌生长激素的腺瘤和放射疗法，目前肢端肥大症患者通过外源性给药生长抑素类似物(抑制生长激素分泌的激素)的药物疗法进行治疗。生长抑素类似物包括Novartis Pharmaceuticals的醋酸奥曲肽和Ipsen Pharma SAS的醋酸兰瑞肽其有效性已得到认可和证实。同时，该药物为肽药物并因此需要注射给药，并据报道，数周一次肌内注射其持续释放制剂会伴有显著疼痛。为了解决该问题，认为最佳选择是获得非肽类、口服给药的低分子量化合物，而不是需要注射的肽类药物。

同时，已经发现，存在5个生长抑素受体亚型，SSTR1到SSTR5，并据报道，醋酸奥曲肽和醋酸兰瑞肽以高亲和力与生长抑素受体亚型2(SSTR2)结合。还据报道，所述药物以中等亲和力与生长抑素受体亚型3(SSTR3)和生长抑素受体亚型5(SSTR5)结合且不与生长抑素受体亚型1(SSTR1)或生长抑素受体亚型4(SSTR4)结合。

由于醋酸奥曲肽和醋酸兰瑞肽对受体亚型的亲和力的不同已被科学地揭示，一些非肽类、低分子量的生长抑素受体激动剂已被合成。

例如，专利文献1公开了通式(A)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或者其前药：

[C1]

其中R^1A代表(1)卤素原子、(2)可取代有取代基的C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基等；

pA代表0至3的整数；

当pA为2或者更多时，多个R^1A可相同或不同；

R^2A代表(1)卤素原子、(2)-OR^3A、(3)-COOR^5A、(4)可被取代的C1-4烷基等；

R^3A代表C1-4烷基等；

R^5A代表C1-4烷基等；

qA代表0至3的整数；

当qA为2或者更多时，多个R^2A可相同或不同；

环A_A代表5-至10-元单环或者二环杂环等；

环G_A代表苯、吡啶、嘧啶、吡唑、噻唑、呋喃环等；

W_A和Y_A分别且独立地代表氮原子或碳原子；

rA代表0或者1；

当W_A和Y_A中至少一个代表氮原子且rA代表0或者1时，环B_A代表吡啶环等；

L_A代表键等；

M_A代表键等；

Z_A代表可取代有选自以下的取代基的5-至10-元单环或者二环含氮杂环：(a)卤素原子、(b)-NR^53AR^54A、(C)-OR^55A、(d)可取代有-NR^56AR^57A和/或-OR^58A的C1-4烷基、(e)氧代基团，等；和

R^53A至R^58A分别且独立地代表氢原子、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氧杂环丁基等，

其是SSTR2选择性激动剂，可用于预防和/或治疗肢端肥大症，或者伴随消化道梗阻的消化***症状。

专利文献2公开了通式(B)表示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药：

[C2]

其中R^1B代表(1)卤素原子、(2)氰基、(3)C1-4烷基、(4)C1-4烷氧基等；

pB代表0-2的整数；

当pB为2时，多个R^1B可相同或不同；

R^2B和R^3B分别且独立地代表氢原子或者C1-4烷基；

R^4B代表氢原子；

或者，R^2B和R^4B与所述R^2B和R^4B所连接的原子一起可形成5-至8-元含氮饱和杂环；

L_B代表(1)键、(2)-CR^AB＝CR^BB→，或者(3)-C(＝O)-NR^DB→(其中在各基团中，所述箭头指示与吡啶环键合的位点)；

R^AB、R^BB和R^DB分别且独立地代表氢原子或者C1-4烷基；和

X^1B和X^2B分别且独立地代表卤素原子，

其是SSTR2选择性激动剂，可用于预防和/或治疗肢端肥大症或伴随消化道梗阻的消化***症状。

但是，没有任何背景技术文献公开过本发明下述的化合物或其盐或者其医药用途。

[引用列表]

[专利文献]

[专利文献1]WO 2014/007228

[专利文献2]WO 2015/046482

发明内容

技术问题

长期服用的药物例如那些用于治疗肢端肥大症的药物期望具有尽可能少的副作用。如果药物除了其主作用之外还具有hERG抑制活性或者磷脂沉积作用的话，则可产生QT延长或者在药剂积聚处的器官中的严重副作用。专利文献1中公开的通式(A)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或者其前药是非肽类的低分子量SSTR2选择性激动剂，具有与SSTR2激动活性分离的hERG抑制活性并具有弱的体外磷脂沉积作用。本发明的一个目的是提供低分子量化合物，其具有相对于SSTR2激动活性足够低的可导致副作用的作用，例如具有更强的SSTR2激动活性和具有更充分分离的hERG抑制活性或者具有进一步更弱的磷脂沉积作用。

问题的解决

本发明的发明人为了实现上述目的已进行了广泛的研究，并因此，发现，下述通式(I)表示的化合物或其盐可实现上述目的。本发明人已进行了进一步研究并完成了本发明。

由此本发明涉及:

[1]通式(I)表示的化合物或其盐：

[C3]

其中R¹代表3-氧杂环丁基、3,3,3-三氟丙基、乙基或氢原子；R²代表C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、腈基或C1-4烷氧基羰基；R³代表C1-4烷基或氢原子；R⁴代表氢原子、C1-4烷基、可取代有1至3个R⁷基团的C5-6单环碳环或可取代有1至3个R⁸基团的5-至6-元单环杂环；R⁷代表卤素或C1-4烷基；R⁸代表卤素或C1-4烷基；当C5-6单环碳环取代有2个以上R⁷基团时，多个R⁷可相同或不同；当5-至6-元单环杂环取代有2个以上R⁸基团时，多个R⁸可相同或不同；R⁵代表C1-4烷基或氢原子；环1代表C5-6单环碳环或5-至6-元单环杂环；R⁶代表C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；m代表0至3的整数；n代表0至3的整数；当m为2以上时，多个R²可相同或不同；且当n为2以上时，多个R⁶可相同或不同，

(所述化合物不包括外消旋-(3R,4S)-4-氨基-1-[3-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇、外消旋-(3R,4S)-4-氨基-1-[3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇和外消旋-(3R,4S)-4-氨基-1-[3-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇)；

[2]根据[1]的化合物或其盐，其中所述通式(I)表示的化合物为通式(IB)表示的化合物：

[C4]

其中R^1-1代表3-氧杂环丁基、3,3,3-三氟丙基或乙基；且其它符号具有与[1]中所述相同的意义；

[3]根据[1]或者[2]的化合物或其盐，其中所述通式(IB)表示的化合物为通式(IB-1)表示的化合物：

[C5]

其中所有的符号都具有与[1]或[2]所述相同的意义；

[4]根据[1]至[3]中任一项的化合物或其盐，其中R²为C1-4烷氧基、卤素或C1-4烷氧基羰基；且R⁶为C1-4烷氧基或卤素；

[5]根据[1]至[4]中任一项的化合物或其盐，其中R⁶为卤素；n为2；

[6]根据[2]的化合物或其盐，其中所述化合物为：

(1)(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇；

(2)(3S,4R)-1-[3-(3-氯-5-氟苯基)-5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇；

(3)(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇；

(4)(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇；或

(5)(3S,4R)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(6-氟-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇；

[7]根据[1]的化合物或其盐，其中R⁴为C1-4烷基、可取代有1至3个R⁷基团的C5-6单环碳环或可取代有1至3个R⁸基团的5-至6-元单环杂环；

[8]根据[7]的化合物或其盐，其中所述通式(I)表示的化合物为通式(I-1)表示的化合物：

[C6]

其中R^4-1代表C1-4烷基、可取代有1至3个R⁷基团的C5-6单环碳环或可取代有1至3个R⁸基团的5-至6-元单环杂环；且其它符号具有与[1]中所述相同的意义；

[9]根据[7]或者[8]的化合物或其盐，其中R²为C1-4烷氧基、卤素或C1-4烷氧基羰基；且R⁶为C1-4烷氧基或卤素；

[10]根据[7]至[9]中任一项的化合物或其盐，其中R⁶为卤素；n为2；

[11]根据[7]的化合物或其盐，其中所述化合物为：

(1)(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇；

(2)2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-2-甲基-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯；

(3)2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯；

(4)(3S,4R)-4-氨基-1-[5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-3-(5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇；

(5)(3S,4R)-1-[5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇；

(6)(3S,4R)-1-[5-(3,5-二氟苯基)-3-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇；

(7)(3S,4R)-1-[5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇；

(8)(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇；

(9)(3S,4R)-1-[5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-3-(5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇；或

(10)2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3,5-二氟苯基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯；

[12]根据[1]的化合物或其盐，其中R⁴为氢原子；

[13]根据[12]的化合物或其盐，其中所述通式(I)表示的化合物为通式(I-2)表示的化合物：

[C7]

其中所有的符号都具有与[1]中所述相同的意义；

[14]根据[12]或者[13]的化合物或其盐，其中R²为C1-4烷氧基、卤素或C1-4烷氧基羰基；且R⁶为C1-4烷氧基或卤素；

[15]根据[12]至[14]中任一项的化合物或其盐，其中R⁶为卤素；n为2；

[16]根据[12]的化合物或其盐，其中所述化合物为：

(1)(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇；

(2)(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇；

(3)(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(2,5-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇；或

(4)2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(2,5-二氟苯基)-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯；

[17]根据[1]的化合物或其盐，其中所述通式(I)表示的化合物为通式(I-3)表示的化合物：

[C8]

其中R^6-1代表卤素，其它符号具有与[1]中所述相同的意义；

[18]根据[17]的化合物或其盐，其中所述通式(I-3)表示的化合物为通式(I-4)表示的化合物：

[C9]

其中所有的符号都具有与[1]中所述相同的意义；

[19]根据[17]或者[18]的化合物或其盐，其中所述通式(I-4)表示的化合物为通式(I-5)表示的化合物：

[C10]

其中R^2-1代表卤素，其它符号具有与[1]中所述相同的意义；

[20]一种药物组合物，其包含根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体；

[21]根据[20]的药物组合物，其为生长抑素受体激动剂；

[22]根据[20]或者[21]的药物组合物，其为用于生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂；

[23]根据[20]至[22]中任一项的药物组合物，其中所述生长抑素相关疾病为肢端肥大症，或者伴随消化道梗阻的消化***症状；

[24]用于生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐作为活性成分，其中所述预防剂和/或治疗剂与至少一种药物一起给药，所述药物选自培维索孟、溴麦角环肽和卡麦角林；

[25]用于生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐作为活性成分，其中所述预防剂和/或治疗剂与至少一种药物一起给药，所述药物选自丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞匹坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***；

[26]预防和/或治疗生长抑素相关疾病的方法，包括向哺乳动物给药有效量的根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐；

[27]根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐，其用于预防和/或治疗生长抑素相关疾病；

[28]根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐在制备生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途；

[29]用于生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐作为活性成分，其中所述预防剂和/或治疗剂用于与至少一种药物组合给药，所述药物选自培维索孟、溴麦角环肽和卡麦角林；

[30]用于生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含至少一种选自培维索孟、溴麦角环肽和卡麦角林的药物作为活性成分，其中所述预防剂和/或治疗剂用于与根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐组合给药；

[31]用于生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含：至少一种选自培维索孟、溴麦角环肽和卡麦角林的药物，以及根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐；

[32]药物组合物，其包含：至少一种选自培维索孟、溴麦角环肽和卡麦角林的药物以及根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐；

[33]用于生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐作为活性成分，其中所述预防剂和/或治疗剂用于与至少一种药物组合给药，所述药物选自丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞匹坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***；

[34]用于生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含至少一种选自丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞匹坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***的药物作为活性成分，其中所述预防剂和/或治疗剂用于与根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐组合给药；

[35]用于生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含：至少一种选自丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞匹坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***的药物，以及根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐；

[36]药物组合物，其包含：至少一种选自丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞匹坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***的药物，以及根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐；

[37]预防和/或治疗生长抑素相关疾病的方法，其包括向有预防和/或治疗生长抑素相关疾病需要的患者分别或者同时给药有效量的至少一种选自培维索孟、溴麦角环肽和卡麦角林的药物和有效量的根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐；

[38]预防和/或治疗生长抑素相关疾病的方法，其包括向有预防和/或治疗生长抑素相关疾病需要的患者给药有效量的至少一种选自培维索孟、溴麦角环肽和卡麦角林的药物，其中所述方法还包括给药有效量的根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐；

[39]预防和/或治疗生长抑素相关疾病的方法，其包括向有预防和/或治疗生长抑素相关疾病需要的患者给药有效量的根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐，其中所述方法还包括给药有效量的至少一种选自培维索孟、溴麦角环肽和卡麦角林的药物；

[40]预防和/或治疗生长抑素相关疾病的方法，其包括向有预防和/或治疗生长抑素相关疾病需要的患者分别或者同时给药有效量的至少一种选自丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞匹坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***的药物和有效量的根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐；

[41]预防和/或治疗生长抑素相关疾病的方法，其包括向有预防和/或治疗生长抑素相关疾病需要的患者给药有效量的至少一种选自丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞匹坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***的药物，其中所述方法还包括给药有效量的根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐；

[42]预防和/或治疗生长抑素相关疾病的方法，其包括向有预防和/或治疗生长抑素相关疾病需要的患者给药有效量的根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐，其中所述方法还包括给药有效量的至少一种选自丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞匹坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***的药物；

[43]用于预防和/或治疗生长抑素相关疾病的根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐，其与至少一种选自培维索孟、溴麦角环肽和卡麦角林的药物组合给药；

[44]用于预防和/或治疗生长抑素相关疾病的至少一种选自培维索孟、溴麦角环肽和卡麦角林的药物，其与根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐组合给药；

[45]用于预防和/或治疗生长抑素相关疾病的根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐，其与至少一种选自丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞匹坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***的药物组合给药；和

[46]用于预防和/或治疗生长抑素相关疾病的至少一种选自丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞匹坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***的药物，其与根据[1]的通式(I)表示的化合物或其盐组合给药。

发明效果

本文所公开的通式(I)表示的化合物或其盐(下文统称为本发明化合物)是低分子量的化合物，其具有强激动活性，尤其是对生长抑素受体中的生长抑素受体亚型2(SSTR2)，且可通过口服进行给药。因此，本发明化合物不需要现有肽类药物(通常包括醋酸奥曲肽和醋酸兰瑞肽)所需的肌内注射，且可容易地施用，并且可减轻患者治疗所伴随的疼痛。本发明化合物还具有相对于SSTR2激动活性足够弱的hERG抑制活性和/或磷脂沉积作用，由此能够抑制或者减轻由该活性/作用产生的副作用。本发明化合物因此可安全地用于需要此治疗的患有生长抑素相关疾病的患者，尤其是患有肢端肥大症和消化道梗阻的患者。

实施方案的描述

本文所用的“卤素”的实例包括氟、氯、溴和碘原子。

本文所用的“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。

本文所用的“C1-4烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。

本文所用的“C5-6单环碳环”的实例包括环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯和苯环。

本文所用的“5-至6-元单环杂环”的实例包括“包含1至4个氮原子、1至2个氧原子和/或1个硫原子的5-至6-元单环杂环”等。“包含1至4个氮原子、1至2个氧原子和/或1个硫原子的5-至6-元单环杂环”的实例包括吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、噻吩、噻喃、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、***啉、***烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢化嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢化哒嗪、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、二氧戊环、二噁烷和间二氧杂环戊烯环等。

在本发明中，除非特别提及，符号：

[C11]

表明该键在纸平面的下方(即a-构型)，符号：

[C12]

表明该键为a-构型、β-构型或这些构型任意比例的混合物，如本领域技术人员显而易见的那样。

在本发明中，R¹优选为例如3-氧杂环丁基、3,3,3-三氟丙基或者乙基。R¹还优选为氢原子。

在本发明中，R²优选为例如，C1-4烷氧基、卤素或C1-4烷氧基羰基，更优选为例如，C1-4烷氧基或卤素，尤其优选为例如，氟。

在本发明中，R³优选为例如氢原子。

在本发明中，R⁴优选为氢原子或者C1-4烷基，更优选为例如，氢原子或者甲基，尤其优选为例如，甲基。R⁴还尤其优选为氢原子。

在本发明中，R⁵优选为例如，氢原子。

在本发明中，环1优选为例如，C5-6单环碳环或5-至6-元单环杂环，更优选为例如，苯环。

在本发明中，R⁶优选为例如，C1-4烷氧基或卤素，更优选为例如，甲氧基、氟或者氯。

在本发明中，R^2-1优选为例如，氟。

在本发明中，R^6-1优选为例如，氟。

在本发明中，m优选为例如，2。

在本发明中，n优选为例如，2。

在本发明中，通式(I)的实例优选包括通式(IB)：

[C13]

其中R^1-1代表3-氧杂环丁基、3,3,3-三氟丙基或乙基，其它符号具有与上述相同的意义，

通式(IB-1)：

[C14]

其中所有的符号具有与上述相同的意义，

通式(I-1)：

[C15]

