JP2004359689A - ドーパミンｄ３受容体のモジュレーションに反応する障害の治療に適するトリアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明は、下記一般式Ｉ：
【化１】

（式中、
Ｒ^１は、水素またはメチルであり；および
Ｒ^２は、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである）
のトリアゾール化合物ならびにこれらの化合物の生理学的に許容される酸付加塩に関する。
【解決手段】 本発明は、上記式Ｉの少なくとも一つのトリアゾール化合物および／または生理学的に許容されるそれらの少なくとも一つの酸付加塩を含む医薬組成物にも関し、および有効量の前記式Ｉの少なくとも一つのトリアゾール化合物または生理学的に許容される酸付加塩をその必要がある被験者に投与することを含む、有利にはドーパミンＤ_３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ_３作動薬に反応する障害の治療法にさらに関する。

Description

本発明は、新規トリアゾール化合物に関する。本化合物は、価値のある治療特性を有し、特に、ドーパミンＤ_３受容体のモジュレーションに反応する疾病の治療に適する。

ニューロンは、とりわけＧ蛋白結合受容体を経由して、情報を得る。非常に多数の物質が、これらの受容体を経由して作用を発揮する。それらのうちの一つが、ドーパミンである。ドーパミンの存在および神経伝達物質としてのその生理学的機能に関しては、確認された調査結果がある。ドーパミン作動性伝達物質系の障害は、例えば、精神***病、うつ病およびパーキンソン病を含む中枢神経系の疾病を引き起こすこととなる。これらの疾病およびその他は、ドーパミン受容体と相互作用する薬物で治療される。

１９９０年までに、ドーパミン受容体の二つのサブタイプが薬理学的に明確に定義され、Ｄ_１受容体およびＤ_２受容体と名づけられた。より最近、第三のサブタイプ、すなわちＤ_３受容体が発見され、これは、抗精神病薬および抗パーキンソン病薬の作用の一部を媒介するようである（Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２，１３５−１４４頁のＪ．Ｃ．Ｓｃｈｗａｒｔｚら，「抗精神病薬のターゲットとしてのドーパミンＤ_３受容体（Ｔｈｅ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ）」；Ｍ．Ｄｏｏｌｅｙら，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ １９９８，１２：４９５−５１４；Ｊ．Ｎ．Ｊｏｙｃｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００１，９０：２３１−５９，「抗精神病薬および抗パーキンソン病薬の治療ターゲットとしてのドーパミンＤ_３受容体（Ｔｈｅ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ Ｄｒｕｇｓ）」）。それ以降、ドーパミン受容体は、二つのファミリーに分けられている。一方には、Ｄ_２、Ｄ_３およびＤ_４受容体から成るＤ_２グループがあり、他方には、Ｄ_１およびＤ_５受容体から成るＤ_１グループがある。

Ｄ_１およびＤ_２受容体が広く分布しているのに対し、Ｄ_３受容体は、レジオ選択的に発現されるようである。例えば、これらの受容体は、大脳辺縁系および中脳辺縁系ドーパミン系の突出領域、特に、側坐核において優先的に見出すことができるが、扁桃などの他の領域でも見出すことができる。この比較的レジオ選択的な発現のため、Ｄ_３受容体は、殆ど副作用を有さないターゲットであると見なされ、また、選択的Ｄ_３配位子は、既知抗精神病薬の特性を有するが、ドーパミンＤ_２受容体媒介神経性副作用を有さないと思われる（Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆら，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４２（１）：２２４（１９９２），「Ｄ_３ドーパミン受容体の局在および機能（Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｄ_３ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」；Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆら，Ｎａｔｕｒｅ，３４７：１４６（１９９０），「神経弛緩薬のターゲットとしての新規ドーパミン受容体（Ｄ_３）の分子クローニングおよび特性付け（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｄ_３） ａｓ ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ）」）。

ドーパミンＤ_３受容体に親和性を有するトリアゾール化合物は、例えば、ＰＣＴ出願国際公開公報第９６／０２５２０号、同第９９／０２５０３号、同第００／４２０３６号、同第００／４２０３７号、同第００／４２０３８号など、様々な場で既に記載されている。これらの化合物の一部は、ドーパミンＤ_３受容体に対して高い親和性を有し、従って、中枢神経系の疾病の治療に適すると提案されている。残念なことに、Ｄ_３受容体に対するそれらの選択性は、必ずしも満足のいくものではない。さらに、そうした既知化合物で高い脳内レベルを達成することは、多くの場合、困難であった。

一定のトリアゾール化合物は、驚くほど、思いもよらぬほど高選択的なドーパミンＤ_３受容体に対する結合ならびに高い脳内レベルを達成する能力を示すことが、今般、判明した。そうした化合物は、下記一般式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、水素またはメチルであり、ならびに
Ｒ^２は、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである）
を有する化合物およびこれらの化合物の生理学的に許容される酸付加塩である。

従って、本発明は、上記一般式Ｉのトリアゾール化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩に関する。

本発明は、上記式Ｉの少なくとも一つのトリアゾール化合物および／またはＩの少なくとも一つの生理学的に許容される酸付加塩を、適する場合には生理学的に許容される担体および／または補助物質と共に含む医薬組成物にも関する。

本発明は、有効量の上記式Ｉの少なくとも一つのトリアゾール化合物および／またはＩの少なくとも一つの生理学的に許容される酸付加塩をその必要がある被験者に投与することを含む、ドーパミンＤ_３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ_３作動薬による影響に反応する障害を治療するための方法にも関する。

（発明の効果）
ドーパミンＤ_３受容体拮抗薬または作動薬の影響に反応する疾病には、中枢神経系の障害および疾病、とりわけ、感情障害、神経障害、ストレス障害ならびに身体表現性障害および精神病、特に、精神***病、うつ病、双極性障害、物質乱用、痴呆、大うつ病性障害、不安、過活動を伴うまたは伴わない注意欠陥障害、および人格障害が挙げられる。加えて、Ｄ_３媒介疾病には、腎機能の障害、とりわけ糖尿病によって引き起こされる腎機能障害を挙げることができる（国際公開公報第００／６７８４７号参照）。

本発明に従って、冒頭で述べた意味を有する一般式Ｉの一つ以上の化合物を、上述の適応症の治療に使用することができる。式Ｉの化合物が一つ以上の不斉中心を有するならば、エナンチオマー混合物、特に、ラセミ体、ジアステロマー混合物および互変異性体混合物の使用も可能であるが、それぞれの本質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体が好ましい。

