JP2010527986A - スピロ環状キナゾリン誘導体およびｐｄｅ７阻害剤としてのその使用 - Google Patents

スピロ環状キナゾリン誘導体およびｐｄｅ７阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｒ２およびＲ３が明細書中に示す意味を持つ、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体およびプロドラッグを提供する。化合物はＰＤＥ７阻害剤であり、特に疼痛、特に神経因性疼痛の治療においていくつかの治療上の用途を有する。
【化１】

Description

本発明は、スピロ環状誘導体、ならびにその調製方法、その調製に使用する中間体、そのような誘導体を含有する組成物およびその使用に関する。
本発明のスピロ環状誘導体はＰＤＥ７阻害剤であり、特に疼痛、特に神経因性疼痛の治療においていくつかの治療上の用途を有する。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）とは、二次メッセンジャー分子ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを対応する不活性の５’−一リン酸ヌクレオチドへと加水分解し、それによりその生理的レベルを制御するプロセスによって、様々な細胞シグナル伝達プロセスに影響を与える酵素のファミリーである。二次メッセンジャーｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、数々の細胞内プロセスの制御を担っている。少なくとも１１個のＰＤＥファミリーが存在し、一部（ＰＤＥ３、４、７、８）はｃＡＭＰに特異的であり、他のものはｃＧＭＰに特異的である（ＰＤＥ５、６、および９）。
ＰＤＥ７はＰＤＥファミリーの１つのメンバーであり、２つのサブクラスメンバーＰＤＥ７ＡおよびＢを含む。ＰＤＥ７のｍＲＮＡは、Ｔ細胞関連障害などのいくつかの疾患の病因において重要であることが知られている、様々な組織および細胞種中で発現される。具体的には、ＰＤＥ７Ａおよびそのスプライシング変異体は、活性Ｔ細胞（Ｌ．Ｌｉ、Ｃ．ＹｅｅおよびＪ．Ａ．Ｂｅａｖｏ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（１９９９）、２８３、８４８〜８５１）およびＢリンパ球（Ｒ．Ｌｅｅ、Ｓ．Ｗｏｌｄａ、Ｅ．Ｍｏｏｎ、Ｊ．Ｅｓｓｅｌｓｔｙｎ、Ｃ．ＨｅｒｔｅｌおよびＡ．Ｌｅｒｎｅｒ、Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ、（２００２）、１４、２７７〜２８４）、自己免疫疾患（Ｌ．Ｌｉ他、上記）、ならびに気道疾患（Ｓ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００３）、２８４、Ｌ２７９〜Ｌ２８９）においてアップレギュレーションされている。したがって、ＰＤＥ７の選択的阻害剤は、免疫抑制剤ならびに呼吸器の状態、たとえば、慢性閉塞性肺疾患および喘息の治療のどちらにおいても、幅広い用途を有することが予測される（Ｎ．Ａ．Ｇｌａｖａｓ、Ｃ．Ｏｓｔｅｎｓｏｎ、Ｊ．Ｂ．Ｓｃｈａｅｆｅｒ、Ｖ．ＶａｓｔａおよびＪ．Ａ．Ｂｅａｖｏ、ＰＮＡＳ、（２００１）、９８、６３１９〜６３２４）。
ラットでの研究により、ＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡは、神経細胞集団および非神経細胞集団のどちらにおいてもラット脳内に幅広く分布していると判明したことが示された。最高のレベルが嗅球、嗅結節、海馬、小脳、内側手綱核、松果体、最後野、および脈絡叢中で観察される。ＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡはまた、他の非脳組織中でも広く検出される。これらの結果は、ＰＤＥ７Ａが多くの脳機能においてｃＡＭＰシグナル伝達の制御に関与していることと矛盾がなく、ＰＤＥ７Ａが記憶、鬱病、および嘔吐に影響を与える場合があることを示唆している（Ｘ．Ｍｉｒｏ、Ｓ．Ｐｅｒｅｚ−Ｔｏｒｒｅｓ、Ｊ．Ｍ．Ｐａｌａｃｉｏｓ、Ｐ．Ｐｕｉｇｄｏｍｅｎｅｃｈ、Ｇ．Ｍｅｎｇｏｄ、Ｓｙｎａｐｓｅ、（２００１）、４０、２０１〜２１４）。アルツハイマー病との関連も示唆されている（Ｓ．Ｐｅｒｅｚ−Ｔｏｒｒｅｓ他、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、（２００３）１８２、３２２〜３３４）。さらに、ＰＤＥ７は、受胎障害（ＷＯ０１／８３７７２）および白血病（Ｒ．Ｌｅｅ他、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、（２００２）１４、２７７〜２８４）の両方にも関連づけられている。
ＰＤＥ７Ａは酵母（Ｔ．Ｍｉｃｈａｅｌｉ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９３）２６８、１２９２５〜１２９３２）、ヒト（Ｐ．Ｈａｎ、Ｚ．ＸｉａｏｙａｎおよびＭ．Ｔａｍａｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９７）２７２、１６１５２〜１６１５７）、マウス（Ｔ．ＢｌｏｏｍおよびＪ．Ａ．Ｂｅａｖｏ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、（１９９６）、９３、１４１８８〜１４１９２）から単離されており、ＰＤＥ７ＡレベルアップレギュレーションがヒトＴリンパ球中で見られる（Ｍ．ＩｃｈｉｍｕｒａおよびＨ．Ｋａｓｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（１９９３）、１９３、９８５〜９９０）。
ＰＤＥ７ファミリーの第２のメンバーであるＰＤＥ７Ｂは、Ｃ末端触媒ドメインでＰＤＥ７Ａと７０％のアミノ酸相同性を共有する（Ｎ末端ドメインは、ＰＤＥファミリー全体にわたって保存されているリン酸化部位を含有する、制御ドメインである）。ＰＤＥ７ＢはｃＡＭＰ特異的であり、マウス（受託番号ＡＪ２５１８５８）およびヒト（受託番号ＡＪ２５１８６０）源からクローニングされている（Ｃ．Ｇａｒｄｎｅｒ、Ｎ．Ｒｏｂａｓ、Ｄ．ＣａｗｋｉｌｌおよびＭ．Ｆｉｄｏｃｋ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）、２７２、１８６〜１９２）。これは、様々な組織、すなわち、脳の尾状核、被殻および後頭葉ならびに心臓の周辺、卵巣および下垂体、腎臓および肝臓、小腸および胸腺、さらには骨格筋、結腸、膀胱、子宮、前立腺、胃、副腎および甲状腺中で発現されることが示されている。ＰＤＥ７Ｂはまた、いくつかの一般的なＰＤＥ阻害剤を区別することも示されている（Ｊ．Ｍ．Ｈｅｔｍａｎ、Ｓ．Ｈ．Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ、Ｎ．Ａ．ＧｌａｖａｓおよびＪ．Ａ．Ｂｅａｖｏ、ＰＮＡＳ、（２０００）、９７、４７２〜４７６）。しかし、ザプリナスト、ロリプラムおよびミルリノンなどの多くの標準のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ７Ｂを特異的に阻害しない。
ＰＤＥ７の阻害剤は、様々なＰＤＥ７関連疾患の治療におけるその使用が知られている。たとえば、ＷＯ０２／０７４７５４は、式：
Figure 2010527986
 の化合物、およびＴ細胞関連疾患、自己免疫疾患、骨関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、癌、後天性免疫不全症候群、アレルギーまたは炎症性腸疾患などのＰＤＥ７関連障害の治療におけるその使用を記載している。
ＷＯ２００４／０２６８１８は、式：
Figure 2010527986
 の化合物、およびＰＤＥ７関連障害の治療におけるその使用を記載している。
ＷＯ２００６／０９２６９１は、神経因性疼痛の治療におけるＰＤＥ７阻害剤の使用を記載している。
ＷＯ２００７／０６３３９１として公開されている国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００３３８８号は、式：
Figure 2010527986
 の化合物、および疼痛を含めたＰＤＥ７関連障害の治療におけるその使用を記載している。
ＰＤＥ１アイソフォームは、脳、心筋細胞および血管平滑筋細胞中で発現される。ＰＤＥ１の３つのサブタイプ、すなわち、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃは、すべてＣａ２＋−カルモジリンで活性化され、ノルアドレナリンおよびアンジオテンシンなどの血管収縮剤によって活性化されることが知られている（Ｒｙｂａｌｋｉｎ他、環状ＧＭＰホスホジエステラーゼおよび平滑筋機能の制御（Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３；９３：２８０〜）。ＰＤＥ１Ｃを含めたサブユニットのうちの任意のものの阻害は、内在性血管収縮剤によって誘発される血管緊張の増加を予防する可能性が高く、緊張性の活性系において、血管拡張、紅潮、および頻脈症をもたらし得る（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５（３）、２００５、２３８〜２４４）。非選択的ＰＤＥ阻害による慢性血管拡張は心血管系の病変を誘発することが知られており、したがって、ＰＤＥ１アイソフォームを超える選択性の増加は、心血管毒性の確率の低下をもたらす可能性が高い。
本発明者らは、驚くべきことに、ＷＯ０２／０７４７５４の一般開示の範囲内に入るが、それ中に具体的に開示または例示されていない化合物の１つのクラスが、ＷＯ０２／０７４７５４中に例示されている最も近い化合物と比較した場合に、ＰＤＥ１Ｃ酵素よりもＰＤＥ７Ａ酵素の阻害に対して予想外に優れた選択性を示すことを見出した。この増加した選択性は、患者において、最も近い従来技術の化合物よりも心血管毒性の確率の低下を示す化合物をもたらす可能性が高い。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2010527986
 またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグを提供する
［式中、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＮであり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣＮであり、
Ａは、単結合、ＣＨ２、ＯまたはＳであり、
Ｂは、単結合、ＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキル（１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルキルチオまたはＣＮであり、
Ｒ３は、以下の基（ｉ）〜（ｘ）から選択され：
Figure 2010527986
 Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキル（１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ’は、（Ｃ１〜６）アルキル（１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）である］。
本発明の文脈では、用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を示す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−エチルブチルおよび２，２−ジメチルブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、（Ｃ１〜４）アルキル基、特にメチルおよびエチル、特にメチルである。
記載した場合は、アルキル基は１〜３個のフッ素原子によって置換されていてよい。置換は、アルキル鎖上の任意の位置であってよい。好ましくは、そのようなフッ化アルキル基は、１〜４個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する。モノ−、ジ−およびトリフルオロメチル基（特にトリフルオロメチル）、ならびにモノ−、ジ−およびトリフルオロエチル基（特に２，２，２−トリフルオロエチル）が、特に好ましい。
用語「アルコキシ」とは、「アルキル−Ｏ−」を示し、「アルキル」は、その最も広範な態様または好ましい態様のどちらかで、上記定義したとおりである。好ましいアルコキシ基は、（Ｃ１〜４）アルコキシ基、特にメトキシおよびエトキシである。
用語「アルキルチオ」とは、「アルキル−Ｓ−」を示し、「アルキル」は、その最も広範な態様または好ましい態様のどちらかで、上記定義したとおりである。好ましいアルキルチオ基は、（Ｃ１〜４）アルキルチオ基、特にメチルチオおよびエチルチオである。
用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。好ましいハロゲン基は、フルオロおよびクロロである。
好ましくは、ｍは、０または１、より好ましくは１である。
好ましくは、ｎは、０または１、より好ましくは０である。
好ましくは、Ｘは、ＯまたはＮ−ＣＮ、より好ましくはＯである。
好ましくは、Ｒ１は、ＦまたはＣｌ、より好ましくはＣｌである。
好ましくは、Ａは、単結合またはＯ、より好ましくはＯである。
Ｂ基がＯＣＨ２である場合、酸素原子はベンゼン環と結合しており、メチレン基はＲ３基と結合している。
好ましくは、Ｂは単結合である。
好ましくは、Ｒ２は、ＦまたはＣｌ、より好ましくはＦである。
好ましくは、Ｒ３は、基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）、より好ましくは基（ｉ）または（ｉｉ）、特に基（ｉｉ）である。
一実施形態では、基−Ｂ−Ｒ３は、フェニル環の２位に存在する（Ａ基の位置が１位である）。他の実施形態では、基−Ｂ−Ｒ３は、３位に存在する。さらなる実施形態では、基−Ｂ−Ｒ３は、４位に存在する。
本発明の特に好ましい化合物には、式（Ｉ）中のそれぞれの変数が、それぞれの変数について適切および／または好ましい基から選択されるものが含まれる。本発明のさらにより好ましい化合物には、式（Ｉ）中のそれぞれの変数が、それぞれの変数についてより好ましいまたは最も好ましい基から選択されるものが含まれる。
以下の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグが好ましい。
５−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）］−２−フルオロ安息香酸；
３−（８’−クロロ−２−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル安息香酸；
５−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−４’−イル）］−２−フルオロ安息香酸；
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
［３−（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）フェノキシ］酢酸；
２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝−３−フルオロ安息香酸；
２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−オキシ｝−３−フルオロ安息香酸；
３−クロロ−２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝安息香酸；
３−クロロ−２−｛（８’−フルオロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝安息香酸；
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸；
｛４−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸；
メチル ２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロベンゾエート。
以下の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグがより好ましい。
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン。
以下の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグが最も好ましい。
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン。
本発明は、その最も広範な態様または好ましい態様のどちらかの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物を、さらに含む。
本発明は、医薬品として使用するための、その最も広範な態様または好ましい態様のどちらかの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグをさらに含む。
本発明は、ＰＤＥ７阻害剤による治療に関連する疾患または状態を治療するための医薬品の製造における、その最も広範な態様または好ましい態様のどちらかの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグの使用をさらに含む。
本発明は、ＰＤＥ７阻害剤による治療に関連する疾患または状態の治療で使用するための、その最も広範な態様または好ましい態様のどちらかの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグをさらに含む。
本発明は、有効量の、その最も広範な態様または好ましい態様のどちらかの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ＰＤＥ７阻害剤による治療に関連する疾患または状態の治療方法をさらに含む。
ＰＤＥ７阻害剤である式（Ｉ）の化合物は、様々な障害の治療に潜在的に有用である。疼痛、特に神経因性疼痛の治療が、好ましい使用である。
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に傷害性のある刺激の危険を警告するように設計されている重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特別なセットを介して作動し、末梢伝達機構を介した侵害刺激によって活性化される（総説には、Ｍｉｌｌａｎ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、（１９９９）、５７、１〜１６４を参照）。これらの感覚線維は侵害受容器として知られており、特徴的に伝導速度の遅い、小さな直径の軸索である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続期間および質をコードしており、また、その組織分布的に組織された脊髄への突出のおかげで、刺激の位置をコードしている。侵害受容器は、主にＡ−δ線維（ミエリン化）およびＣ線維（非ミエリン化）の２種類が存在する侵害受容性の神経線維上に見つかる。侵害受容器のインプットによって生じる活性は、後角内での複雑な処理の後に、直接または脳幹中継核を介して、基底腹側視床へ、その後、皮質へと伝達され、ここで疼痛感覚が生成される。
疼痛は、一般に急性または慢性として分類し得る。急性疼痛は突然始まり、短命である（通常は１２週間以下）。これは、通常は特定の傷害などの特定の原因に関連しており、多くの場合は鋭くかつ重度である。これは、手術、歯科的処置、挫傷または捻挫から生じる特定の傷害後に起こる場合がある種類の疼痛である。急性疼痛は、一般に、どのような持続性の心理学的応答ももたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期的な疼痛であり、典型的には３カ月よりも長く持続し、顕著な心理学的および情動的な問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛（たとえば、有痛性の糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛および慢性手術後疼痛である。
疾患または外傷によって相当な傷害が体組織に起こった場合、侵害受容器の活性化の特徴が変更され、末梢的に、傷害周辺に局所的に、および侵害受容器が終結する場所で中枢的に感作が存在する。これらの作用は増大した疼痛感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構は、修復プロセスが起こることをより良好に可能にし得る保護挙動の促進に有用な場合がある。通常の予測は、傷害が治癒した後に感受性が正常に戻ることである。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過敏症が治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは、多くの場合神経系の傷害によるものである。この傷害は、多くの場合、適応不全および異常活性に関連する感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（２０００）、２８８、１７６５〜１７６８）。
患者の症状のうちで不快および異常な感受性が特色となっている場合に、臨床的疼痛が存在する。患者は相当に不均一である傾向にあり、様々な疼痛症状を提示し得る。そのような症状には、１）鈍い、灼けつく、または突き刺すようであり得る自発性疼痛、２）侵害刺激に対する誇張された疼痛応答（痛覚異常過敏）、および３）通常は無害の刺激によって生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒ他、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、１３〜４４）が含まれる。様々な形態の急性および慢性疼痛患者が同様の症状を有し得るが、根底にある機構は異なる場合があり、したがって異なる治療戦略を要し得る。したがって、疼痛は、侵害受容性、炎症性および神経因性の疼痛を含めた、異なる病態生理学に従ったいくつかの異なるサブタイプに分類することもできる。
侵害受容性疼痛は、組織傷害によって、または傷害を引き起こす潜在性を有する激烈な刺激によって誘発される。疼痛求心性神経は、傷害部位での侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、その終結レベルで脊髄中のニューロンを活性化させる。その後、これが脊髄路を上って脳までリレーされ、ここで疼痛が認知される（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は２種類の求心性神経線維を活性化させる。ミエリン化Ａ−δ線維は迅速に伝達し、鋭くかつ突き刺すような疼痛感覚を担っている一方で、非ミエリン化Ｃ線維はより遅い速度で伝達し、鈍いまたはうずくような疼痛を伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎からの疼痛、手術後疼痛（任意の種類の外科的処置に続く疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛ならびに背部痛の顕著な特長である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（たとえば、骨痛、頭痛、顔面痛もしくは内臓痛）または癌治療に関連する疼痛（たとえば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群もしくは放射線後症候群）などの慢性疼痛であり得る。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こり得る。背部痛は、ヘルニア状態もしくは破裂した椎間板または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群もしくは後縦靱帯の異常が原因であり得る。背部痛は自然に回復し得るが、１２週間を超えて持続する一部の患者では、これは慢性症状となり、著しく衰弱させる場合がある。
神経因性疼痛は、現在、神経系の原発性の病変または機能不全によって開始または引き起こされる疼痛として定義されている。神経損傷は外傷および疾患によって引き起こされる場合があり、したがって、用語「神経因性疼痛」には、多様な病因論を有する多くの障害が包含される。これらには、それだけには限定されないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、***、多発性硬化症、脊髄傷害、パーキンソン病、癲癇およびビタミン欠乏症に関連する疼痛が含まれる。神経因性疼痛は、保護的役割を持たないため、病理的である。多くの場合これは、最初の原因が消えたずいぶん後にも存在し、一般的に何年も持続し、患者の生活の質を顕著に低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、Ｌａｎｃｅｔ、（１９９９）３５３、１９５９〜１９６４）。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患を患っている患者間でさえも多くの場合異なっているため、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ＆Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、Ｐａｉｎ補遺、（１９９９）、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、上記）。それらには、連続的な場合がある自発性疼痛、ならびに痛覚異常過敏（侵害刺激に対する感受性の増加）および異痛症（通常は無害の刺激に対する感受性）などの発作性または異常によって誘発された疼痛が含まれる。
炎症プロセスは、生化学的および細胞事象の複雑な系統であり、組織傷害または外来物質の存在に応答して活性化され、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節痛が最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患が先進国における最も一般的な慢性炎症性状態の１つであり、関節リウマチが身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因論は知られていないが、現在の仮説では、遺伝学的および微生物学的因子がどちらも重要であり得ることが示唆されている（Ｇｒｅｎｎａｎ＆Ｊａｙｓｏｎ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。約１６００万人の米国人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患に罹患していると推定されている。そのうちのほとんどが６０歳を超えており、これは集団の年齢が増加するにつれて４０００万人まで増加すると予測されており、このことにより、これは非常に重大な公衆衛生の問題となっている（Ｈｏｕｇｅ＆Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、（２００２）、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ他、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。骨関節炎患者のほとんどが、それに関連する疼痛のため、医学的治療を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に顕著な影響を与え、その後の生活における身体障害の主な原因として知られている。強直性脊椎炎も、脊髄および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。これは、一生を通じて起こる背部痛の間欠的なエピソードから、脊髄、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで多様である。