其中R^4-1代表C1-4烷基、可取代有1至3个R⁷基团的C5-6单环碳环或可取代有1至3个R⁸基团的5-至6-元单环杂环，其它符号具有与上述相同的意义，

通式(I-2)：

[C16]

其中所有的符号具有与上述相同的意义，

通式(I-3)：

[C17]

其中R^6-1代表卤素，其它符号具有与上述相同的意义，

通式(I-4)：

[C18]

其中所有的符号具有与上述相同的意义，

通式(I-5)：

[C19]

其中R^2-1代表卤素，其它符号具有与上述相同的意义。更优选地，实例包括通式(I-A)：

[C20]

其中所有的符号具有与上述相同的意义，

通式(IB-A)：

[C21]

其中所有的符号具有与上述相同的意义，

通式(IB-1-1)：

[C22]

其中所有的符号具有与上述相同的意义，

通式(I-1-1)：

[C23]

其中所有的符号具有与上述相同的意义，

通式(I-2-1)：

[C24]

其中所有的符号具有与上述相同的意义，

通式(I-3-1)：

[C25]

其中所有的符号具有与上述相同的意义，

通式(I-4-1)：

[C26]

其中所有的符号具有与上述相同的意义，和

通式(I-5-1)：

[C27]

其中所有的符号具有与上述相同的意义。

在本发明中，所述化合物优选为，例如：

或者它们的盐。

所述化合物更优选为例如：

(1)2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-2-甲基-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯；

(2)(3S,4R)-1-[5-(3,5-二氟苯基)-3-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇；

(3)(3S,4R)-1-[5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇；

(4)(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇；或

(5)(3S,4R)-1-[5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-3-(5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇；

或者它们的盐。

所述化合物尤其优选为，例如：2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-2-甲基-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯或其盐。

(3S,4R)-1-[5-(3,5-二氟苯基)-3-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇或其盐也是尤其优选的。

(3S,4R)-1-[5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇或其盐也是尤其优选的。

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇或其盐也是尤其优选的。

(3S,4R)-1-[5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-3-(5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇或其盐也是尤其优选的。

(3)(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(2,5-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇；

(5)(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇；

(6)(3S,4R)-1-[3-(3-氯-5-氟苯基)-5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇；

(7)(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇；

(8)(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇；或

(9)(3S,4R)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(6-氟-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇；

或者它们的盐也是优选的。

所述化合物更优选为例如：

(2)2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(2,5-二氟苯基)-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯；

(3)(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇；

(4)(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇；或

或者它们的盐。

所述化合物尤其优选为例如：(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇或其盐。

2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(2,5-二氟苯基)-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯或其盐也是尤其优选的。

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇或其盐也是尤其优选的。

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇或其盐也是尤其优选的。

(3S,4R)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(6-氟-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇或其盐也是尤其优选的。

[异构体]

除非另外特别提及，本发明涵盖所有的异构体。例如，烷基或烷氧基等包括直链和支链基团。此外，本发明涵盖双键、环和稠环(E-型、Z-型、顺式形式和反式形式)的异构体、由于不对称碳原子导致的异构体(R和S型，a和β构型、对映异构体和非对映异构体)、具有旋光活性的光学活性物质(D、L、d和l形式)、可通过色谱分离的极性物质(高极性物质和低极性物质)、平衡化合物、旋转异构体、其任意比例的混合物和外消旋混合物。本发明还涵盖了互变异构体。

[盐和溶剂合物]

本文公开的通式(I)表示的化合物的盐包括所有的药理学上可接受的盐。所述药理学上可接受的盐优选为具有低毒性的水溶性盐。适当的盐的实例包括酸加成盐(例如无机酸盐[例如：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等]、有机酸盐[例如：乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等]、与酸性天然氨基酸的盐等[例如：天冬氨酸盐、谷氨酸盐等])等。

盐还包括季铵盐。所述季铵盐表示通式(I)表示的化合物，其中其氮原子被R⁰基团季铵化。本文所用的R⁰基团表示，例如，可被苯基取代的C1-8烷基。

通式(I)表示的化合物可根据熟知的方法转换为盐、N-氧化物和溶剂合物。

通式(I)表示的化合物的N-氧化物表示其中氮原子被氧化的通式(I)化合物。所述N-氧化物可形成盐，例如上文所述的酸加成盐。

通式(I)表示的化合物、其盐或其N-氧化物可与，例如水或醇溶剂(例如乙醇)形成溶剂合物。所述溶剂合物优选地具有低毒性且是水溶性的。

通式(I)表示的化合物和其盐可以为未形成溶剂合物的形式或者与药学上可接受的溶剂例如水和乙醇形成溶剂合物的形式。所述溶剂合物优选水合物。通式(I)表示的化合物或其盐可根据熟知的方法转换为溶剂合物。

通式(I)表示的化合物和其盐可能与适当的共晶形成剂(former)形成共晶。共晶优选是药学上可接受的，其与药学上可接受的共晶形成剂形成。共晶定义为通常由两个以上分子通过非离子键的分子间相互作用形成的晶体。共晶可以是中性分子和盐的复合物。共晶可根据熟知的方法例如熔融结晶、从溶剂中重结晶或者将组分物理研磨在一起等制备。适当的共晶形成剂包括WO 2006/007448中所述的那些。

在本发明中，所有关于本发明化合物的陈述都涵盖通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂合物(例如水合物)、其N-氧化物或者其共晶，或者通式(I)表示的化合物的盐的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物或者共晶。

即，在本发明中，通式(I)表示的化合物或其盐涵盖通式(I)表示的化合物的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物或共晶，或者通式(I)表示的化合物的盐的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物或共晶。

[前药]

通式(I)表示的化合物的前药是指这样的化合物，其在体内通过与酶、胃酸等的反应转化成通式(I)表示的化合物。通式(I)表示的化合物的前药的实例包括，当所述通式(I)表示的化合物具有氨基时，其中所述氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如通式(I)表示的化合物，其中其氨基被转化成二十烷酰基、丙氨酰基、苯基氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、特戊酰基氧基甲基、乙酰氧基甲基、叔丁基等)；当通式(I)表示的化合物具有羟基时，其中所述羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸酯的化合物(例如通式(I)表示的化合物，其中其羟基被转化成乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、特戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基、二甲氨基甲基羰基等)等。通式(I)表示的化合物的前药可为在生理条件下转化成通式(I)表示的化合物的那些，例如公开于"Iyakuhin no Kaihatsu"，第7卷"Bunshi Sekkei"，第163-198页，1990，Hirokawa Shoten Co的那些。通式(I)表示的化合物的前药可通过本身熟知的方法制备。通式(I)表示的化合物的前药可类似于通式(I)表示的化合物那样形成例如酸加成盐，或可与水或醇溶剂(例如乙醇)形成溶剂合物。

[标记化合物]

在本发明中，通式(I)表示的化合物或其盐包括所谓的标记化合物，其中构成该化合物的一些或全部原子被其同位素替代。该标记化合物可根据本身熟知的方法制备。可用于适当标记的同位素的实例包括，但不限于，²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁶N、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S、³⁶Cl、⁷⁷Br、¹²⁵I等。

[制备方法]

[制备本发明化合物的方法]

通式(I)表示的化合物或其盐可通过熟知的方法制备，例如而不限于，在下文[A1]至[A5]中所述的方法、与这些方法等效的方法、实施例中所述的方法、与实施例中所述的那些等效的方法、或在Comprehensive Organic Transformations:A Guide to FunctionalGroup Preparations，第2版(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc.，1999)中所述的方法，对前述方法进行修改得到的方法或组合前述方法得到的方法。在下述制备方法中，原料化合物可为形成盐的那些。该盐的实例包括作为通式(I)表示的化合物的盐而提及的那些。

在通式(I)表示的本发明化合物中，其中R¹为氢原子，即通式(IA)表示的化合物：

[C28]

其中所有的符号具有与上述相同的意义；

可通过以下方式制备：将通式(II)表示的化合物在酸性条件下进行脱保护反应：

[C29]

其中R¹⁰⁰代表在酸性条件下被脱保护的基团，其它符号具有与上述相同的意义。在该反应之后，可任选地进行官能团的保护反应和/或脱保护反应。

在酸性条件下的脱保护反应可在例如，水或有机溶剂(例如：二氯甲烷、氯仿、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、苯甲醚或其混合溶剂)和有机酸(例如：乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)、无机酸(例如：盐酸、硫酸等)或其混合物(例如：溴化氢/乙酸等)中，在0-100℃的温度进行。

在酸性条件下被脱保护的基团的实例包括叔丁氧基羰基(Boc)、2,2,2,-三氯化乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、乙烯基氧基羰基、苄基氧基羰基(Cbz)、1-甲基-1-(4-二苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、甲酰基、苯甲酰基、对甲氧基苄基、苄基氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、三苯基甲基、对-甲苯磺酰基等。

在酸性条件下被脱保护的基团不进行具体限定，只要该基团能够容易且选择性除去，并且其可以是上述基团之外的。例如，可采用Protective Groups in OrganicSynthesis(T.W.Greene,John Wiley&Sons Inc,1999)中公开的基团。

本领域技术人员容易理解，期望的本发明化合物可根据需要通过使用脱保护反应容易地制得。

如果需要，在该反应之后还可通过熟知的方法将化合物转化成所期望的盐。

在通式(I)表示的本发明化合物中，其中R¹为3-氧杂环丁基、3,3,3-三氟丙基或乙基的化合物即通式(IB)表示的化合物可通过使通式(IA)表示的化合物和3-氧杂环丁酮、3,3,3-三氟丙醛或者乙醛进行还原性胺化反应制备：

[C30]

其中R^1-1代表3-氧杂环丁基、3,3,3-三氟丙基或乙基，其它符号具有与上述相同的意义。胺化之后，可进行官能团的保护反应和/或脱保护反应。

还原性胺化反应是熟知的。反应产生的亚胺可在还原之前分离出，或者亚胺可在反应***中产生并且可在未分离的情况下进行还原(一锅法)。亚胺制备反应是熟知的，可例如在有机溶剂(例如：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯或者它们的混合溶剂)中在有或没有脱水剂(例如：无水硫酸镁、分子筛(产品名)等)的情况下和在有或没有酸(例如：盐酸、乙酸等)的情况下在20℃至回流温度进行。亚胺的还原反应也是熟知的，可例如在有机溶剂(例如：四氢呋喃、***、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸、甲醇、乙醇或者它们的混合物)中在还原剂(例如：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锌、二异丁基氢化铝、2-甲基吡啶硼烷复合物等)的存在下在0℃至40℃的温度进行，或者在溶剂(例如：醚溶剂(例如：四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、***等)、醇溶剂(例如：甲醇、乙醇等)、苯溶剂(例如：苯、甲苯等)、腈溶剂(例如：乙腈等)、酰胺溶剂(例如：N,N-二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或其混合溶剂)中在催化剂(例如：钯-炭、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、兰尼镍(Raney nickel)等)的存在下在常压或加压的氢气氛下在0-200℃进行。在未分离亚胺情况下进行还原性胺化反应是熟知的，可例如在有机溶剂(例如：二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸或者其混合物)中在还原剂(例如：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、2-甲基吡啶硼烷复合物等)的存在下在0℃至40℃的温度进行。

替代地，反应可例如在有机溶剂(例如：二氯乙烷、二氯甲烷或者它们的混合溶剂)中在叔胺(例如：三乙胺、二异丙基乙基胺等)的存在下使用路易斯酸(例如：四氯化钛等)在0℃至40℃，然后在还原剂(例如：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、2-甲基吡啶硼烷复合物等)的存在下在0℃至40℃的温度进行。

通式(II)表示的化合物可根据以下反应方案1所示例的方法制备。在反应方案1中，X¹代表溴、氯、碘、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，其它符号具有与上述相同的意义。

[C31]

反应方案1

通式(V)表示的化合物可通过使通式(III)表示的化合物和通式(IV)表示的化合物进行偶联反应来制备。

偶联反应是熟知的。例如，该反应可在有机溶剂(例如：苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃、甲醇、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮或其混合溶剂)中，在碱(例如：乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸亚铊(thalliumcarbonate)、磷酸三钾、氟化铯、氢氧化钡、四丁基氟化铵等)或其水溶液或其混合物以及催化剂(例如：二(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)((A-taPhos)₂PdCl₂)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)、二(三苯基膦)二氯化钯(PdCl₂(PPh₃)₂)、乙酸钯(Pd(OAc)₂)、钯黑、1,1’-二(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(PdCl₂(dppf)₂)、二烯丙基二氯化钯(PdCl₂(allyl)₂)、苯基二(三苯基膦)碘化钯(PhPdI(PPh₃)₂)等)的存在下，在室温至150℃进行。

通式(II)表示的化合物可通过使通式(V)表示的化合物和通式(VI)表示的化合物进行环化反应来制备。

环化反应是熟知的，可通过例如在有机溶剂(例如：乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或者它们的混合溶剂)中在酸(例如：乙酸、亚硫酸氢钠等)或者连二亚硫酸钠的存在下在室温至回流温度进行。

在通式(III)表示的化合物中，其中R⁴为C1-4烷基、可取代有1至3个R⁷基团的C5-6单环碳环或可取代有1至3个R⁸基团的5-至6-元单环杂环的化合物，即通式(III-1)表示的化合物可根据以下反应方案2中所示例的方法产生。在反应方案2中，X²代表溴或者碘，X³代表氯，R^4-1代表C1-4烷基、可取代有1至3个R⁷基团的C5-6单环碳环或者可取代有1至3个R⁸基团的5-至6-元单环杂环，其它符号具有与上述相同的意义。

[C32]

反应方案2

通式(VIII)表示的化合物可通过使通式(VII)表示的化合物进行甲酰化来制备。

甲酰化反应是熟知的，可例如通过在有机溶剂(例如：四氢呋喃、***或者它们的混合溶剂)中在碱(例如：二异丙基氨基锂、正丁基锂等)的存在下加入甲酰化试剂(例如：N,N-二甲基甲酰胺、甲酸甲酯、甲酸乙酯等)并在-78℃至室温反应进行。

通式(X)表示的化合物可通过使通式(VIII)表示的化合物和通式(IX)表示的化合物进行加成反应来制备。

加成反应是熟知的，可例如通过在有机溶剂(例如：N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、2-丙醇、二甲亚砜或者它们的混合溶剂)中在碱(例如：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸三钾等)的存在下在室温至120℃反应进行。

通式(III-1)表示的化合物可通过使通式(X)表示的化合物和通式(XI)表示的化合物进行偶联反应来制备。通式(IX)的化合物是熟知的化合物，或者可根据熟知的方法例如根据日本专利申请公开2009-155283或者其改进方法制备。

所述偶联反应是熟知的，可在与制备通式(V)表示的化合物的方法类似的条件下进行。

在通式(III)表示的化合物中，其中R⁴为氢原子的化合物即通式(III-2)表示的化合物可根据以下反应方案3所示例的方法制备。在反应方案3中，所有的符号都具有与上述相同的意义。

[C33]

反应方案3

通式(III-2)表示的化合物可通过使通式(XII)表示的化合物和通式(IX)表示的化合物进行加成反应来制备。

加成反应是熟知的，可在与制备通式(X)表示的化合物的方法类似的条件下进行。

在本发明化合物中，光学活性的化合物可用光学活性的起始材料或试剂制备，或通过拆分外消旋中间体并使拆分的产物形成本发明化合物制备，或通过拆分外消旋的本发明化合物制备。

拆分方法是熟知的且其实例包括其中用不同的光学活性化合物形成盐或螯合物，然后重结晶和分离所需的化合物的方法或者其中用手性柱等直接进行分离的方法。

起始化合物，即通式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(IX)、(XI)和(XII)表示的化合物，本身是熟知的，或可通过本身熟知的方法或或描述于，例如，Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations，第2版(RichardC.Larock，John Wiley&Sons Inc.，1999)等中的方法的组合容易地制备。

在本文所示例的反应中，可使用任意加热方式，例如水浴、油浴、沙浴和微波。

在本文所示例的反应中，如果合适，可使用支撑于聚合物(例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯和聚乙二醇)上的固相支撑试剂。

由本文例举的反应得到的产物可通过常规纯化方式进行纯化，例如，在常压或减压下的蒸馏、使用硅胶的色谱(例如高效液相色谱、薄层色谱或柱色谱)、离子交换树脂、清除树脂或硅酸镁，或通过洗涤或重结晶。纯化可在各反应步骤后或在一系列反应后进行。

[毒性]

本发明化合物具有低毒性并因此可安全地用作药物。

[药物的应用]