式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩、特に、生理学的に許容される酸での酸付加塩の使用も可能である。生理学的に許容される適する有機および無機酸の例は、塩酸；臭化水素酸；リン酸；硝酸；硫酸；炭素原子数１〜１２の有機スルホン酸、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸など）、脂環式スルホン酸（Ｓ−（＋）−１０−樟脳スルホン酸など）および芳香族スルホン酸（ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸など）；シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、粘液酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびアジピン酸など炭素原子数２〜１０のジ−およびトリカルボン酸；ならびにｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ケイ皮酸；フロ酸；および安息香酸である。他の利用可能な酸は、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｅｎｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［薬物研究の進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅａｒｃｈ）］，第１０巻，頁２２４ ｆｆ．，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ ａｎｄ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。式Ｉの生理学的に許容される塩は、モノ−、ジ−、トリス−およびテトラキス−塩として存在することができ、すなわち、式Ｉの分子１個につき１、２、３または４個の上述の酸分子を含有することができる。酸分子は、酸の形で、またはアニオンとして、存在することができる。

本明細書中で用いられる場合、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキルは、炭素原子数３または４の直鎖または分枝鎖アルキル基である。そうした基の例は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルである。

本明細書中で用いられる場合、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、すべてまたは一部（例えば、１、２、３または４個）の水素原子がフッ素原子により置換されている炭素原子数１または２のアルキル基である。例には、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＦおよびＣＨ_２ＣＦ_３が挙げられる。

ドーパミンＤ_３受容体配位子としての本発明の化合物の使用に関しては、ラジカルＲ^２がｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであるか、あるいはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ^２がｔ−ブチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである化合物は、さらに好ましく、Ｒ^２がｔ−ブチルであるものが、最も好ましい。

本発明の第一の実施態様において、Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、上で与えた意味、特に、好ましいものとして与えた意味を有する。この実施態様の好ましい化合物の例は、以下のものである：
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン、および
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン、
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン、ならびに
例えば、塩酸塩（一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩など）、一および二リン酸水素塩、一、二、三および四リン酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、一、二および三硝酸塩、ｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩、一および二マロン酸塩、一および二マレイン酸塩、ガラクタル酸塩、フロ酸塩、モノ−およびビス−メシレート、一および二シュウ酸塩、一および二ベンゼンスルホン酸塩、モノ−およびビス−トシレート、モノ−およびビス−Ｓ−（＋）−１０−樟脳スルホン酸塩、グリコール酸塩およびフマル酸塩のような、生理学的に許容されるそれらの酸付加塩。

本発明のもう一つの実施態様において、式ＩのＲ^１は、水素であり、Ｒ^２は、上で与えた意味、特に、好ましいものとして与えた意味を有する。この実施態様の好ましい化合物の例は、以下のものである：
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン、
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン、
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン、ならびに
例えば、塩酸塩（一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩など）、一および二水素リン酸塩、一、二、三および四リン酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、一、二および三硝酸塩、ｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩、一および二マロン酸塩、一および二マレイン酸塩、ガラクタル酸塩、フロ酸塩、モノ−およびビス−メシレート、一および二シュウ酸塩、一および二ベンゼンスルホン酸塩、モノ−およびビス−トシレート、モノ−およびビス−Ｓ−（＋）−１０−樟脳スルホン酸塩、グリコール酸塩およびフマル酸塩のような、生理学的に許容されるその酸付加塩。

式Ｉの化合物の中では、以下の化合物が、特に好ましい：
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン、
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン、
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン、
２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン、および
上に記載したような、生理学的に許容されるそれらの酸付加塩。これらの中でも、最初に名前を挙げた化合物、すなわち、２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔ−ブチル−ピリミジン、および上に記載したような、生理学的に許容されるその酸付加塩は、最も好ましい。式１の化合物は、例えば、序説の部分で挙げた国際特許出願の実施例など、この技術分野においてよく知られている方法と類似に調製することができる。好ましい方法を下の図式ｉ）およびｉｉ）で概説する：

図式ｉ）

この図式に従って、式ＩＩのトリアゾールを式ＩＩＩ（式中、Ｒ^Ｘは、ＳＨであり、Ｙは、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン、メタンスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ、またはトルイルスルホニルオキシ（トシレート）のような通常の脱離基である）のピペラジニルピリジン化合物と反応させる。この反応は、本明細書中に記載されているような条件または序説部分で挙げた先行技術に記載されているような条件を使用して、行うことができる。ＹがＳＨである場合、Ｒ^Ｘも、塩素または臭素であることができ、この場合の反応は、Ｈｅｓｔｅｒ，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｂ．，Ｊｒ．ａｎｄ Ｖｏｎ Ｖｏｉｇｔｌａｎｄｅｒ，Ｐｈｉｌｉｐ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｈｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７９），２２（１１）により記載されているような反応条件を使用して行うことができる。

図式ｉｉ）

この図式に従って、式ＩＶのトリアゾールを式Ｖ（式中、Ｙは、上に記載したようなハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどの通常の脱離基である）のピペラジニルピリミジン化合物と反応させる。

式ＩＩおよびＩＶの化合物は、この技術分野では公知であり、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，「有機化学ハンドブック（Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）」，第４版，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔａｇｒｔ １９９４，Ｅ８巻／ｄ，４７９頁以降；Ｓ．Ｋｕｂｏｔａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ １９７５，２３：９５５；またはＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編），「総合複素環化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，第１版，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８４、特に、第５巻、パート４ａの７３３頁以降およびその文献中に挙げられている文献；または「複素環化合物の化学（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ Ｉｎｃ．ＮＹおよびその文献中に挙げられている文献などの文献に記載されている方法に従って調製することができる。式ＩＩＩおよびＶの化合物は、例えば、Ｊ．Ａ．Ｋｉｒｉｓｔｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２１：１３０３またはＣ．Ｂ．Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３４，５６：２１９９に記載されているような常用法に従って調製することができる。

Ｒ^Ｘが塩素または臭素である式ＩＩの化合物は、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｅｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ １９７５，ｎｏ．３−４，６４７−６５３にＰ．Ｖｉａｌｌｅｆｏｎｔらが、またはＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７７，１４：１３１１にＧ．Ｍａｕｒｙらが記載している方法に従って、Ｒ^ＸがＯＨの化合物ＩＩから調製することもできる。