別の種類の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛が含まれる内臓痛である。内臓痛とは、腹腔の器官が包含される内臓に関連する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化内臓痛および非消化内臓痛に分けることができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸管系（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤに関しては胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤに関してはクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含めた、現在では中等度にしか制御されていない広範囲の病状が含まれ、これらはすべて、定期的に内臓痛を生じる。他の種類の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎に関連する疼痛ならびに骨盤痛が含まれる。
一部の種類の疼痛は複数の病因論を持ち、したがって複数の領域に分類することができることに注意されたい。たとえば、背部痛および癌性疼痛は、侵害受容性および神経因性の要因をどちらも有する。
他の種類の疼痛には、
・筋痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含めた、筋骨格障害から生じる疼痛、
・狭心症、心筋梗塞、増帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含めた、心臓および血管の疼痛、
・偏頭痛（前兆ありの偏頭痛および前兆なしの偏頭痛を含む）、群発頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛ならびに血管障害に関連する頭痛などの頭痛、
・歯痛、耳痛、口腔内灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜痛を含めた口腔顔面痛
が含まれる。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、疼痛以外の状態の治療にも有用である。具体的には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｔ細胞関連疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、癌、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、アレルギーおよび炎症性腸疾患の治療に有用である。
本発明は、疼痛（特に神経因性疼痛）、Ｔ細胞関連疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、癌、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、アレルギーおよび炎症性腸疾患から選択される状態または障害を治療する医薬品の製造における、その最も広範な態様または好ましい態様のどちらかの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用をさらに含む。
本発明はまた、疼痛（特に神経因性疼痛）、Ｔ細胞関連疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、癌、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、アレルギーおよび炎症性腸疾患から選択される状態または障害の治療で使用するための、その最も広範な態様または好ましい態様のどちらかの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグも含む。
本発明はさらに、有効量の、その最も広範な態様または好ましい態様のどちらかの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、疼痛（特に神経因性疼痛）、Ｔ細胞関連疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、癌、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、アレルギーまたは炎症性腸疾患から選択される疾患または状態の治療方法を含む。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成する。例には、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、炭酸水素／炭酸、硫酸水素／硫酸、ホウ酸、カンシラート、クエン酸、シクラミン酸、エジシル酸、エシレート、ギ酸、フマル酸、グルセプテート、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヒベンズ酸、塩酸／塩化物、臭化水素酸／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メシル酸、メチル硫酸、ナフチル酸、２−ナプシル酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸、サッカリン酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸およびキシノホ酸の塩が含まれる。
適切な塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成する。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が含まれる。
酸および塩基のヘミ塩、たとえば、ヘミ硫酸およびヘミカルシウム塩も形成し得る。
適切な塩の総説には、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法のうちの１つまたは複数によって調製し得る。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）酸または塩基不安定性の保護基を式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から除去すること、または所望の酸もしくは塩基を用いて、適切な環状前駆体、たとえば、ラクトンまたはラクタムを開環させることによる方法、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基と反応させることによって、または適切なイオン交換カラムによって、式（Ｉ）の化合物の１つの塩を別の塩に変換することによる方法。
３つの反応はすべて、典型的には溶液中で実施される。生じた塩が沈殿する場合があり、濾過によって収集するか、または溶媒の蒸発によって回収し得る。生じた塩のイオン化の度合は、完全にイオン化状態からほとんど非イオン化状態まで、変動し得る。
本発明の化合物は、完全に非晶質から完全に結晶性の範囲の固体状態の連続体で存在し得る。用語「非晶質」とは、物質が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて固体または液体の物理特性を示し得る状態をいう。典型的には、そのような物質は特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示す一方で、より正式には液体として記載される。加熱した際、固体から液体への特性の変化が起こり、これは、典型的には二次の状態の変化によって特徴づけられる（「ガラス転移」）。用語「結晶性」とは、物質が分子レベルで規則的な秩序の内部構造を有し、明確なピークを有する特有のＸ線回折パターンを与える固相である。そのような物質も、十分に加熱した際は液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化によって特徴づけられる（「融点」）。
本発明の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和の形態でも存在し得る。本明細書中で使用する用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体を記載する。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いる。本発明は非溶媒和物およびすべての溶媒和物を包含する。
現在受け入れられている有機水和物の分類系は、単離部位、チャネル、または金属イオン配位の水和物を定義するものである。製薬固体における多型性（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ）、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物とは、水分子が、介在有機分子によって互いとの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子状チャネルで、他の水分子の隣に配置されている。金属イオン配合水和物では、水分子が金属イオンと結合している。
溶媒または水が密に結合している場合、複合体は湿度とは無関係に明確に定義された化学量論を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水が弱く結合している場合は、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存する。そのような、非化学量論が標準となる。
本明細書中以降、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及には、その塩および溶媒和物ならびにその塩の溶媒和物への言及が含まれる。
本発明の化合物には、すべてのその多型体および晶癖を含めた、本明細書中で上に定義した式（Ｉ）の化合物、本明細書中で以下に定義するそのプロドラッグおよび異性体（光学的異性体、幾何学的異性体および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識した式（Ｉ）の化合物が含まれる。
示したように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。したがって、それ自体ではわずかな薬理活性しか有さないまたは薬理活性を有さない場合がある式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、身体内または身体上に投与した場合に、たとえば加水分解切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物へと変換されることができる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、新規送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、第１４巻、ＡＣＳシンポジウムシリーズ（ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに薬物設計における生体可逆的担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見つけ得る。
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として知られる特定の部分で置き換えることによって生成することができ、たとえば、プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する。したがって、適切なプロドラッグは、そのエステルを含み、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素がエステル残基で置き換えられている。用語「エステル残基」とは、加水分解などの生物学的方法によってｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、遊離カルボン酸基を有する式（Ｉ）の化合物またはその塩を形成することができる、エステル基を意味する。
化合物がそのようなプロドラッグであるかどうかは、たとえば、それをラットまたはマウスなどの実験動物内に静脈内注射によって投与し、その後、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を検出できるかどうかを決定するために動物の体液を調査することによって、決定することができる。
エステル残基の好ましい例には、以下のものが含まれる：
直鎖または分枝鎖のアルキル基であり得るＣ１〜２０アルキル基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルおよびイコサニル、特にＣ１〜１２アルキル基、好ましくはＣ１〜８アルキル基、より好ましくはＣ１〜６アルキル基、最も好ましくはＣ１〜４アルキル基、たとえば上に定義および例示したもの、
Ｃ１〜１０ハロアルキル基（１つまたは複数のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子、より好ましくはフッ素原子によって置換されたアルキル基と定義される）、好ましくはＣ１〜８ハロアルキル基、より好ましくはＣ１〜６ハロアルキル基、最も好ましくはＣ１〜４ハロアルキル基、たとえば、モノ−、ジ−またはトリフルオロメチル、モノ−、ジ−またはトリクロロメチル、ブロモメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロプロピルおよびペルフルオロブチル、
Ｃ１〜１０ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシ（−ＯＨ）基によって置換されたアルキル基と定義される）、好ましくはＣ１〜８ヒドロキシアルキル基、より好ましくはＣ１〜６ヒドロキシアルキル基、最も好ましくはＣ１〜４ヒドロキシアルキル基、たとえば、ヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、１−、２−または３−ヒドロキシプロピル、および１−、２−、３−または４−ヒドロキシブチル、
（Ｃ１〜１０アルコキシ）Ｃ１〜１０アルキル基（アルコキシ基によって置換されたアルキル基と定義される）、好ましくは（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル基、より好ましくは（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４アルキル基、最も好ましくは（Ｃ１〜４アルコキシ）メチル基、たとえば、メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチルおよびｔ−ブトキシメチル基、
Ｃ１〜６アルコキシル化（Ｃ１〜６アルコキシ）メチル基、たとえば２−メトキシエトキシメチル基、
ハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）メチル基、たとえば、２，２，２−トリクロロエトキシメチルおよびビス（２−クロロエトキシ）メチル基、
Ｃ３〜８シクロアルキル基、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基、
アラルキル基、たとえば、１〜３個のＣ６〜１４アリール基［式中、アリール部分は、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルから選択される］によって置換されたＣ１〜６アルキル基、たとえば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルおよび９−アントリルメチル基、ならびに、アリール基のうちの１つまたは複数が、１つまたは複数（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個のみ）のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、ハロゲンまたはシアノ置換基によって置換された、１〜３個の置換Ｃ６〜１４アリール基によって置換されたＣ１〜６アルキル基、たとえば、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルおよび４−シアノベンジル基、特にベンジル基、
テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基が、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基、たとえば、テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシ−テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、および４−メトキシ−テトラヒドロチオピラン−４−イル基、
テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフラニル基が、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフラニル基、たとえば、テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロチオフラン−２−イル基、
Ｃ２〜１０アルケニル基、たとえば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネイルおよびデセニル基、
Ｃ２〜１０アルキニル基、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニル基。
前述の例に従った置換基のさらなる例および他のプロドラッグ種の例は、前述の参考文献中に見つけ得る。
さらに、式（Ｉ）の特定の化合物は、それ自体が式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することができる。構造異性体が低エネルギー障壁によって相互転換できる場合、互変異性の異性（「互変異性」）が起こる場合がある。これは、環状尿素、チオ尿素もしくはシアノグアニジン基を含有する式（Ｉ）の化合物中でプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含有する化合物中でいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。その結果、単一の化合物が複数種類の異性を示し得る。
本発明の範囲内には、複数種の異性を示す化合物を含めた式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、ジアステレオアイソマー（特にシス／トランス異性体）および互変異性体、ならびにその１つまたは複数の混合物が含まれる。また、酸対イオンが光学的に活性のある付加または塩基塩、たとえば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンも含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離し得る。
個々の鏡像異性体を調製／単離する慣用技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性のある化合物、たとえばアルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させ得る。生じたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、当業者に周知の手段によってジアステレオアイソマーのうちの一方または双方を対応する純粋な鏡像異性体に変換し得る。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、鏡像異性的に濃縮された形態で、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、不斉樹脂上で、０〜５０体積％のイソプロパノール、典型的には２％〜２０％、および０〜５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、得られ得る。溶出液の濃縮により、濃縮された混合物が得られる。
任意のラセミ体が結晶化する際、２つの異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、上述のラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方の鏡像異性体を当モル量で含有する１つの均一な結晶形態が生成される。第２の種類は、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２つの結晶形態が当モル量で生成される、ラセミ混合物または集合体である。
ラセミ混合物中に存在する結晶形はどちらも同じ物理特性を有するが、これらは真のラセミ体と比較して異なる物理特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に知られている慣用技術によって分離し得る。たとえば、有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
本発明には、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが自然で優勢の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、式（Ｉ）のすべての薬学的に許容できる同位体標識した化合物が含まれる。
本発明の化合物中に包接させるために適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
式（Ｉ）の特定の同位体標識した化合物、たとえば放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃが、その取り込みの容易さおよび素早い検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要用量の低下によりもたらされる特定の治療上の利点を与える場合があり、したがって、一部の状況では好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放射組織分布（ＰＥＴ）研究で有用な場合がある。
式（Ｉ）の同位体標識した化合物は、一般に、当業者に知られている慣用技術によって、または添付の実施例および調製物に記載のものと類似の方法によって、以前に用いた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒を同位体的に置換し得るもの、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
上記定義した式（Ｉ）の中間体化合物、式（Ｉ）の化合物について本明細書中に上記定義したそのすべての塩、溶媒和物および複合体ならびにその塩のすべての溶媒和物および複合体も、本発明の範囲内にある。本発明には、前述の種のすべての多型体およびその晶癖が含まれる。
本発明に従って式（Ｉ）の化合物を調製する際、この目的のために最良の特長の組合せをもたらす式（Ｉ）の化合物の形態をルーチン的に選択することは、当業者の自由である。そのような特長には、融点、溶解度、加工性および中間体の収率、ならびに、それによりもたらされる、単離の際に生成物を精製し得る容易性が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、提案された適応症の治療に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性（ｐＨを横断して）、透過性などの、その生物薬剤特性について評価すべきである。
製薬上の使用を意図する本発明の化合物は、結晶性または非晶質の生成物として投与し得る。これらは、たとえば、固体プラグ、散剤、またはフィルムとして、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって得られ得る。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために使用し得る。
これらは、単独で、または本発明の１つもしくは複数の他の化合物と組み合わせて、または１つもしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与し得る。一般に、これらは、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と合わせた製剤として投与し得る。本明細書中で使用する用語「賦形剤」とは、本発明の化合物以外の任意の成分を記載する。賦形剤の選択は、大体において、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素に依存する。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者に容易に明らかであろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見つけ得る。
経口投与
本発明の化合物は経口投与し得る。経口投与には、化合物が胃腸管内に入るように嚥下、および／または化合物が口から血流に直接入る頬側、経舌、もしくは舌下投与を含み得る。
経口投与に適した製剤には、錠剤、多粒子もしくはナノ粒子、液剤、または散剤を含有する軟および硬カプセル、ロゼンジ（液剤を満たしたものを含む）、咀嚼錠、ゲル、急速分散剤形、フィルム、膣坐薬、スプレー、および頬側／粘膜接着パッチなどの、固体、半固体および液体系が含まれる。
液体製剤には、懸濁液、液剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。そのような製剤は、軟または硬カプセル（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製）中で充填剤として用いてもよく、典型的には、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油状物、ならびに１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤はまた、固体の再構成によって、たとえばサシェからも調製し得る。