本发明化合物具有生长抑素受体激动活性，并因此用作预防和/或治疗哺乳动物，特别是人的生长抑素相关疾病(其中涉及生长抑素本身或由生长抑素调节的激素的疾病)的药剂。

这种疾病的实例包括激素疾病(例如：肢端肥大症、巨人症、垂体性巨人症、库欣病(Cushing’s disease)、格雷夫斯病、甲状腺功能亢进等)、发育不全(例如：骨骼发育不良、努南综合征、肥胖症、伴有肥胖症的发育不全、子宫发育不全、伴有发育不全的肾衰竭、X染色体综合征(syndrome X)等)、癌症或腺瘤(例如：白血病、软骨肉瘤、黑色素瘤、脂肪瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、垂体腺瘤、伴有垂体腺瘤的头痛、生长激素分泌腺瘤、生长激素释放因子分泌腺瘤、***分泌腺瘤、催乳素瘤、促甲状腺素瘤、舒血管肠肽瘤(VIPoma)、ACTH分泌腺瘤、甲状腺癌、甲状腺髓样癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、消化道和胰腺神经内分泌腺瘤、胃泌素瘤、类癌综合征、结肠直肠癌、胰腺癌、胰岛细胞癌、胰岛素分泌癌、胰高血糖素瘤、***癌、癌性恶病质、结肠直肠血管瘤等)、消化道疾病(例如：伴有消化道梗阻的消化***症状、胃食管返流病、胃十二指肠返流病、胃酸分泌过多、消化性溃疡、佐-埃二氏综合征(Zollinger-Ellison syndrome)、蛋白丧失性胃肠病(protein-losinggasteroenteropathy)、倾倒综合征、短肠综合征、炎性肠病、克罗恩病、肠易激综合征、过敏性结肠综合征、肠外瘘、功能性消化不良、恶心、呕吐、腹胀等)、腹泻(例如：水样腹泻综合征、慢性继发性腹泻、化疗诱导的腹泻、伴有获得性免疫缺陷综合征的顽固性腹泻、伴有肠易激综合征的腹泻、手术后腹泻等)、血管疾病(例如：增生型视网膜病、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性、消化道出血、伴有胃十二指肠溃疡的出血、出血性食管静脉曲张、肝硬化患者的出血性静脉曲张、门静脉高血压、出血性血管移植物(bleeding vascular graft)、再狭窄、瘢痕形成、银屑病、全身性硬化症(硬皮病)、同种异体移植物的慢性排斥、低血压、动脉粥样硬化、PTCA后再狭窄、肥厚性心肌病、动脉硬化、心脏瓣膜病、心肌梗塞等)、纤维化(例如：皮肤纤维化、中枢神经***纤维化、鼻纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、化疗诱导的纤维化等)、糖尿病和糖尿病并发症(例如：糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、黎明现象、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高脂血症等)、炎性疾病(例如：关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、局部炎症、晒伤、湿疹等)、中枢神经***疾病(例如：痴呆、阿尔茨海默氏病、癫痫等)、呼吸***疾病(例如：睡眠呼吸暂停综合征等)、胰腺疾病(例如：胰腺炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰皮瘘(pancreatic cutaneousfistula)、胰腺假囊肿、腹水、胰瘘、涉及胰腺手术的症状等)、肝病(例如：肝囊肿等)、肾脏病(例如：肝肾综合征、肾囊肿、肾病等)、卵巢疾病(例如：***等)、骨和关节疾病(例如：骨质疏松症、骨关节炎等)、疼痛、头痛等。本发明化合物也可在向该化合物直接引入或通过适当的间隔物引入放射性物质(例如：¹²³I、¹²⁵I、¹¹¹In等)后，用于具有生长抑素受体的肿瘤的成像。本发明化合物可在向该化合物直接引入或通过适当的间隔物引入抗肿瘤药后，用于靶向具有生长抑素受体的肿瘤。

除其他以外，本发明化合物用于预防和/或治疗肢端肥大症、巨人症、垂体性巨人症、垂体腺瘤、伴有垂体腺瘤的头痛、生长激素分泌腺瘤、消化道和胰腺神经内分泌腺瘤、胃泌素瘤、类癌综合征、胰岛素分泌癌、胰高血糖素瘤、伴有消化道梗阻的消化***症状、肾囊肿、肝囊肿、出血性食管静脉曲张、门静脉高血压、糖尿病性视网膜病、痴呆、阿尔茨海默氏病、疼痛和头痛。本发明化合物特别适用于预防和/或治疗肢端肥大症和伴有消化道梗阻的消化***症状。

伴有消化道梗阻的消化***症状的实例包括在姑息疗法治疗的晚期和复发癌症患者中的伴有消化道梗阻的消化***症状(在晚期和复发癌症患者中的恶性消化道梗阻)，其可经本发明化合物缓解。

多囊肾的实例包括常染色体显性多囊肾和常染色体隐性多囊肾。

除了在评估本发明化合物药理学活性的实施例中所描述的那些，测试方法的实例包括使用大鼠的胃酸分泌抑制的评估***。例如，本发明化合物对胃酸分泌的抑制可使用以下方法进行评估。

(使用大鼠评估胃酸分泌的抑制)

将大鼠(7周雄性Crl:CD(SD)IGS大鼠(Charles River Laboratories Japan，Inc.))禁食过夜并在评估前2小时禁止饮水。将留置针置于用异氟烷麻醉的大鼠的尾部。在它们清醒后，通过留置针向大鼠连续和静脉内给药培养基(盐水(Otsuka Normal Saline，Otsuka Pharmaceutical Factory，Inc.))或溶于该培养基的测试化合物。开始给药后1小时，在异氟烷麻醉下对大鼠进行开腹并用线将其胃幽门结扎。缝合好其腹部后，大鼠苏醒。在开始给药后5小时(幽门结扎后4小时)，在异氟烷麻醉下再次对大鼠进行开腹，用镊子将胃贲门钳住并将该大鼠通过放血处死。将该胃内容物以500×g离心15分钟，回收上清液作为胃液并确定单位体重的胃液的量(mL/100g-BW)。胃液的酸浓度(mmol/mL)是通过使用COM-1600ST自动滴定计(Hitachi High-Technologies Corporation(Hiranuma SangyoCo.，Ltd.))的回滴定确定。胃液的量和酸浓度的乘积被确定为胃酸分泌的量(mmol/100g-BW)，然后根据以下等式确定胃酸分泌抑制的百分比(％)：{[胃酸分泌抑制的百分比(％)]＝([给药培养基组的胃酸分泌的量]-[给药测试化合物组的胃酸分泌的量])/[给药培养基组的胃酸分泌的量]×100}。本发明的发明人已经发现，根据这一评估***，例如，奥曲肽在1μg/kg/h的给药速率下，呈现出39％的胃酸分泌抑制的百分比。

除了上文所列疾病，本发明化合物也可用于预防和/或治疗各种涉及生长抑素的病理学病症，例如，在Life Sciences，1987，第40卷，第419-437页；和The EuropeanJournal of Medicine，1993，第2卷，第97-105页中所述的疾病。

当使用作为药物目的的本发明化合物，本发明化合物不仅可作为单一药物使用，还可与额外的活性成分(例如下文所列的那些)一起作为组合药物使用，出于下述的目的，例如，(1)补充和/或增强其预防、治疗和/或改善症状的效果，(2)提高动力学和吸收、减少其剂量和/或(3)减轻其副作用。

当本发明化合物用于预防和/或治疗肢端肥大症时，可与本发明化合物组合使用的药物的实例包括生长抑素类似物、生长抑素受体激动剂、生长激素受体拮抗剂、多巴胺受体激动剂等。

肢端肥大症患者通常与涉及生活方式的疾病(例如糖尿病、高血压、高脂血症和肥胖症和各种其他疾病)相关。因此，本发明化合物可与以下药物组合使用，例如，糖尿病的治疗剂(例如：胰岛素-敏化剂、胰岛素分泌促进剂(例如：磺脲类等)、双胍、胰岛素、a-葡糖苷酶抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、胰淀素(amylin)激动剂、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂、糖原生成抑制剂、SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂和其他用于糖尿病的治疗剂)、糖尿病并发症的治疗剂(例如：醛糖还原酶抑制剂、糖化抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、神经营养因子、神经营养因子增强剂、神经再生促进剂和其他用于糖尿病并发症的治疗剂)、高血压的治疗剂(例如：血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂、钾通道开放剂、血管紧张素II拮抗剂)、高脂血症的治疗剂(例如：HMG-CoA还原酶抑制剂、贝特类化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、抗氧化剂等)、抗肥胖剂(例如：胰脂肪酶抑制剂、中枢作用的抗肥胖剂、肽类食欲抑制剂、胆囊收缩素激动剂和其他抗肥胖剂)、关节炎的治疗剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、骨质疏松症的治疗剂、抗癫痫药、化疗剂、免疫治疗剂、抗PD-1抗体、抗血栓药、痴呆的治疗剂、***功能障碍的治疗剂、尿失禁/尿频的治疗剂、排尿困难的治疗剂、非甾体抗炎药、局麻药、维生素等。本发明化合物还可与激素一起使用，所述激素促进其他生长激素(例如：GHRHs)、GH、IGF-1、细胞因子和增强细胞因子作用的药物的分泌。

当本发明化合物用于预防和/或治疗伴有消化道梗阻的消化***症状时，可与本发明化合物一起使用的药物的实例包括生长抑素类似物、生长抑素受体激动剂、多巴胺D2受体拮抗剂、组胺H1受体拮抗剂、组胺H1受体拮抗剂和PDE抑制剂的伴随药物、组胺H2受体拮抗剂、抗胆碱能药、血清素5HT3受体拮抗剂、血清素5HT4受体拮抗剂、皮质类固醇、NK1受体拮抗剂、非典型抗精神病药(MARTA)、阿片类、阿片类拮抗剂等。本发明化合物或者可与，例如，丙氯拉嗪、左美丙嗪等组合使用。

生长抑素类似物的实例包括奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽(pasireotide)等。

生长抑素受体激动剂的实例包括WO 2002/091125中公开的化合物、WO 2003/042234中公开的化合物、WO 2003/045926中公开的化合物、WO2008/051272中公开的化合物、WO 2004/046107中公开的化合物、WO2017/003723中公开的化合物、WO 2017/003724中公开的化合物等。

生长激素受体拮抗剂的实例包括培维索孟等。

多巴胺受体激动剂的实例包括溴隐亭、卡麦角林等。

胰岛素-敏化剂的实例包括巴格列酮(balaglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、吡格列酮、利格列酮(rivoglitazone)、罗格列酮、法格列扎、莫格列扎(muraglitazar)、naveglitazar、罗格里扎(ragaglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)、reglixane、BM-13.1258、FK-614、KRP-297、LM-4156、LY-510929、MBX-102、MX-6054、R-119702、T-131、THR-0921、公开于WO 2001/0383252中的化合物、公开于WO 1999/058510中的化合物(例如(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基氧基亚氨基]-4-苯基丁酸)等。

磺脲类的实例包括醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑、格列吡脲、米格列奈、那格列奈、瑞格列奈、senaglinide、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、JTT-608等。

双胍的实例包括丁福明、苯乙双胍、二甲双胍等。

胰岛素的实例包括提取自牛或猪的胰腺的动物来源的胰岛素、由提取自猪的胰腺的胰岛素合成的半合成人胰岛素、通过使用大肠杆菌或酵母菌的基因工程方式合成的人胰岛素、含0.45至0.9(w/w)％锌的胰岛素锌、由氯化锌制备的鱼精蛋白锌胰岛素、硫酸鱼精蛋白和胰岛素等。胰岛素可为片段或其衍生物(例如：INS-1等)且可为口服胰岛素制剂。胰岛素包括各种类型，例如超快速起效、快速起效、双相、中效和长效胰岛素，它们全部均可根据患者病理学病症合适地选择所述类型从而进行使用。

a-葡糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖等。

β3肾上腺素受体激动剂的实例包括AJ-9677、AZ40140等。

二肽基肽酶IV抑制剂的实例包括西他列汀(sitagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、维达列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、bisegliptin、卡格列汀(carmegliptin)、evogliptin、奥格列汀(omarigliptin)、地那列汀(denagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、gosogliptin、美罗利汀(melogliptin)、NVP-DPP-728、PT-100、P32/98、TS-021、TA-6666、KRP-104、DSP-7238、SYR-472(曲格列汀，trelagliptin)、TAK-100等。

胰淀素激动剂的实例包括普兰林肽等。

磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括钒酸钠等。

糖原生成抑制剂的实例包括糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂等。

SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂的实例包括伊格列净(ipragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)等。

除了上述那些，糖尿病的治疗剂的实例包括溴隐亭、瘦蛋白、BAY-27-9955、GLP-1受体激动剂(例如：GLP-1、GLP-1MR、利拉鲁肽(liraglutide)、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131、艾塞那肽(exenatide)等)、GPR40激动剂(例如：TAK-875等)、GPR119激动剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如：BVT-3498等)、脂联素或其激动剂、IKK抑制剂(例如：AS-2868等)、瘦蛋白-敏化剂、生长抑素受体激动剂(例如：公开于WO 2001/025228、WO 2003/042204、WO1998/044921、WO 1998/045285、WO 1999/022735等中的化合物)、葡糖激酶活化剂(例如：RO-28-1675等)等。

醛糖还原酶抑制剂的实例包括托瑞司他、依帕司他、咪瑞司他、折那司他、非达司他、唑泊司他、米那司他、雷尼司他(ranirestat)、CT-112等。

糖化抑制剂的实例包括匹马吉定、ALT-946、ALT766、EXO-226等。

蛋白激酶C抑制剂的实例包括鲁伯斯塔甲磺酸盐(ruboxistaurin mesylate)等。

神经营养因子的实例包括NGF、NT-3、BDNF等。

神经营养因子增强剂的实例包括神经营养蛋白产生/分泌促进剂，其公开于WO2001/014372中(例如：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑等)。

神经再生促进剂的实例包括Y-128、VX-853、prosaptide等。

除了上述那些，糖尿病并发症的其他治疗剂的实例包括前列地尔、硫必利、西洛他唑、美西律、二十碳五烯酸乙酯、美金刚、匹马吉定(pimagedline)、AGE抑制剂(例如：ALT-946、alagebrium、pyridorin、吡哆胺等)、活性氧消除剂(例如：硫辛酸等)、生长抑素受体激动剂(例如：BIM-23190)、细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂等。

血管紧张素转换酶抑制剂的实例包括卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西拉普利、替莫普利、群多普利等。

钙拮抗剂的实例包括马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等。

钾通道开放剂的实例包括左克罗卡林、AL0671、NIP-121等。

血管紧张素II拮抗剂的实例包括氯沙坦、坎地沙坦西酯、依普罗沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、E4177、1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸等。

HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀等。

贝特类化合物的实例包括苯扎贝特、克利贝特、氯贝丁酯、双贝特、非诺贝特等。

角鲨烯合成酶抑制剂的实例包括WO 1997/010224中公开的化合物(例如：N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸等)等/

抗氧化剂的实例包括硫辛酸、普罗布考等。

胰脂肪酶抑制剂的实例包括奥利司他、西替利司他(cetilistat)等。

作用于中枢的抗肥胖剂的实例包括马吲哚、右芬氟拉明、氟西汀、***、芬氟拉明、芬特明、安非拉酮、右***、苯丙醇胺、氯苄雷司等。

肽类食欲抑制剂(peptidic apetite suppressant)的实例包括瘦蛋白、CNTF(睫状神经营养因子)等。

胆囊收缩素激动剂的实例包括林替曲特、FPL-15849等。

除了上述那些，抗肥胖剂的实例包括尼泊司他汀(lipstatin)、MCH受体拮抗剂(例如：SB-568849、SNAP-7941、公开于WO 2001/082925的化合物、公开于WO 2001/087834的化合物等)、神经肽Y拮抗剂(例如：CP-422935等)、***素受体拮抗剂(例如：SR-141716、利莫那班等)、生长素释放肽(ghrelin)拮抗剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如：BVT-3498等)、β3激动剂(例如：AJ-9677、AZ40140等)、拒食素(例如：P-57等)等。

关节炎的治疗剂的实例包括布洛芬等。

抗焦虑剂的实例包括氯氮卓、***、奥沙***、美达西泮、氯噁***、溴西泮、劳拉西泮、阿普***、氟***等。

抗抑郁剂的实例包括氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、帕罗西汀、舍曲林等。

骨质疏松症的治疗剂的实例包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑降钙素、雌三醇、依普黄酮、利塞膦酸二钠、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、英卡膦酸二钠等。

抗癫痫药的实例包括加巴喷丁、曲莱(trileptal)、左乙拉西坦(keppra)、zonegran、普瑞巴林、拉克酰胺(harkoseride)、卡马西平等。

化疗剂的实例包括烷化剂(例如：环磷酰胺、异环磷酰胺等)、抗代谢药(例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶衍生物(例如：去氧氟尿苷等)等)、抗癌抗生素(例如：丝裂霉素、多柔比星等)、植物来源的抗癌剂(例如：长春新碱、长春地辛、紫杉醇等)、顺铂、卡铂、依托泊苷等。

免疫治疗剂的实例包括微生物或细菌的组分(例如：胞壁酰二肽衍生物、溶血性链球菌制剂等)、具有免疫刺激活性的多糖(例如：香菇多糖、西唑喃、云芝多糖等)、通过基因工程操作获得的细胞因子(例如：干扰素、白细胞介素(IL)(例如：IL-1、IL-2、IL-12等)等)、集落刺激因子(例如：粒细胞集落刺激因子、***(EPO)等)等。