式ＩＩＩの化合物への好ましい経路を下の図式ｉｉｉに示す：

図式ｉｉｉ）

第一段階では、ピペラジン化合物ＶＩ（この式中、Ｑは、Ｈまたは第二アミンのための保護基である）をピリミジン化合物ＶＩＩ（この式中、Ｚは、ハロゲンである）と反応させて、式Ｖの化合物を生じる。その後、この化合物を、二官能性プロパン化合物Ｙ−（ＣＨ_２）_３−Ｙ’（この式中、ＹおよびＹ’は、異なる反応性の脱離基であり、これらは求核試薬により置換されている場合もある、例えば、Ｙ＝ＣｌおよびＹ’＝Ｂｒ）と反応させる。この方法は、本出願の序説で挙げた先行技術から、また、国際公開公報第９９／０９０１５号および同第０３／００２５４３号から知られている。ＹがＯＨである式ＩＩＩの化合物も、国際公開公報第０３／００２５４３号に開示されている方法により調製することができる。

式Ｉの化合物の簡単な生成法は、図式ｉｖ）に示すように、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下での式Ｒ^１−ＣＯＯＨのカルボン酸と４−メチル−３−チオセミカルバジドとの反応を含む。

図式ｉｖ）

この反応は、本明細書ならびにＥｌ−Ｄｅｅｎ，Ｉ．Ｍ．ａｎｄ Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｈ．Ｋ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ（２００２），１７７（３）：７３３−７４０；Ｆａｉｄａｌｌａｈら，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ（２００２），１７７（１）：６７−７９；Ｔｕｍｋｅｖｉｃｉｕｓ，Ｓｉｇｉｔａｓ ａｎｄ Ｖａｉｎｉｌａｖｉｃｉｕｓ，Ｐｏｖｉｌａｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ（２００２），５：２１３−２１５；Ｐａｌａｓｋａら，ＦＡＢＡＤ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｅｓ（２００１），２６（３）：１１３−１１７；Ｌｉ，Ｘｉｎ Ｚｈｉ ａｎｄ Ｓｉ，Ｚｏｎｇ Ｘｉｎｇ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００２），１３（２）：１２９−１３２；およびＳｕｎｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１），５７（１０）：２００３−２００９に記載されているような条件を使用して行うことができる。

ピリミジン化合物ＶＩＩの調製は、塩化ｔ−ブチルアミジニウムを適するβ−ケトエステルＶＩＩＩと反応させて、式ＩＸの２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリミジンを生じ、それを、塩化チオニル、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リンなどのハロゲン化試薬と反応させることによりハロ化合物ＶＩＩに変換できることによって、簡単に達成される（図式Ｖ参照）：

Ｒ^２がプロピル、イソプロピルもしくはｔ−ブチルなどのアルキルまたはトリフルオロメチルであるβ−ケトエステルＶＩＩＩは、市販されており、塩化ｔ−ブチルアミジニウム（これも、例えば、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｌｔｄ．から市販されている）と直接反応させることができる。

Ｒ^２がジフルオロメチルなどのフルオロアルキルであるβ−ケトエステルは、本明細書ならびにＢ．Ｔｒｏｓｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ（２００２），１２４（３５）：１０３９６−１０４１５；Ｐａｋｎｉｋａｒ，Ｓ．Ｋ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００１），８１（２）：１７５−１７９；およびＢｒｕｍｍｅｌｌ，Ｄａｖｉｄ Ｇ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１），４４（１）：７８−９３に記載さてるような方法に従ってメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン）と反応させることにより、対応する酸塩化物Ｒ^２−ＣＯＣｌから本出願に記載の方法に従って簡単に合成することができる。

別様に指示されていない場合には、上記の反応は、溶媒中、室温と使用する溶媒の沸点の間の温度で一般には行われる。あるいは、反応に必要な活性化エネルギーは、マイクロ波を使用してその反応混合物に導入することができ、これは、場合によっては、特に、遷移金属により触媒される反応の場合、価値があると実証されている（マイクロ波を使用する反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７，ｐ．９１９９ ｆｆ．，ｐ／９２２５ ｆｆ、また、全般的には、「有機合成におけるマイクロ波（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ａｎｄｒｅ Ｌｏｕｐｙ（編），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２参照。

使用することができる溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒；トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン；ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素；酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル；酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸；ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなどのアルコールである。

所望される場合には、反応中に放出されるプロトンを中和するために塩基の存在が可能である。適する塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水化物；ブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウム化合物などの有機金属化合物；およびトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機窒素塩基が挙げられる。最後の化合物は、同時に溶媒としての役割を果たすことができる。

粗製生成物は、例えば、濾過、蒸留での溶媒除去、または反応混合物からの抽出などのような通常の方法で単離することができる。得られた化合物は、例えば、溶媒からの再結晶、クロマトグラフィー、または酸付加塩への転化などによる通常の方法で精製することができる。

酸付加塩は、遊離塩基と対応する酸とを、適する場合には、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノールなどの低級アルコール；メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトンもしくはメチルエチルケトンなどのケトン；または酢酸エチルなどのエステルのような有機溶媒中の溶液の状態で混合することによる通常の方法で調製される。例えば、式Ｉの遊離塩基と、式Ｉ１モルにつき１から４モルといった適量の対応する酸とを、適する溶媒、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどの低級アルコールに溶解する。必要な場合には、熱をかけて固体を溶解してもよい。Ｉの酸付加塩が不溶性（非溶媒）である場合、溶媒を添加して、塩を沈殿させてもよい。適する非溶媒は、酢酸エチルなどのＣ_１〜Ｃ_４−脂肪族系酸のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルエステル；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどのような脂肪族および脂環式炭化水素；メチルｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルエーテルを含む。塩の熱溶液に非溶媒の一部を添加してもよいし、すべてを添加してもよく、そうして得られた溶液を冷却する。その後、母液中の塩の濃度が約１０ｍｇ／Ｌ以下ほどの低さになるまで、残りの非溶媒を添加する。

式Ｉの本発明の化合物は、驚くほど高選択的なドーパミンＤ_３受容体配位子である。Ｄ_１受容体、Ｄ_４受容体、α１−アドレナリン作動性および／またはα２−アドレナリン作動性受容体、ムスカリン作動性受容体、ヒスタミン受容体、アヘン剤受容体、特にドーパミンＤ_２受容体などの他の受容体に対する親和性が低いので、本化合物は、Ｄ_２受容体拮抗薬である古典的な神経弛緩薬より、生じる副作用が少ないと予想される。