本発明の化合物はまた、治療特許の専門意見（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ）、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）などに記載されているように、速溶性の速崩壊性の剤形中でも使用し得る。
錠剤剤形には、用量に応じて、薬物は剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、グリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、結晶セルロース、低級アルキルで置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成する。
結合剤は一般に、錠剤製剤に接着性質を与えるために使用する。適切な結合剤には、結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有し得る。
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合は、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成してもよく、流動促進剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してもよい。
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤も含有する。潤滑剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を構成する。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味料、保存料および味マスキング剤が含まれる。
例示的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有する。
錠剤混合物は、直接圧縮するか、ローラーによって錠剤を形成し得る。あるいは、錠剤混合物または混合物の一部は、錠剤化の前に湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝結、または押出し加工し得る。最終製剤は１つまたは複数の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、さらにはカプセル封入されていてもよい。
錠剤の製剤化は、製薬剤形：錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ）、第１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）に記載されている。
ヒトまたは獣医学的使用のための摂取可能な経口フィルムは、典型的には、速溶性または粘膜接着であり得る柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤の一部の構成要素は複数の機能を果たし得る。
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であり得る。水溶性の化合物は、典型的には、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％を構成する。可溶性のより低い化合物は、組成物のより高い割合、典型的には溶質の８８重量％までを構成し得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であり得る。
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質、または合成ヒドロコロイドから選択されてもよく、典型的には０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色料、香味料および香味増強剤、保存料、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、軟化剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味マスキング剤が含まれる。
本発明によるフィルムは、典型的には、剥離可能な裏当ての支持体または紙上にコーティングした薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって調製する。これは、乾燥オーブンもしくはトンネル、典型的には複合コーティング乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空化によって行い得る。
経口投与のための固体製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化し得る。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラミング放出が含まれる。
本発明の目的のために適切な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散ならびに浸透およびコーティング粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、オンライン版製薬技術（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ）、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａ他（２００１）中に見つかるであろう。徐放性を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流内に直接、筋肉内、または内臓内にも投与し得る。非経口投与の適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液内および皮下が含まれる。非経口投与の適切な装置には、針（微小針を含む）注射器、無針注射器およびインフュージョン技術が含まれる。
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９まで）などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、一部の用途には、無菌的な、発熱物質を含まない水などの適切なビヒクルと併せて使用する無菌的な非水溶液または乾燥形態として、より適切に製剤化し得る。
無菌的条件下での、たとえば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準の製薬技術を用いて容易に達成し得る。
非経口液剤の調製に使用する式（Ｉ）の化合物の溶解度は、溶解度増強剤の取り込みなどの適切な製剤化技術を使用することによって増加させ得る。
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化し得る。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラミング放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出をもたらす植込み型デポーとして投与するための、懸濁液として、または固体、半固体、もしくはチキソトロピー液体として製剤化し得る。そのような製剤の例には、薬物でコーティングしたステントならびに薬物をロードしたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）のミクロスフェアを含む半固体および懸濁液が含まれる。
局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的、真皮（内）、または経皮的に投与し得る。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉散剤、包帯材、泡沫、フィルム、皮膚パッチ、ウエファー、植込錠、スポンジ、線維、絆創膏およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用し得る。典型的な担体には、アルコール、水、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増強剤を取り込ませてもよい。たとえば、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）を参照されたい。
局所投与の他の手段には、電気穿孔、イオン泳動、音波泳動、超音波療法および微小針または無針（たとえば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
局所投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化し得る。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラミング放出が含まれる。
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入によって、典型的には乾燥散剤の形態で（単独で、混合物、たとえばラクトースとの乾燥混合物中で、もしくは混合成分粒子として、たとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）、ドライパウダー吸入器から、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは霧状ミストを生じるために電気流体力学を使用するアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤を使用してもしくは使用せずに、または経鼻液滴として、投与することもできる。鼻腔内使用には、散剤は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、溶媒としてエタノール、エタノール水溶液、または活性成分を分散、可溶化、もしくは放出延長させるための適切な代替物質、噴霧剤（複数可）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥散剤または懸濁液の製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入による送達に適した大きさに微粒子化する（典型的には５ミクロン未満）。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成する超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥などの、任意の適切な粉砕方法によって達成し得る。
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基材およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤の散剤混合物を含有するように製剤化し得る。ラクトースは、無水物または一水和物の形態であってよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
霧状ミストを生じるために電気流体力学を使用するアトマイザーで用いるための適切な溶液製剤は、１回の作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してもよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌで変動し得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
メントールおよびレボメントールなどの適切な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図する本発明の製剤に添加し得る。
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、たとえばＰＧＬＡを用いて、即時放出および／または調節放出であるように製剤化し得る。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラミング放出が含まれる。
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、たとえば、坐薬、膣坐薬、または浣腸の形態で、直腸または経膣投与し得る。カカオ脂が伝統的な坐薬基剤であるが、様々な代替物質を必要に応じて使用し得る。
直腸／経膣投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化し得る。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラミング放出が含まれる。
眼／耳投与
本発明の化合物はまた、典型的には等張のｐＨ調節した無菌的生理食塩水中の微粒子化した懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与し得る。眼および耳の投与に適した他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性（たとえば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばシリコン）の植込錠、ウエファー、レンズならびにニオソームまたはリポソームなどの粒子または小胞系が含まれる。架橋結合したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存料と一緒に取り込ませ得る。そのような製剤はまた、イオン泳動によっても送達し得る。
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化し得る。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化またはプログラミング放出が含まれる。
他の技術
本発明の化合物は、前述の投与様式のうちの任意のもので使用するためにその溶解度、溶解速度、味マスキング、生体利用度および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の巨大分子の実体と組み合わせ得る。
たとえば、薬物−シクロデキストリンの複合体は、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることが判明している。包接および非包接の複合体をどちらも使用し得る。薬物との直接複合体化の代替方法として、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用し得る。これらの目的のために最も一般的に使用されているのはα−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８中に見つけ得る。
部品キット
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるため、その少なくとも１つが本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせ得ることは、本発明の範囲内にある。
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１つが本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物と、容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどのパッケージングに使用される見慣れたブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、たとえば経口および非経口のものを投与するため、別々の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別々の組成物を互いに滴定するために、特に適している。コンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には投与の指示書を含み、いわゆる記憶補助を提供し得る。
用量
ヒト患者への投与には、本発明の化合物の合計１日用量は、もちろん投与様式に依存するが、典型的には０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。たとえば、経口投与は１ｍｇ〜１０００ｍｇの合計１日用量を必要とする一方で、静脈内用量は１ｍｇ〜１０００ｍｇを必要とし得る。合計１日用量は、単一または分割した用量で投与してよく、医師の裁量で、本明細書中で与えた典型的な範囲外であり得る。
これらの用量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重の平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象の用量を容易に決定できるであろう。
疑念を回避するために、本明細書中で言及する「治療」には、治癒的、対症的および予防的処置への言及が含まれる。
すべての式（Ｉ）の化合物は、以下に記載の一般方法に記載の手順によって、または実施例セクションおよび調製物セクションに記載の具体的な方法によって、またはそのルーチン的な変形によって、調製することができる。本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのこれらの方法のうちの任意の１つまたは複数、およびそれ中で使用する任意の新規中間体も包含される。
一般方法
以下の略記を使用する。
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド
ＡがＯであり、Ｂが単結合であり、Ｒ３が（ｉｉ）である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ’）の化合物は、以下のスキーム１に示すように調製し得る。
Figure 2010527986
式（Ｉａ’）の化合物は、化合物（ＩＩＩａ）を、酸化ジブチルスズなどの触媒の存在下でトリメチルシリルアジドなどのアジドと、またはアジ化ナトリウムおよびトリエチルアミンと、トルエンなどの適切な溶媒中で反応させることによって、調製し得る。
好ましい条件は、トルエン中の化合物（ＩＩＩａ）、２当量のトリメチルシリルアジドおよび０．１当量の酸化ジブチルスズ、８０℃で５日間、２４時間毎にさらなるトリメチルシリルアジドおよび酸化ジブチルスズを添加することである。
式（ＩＩＩａ）の化合物は、以下のスキーム２に示すように調製し得る。
Figure 2010527986
式（ＩＩＩａ）の化合物は、ＬＧがハロゲンなどの適切な脱離基である式（ＩＩ）の化合物、および式（ＩＶ）のヒドロキシ化合物から、適切な溶媒（たとえば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）中で、５〜２４時間、適切な塩基（たとえば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、５０〜１２０℃で、調製し得る。
好ましい条件は、ＤＭＦ中の１当量の化合物（ＩＶ）、１．１当量の化合物（ＩＩ）、１．２当量のＣｓ２ＣＯ３、８０℃で２４時間である。
式（ＩＶ）の化合物は、一般にＷＯ０２／０７４７５４に記載されている。ＸがＯであり、ｍが１であり、Ｒ１がＣｌである具体的な式（ＩＶ）の化合物は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、（２００４）、１４（１８）、４６２７〜３２に記載のように調製し得る。
式（ＩＩ）の化合物は、購入するか、または当業者に知られている方法に従って入手可能である。
Ｂが単結合であり、Ｒ３が（ｉｉ）である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ）の化合物はまた、式（ＩＩＩ）の化合物から、スキーム３に示す２段階プロセスで調製し得る。
Figure 2010527986
式（ＩＩＩ）の化合物は、一般にＷＯ０２／０７４７５４に記載されている。ＡがＯである式（ＩＩＩ）の化合物はまた、上記スキーム２に示すように調製し得る。Ａが単結合である式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち、ＲｂがＣＮである式（Ｘ）の化合物は、以下のスキーム７に示すように調製し得る。
ステップ（ａ）：式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、ヒドラジン水和物と、５０〜８０℃で４〜１８時間、任意選択で五硫化リンの存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮＭＰなどの溶媒中で反応させることによって、調製し得る。
好ましい条件は、ＤＭＦ中の１当量の化合物（ＩＩＩ）、２当量のヒドラジン水和物、０．０５当量の五硫化リン、７０℃で１８時間である。
ステップ（ｂ）：式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と、ナイトライト（無機、たとえば亜硝酸ナトリウム、または有機、たとえば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルであり得る）と、酢酸などの適切な溶媒中で反応させることによって、調製し得る。
好ましい条件は、酢酸中の１当量の式（ＩＩＩ）の化合物、１．２当量の亜硝酸ナトリウム水溶液を室温で３０分間かけて注意深く添加することである。
あるいは、式（Ｉａ）の化合物は、スキーム４に示す３段階プロセスで調製し得る。
Figure 2010527986
スキーム４では、Ｒａは（Ｃ１〜６）アルキルである。
ステップ（ａ）：式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基性または酸性条件下、たとえば塩酸水溶液もしくは硫酸を用いて、１，４−ジオキサン、酢酸もしくはエタノールなどの適切な溶媒中で、またはリチウムもしくは水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液を用いて、１，４−ジオキサンもしくはエタノールなどの適切な共溶媒を用いて、９０〜１２０℃で６〜２４時間、加水分解し得る。
好ましい条件は、３：１の濃硫酸：水に懸濁させた化合物（ＩＩＩ）、１００℃で１８時間である。
ステップ（ｂ）：化合物（ＶＩ）を、ＬＧが脱離基（たとえば、ハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキル−、ベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ、またはジ（Ｃ１〜６）アルキルエーテル）である式Ｒａ−ＬＧの化合物、たとえば、トリ（Ｃ１〜６）アルキルオキソニウム塩、（Ｃ１〜６）ハロゲン化アルキルまたは（Ｃ１〜６）アルキルｐ−トルエンスルホネートを用いて、カリウムまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの溶媒中、２〜２４時間アルキル化して、式（ＶＩＩ）のイミデートが得られ、これは、単離せずにステップ（ｃ）で直接使用した。
好ましい条件は、ジクロロメタン中の１当量の式（ＶＩ）の化合物、１．０５当量のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、１８時間である。
ステップ（ｃ）：式（Ｖ）の化合物は、中間体化合物（ＶＩＩ）を、ヒドラジンまたはその塩を用いて、メタノールまたはピリジンなどの溶媒中、室温で１〜１８時間、処理することによって調製し得る。
好ましい条件は、メタノール中の１当量の式（ＶＩＩ）の化合物、３当量のヒドラジン水和物、２時間である。
ステップ（ｄ）：式（Ｉａ）の化合物は、化合物（Ｖ）を、ナイトライト（無機、たとえば亜硝酸ナトリウム、または有機、たとえば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルであり得る）と、スキーム３のステップ（ｂ）と類似の条件下で反応させることによって、調製し得る。
好ましい条件は、酢酸中の１当量の式（ＩＩＩ）の化合物、１．２当量の亜硝酸ナトリウム水溶液を室温で３０分間かけて注意深く添加することである。
スキーム４の変形では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、式ＲａＯＨのアルコール、たとえば、メタノールまたはエタノールを用いて、臭化水素もしくは塩化水素などの酸またはカリウムｔ−ブトキシドもしくはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、０℃〜室温で６〜２４時間、処理することによって、直接調製し得る。
好ましい条件は、気体塩化水素を飽和させたメタノール中の式（ＩＩＩ）の化合物、０℃、２４時間かけて室温まで温めることである。
Ｒ３が（ｉ）である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｂ）の化合物は、以下のスキーム５に示すように調製し得る。
Figure 2010527986
式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、酸性または塩基性条件下、たとえば塩酸水溶液もしくは硫酸を用いて、１，４−ジオキサン、酢酸もしくはエタノールなどの適切な溶媒中で、またはリチウムもしくは水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液を用いて、１，４−ジオキサンもしくはエタノールなどの適切な共溶媒を用いて、９０〜１２０℃で６〜２４時間、加水分解することによって調製し得る。
好ましい条件は、等体積の濃硫酸、酢酸および水の溶液中の化合物（ＩＩＩ）、１１０℃で１８時間である。
Ｒ３が（ｖｉ）であり、Ｒ’が（Ｃ１〜６）アルキルである式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム６に示すように、式（Ｉｂ）の化合物から、（Ｃ１〜６）アルキルスルホンアミドと反応させることによって、調製し得る。
Figure 2010527986
ステップ（ａ）：式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物と式Ｒ’ＳＯ２ＮＨ２の（Ｃ１〜６）アルキルスルホンアミドとのカップリングによって、調製し得る。最初に、酸をＥＤＣＩまたはＣＤＩなどの適切なカップリング試薬で処理することによって活性化し、その後、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中のスルホンアミドと反応させる。
あるいは、式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム４に示す式（ＶＩ）の化合物を、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルハロゲン化物または酸無水物を用いて、水素化ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、ＤＣＭ、ピリジンまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で、スルホニル化することによって調製し得る。