抗-PD-1抗体的实例包括纳武单抗、派姆单抗(pembrolizumab)等。

抗血栓药的实例包括肝素(例如：达肝素、肝素等)、华法林(例如：华法林等)、抗凝血酶(例如：阿加曲班等)、血栓溶解剂(例如：尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶等)、血小板聚集抑制剂(例如：噻氯匹定、西洛他唑、二十碳五烯酸乙酯、贝前列素、沙格雷酯等)等。

所述痴呆治疗剂的实例包括多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明、他克林等。

***功能障碍治疗剂的实例包括阿扑***、西地那非等。

尿失禁/尿频治疗剂的实例包括黄酮哌酯、咪达那新(imidafenacin)、奥昔布宁、丙哌维林等。

排尿困难治疗剂的实例包括乙酰基胆碱酯酶抑制剂(例如：地斯的明等)等。

非甾体抗炎药的实例包括对乙酰氨基酚、阿司匹林、吲哚美辛等。

局麻药的实例包括辣椒辣素、利多卡因等。

维生素的实例包括维生素B1、维生素B12等。

多巴胺D2受体拮抗剂的实例丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮等。

组胺H1受体拮抗剂的实例包括苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪等。

组胺H1受体拮抗剂与PDE抑制剂的伴随药物的实例包括苯海拉明/二羟丙茶碱伴随药物等。

组胺H2受体拮抗剂的实例包括法莫替丁、西咪替丁等。

抗胆碱能药的实例包括东莨菪碱等。

血清素5HT3受体拮抗剂的实例包括托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼等。

血清素5HT4受体拮抗剂的实例包括西沙必利、莫沙必利等。

皮质类固醇的实例包括***、倍他米松、***龙等。

NK1受体拮抗剂的实例包括阿瑞吡坦、福沙吡坦(fosaprepitant)等。

非典型抗精神病药(MARTA)的实例包括奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆等。

阿片类的实例包括***等。

阿片类拮抗剂的实例包括甲基纳曲酮等。

本发明化合物和额外的药物的组合药物可以伴随药物的形式给药，其在一种制剂中含有这两种组分，或者单独制剂可以相同的或不同的给药途径进行给药。单独制剂不一定要同时给药且单独制剂可以一定的时间差连续给药。当连续给药该制剂时，并没有特别限定其给药顺序且可对给药顺序进行适当调整以能够获得所需的疗效。

与本发明化合物组合使用的额外的药物的剂量可根据其临床剂量或类似药物进行适当增加或减少。本发明化合物与所述额外的药物的比率可通过考虑受试者的年龄和体重、给药方法、给药时间、目标疾病和病症等进行适当调整。通常，按重量计1份本发明化合物可与其量为按重量计0.01至100份的额外药物组合。可以使用多种额外的药物。除了上文所述的那些，所述额外的药物可为与上述那些具有相同机制的药物。这种额外的药物不仅包括目前已经发现的药物，还包括未来将要被发现的那些。

本发明化合物的剂量可根据年龄、体重、病症、治疗效果、给药方式、治疗时间等而变化。本发明化合物可每天口服给药于成人1次或多次，每次0.1mg至300mg的量、可每天胃肠外给药于成人一次或多次，每次0.1mg至150mg的量、或可每天静脉内连续给药1小时至24小时。

如上文所述，所述剂量可根据各种病症而变化，并因此在一些情况下，少于上述剂量的量可能是足够的，且在其他情况下，可能需要超过上述剂量的量。

当本发明化合物作为单一药物或作为与额外药物的组合药物使用以预防和/或治疗上述疾病时，作为活性成分的本发明物质通常与药学上可接受的载体(例如各种添加剂或溶剂)配制并全身或局部以及口服或胃肠外给药所得制剂。本文所用的药学上可接受的载体是指通常用于药物制剂的除了活性成分之外的物质。药学上可接受的载体优选不呈现药理学活性、是无害的且不会抑制该制剂剂量中活性成分的疗效。还可使用所述药学上可接受的载体以提高该活性成分和制剂的有效性、便于该制剂的制备、稳定其质量或提高其可用性。具体而言，可根据所需适当地选择描述于“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”，2000，Yakuji Nippo Ltd.(Ed.IPEC Japan)中的物质。

剂型的实例包括口服给药制剂(例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、口服液、糖浆、口服胶冻剂等)、口腔制剂(例如：用于口腔的片剂、用于口腔的喷雾制剂、用于口腔的半固体制剂、口服灌洗剂等)、注射制剂(例如：注射剂等)、透析制剂(例如：用于透析的药剂等)、吸入制剂(例如：吸入型药剂等)、眼用制剂(例如：眼用溶液、眼用软膏等)、耳用制剂(例如：滴耳剂等)、鼻用制剂(例如：滴鼻剂等)、直肠制剂(例如：栓剂、用于直肠给药的半固体制剂、灌肠剂等)、***制剂(例如：***片剂、***栓剂等)、皮肤制剂(例如：局部固体制剂、局部液体、喷雾制剂、软膏、乳膏、凝胶剂、硬膏剂和压敏粘合剂等)等。

[口服给药制剂]

口服给药制剂的实例包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、口服液、糖浆、口服胶冻剂等。所述口服给药制剂可分为快速崩解制剂和控制释放制剂，所述快速崩解制剂是活性成分从该制剂释放不受特别地控制而控制释放制剂是根据目的通过调节剂量设计和制备方法控制释放，例如肠溶制剂和持续释放制剂。所述肠溶制剂是指被设计将活性成分主要释放在小肠而不是胃中的制剂，其目的是防止活性成分在胃中分解或降低活性成分对胃的刺激。所述肠溶制剂通常可通过提供酸不溶性肠溶基质的包衣进行制备。所述持续释放制剂是指活性成分从该制剂中的释放速率、释放时间和释放位点以减少给药频率或降低副作用的目的加以控制的制剂。持续释放制剂通常可通过使用用于持续释放的合适试剂进行制备。在口服给药制剂中，胶囊剂、颗粒剂、片剂可以提供有糖、糖醇、聚合物化合物等的合适的包衣膜，目的是容易摄入或防止活性成分的分解。

(1)片剂

片剂是具有一定形状的口服给药的固体制剂。其实例包括通常被称为片剂的那些，例如普通片剂、膜衣片剂、糖衣片剂、多层片剂和干包衣片剂，以及口腔崩解片剂、咀嚼片剂、泡腾片、分散片、可溶片剂等。普通片剂通常可根据以下操作(a)、(b)或(c)进行制备：

(a)将活性成分与添加剂(例如媒介物、粘合剂和崩解剂)混合，以获得均一混合物，其通过适当的方法使用水或含粘合剂的溶液进行制粒、与润滑剂等混合、压片并成型；

(b)将活性成分与添加剂(例如媒介物、粘合剂和崩解剂)混合，以获得均一混合物，然后将其直接压片并成型，或者将用添加剂制备的颗粒剂与活性成分、润滑剂等混合，以获得均一混合物，然后将其压片并成型；

(c)将活性成分与添加剂(例如媒介物和粘合剂)混合，以获得均一混合物，然后将其用溶剂润湿并捏制，在一定的模具中成型并通过适当的方法干燥。膜衣片剂通常可通过向普通片剂提供聚合物等的适当薄膜包衣而制备。糖衣片剂通常可通过向普通片剂提供含糖或糖醇的包衣膜而制备。多层片剂可通过堆积具有不同组成的粉末颗粒层并根据适当方法将该产物压片并成型而制备。干包衣片剂可通过用具有不同组分的外层包衣内核片剂而制备。可根据适当的熟知方法将片剂制成肠溶片剂或持续释放片剂。口腔崩解片剂、咀嚼片剂、泡腾片、分散片和可溶片剂是通过适当地选择添加剂而被赋予独特功能的片剂，且可根据上述片剂的制备方法进行制备。口腔崩解片剂是指通过在口腔中快速溶解或崩解进行摄入的片剂；咀嚼片剂是指通过咀嚼摄入的片剂；泡腾片是指溶于或分散于水中并伴有快速泡腾的片剂；分散片是指在将其分散于水中之后摄入的片剂；和可溶片剂是指在将其溶于水中之后摄入的片剂。所述泡腾片可使用为合适的酸性物质、碳酸盐、碳酸氢盐等的添加剂进行制备。

(2)胶囊剂

胶囊剂是含有胶囊壳的制剂，所述胶囊壳填充有活性成分或填充有包衣有胶囊基质的活性成分。其实例包括硬胶囊剂、软胶囊剂等。硬胶囊剂可通过以下方法制备：将活性成分与添加剂(例如媒介物)混合以获得均一混合物，或通过适当的方法获得颗粒剂或对物质成型，然后将其直接，或在被适当成型后，添加至胶囊壳。软胶囊剂可通过以下制备：将活性成分和添加剂的混合物装入胶囊并将其用适当的胶囊基质(例如明胶)成型成一定的形状，所述胶囊基质通过加入甘油、D-山梨糖醇等具有增加的可塑性。胶囊剂可根据适当的熟知的方法制成肠溶胶囊剂或持续释放胶囊剂。胶囊基质可添加有着色剂、防腐剂等。

(3)颗粒剂

颗粒剂是制粒制剂。其实例包括通常被称为颗粒剂的那些以及泡腾颗粒。颗粒剂通常可根据以下操作(a)、(b)或(c)制备：

(a)将粉末活性成分与添加剂(例如媒介物、粘合剂或崩解剂)混合，以获得均一混合物，然后将其用适当的方法制粒；

(b)将制粒活性成分与添加剂(例如媒介物)混合，以获得均一混合物；

(c)将制粒活性成分与添加剂(例如媒介物)混合，以获得均一混合物，然后将其用适当的方法制粒。颗粒剂任选地提供有薄膜或可使用适当的熟知方法制成肠溶颗粒剂或持续释放颗粒剂。泡腾颗粒剂可通过使用为适当的酸性物质、碳酸盐、碳酸氢盐等的添加剂制备。所述泡腾颗粒剂是指溶于或分散于水中并伴有快速泡腾的颗粒。所述颗粒剂还可通过控制颗粒大小形成微细颗粒剂。

(4)粉剂

粉剂是粉末状制剂并通常可通过将活性成分与添加剂(例如媒介物)混合获得均一混合物而制备。

(5)口服液

口服液是溶液或可流动和粘稠胶体形式的制剂。其实例包括通常被称为口服液的那些以及酏剂、混悬液、乳剂、柠檬水剂(lemonades)等。口服液通常可通过将活性成分与添加剂和纯净水混合以均匀地溶解、乳化或混悬该活性成分并任选地过滤该产物而制备。酏剂是指具有甜味和香气的含乙醇的澄清口服液。酏剂通常可通过将固体活性成分或其灌输液溶于乙醇、纯净水、调味剂和蔗糖、其他糖或甜味剂中并通过过滤或其他方法获得澄清溶液而制备。混悬液是指口服液，其中活性成分是微细且均一混悬的。混悬液通常可通过将固体活性成分混悬于悬浮剂或其他添加剂和纯净水或油中并根据适当的方法将整个产物均化而制备。乳剂是指口服液，其中活性成分是微细且均一乳化的。乳剂通常可通过将乳化剂和纯净水加至液体活性成分中并根据适当的方法将整个产物均化而制备。清凉剂是指具有甜味和酸味的澄清口服液。

(6)糖浆

糖浆含有糖或甜味剂的粘稠液体或固体制剂。其实例包括糖浆剂。糖浆通常可通过以下制备：将活性成分溶解、混合、混悬或乳化到蔗糖、其他糖或甜味剂或单独的糖浆剂中并任选地煮沸该产物，然后过滤并加热。糖浆制剂(Formulations for syrups)是指向其中加入水以提供糖浆的颗粒或粉末制剂，且有时可称为干糖浆。糖浆制剂通常可根据上述颗粒剂或粉剂的制备操作，使用糖或甜味剂作为添加剂进行制备。

(7)口服胶冻剂

口服胶冻剂是指没有流动性的成型凝胶制剂。口服胶冻剂通常可通过将活性成分与添加剂和聚合物凝胶基质混合、形成凝胶并根据适当的方法成型成一定的形状而制备。

[口腔制剂]

(1)口腔片剂

口腔片剂是通过口腔进行给药的具有一定形状的制剂。其实例包括锭剂、舌下片剂、含服片剂、粘附片剂、口香糖片剂等。口腔片剂通常可根据片剂中所述的制备操作进行制备。锭剂是指口腔片剂，其在口腔中逐渐溶解或崩解并被局部施加至口腔或咽部；舌下片剂是指口腔片剂，其在舌下迅速溶解，以使得活性成分通过口腔黏膜吸收；含服片剂是指口腔片剂，其在磨牙和面颊之间逐渐溶解，使得活性成分通过口腔黏膜吸收；粘附片剂是指口腔片剂，其粘附于口腔黏膜；以及口香糖片剂是指口腔片剂，其通过咀嚼释放活性成分。

(2)口腔喷雾制剂

口腔喷雾制剂是喷洒雾、粉末、泡沫或糊剂形式的活性成分的制剂。口腔喷雾制剂通常可通过以下进行制备：将活性成分和添加剂溶于或混悬于溶剂等中、任选将其过滤并将该产物与液化气体或压缩气体一起装入容器中，或者用活性成分和添加剂制备溶液或混悬液并将产物装入连有喷雾泵的容器中。

(3)口腔半固体制剂

口腔半固体制剂是施用于口腔黏膜的制剂。其实例包括乳膏、凝胶剂、软膏等。口腔半固体制剂通常可通过以下制备：将活性成分与添加剂一起乳化于纯净水和油性成分中，例如凡士林，或将活性成分和添加剂与基质例如聚合物凝胶或油或脂肪混合并获得均一混合物。乳膏是指水包油或油包水乳剂形式的半固体制剂且油包水形式的亲脂制剂也可被称为油基乳膏。乳膏通常可通过以下制备：用添加剂(例如乳化剂)从凡士林或高级醇或其混合物制备油相，用添加剂(例如乳化剂)从纯净水或其混合物中单独制备水相，将活性成分加至油相或水相，加热两相并将油相和水相混合直至均匀，得到乳剂。凝胶剂是指凝胶制剂且其实例包括水基凝胶剂、油基凝胶剂等。水基凝胶剂可通过以下制备：将活性成分溶解并混悬于添加剂(例如聚合物化合物)和纯净水中并通过加热和冷却或加入胶凝剂交联。油基凝胶剂可通过将活性成分与液体油性基质(例如乙二醇或高级醇)和添加剂混合制备。软膏是指含有溶于或分散于基质中的活性成分的半固体制剂。其实例包括油基或脂肪基的软膏、水溶性软膏等。油基或脂肪基的软膏通常可通过以下制备：通过加热将油基或脂肪基(例如油或脂肪)、蜡和包含石蜡的烃熔化，溶解或分散其中的活性成分并混合和捏制以获得均一混合物。水溶性软膏通常可通过以下制备：通过加热将水溶性基质(例如聚乙二醇)融化并混合和捏制其中的活性成分以获得均一混合物。

(4)口服灌洗剂

口服灌洗剂是被局部施用于口腔或咽部的液体制剂且可包括使用前进行溶解的固体制剂。口服灌洗剂通常可通过以下制备：将活性成分均匀地溶于溶剂和添加剂中并任选地过滤该溶液。使用前进行溶解的固体制剂通常可根据片剂和颗粒剂中所述的制备操作进行制备。

[注射制剂]

(1)注射剂

注射剂是呈溶液、混悬液或乳液形式或使用前进行溶解或混悬的固体形式的无菌制剂，其直接给药至机体组织或器官，例如皮下、肌内或血管。其实例包括通常被称为注射剂的那些以及冻干注射剂、粉末注射剂、预填充注射器、药筒、输液剂、可植入的注射剂、持续释放注射剂等。注射剂通常可根据以下操作(a)或(b)制备：

(a)将活性成分或活性成分与添加剂的混合物溶解、混悬或乳化在注射用水中或另一水性溶剂或非水性溶剂中并将该产物包装到注射用容器中，然后将其灭菌；

(b)将活性成分或活性成分与添加剂的混合物溶解、混悬或乳化在注射用水中或另一水性溶剂或非水性溶剂中并将该产物进行无菌过滤，或者用无菌方式均匀地制备该产物并将其装入注射用容器中，然后将其密封。冻干注射剂通常可通过以下制备：将活性成分或活性成分与添加剂(例如媒介物)一起溶于注射用水中，将该溶液进行无菌过滤，将该溶液装入注射用容器中，然后冷冻干燥或将该溶液在专用于冷冻干燥的容器中进行冻干，然后将该产物装于注射用容器中。粉末注射剂通常可通过以下制备：无菌过滤并结晶以获得粉末，将其直接或将其混合物用无菌添加剂装入注射用容器中。预填充注射器可通过将活性成分或活性成分的溶液、混悬液或乳液装入注射器中进行制备。药筒是指含有置于专用注射器中的药物溶液的药筒形式的注射液。含有药物溶液的药筒通常可根据以下制备：将活性成分或活性成分的溶液、混悬液或乳液和添加剂装入药筒。输液剂是指通常静脉内给药100mL或更多的注射剂。可植入注射剂是指固体或凝胶形式的注射液，其使用可植入工具或通过手术在皮下或肌内进行施用，以长时间释放活性成分。可植入注射剂通常可通过用可生物降解的聚合物化合物形成小丸、微球或凝胶进行制备。持续释放注射剂是指施用于肌肉中的注射剂以长时间释放活性成分且通常可通过将活性成分溶解或混悬于植物油或用可生物降解的聚合物化合物获得微球混悬液进行制备。