Ｄ_３受容体に対する本発明の化合物の高い親和性は、原則として５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特に５ｎＭ未満の非常に低いインビトロＫ_ｉ値に反映される。［^１２５Ｉ］−ヨードスルピリドの置換は、例えば、Ｄ_３受容体に対する結合親和性を判定するための受容体結合研究に利用することができる。

Ｋ_ｉ（Ｄ_２）／Ｋ_ｉ（Ｄ_３）と表される、Ｄ_３受容体を基準にしたＤ_２受容体に対する本発明の化合物の選択性は、原則として少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００、さらに好ましくは少なくとも１５０、最も有利には２００より大きい。［^３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［^１２５Ｉ］ヨードスルピリドまたは［^１２５Ｉ］スピペロンの置換は、例えば、Ｄ_１、Ｄ_２およびＤ_４受容体に関する受容体結合研究を行う際に、利用することができる。

本化合物は、それらの結合プロフィールのため、ドーパミンＤ_３配位子に反応する疾病の治療に使用することができ、すなわち、ドーパミンＤ_３受容体に対して影響を及ぼすこと（モジュレーション）が病像の改善または疾病の治癒につながる医学的障害または疾病の治療に有効であると予想される。これらの疾病の例は、中枢神経系の障害または疾病である。

中枢神経系の障害または疾病は、脊髄、特に脳に影響を及ぼす障害を意味すると考える。本発明の意味の範囲内で、用語「障害」は、原則として病的状態または機能であると見なされる、また、それら自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れる障害および／または異常を示す。本発明の治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態、に向けることができる一方で、互いに原因的に関連しうる幾つかの異常を併せて、本発明に従って治療することができるパターンまたは症候群にすることもできる。

本発明に従って治療することができる障害は、特に、精神障害および神経障害である。これらの障害には、特に、急性外因反応タイプの精神病または例えば代謝障害、感染症および内分泌障害を随伴するような器質性もしくは外因性の原因の随伴する精神病などの症候性障害を含む器質性障害；精神***病ならびに精神***病型および妄想的障害などの内因性精神病；うつ病、大うつ病性障害、躁病および／または躁うつ状態などの感情障害；上記の障害、神経病性および身体表現性障害ならびにまたストレス関連障害の混合型；意識喪失、意識混濁、二重意識および人格障害などの解離性障害；自閉症；例えば、子供の多動、注意障害（過活動を伴うまたは伴わない注記欠陥障害）などの知能欠陥、学習および記憶に障害があるような記憶障害および認識障害（認識機能障害）、痴呆、ナルコレプシー、ならびに不穏下肢症候群などの睡眠障害といった幼児期および若年期に発症が見出される行動障害および感情障害などの注意および覚醒／睡眠挙動の障害；成長障害；不安状態；せん妄；男性インポテンスなどの性障害；食欲不振または過食症などの摂食障害；嗜癖；双極性障害；ならびに特記していな他の精神障害が挙げられる。

本発明に従って治療することができる障害には、パーキンソン病および癲癇、特に、それらに関連した感情障害も挙げられる。

嗜癖による疾病（物質乱用）、すなわち、薬剤または麻薬などの精神作用物質乱用により生じる精神障害および行動障害も治療可能であり、他のどこにも分類されない賭博嗜癖および／または衝動制御障害などの他の嗜癖行動も治療可能である。嗜癖性物質の例には、モルヒネ、ヘロインおよびコデインなどのオピオイド；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡ塩素イオンチャンネル複合体と相互作用する物質；鎮静剤；例えばベンゾヂアゼピンのような催眠薬および精神安定剤；ＬＳＤ；カンナビノイド；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；アンフェタミンおよびメチルフェニデートなどのアンフェタミン様物質；ならびにカフェインを含む他の興奮薬が挙げられる。特に考慮に入れる嗜癖性物質は、オピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンならびにアルコールである。

嗜癖障害の治療に関しては、それら自体が如何なる精神作用も有さない式Ｉの本発明の化合物が、特に好ましい。これは、ラットを用いた試験でも観察することができ、本発明に従って使用することができる化合物を投与した後、ラット自らの精神作用物質、例えばコカイン、の投与を減少させる。

本発明のもう一つの側面によると、本発明の化合物は、それらの原因の少なくとも一部がドーパミンＤ_３受容体の異常活性によるものでありうる障害の治療に適する。

本発明のもう一つの側面によると、本治療は、ドーパミンＤ_３受容体に対する好ましくは外来的に投与される結合パートナー（配位子）の結合による影響を（治療に都合が良いという意味の範囲内で）受けうる障害に対して、特に向けられる。

本発明の化合物で治療することができる疾病は、進行性発現、すなわち、上記の状態が経時的に変化することを、多くの場合、特徴とし、原則として、重症度は増し、状態が互いに合併しうる場合もあるし、既存の状態に加えて他の状態が表れる場合もある。

本発明の化合物は、中枢神経系の障害および特に上述の状態に関連する非常に多数の徴候、症状および／または機能不全の治療に使用することができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には、例えば、対現実関係障害、通常の社会的規範または世間の要求に応じる洞察および能力の欠如、気質の変化、個人的な衝動（空腹、睡眠、渇き、その他など）および気分の変化、観察し結合させる能力の障害、人格の変化、特に情緒不安定、幻覚、自我障害、注意散漫、相反感情、自閉症、離人症および妄覚、妄想観念、チャンティングスピーチ（単調な調子で話しを繰り返すこと）、共同運動欠如、歩幅の短い歩行、胴体および手足の曲がった姿勢、振戦、顔面表情貧困、単調な話しぶり、うつ病、感情鈍麻、自発性および決断力の障害、交際能力貧困、不安、神経性激越、どもり、社交恐怖、パニック障害、依存に関連した禁断症状、マニフォーム症候群、興奮および錯乱状態、不快気分、運動異常症候群およびチック病（ハンチングトン舞踏病およびジル・ド・ラ・ツレット症候群など）、眩暈症候群（末梢***性、回転性および振動性眩暈など）、メランコリー、ヒステリー、心気症、およびこれらに類するものが挙げられる。

本発明の意味の範囲内での治療は、特に、再発予防または段階的予防のような、予防的治療（予防法）、ならびに急性または慢性的な徴候、症状および／または機能不全の治療も包含する。本治療は、例えば、症状の抑制のためなど、症候に基づき方向付けることができる。それは、短期間にわたって行うことができ、中程度の期間にわたって方向付けることができ、または、例えば、維持療法の状況の中でなど、長期治療であることができる。