Ａが単結合であり、Ｂが単結合であり、Ｒｂが、式−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＮまたは−ＣＯ２Ｒｃ［式中、Ｒｃは、エステル残基である（その適切な例は、「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（第２版）、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されており、好ましくは（Ｃ１〜６）アルキルまたはベンジルである）］の基である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｄ）の化合物は、スキーム７に示すように調製し得る。
Figure 2010527986
ステップ（ａ）：式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、ＬＧがハロゲンまたはＣＦ３ＳＯ２Ｏ−などの脱離基である式ＣＦ３ＳＯ２−ＬＧの化合物、たとえば、メタンスルホン酸無水物またはＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と、トリエチルアミン、ピリジンまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ピリジンまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温〜６５℃で反応させることによって、調製し得る。
好ましい条件は、ＴＨＦ中の１当量の化合物（ＩＶ）、１当量の水素化ナトリウム、１．２５当量のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、室温〜４０℃で１８時間である。
ステップ（ｂ）：式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、Ｍが、クロスカップリングに適した置換されていてもよい金属またはホウ素基である、式（ＩＸ）の化合物、たとえばトリ（Ｃ１〜６）アルキルスタナン、ボロン酸、ピナコラートボロンまたはハロ亜鉛とを、適切な触媒系、たとえば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、酢酸パラジウムまたはパラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）、塩基、たとえば、炭酸ナトリウム、リン酸カリウムまたはフッ化セシウムの存在下、トルエン、１，４−ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの適切な溶媒中、５０℃〜１００℃の温度で、クロスカップリングさせることによって調製し得る。
好ましい条件は、７：１のトルエン：メタノール中の１当量の化合物（ＩＶ）、１．２当量の化合物（ＩＸ）、３．０当量の２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液および０．０５当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４、６時間、１００℃である。
ステップ（ｃ）：式（Ｉｄ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物の官能基Ｒｂを、カルボン酸へ、アルデヒドもしくはアルコールの酸化、またはニトリルもしくはエステルの加水分解の既知の条件下で、変換することによって調製し得る。
ニトリルまたはエステルの加水分解は、酸性または塩基性条件下、たとえば、塩酸水溶液もしくは硫酸を用いて、１，４−ジオキサン、酢酸もしくはエタノールなどの適切な溶媒中で、またはリチウムもしくは水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液を用いて、１，４−ジオキサン、もしくはエタノールなどの適切な共溶媒を用いて、９０〜１２０℃で６〜２４時間で達成し得る。
Ｒｂがニトリルまたはエステルである好ましい条件は、等体積の濃硫酸、酢酸および水の溶液中の化合物（Ｘ）、１１０℃で１８時間である。
さらに、アルデヒドまたはアルコールの酸化は、適切な溶媒中の酸化剤を用いて達成し得る。典型的な試薬および条件には、アセトニトリルなどの溶媒中の触媒性三酸化クロムおよび過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６）、室温〜５０℃で１８〜３６時間、または、次亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウム、触媒性ＴＥＭＰＯの存在下、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃〜室温で１８〜３６時間、もしくは亜塩素酸ナトリウム、２−メチル−２−ブテンの存在下、ＴＨＦ水溶液中が含まれる。
Ｒｂがアルデヒドである好ましい条件は、ＴＨＦ中の１当量の化合物（Ｘ）、水中の９当量の亜塩素酸ナトリウム、７当量のリン酸ナトリウム、室温で１８時間である。
Ｒ３が（ｉｉｉ）である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｅ）の化合物、は、以下のスキーム８に示すように調製し得る。
Figure 2010527986
ステップ（ａ）：式（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその塩、たとえば塩酸塩と、炭酸ナトリウムもしくはカリウムまたはナトリウムもしくはカリウム（Ｃ１〜６）アルコキシドなどの塩基の存在下、適切な溶媒、たとえば、メタノール、エタノールまたはＤＭＳＯ中、さらなる水を用いてまたは用いずに、室温〜１００℃で２〜２４時間反応させることによって、調製し得る。
好ましい条件は、ＤＭＳＯ中の１当量の化合物（ＩＩＩ）、１０当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１０当量の塩酸ヒドロキシルアミン、６０℃で１８時間である。
ステップ（ｂ）：式（Ｉｅ）の化合物は、式（ＸＩ）のアルドキシムを、式ＬＧ−ＣＯ−ＬＧの化合物［式中、ＬＧは、ハロゲン、（Ｃ１〜６）アルコキシまたはイミダゾールなどの適切な脱離基である］、たとえばカルボニルジイミダゾールと、ＴＨＦ、ＤＭＦまたは１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、６０〜１００℃で６〜２４時間反応させることによって、調製し得る。あるいは、式（ＸＩ）の化合物を、クロロギ酸エチルと、塩基、たとえば、炭酸カリウムもしくはピリジンの存在下で、アセトンもしくはＤＭＦなどの溶媒中、０℃〜室温で１〜１８時間、または、炭酸ジエチルと、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下もしくはエタノールなどの溶媒中、０℃〜室温で１〜１８時間反応させることを用いて、式（Ｉｅ）の化合物を調製し得る。
好ましい条件は、１，４−ジオキサン中の１当量の化合物（ＸＩ）および１．２当量のカルボニルジイミダゾール、還流下で２時間、続いて１８時間、室温である。
Ｒ３が（ｉｖ）である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｆ）の化合物は、以下のスキーム９に示すように調製し得る。
Figure 2010527986
ステップ（ａ）：式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、式ＬＧ−ＣＯ−ＬＧの化合物と、スキーム８のステップ（ｂ）と類似の条件下で反応させることによって、調製し得る。
好ましい条件は、１，４−ジオキサン中の１当量の化合物（Ｖ）および１．２当量のカルボニルジイミダゾール、９０℃で３時間である。
Ｂが単結合であり、Ｒ３が（ｖｉ）である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｇ）の化合物は、スキーム１０に示すように調製し得る。
Figure 2010527986
ステップ（ａ）：式（ＸＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＸＩＩ）および式（ＩＶ）のヒドロキシ化合物から、適切な溶媒（たとえば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン）中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、室温〜１００℃で５〜２４時間で調製し得る。
好ましい条件は、ＤＭＦ中の１当量の化合物（ＸＩＩ）、１当量の式（ＩＶ）の化合物、１．５当量のＣｓ２ＣＯ３、室温で１８時間である。
式（ＸＩＩ）の化合物は、購入するか、または当業者に知られている方法に従って入手可能である。
ステップ（ｂ）：式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、水素を用いた水素化またはギ酸アンモニウムなどの転移試薬が含まれるおよび炭素担持パラジウムまたは白金などの適切な金属触媒が含まれる様々な条件下で還元することによって、調製し得る。代替方法には、金属および酸、典型的には鉄もしくはスズおよび酢酸もしくは塩酸、または亜ジチオン酸ナトリウムを用いた還元が含まれる。
好ましい条件は、１当量の式（ＸＩＩＩ）の化合物、酢酸中の５重量％の硫化炭素担持白金、１気圧の水素、５０℃で１８時間である。
ステップ（ｃ）：式（Ｉｇ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を、ＬＧがハロゲンまたはＲ’ＳＯ２Ｏ−などの脱離基である式Ｒ’ＳＯ２−ＬＧの化合物、たとえば、トリフルオロ−塩化メタンスルホニルまたは酸無水物と、トリエチルアミンまたはピリジンなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの溶媒中、−７８℃〜室温で１〜１８時間反応させることによって、調製し得る。
好ましい条件は、ＤＣＭ中の１当量の化合物（ＸＩＶ）、１当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物、１．５当量のトリエチルアミン、−７８℃で２時間である。
ＢがＯＣＨ２であり、Ｒ３が（ｉ）である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｈ）の化合物は、スキーム１１に概要を示したように調製し得る。
Figure 2010527986
スキーム１１では、Ｒｄはエステル残基であり、その適切な例は、「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（第２版）、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されている。好ましくは、Ｒｄは、（Ｃ１〜６）アルキルまたはベンジルである。
ステップ（ａ）：ＡがＯである式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物から、スキーム２と同様の様式で調製し得る。
式（ＸＶ）の化合物は、購入するか、または当業者に知られている方法に従って入手可能である。
好ましい条件は、ＤＭＦ中の１当量の化合物（ＩＶ）、１．２当量の化合物（ＸＶ）、１．５当量のＣｓ２ＣＯ３、７０℃で２４時間である。
ステップ（ｂ）：式（ＸＶＩＩ）の化合物は、典型的には、たとえば、過酸化水素および酢酸を０〜１０℃、またはジクロロメタン中の３−クロロ過安息香酸を室温、６〜１８時間で用いた、式（ＸＶＩ）の化合物のバイヤー−ビリガー酸化によって調製する。
好ましい条件は、ＤＣＭ中の１当量の化合物（ＸＶＩ）、３当量の３−クロロ過安息香酸、室温で１８時間である。
あるいは、Ａが単結合である式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム７のステップ（ｂ）と同様の様式で調製し得る。
ステップ（ｃ）：式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式ＬＧ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒｄの化合物［式中、ＬＧは脱離基、たとえばハロゲンである］、たとえば適切に保護されたブロモアセテート誘導体を用いて、カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはアセトンなどの溶媒中、５０〜９０℃で２〜１８時間でアルキル化することにより、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られた。
好ましい条件は、ＤＭＦ中の１当量の化合物（ＸＶＩＩ）、１．２当量のブロモアセテート、１．２当量の炭酸セシウム、９０℃で４時間である。
ステップ（ｄ）：式（ＸＶＩＩ）の化合物を加水分解して式（Ｉｈ）の化合物を提供し得る。この反応は、様々な条件下で達成してよく、その適切な例は、「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（第２版）、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されている。
好ましい条件は、体積で３：１のＤＣＭ：トリフルオロ酢酸の混合物中の化合物（ＸＶＩＩＩ）である。
組合せ
式（Ｉ）のＰＤＥ７阻害剤は、特に疼痛の治療において、別の薬理学的に活性のある化合物、または２つ以上の他の薬理学的に活性のある化合物と有用に組み合わせ得る。たとえば、上記定義した、式（Ｉ）ＰＤＥ７阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、以下から選択される１つまたは複数の薬剤ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物と、同時に、逐次的にまたは別々に組み合わせて投与し得る：
・オピオイド鎮痛剤、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン、
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック、
・バルビツレート鎮痛剤、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラールまたはチオペンタール、
・鎮痛性作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム、
・鎮痛性作用を有するＨ１拮抗剤、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニルアミンまたはクロルシクリジン、
・鎮痛剤、たとえば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾン、
・骨格筋弛緩剤、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン、
・ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）もしくはその代謝物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサン、または、ＮＲ２Ｂ拮抗剤、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジルもしくは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含めたペルジンフォテル、
・α−アドレナリン作動剤、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン、モダフィニル、もしくは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・三環系抗鬱剤、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン、
・抗痙攣剤、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメートまたはバルプロ酸、
・タキキニン（ＮＫ）拮抗剤、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗剤、たとえば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・ムスカリン性拮抗剤、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム、
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ、
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール、
・神経遮断剤、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタン、
・バニロイド受容体作用剤（たとえばレシンフェラトキシン）または拮抗剤（たとえばカプサゼピン）、
・β−アドレナリン作動剤、たとえばプロプラノロール、
・局所麻酔剤、たとえばメキシレチン、
・コルチコステロイド、たとえばデキサメタゾン、
・５−ＨＴ受容体作用剤または拮抗剤、特にエレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用剤、
・５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤、たとえばＲ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）、
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤、たとえば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン、
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・ＰＤＥＶ阻害剤、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
・α−２−δリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、
・カンナビノイド、
・代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ１（ｍＧｌｕＲ１）拮抗剤、
・セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、セルトラリン、セルトラリン代謝物のデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンの脱メチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物のデスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン、
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプリチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
・二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、たとえば、ベンラファクシン、ベンラファクシン代謝物のＯ−デスメチルベンラファクシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物のデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン、
・誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、たとえば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド、
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえばドネペジル、
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗剤、たとえば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
・ロイコトリエンＢ４拮抗剤、たとえば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０、
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、たとえば、ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）、
・ナトリウムチャネルブロッカー、たとえばリドカイン、
・５−ＨＴ３拮抗剤、たとえばオンダンセトロン。
式（Ｉ）の化合物がＰＤＥ７およびＰＤＥ１を阻害する能力は、以下のアッセイプロトコルを用いて測定し得る。
ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７ＢおよびＰＤＥ１Ｃ酵素は、３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）から５’アデノシン一リン酸、５’ＡＭＰへの加水分解を触媒する。マルチウェルプレート中で、ＰＤＥ酵素、［３Ｈ］−ｃＡＭＰおよび試験化合物を、室温でインキュベーションする。インキュベーションは、市販の硫酸亜鉛を含有するケイ酸イットリウムシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを加えることによって終了した。ケイ酸イットリウムビーズは、直鎖状のヌクレオチドと優先的に結合するため、酵素反応の産物である［３Ｈ］−５’ＡＭＰはビーズと結合して光シグナルを生じ、これをシンチレーションカウンターによって検出する。生じたシグナルの量は、生成した産物の量と、したがって酵素の活性と直接相関する。酵素および基質を単独でインキュベーションした場合に最大シグナルが得られる。バックグラウンドシグナルは、酵素を含有しないウェル、または上記、すなわち、既知のＰＤＥ７Ａ／７Ｂ／１Ｃ阻害剤の最大濃度を含有するウェルのいずれかから測定する。それぞれの精製した酵素のバッチの品質管理を行い、そのＫｍ、Ｖｍａｘおよび特異的活性を動力学的研究から決定した後に、化合物阻害研究で使用する。試験化合物による酵素の阻害を、最大およびバックグラウンドの応答と比較して計算する。これらのデータを用いて、得られた最大値および最小値と比較した％阻害値を計算する。
使用液の調製
１０００ｍｌの緩衝液のストックを、以下の表１に示す成分から調製した。
Figure 2010527986
ストック緩衝液を室温でｐＨ７．４に調節し、その後、０．２μＭのフィルターを通して濾過した。ストック緩衝液は、４℃で調製日から１カ月間安定である。
実験の当日、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａから入手可能）を必要な体積の緩衝液に加えて、０．００６２５％ＢＳＡ最終溶液を作製した。これは、ストックの１０％ＢＳＡ溶液を以下のように調製することによって達成した。
ストックの１０％ＢＳＡ溶液の調製
１ｇのＢＳＡを１０ｍｌの精製水に溶かし、均一性を確実にするために反転によって混合し、適切に表示したチューブ内に１００μｌの体積でアリコート分割した。１０％ＢＳＡ溶液は、−２０℃で６カ月まで安定である。
ストックの１０％ＢＳＡストック溶液のアリコートを保管から取り出し、室温で解凍させた後、以下の表２に示すように、ＢＳＡ使用液を作製するために使用した。
１０ｍｌの使用ＢＳＡアッセイ緩衝液の調製
Figure 2010527986
標準化合物および対照の調製
ＷＯ０２／０７４７５４の実施例７５の化合物、５’−カルボキシプロポキシ−８’−クロロ−スピロ［シクロヘキサン−１−４’−（３’，４’−ジヒドロ）キナゾリン］−２’（１’Ｈ）−オン（本明細書中で以降、化合物Ａと呼ぶ）を、ＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂの標準として使用した。ＷＯ０２／０７４７５４の実施例３２の化合物、４−（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−６’−イル）安息香酸（本明細書中で以降、化合物Ｂと呼ぶ）を、ＰＤＥ１Ｃの標準として使用した。
１００％ＤＭＳＯ中で調製した４ｍＭのストック溶液は、４℃で保管することができる。ＤＭＳＯの体積は、以下のように計算することができる。
Figure 2010527986
３０×最大対照は、１００％ＤＭＳＯの溶液である。３０×最小対照は、１００％ＤＭＳＯ中の３０μＭの化合物ＡまたはＢを用いて達成して、酵素活性なしをもたらす。５ｍｌの化合物ＡまたはＢの３０μＭの溶液は、４．９６２ｍｌの１００％ＤＭＳＯを３７．５μｌの４ｍＭの化合物ＡまたはＢに加えることによって調製することができる。
方法
アッセイの当日、１×最終アッセイ緩衝液を以前に詳述したように調製し、必要時まで氷上に保持した。
動力学的研究
それぞれの酵素の新バッチについてＫｍを決定し、反応の進行曲線の直線部分を保持したままで、約１０００ｃｐｍまでのシグナルを４５分間で得るために必要な酵素の量を評価した。理想的には、利用可能な［３Ｈ］−ｃＡＭＰの＜１０％がアッセイの過程中に加水分解される。
酵素溶液
このアッセイの最適化は、完全長のＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７ＢおよびＰＤＥ１Ｃ酵素を含有する細胞溶解液を用いて実施した。この細胞溶解液試料中の酵素の濃度は未知であるため、バッチ間のすべての濃度／活性の変動にかかわらず１個のウェルあたり同じ活性が用いられることを確実にする尺度として、細胞溶解液の特異的活性を使用した。
ＰＤＥ７Ａ／７Ｂ／１Ｃ酵素の調製
ＰＤＥ７Ａ／７Ｂ／１Ｃのストック酵素を調製し、−２０℃で、凍結／解凍サイクル回数を減らすために適切な大きさのアリコートで保存した。以下の表３は、１０ｍｌのＰＤＥ７Ａ／７Ｂ／１Ｃの酵素溶液を作製するために必要な体積を示す。ＰＤＥ７Ａを１／８０００まで、ＰＤＥ７Ｂを１／１００００まで、およびＰＤＥ１Ｃを１／２０００００まで希釈する。
Figure 2010527986
酵素溶液を調製した後、使用前は氷上に保存した。
５０ｎＭのアデノシン３’，５’環状リン酸（ｃＡＭＰ）基質溶液の調製
基質は、非標識のｃＡＭＰおよびトリチウムで放射標識したｃＡＭＰ（［３Ｈ］−ｃＡＭＰ）かの混合物からなる。［３Ｈ］−ｃＡＭＰのストックの仕様によって、使用する体積が決定される。
１ｍＣｉ／ｍｌおよび２４Ｃｉ／ｍｍｏｌ（したがって４１．６６μＭ）である［３Ｈ］−ｃＡＭＰストックを用いた、９ｍｌの基質溶液の調製を以下に記載する。
現在までの酵素バッチのＫｍは、以下のとおりである。
ＰＤＥ７Ａ−２０ｎＭ ＰＤＥ７Ｂ−１００ｎＭ ＰＤＥ１Ｃ−９０ｎＭ
アッセイでは、１５μｌの基質溶液を合計アッセイ体積３０μｌに分注することを必要とする。すなわち、アッセイプレート中で２×希釈が起こる。
ＰＤＥ７Ａ／７Ｂ基質溶液
約２５ｎＭまでの最終アッセイ［ｃＡＭＰ］が必要であるため、約５０ｎＭまでの［３Ｈ］−ｃＡＭＰを調製した。１０．８μｌの［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能）を８９７５μｌのアッセイ緩衝液と混合することによって、９ｍｌの基質溶液を調製した。
ＰＤＥ１Ｃ基質溶液
最終アッセイ［ｃＡＭＰ］＝７５ｎＭであるため、必要な溶液［ｃＡＭＰ］＝０．１５μＭであった（アッセイプレート中で１／２希釈）。