[透析制剂]

(1)透析试剂

透析试剂是用于腹膜透析或血液透析的液体制剂或使用前进行溶解的固体制剂。其实例包括腹膜透析试剂、血液透析试剂等。腹膜透析试剂是指用于腹膜透析的无菌透析试剂并通常可通过将活性成分的溶液和添加剂加至一定体积的溶剂中或将活性成分和添加剂的混合物加至容器中，密封并任选进行灭菌而制备。使用前进行溶解的固体制剂通常可根据片剂和颗粒剂所述的制备操作进行制备。血液透析试剂是指用于血液透析的透析试剂且通常可通过将活性成分的溶液和添加剂加至一定体积的溶剂中或将活性成分和添加剂的混合物装入容器中进行制备。使用前进行溶解的固体制剂通常可根据上述片剂和颗粒剂中所述的制备操作进行制备。

[吸入制剂]

(1)吸入试剂

吸入试剂是通过吸入活性成分的气雾剂施用于支气管或肺的制剂。其实例包括粉末吸入试剂、液体吸入试剂、吸入气雾剂等。粉末吸入试剂是指所吸入的制剂为预定量的固体颗粒的气雾剂，且通常可通过制备活性成分的微细颗粒并任选地将其与添加剂(例如乳糖)混合以获得均一混合物而制备。液体吸入试剂是指通过雾化器等进行施用的液体试剂且其通常可通过将活性成分均匀溶解或混悬于溶剂、适当的张度剂、pH控制剂等并任选地过滤该产物而制备。吸入气雾剂是指计量量的吸入试剂，其喷洒预定量的装于容器中的活性成分和推进剂。吸入气雾剂通常可通过以下制备：制备活性成分、溶剂、适当的分散剂、稳定剂等的溶液或混悬液并将该产物与液体推进剂一起装入连接了流量调节阀的耐压容器中。

[眼用制剂]

(1)眼用溶液

眼用溶液是使用前溶解或混悬的液体无菌制剂或固体无菌制剂，将其施用于眼组织，例如结膜囊。眼用溶液通常可通过以下制备：将活性成分的溶液或混悬液和添加剂加至一定体积的溶剂等中或将活性成分和添加剂的混合物加至容器中。

(2)眼用软膏

眼用软膏是施用于眼组织(例如结膜囊)的半固体无菌制剂，且通常可通过将基质(例如凡士林)和活性成分的溶液或微细粉末的均一混合物装入容器中。

[耳用制剂]

(1)滴耳剂

滴耳剂是液体或半固体制剂，或者使用时溶解或混悬的固体制剂，将其给药至外耳或中耳。滴耳剂通常是通过将活性成分和添加剂的溶液或混悬液加至一定体积的溶剂等中或将活性成分和添加剂的混合物加至容器中进行制备。

[鼻用制剂]

(1)滴鼻剂

滴鼻剂是通过鼻腔或鼻黏膜施用的制剂且其实例包括鼻部粉剂、鼻部液体剂等。鼻部粉剂是施用于鼻腔的细粉末滴鼻剂且其通常可通过以下进行制备：制备适当微细的活性成分粉末并任选地将该活性成分于添加剂混合一获得均一混合物。鼻部液体剂是指一种滴鼻剂，其为液体，或在使用时进行溶解或混悬的固体，且将其施用在鼻腔中。鼻部液体剂通常可根据以下制备：将活性成分和添加剂溶解或混悬于溶剂中并任选地过滤该产物。可用于鼻部液体剂的添加剂包括张度剂、pH控制剂等。

[直肠制剂]

(1)栓剂

栓剂是具有一定形状的施用于直肠的半固体制剂，且通过体温融化或逐渐溶解或分散在水中而释放活性成分。栓剂通常可通过以下制备：通过加热等，将活性成分和添加剂，例如分散剂和乳化剂的均一混合物溶解或均匀分散在液化基质中、将预定量等产物装入容器中并将其固化/成型。通常可施用的栓剂的基质包括油基或脂肪基基质和亲水性基质。

(2)直肠给药的半固体制剂

直肠给药的半固体制剂是施用于***周围或***内的制剂且其实例包括直肠乳膏、直肠凝胶剂、直肠软膏等。直肠给药的半固体制剂通常可通过以下制备：将活性成分与添加剂一起乳化在纯净水和油成分(例如凡士林)中，或将活性成分和添加剂用基质均匀混合，所述基质为聚合物凝胶或油或脂肪。直肠乳膏通常可通过以下制备：用添加剂(例如乳化剂)从凡士林或高级醇或其混合物中制备油相，用添加剂(例如乳化剂)从纯净水或其混合物中单独制备水相，将活性成分加至油相或水相中，加热这两相并将该油相和水相混合直至均一，获得乳液。直肠凝胶剂是指凝胶制剂且其实例包括水基凝胶剂、油基凝胶剂等。水基凝胶剂可通过以下制备：将活性成分溶解或混悬于添加剂(例如聚合物化合物)和纯净水中并通过加热并冷却或通过加入胶凝剂进行交联。油基凝胶剂可通过以下制备：将活性成分与液体油基质(例如乙二醇或高级醇)和添加剂混合。直肠软膏是指含有溶解或混悬于基质中的活性成分的半固体制剂且其实例包括油基或脂肪基的软膏、水溶性软膏等。油基或脂肪基的软膏通常可通过以下制备：通过加热融化油基或脂肪基，例如油或脂肪、蜡和包含石蜡的烃，溶解或混悬其中的活性成分并混合和捏制以获得均一混合物。水溶性软膏通常可通过以下制备：通过加热溶解水溶性基质例如聚乙二醇，并加入活性成分以混合和捏制来获得均一混合物。

(3)灌肠制剂

灌肠制剂是经***施用的液体或粘稠凝胶制剂。灌肠制剂通常可通过以下制备：使用纯净水或适当的含水溶剂将活性成分溶解或混悬于一定体积的溶剂等中并将该产物装入容器中。可用于灌肠制剂的添加剂包括分散剂、稳定剂、pH控制剂等。

[***制剂]

(1)***片剂

***片剂是具有一定形状的固体制剂，将其施用于***并通过逐渐溶解或分散于水中释放活性成分。***片剂通常可根据上述片剂的制备操作进行制备。

(2)***栓剂

***栓剂是具有一定形状的半固体制剂，其通过***施用并通过体温融化或通过逐渐溶解或分散于水中释放活性成分。***栓剂通常可根据上述直肠栓剂等的制备操作进行制备。

[皮肤制剂]

(1)局部固体制剂

局部固体制剂是施用或涂抹在皮肤(包括头发和指甲)的固体制剂且其实例包括局部粉剂。局部粉剂是指局部固体粉末制剂且通常可通过以下制备：将活性成分与添加剂(例如媒介物)混合以获得均一混合物，然后将其制成粉剂。

(2)局部液体

局部液体是施用于皮肤(包括头发和指甲)的液体制剂且其实例包括搽剂、洗剂等。局部液体通常可通过以下制备：将活性成分溶解、乳化或混悬于溶剂、添加剂等中并任选地过滤该产物。搽剂是指擦入皮肤的液体或浑浊局部液体。洗剂是指含有溶解、乳化或微细分散在水性液体中的活性成分的局部液体。洗剂通常可通过以下制备：制备活性成分、添加剂和纯净水的溶液、混悬液或乳液，以获得均匀产物。

(3)喷雾制剂

喷雾制剂在皮肤上喷洒雾、粉末、泡沫或糊形式的活性成分的制剂且其实例包括局部气雾剂、泵喷雾制剂等。喷雾制剂通常可通过以下制备：制备活性成分的溶液或混悬液，任选地过滤该产物并将该产物装入容器中。局部气雾剂是指喷雾制剂，其喷洒活性成分以及装于容器中的液化气体或压缩气体。局部气雾剂通常可通过以下制备：制备活性成分的溶液或混悬液并将该产物与液体推进剂一起包装至装有连续进样阀的耐压容器中。可任选地将添加剂(例如分散剂和稳定剂)加至局部气雾剂中。泵喷雾制剂是指通过泵喷洒容器中的活性成分的喷雾制剂。泵喷雾制剂通常可通过以下制备：溶解或混悬活性成分和添加剂并将该产物装入连有泵的容器中。

(4)软膏

软膏是施用于皮肤的半固体制剂，其含有溶解或分散于基质的活性成分。其实例包括油基或脂肪基的软膏、水溶性软膏等。油基或脂肪基的软膏通常可通过以下制备：通过加热融化油基或脂肪基例如油或脂肪、蜡和含有石蜡的烃，溶解或混悬其中的活性成分并混合和捏制以获得均一混合物。水溶性软膏通常可通过以下制备：通过加热融化水溶性基质例如聚乙二醇并混合和捏制其中的活性成分以获得均一混合物。

(5)乳膏

乳膏是施用于皮肤的水包油或油包水乳液形式的半固体制剂且油包水乳液形式的亲脂制剂还可称为油基乳膏。乳膏通常可通过以下制备：用添加剂(例如乳化剂)从凡士林或高级醇或其混合物中制备油相，用添加剂(例如乳化剂)从纯净水或其混合物中单独制备水相，添加活性成分至该油相或水相中，加热这两相并将该油相和水相混合直至均匀以获得乳液。

(6)凝胶剂

凝胶剂是施用于皮肤的凝胶制剂且其实例包括水基凝胶剂和油基凝胶剂。水基凝胶剂通常可通过以下制备：将活性成分溶解或混悬于添加剂(例如聚合物化合物)和纯净水中并通过加热和冷却或通过加入胶凝剂使之交联。油基凝胶剂可通过以下制备：将活性成分用液体油基质(例如乙二醇或高级醇)和添加剂混合。

(7)硬膏剂(Plaster)和压敏粘合剂

硬膏剂和压敏粘合剂是粘附于皮肤的制剂且其实例包括胶布剂(tape)和泥敷剂(cataplasm)。硬膏剂和压敏粘合剂通常可通过以下制备：均匀混合活性成分与基质，该基质为聚合物化合物或其混合物，将混合物分散在支撑体或衬垫(liner)(释放材料)并将其成型。硬膏剂和压敏粘合剂可使用控释薄膜形成为透皮吸收制剂。添加剂(例如粘合剂或吸收促进剂)可任选地用于硬膏剂和压敏粘合剂。胶布剂是指含有基质的硬膏剂和压感粘合剂，所述基质中含有少量水，且其实例包括硬膏剂等。胶布剂通常可用基质通过将活性成分或活性成分与添加剂的混合物分散在织物上或分散或掺入塑料薄膜中并将该产物成型而制备，所述基质为水不溶的天然或合成聚合物化合物(例如树脂、塑料、橡胶等)。胶布剂还可通过以下制备：将活性成分和基质或另一添加剂的混合物掺入到由控释薄膜、支撑体和衬垫(释放材料)组成的释放材料中并将其成型。泥敷剂是指含有基质的硬膏剂和压感粘合剂，所述基质中含有水，且所述泥敷剂通常可通过以下制备：用液体物质(例如纯净水或甘油)均匀地混合活性成分或均匀地混合和捏制天然或合成的聚合物化合物(例如水溶性聚合物或吸水性聚合物)和纯净水以及活性成分，将该混合物铺展在织物等上并将其成型。

除非另外提及，否则本文所用的全部技术和科学术语和缩写与本领域技术人员通常所理解的具有相同的含义。

所有专利文献和非专利文献或本文明确引用的参考文献均可作为本说明书的一部分引入本文。

实施例

本发明在下文中通过实施例和生物实施例的方式进行具体描述，所述实施例和生物实施例并不限制本发明。本发明化合物和实施例中所述的化合物使用ACD/Name(6.00版，购自Advanced Chemistry Development Inc.)或Chemdraw Ultra(12.0版，购自CambridgeSoft)进行命名。

在中压制备液体色谱部分括号中提及的“Hi-flash SI”和“Hi-flash NH”分别表示的是所用柱的类型(Hi-flash SI:硅胶(购自Yamazen Corporation)和Hi-flash NH：氨基丙基键合的硅胶(购自Yamazen Corporation))。

HPLC保留时间(min)是在以下条件下测得的值：

柱：YMC Triart C₁₈(粒径：1.9×10^-6m；柱长：30×2.0mm I.D.)；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；流动相(A)：0.1％三氟乙酸水溶液；流动相(B)：0.1％三氟乙酸-乙腈溶液；梯度(示出流动相(A):流动相(B)的比率)：[0min]95:5；[0.1min]95:5；[1.2min]5:95；[1.4min]5:95；[1.41min]95:5；[1.5min]95:5；检测器：UV(PDA),ELSD,MS。

NMR部分所显示的数值是在使用指定溶剂的¹H-NMR中测定的值(化学位移值)。

下文所述的生物实施例4是证明本发明化合物对肢端肥大症的有效性的测试的实施例。但是，本发明化合物所靶向的疾病并不限于肢端肥大症。上文已经描述了，本发明化合物用于预防和/或治疗其中涉及生长抑素本身或由生长抑素调节的激素的各种疾病。

参考实施例1

2,5-二溴-4-氯吡啶-3-甲醛

在-78℃历时20分钟向3,5-二溴-4-氯吡啶(CAS号13626-17-0,MILESTONE,N24466)(2g)在四氢呋喃(以下简称为THF)(28mL)中的溶液中滴加二异丙基氨基锂(1M在THF中的溶液,7.74mL)。然后在-78℃搅拌5分钟，历时3分钟滴加N,N-二甲基甲酰胺(以下简称为DMF)(0.688mL)。然后在-78℃搅拌10分钟，加入乙酸(1.69mL)，将反应溶液加热至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层得到的残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flash SI)(正己烷:乙酸乙酯＝90:10至0:100)纯化，得到具有以下物理性质的标题化合物(1.95g)。

HPLC保留时间(min)：1.01；

MS(ESI,正)：300(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 10.1、8.86。

参考实施例2

(3aS,7aR)-5-(2,5-二溴-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基六氢[1,3]噁唑并[5, 4-c]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

向参考实施例1中制备的化合物(1.3g)和(3aS,7aR)-2,2-二甲基六氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CAS号1173005-74-7，日本专利申请公开2009-155283实施例8中公开的化合物)(1.1g)在N,N-二甲基乙酰胺(以下简称为DMA)(13mL)中的溶液添加三乙胺(1.8mL)，并将混合物在50℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层得到的残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flash SI)(正己烷:乙酸乙酯＝90:10至0:100)纯化，得到具有以下性质的标题化合物(1.2g)。

HPLC保留时间(min)：1.24；

MS(ESI,正)：520(M+H)⁺。

参考实施例3

(3aS,7aR)-5-[5-溴-3-甲酰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]-2,2-二甲基六氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

在氮气气氛下，向参考实施例2中制备的化合物(100mg)在1,4-二噁烷(0.8mL)中的溶液，添加(1-甲基吡唑-4-基)硼酸(24mg)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(31.5mg)和2M磷酸三钾水溶液(32μL)，并将混合物在50℃搅拌5小时。使混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释，过滤除去不溶物，并将滤液减压浓缩。将所得残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flash SI)(正己烷:乙酸乙酯＝90:10至0:100)纯化，得到具有以下性质的标题化合物。

HPLC保留时间(min)：0.88；

MS(ESI,正)：522(M+H)⁺。

参考实施例4

(3aS,7aR)-5-[5-(3,5-二氟苯基)-3-甲酰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4- 基]-2,2-二甲基六氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

在氮气气氛下，向参考实施例3中制备的化合物在1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液，添加3,5-二氟苯基硼酸(30.4mg)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(31.5mg)和2M磷酸三钾水溶液(32μL)，并将混合物在90℃搅拌1小时。使混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释，过滤除去不溶物，并将滤液减压浓缩。将所得残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flash SI)(正己烷:乙酸乙酯＝90:10至0:100)纯化，得到具有以下性质的标题化合物(13mg)。

HPLC保留时间(min)：0.92；

MS(ESI,正)：554(M+H)⁺。

参考实施例5

(3aS,7aR)-5-[5-(3,5-二氟苯基)-3-[7-(甲氧基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]-2,2-二甲基六氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

在氧气氛围下，向参考实施例4中制备的化合物(13mg)在乙醇(1.0mL)中的溶液，添加2,3-二氨基苯甲酸甲酯(5.8mg)和乙酸(13.5μL)，并将混合物在80℃搅拌13小时。使反应溶液冷却，并减压浓缩。将所得残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flash SI)(正己烷:乙酸乙酯＝90:10至0:100)纯化，得到具有以下性质的标题化合物。