驚くべきことに、本発明の化合物を投与した時、１００ｎｇ／ｇを越える、または２００ｎｇ／ｇまでも、または５００ｎｇ／ｇまでもの高い脳内レベル（Ｃ_ｍａｘ値としてラットで判定）を達成することができる。

従って、本発明の化合物は、中枢神経系の疾病の治療、特に、感情の障害；神経性障害、ストレス障害ならびに身体表現性障害および精神病の治療、ならびに特に、神経***病およびうつ病の治療に優先的に適する。Ｄ_３受容体に関して選択性が高いため、本発明の式Ｉの化合物は、腎機能障害、とりわけ、糖尿病により引き起こされる腎機能障害（国際公開公報第００／６７８４７号参照）、および特に、糖尿病性腎障害の治療にも適する。

この治療の状況の中での記載の化合物の本発明による使用は、一つの方法を伴う。この方法では、原則として製薬学的および獣医学的慣例に従って調合された、有効量の一つ以上の化合物が、治療を受ける個体、好ましくは哺乳類、特に、人間、畜産動物または家畜に投与される。そうした治療が指示されるかどうか、どの形で行われるかは、個々の場合に依存し、また、存在する徴候、症状および／または機能不全、特定の徴候、症状および／または機能不全を発現する危険度、ならびに他の因子をを考慮に入れる医学的評価（診断）を必要とする。

原則として、本治療は、経口投与の場合には、体重１ｋｇにつき好ましくは約０．０１から１０００ｍｇ、さらに好ましくは０．１から１０００ｍｇ、または非経口投与の場合には、体重１ｋｇにつき好ましくは０．０１から１００ｍｇ、さらに好ましくは０．１から１００ｍｇが治療を受ける固体に適用されるように、適する場合には他の活性化合物または活性化合物を含有する製剤と共にまたは交代で、一日に一回のまたは反復的に投与することにより行われる。

本発明は、個体、好ましくは哺乳動物、特に人間、農場動物または家畜を治療するための医薬組成物の製造にも関する。従って、本化合物は、医薬適合性の賦形剤を、本発明の少なくとも一つの化合物および適する場合には他の活性化合物とともに含む医薬組成物の形態で、通常、投与される。これらの組成物は、例えば、経口投与、直腸内投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与または経鼻投与することができる。

適する医薬調合物の例は、粉末、顆粒、錠剤（特に、フィルム錠）、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、糖衣錠、カプセル（硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセルなど）などの固体医薬形態；坐薬または膣用剤形；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは硬膏などの半固体剤形；また、溶液、エマルジョン（特に、水中油型乳剤）、懸濁液（ローション、注射用製剤および注入用製剤など）ならびに点眼剤および点耳剤などの液体剤形である。埋め込み型放出装置も本発明の阻害剤を投与するために使用することができる。加えて、リポソームまたはマイクロスフェアの使用も可能である。

組成物を製造する際、本発明の化合物は、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈される。賦形剤は、固体、半固体または液体材料であることができ、これらは、本活性化合物のためのビヒクル、担体または媒体としての役割を果たす。

適する賦形剤は、医薬専門モノグラフに挙げられている。加えて、調合物は、医薬適合性の担体または通常の補助物質（滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；保存薬；酸化防止剤；鎮静薬；キレート剤；コーチング助剤；乳化安定剤；成膜剤；臭気隠蔽剤；矯味薬；樹脂；浸水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；色素；第四級アンモニウム化合物；リファッッティングおよびオーバーファッティング剤；軟膏、クリームまたは油用の原材料；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤またはコーチング剤などの錠剤助剤；噴射剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；蝋；可塑剤ならびに白色鉱油など）を含むことができる。これに関する調合は、例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ［調剤、化粧品および関連分野用補助物質の百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｅｄｌｓ］，第４版，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に記載されているような専門知識に基づく。

以下の実施例は、本発明を説明するために役立つものであり、本発明を制限するものではない。

化合物は、４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ ＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ）を使用するｄ_６−ジメチルスルホキシドもしくはｄ−クロロホルム中でのプロトン−ＮＭＲ、またはＣ１８材料を使用する高速傾斜（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）でのＨＰＬＣ−ＭＳにより一般には記録される質量分析、または融点のいずれかによって特性付けした。

核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表される化学シフト（δ）を指す。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおけるシフトの相対面積は、分子内の特定の官能基タイプについての水素原子数に対応する。多重度を考える場合、シフトの性質は、一重線（ｓ）、ブロード一重線（ｓ．ｂｒ）、二重線（ｄ）、ブロード二重線（ｄ ｂｒ．）、三重線（ｔ）、ブロード三重線（ｔ ｂｒ．）、四重線（ｑ）、ブロード四重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。

調製例
Ｉ．中間体：
ａ．３−メルカプト−４−メチル−トリアゾールの合成
ａ．１ ４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
６２．４ｇのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．３８５ｍｏｌ）を、２２ｇの酢酸（０．３６６ｍｏｌ）と３００ｍＬのジメチルホルムアミドの混合物に、１０分以内に、少しずつ添加した。温度が２２℃から約２６℃に上昇した。添加が完了した後、３０分間、攪拌を継続した。その後、３８．５ｇの４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．３６６ｍｏｌ）および１００ｍＬのピリジンを添加した。その反応混合物を１００℃に加熱し、この温度で４時間攪拌した。室温で１４時間、攪拌を継続した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を２００ｍＬのイソプロパノールおよび１５０ｍＬの酢酸エチルで処理し、８０℃で再び溶解した。室温に冷却している間に、生成物の結晶化が始まった。３００ｍＬのイソプロパノールを添加し、得られた懸濁液を１時間、室温で攪拌した。濾過により沈殿を回収し、各々７５ｍＬのイソプロパノールで二回洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、２０．４ｇの表題化合物を生じた。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１３．４（ｓ，ブロード，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。

ａ．２ ４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールは、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。