１個のウェルあたりの所望の［３Ｈ］＝０．０３μＣｉであるため、１μｌの基質溶液あたりの［３Ｈ］＝０．００２μＣｉであった（すなわち、１個のウェルあたり０．０３μＣｉ／１５μｌの基質溶液）。したがって、９ｍｌには、必要な［３Ｈ］の体積＝１８μｌであった（すなわち、９０００μｌ×０．００２μＣｉ）。
１８μｌのこの［３Ｈ］−ｃＡＭＰのストックは、０．７５ｎｍｏｌの［３Ｈ］−ｃＡＭＰを共有し（すなわち、１８μｌ×０．０４２ｎｍｏｌ／μｌ）、所望の溶液濃度を与えるために必要な合計ｃＡＭＰは、１．３５ｎｍｏｌである（すなわち、１．５×１０−７Ｍ×９×１０−３ｌ＝９×１０−９ｍｏｌ）。したがって、０．６ｎｍｏｌのトリチウム非標識のｃＡＭＰが必要である（すなわち、１．３５ｎｍｏｌ〜０．７５ｎｍｏｌ）。
冷ｃＡＭＰのストックは、１０μＭ＝１０ｎｍｏｌ／ｍｌであるように作製し、したがって、６０μｌのこの冷ｃＡＭＰが必要である。
したがって、９ｍｌの基質溶液を作製するためには、６０μｌの冷ｃＡＭＰ＋８９２２μｌのアッセイ緩衝液＋１８μｌの［３Ｈ］−ｃＡＭＰである。
ＰＤＥ１Ｃ用の９ｍｌのｃＡＭＰ基質混合物を作製するために必要な体積
Figure 2010527986
ＰＤＥ７Ａ／７ＢおよびＰＤＥ１Ｃ基質溶液のどちらについても、ｃＡＭＰの正確な濃度は、１５μｌの３つの試料をシンチレーションバイアル中に取ることによって決定した。その後、４ｍｌのＳｔａｒｓｃｉｎｔ（登録商標）（シンチレーションカクテル、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから入手可能）を加え、βカウンターを用いてチューブをｄｐｍプログラムで計数した。
放射性リガンドの濃度は、以下の方程式によって決定した。
Figure 2010527986
その後、アッセイプレート中で起こる２×希釈を考慮するために、濃度を２で除算する。
６．６ｍｇ／ｍｌのケイ酸イットリウムＰＤＥ ＳＰＡビーズの調製
ホスホジエステラーゼＳＰＡビーズ（ケイ酸イットリウム）は、Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能である。
製造者の推奨に従って、２８ｍｌの蒸留脱イオン水（約２０ｍｇ／ｍｌまで）を用いてビーズのバイアルを再構成した。再構成したビーズは、２〜８℃で保管した場合に１カ月間安定である。ビーズをアッセイ用に調製するために、再構成したビーズを滅菌再蒸留水（約６．６ｍｇ／ｍｌまで）で３倍希釈した。ビーズは沈殿する場合があるので、分注中に絶えず攪拌／動揺した。
３０μｌの約６．６ｍｇ／ｍｌまでのビーズを３０μｌのアッセイに加えて、約０．２ｍｇ／ウェルまでの最終ビーズ濃度が得られた。
化合物の希釈物および「バックグラウンド」ウェルは、１μｌの化合物を２９μｌの他のアッセイ構成要素（１４μｌの酵素および１５μｌの放射性リガンド）によって希釈することを可能にするために、アッセイプレートで必要であるよりも３０倍強力に作製した。したがって、１０μＭの最終アッセイ濃度には、化合物は化合物添加プレート中で３００μＭでなければならない。化合物の４ｍＭのストックは、１００％ＤＭＳＯ中で供給する（または、粉末で供給する場合は４ｍＭで構成する）。これは、ＤＭＳＯで１／１３．３３の希釈を行うことを必要とする。
アッセイプロトコル
１μｌの試験化合物を、試薬をアッセイに加える直前に適切なマルチウェルアッセイプレートに移し、その後、１４μｌの酵素溶液をアッセイプレートに加え、続いて、１５μｌの基質溶液を加えた（すなわち、最終アッセイ体積３０μｌ、最終スクリーニング化合物濃度はＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂで１μＭ、ＰＤＥ１Ｃで１０μＭ）。その後、プレートシーラーを用いてプレートを密封し、室温で４５分間、プレートシェーカー上でインキュベーションした。
その後、アッセイプレート中で均等な分布をもたらすためにビーズを絶えず攪拌することを確実にしながら、３０μｌのケイ酸イットリウムＰＤＥ４ ＳＰＡビーズを加えた。その後、プレートシーラーを用いてプレートを密封し、室温で３０分間、プレートシェーカー上でインキュベーションした。その後、ビーズを３０分間沈殿させた後、プレートを１分間、２００ｇでスピンした。
その後、プレートを、適切な放射カウンター、たとえばＮＸＴ−ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから入手可能）で、関連するプロトコルを用いて読み取った（３０秒間の読取り時間／ウェル）。
最小二乗アルゴリズムを用いてデータをＳ字曲線に当てはめた。
チェン−プルソフ方程式を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
Figure 2010527986
実施例１〜２５の化合物のＰＤＥ７阻害活性を、上記プロトコルに従って試験した。化合物Ｃは、５−｛［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］メチル｝−２−フロ酸であり、これは、ＷＯ０２／０７４７５４の実施例８０である。この文書は、本発明の化合物に最も近い従来技術であると考えられる。得られたＫｉ値を以下の表５に示す。
Figure 2010527986
上記表５に示すデータは、本出願の実施例１〜２５の化合物と最も近い従来技術の化合物ＢおよびＣとの間で、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂを超えるＰＤＥ１Ｃの選択性に関して明らかな相違を示す。この増加した選択性は、最も近い従来技術の化合物と比較した場合に、患者において心血管毒性の確率の低下を示す化合物をもたらす可能性が高い。
神経因性疼痛の治療における本発明による式（Ｉ）の化合物の活性は、以下の試験プロトコルに従って測定し得る。
動物：雄のスプラーグドーリーラット（平均体重５００ｇ）を１２匹のグループで飼育する。すべての動物は、１２時間の明／暗サイクル（０７時００分に点灯）下に保ち、飼料および水は自由に摂取させた。すべての実験は、処置に盲検の観察者によって、ホームオフィス動物（科学手順）法（Ｈｏｍｅ Ｏｆｆｉｃｅ Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）、１９８６に従って実施した。
神経因性疼痛の慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）ラットモデル
坐骨神経のＣＣＩを、以前に記載されているように行う（Ｇ．Ｊ．ＢｅｎｎｅｔｔおよびＹ．Ｋ．Ｘｉ、Ｐａｉｎ、（１９８８）３３、８７〜１０７）。動物を２％のイソフルオラン／Ｏ２の混合物で麻酔した。右後大腿を剪毛し、１％のヨウ素を塗布した。その後、手順の期間中、動物を定温毛布に移し、手術中、ノーズコーンによって麻酔を維持した。大腿骨の線に沿って皮膚を切る。総坐骨神経を、大腿二頭筋を通った鈍的切開によって、大腿の中央で露出させる。神経の下に鉗子を挿入し、神経を穏やかに大腿から持ち上げることによって、約７ｍｍの神経を坐骨の三叉の近位で解放する。鉗子を用いて縫合糸を神経の下に通し、軽微な抵抗が感じられるまで並結びで結び、その後、二重結びする。４本の結紮糸（４−０絹）が約１ｍｍの間隔で神経の回りに緩く結ばれるまで、この手順を繰り返す。切開を層で閉じ、創傷を局所用抗生物質で処置する。
ラットにおけるストレプトゾシン（ＳＴＺ）で誘発した糖尿病神経障害
糖尿病は、０．９％の滅菌生理食塩水に新しく溶かしたストレプトゾトシン（５０ｍｇ／ｋｇ）の単回腹腔内注射によって誘発する。ストレプトゾトシンの注射により、３週間以内に再現可能な機械的異痛症が誘発され、少なくとも７週間持続する（Ｓ．Ｒ．ＣｈｅｎおよびＨ．Ｌ．Ｐａｎ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００２）、８７、２７２６〜２７３３）。
静的異痛症および動的異痛症の評価
静的異痛症
動物は、異痛症の評価の前にワイヤー底の試験ケージに慣らす。静的異痛症は、フォンフレイ毛（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、米国イリノイ州Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ）の力を昇順で（０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５および２６グラム）後足底面に適用することによって評価する。それぞれのフォンフレイ毛を、最大６秒間、または引っ込め応答が起こるまで、足に適用する。フォンフレイ毛に対する引っ込め応答が確立された後、引っ込めを生じたものの１つ下のフィラメントから開始し、続いて、残りのフィラメントを降順の力の順序で、引っ込めが起こらなくなるまで、足を再度試験する。２６ｇの最高の力が、足を持ち上げさせると同時に応答を誘発させ、したがって、これがカットオフ点を表す。それぞれの動物について、両方の後足をこの様式で試験する。応答を誘発させるために必要な最低量の力を、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）としてグラムで記録する。動物が、未処置のラットで無害である４ｇまたはそれ未満の刺激に応答した場合に、静的異痛症が存在すると定義される（Ｍ．Ｊ．Ｆｉｅｌｄ他、Ｐａｉｎ、（１９９９）、８３、３０３〜１１）。
動的異痛症
動的異痛症は、後足底面を綿棒で軽く撫でることによって評価する。一般的運動活動の記録を回避するために、この手順を活性でない完全に慣らしたラットで行うことに注意を払った。それぞれの時点で少なくとも２回の測定を行い、その平均が足引っ込め潜時（ＰＷＬ）を表す。１５秒間以内に反応が示されない場合は、手順を停止し、動物にこの引っ込め時間を割り当てる。疼痛の引っ込め応答は、多くの場合、繰り返して尻込むことまたは足を舐めることを伴う。動物が、撫でることを開始した８秒以内に綿刺激に応答した場合に、動的異痛症が存在するとみなされる（Ｆｉｅｌｄ他、１９９９、上記）。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と矛盾がなかった。特徴的な化学シフト（δ）は、主ピークを指定するための慣用の略記を用いて、テトラメチルシランから低磁場側に向かう百万分率（ｐｐｍ）で与え、たとえばｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ、ブロードである。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳもしくはＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のどちらかを用いて記録した。共通溶媒には、以下の略記を用いた：ＣＤＣｌ３、重水素クロロホルム、Ｄ６−ＤＭＳＯ、ヘキサ重水素ジメチルスルホキシド。
（実施例１）
５−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）］−２−フルオロ安息香酸
Figure 2010527986
 酢酸（５ｍｌ）中の調製物２からの化合物（７．２７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、硫酸（５ｍｌ）を加え、続いて水（５ｍｌ）を注意深く加え、生じた懸濁液を１２０℃で６時間加熱した。反応を冷却し、水を沈殿生成物に加えた。固形物を濾過によって収集し、水で十分に洗浄し、空気乾燥させて、粗生成物が得られた。酢酸／水（１：１、２４０ｍｌ）から再結晶化させて、５０℃、真空下で乾燥させた後に、表題化合物がオフホワイト色固形物として得られた（６．７４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ０．６０〜１．６９（ｍ，１０Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２）
３−（８’−クロロ−２−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル安息香酸
Figure 2010527986
 表題化合物（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、７８％）を、調製物３からの化合物（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １．１８〜１．６４（ｍ，１０Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３）
５−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−４’−イル）］−２−フルオロ安息香酸
Figure 2010527986
 ｔ−ブタノール（５ｍｌ）中の調製物４の生成物（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ中の２Ｍの２−メチル−２−ブテン（０．２７ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、水（２ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物が黄色溶液に変化し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、固形残渣が得られた。ジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物がオフホワイト色固形物として得られた（５．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．０９〜１．６８（１０Ｈ，ｍ）、６．５９（１Ｈ，ｄ）、６．８３（１Ｈ，広幅 ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ）、７．１９（１Ｈ，ｄ）、７．２４（１Ｈ ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｄ）、７．８５（１Ｈ，ｔ）、８．４５（１Ｈ，広幅 ｓ）。
（実施例４）
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 トルエン（５ｍｌ）中の調製物２からの生成物（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で、アジドトリメチルシラン（０．１４ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酸化ジブチルスズ（ＩＶ）（６．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを１１０℃で１８時間まで加熱し、別の部分のアジドトリメチルシラン（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）および酸化ジブチルスズ（ＩＶ）（６．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２４時間続けた。これをもう１回繰り返し、その後、反応を減圧下で濃縮した。２ＮのＨＣｌ水溶液を加え、続いて、アセトンを加えて、固形物が得られた。生成物を濾過によって収集して、表題化合物が白色固形物として得られた（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ０．６４〜１．６８（ｍ，１０Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８４（広幅 ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、８．４５（広幅 ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５）
（ａ）エチル［３−（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）フェノキシ］アセテート
Figure 2010527986
 調製物５からの生成物（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（８０μｌ、７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で合わせ、９０℃で６時間加熱し、終夜、室温まで冷却させた。さらなるブロモ酢酸エチル（８μｌ、０．１当量）を加え、混合物を９０℃で６時間加熱した。水を加えることによって反応を反応停止させ、終夜、室温まで冷却させた。白色固形物を濾過によって収集し、空気乾燥させて、２３０ｍｇの粗生成物が得られ、これを酢酸：水から再結晶化させて、５０℃、真空下で乾燥させた後に、表題化合物が白色固形物として得られた（２０４ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ０．７１（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）、１．２０〜１．４６（複雑，５Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｑ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）［３−（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）フェノキシ］酢酸
Figure 2010527986
 ステップ（ａ）の生成物（２０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をメタノールに懸濁させ、２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．４８ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱し、その後、室温で終夜静置した（便宜上）。さらに２ＭのＮａＯＨ（１ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加え、溶液を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。水溶液を２ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、この時点で白色固形物が沈殿した。固形物を濾過によって収集し、水で十分に洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物が白色固形物として得られた（１３１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ０．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３２（複雑，４Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、１２．９８（広幅，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３９９［Ｍ−Ｈ］＋
（実施例６）
２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝−３−フルオロ安息香酸
Figure 2010527986
 調製物６の化合物（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍｌ）に懸濁させ、６０℃まで加熱した後、水（１００ｍｌ）および硫酸（１００ｍｌ）を加え、反応を１１０℃で１８時間攪拌した。生じた懸濁液をゆっくりと室温まで冷却させた。結晶性生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて、オフホワイト色固形物が得られ（約１９ｇ）、これを酢酸：水（９：１、約３００ｍｌまで）中で再結晶化させて、表題化合物が白色固形物としてが得られた（１７．３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）。δ １．１０（ｍ １Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．６３（ｍ，４Ｈ）２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５７（広幅 ｍ，２Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，ＮＨ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析：
計算値：Ｃ＝５９．３４％、Ｈ＝４．４８％、Ｎ＝６．９２％、
実測値：Ｃ＝５９．２８％、Ｈ＝４．４４％、Ｎ＝６．８３％。
（実施例７）
２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−オキシ｝−３−フルオロ安息香酸
Figure 2010527986
表題化合物（１．３８ｇ、乾燥せず、定量的）を、調製物８の生成物（１．２５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）から開始して、実施例６と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １．６１（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ＋ＮＨ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ＮＨ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８）
３−クロロ−２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝安息香酸
Figure 2010527986
 表題化合物（５３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、９２％）を、調製物９の化合物（５５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から開始して、実施例６と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １．１１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ＮＨ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７，４２（ｔ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ＮＨ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９）
３−クロロ−２−｛（８’−フルオロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝安息香酸
Figure 2010527986
 表題化合物（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７５％）を、調製物１０の生成物（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から開始して、実施例６と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １．１０（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ＮＨ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ）、７，４１（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、８．９９（ＮＨ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１０）
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 酢酸（８００ｍｌ）中の調製物２２からの粗生成物（約１９．３ｇまで、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２００ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３．８２ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて室温で滴下した。最初に黄色だった溶液が、すぐにオレンジ色まで濃くなった。反応は添加の終わりに完了していた。水（約１０００ｍｌまで）を、激しく攪拌しながらゆっくりと加えて、淡黄色固形物を沈殿させ、これを１８時間攪拌し、その後、濾過によって収集した。この固形物を１７％のアンモニア水溶液（８００ｍｌ）に懸濁させ、３０分間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。相の分離をもたらすためには飽和ブラインの添加が必要であった。有機層を除去し、水性物の２回目の洗浄を酢酸エチル（１００ｍｌ）で行った。その後、水層を、６ＭのＨＣｌ（約２０００ｍｌまで）の攪拌溶液にゆっくり加え、１８時間攪拌させて、オフホワイト色固形物が沈殿した。生成物を濾過によって収集し、その後、酢酸：水から再結晶化させた。真空下で乾燥させることにより、表題化合物がオフホワイト色固形物として得られた（９．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、４６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ０．９９〜１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、２．３１〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４２９［Ｍ＋Ｈ］＋，（ＥＳＩ）４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１１）
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 表題化合物（３．９７ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、６４％）を、調製物２３の生成物（６．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１０と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７６（ｍ．１Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、２．１０（広幅，２Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１２）
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 表題化合物（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、７７％）を、調製物２４の生成物（１５０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１０と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、５．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１３）