HPLC保留时间(min)：0.95；

MS(ESI,正)：700(M+H)⁺。

实施例1

2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3,5-二氟苯基)-2-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-3-吡啶基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯

[C34]

在氮气气氛下，向参考实施例5中制备的化合物在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液，添加三氟乙酸(87μL)，将混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，并将所得残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flash NH)(乙酸乙酯:甲醇＝100:0至80:20)纯化，得到具有以下性质的本发明化合物(7mg)。

HPLC保留时间(min)：0.57；

MS(ESI,正)：560(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.38、8.04、8.02、7.51-7.41、7.28-7.18、7.08-6.98、6.85、3.96、3.72、3.37-3.28、3.21-3.09、2.93-2.73、2.46-2.37、2.23-2.17、1.09-0.79。

实施例1(1)至1(4)

具有以下性质的本发明化合物以与参考实施例3→参考实施例4→参考实施例5→实施例1中类似的步骤制备，其中使用相应的硼酸化合物代替(1-甲基吡唑-4-基)硼酸，相应的硼酸化合物代替3,5-二氟苯基硼酸，相应的苯-1,2-二胺化合物代替2,3-二氨基苯甲酸甲酯。

实施例1(1)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2,5-二(3,5-二氟苯基) 吡啶-4-基]哌啶-3-醇

HPLC保留时间(min)：0.63；

MS(ESI,正)：570(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 11.46、8.43、7.42、7.20-7.09、6.96-6.86、6.82、6.73-6.62、3.64-3.42、2.98-2.57、2.29-2.20、1.14-0.97、0.81-0.63。

实施例1(2)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.58；

MS(ESI,正)：538(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.36、7.54、7.37、7.20、7.09-6.97、6.89-6.83、3.73、3.42-3.34、3.18-3.04、2.89-2.68、2.54-2.41、2.28-2.16、1.12-0.98、0.95-0.76。

实施例1(3)

2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3,5-二氟苯基)-2-(1-甲基-1H- 吡唑-3-基)-3-吡啶基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯

HPLC保留时间(min)：0.60；

MS(ESI,正)：560(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.43、7.98、7.95、7.46-7.33、7.29-7.20、7.11-6.99、6.01、3.98、3.67、3.40-3.32、3.22-3.10、2.95-2.78、2.50-2.40、2.25-2.15、1.13-0.80。

实施例1(4)

2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3,5-二氟苯基)-2-(1-甲基-1H- 吡唑-5-基)-3-吡啶基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯

HPLC保留时间(min)：0.63；

MS(ESI,正)：560(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.50、7.98、7.92、7.38、7.35-7.24、7.14、7.12-7.01、5.74、3.97、3.93、3.41-3.35、3.22-3.09、2.96-2.79、2.50-2.40、2.30-2.19、1.11-0.84。

参考实施例6

(3aS,7aR)-5-(5-溴-3-甲酰基-2-甲基吡啶-4-基)-2,2-二甲基六氢[1,3]噁唑并 [5,4-c]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

向参考实施例2中制备的化合物(200mg)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液，添加2M磷酸三钾水溶液(0.40uL)、三甲基环三硼氧烷(16.9mg)和[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(22mg)，并将混合物在120℃搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层干燥然后浓缩。将所得残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flash SI)(正己烷:乙酸乙酯＝90:10至0:100)纯化，得到具有以下性质的标题化合物(58mg)。

HPLC保留时间(min)：0.81；

MS(ESI,正)：454(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 10.45、8.57、3.99-4.31、3.15-3.58、2.65、2.14-2.48、1.48-2.03、1.48。

实施例2

(3S,4R)-4-氨基-1-[5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2- 甲基-4-吡啶基]-3-哌啶醇

[C35]

具有以下性质的本发明化合物以与参考实施例4→参考实施例5→实施例1中类似的步骤制备，其中使用参考实施例6中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，3-氯-5-氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸，4-甲氧基苯-1,2-二胺代替2,3-二氨基苯甲酸甲酯。

HPLC保留时间(min):0.52；

MS(ESI,正)：482(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.21、7.58-7.42、7.37-7.20、7.18-7.09、7.00-6.90、3.87、3.43-3.36、3.11-2.98、2.91-2.70、2.50-2.39、2.36、2.19-2.07、1.12-0.95。

实施例2(1)至2(13)

具有以下性质的本发明化合物以与参考实施例4→参考实施例5→实施例1中类似的步骤制备，其中使用参考实施例6中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，相应的硼酸化合物代替3,5-二氟苯基硼酸，相应的苯-1,2-二胺化合物代替2,3-二氨基苯甲酸甲酯。

实施例2(1)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.54；

MS(ESI,正)：472(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.24、7.61-7.54、7.20、7.08-6.96、3.64-3.56、3.17-3.04、2.96-2.69、2.34、2.20-2.10、1,34-1.18、1.21-1.10。

实施例2(2)

2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯

HPLC保留时间(min)：0.59；

MS(ESI,正)：512(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.24、7.80-7.70、7.25-7.18、7.08-6.96、4.01、3.41-3.36、3.16-3.02、2.90-2.80、2.79-2.70、2.54-2.41、2.32、2.21-2.12、1.34-1.18、1.12-0.95。

实施例2(3)

2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-2-甲基-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯

[C36]

HPLC保留时间(min)：0.59；

MS(ESI,正)：528(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 11.24、8.32、7.79-7.70、7.16-7.09、6.94-6.88、4.01、3.46-3.42、3.14-3.05、2.85-2.71、2.67-2.59、2.50、2.22-2.15、1.03-0.93、0.66-0.49。

实施例2(4)

(3S,4R)-4-氨基-1-[5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2- 甲基-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.58；

MS(ESI,正)：488(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.36、7.64、7.56-7.49、7.43-7.37、3.69-3.65、3.21-2.94、2.42、2.37-2.29、1.40-1.20。

实施例2(5)

(3S,4R)-4-氨基-1-[5-(3,5-二氟苯基)-3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.50；

MS(ESI,正)：466(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.21、7.54、7.28-7.12、7.10-6.92、3.86、3.40、3.11-2.99、2.88-2.75、2.47-2.38、2.35、2.21-2.10、1.10-0.90。

实施例2(6)

(3S,4R)-4-氨基-1-[5-(3,5-二氟苯基)-3-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2- 基)-2-甲基-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.52；

MS(ESI,正)：484(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.22、7.40、7.30、7.24-7.16、7.09-6.94、3.94、3.40、3.10-2.98、2.88-2.72、2.50-2.40、2.35、2.21-2.10、1.12-0.91。

实施例2(7)

2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯

HPLC保留时间(min)：0.60；

MS(ESI,正)：526(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.23、7.79-7.70、7.24-7.18、7.05-6.95、4.49、3.38-3.35、3.13-3.02、2.88-2.72、2.46-2.38、2.32、2.19-2.12、1.43、1.07-0.85。

实施例2(8)

(3S,4R)-4-氨基-1-[5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2- 基)-2-甲基-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,正)：500(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.21、7.50-7.20、3.95、3.45-3.37、3.12-2.95、2.89-2.70、2.50-2.39、2.35、2.18-2.07、1.14-0.92。

实施例2(9)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-2- 甲基-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.59；

MS(ESI,正)：488(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.23、7.82-7.71、7.59-7.47、7.26-7.12、7.10-6.94、3.47-3.38、3.15-2.98、2.91-2.72、2.57-2.41、2.36、2.24-2.12、1.21-0.87。

实施例2(10)

(3S,4R)-4-氨基-1-[5-(2,5-二氟苯基)-3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.50；

MS(ESI,正)：466(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.20、7.55、7.34-7.17、7.14、6.96、3.87、3.43-3.36、3.06-2.94、2.89-2.72、2.54-2.42、2.38、2.34-2.25、1.11-0.97、0.95-0.80。

实施例2(11)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,正)：472(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.35、7.62、7.41-7.23、3.72-3.55、3.13-2.88、2.51-2.42、2.39、1.38-1.25。

实施例2(12)

2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯

性质：无定形；

HPLC保留时间(min)：0.56；

MS(ESI,正)：512(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.24、7.78-7.70、7.34-7.16、4.01、3.08-2.99、2.86-2.73、2.49-2.40、2.38-2.27、1.05-0.95、0.84-0.69。

实施例2(13)

(3S,4R)-4-氨基-1-[5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-3-(5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑- 2-基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.58；

MS(ESI,正)：490(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.22、7.40-7.30、7.22-7.13、7.07-6.97、3.47-3.40、3.17-3.03、2.91-2.73、2.60-2.50、2.35、2.22-2.14、1.18-0.88。

实施例3

(3S,4R)-1-[5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4- 吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇

[C37]

在氮气气氛下，将乙酸(30μL)加入实施例2中制备的化合物(48mg)在甲醇(1.0mL)中的悬浮液，其中添加3-氧杂环丁酮(58μL)和2-甲基吡啶硼烷复合物(19.3mg)，并将混合物在室温搅拌。13小时之后，进一步添加3-氧杂环丁酮(39μL)和2-甲基吡啶硼烷复合物(13.9mg)，将混合物在室温搅拌13小时。反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取，将有机层减压浓缩。将所得残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flash NH)(乙酸乙酯:甲醇＝100:5至80:20)纯化，得到具有以下性质的本发明化合物(45mg)。

性质：无定形；

HPLC保留时间(min)：0.54；

MS(ESI,正)：538(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.20、7.65-7.50、7.49-7.43、7.38-7.22、7.21-7.06、7.00-6.91、4.70-4.57、4.41、4.26、3.97-3.82、3.87、3.43-3.38、3.13-3.01、2.93-2.69、2.35、2.33-2.23、2.17-2.06、1.08-0.94。

实施例3(1)至3(16)

具有以下性质的本发明化合物以与参考实施例4→参考实施例5→实施例1→实施例3中类似的步骤制备，其中使用参考实施例6中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，相应的硼酸化合物代替3,5-二氟苯基硼酸，相应的苯-1,2-二胺化合物代替2,3-二氨基苯甲酸甲酯，相应的醛化合物代替3-氧杂环丁酮。

实施例3(1)

(3S,4R)-1-[3-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.60；

MS(ESI,正)：498(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.23、7.68、7.64、7.31、7.23-7.18、7.07-6.96、3.65-3.61、3.19-3.05、2.97-2.73、2.63-2.50、2.50-2.39、2.35、2.34-2.26、2.14-2.06、1.20-1.05、1.01、0.97-0.90。

实施例3(2)

(3S,4R)-1-[5-(3,5-二氟苯基)-3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基吡啶- 4-基]-4-(乙基氨基)哌啶-3-醇

HPLC保留时间(min)：0.53；

MS(ESI,正)：494(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.21、7.55、7.24-7.17、7.15、7.06-6.99、6.96、3.87、3.65-3.61、3.16-3.04、2.96-2.86、2.85-2.73、2.62-2.50、2.49-2.37、2.35、2.33-2.24、2.14-2.06、1.17-1.05、1.00、1.00-0.93。

实施例3(3)

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基- 4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.60；

MS(ESI,正)：524(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.20、7.61-7.51、6.61-6.51、3.83、3.66-3.61、3.20-3.12、2.95-2.86、2.82-2.71、2.64-2.55、2.52-2.42、2.37、2.36-2.27、2.24-2.16、1.17-1.07、1.03、0.95-0.86。

实施例3(4)

(3S,4R)-1-[5-(3,5-二氟苯基)-3-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇

[C38]

HPLC保留时间(min)：0.56；

MS(ESI,正)：512(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.21、7.40、7.30、7.20、7.01、3.94、3.66-3.60、3.16-3.07、2.91-2.86、2.84-2.75、2.61-2.37、2.35、2.36-2.26、2.13-2.05、1.18-0.84、1.01。

实施例3(5)

(3S,4R)-1-[5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4- 吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇

[C39]

HPLC保留时间(min)：0.59；

MS(ESI,正)：544(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.22、7.56、7.45、7.33-7.23、4.65、4.43、4.31、3.97-3.88、3.43-3.38、3.11-3.02、2.90-2.68、2.39-2.31、2.34、2.12-2.05、1.04-0.97。

实施例3(6)

2-{5-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[(3S,4R)-4-(乙基氨基)-3-羟基-1-哌啶基]-2-甲基-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯

HPLC保留时间(min)：0.61；

MS(ESI,正)：564(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.22、7.78-7.70、6.64-6.57、6.56-6.50、4.01、3.83、3.60-3.53、2.98-2.90、2.79-2.68、2.58-2.49、2.46-2.37、2.32、2.30-2.24、2.23-2.16、1.14-1.03、0.99、0.91-0.78。

实施例3(7)

(3S,4R)-1-[5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基- 4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,正)：518(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.18、7.55、7.15、6.95、6.62-6.56、6.56-6.49、3.90、3.83、3.65-3.60、3.22-3.11、2.96-2.86、2.82-2.69、2.60-2.51、2.47-2.39、2.37、2.31-2.22、2.23-2.15、1.15-1.05、1.00、0.94-0.84。

实施例3(8)

(3S,4R)-1-[5-(2,5-二氟苯基)-3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.53；

MS(ESI,正)：494(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.20、7.55、7.33-7.13、6.96、3.87、3.64-3.58、3.13-3.05、2.95-2.76、2.61-2.49、2.49-2.39、2.38、2.34-2.19、1.14-1.04、0.99、0.90-0.75。

实施例3(9)

(3S,4R)-1-[5-(2,5-二氟苯基)-3-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.56；

MS(ESI,正)：512(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.20、7.41、7.35-7.15、3.94、3.64-3.57、3.12-3.03、2.94-2.75、2.60-2.49、2.48-2.40、2.38、2.35-2.20、1.14-1.05、1.00、0.88-0.72。

实施例3(10)

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.58；

MS(ESI,正)：500(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.21、7.62-7.49、7.33-7.15、3.64-3.58、3.11-3.01、2.93-2.75、2.61-2.51、2.48-2.40、2.40、2.36-2.20、1.13-1.05、1.01、0.88-0.70。

实施例3(11)

(3S,4R)-1-[5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.57；

MS(ESI,正)：556(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.21、7.50-7.22、4.70-4.58、4.42、4.28、3.97-3.83、3.95、3.42-3.37、3.12-3.00、2.91-2.69、2.34、2.33-2.23、2.13-2.05、1.06-0.95。

实施例3(12)

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇

[C40]

HPLC保留时间(min)：0.69；

MS(ESI,正)：568(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.23、7.65-7.50、7.22-7.14、7.06-6.95、3.62-3.56、3.13-3.02、2.92-2.55、2.42-2.11、2.35、1.18-0.85。

实施例3(13)

(3S,4R)-1-[5-(3-氯-5-氟苯基)-3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-4- 吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.71；

MS(ESI,正)：584(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.22、7.63-7.43、7.35-7.22、3.63-3.55、3.12-3.00、2.93-2.57、2.42-2.09、2.34、1.18-0.90。

实施例3(14)

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.65；

MS(ESI,正)：568(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.21、7.62-7.50、7.33-7.17、3.59-3.50、3.09-2.96、2.90-2.55、2.44-2.15、2.37、1.13-1.00、0.92-0.77。

实施例3(15)

(3S,4R)-1-[5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-3-(5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4- 吡啶基]-4-(乙基氨基)-3-哌啶醇

[C41]

性质：无定形；

HPLC保留时间(min)：0.62；

MS(ESI,正)：518(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.20、7.38-7.29、7.24-7.12、7.05-6.96、3.70-3.60、3.23-3.10、2.99-2.88、2.84-2.71、2.70-2.42、2.34、2.16-2.06、1.23-1.10、1.06、1.05-0.87。

实施例3(16)

(3S,4R)-1-[5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-3-(5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4- 吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.69；

MS(ESI,正)：586(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.23、7.43-7.37、7.25-7.12、7.08-6.97、3.63-3.54、3.14-3.02、2.94-2.57、2.42-2.12、2.36、1.21-0.90。

参考实施例7

(3aS,7aR)-5-(3-溴-5-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基六氢[1,3]噁唑并[5,4-c] 吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

向5-溴-4-氯吡啶-3-甲醛(CAS号1060802-24-5,ASTATECH,Inc.编号66142)(3.58g)和(3aS,7aR)-2,2-二甲基六氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(4.99g)在DMA(40mL)中的溶液，添加三乙胺(4.53mL)，并将混合物在100℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层得到的残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flashSI)(正己烷:乙酸乙酯＝90:10至0:100)纯化，得到具有以下性质的标题化合物(6.08g)。

HPLC保留时间(min)：0.84；

MS(ESI,正)：440(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 10.30、8.74、8.72、4.19-3.93、3.83-3.72、3.58-3.27、2.43-2.17、2.11-1.94、1.74-1.43。

参考实施例8

(3aS,7aR)-5-[3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基]-2,2-二甲基六氢[1,3] 噁唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