ｂ． ２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンの調製
ｂ．１ ２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン
２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−ｔ−ブチル−ピリミジン
３ｇの塩化ｔ−ブチルアミジニウム（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（３１．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールに溶解した。１２．７ｍＬのナトリウムメタノラート（メタノール中３０％）を室温で添加した。１５分後、４．８２ｇの４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸メチル（３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４時間、７８℃で攪拌し、１４時間、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させた。１５０ｍＬの水を添加し、２ＮのＨＣｌの添加によりｐＨを６〜７にした。沈殿を濾過し、水で洗浄して、真空の乾燥機内で乾燥させた。収量：２．３ｇ。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−ｔ−ブチル−４−クロロ−６−ジフルオロメチル−ピリミジン
２．８ｇの２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−ジフルオロメチル−ピリミジン（１３．９ｍｍｏｌ）および３ｍＬの塩化チオニルを１４時間、室温で攪拌し、さらに３時間、７６℃で攪拌した。２０ｍＬのジクロロメタンを冷却しながら添加し、続いて重炭酸ナトリウムの飽和水溶液１５ｍＬを添加した。有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製表題化合物を生じ、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／へキサン １：１）によって精製して、０．８ｇの生成物を生じた。

２−ｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−ジフルオロメチル−ピリミジン
６．３ｇのピペラジン（７３．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールに溶解した。２．３１ｇの２−ｔ−ブチル−４−クロロ−６−ジフルオロメチル−ピリミジン（１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３時間、７８℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１００ｍＬの水にゆっくりと添加した。冷却後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２にし、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を蒸発させて、２．３４ｇの表題化合物を生じた。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１．０３ｇの２−ｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−メチル−ピリミジン（３．８ｍｍｏｌ）、０．５ｍＬの１−ブロモ−３−クロロプロパン（４．９ｍｍｏｌ）および１．７ｍＬのトリエチルアミン（６．１ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して５時間還流させ、それによって沈殿が生成した。その沈殿を濾過して除去し、残った濾液を蒸発乾固させて、所望の生成物を生じた。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ．２ ２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ｔ−ブチル−ピリミジン
４０ｇの２−ｔ−ブチル−４−［ピペラジン−１−イル］−６−ｔ−ブチル−ピリミジンおよび４５．６ｇの１−ブロモ−３−クロロ−プロパンを１６０ｍＬのトルエンに溶解した。１３．３ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液および２．３ｇの臭化テトラブチルアンモニウム（水４０ｍＬに溶解したもの）を添加した。その混合物を、５０℃で５時間、激しく攪拌し続けた。その後、その反応混合物を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。その生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／０％から１０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を収率８２％で生じた。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ．３ ２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−プロピル−ピリミジン
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の１５ｇの２−ｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピル−ピリミジン（５７．２ｍｍｏｌ）、９ｇの１−ブロモ−３−クロロプロパン（５７．２ｍｍｏｌ）、８．７ｇのトリエチルアミン（８６．２ｍｍｏｌ）を加熱して、３時間還流させた。沈殿を濾過して除去し、残った濾液を蒸発乾固させた。こうして得られた粗製生成物をジクロロメタン／メタノール（０％から５％）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。収量：６ｇ（３１％）。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＩＩ．化合物Ｉの調製

塩酸２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔ−ブチル−ピリミジン
１ｇの２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ｔ−ブチル−ピリミジン（２．８３ｍｍｏｌ）、０．４ｇの４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（３．０９ｍｍｏｌ）、０．２ｇの水酸化リチウム（８．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウムのスパチュラチップを、２０ｍＬのジメチルホルムアミド中、２時間、８０℃で攪拌した。水および酢酸エチルを添加した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して溶媒を蒸発させた後、その粗製生成物を、ジクロロメタン−メタノール（１％から６％）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を併せ、溶媒を蒸発させた。残留物をイソプロパノールに溶解し、イソプロパノール中のＨＣｌの溶液を添加した。ジイソプロピルエチルエーテルを添加すると、生成物は、油状塊になった。溶媒をデカントし、残った油を蒸発乾固させて、０．６ｇ（４１％）の表題化合物を白色の固体として生じた。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１２．０（ｓ，１Ｈ，ブロード），６．８（ｓ，１Ｈ，ブロード），４．７（ｍ，２Ｈ，ブロード），３．４−３．７（ｍ，４Ｈ，非常にブロード），３．６（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０−３．４（ｍ，２Ｈ，非常にブロード），２．６（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ．２Ｈ），１．４（ｓ，１８Ｈ，ブロード）

塩酸２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔ−ブチル−ピリミジン
１ｇの２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ｔ−ブチル−ピリミジン（２．８３ｍｍｏｌ）、０．３５ｇの４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（３．０４ｍｍｏｌ）、０．２ｇの水酸化リチウム（８．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウムのスパチュラチップを、７２時間、２０ｍＬのジメチルホルムアミド中で攪拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン−メタノール（２％から１０％）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに付した。その生成物を含有する画分を併せ、溶媒を蒸発させて、残留物をイソプロパノールに再び溶解した。その溶液をＨＣｌ／イソプロパノールで処理した。ジイソプロピルエチルエーテルを添加し、それによって、油状沈殿が形成された。溶媒をデカントし、残った油を蒸発乾固させて、１．１ｇ（７７％）の表題化合物を白色の固体として生じた。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１２．５（ｓ，１Ｈ，ブロード），１２．１（ｓ，１Ｈ，ブロード），９．６５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．０（ｍ，ブロード，１Ｈ），４．７（ｍ，ブロード，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，ブロード，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１８Ｈ）。

フマル酸２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン
１ｇの２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−プロピル−ピリミジン（２．９５ｍｍｏｌ）を０．３７ｇの４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（３．２１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、０．３３ｇ（２１％）の表題化合物を固体として生じた。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ，フマル酸），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ）。

塩酸２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン
１ｇの２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−プロピル−ピリミジン（２．９５ｍｍｏｌ）を０．４２ｇの４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（３．２５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、０．５ｇ（３３．６％）の表題化合物を固体として生じた。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．４（ｓ，１Ｈ，ブロード），１２．１（ｓ，１Ｈ，ブロード），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．０（ｍ，ブロード，１Ｈ），４．５（ｓ，ブロード，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，ブロード，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，ブロード，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ）。

塩酸２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
３ｇの４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（２３．２２ｍｍｏｌ）を８．４７ｇの２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（２３．２２ｍｍｏｌ）と反応させて、８．７ｇの表題化合物を生じた。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．９（ｓ，１Ｈ，ブロード），７．２（ｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），３．５−３．８（ｍ，７Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ）。

塩酸２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
１ｇの４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（８．７ｍｍｏｌ）を３．２ｇの２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（８．７ｍｍｏｌ）と反応させて、２．１ｇの表題化合物を固体として生じた。