８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 表題化合物（４３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２６％）を、調製物２５の生成物（１．６ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１０と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２４（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．４０（分割の悪いｍ，２Ｈと推定）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，ＮＨ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，ＮＨ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１４）
８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 表題化合物（１２．１１５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、４１％）を、調製物２６の生成物（２８．４ｇ、７０．４１ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１０と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．４２〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．８１〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１５）
８’−クロロ−５’−［６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 表題化合物（２．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ、３２％）を、調製物２７の生成物（６．６８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１０と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．４３（ｍ，６Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１６）
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 表題化合物（３９６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、４７％）を、調製物２９の生成物（８００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１０と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１１〜１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１．５１〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．３４（広幅 ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．９８〜８．００（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１７）
８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 表題化合物（２．３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、５９％）を、調製物３１の生成物（３．７７ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１０と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ０．６４〜０．７５（ｄ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，２Ｈ）、１．４３（ｄ，１Ｈ）、１．６０〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、２．０３（広幅 ｓ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１８）
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 調製物３７の生成物（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に懸濁させた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で２時間加熱し、その後、１８時間かけて室温まで冷却させた。２ＮのＨＣｌを加え、混合物を３０分間攪拌した。生じた固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物がわずかに灰色の粉末として得られた（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ １．２５〜１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．８４〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、６．１６（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．４７〜７．５８（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１９）
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 調製物２２の生成物（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に、油浴中、９０℃で加熱して溶解させた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を９０℃で３時間加熱し、その後、１８時間かけて冷ました。２ＮのＨＣｌを淡ピンク色懸濁液に加え、２時間攪拌した。生じた固形物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物が淡ピンク色固形物として得られた（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．０８〜１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，１Ｈ）、１．６６〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．５３〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．４４〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、１１．６５（ｓ，１Ｈ）、１１．８３（ｓ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４４２［Ｍ−Ｈ］−
（実施例２０）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2010527986
 実施例７の生成物（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させ、ＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、２ＮのＨＣｌを加えて固形物を沈殿させた。固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、表題化合物がオフホワイト色固形物として得られた（９８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１７〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，２Ｈ）、１．５９（ｄ，１Ｈ）、１．６７〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．４４〜２．５４（２ＨはＤＭＳＯでマスク）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、６．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４１〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、１２．３２（広幅 ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２１）
Ｎ−｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
Figure 2010527986
 調製物１９の生成物（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、トリエチルアミン（３２μｌ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３２μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を−７８℃で２時間保ち、その後、室温まで温め、水を加え、酢酸エチル中に抽出した。生成物を、１００％のジクロロメタンからジクロロメタン中に１０％のメタノールの勾配で溶出させる４ｇのＩＳＣＯ（登録商標）カートリッジ上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物が得られた（３５ｍｇであるが、完全に純粋ではなく得られた）。さらなる精製の試みは成功しなかった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１５〜１．７９（ｍ，１０Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２２）
｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝酢酸
Figure 2010527986
 調製物３４の生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１：１：１の酢酸：Ｈ２Ｏ：Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）に懸濁させ、９０℃で１８時間まで加熱した。水（１０ｍｌ）を加えて白色沈殿物が得られ、これを濾過によって収集し、その後、２ＭのＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）に溶かした。この溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄し、その後、２ＭのＨＣｌを用いて再度酸性化して、白色固形物が得られた。固形物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物（２３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、４２％）が得られた。ＬＣＭＳにより、５％の不純物の存在が示された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｍは、ＤＭＳＯピークで不明確，２Ｈと推定）、３．４４（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，ＮＨ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、８．１８（ｓ，ＮＨ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２３）
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］フェノキシ｝アセテート
Figure 2010527986
 ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０μｌ、０．４０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の調製物３５の不純な生成物（１２２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）に加え、反応を９０℃で４時間加熱し、その後、終夜冷却した。反応を酢酸エチルと水との間で分配し、酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、約１５０ｍｇまでの黄色油状物が得られた。残渣を、１００％のヘプタンから１００％の酢酸エチルの勾配で溶出させる４ｇのＩＳＣＯ（登録商標）カラム上で精製して、表題化合物が得られた（６８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２７〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５６〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．００〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
Figure 2010527986
 ３：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（１．３ｍｌ）をステップ（ａ）の生成物に加え、混合物を窒素雰囲気下で７時間攪拌した後、真空下で蒸発させた（浴温度は６０℃）。１００％のヘプタンから１００％の酢酸エチルの勾配で溶出させる４ｇのＩＳＣＯ（登録商標）カラム上で精製して、表題化合物が白色固形物として得られた（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２１〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｄ，２Ｈ）、２．６４〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）７．１５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２４）
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］フェノキシ｝アセテート
Figure 2010527986
 表題化合物（２５ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、３３％）を、調製物３６の生成物（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から開始して、実施例２３のステップ（ａ）と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２０〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．６４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．４６〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．８８〜６．９３（ｍ，４Ｈ）、７．１０（広幅 ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４７３［Ｍ＋Ｈ］−
（ｂ）｛４−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
Figure 2010527986
 表題化合物（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４５％）を、ステップ（ａ）の生成物（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）から開始して、実施例２３と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．２２〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，２Ｈ）、１．８６（ｄ，２Ｈ）、２．５０〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、６．９４〜７．００（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２５）
メチル２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロベンゾエート
Figure 2010527986
 実施例６の生成物（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁させ、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）を滴下した。その後、反応を還流下で７２時間加熱した。メタノールが完全に蒸発し、白色固形物およびＨ２ＳＯ４が残った。水を加え、固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物が白色固形物として得られた（９２０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、８８．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，ＮＨ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，ＮＨ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物１）
８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2010527986
 ８’−クロロ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、（２００４）、１４（１８）、４６２７〜４６３２に記載のように調製）（５．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、０．７９０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。非常に穏やかな発泡が見られた。添加が完了した後、懸濁液を４０℃で３０分間温め、その後、室温まで冷却した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（８．０４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した（発熱が観察された）。反応を室温で２時間攪拌し、さらなるＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．６７０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の５ｍｌの溶液として）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（１５０ｍｌ）、２ＭのＮａＯＨ（２×１５０ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。室温で静置した後、生成物が沈殿した。生成物を濾過によって収集し、酢酸エチル（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄して、４．６３ｇの白色固形物が得られた。母液の体積を約１００ｍｌまで減少させて、さらなる生成物を沈殿させた。両方の収集物を合わせ、５０℃、真空下で乾燥させて、表題化合物が白色固形物として得られた（６．１９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．３１〜２．２７（１０Ｈ，ｍ）、５．５１（１Ｈ，広幅 ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄ）、７．１９（１Ｈ，広幅 ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物２）
５−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 2010527986
 トルエン（１４０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）中の調製物１の生成物（９．０８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（５．６３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液の混合物に、室温で、アルゴンを１時間パージした。混合物を１００℃まで加熱し、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．３２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、混合物を６時間、激しく攪拌し、冷ました。混合物をヘプタン（３００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中に注ぎ、３０分間攪拌した。生じた固形物を濾過によって収集し、水、ヘプタンおよび最終的にジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥後に褐色固形物（９．４８ｇ）が得られた。固形物を、ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）で溶出させるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸：水から再結晶化させて、表題化合物が１：１の酢酸溶媒和物として、淡褐色固形物として得られた（７．２７ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ、８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物３）
３−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）］ベンゾニトリル
Figure 2010527986
 表題化合物（２７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、６１％）を、調製物１の生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−シアノフェニルボロン酸から開始して、調製物２と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ０．６４〜１．６４（ｍ １０Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．８３（広幅 ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．７８（広幅 ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．４５（広幅 ｓ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物４）
４−（８’−クロロ−２’−メチレン−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド
Figure 2010527986
 ジメトキシエタン（１ｍｌ）中の調製物１の生成物（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（１２６ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３７６ｍｌの２Ｍの水溶液）の溶液に、マイクロ波チューブ中で、塩化ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを窒素でパージし、その後、マイクロ波反応器内で３０分間、１２０℃で加熱した。さらなるボロン酸（８４ｍｇ、１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１７．６ｍｇ、０．０５当量）を加え、反応をマイクロ波に１５分間、１２０℃に戻した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２ＭのＮａＯＨ（１５ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）との間で分配し、２ＭのＮａＯＨ（１５ｍｌ）でさらに洗浄した。その後、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン中の０〜４０％の酢酸エチルで溶出させる１２ｇのＩＳＣＯ（登録商標）カラム上で精製して、表題化合物が白色固形物として得られた（１５ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ、８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２４〜１．６３（８Ｈ，ｍ）、１．８５（２Ｈ，ｔ）、６．６２（１Ｈ，ｄ）、７．０８（１Ｈ，ｄ）、７．１６（１Ｈ，ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｔ）、１０．４２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物５）
８’−クロロ−５’−（３−ヒドロキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 表題化合物（２７４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、６４％）を、（調製物１の生成物（５００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸から開始して、調製物２と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ０．７１（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）、６．６２（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物６）
２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝−３−フルオロベンゾニトリル
Figure 2010527986
 ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の８’−クロロ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、（２００４）、１４（１８）、４６２７〜４６３２に記載のように調製）（３０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の部分溶液に、炭酸セシウム（５５．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１２．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液として一度に加え、混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応を冷却し、水（４００ｍｌ）を加え、懸濁液を２時間攪拌した。生じた固形物を濾過によって収集し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥させ、その後、水（１００ｍｌ）と共に攪拌し、濾過し、空気乾燥させた。濾液が無色になるまでこれを繰り返した（合計３回）。オフホワイト色固形物を５０℃、真空下で乾燥させて、表題化合物が得られた（４２．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ、９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１５（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物７）
（ａ）８’−クロロ−５’−メトキシ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンチル−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 ２−クロロ−５−メトキシフェニル尿素（ＷＯ０２／０７４７５４、中間体５）（２２．０４ｇ、０．１１ｍｏｌ）に、イートン試薬（メタンスルホン酸中に酸化リン（Ｖ）の７．７重量％の溶液）（４４０．８ｍｌ）を加え、続いてシクロペンタノン（１９．５ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）を加え、生じた溶液を８５℃で４時間加熱した。反応を約５℃まで冷却し、温度を２０〜３０℃の間に保ちながら水を注意深く加えた。その後、ジクロロメタン（合計４００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）を加え、相を分離した。水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を合わせ、真空下で蒸発させて、濃色油状物が得られ、これを、ジクロロメタン：メタノール（９５：５から９０：１０）で溶出させるシリカクロマトグラフィーカラム上で精製して、生成物が濃褐色固形物として得られた。固形物をジエチルエーテルおよびペンタンで粉砕し、濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物が褐色固形物として得られた（２７．１７ｇ、０．１ｍｏｌ、９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．７〜１．８（ｍ，６Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、５．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｂ）８’−クロロ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 ステップ（ａ）の化合物（２５ｇ、０．０９３ｍｏｌ）に酢酸（２５０ｍｌ）を加え、続いて４８％の臭化水素酸水溶液（２０７ｍｌ、１．８６ｍｏｌ）を一度に加え、生じた溶液を１１５℃で７日間攪拌した。反応混合物を１００℃まで冷却し、水（２０７ｍｌ）を滴下した。混合物を真空下で濃縮して褐色固形物を沈殿させて、これを濾過によって収集し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。静置後、生成物の第２の部分が濾液から得られた。生成物の合わせた部分を、トルエン（１５０ｍｌ）でスラリー化することによって乾燥させ、真空下で３回溶媒を除去して、灰色固形物が得られ、これをシリカ上に事前に吸着させ、ジクロロメタン：メタノール（９８：２から９５：５から８０：２０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を真空下で濃縮し、生じた固形物をペンタンで粉砕し、濾過して、表題化合物が褐色固形物として得られた（１０ｇ、０．０３９５ｍｏｌ、４２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６〜１．８（ｍ，６Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、９．９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物８）
２−｛（８’−クロロ−２’オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝−３−フルオロベンゾニトリル
Figure 2010527986
 表題化合物（２７．２ｇ、７３ｍｍｏｌ、９２％）を、調製物７の生成物（２０ｇ、７９ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロベンゾニトリルから開始して、調製物６と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６，４００ＭＨｚ）δ １．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）６．１９（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物９）
３−クロロ−２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2010527986
 表題化合物（５５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７３％）を、８’−クロロ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、（２００４）、１４（１８）、４６２７〜４６３２に記載のように調製）（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルから開始して、調製物６と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｄ，１Ｈ）、７．１３（広幅 ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、８．１６（広幅 ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物１０）
３−クロロ−２−［（８’−フルオロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2010527986
 表題化合物（１４．１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、９７％）を、８’−フルオロ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（ＷＯ２００４／０２６８１８、中間体ｃに記載）（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルから開始して、調製物７と同様の様式で調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１３（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、６．９３（広幅 ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、９．１４（広幅 ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物１１）
５−フルオロ−２−［（８’−フルオロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2010527986
 表題化合物（１．３８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、９２％）を、８’−フルオロ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ−［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（ＷＯ２００４／０２６８１８、中間体ｃに記載）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロベンゾニトリルから開始して、調製物１０の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物１２）
５−フルオロ−２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2010527986
 表題化合物（１０．５３ｇ、２７ｍｍｏｌ、９１％）を、８’−クロロ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、（２００４）、１４（１８）、４６２７〜４６３２に記載のように調製）（８．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロベンゾニトリルから開始して、調製物６の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物１３）
５−フルオロ−２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2010527986
 表題化合物（４．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、６０％）を、調製物７の化合物（５．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロベンゾニトリルから開始して、調製物８の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物１４）
３−フルオロ−２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2010527986
 表題化合物（２７．２ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、９２％）を、調製物７の化合物（２０．０ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロベンゾニトリルから開始して、調製物８の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．６５（広幅 ｓ，２Ｈ）、１．８５（広幅 ｓ，５Ｈ）、３．３０（広幅 ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．８４（ｍ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物１５）
３−クロロ−２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2010527986
 表題化合物（６．１９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、９９％）を、調製物７の化合物（４．２ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−クロロベンゾニトリルから開始して、調製物８の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．６８（広幅 ｓ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、５．９７（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物１６）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2010527986
 表題化合物（６．７４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１００％）を、調製物７の化合物（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゾニトリルから開始して、調製物８の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．５８〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、２．１７〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３５４［ＭＨ］＋
（調製物１７）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2010527986
 表題化合物（９９．４８ｇ、２７０ｍｍｏｌ、９６％）を、８’−クロロ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、（２００４）、１４（１８）、４６２７〜４６３２に記載のように調製）（７５．０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゾニトリルから開始して、調製物６の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２４〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．７６（ｍ，５Ｈ）、１．９１〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．７３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物１８）
８’−クロロ−５’−（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 表題化合物（３４６ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ、６８％）を、８’−クロロ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、（２００４）に記載のように調製）（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロニトロベンゼンから開始して、調製物６の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１１〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．３３〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．８３〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．０２〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物１９）
５’−（２−アミノ−６−フルオロフェノキシ）−８’−クロロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 酢酸（４ｍｌ）中の調製物１８の化合物（１２５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、炭素担持硫化白金（６ｍｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ）で、１ａｔｍの水素下、５０℃で水素化した。触媒を濾過によって除去し、酢酸で洗浄した。水を加えることで懸濁液が生じ、これをＮａＯＨペレットで塩基性化した。生じたわずかにピンク色の固形物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物が得られた（７８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１０〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、２．５４〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、６．０９（ｄ，１Ｈ）、６．４３〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）６．９２〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物２０）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンズアルデヒド
Figure 2010527986
 表題化合物（１８０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、６５％）を、８’−クロロ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、（２００４）に記載のように調製）（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンズアルデヒドから開始して、調製物６の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １５２〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．９７〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、５，６９（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、８．０２〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製物２１）
４−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンズアルデヒド
Figure 2010527986
 表題化合物（７５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、６７％）を、８’−クロロ−５’−ヒドロキシ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、（２００４）に記載のように調製）（８００．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−ベンズアルデヒドから開始して、調製物６の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ０．９９（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，ＮＨ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，ＮＨ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物２２）
２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝−３−フルオロベンゼカルボキシイミドヒドラジド
Figure 2010527986
 ＤＭＦ（２３０ｍｌ）中の調製物６の生成物（２３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（５．７８ｍＬ、１１１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて五硫化リン（６６０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応を７０℃で６時間まで加熱した。ヒドラジン水和物のさらなる部分（２．８９ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応を１８時間続けた。反応を室温まで冷却し、激しく攪拌しながら水（５００ｍｌ）中にゆっくりと注いだ。生じた固形物を濾過によって収集した。固形物を砕き、水中で攪拌して過剰量のＤＭＦを除去し、濾過し、空気乾燥させて、淡黄色固形物が得られ（１９．３ｇ、４６ｍｍｏｌ、７７％）、これをさらに処理せずに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１８〜１．２４，１．４３〜１．５９および１．６５〜１．８３（３ｘ ｍ，８Ｈ）、２．５６〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、５．９９〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．２７〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物２３）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−５−フルオロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
Figure 2010527986
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の調製物１２の生成物（５．８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ヒドラジン水和物（３．６６ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰ２Ｓ５（１６７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、生じた緑色反応混合物を７０℃で５時間まで加熱し、その後、終夜、室温まで冷却させた。水（６０ｍｌ）を滴下し、白色乳濁液を１時間攪拌した。その後、クリーム色懸濁液を水（３００ｍｌ）中に注ぎ、さらに１時間攪拌した。生じた固形物を濾過によって収集し、水で十分に洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物が白色固形物として得られた（６．０１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，）δ １．１６（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．８５（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、４．９１（広幅 ｓ，２Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、８．１７（広幅 ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物２４）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
Figure 2010527986
 表題化合物（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５５％）を、調製物１１の生成物（２５０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）から開始して、調製物２３の化合物と同様の様式で調製した。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４０２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＡＰＣＩ）４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物２５）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−５−フルオロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
Figure 2010527986
 表題化合物（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、６９％）を、調製物１３の生成物（３９６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から開始して、調製物２３の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．５７〜１．８０（ｍ，６Ｈ）、２．２２〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，ＮＨ）、８．１７（ｓ，ＮＨ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物２６）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
Figure 2010527986
 表題化合物（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ、３３％）を、調製物１４の生成物（４．４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）から開始して、調製物２３の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．６６〜１．８２（ｍ，７Ｈ）、２．６０（広幅 ｓ，１Ｈ）、４．８１（広幅 ｓ，２Ｈ）、５．３９（広幅 ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物２７）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−クロロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
Figure 2010527986
 表題化合物（７．０ｇ、粗、定量的）を、調製物１５の生成物（６．１９ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）から開始して、調製物２３の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．６３〜１．８２（ｍ，６Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、４．７２（広幅 ｓ，２Ｈ）、５．３８（広幅 ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、８．０５（広幅 ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物２８）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 2010527986