向参考实施例7中制备的化合物(100mg)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液，加入磷酸三钾(144mg)、水(3mL)、3,5-二氟苯基硼酸(54mg)和二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(4.8mg)，并将混合物在100℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层减压浓缩，得到具有以下性质的标题化合物(107mg)。

HPLC保留时间(min)：0.92；

MS(ESI,正)：474(M+H)⁺。

参考实施例9

(3aS,7aR)-5-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-4- 基]-2,2-二甲基六氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

向参考实施例8中制备的化合物(56mg)和1,2-二氨基-4,5-二氟苯(19mg)在DMA(3mL)中的溶液，加入亚硫酸氢钠(25mg)，并将混合物在120℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，得到具有以下性质的标题化合物(70mg)。

HPLC保留时间(min)：0.95；

MS(ESI,正)：598(M+H)⁺。

实施例4

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇

[C42]

在室温向参考实施例9中制备的化合物(70mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，加入三氟乙酸(2mL)，并将混合物搅拌30分钟，然后浓缩。将所得残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flash NH)(乙酸乙酯:甲醇＝100:0至80:20)纯化，得到具有以下性质的本发明化合物(37mg)。

HPLC保留时间(min)：0.53；

MS(ESI,正)：458(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.91、8.35、7.58、7.28-6.99、3.73-3.69、3.18-2.94、2.92-2.74、2.65-2.58、2.39-2.33、1.60-1.28。

实施例4(1)至4(16)

具有以下性质的本发明化合物以与参考实施例8→参考实施例9→实施例4中类似的步骤制备，其中使用相应的硼酸化合物代替3,5-二氟苯基硼酸，相应的苯-1,2-二胺化合物代替1,2-二氨基-4,5-二氟苯。

实施例4(1)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(5,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4- 吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.52；

MS(ESI,正)：450(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.85、8.31、7.28、7.14-7.05、6.95、3.67、3.17-3.06、3.05-2.93、2.88-2.80、2.62、2.60-2.52、2.44、2.38-2.31、1.60-1.42、1.36-1.27。

实施例4(2)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.47；

MS(ESI,正)：436(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.86、8.33、7.52-7.46、7.23-7.16、7.14-7.04、3.70-3.64、3.18-3.08、3.06-2.93、2.89-2.80、2.65、2.62-2.54、2.38-2.31、1.60-1.43、1.36-1.26。

实施例4(3)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-苯基-4-吡啶基]-3- 哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.50；

MS(ESI,正)：414(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.89、8.45、7.62-7.54、7.51、7.27、3.87、3.53-3.42、3.27-2.98、2.68、2.66-2.59、2.53、1.79-1.62、1.42-1.32。

实施例4(4)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-3- 哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.47；

MS(ESI,正)：422(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.93、8.36、7.73-7.68、7.36-7.32、7.17-7.08、3.71、3.18-3.11、3.08-2.95、2.91-2.83、2.64-2.54、2.43-2.35、1.62-1.47、1.38-1.30。

实施例4(5)

2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3,5-二氟苯基)-3-吡啶基}-1H- 苯并咪唑-5-腈

HPLC保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,正)：447(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.95、8.39、8.13、7.82、7.62、7.15-7.03、3.77-3.72、3.20-2.97、2.93-2.85、2.78-2.69、2.43-2.35、1.63-1.28。

实施例4(6)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.73；

MS(ESI,正)：458(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.95、8.33、7.62-7.53、7.40-7.17、3.73-3.69、3.12-2.87、2.63-2.54、2.44-2.31、1.55-1.28。

实施例4(7)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.63；

MS(ESI,正)：440(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.91、8.34、7.62-7.50、7.27-7.17、3.72-3.68、3.18-2.93、2.87-2.77、2.70-2.60、2.36-2.26、1.62-1.43、1.41-1.30。

实施例4(8)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二甲氧基苯基)- 4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.56；

MS(ESI,正)：482(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.89、8.34、7.59、6.62-6.50、3.83、3.82-3.78、3.20-2.86、2.50-2.41、1.78-1.60、1.52-1.40。

实施例4(9)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5-氯-2-氟苯基)-5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4- 吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.58；

MS(ESI,正)：474(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.89、8.41、7.70-7.50、7.40-7.26、3.90-3.86、3.28-2.95、2.60-2.48、1.80-1.62、1.57-1.43。

实施例4(10)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2,5-二甲基-3-呋喃基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,正)：440(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.90、8.22、7.56、6.02、3.90-3.82、3.14-2.75、2.31、2.22、1.75-1.57、1.52-1.39。

实施例4(11)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2- 基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,正)：470(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.88、8.32、7.41、7.31、7.15-7.04、3.95、3.73-3.68、3.17-3.06、3.06-2.97、2.89-2.80、2.65-2.56、2.39-2.31、1.62-1.45、1.40-1.25。

实施例4(12)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.56；

MS(ESI,正)：452(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.85、8.32、7.57、7.19-7.03、6.95、3.87、3.80-3.75、3.20-3.10、3.07-2.95、2.96-2.80、2.43-2.37、1.75-1.57、1.46-1.34。

实施例4(13)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4- 吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.58；

MS(ESI,正)：476(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.94、8.36、7.58、7.43-7.30、7.20-7.03、3.78-3.72、3.12-2.89、2.74-2.62、2.50-2.37、1.57-1.28。

实施例4(14)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.57；

MS(ESI,正)：488(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.95、8.89、8.34、7.59、7.27-7.15、7.13-7.05、6.96-6.85、3.90、3.87-3.76、3.61、3.28-2.87、2.54-2.30、1.75-1.37。

实施例4(15)

(3S,4R)-4-氨基-1-[3-(2,5-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇

性质：无定形；

HPLC保留时间(min)：0.57；

MS(ESI,正)：452(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.92、8.29、7.55、7.39-7.13、7.15、6.94、3.87、3.72-3.67、3.10-2.86、2.61-2.51、2.44-2.28、1.60-1.42、1.26-1.23。

实施例4(16)

2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(2,5-二氟苯基)-3-吡啶基}-5- 氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯

[C43]

性质：无定形；

HPLC保留时间(min)：0.59；

MS(ESI,正)：498(M+H)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 8.62、8.34、7.89、7.64、7.55-7.30、3.95.2.98-2.07、1.15-1.05。

实施例5

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]- 4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇

[C44]

向实施例4中制备的化合物(72mg)和3-氧杂环丁酮(90mg)在甲醇(5mL)中的溶液，加入2-甲基吡啶硼烷复合物(34mg)和乙酸(0.1mL)，将混合物在室温搅拌24小时。减压浓缩反应溶液得到的残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flash NH)(乙酸乙酯:甲醇＝100:0至80:20)纯化，得到具有以下性质的本发明化合物(60mg)。

性质：无定形；

HPLC保留时间(min)：0.59；

MS(ESI,正)：514(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 12.55、9.34、8.36、7.67-7.55、7.29-7.16、6.99-6.79、4.89-4.80、4.50-4.36、4.08-3.97、3.75-3.69、3.18-2.85、2.55-2.45、2.37-2.29、1.65-1.50、1.40-1.31。

实施例5(1)至5(9)

具有以下性质的本发明化合物以与参考实施例8→参考实施例9→实施例4→实施例5中类似的步骤制备，其中使用相应的硼酸化合物代替3,5-二氟苯基硼酸，相应的苯-1,2-二胺化合物代替1,2-二氨基-4,5-二氟苯，相应的醛化合物代替3-氧杂环丁酮。

实施例5(1)

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]- 4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.69；

MS(ESI,正)：554(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.91、8.35、7.59、7.17-7.03、3.92-3.88、3.20-2.74、2.55-2.30、1.58-1.39。

实施例5(2)

(3S,4R)-1-[3-(3-氯-5-氟苯基)-5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]- 4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.60；

MS(ESI,正)：530(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 12.51、9.36、8.37、7.67-7.58、7.35-6.91、4.89-4.80、4.50-4.37、4.07-3.98、3.74-3.63、3.19-2.85、2.55-2.45、2.36-2.28、1.54-1.33。

实施例5(3)

(3S,4R)-1-[3-(3-氯-5-氟苯基)-5-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]- 4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇

[C45]

HPLC保留时间(min)：0.70；

MS(ESI,正)：570(M+H)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 12.58、9.36、8.37、7.67-7.58、7.26-7.11、7.01-6.91、3.86-3.81、3.19-3.04、2.99-2.86、2.61-2.52、2.44-2.24、1.51-1.37。

实施例5(4)

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2,5-二氟苯基)-4-吡啶基]- 4-(乙基氨基)-3-哌啶醇

[C46]

HPLC保留时间(min)：0.60；

MS(ESI,正)：486(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.96、8.34、7.66-7.58、7.39-7.18、3.97-3.93、3.11-2.89、2.76-2.30、1.61-1.42、1.16。

实施例5(5)

(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.72；

MS(ESI,正)：566(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.93、8.34、7.64-7.54、6.87-6.73、3.92-3.85、3.87、3.21-2.96、2.94-2.75、2.55-2.28、1.58-1.38。

实施例5(6)

(3S,4R)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(6-氟-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇

[C47]

HPLC保留时间(min)：0.67；

MS(ESI,正)：566(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.87、8.30、7.41、7.30、7.14-7.05、3.94、3.99-3.82、3.17-3.07、3.05-2.97、2.92-2.71、2.57-2.45、2.44-2.28、1.56-1.47、1.47-1.36。

实施例5(7)

(3S,4R)-1-[3-(2,5-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]- 4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.55；

MS(ESI,正)：508(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.93、8.29、7.60、7.41-7.14、6.96、4.82-4.68、4.54、4.43、4.09-3.98、3.89、3.72-3.67、3.12-2.87、2.47-2.30、1.62-1.43、1.33-1.22。

实施例5(8)

(3S,4R)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(6-氟-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.57；

MS(ESI,正)：526(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.87、8.32-8.28、7.45、7.35、7.21-7.04、4.73、4.56、4.45、4.13-4.00、3.95、3.81-3.64、3.16-3.05、3.03-2.88、2.87-2.73、2.50-2.39、2.36-2.26、1.62-1.44、1.36-1.18。

实施例5(9)

(3S,4R)-1-[3-(2,5-二氟苯基)-5-(5-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇

HPLC保留时间(min)：0.56；

MS(ESI,正)：526(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.93、8.29、7.48、7.41-7.15、7.35、4.81-4.66、4.55、4.44、4.13-3.97、3.96、3.72-3.66、3.12-2.84、2.46-2.27、1.61-1.42、1.34-1.22。

参考实施例10

(3aS,7aR)-5-(2-溴-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基六氢[1,3]噁唑并[5,4-c] 吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

向2-溴-4-氯吡啶-3-甲醛(4.5g)(CAS号1289197-78-9,SIGMAALDRICH编号762180)和(3aS,7aR)-2,2-二甲基六氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5.2g)在DMA(45mL)中的溶液，加入三乙胺(8.5mL)，并将混合物在80℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层得到的残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flashSI)(正己烷:乙酸乙酯＝90:10至0:100)纯化，得到具有以下性质的标题化合物(7.5g)。

HPLC保留时间(min)：0.99；

MS(ESI,正)：440(M+H)⁺。

参考实施例11

(3aS,7aR)-5-[3-甲酰基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-2,2-二甲基六氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

将参考实施例10中制备的化合物(300mg)溶解在DMA(3.0mL)中，向其加入三乙胺(0.190mL)和吗啉(70.7μL)。将反应溶液在100℃搅拌1小时，加热至120℃并搅拌17小时。将反应溶液冷却至室温，加入水。将有机层用乙酸乙酯萃取3次，并将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。向有机层添加硫酸钠，过滤。浓缩滤液制得的残留物通过中压制备液体色谱(Hi-flash SI)(己烷-乙酸乙酯＝90:10至0:100)纯化，得到标题化合物。

参考实施例12

(3aS,7aR)-5-[5-溴-3-甲酰基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-2,2-二甲基六氢[1, 3]噁唑并[5,4-c]吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

将参考实施例11中制备的化合物溶解在乙腈(1.5mL)中，向其加入N-溴琥珀酰亚胺(94.6mg)，将混合物在室温搅拌10分钟。向反应溶液顺序加入10％硫代硫酸钠水溶液和饱和硫酸氢钠水溶液以终止反应。反应溶液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥。萃取物进行过滤然后浓缩，将所得残留物通过硅胶柱色谱(Fuji Silysia SI50)(正己烷:乙酸乙酯＝90:10至0:100)纯化，得到具有以下性质的标题化合物(192mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 9.66、8.15、4.16-4.09、3.98、3.96-3.72、3.64、3.62-3.47、3.30、2.38-2.05、1.74-1.61、1.58-1.41。

实施例6

2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3,5-二氟苯基)-2-(4-吗啉基)- 3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯

[C48]

具有以下性质的本发明化合物以与参考实施例4→参考实施例5→实施例1中类似的步骤制备，其中使用参考实施例12中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，2,3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯代替2,3-二氨基苯甲酸甲酯。

性质：无定形；

HPLC保留时间(min)：0.65；

MS(ESI,正)：583(M+H)⁺；

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.10、7.74、7.71、7.09、6.99、4.03、3.47、3.40-3.34、3.15-2.95、2.92-2.74、2.46-2.37、2.25-2.18、1.10-0.82。

生物实施例1:

使用表达人SSTR2的细胞评估SSTR2激动活性

[步骤]

(1)分离人SSTR2基因

人脑cDNA购自Ambion(商品目录号7962；批号040200121)。PCR引物，hSSTR2_F1_XhoI:5’-CACCCTCGAGGACATGGCGGATGAGCCACTCAAT-3’(SEQ ID NO:1)和hSSTR2_R1_EcoRI:5’-CCTTGAATTCGATACTGGTTTGGAGGTCTCCATT-3’(SEQ ID NO:2)是以序列GenBank NM_001050为基础设计的。

PCR反应(95℃，持续2min.→[98℃持续10秒，60℃持续30秒和68℃持续90秒]×30个循环)是使用人脑cDNA作为模板并使用KOD-plus-(TOYOBO Co.，Ltd.)进行的。将所述扩增的PCR产物进行1％琼脂糖凝胶电泳，使用QIAquick凝胶提取试剂盒(QIAGEN)进行纯化并用限制性内切酶XhoI和EcoRI进行消化。将消化后的片段使用DNA连接试剂盒Ver.2(Takara)连接至表达型载体(pIRESneo-Myc)并用于大肠杆菌DH5a的转化。制备质粒pIRESneo-Myc/hSSTR2并确认其DNA序列。

(2)CHO-K1细胞的培养

CHO-K1(-)在Ham’s F-12培养基(含胎牛血清(10％)、青霉素(100U/mL)和链霉素(0.1mg/mL))中培养。将转导的细胞在补充有遗传霉素(1mg/mL)的相同培养基中进行培养。

(3)CHO-K1细胞的转导

使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)，将CHO-K1(-)细胞用质粒pIRESneo-Myc/hSSTR2进行转导。48小时后，通过用含1mg/mL遗传霉素的培养基代替上述培养基进行选择以建立稳定过表达的细胞系(SSTR2-CHO-K1)。

(4)SSTR2激动活性的评估

根据以下步骤，使用福司高林刺激产生的细胞内环磷腺苷(cAMP)的抑制活性作为指标来评估测试化合物的人SSTR2激动活性。将混悬于补充有0.25mg/mL遗传霉素的Ham F-12培养基(含有胎牛血清(10％)、青霉素(100U/mL)和链霉素(0.1mg/mL))中的SSTR2-CHO-K1细胞以每孔4.0×10⁴细胞/0.1mL的浓度接种到96孔板。次日，除去该培养基并用0.1mL洗涤缓冲液[0.1％牛血清白蛋白(BSA)、20mmol/L含4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)的Hank平衡盐溶液(HBSS)]洗涤两次。将测试缓冲液[500nmol/L 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、0.1％BSA、20mmol/L含HEPES的HBSS]以每孔0.06mL加至孔中并将该板在5％二氧化碳和37℃的条件下培养15分钟。此后，将含最终浓度两倍高的浓度的测试化合物的测试缓冲液和0.02mmol/L福司高林以每孔0.06mL加至孔中并将该板在5％二氧化碳和37℃的条件下培养30分钟。此后，将包含在试剂盒(购自Applied Biosystems)中的测试/裂解缓冲液以每孔0.12mL加至孔中并将该板在5％二氧化碳和37℃的条件下培养30分钟。根据该试剂盒的指导，用ELISA测试样品中cAMP的浓度。通过对于测试化合物常用对数浓度的自变量和其相应浓度百分比的因变量的非线性回归分析，在1000nmol/L奥曲肽的百分比作为100％来确定各样品在福司高林刺激下导致cAMP的抑制百分比(％)后，计算人SSTR2激动活性的50％有效浓度(EC₅₀)。

[结果]