融点：９２〜９５℃
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，ブロード，４），３．６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，６Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。

塩酸２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン
０．３３ｇの４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（２．８８ｍｍｏｌ）を１ｇの２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ジフルオロメチル−ピリミジン（２．８８ｍｍｏｌ）と反応させて、０．４４４ｇの生成物を白色の固体として生じた。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．９（ｓ，ブロード，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，ブロード，４Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），４．６５（ｍ，ブロード，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，ブロード，４Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ）。

塩酸２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン
０．５ｇの４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（３．８７ｍｍｏｌ）を１．３４ｇの２−ｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ジフルオロメチル−ピリミジン（３．８７ｍｍｏｌ）と反応させて、０．５８ｇの表題化合物を生じた。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．８（ｓ，１Ｈ，ブロード），７．０（ｓ，１Ｈ），６．７（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），４．５−４．８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．６（ｍ，６Ｈ，ブロード），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ，ブロード），２．６（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，１０Ｈ）。

同じ合成手順に従って、式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは、表１の９から１２行目に与えられている意味を有する）の以下の化合物を合成することができる：

ＩＩＩ．２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジンの調製
１． ２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン・リン酸塩（モル比 １：２）の調製
エタノール（１ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エタノール（１ｍＬ）中の８５％のリン酸（０．５２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０℃に加熱して、透明な溶液を得た。２０ｍＬの酢酸エチルをこの温度でゆっくりと添加し、その混合物をゆっくりと周囲温度に冷却して、さらに２時間攪拌した。沈殿を濾過して、５ｍＬの酢酸エチルですすぎ、４５℃で真空乾燥させて、所望の塩を、その遊離塩基のリン酸に対するモル比１：２で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２４（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．８７−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。

Ｃ_２３Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_８Ｐ_２Ｓについての元素分析：
計算値：Ｃ，４３．０５；Ｈ，７．０７；Ｎ，１５．２８；Ｐ，９．６５；Ｓ，５．００；
実測値：Ｃ，４２．６７；Ｈ，６．９５；Ｎ，１５．１０；Ｐ，９．４２；Ｓ，４．４２。

２． ２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン・リン酸塩（モル比 １：４）の調製
イソプロパノール（７４．７０ｇ）中の２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン（７．４７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水中のＨ_３ＰＯ_４溶液（２８．８９ｇの水中、８．２３ｇのＨ_３ＰＯ_４（８５％））を添加した。その溶液を６０℃に加熱して、イソプロパノール（１．４１ｇ）中のその四リン酸塩（１４３ｍｇ）のスラリーを結晶種として添加した。その混合物をゆっくりと２０℃に冷却し、酢酸イソプロピル（１０３．９９ｇ）を充填した。固体を濾過して取り出し、イソプロパノール／酢酸イソプロピル（１：１）で洗浄した（２×２８ｇ）。その固体を７２℃の真空乾燥機内で乾燥させて、１３．１ｇ（収率９６．３％）の２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン・四リン酸塩を白色の固体として生じた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．２４（ｍ，８Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７９，２４．００，２９．３６，２９．６０，３０．１３，３０．２１，３７．３０，４０．７８，５０．５６，５４．４０，９４．５６，１４７．９３，１５２．５９，１６１．２７，１７３．４９，１７５．２１；
Ｃ_２３Ｈ_５１Ｎ_７Ｏ_１６Ｐ_４Ｓについての元素分析：
計算値：Ｃ，３２．９８；Ｈ，６．１４；Ｎ，１１．７１；Ｐ，１４．７９；Ｓ，３．８３；
実測値：Ｃ，３３．２１；Ｈ，６．２１；Ｎ，１１．５０；Ｐ，１３．９７；Ｓ，３．８３。

３． ２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン・硫酸塩（モル比 １：１）の調製
２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を６０℃でイソプロパノールに溶解した。イソプロパノール（１ｍＬ）中の濃硫酸（０．２２ｇ、９８％、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、透明な溶液を得た。フラスコを〜５０℃に保ちながら、酢酸エチル（２０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを周囲温度に冷却し、一晩、攪拌した。沈殿を濾過して、１０ｍＬの酢酸エチルですすぎ、４０℃で一晩、真空乾燥させて、２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン・一硫酸塩（１．０６ｇ）を得た。収率：８６．９％。

Ｃ_２３Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_４Ｓ_２についての元素分析：
計算値：Ｃ，５０．８０；Ｈ，７．６０；Ｎ，１８．０３；Ｓ，１１．７９；
実測値：Ｃ，５０．９７；Ｈ，７．８１；Ｎ，１８．２３；Ｓ，１２．０８。

４． ２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン・ベンゼンスルホン酸塩（モル比 １：１）の調製
酢酸エチル（５ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン（０．６３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）とベンゼンスルホン酸（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に温め、ヘプタン（５ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを周囲温度に冷却し、一晩攪拌した。沈殿を濾過して、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）ですすぎ、４５℃で真空乾燥させて、白色の結晶（０．８０ｇ）を得た。収率：９０．９％。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，δ）１．３２（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ）。

５． フマル酸、マレイン酸、ｐ−トシル酸、（Ｓ）−（＋）−１０−樟脳スルホン酸、グリコール酸、シュウ酸、粘液酸、硝酸、ｔｒａｎｓ−ケイ皮酸、２−フロ酸などの一酸塩；マレイン酸、ｐ−トシル酸、ベンゼンスルホン酸、（Ｓ）−（＋）−１０−樟脳スルホン酸、硝酸、メタンスルホン酸、マロン酸およびシュウ酸などの二塩；ならびに硝酸などの三塩を含む（しかし、これらに限定されない）、２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジンの他の酸塩の一般調製手順
２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジンとそれぞれの酸（１または２当量）の混合物を、遊離塩基１グラムにつき５ｍＬのアルコール系溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはイソプロパノール）に溶解する。必要な場合には、熱をかけて固体を溶解する。酢酸エチル、ヘプタンまたはメチルｔ−ブチルエーテルなどの非溶媒を添加して、塩を沈殿させる。その後、そのスラリーを２０℃未満に冷却し、母液中の生成物の濃度が１０ｍｇ／ｍＬ未満に下がるまで、さらなる非溶媒を添加する。沈殿を濾過し、使用した同じ溶媒ですすぎ、真空乾燥させて、対応する酸塩を生じる。その塩中のその酸の化学量論比を、力価検定または元素分析のいずれかによって判定する。

ＩＶ．ガレン投与形の例
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、錠剤プレスを使用し、常法でプレスする。