 濃Ｈ２ＳＯ４（９０ｍｌ）を、水（３０ｍｌ）に懸濁させた調製物１６の生成物（６．７７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）に加え、生じた褐色溶液を１００℃まで約１時間加熱し、室温まで冷却し、水（２００ｍｌ）中に注いだ。生じた固形物を濾過によって収集し、最初に２ＮのＮａＯＨ（２００ｍｌ）で、その後、水で洗浄し、空気乾燥させ、その後、真空下、７０℃で乾燥させて、表題化合物がベージュ色固形物として得られた（６．０４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．５７〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、２．２５〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５６（広幅 ｓ，１Ｈ）７．５８〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、８．２０（広幅 ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３７２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物２９）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
Figure 2010527986
 ａ）メチル２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミデート
Figure 2010527986
 トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２．６４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の調製物２８の生成物（６．０４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）に室温で加え、生じた懸濁液を窒素雰囲気下で１８時間攪拌した。メタノール（３ｍｌ）を加えて過剰量のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートを反応停止させ、１０分間攪拌した。生成物をステップｂ）で直接使用した。
ｂ）２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
Figure 2010527986
 ヒドラジン水和物（２．４ｍｌ、４８．７ｍｍｏｌ）を、ステップａ）で得られた溶液に加え、混合物を５０℃で加熱した。４時間後、反応を真空下で蒸発乾固した。２ＮのＨＣｌを加え、その後、混合物を酢酸エチルと洗浄した。ＨＣｌ水溶液をＮａＯＨペレットで塩基性化し（発熱性）、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物をブラインで逆洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物が得られ（２．１８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、３５％）、これをさらに精製せずに使用した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）３８６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物３０）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 2010527986
 表題化合物（１１．３ｇ、粗、定量的）を、調製物１７の生成物（１０．４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）から開始して、調製物２８の化合物と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．０９〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）７．４０〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物３１）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
Figure 2010527986
 ａ）メチル２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミデート
Figure 2010527986
 調製物３０の生成物（６．１５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）に懸濁させ、その後、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２．４８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を室温で攪拌した。４時間後、メタノールを加えてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートを反応停止させた。生成物をステップｂ）で直接使用した。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４００［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳＩ）４００［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
Figure 2010527986
 ヒドラジン水和物（２．３２ｍｌ、４７．８ｍｍｏｌ）を、ステップａ）からの懸濁液に加え、生じた透明なオレンジ色−黄色溶液を室温で１８時間攪拌した。２ＮのＨＣｌを反応混合物に加え、これにより、大量の物質がガムとして分離した。溶液を傾瀉し、ＨＣｌで逆洗して残った生成物をすべて抽出した。その後、ガムをメタノール／酢酸エチルで溶かし、ＨＣｌ洗浄液に加え、ｐＨ１を確実にするためにさらなる２ＮのＨＣｌを加えた。相を分離し、酸性の水相をＮａＯＨペレットでｐＨ＞１２まで塩基性化して、青色の呈色が生じた。生成物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物がかすかに青色の固形物として得られ（３．７７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、５９％）、これをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．０９〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）７．４０〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物３２）
８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 実施例２５の生成物（５２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、これにＴＨＦ中の２ＭのＬｉＢＨ４（１．２４ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、反応を８０℃まで加熱した後、２滴のメタノールを加えた。その後、反応を還流下に１８時間置いた。白色沈殿物が形成され、フラスコの底でケークとなった。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物が白色固形物として得られた（３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、７６．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｍは、ＤＭＳＯピークで不明確，２Ｈと推定）、４．３８（ｄｄ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，１Ｈ）、５．２７（ｔ，１Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，ＮＨ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，ＮＨ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物３３）
８’−クロロ−５’−［２−（クロロメチル）−６−フルオロフェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 調製物３２の生成物（３７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（８２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かし、０℃まで冷却した後、塩化チオニル（１４６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を還流まで２時間加熱し、１６時間かけて冷ました。水（２０ｍｌ）を加え、ＤＣＭを真空下で蒸発させて、白色固形物を残りの水溶液から沈殿させた。これを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物が白色固形物として得られた（３１４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１６（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｍは、ＤＭＳＯピークで不明確，２Ｈと推定）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，ＮＨ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，ＮＨ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物３４）
｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトニトリル
Figure 2010527986
 ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（５７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の調製物３３の生成物（３１４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた溶液を室温で１８時間攪拌した。水（１５ｍｌ）を加えて白色沈殿物が生じ、これを濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物が白色固形物として得られた（２７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．９３（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｍは、ＤＭＳＯピークで不明確，２Ｈと推定）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，ＮＨ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、８．２２（ｓ，ＮＨ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４００［Ｍ＋Ｈ］＋
（調製物３５）
８’−クロロ−５’−（２−ヒドロキシフェノキシ）−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 ａ）２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］フェニルホルメート
Figure 2010527986
 ｍ−クロロ過安息香酸（１３６ｍｇ、０．１．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）に懸濁させた調製物２０の生成物（１９０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）に一度に加え、生じた溶液を室温、Ｎ２下で１８時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３を加えて過剰量の酸化剤を破壊した。ＮａＨＣＯ３を加えることによって溶液を塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をブラインで逆洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１８５ｍｇの不純な表題化合物が得られた。ポリマー担持カルボネートを用いた精製の試みは成功しなかった。したがって、ホルミルエステルを、エタノール中のＨＣｌで洗浄することによってポリマーから回収して、表題化合物が得られ（１５１ｍｇ）、これをさらに精製せずにステップｂ）で使用した。
ｂ）８’−クロロ−５’−（２−ヒドロキシフェノキシ）−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 ステップａ）の生成物をメタノール（３ｍｌ）に取り、ナトリウムメトキシド（５０ｍｇ）を加え、約１時間攪拌した。反応を真空下で濃縮し、ＤＣＭと２ＮのＨＣｌとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。１００％のヘプタンから１００％の酢酸エチルの勾配で溶出させる４ｇのＩＳＣＯ（登録商標）カートリッジ上で精製して、それでも不純な表題化合物が得られ（１２２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、６６％）、これをさらに処理せずに次のステップで使用した。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３５７［Ｍ−Ｈ］−、（ＥＳＩ）３５７［Ｍ−Ｈ］−
（調製物３６）
８’−クロロ−５’−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010527986
 表題化合物（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３１％）を、調製物２１の生成物（１９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から開始して、調製物３５と同様の様式で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．２２〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．８７〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、６．８２〜６．８９（ｍ，４Ｈ）、７．０６（広幅 ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製物３７）
２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 2010527986
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．７ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミンの懸濁液に、室温で少量ずつ加え、３０分間攪拌した。調製物６の生成物を一度に加えて、混濁した溶液が得られ、これを６０℃で１８時間まで加熱し、室温まで冷却し、水を加え、懸濁液を超音波浴中で動揺した。生成物を濾過によって収集し、空気乾燥させて、表題化合物が白色固形物として得られた（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．１９〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．８４（ｍ，７Ｈ）、２．５５〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、７．０７（広幅 ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３４〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、８．１３（広幅 ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）４１９［Ｍ＋Ｈ］＋

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2010527986
     またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ
    ［式中、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０、１、２または３であり、
    Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＮであり、
    Ｒ１は、ハロゲンまたはＣＮであり、
    Ａは、単結合、ＣＨ２、ＯまたはＳであり、
    Ｂは、単結合、ＣＨ２またはＯＣＨ２であり、
    それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキル（１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルキルチオまたはＣＮであり、
    Ｒ３は、以下の基（ｉ）〜（ｘ）から選択され：
    Figure 2010527986
     Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキル（１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）であり、
    Ｒ’は、（Ｃ１〜６）アルキル（１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）である］。
  2. ｍが０または１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  3. ｎが０または１である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  4. ＸがＯである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  5. Ｒ１がＦまたはＣｌである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  6. Ａが単結合またはＯである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  7. Ｂが単結合である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  8. Ｒ２がＦまたはＣｌである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  9. Ｒ３が、基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  10. ５−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）］−２−フルオロ安息香酸；
    ３−（８’−クロロ−２−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル安息香酸；
    ５−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−４’−イル）］−２−フルオロ安息香酸；
    ８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ［３−（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）フェノキシ］酢酸；
    ２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝−３−フルオロ安息香酸；
    ２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−５’−オキシ｝−３−フルオロ安息香酸；
    ３−クロロ−２−｛（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝安息香酸；
    ３−クロロ−２−｛（８’−フルオロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ｝安息香酸；
    ８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
    ｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
    ｛２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸；
    ｛４−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸；
    メチル ２−［（８’−クロロ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−５’−イル）オキシ］−３−フルオロベンゾエート；
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  11. ８’−クロロ−５’−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［６−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［６−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    ８’−クロロ−５’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
    から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  12. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
  13. 医薬品として使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  14. ＰＤＥ７阻害剤による治療に関連する疾患または状態を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグの使用。
  15. 疾患または状態が疼痛である、請求項１４に記載の使用。
  16. 疼痛が神経因性疼痛である、請求項１５に記載の使用。
  17. ＰＤＥ７阻害剤による治療に関連する疾患または状態を治療するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  18. 疾患または状態が疼痛である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  19. 疼痛が神経因性疼痛である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグ。
  20. 有効量の、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多型体もしくはプロドラッグを投与することを含む、ＰＤＥ７阻害剤による治療に関連する疾患または状態の治療方法。
  21. 疾患または状態が疼痛である、請求項２０に記載の方法。
  22. 疼痛が神経因性疼痛である、請求項２１に記載の方法。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8637528B2 (en) * 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103351352B (zh) * 2013-07-15 2015-10-21 南通市华峰化工有限责任公司 一种5-苯基四氮唑新合成方法
ES2835061T3 (es) * 2015-10-26 2021-06-21 Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd Forma de sal y forma cristalina de 1,2,5-tiadiazolidina 1,1-dióxido, método de preparación de las mismas e intermedios
MX2020000295A (es) 2017-07-12 2020-07-22 Dart Neuroscience Llc Compuestos de benzoxazol y benzofurano sustituidos como inhibidores de pde7.
CN112574202B (zh) * 2020-12-11 2021-11-09 台州学院 一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用
CN113278409B (zh) * 2021-06-22 2022-04-29 西南石油大学 一种高温酸化缓蚀剂
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9711643D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CA2407604A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Splice variant of camp phosphodiesterase type 7 (pde7a3)
WO2002076953A1 (en) * 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
EP1400244A1 (en) * 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
CA2599662A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
EA200801145A1 (ru) * 2005-12-02 2008-10-30 Пфайзер Лимитед Спироциклические производные хиназолина в качестве ингибиторов pde7

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