本发明化合物呈现出1nmol/L以下的EC₅₀值和强的SSTR2激动活性。例如，实施例1(2)中制备的化合物的EC₅₀值为0.032nmol/L，实施例2(3)中制备的化合物的EC₅₀值为0.019nmol/L，实施例2(12)中制备的化合物的EC₅₀值为0.016nmol/L，实施例2(13)中制备的化合物的EC₅₀值为0.017nmol/L，实施例3中制备的化合物的EC₅₀值为0.027nmol/L，实施例3(4)中制备的化合物的EC₅₀值为0.056nmol/L，实施例3(5)中制备的化合物的EC₅₀值为0.023nmol/L，实施例3(12)中制备的化合物的EC₅₀值为1.0nmol/L，实施例3(15)中制备的化合物的EC₅₀值为0.47nmol/L，实施例4中制备的化合物的EC₅₀值为0.015nmol/L，实施例4(4)中制备的化合物的EC₅₀值为0.0093nmol/L，实施例4(15)中制备的化合物的EC₅₀值为0.012nmol/L，实施例4(16)中制备的化合物的EC₅₀值为0.0050nmol/L，实施例5中制备的化合物的EC₅₀值为0.14nmol/L，实施例5(3)中制备的化合物的EC₅₀值为0.28nmol/L，实施例5(4)中制备的化合物的EC₅₀值为0.031nmol/L，实施例5(5)中制备的化合物的EC₅₀值为0.42nmol/L，实施例5(6)中制备的化合物的EC₅₀值为0.067nmol/L，实施例6中制备的化合物的EC₅₀值为0.081nmol/L。

根据本评价体系，WO 2014/007228中公开的例如实施例21(27)的化合物的EC₅₀值为0.026nmol/L，实施例21(28)的化合物的EC₅₀值为0.019nmol/L，实施例21(29)的化合物的EC₅₀值为0.038nmol/L。

生物实施例2:

使用表达人ERG的细胞评价hERG K⁺通道抑制活性

[步骤]

(1)培养其中引入人ERG基因(ether-a-go-go相关基因)的CHO-K1细胞

将其中引入了人ERG基因(ether-a-go-go相关基因)的CHO-K1细胞在含有10％灭活胎牛血清、100IU/mL青霉素-100μg/mL链霉素和200μg/mL遗传霉素的F-12培养基[F-12营养混合物(HAM)]中传代培养。

(2)hERG K⁺通道抑制活性的评价

使用其中引入了人ERG基因并在其中用两性霉素B形成穿孔贴片的CHO-K1细胞以全自动方式进行膜片钳。对于该实验，使用384孔PatchPlate^TM并且向其中加入细胞悬浮液和化合物。用保持电位为-80mV，去极化电位为+40mV(2秒)和复极电位为-50mV(2秒)的指令电压测量IKr电流。刺激频率是在用药物处理之前和之后两次(单脉冲刺激)(用于评估的化合物的浓度是1、3和10μmol/L，孵育5分钟)，测量Ikr最大电流。其中引入了人ERG基因的CHO-K1细胞的抑制率(％)通过用在用培养基处理的组中最大尾电流的变化校正加入测试物质之前和之后的最大尾电流的变化来确定(抑制率(％)＝(1-添加测试物质之前和之后的电流的变化/添加培养基之前和之后的电流变化)×100)。50％抑制浓度(IC₅₀值)由连接50％抑制率的两侧的两个点的线计算。

[结果]

本发明化合物显示出3μmol/L以上的IC₅₀值，因此与SSTR2激动活性相比，hERG抑制活性是足够低的。例如，实施例1(2)中制备的化合物的IC₅₀值为10μmol/L，实施例2(3)中制备的化合物的IC₅₀值为5.2μmol/L，实施例2(12)中制备的化合物的IC₅₀值为9.4μmol/L，实施例2(13)中制备的化合物的IC₅₀值为10μmol/L，实施例3中制备的化合物的IC₅₀值为10μmol/L，实施例3(4)中制备的化合物的IC₅₀值为10μmol/L，实施例3(5)中制备的化合物的IC₅₀值为9.6μmol/L，实施例3(12)中制备的化合物的IC₅₀值为5.1μmol/L，实施例3(15)中制备的化合物的IC₅₀值为5.8μmol/L，实施例4中制备的化合物的IC₅₀值为6.9μmol/L，实施例4(4)中制备的化合物的IC₅₀值为6.7μmol/L，实施例4(15)中制备的化合物的IC₅₀值为9.1μmol/L，实施例4(16)中制备的化合物的IC₅₀值为3.9μmol/L，实施例5中制备的化合物的IC₅₀值为7.6μmol/L，实施例5(3)中制备的化合物的IC₅₀值为10μmol/L，实施例5(4)中制备的化合物的IC₅₀值为8.4μmol/L，实施例5(5)中制备的化合物的IC₅₀值为10μmol/L，实施例5(6)中制备的化合物的IC₅₀值为10μmol/L，实施例6中制备的化合物的IC₅₀值为4.4μmol/L。

根据本评价体系，WO 2014/007228中公开的例如实施例21(27)的化合物的IC₅₀值为1.0μmol/L，实施例21(28)中制备的化合物的IC₅₀值为1.6μmol/L，实施例21(29)中制备的化合物的IC₅₀值为0.10μmol/L。

生物实施例3:

用培养细胞系评价磷脂沉积诱导能力

[步骤]

将中国仓鼠肺来源的CHL/IU细胞悬浮在含有非必需氨基酸、丙酮酸钠和10％胎牛血清的MEM-E培养液中，并接种在96孔板中。将在培养箱(5％二氧化碳，95％空气，37℃)中培养过夜的细胞在用含有6.25、12.5、25、50或100μmol/L测试物质和从Molecular Probes获得的NBD-PE(荧光标记N-(7-硝基苯-2-氧杂-1,3-二唑-4-基)-1,2-二(十六烷酰基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺三乙基铵盐)的培养液替换培养液之后进一步培养24小时。通过测量引入细胞中的NBD-PE的浓度来评估磷脂沉积诱导能力。具体地，用PBS洗涤细胞两次，然后在购自Molecular Devices，LLC的SpectraMax读板仪上测量引入细胞中的NBD-PE的荧光(激发波长：485nm，荧光波长：535nm)用于评估。在测量NBD-PE的荧光后，用购自TaKaRa BioInc的PremixWST-1细胞增殖测定***评估细胞活力。当在提供50％以上细胞活力的剂量时反应(给药测试物质之后引入的NBD-PE的浓度)是阳性对照胺碘酮的最大反应的25％以上(给药胺碘酮之后引入细胞中的NBD-PE的浓度被认为是100％)时，磷脂沉积诱导能力被判断为阳性。

[结果]

本发明化合物在6.25μmol/L以上时被认为是磷脂沉积诱导能力阳性的，并且在体外表现出足够低的磷脂沉积诱导能力。例如，实施例1(2)中制备的化合物、实施例3中制备的化合物、实施例3(5)中制备的化合物、实施例3(12)中制备的化合物、实施例5中制备的化合物、实施例5(3)中制备的化合物、实施例5(4)中制备的化合物、实施例5(5)中制备的化合物和实施例5(6)中制备的化合物被判断为磷脂沉积诱导能力阴性。例如，实施例2(3)中制备的化合物在12.5μmol/L，实施例2(12)中制备的化合物在50μmol/L以上、实施例2(13)中制备的化合物在25μmol/L以上、实施例3(4)中制备的化合物在50μmol/L以上、实施例3(15)中制备的化合物在25μmol/L以上、实施例4中制备的化合物在12.5μmol/L以上、实施例4(4)中制备的化合物在25μmol/L、实施例4(15)中制备的化合物在25μmol/L、实施例4(16)中制备的化合物在25μmol/L和实施例6中制备的化合物在50μmol/L,被判断为磷脂沉积诱导能力阳性。

根据本评价体系，WO 2014/007228中公开的例如实施例21(27)的化合物在3.125μmol/L以上、实施例21(28)中制备的化合物在3.125μmol/L和实施例21(29)中制备的化合物在1.56μmol/L以上,被判断为磷脂沉积诱导能力阳性。

生物实施例4:

使用大鼠评估生长激素(GH)分泌的抑制

[步骤]

将培养基(蒸馏水(Otsuka蒸馏水，Otsuka Pharmaceutical Factory，Inc.))或溶于该培养基中的测试化合物口服给药至大鼠(7周雄性Crl:CD(SD)IGS大鼠(Charles RiverLaboratories Japan，Inc.))，且在7小时和57分钟后，将该动物通过尾静脉给药50mg/kg戊巴比妥钠(Somnopentyl，Kyoritsu Seiyaku Corporation)进行麻醉。给药戊巴比妥钠3分钟后，将该大鼠通过尾静脉给药0.01mg/kg生长激素释放激素(GHRH，Bachem)以诱导GH的分泌。为了测量血液GH浓度，在给药GHRH后5分钟，通过颈静脉收集0.2mL血液。将收集的血液在4℃，以13,000×g离心5分钟，得到血浆。血液GH浓度是根据试剂盒的指导，使用大鼠/小鼠生长激素ELISA(Millipore)进行测量的。GH分泌抑制的百分比(％)是使用获得的血液GH浓度和以下等式确定的：{[GH分泌的抑制(％)]＝([给药培养基组的血液GH浓度]-[给药测试化合物组的血液GH浓度])/[给药培养基组的血液GH浓度]×100}。在该等式中，给药培养基组表示给药培养基的动物组而给药测试化合物的组表示给药溶于培养基的测试化合物的动物组。

[结果]

本发明化合物呈现出强的GH分泌抑制。例如，实施例2(3)中制备的化合物在1mg/kg的剂量时的GH分泌抑制率为76％，实施例3(4)中制备的化合物在1mg/kg的剂量时的GH分泌抑制率为71％，实施例3(5)中制备的化合物在1mg/kg的剂量时的GH分泌抑制率为83％，实施例3(12)中制备的化合物在1mg/kg的剂量时的GH分泌抑制率为85％，实施例3(15)中制备的化合物在1mg/kg的剂量时的GH分泌抑制率为66％，实施例4(16)中制备的化合物在1mg/kg的剂量时的GH分泌抑制率为67％，实施例5中制备的化合物在1mg/kg的剂量时的GH分泌抑制率为92％，实施例5(4)中制备的化合物在1mg/kg的剂量时的GH分泌抑制率为90％，实施例5(6)中制备的化合物在1mg/kg的剂量时的GH分泌抑制率为83％。

制剂实施例1:

含有5mg的2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-2-甲基-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的片剂

将以下成分混合并根据标准方法压片，得到10,000片各含有5mg活性成分的片剂。

·2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-2-甲基-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯：50g

·羧甲基纤维素钙(崩解剂)：20g

·硬脂酸镁(润滑剂)：10g

·微晶纤维素：920g

制剂实施例2:

含有5mg的(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇的片剂

·(3S,4R)-1-[3-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-吡啶基]-4-(3-氧杂环丁基氨基)-3-哌啶醇：50g

·羧甲基纤维素钙(崩解剂)：20g

·硬脂酸镁(润滑剂)：10g

·微晶纤维素：920g

制剂实施例3:

含有20mg的2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3,5-二氟苯基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的注射剂

根据标准方法将以下成分混合，然后将该溶液根据标准方法进行灭菌，以5mL的等分试样分配到安瓿中并根据标准方法冷冻干燥，得到10,000瓶各含有20mg活性成分的安瓿。

·2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3,5-二氟苯基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯：200g

·甘露醇：20g

·蒸馏水：50L

[工业实用性]

本发明化合物对生长抑素受体，特别是对生长抑素受体亚型2具有强激动活性，并因此用作各种疾病(其中涉及生长抑素本身或由生长抑素调节的激素的疾病)的预防和/或治疗剂，特别是肢端肥大症和伴有消化道梗阻的消化***症状。

序列表

<110> 小野药品工业株式会社

<120> 具有生长抑素受体激动活性的化合物及其医药用途

<130> P17-228WO

<150> JP 2017-021363

<151> 2017-02-08

<160> 2

<170> PatentIn版本3.5.1

<210> 1

<211> 34

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 正向引物hSSTR2_F1_XhoI

<400> 1

caccctcgag gacatggcgg atgagccact caat 34

<210> 2

<211> 34

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反向引物hSSTR2_R1_EcoRI

<400> 2

ccttgaattc gatactggtt tggaggtctc catt 34

Claims

1.化合物或其盐，所述化合物由通式(I)表示：

[C1]

其中，R¹代表3-氧杂环丁基、3,3,3-三氟丙基、乙基或氢原子；R²代表C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、腈基或C1-4烷氧基羰基；R³代表C1-4烷基或氢原子；R⁴代表氢原子、C1-4烷基、可取代有1至3个R⁷基团的C5-6单环碳环或可取代有1至3个R⁸基团的5-至6-元单环杂环；R⁷代表卤素或C1-4烷基；R⁸代表卤素或C1-4烷基；当C5-6单环碳环取代有2个以上R⁷基团时，多个R⁷可相同或不同；当5-至6-元单环杂环取代有2个以上R⁸基团时，多个R⁸可相同或不同；R⁵代表C1-4烷基或氢原子；环1代表C5-6单环碳环或5-至6-元单环杂环；R⁶代表C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；m代表0至3的整数；n代表0至3的整数；当m为2以上时，多个R²可相同或不同；且当n为2以上时，多个R⁶可相同或不同,

(所述化合物不包括外消旋-(3R,4S)-4-氨基-1-[3-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇、外消旋-(3R,4S)-4-氨基-1-[3-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇和外消旋-(3R,4S)-4-氨基-1-[3-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-吡啶基]-3-哌啶醇)。

2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述由通式(I)表示的化合物为由通式(IB)表示的化合物：

[C2]

其中R^1-1代表3-氧杂环丁基、3,3,3-三氟丙基或乙基；且其它符号的意义与权利要求1中所述相同。

3.权利要求1或2的化合物或其盐，其中所述由通式(IB)表示的化合物为由通式(IB-1)表示的化合物:

[C3]

其中所有符号的意义与权利要求1或2中所述相同。

4.权利要求1至3中任一项的化合物或其盐，其中R²为C1-4烷氧基、卤素或C1-4烷氧基羰基；且R⁶为C1-4烷氧基或卤素。

5.权利要求1至4中任一项的化合物或其盐，其中R⁶为卤素；且n为2。

6.权利要求2的化合物或其盐，其中所述化合物为:

(5)(3S,4R)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(6-氟-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶基]-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-3-哌啶醇。

7.权利要求1的化合物或其盐，其中R⁴为C1-4烷基、可取代有1至3个R⁷基团的C5-6单环碳环或可取代有1至3个R⁸基团的5-至6-元单环杂环。

8.权利要求7的化合物或其盐，其中所述由通式(I)表示的化合物为由通式(I-1)表示的化合物：

[C4]

其中R^4-1代表C1-4烷基、可取代有1至3个R⁷基团的C5-6单环碳环或可取代有1至3个R⁸基团的5-至6-元单环杂环；且其它符号的意义与权利要求1中所述相同。

9.权利要求7或8的化合物或其盐，其中R²为C1-4烷氧基、卤素或C1-4烷氧基羰基；且R⁶为C1-4烷氧基或卤素。

10.权利要求7至9中任一项的化合物或其盐，其中R⁶为卤素；且n为2。

11.权利要求7的化合物或其盐，其中所述化合物为：

(10)2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(3,5-二氟苯基)-2-(4-吗啉基)-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯。

12.权利要求1的化合物或其盐，其中R⁴为氢原子。

13.权利要求1或12的化合物或其盐，其中所述由通式(I)表示的化合物为由通式(I-2)表示的化合物:

[C5]

其中所有符号的意义与权利要求1中所述相同。

14.权利要求12或13的化合物或其盐，其中R²为C1-4烷氧基、卤素或C1-4烷氧基羰基；且R⁶为C1-4烷氧基或卤素。

15.权利要求12至14中任一项的化合物或其盐，其中R⁶为卤素；且n为2。

16.权利要求12的化合物或其盐，其中所述化合物为:

(4)2-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-羟基-1-哌啶基]-5-(2,5-二氟苯基)-3-吡啶基}-5-氟-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯。

17.药物组合物，其包含权利要求1的由通式(I)表示的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。

18.权利要求17的药物组合物，其为生长抑素受体激动剂。

19.权利要求17或18的药物组合物，其为用于生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂。

20.权利要求17至19中任一项的药物组合物，其中所述生长抑素相关疾病为肢端肥大症或伴随消化道梗阻的消化***症状。

21.用于生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含权利要求1的由通式(I)表示的化合物或其盐作为活性成分，其中所述预防剂和/或治疗剂与至少一种药物一起给药，所述药物选自培维索孟、溴麦角环肽和卡麦角林。

22.用于生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含权利要求1的由通式(I)表示的化合物或其盐作为活性成分，其中所述预防剂和/或治疗剂与至少一种药物一起给药，所述药物选自丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞匹坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***。

23.预防和/或治疗生长抑素相关疾病的方法，包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1的由通式(I)表示的化合物或其盐。

24.权利要求1的由通式(I)表示的化合物或其盐，其用于预防和/或治疗生长抑素相关疾病。

25.权利要求1的由通式(I)表示的化合物或其盐在制备生长抑素相关疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。