実施例８からの物質 ４０ｍｇ
トウモロコシデンプン １２０ｍｇ
ゼラチン １３．５ｍｇ
ラクトース ４５ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）（超顕微鏡的微細分散液の状態の化学的に純粋なケイ酸） ２．２５ｍｇ
バレイショデンプン（６％ペーストとして） ６．７５ｍｇ

Ｂ）糖衣錠
実施例８からの物質 ２０ｍｇ
錠剤芯組成物 ６０ｍｇ
糖化組成物 ７０ｍｇ
錠剤芯組成物は、トウモロコシデンプン９部、ラクトース３部、６０：４０のビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー１部から成る。糖化組成物は、ショ糖５部、トウモロコシデンプン２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部から成る。この方法で調製された糖衣錠に、後で、胃液耐性コーチングを施す。

Ｖ．生物学的調査
１．受容体結合研究：
試験すべき物質をメタノール／Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドのいずれかに溶解し、その後、水で希釈して所望の濃度にした。

ドーパミンＤ_３受容体：
このアッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定的に発現されているヒトドーパミンＤ_３受容体を有する〜１０^６のＨＥＫ−２９３細胞から誘導された膜、０．１ｎＭの［^１２５Ｉ］−ヨードスルピリドおよびインキュベーションバッファ（全結合）または加えて試験物質（阻害曲線）または１μＭのスピペロン（非特異的結合）から成った。各アッセイ混合物を３回ずつランした。

インキュベーションバッファは、５０ｍＭのトリス、１２０ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ_２、２ｍＭのＭｇＣｌ_２および０．１％のウシ胎仔血清アルブミン、１０μＭのキノロンおよび０．１％のアルコルビン酸（毎日新しく調製したもの）を含有していた。そのバッファをＨＣｌでｐＨ７．４にした。

ドーパミンＤ_２Ｌ受容体：
このアッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定的に発現されているヒトドーパミンＤ_２Ｌ受容体（長いアイソフォーム）を有する〜１０^６のＨＥＫ−２９３細胞から誘導された膜および０．０１ｎＭの［^１２５Ｉ］−ヨードスルピリドおよびインキュベーションバッファ（全結合）または加えて試験物質（阻害曲線）または１μＭのハロペリドール（非特異的結合）から成った。各アッセイ混合物を３回ずつランした。

インキュベーションバッファは、５０ｍＭのトリス、１２０ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ_２、２ｍＭのＭｇＣｌ_２および０．１％のウシ胎仔血清アルブミンを含有していた。そのバッファをＨＣｌでｐＨ７．４にした。

測定および分析：
２５℃で６０分間インキュベートした後、細胞採取装置を使用し、アッセイ混合物を減圧下でＷａｔｈｍａｎ ＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルタに通して濾過した。４ｍＬのＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ（登録商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加した後、それらのサンプルを１時間振盪し、その後、ベータ−カウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｔｒｉｃａｒｂ ２０００または２０００ＣＡ）で放射活性をカウントした。標準クエンチ系列およびその装置に付属のプログラムを使用して、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。

ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄが記載した「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムに類似のＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＡＳ）を使用し、反復非線形回帰分析により、阻害曲線を分析した。

これらの試験において、本発明の化合物は、Ｄ_３受容体に対して非常に良好な親和性（Ｋｉ＜１０ｎＭ、多くの場合＜５ｎＭ）を示し、選択的にＤ_３受容体に結合する。

この結合試験の結果を、既に記載されているトリアゾール化合物の代表と考えられる二つの対照化合物ＡおよびＢを使用して得られた結果と共に、表２に与える。Ｄ_３とＤ_２の相対親和性により、Ｄ_３受容体に対する本発明の化合物の高い選択性が証明される。

２．動物における化合物投薬後の血漿中および脳内化合物濃度の判定
雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをこの研究では使用した（１回の実験につき２から４匹）。前記動物は、投薬前一晩および研究継続期間中、絶食させたが、水は任意にさせておいた。

各ラットには、ガバージュにより１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）の用量を経口的に与えた。薬物投与の０．５、３および８時間後に、イソフルランを使用して三匹の動物に深く麻酔をかけ、イソフルラン麻酔が深くかかっている状態で出血（心臓穿刺）により安楽死させた。ＥＤＴＡ血液サンプルおよび脳組織を各ラットから採取することとなる。採取後、サンプルを迅速に氷浴内に配置し、サンプル採取から２時間以内に血液を約４℃で遠心分離した。得られた脳および血漿サンプルを清浄なガラス管に入れ、分析まで冷凍器で保管した。

適切な液体クロマトグラフィー−質量分析法を使用して、血漿サンプルを親化合物について分析した。それらの結果を、二つの対照化合物ＡおよびＢを使用して得られた結果と共に、表２に与える。それらの結果は、本発明の化合物で達成できる高い脳内濃度の例証となる。

Claims (18)

1. 式Ｉ：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、水素およびメチルから成る群より選択され；ならびに
   Ｒ^２は、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルから成る群より選択される）
   のトリアゾール化合物およびこれらの化合物の生理学的に許容される酸付加塩。
2. Ｒ^１が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、ｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１が、メチルである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^１が、水素である、請求項４に記載の化合物。
7. Ｒ^２が、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^１が、メチルである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^１が、水素である、請求項７に記載の化合物。
10. Ｒ^２が、ｎ−プロピルである、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^１が、メチルである、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^１が、水素である、請求項１０に記載の化合物。
13. 結合親和性率で表した時、少なくとも１００のドーパミンＤ_２受容体を基準にして、ドーパミンＤ_３受容体に対して選択性を有する、請求項１に記載の化合物。
14. 前記選択性が、少なくとも１５０である、請求項１３に記載の化合物。
15. ２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔ−ブチル−ピリミジン、
    ２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン、
    ２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン、および
    ２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔ−ブチル−ピリミジン、
    ２−ｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
    から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物ならびにこれらの化合物の生理学的に許容される酸付加塩。
16. 請求項１に記載の少なくとも一つの化合物を生理学的に許容される少なくとも一つの担体または補助物質とともに含む医薬組成物。
17. 有効量の請求項１に記載の少なくとも一つの化合物を、その必要がある被験者に投与することを含む、ドーパミンＤ_３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ_３作動薬での治療が可能な中枢神経系の医学的障害を治療するための方法。
18. 前記医学的障害が、精神***病である、請求項１７に記載の方法。